CN104016923B - 苯妥英衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种具有结构（I）的苯妥英衍生物。本发明还提供了结构（I）所示的苯妥英衍生物的制备方法及其在制备促进伤口创面愈合和抑制伤口细菌感染的外用药物方面的用途。本发明还提供了一种促进伤口创面愈合和抑制伤口感染的外用药物。

Description

苯妥英衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体而言，涉及苯妥英衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
皮肤是人体最大的器官，它使体内各种组织和器官免受物理性、机械性、化学性和病原微生物性的侵袭。当皮肤受到损伤，伤口较大时，难以很快愈合会导致外界的病毒以及有害物质入侵到人体内部，造成伤口处的感染化脓等症状。皮肤受感染等因素都会使伤口愈合困难。同时伤口感染，就会引起人体内的防御机制产生应答，引发一系列的炎症等反应。
传统的应用于临床的伤口治疗药物，大多是用来抑制伤口感染，对于促进伤口愈合的效果并不明显。尤其是对于大的伤口，创面愈合时间长，容易感染，严重影响患者的工作以及生活。
因此，需要一种既能抗感染，又能快速地促进伤口愈合的药物，这种药物将会很好的造福患者，同时会有很好的市场前景。
发明内容
为了得到一种促进伤口愈合和抑制伤口细菌感染的外用药物，本发明通过化学反应制备出了一种苯妥英衍生物，该化合物具有以下结构：
根据***命名法，该化合物为5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮银盐，发明人将该化合物命名为苯妥英银。
本发明还提供了苯妥英银的制备方法，包括：a）利用苯妥英钠在酸性条件下制备苯妥英；b）配制银氨溶液；c）用2%的稀氨水溶解苯妥英配成苯妥英溶液，将银氨溶液逐滴滴入苯妥英溶液中，生成沉淀状态的苯妥英银。在该制备方法中，其中，用10%的盐酸调pH值到6实现酸性条件。
本发明还提供了苯妥英银在制备促进伤口创面愈合和抑制伤口感染的外用药物方面的用途。其中促进伤口创面愈合包括在皮肤受损出现伤口时促进创面的愈合结痂。抑制伤口感染包括抑制因伤口细菌感染引发的伤口发炎、化脓。细菌为大肠杆菌、革兰氏阳性、阴性菌、耐药金葡菌、绿脓杆菌或霉菌中的一种或多种。
本发明还提供了一种促进伤口创面愈合和抑制伤口感染的外用药物，该药物包含作为活性成分的苯妥英银或其药学上可接受的酸、碱、盐或酯，以及药用辅料。该外用药物的剂型选自粉剂、混悬剂、凝胶剂、乳浊剂、胶体溶液剂、胶浆剂、软膏剂、硬膏剂或贴剂中的一种。
通过对本发明的苯妥英银进行抑菌实验以及在小鼠身上进行的伤口愈合实验证实，本发明所制备的苯妥英银具有很好的抑菌和杀菌作用，并且对伤口的愈合起到非常好的作用，同时在伤口愈合的过程中也起到了很好的抑制伤口感染的作用。
附图说明
图1示出了苯妥英银的合成路线图。
图2示出了苯妥英银红外吸收光谱测试的结果。
图3示出了抑菌圈实验结果图。
图4示出了小鼠创伤愈合实验结果图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。以下所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
本发明通过化学反应制备成了化合物苯妥英银，通过红外吸收光谱和原子吸收光谱对制备的苯妥英银进行了鉴定。通过一系列的实验检测苯妥英银的抑菌活性和促进伤口愈合的活性。具体实施方式如下：
下列实施例中，所用的试验材料及其来源包括：
苯妥英钠和硝酸银购自上海生工生物公司，氨水购自天津市北方天医化学试剂厂，大肠杆菌来自天津国际医药联合研究高通量药物筛选中心。LB培养基中用的牛肉膏和蛋白胨都购自OXOID公司。实验中用到C57/BL小鼠购自军事医学科学院实验动物中心。
实施例1：苯妥英银的合成及鉴定
