DE60107292T2 - Verfahren zur Herstellung von (+)-trans-4-p-Fluorophenyl-3-hydroxymethyl-1-methylpiperidin - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von (+)-trans-4-p-Fluorophenyl-3-hydroxymethyl-1-methylpiperidin Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von (±)-trans-4-p-Fluorphenyl-3-hydroxymethyl-1-methylpiperidin der Formel I:
  • Figure 00010001
  • Bei der Verbindung der Formel I handelt es sich um eine wichtige Vorstufe für die Synthese von (–)-trans-4-p-Fluorphenyl-3-(3',4'-methylendioxyphenoxymethyl)-piperidin der Formel II, einer auch als Paroxetin (WHO-INN) bekannten Verbindung, sowie von (–)-trans-N-p-Fluorbenzoylmethyl-4-(p-fluorphenyl)-3-(3',4'-methylendioxyphenoxymethyl)-piperidin der Formel III, einer auch als Omiloxetin (WHO-INN) bekannten Verbindung. Diese Verbindungen hemmen die Wiederaufnehme von 5-Hydroxytryptamin (5-HT) und sind als Antidepressiva brauchbar.
  • Figure 00010002
  • US-Patent 3,912,743 beschreibt zum ersten Mal die Verbindungen der allgemeinen Formel A:
    Figure 00020001
    worin unter anderem Y Halogen ist, R1 eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe ist und R2 Wasserstoff oder Alkyl ist. Die in US-Patent 3,912,743 und anschließend in US-Patent 4,007,196 beschriebene Herstellung der Verbindung A basiert auf einer Grignard-Reaktion, bei der man Arecolin und 4-Fluorphenylmagnesiumbromid umsetzt. Diese Vorgehensweise hat den Nachteil, dass Arecolin eine stark reizende und kostspielige Substanz ist. Darüber hinaus konkurriert die 1,4-Addition des Grignard-Reagenz mit der 1,2-Addition. Dadurch ergeben sich Produktgemische, was folglich mit komplexen Reinigungsschritten einhergeht und zu geringen Reaktionsausbeuten führt. Außerdem erhält man die unmittelbare Vorstufe der Verbindung A als Isomerengemisch aus cis-Form und trans-Form. Dies alles steht der industriellen Anwendung dieser Vorgehensweise im Weg.
  • US-Patent 4,902,801 beschreibt die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel A durch Reduktion von 4-Aryl-2,6-dioxo-3-piperidincarbonsäureestern der allgemeinen Formel B:
    Figure 00020002
    worin unter anderem Y Halogen ist, R1 Alkyl ist und R2 Alkyl ist. Verbindung B mit Y=p–F und R2=Me würde zum Zwischenprodukt I führen. Dieses Zwischenprodukt kann durch Umsetzung von N-Methylamidomalonsäureestern mit Zimtsäureestern synthetisiert werden. Zimtsäureester werden nur in geringen Ausbeuten gebildet und das resultierende Verfahren ist folglich sehr kostspielig. Andere Patente beschreiben die Produktion des Zwischenproduktes B durch Zugabe von Malonsäureestern zu Methylcyanamid ( EP 374,675 ). Gemäß dieser Variante ist freies Methylamin zu verwenden mit der Folge, dass eine spezielle Ausrüstung benötigt wird. Dies alles führt für beide Varianten zu hohen Herstellungskosten.
  • Man kann Verbindung I auch herstellen, indem man trans-4-Fluorphenyl-6-oxopiperidin-3-carbonsäureester (Verbindung C), worin R1 Alkyl ist ( EP 802,185 , ES 96/00,369, EP 812,827 und WO 98/53,824), reduziert und anschließend N-methyliert ( EP 802,185 ), oder die Verbindung C methyliert und anschließend reduziert (WO 98/53,824).
