CZ20011465A3

CZ20011465A3 - Způsob přípravy 4-arylpiperidin-3-methanolů a příbuzných sloučenin

Info

Publication number: CZ20011465A3
Application number: CZ20011465A
Authority: CZ
Inventors: Theodorus Hendricus Antonius Peters; Franciscus Bernardus Gemma Benneker; Hans Jan Hoorn; Frantisek Picha
Original assignee: Synthon B. V.
Priority date: 1998-11-02
Filing date: 1999-11-01
Publication date: 2001-08-15
Also published as: NO20012099L; NO20012099D0; EP1124802A1; AU6360999A; WO2000026187A1

Description

Způsob přípravy 4-arylpiperidin-3-methanolů a příbuzných sloučenin

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nového postupu přípravy 4-arylpiperidin-3-methanolů, užitečných jako meziprodukty pro přípravu určitých farmaceuticky aktivních sloučenin. Konkrétněji, vynález se týká způsobu přípravy trans-4-(p-fluorfenyl)piperidÍn-3-methanolů. Předkládaný vynález se také týká nových meziproduktů pro přípravu 4-arylpiperidin-3methanolů a způsobu přípravy uvedených meziproduktů.

Dosavadní stav techniky

4-Arylpiperidin-3-methanoly obecného vzorce 1

(2) jsou klíčové meziprodukty pro přípravu určitých farmaceuticky aktivních sloučenin, představovaných obecným vzorcem 2 (kde X znamená vodík, halogen, nižší alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkoxyskupinu, dialkylaminoskupinu nebo alkylthioskupinu; R znamená vodík, nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aralkoxykarbonylovou skupinu nebo aryloxykarbonylovou skupinu; a R² znamená alkylovou skupinu, alkinylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo tetrahydronaftylovou skupinu).

Sloučenin vzorce 2 zahrnuje paroxetin, užitečné terapeutické činidlo pro léčbu Parkinsonovy nemoci.

Některé syntetické postupy vedoucí ke sloučeninám obecného vzorce I a mající určitou průmyslovou využitelnost jsou popsány v literatuře.

Například US patent 3 912 743 popisuje redukci esterů 4-aryl-3-piperidinkarboxylové kyseliny obecného vzorce 3 s lithiumaluminiumhydridem

(3) kde Ráje alkylová nebo arylová skupina, Raije nižší alkylová skupina, Yje vodík, atom halogenu, methoxyskupina a merkaptoskupina. Meziprodukty obecného vzorce 3 se připraví postupem, který se vyznačuje reakcí Grignardova činidla s arecolinem. Nevýhoda tohoto postupu spočívá v použití drahého a dráždivého arecolinu a také v řadě vedlejších reakcí, vedoucí k nízkým výtěžkům a nežádoucí nízké čistotě produktu.

EP 223 334, odpovídající US patentu 4 902 801 popisuje redukci esterů 4-aryl-2,6dioxo-3-piperidinkarboxylové kyseliny obecného vzorce 4, výhodně s lithiumaluniniumhydridem

(4) kde Ráje vodík, nižší alkylová skupina nebo aralkylová skupina, Rai je nižší alkylová skupina, Y je vodík, atom halogenu, nižší alkylová skupina, aralkylová skupina nebo trifluoralkylová skupina. Tyto meziprodukty obecného vzorce 4 se připraví buď adicí esteru N-substituované amidomalonové kyseliny na amid kyseliny skořicové (EP 223 334) nebo konjugátovou adicí esteru malonové kyseliny na cinnamamid (EP 374 675). Vzhledem k tomu, že ester amidomalonové kyseliny je získáván pouze v nízkých výtěžcích (a je proto velmi drahý) a vzhledem k tomu, že v syntéze cinnamamidu se mají použít volné aminy (což vede k nutnosti speciálního zařízení) jsou obě varianty shora uvedeného syntetického procesu charakterizovány vysokými výrobními náklady.

Navíc, když Y je fluor (například při produkci paroxetinu) požadovaný velký přebytek redukčního činidla způsobuje snadnou dehalogenaci a to dokonce i při mírných podmínkách; proto se tvoří velké množství defluorovaných nečistot, které se obtížně odstraňují.

EP přihláška 802 185 popisuje redukci trans-4-aryl-6-oxopiperin-3-methanolů obecného vzorce 5, výhodně hydridy nebo kovovými hydridy,

(5) • ·· · · ···· ·· ···· · · · ··· * ·· · ···· · t ······ ···· kde Y znamená vodík, halogen, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu atd., Ráje vodík, nižší alkylová skupina nebo aralkylová skupina, Raj je vodík, nižší alkylová skupina, arylová skupina nebo aralkylová skupina. Meziprodukt 5 se připraví konjugátovou adicí esteru kyanoctové kyseliny na ester kyseliny skořicové v přítomnosti báze a následnou redukcí a současnou cyklizací takto získaného derivátu 2-kyano-3-aryl glutarové kyseliny.

Jak je uvedeno v EP 802 185, reduktivní cyklizace poskytuje obvykle směs cis/trans meziproduktového produktu 5. K přeměně této směsi na v podstatě čistý trans produkt je nezbytné oddělit nežádaný cis-produkt trakční krystalizací a/nebo provést další stupeň izomerizace.