1.1苯妥英银的合成（参见图1）
苯妥英的制备：将10g苯妥英钠溶于水，用10%的盐酸调pH值到6，析出白色沉淀，抽滤，结晶用少量水洗，真空干燥，制得干燥的苯妥英。
银氨溶液的配置：称取1.68g AgNO3中逐滴滴入2%的稀氨水并不断振荡，直至最初产生的沉淀恰好溶解为止。
苯妥英银的合成：称取干燥的苯妥英2.75g溶解到50mL的2%的稀氨水中，制成苯妥英溶液。超声条件下，向苯妥英的2%的氨水溶液中逐滴滴入上述制备的银氨溶液，有白色沉淀生成。所得沉淀即为苯妥英银。将沉淀抽滤，用2%的稀氨水洗两次，蒸馏水洗一次，然后用无水乙醇洗一次，干燥，称重。取一部分产物用原子吸收光谱检测银的含量，同时另取一部分进行红外光谱检测。
称取1g苯妥英银，用10mL1%的明胶溶液重悬，制备成浓度约为0.1g/mL的苯妥英银的明胶溶液，用于进行抑菌活性测试及小鼠的伤口愈合实验。
1.2苯妥英银的鉴定
原子吸收光谱检测结果（由瀚盟生物技术（天津）有限公司提供）：原子吸收光谱检测结果显示，所制得的苯妥英银中，银的含量为31.2%，与苯妥英银中银的理论含量基本一致，说明苯妥英银的制备是成功的。
红外光谱检测结果（由南开大学高分子所红外测试中心提供）：通过苯妥英及苯妥英银的红外光谱检测结果（见附图2）的对比，我们可以发现：与苯妥英的红外光谱相比，苯妥英银红外光谱中3273cm-1处的N-H的特征吸收峰消失，而在1640cm-1处增加了C=N的特征吸收峰。以上检测结果说明苯妥英与银氨溶液发生了反应，生成了苯妥英银，苯妥英银的制备是成功的。
实施例2苯妥英银抑菌活性测试
2.1实验方法：
1）取5μL的大肠杆菌甘油菌，接种到5mL的液体LB培养基中，置于37℃摇床中，220rpm/min，过夜培养；
2）取培养过夜的大肠杆菌200μL，稀释10倍后，取200μL，涂布于无抗的固体LB培养基上；
3）将滤纸剪成直径为1cm的圆片，浸于蒸馏水中高压灭菌；
4）将长满大肠杆菌的培养基分为四部分，两部分为实验组，两部分为对照组。实验组在菌体的上面贴蘸有苯妥英银悬液的滤纸，对照组贴蘸有无菌蒸馏水的滤纸。24h后观察实验组和对照组的滤纸周围有无抑菌圈形成以及形成的抑菌圈的大小。
2.2抑菌活性测试结果：
结果如图3所示，苯妥英银组滤纸片周围有明显的抑菌圈出现，显示苯妥英银有很好的抑菌效果。
实施例3苯妥英银促进伤口愈合活性测试
3.1实验方法
1）取三只健康SD大鼠，分别在每只大鼠背部的左右两侧用剪刀各剪一直径为1cm的圆形伤口，伤口的深度大致相同；
2）在每只老鼠的一侧背部圆形伤口上涂抹制取的苯妥英银明胶悬液作为实验组，另一侧涂抹等量的不含苯妥英银的明胶溶液作为对照；
3）每天观察老鼠伤口的愈合速度、愈合程度、伤口肿胀度、发炎、渗出物的多少、伤口表面的结痂程度以及愈合时间。
3.2伤口愈合活性测试结果（参见图4）：
给药三天后，涂抹苯妥英银组的老鼠的伤口愈合明显而且结痂，没有感染迹象。对照组老鼠的伤口几乎没有愈合，伤口红肿，有感染迹象。由此看出苯妥英银有很好的促进伤口愈合的效果。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (1)

1.一种苯妥英衍生物的制备方法，包括：
a)将10g苯妥英钠溶于水，用10％的盐酸调pH值到6，析出白色沉淀，抽滤，结晶用少量水洗，真空干燥，制得干燥的苯妥英；
b)配制银氨溶液：称取1.68g AgNO3中逐滴滴入2％的稀氨水并不断振荡，直至最初产生的沉淀恰好溶解为止；
c)称取所述干燥的苯妥英2.75g溶解到50mL的2％的稀氨水中，制成苯妥英溶液，超声条件下，向苯妥英的2％的氨水溶液中逐滴滴入制备的所述银氨溶液，有白色沉淀生成，所得沉淀即为苯妥英银，将所述沉淀抽滤，用2％的稀氨水洗两次，蒸馏水洗一次，然后用无水乙醇洗一次，干燥，称重；
其中，所述苯妥英衍生物，具有如下结构式：
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