  • Figure 00030001
  • Die Verbindung C stellt man her, indem man Cyanoessigsäureester in Gegenwart einer Base zu Zimtsäureester gibt und anschließend das resultierende 2-Cyano-3-arylglutaryl-Derivat reduziert und gleichzeitig cyclisiert. Wird das Nitril durch Hydrierung reduziert, können erhöhte Wasserstoffdrücke erforderlich sein ( EP 812,827 ), was mit dem offensichtlichen Risiko einer Defluorierung oder der Verwendung von Platinoxid als Katalysator, was die Synthesekosten anhebt, einhergeht. Die reduktive Cyclisierung ( EP 802,185 , EP 812,827 , WO 98/53,824) führt im Allgemeinen zu cis/trans-Gemischen. Folglich muss die unerwünschte cis- Verbindung durch fraktionierende Kristallisation oder der Anwendung eines weiteren Isomerisationsschrittes abgetrennt werden.
  • In ähnlicher Weise kann die Verbindung D, worin R1 Alkyl ist, ebenfalls eine Vorstufe des Zwischenprodukts I sein (CA131: 184870 und WO 00/26,187).
  • Figure 00040001
  • Auch bei der Synthese dieser Verbindung werden harsche Bedingungen für die Reduktion der Nitrilgruppe benötigt.
  • In einem weiteren Verfahren stellt man das Zwischenprodukt I durch Reduktion von 1-Methyl-4-(4-fluorphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropiperidin her. An der Bildung dieser Verbindung ist eine Reaktion zwischen Methylamin, Formaldehyd und α-Styrol beteiligt ( US 4,007,196 und WO 96/36,636). Die Schwierigkeit, mit Methylamin zu arbeiten, und zu guter Letzt die Neurotoxizität von 4-Aryl-1-alkyl-1,4,5,6-tetrahydropiperidin-Derivaten führt dazu, dass diese Vorgehensweise unsicher und industriell nicht anwendbar ist.
  • Vor dem Hintergrund dieser Erfindung ist es wünschenswert, ein alternatives Verfahren für die Herstellung des Zwischenprodukts I zur Verfügung zu stellen, mit dem die Verbindung vorzugsweise direkt als trans-Isomer erhalten wird. Dies würde die Erfordernisse an die Kosten, Sicherheit und Umweltverträglichkeit bei der Herstellung von pharmazeutisch aktiven Substanzen wie Paroxetin oder Omiloxetin besser erfüllen.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von (±)-trans-4-p-Fluorphenyl-3-hydroxymethyl-1-methylpiperidin ist in dem folgenden Reaktionsschema veranschaulicht:
  • Figure 00050001
  • In einem ersten Schritt kondensiert man p-Fluoracetophenon V, ein kommerziell erhältliches Produkt, mit einer Einheit Formaldehyd (Paraformaldehyd oder wässriges Formaldehyd) und einer Einheit Methylbenzylamin über die Mannich-Reaktion. Diese Reaktion wird üblicherweise in einem polaren Lösungsmittel (alkoholisch oder wässrig) durchgeführt. Das Methylbenzylamin kann in Form eines seiner Additionssalze mit einer starken anorganischen oder organischen Base eingesetzt werden. Zu geeigneten physiologisch verträglichen organischen und anorganischen Säuren gehören beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Adipinsäure oder Benzoesäure. Weitere Säuren, die verwendet werden können, sind in Fortschritte der Arzneimittelforschung, Band 10, Seiten 224 ff., Birkhäuser Verlag Basel und Stuttgart, 1966, beschrieben. Verwendet man das Methylbenzylamin in Form eines Salzes, z.B. als Hydrochlorid, so isoliert man die Verbindung VI ebenfalls als Salz, z.B. als Hydrochlorid, welches ein weißer kristalliner Feststoff ist.
  • In einem zweiten Schritt entfernt man die Benzyl-Schutzgruppe aus dem Amin VI. Das Entfernen der Benzylgruppe führt man vorzugsweise mit einem reduzierenden Agens durch, das im Wesentlichen weder zu einer Defluorierung der Fluorphenylgruppe noch zu einer Reduktion der Carbonylgruppe führt. Zu geeigneten reduzierenden Agenzien gehören Wasserstoff in Gegenwart eines homogenen oder heterogenen Katalysators, vorzugsweise Raney-Nickel oder Palladium-auf-Kohlenstoff (Pd/C).
  • Des Weiteren entfernt man die Benzylgruppe vorzugsweise in einem Medium, das Wasser oder wenigstens einen Alkohol oder ein wenigstens einen Alkohol und Wasser umfassendes Gemisch enthält. Das zuletzt genannte Medium ist am geeignetsten, um eine bessere Umsetzung zu erzielen und die Reduktion der Carbonylgruppe der Verbindung VI zu einer Alkoholgruppe zu begrenzen. Setzt man ein alkoholisches Reaktionsmedium oder ein wenigstens einen Alkohol enthaltendes Medium ein, so wählt man den Alkohol vorzugsweise unter C1-C4-Alkoholen aus, z.B. Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol und Gemischen davon.
  • Besonders bevorzugt sind Gemische von Wasser und Methanol. Auf diese Art und Weise gelingen Reduktionen zu einem früheren Zeitpunkt mit hervorragender Ausbeute und Reinheit.
  • Es ist zweckmäßig, die Verbindung VII in Form eines wie oben definierten Additionssalzes, z.B. als Hydrochlorid, zu isolieren und in dem anschließenden Reaktionsschritt, in dem man die Verbindung VII mit einem Alkyl-3-halo-3-oxopropionat (VII') umsetzt, in situ freizusetzen. Setzt man die Verbindung VII in Form eines Additionssalzes ein, so benötigt die Umsetzung mit der Verbindung VII' zwei Basenäquivalente, eines zur Freisetzung des Amins aus dem Ausgangssalz, z.B. dem Hydrochlorid, und das andere zur Neutralisierung der gebildeten HCl. In der Verbindung VII' steht Alkyl vorzugsweise für C1-C4-Alkyl, insbesondere Methyl. 3-Halo ist vorzugsweise 3-Chlor. Es ist nicht empfehlenswert, dass das basische Medium ein wässriges ist, denn dann könnte das Säurechlorid VII' hydrolysiert werden. Vorzugsweise beinhaltet das Reaktionsmedium wenigstens ein organisches Lösungsmittel, das ausgewählt ist unter aromatischen Kohlenstoffen, z.B. Benzol, Toluol und Xylol, Chlorkohlenwasserstoffen, beispielsweise CH2Cl2, CHCl3, CCl4, C2H4Cl2, und Gemischen davon. Die eingesetzte Base ist vorzugsweise ausgewählt unter tertiären Aminen, beispielsweise Triethylamin.
  • Die intramolekulare Knoevenagel-Kondensation der Verbindung VIII ist thermodynamisch bevorzugt, denn es bildet sich eine hochkonjugierte cyclische Verbindung.
  • Man stellte fest, dass in einem basischen Medium, das Stickstoffbasen (Pyridin, Piperidin und dergleichen) enthält, die Reaktion nicht mit einer angemessenen Ausbeute abläuft. Eine annehmbare Umsetzung erreicht man in Gegenwart von Ammoniumacetat/Essigsäure oder in einem basischen Medium, das ein Alkoxid beinhaltet. Die Verbindung IX kristallisiert leicht aus einem solchen Reaktionsmedium aus und kann in hoher Reinheit und Ausbeute isoliert werden.
  • Je nach den Reaktionsbedingungen erhält man die Verbindung IX oder ein Gemisch mit ihrem Positionsisomer IX'
  • Figure 00070001
  • Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, neue Verbindungen VI, VII und VIII genauso wie Verfahren zur Herstellung der Verbindungen zur Verfügung zu stellen. Zur Erfindung gehören auch die Säureadditionssalze der Verbindungen der Formeln VI und VII mit anorganischen oder organischen Säuren. Ebenfalls Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, neue Verbindungen IX und IX' in Form der reinen Isomere oder als Gemisch in beliebigen Anteilen zur Verfügung zu stellen.
  • Schließlich kann man die Verbindungen IX und IX' reduzieren, wobei man verschiedene Hydride wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Magnesiumhydrid, Calciumhydrid, Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid, Lithiumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Natriumaluminiumhydrid, Aluminiumhydrid, Natriumhydrid und Bis(2-methoxyethoxy)aluminium, Aluminiumhydrid-mono(C1-4-alkoxy)aluminium, Lithiumaluminium-di(C1-4-alkoxy)aluminium, Natriumhydrid und Diethylaluminium oder beliebige Gemische davon verwendet. Besonders vorteilhaft ist Lithiumaluminiumhydrid in Gegenwart oder in Abwesenheit eines anorganischen Salzes. Man kann auch reduzieren, indem man ein Boran oder Diboran verwendet. Die Reaktion kann in verschiedenen niedrigpolaren Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran (THF), Ethylether, tert-Butylmethylether, Gemischen aus Toluol oder einem Alkan, insbesondere einem C6-C9-Alkan (Heptan, Octan und dergleichen) oder einem Cycloalkan, insbesondere einem C5-C8-Cycloalkan (Cyclohexan, Cycloheptan und dergleichen) und THF und dergleichen durchgeführt werden, wobei THF bevorzugt ist.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren hat im Vergleich zu den Verfahren aus dem Stand der Technik den Vorteil, dass drei funktionelle Gruppen gleichzeitig in einem einzigen Reaktionsschritt reduziert werden und das reduzierte Produkt lediglich in der trans-Form erhalten wird. Auf diese Art und im Gegensatz zu den meisten bekannten Verfahren werden folglich weitere Epimerisierungsschritte vermieden.
  • Einer bevorzugten Ausführungsform zufolge richtet sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von (±)-trans-4-p-Fluorphenyl-3-hydroxymethyl-1-methylpiperidin der Formel I
  • Figure 00080001
    • wobei man
    • i) p-Fluoracetophenon mit Formaldehyd und Methylbenzylamin oder einem Säureadditionssalz davon mit wenigstens einer anorganischen oder organischen Säure umsetzt, wobei man eine Verbindung der Formel VI
      Figure 00090001
      oder ein Additionssalz davon mit wenigstens einer anorganischen oder organischen Säure erhält,
    • ii) die Verbindung der Formel VI oder das Säureadditionssalz davon hydriert, wobei man eine Verbindung der Formel VII
      Figure 00090002
      oder ein Additionssalz davon, erhält,
    • iii) die Verbindung der Formel VII oder das Additionssalz davon mit einem Alkyl-3-halo-3-oxopropionat der allgemeinen Formel VII' XCOCH2COOR VII'worin X Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, ist und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, umsetzt, wobei man eine Verbindung der Formel VIII
      Figure 00100001
      worin R wie oben definiert ist, erhält,
    • iv) die Verbindung der Formel VIII intramolekular kondensiert, wobei man eine Verbindung der Formel IX oder IX'
      Figure 00100002
      worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, oder ein Gemisch davon erhält, und
    • v) die Verbindungen) IX und/oder IX' reduziert, wobei man die Verbindung der Formel I erhält.
  • Weitere Ausführungsformen der Erfindung betreffen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, die durch eine der folgenden Abfolgen obiger Reaktionsschritte gekennzeichnet sind: ii) bis v); iii) bis v); und iv) bis v). Bei der Verbindung I handelt es sich um eine wichtige Vorstufe in der Synthese von Paroxetin und Omiloxetin. US-Patent 4,902,801 beschreibt, wie das Racemat ((±)- trans) in das Enantiomer (–)-trans der Formel IV aufgelöst werden kann, wobei man (–)-Di-p-toluoylweinsäure verwendet.
  • Figure 00110001
  • US-Patent 4,007,196 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Paroxetinacetat aus (–)-trans-4-p-Fluorphenyl-3-hydroxymethyl-1-methylpiperidin der Formel IV. Das spanische Patent 2,117,557 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Omiloxetin aus Paroxetinacetat.
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die anschließenden, nicht beschränkenden Beispiele weiter erläutert.
  • Beispiel 1:
  • 3-(Benzylmethylamino)-1-(p-fluorphenyl)-propan-1-on-hydrochlorid (VI)
  • Man refluxierte ein Gemisch aus 114,12 g (0,724 mol) Benzylmethylaminhydrochlorid, 21,74 g (0,724 mol) Paraformaldehyd, 100 g p-Fluoracetophenon (0,724 mol) und 7,5 ml konzentrierte HCl 2 Stunden in 100 ml Ethanol. Im Anschluss an die Zugabe einer weiteren Portion Paraformaldehyd (21,74 g, 0,724 mol) refluxierte man das Gemisch weitere 2 Stunden. Man gab 75 ml Aceton dazu, rührte 1 Stunde bei 0 °C und filtrierte den gebildeten Feststoff ab und wusch mit Aceton. Der Feststoff (187,6 g, 84 %) war rein genug, um in dem anschließenden Schritt ohne vorherige Aufreinigung verwendet zu werden.
    Schmp. = 164–165 °C.
    IR (KBr), cm–1: 3436, 3062, 2895, 2629, 2550, 1682, 1599, 1508, 1370, 1236, 741, 699.
    1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 8,03 m, 2H, aromatisch; 7,64, 2H, aromatisch; 7,46 m, 3H, aromatisch; 7,14 m, 2H, aromatisch; 4,42–4,08 m, 2H, COCH2; 3,83 q, J=7,2 Hz, 2H, CH2Ph; 3,68–3,33 m, 2H, CH2N; 2,70 s, 3H, CH3.
    13C-NMR (CD3OD), δ (ppm): 196,2 CO; 167,2 d, J=253,1 Hz, Car-F; 133,7 d, J=2,3 Hz, Car in para-Position zu F; 132,14 CHar-Benzyl in ortho-Position; 132,13 d, J=10,3 Hz, CHar in meta-Position zu F; 131,0 CHar-Benzyl in para-Position; 130,7 Car-Benzyl; 130,2 CHar-Benzyl in meta-Position; 116,6 d, J=22,9 Hz, CHar in ortho-Position zu F, 61,4 CH2Ph; 52,2 CH2N; 40,6 CH3; 34,2 COCH2.
  • Beispiel 2:
  • 1-(p-Fluorphenyl)-3-methylamino-propan-1-on-hydrochlorid (VII)
  • Man gab 9,68 g Pd auf 5 % Kohlenstoff (56,5 % Wasser) zu einer Lösung von 42,15 g (0,137 mol) der in 221 ml eines MeOH-Wasser (1:1)-Gemisches gelösten Verbindung VI. Man hydrierte das Gemisch 1 Stunde bei Atmosphärendruck. Man filtrierte den Katalysator ab und verdampfte das Lösungsmittel zur Trockne. Man kristallisierte den gebildeten Feststoff aus AcCN und Aceton um, was 28,6 g (96 %) der Verbindung VII als weißen kristallinen Feststoff ergab.
    Schmp. = 153–154 °C.
    IR (KBr), cm–1: 3435, 2960, 2770, 2464, 1677, 1690, 1599, 1229, 1160, 984, 854, 791.
    1H-NMR (CD3OD), δ (ppm): 8,17–8,07 sc, 2H, aromatisch in meta-Position zu F; 7,20–7,31 sc, 2H, aromatisch in ortho-Position zu F; 3,60 t, J=6,0 Hz, 2H, COCH2, 3,46 t, J=6,0 Hz, 2H, CH2N; 2,82 s, 3H, CH3;
    13C-NMR (CD3OD), δ (ppm): 196,8 CO; 167,1 d, J=254,2 Hz, Car-F; 133,7 d, J=3,4 Hz, Car in para-Position zu F; 132,0 d, J=9,1 Hz, CHar in meta-Position zu F; 116,6 d, J=21,8 Hz, CHar in ortho-Position zu F; 45,5 CH2N; 35,3 COCH2; 34,1 CH3.
  • Beispiel 3:
  • N-[3-(p-Fluorphenyl)-3-oxo-propyl]-N-methyl-malonaminsäuremethylester (VIII, R: CH3)
  • Man löste 46,25 g (0,212 mol) der Verbindung VII in 370 ml CH2Cl2 und gab 62,2 ml Et3N (45,16 g, 0,446 mol) unter Stickstoffatmosphäre dazu. Man brachte das Gemisch auf 0 °C und gab 30 Minuten 25,85 ml (32,9 g, 0,241 mol) Methyl-3-chlor-3-oxopropionat dazu. Nachdem man weitere 30 Minuten bei 0 °C gerührt hatte, gab man 70 ml Wasser dazu. Man nahm die organische Schicht ab. Die wässrige Schicht extrahierte man mit CH2Cl2 (2 × 100 ml). Man wusch die vereinigten organischen Schichten mit Wasser und verdampfte das Lösungsmittel im Vakuum zur Trockne, was 60,4 g eines Feststoffs ergab, den man aus MeOH umkristallisierte, was wiederum 52,3 g (88 %) der reinen Verbindung VIII ergab.
    Schmp. = 80–82 °C.
    IR (KBr), cm–1: 3473, 3068, 3016, 2965, 2920, 1746, 1679, 1641, 1601, 1509, 1456, 1433, 1412, 1325, 1252, 1100, 1025, 845, 785.
    1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): Gemisch von 2 Isomeren; 8,06–7,95 sc, 2H, aromatisch in meta-Position zu F; 7,21–7,08 sc, 2H, aromatisch in ortho-Position zu F; 3,82–3,70 sc, 5H, COOCH3+COCH2; 3,64+3,46 s+s, 2H, COCH2CO, 3,29+3,30 t, J=6,6 Hz+t, J=6,6 Hz, 2H, CH2N; 3,11 +2,98 s+s, 3H, CH3.
    13C-NMR (CDCl3), δ (ppm): Gemisch von 2 Isomeren; 196,9+195,3 2CO in para-Position zu F; 167,8+167,5+167,2+167,0+165,8+165,6+163,8+; 163,7 2d, Car-F+2NCO+2COOCH3; 132,6+132,4 d, J=3,3 Hz+d, J=3,3 Hz, Car in para-Position zu F; 130,4+130,3 d, J=9,9 Hz+d, J=9,9 Hz, CHar in meta-Position zu F; 115,6+115,4 d, J=22,0 Hz+d, J=22,0 Hz, CHar in ortho-Position zu F; 52,2 COOCH3; 41,2+40,6 CH2COOCH3; 45,3+44,6 CH2N; 37,2+33,2 N-CH3; 36,5+36,3 COCH2.
  • Beispiel 4:
  • 4-(p-Fluorphenyl)-1-methyl-2-oxo-1,2,3,6-tetrahydropyridin-3-carbonsäuremethylester (IX, R: CH3)
  • Man gab 37,4 ml 21 %iges MeONa (0,133 mol) 45 Minuten bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 50,0 g (0,178 mol) der Verbindung VIII in 90 ml MeOH. Nachdem man weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt hatte, brachte man das Gemisch auf 0 °C und gab 7,6 ml Eisessig dazu. Man filtrierte den gebildeten Feststoff ab und wusch mit MeOH, was 38,7 g (82 %) eines weißen Feststoffs ergab, der rein genug war, um ohne vorherige Aufreinigung verwendet zu werden.
    Schmp. = 143–145 °C.
    IR (KBr), cm–1: 3465, 3076, 3006, 2956, 2837, 1746, 1676, 1638, 1510, 1225, 1272, 1026, 843, 805.
    1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7,44–7,34 sc, 2H, aromatisch in meta-Position zu F; 6,98–7,08 sc, 2H, aromatisch in ortho-Position zu F; 6,20 dd, J=3,0 Hz, J'=4,3 Hz, 1H, CH=C; 4,48 t, J=3.0 Hz, 1H, CHCOOCH3; 4,28 dt, J=18,6, J'=3,0 Hz, 1H, CHaHbN; 4,02 ddd, J=18,6 Hz, J'=4,2 Hz, J"=3,0 Hz, 1H, CHaHbN; 3,64 s, 3H, COOCN3; 3,09 s, 3H, NCH3.
    13C-NMR (CDCl3), δ (ppm): 168,7 COOCH3; 162,1 d, J=247,2 Hz, Car-F, 163,2 NCO; 132,9 Car in para-Position zu F; 131,7 CH=C; 126,9 d, J=7,7 Hz, CHar in meta-Position zu F; 119,5 CH=C; 115,2 d, J=20,8 Hz, CHar in ortho-Position zu F; 52,7 COOCH3, 51,8 CHCOOCH3; 50,5 CH2; 34,1 N-CH3.
  • Beispiel 5:
  • Gemisch aus 4-(p-Fluorphenyl)-1-methyl-2-oxo-1,2,3,6-tetrahydropyridin-3-carbonsäuremethylester (IX, R: CH3) und 4-(p-Fluorphenyl)-1-methyl-2-oxo-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carbonsäuremethylester (IX', R: CH3)
  • Man gab 10,4 ml 21 %iges MeONa (0,037 mol) 1 Stunde bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 10,3 g (0,037 mol) der Verbindung VIII in 10 ml MeOH. Nachdem man eine weitere Stunde gerührt hatte, gab man 2,3 ml Eisessig dazu. Man rührte das Gemisch 1,5 Stunden bei Raumtemperatur und entfernte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man gab 20 ml CH2Cl2 und 20 ml Wasser dazu. Man nahm das Gemisch ab und extrahierte die wässrige Schicht mit CH2Cl2. Man wusch die vereinigten organischen Schichten mit Wasser und trocknete über Na2SO4. Man filtrierte das Gemisch ab und entfernte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, was 8,73 g (90 %) eines Feststoffs ergab, der aus einem 1:1-Gemisch der Verbindungen IX und IX' bestand.
  • Beispiel 6:
  • (±)-trans-4-p-Fluorphenyl-3-hydroxymethyl-1-methylpiperidin (I)
  • 2,047 g (0,078 mol) der in 15 ml wasserfreiem THF gelösten Verbindung IX gab man zu einer gerührten und gekühlten (0 °C) Suspension von 2,12 g Lithiumaluminiumhydrid in 30 ml wasserfreiem THF unter Stickstoffatmosphäre. Man erwärmte das Gemisch 3,5 Stunden unter Rückfluss und brachte es dann auf 0 °C. Man gab nacheinander 2,12 ml Wasser, 2,12 ml 5N NaOH und 6,36 ml Wasser langsam dazu. Man rührte den Niederschlag 1 Stunde bei Raumtemperatur, filtrierte ab und wusch mit THF. Man trocknete das Filtrat über Na2SO4, filtrierte ab, und entfernte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, was ein Öl ergab, das man mit Heptan kristallisierte. Nachdem man abfiltriert und mit Heptan gewaschen hatte, kristallisierte man den gebildeten Feststoff aus Heptan um, was 1,13 g (65 %) der Verbindung I ergab.
    Schmp. = 122–124 °C.
    IR (KBr), cm–1: 3170, 2937, 2794, 1603, 151, 1466, 1223, 1064, 831, 791.
    1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7,18–7,08 sc, 2H, aromatisch in meta-Position zu F; 7,01-6,90 sc, 2H, aromatisch in ortho-Position zu F; 4,10 sa, 1H, OH; 3,66 dd, J=10,5 Hz, J'=3,0 Hz, 1H, 3,22 m, 1H, 3,10 dd, J=10,5 Hz, J=7,8 Hz, 1H, 2,89 m, 1H, 2,26 s, 3H, NCH3; 2,62–2,18 m, 1H, 2,06–1,66 sc, 5H;
    13C-NMR (CDCl3), δ (ppm): 161,1 d, J=242,8 Hz, Car-F; 139,6 d, J=3,2 Hz, CHar in meta-Position zu F; 115,1 d, J=20,9, CHar in ortho-Position zu F, 63,1 CH2OH; 59,5 CH2; 56,0 CH2; 46,3 CH3; 44,3 CH; 43,6 CH, 34,2 CH2CH2N.

Claims (21)

  1. Verfahren zur Herstellung von (±)-trans-4-p-Fluorphenyl-3-hydroxymethyl-1-methylpiperidin der Formel I
    Figure 00160001
    wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel IX oder IX' oder ein Gemisch davon
    Figure 00160002
    worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, reduziert.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei man mit einem Hydrid oder Boran in einem niedrigpolaren Lösungsmittel reduziert.
  3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei das Hydrid Lithiumaluminiumhydrid ist.
  4. Verfahren nach Anspruch 2, wobei das niedrigpolare Lösungsmittel ausgewählt ist unter Tetrahydrofuran, Ethylether, tert-Butylmethylether und Gemischen davon, und Gemischen aus wenigstens einem besagter Lösungsmittel mit Toluol und/oder einem Alkan und/oder einem Cycloalkan.
  5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei das niedrigsiedende Lösungsmittel Tetrahydrofuran ist.
  6. Verbindung der allgemeinen Formel IX oder IX'
    Figure 00170001
    worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, oder ein Gemisch davon.
  7. Verfahren zur Herstellung einer wie in Anspruch 6 definierten Verbindung der allgemeinen Formel IX oder IX' oder eines Gemisches davon, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII
    Figure 00170002
    worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, intramolekular kondensiert.
  8. Verbindung der allgemeinen Formel VIII
    Figure 00180001
    worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.
  9. Verfahren zur Herstellung einer wie in Anspruch 8 definierten Verbindung der allgemeinen Formel VIII, wobei man eine Verbindung der Formel VII
    Figure 00180002
    oder ein anorganisches oder organisches Säureadditionssalz davon mit einem Alkyl-3-halo-3-oxopropionat der allgemeinen Formel VII' XCOCF2COOR VII'worin X Chlor oder Brom ist und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, umsetzt.
  10. Verbindung der Formel VII
    Figure 00180003
    oder ein anorganisches oder organisches Säureadditionssalz davon.
  11. Verbindung nach Anspruch 10, worin das anorganische Säureadditionssalz das Hydrochlorid ist.
  12. Verfahren zur Herstellung einer wie in Anspruch 10 definierten Verbindung der Formel VII oder eines anorganischen oder organischen Additionssalzes davon, wobei man eine Verbindung der Formel VI
    Figure 00190001
    oder ein Säureadditionssalz davon mit einer anorganischen oder organischen Säure in einem polaren Lösungsmittel hydriert.
  13. Verfahren nach Anspruch 12, wobei das polare Lösungsmittel ausgewählt ist unter Alkanolen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Wasser und Gemischen davon.
  14. Verfahren nach Anspruch 13, wobei das polare Lösungsmittel ein Gemisch aus einem Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Wasser ist.
  15. Verbindung der Formel VI
    Figure 00190002
    oder ein anorganisches oder organisches Säureadditionssalz davon.
  16. Verbindung nach Anspruch 15, wobei das Säureadditionssalz das Hydrochlorid ist.
  17. Verfahren zur Herstellung einer wie in Anspruch 15 definierten Verbindung der Formel VI oder eines anorganischen oder organischen Säureadditionssalzes davon, wobei man p-Fluoracetophenon mit Formaldehyd und Methylbenzylamin oder seinen Additionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren in einem polaren Lösungsmittel umsetzt.
  18. Verfahren nach Anspruch 17, wobei das Methylbenzylamin in Form eines Additionssalzes mit einer anorganischen Säure verwendet wird.
  19. Verfahren nach Anspruch 18, wobei das Methylbenzylamin in Form des Hydrochlorids verwendet wird.
  20. Verfahren nach Anspruch 17, wobei das polare Lösungsmittel ausgewählt ist unter Alkanolen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Wasser und Gemischen davon.
  21. Verfahren zur Herstellung von (±)-trans-4-p-Fluorphenyl-3-hydroxymethyl-1-methylpiperidin der Formel I
    Figure 00200001
    wobei man i) p-Fluoracetophenon mit Formaldehyd und Methylbenzylamin oder einem Säureadditionssalz davon mit wenigstens einer anorganischen oder organischen Säure umsetzt, wobei man eine Verbindung der Formel VI
    Figure 00210001
    oder ein Additionssalz davon mit wenigstens einer anorganischen oder organischen Säure erhält, ii) die Verbindung der Formel VI oder das Säureadditionssalz davon hydriert, wobei man eine Verbindung der Formel VII
    Figure 00210002
    oder ein Additionssalz davon, erhält, iii) die Verbindung der Formel VII oder das Additionssalz davon mit einem Alkyl-3-halo-3-oxopropionat der allgemeinen Formel VII' XCOCH2COOR VII'worin X Chlor oder Brom ist und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, umsetzt, wobei man eine Verbindung der Formel VIII
    Figure 00220001
    worin R wie oben definiert ist, erhält, iv) die Verbindung der Formel VIII intramolekular kondensiert, wobei man eine Verbindung der Formel IX oder IX'
    Figure 00220002
    worin R wie oben definiert ist, oder ein Gemisch davon erhält, und v) die Verbindungen) IX und/oder IX' reduziert, wobei man die Verbindung der Formel I erhält.
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