US patenty č. 4 007 196 nebo 4 593 036 popisují způsob založený na hydrogenaci 4aryl-l-alkyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-3-methanolu obecného vzorce 6. V závislosti na redukčním činidle se získají buď racemické (+/-) cis-izomery nebo racemické (+/-) transizomery obecného vzorce 1.

(6)

Nicméně je třeba uvést, že meziprodukty obecného vzorce 6 v této syntéze jsou vysoce neurotoxické, a proto je tento postup nebezpečný, pokud se týká průmyslového využití.

Vzhledem k tomu, že se v molekule 4-arylpiperidin-3-methanolů obecného vzorce 1 nacházejí dvě centra chirality, teoreticky existují čtyři optické izomery a vzhledem k tomu, že finální farmaceuticky aktivní produkty jsou obvykle požadovány v rigidní konfiguraci na piperidinovém kruhu (například paroxetinje individuální (3S,4R) trans izomer), je vysoce žádoucí, aby se získané pieridin-3-methanoly obecného vzorce 1 skládaly z individuálního, výhodně (3S,4R) trans stereoizomeru vysoké optické čistoty. Proto je zahrnut ve shora uvedených syntetických postupech, kde to je nezbytné, další stupeň optického rozštěpení známý ve stavu techniky.

Stereoselektivní syntetický postup, který nevyžaduje stupeň optického rozštěpení je popsán ve WO 97-24 323, zahrnující stereoselektivní tvorbu N-acylových analogů sloučenin obecného vzorce 1. Avšak tímto postupem se může získat pouze odpovídající (3R,4S)-cis izomer.

Jak vyplývá ze shora uvedeného, je velmi žádoucí nalézt alternativní postup přípravy

4-arylpiperidin-3-methanolů obecného vzorce 1, zejména pro trans-sloučeniny obecného vzorce 1, který by lépe splňoval požadavky na náklady, bezpečnost a ekologii při přípravě farmaceuticky aktivních látek, jako je paroxetin.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká zjištění, že 4-arylpiperidin-3-methanoly definované obecným vzorcem 1 (často zde označované jako „sloučeniny 1“), zejména jejich trans izomery jako jsou jejich (3S,4R) trans optické izomery, se mohou připravit ve vysokých výtěžcích, dobré čistotě a při podmínkách, které mohou být snadno reprodukovatelné v průmyslovém měřítku, použitím určitých 4-aryl-2-oxo-3-piperidinkarboxylátů.

První aspekt předkládaného vynálezu se týká způsobu, který zahrnuje redukci sloučeniny obecného vzorce 7:

(7) za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1:

O) ♦

kde X znamená atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkoxyskupinu, dialkylaminoskupinu nebo alkylthioskupinu; R znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aralkoxykarbonylovou skupinu nebo aryloxykarbonylovou skupinu; a R¹ znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu. Sloučeniny jsou výhodně v trans konfiguraci. Sloučenina obecného vzorce 1 může být převedena na sloučeninu obecného vzorce 2 známými a/nebo konvenčními technikami.

Další aspekt předkládaného vynálezu se týká určitých sloučenin obecného vzorce 7 jako takových:

kde X znamená atom halogenu, aralkylovou skupinu, alkoxyskupinu, dialkylaminoskupinu nebo alkylthioskupinu; R znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aralkoxykarbonylovou skupinu nebo aryloxykarbonylovou skupinu; a R¹ znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu; a jejich soli (zde často nazývané jako „sloučeniny 7“)· Je třeba vzít v úvahu, že vzorec 7 zahrnuje hydrátové a solvátové formy sloučenin. Dále vzorec zahrnuje cis a trans formy, jak individuálně, tak ve směsích a rovněž individuální nebo racemické směsi optických izomerů, kde každý je v cis a trans formě. Podobně, jeden aspekt předkládaného vynálezu se týká sloučeniny obecného vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, která je v podstatě bez odpovídající des-fluorové nečistoty:

R (1) kde X znamená fluor a R je atom vodíku, nižší alkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, aralkoxykarbonylová skupina nebo aryloxykarbonylová skupina.

Další předmět předkládaného vynálezu se týká přípravy sloučenin obecného vzorce 7. Obecný postup zahrnuje (a) reakci sloučeniny obecného vzorce 8 s kyselinou malonovou nebo esterem kyseliny malonové obecného vzorce 13 za vzniku sloučeniny obecného vzorce 9:

CN

(9) (8) (13) kde X znamená atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkoxyskupinu, dialkylaminoskupinu nebo alkylthioskupinu a R¹ a R³ znamená nezávisle atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu; a (b) reduktivní cyklizaci sloučeniny obecného vzorce 9 za vzniku sloučeniny obecného vzorce

7.

Pro účely předkládané přihlášky výraz „nižší alkyl“ znamená přímou nebo rozvětvenou nasycenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo vinylovou skupinu; zvlášť výhodné jsou methylová nebo ethylová skupina. Výraz „arylová skupina“ ♦ ♦ 4·· · • · • · ·· znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, nižší alkylovou nebo alkoxyskupinou nebo methylendioxyskupinou. Výraz „alkoxyskupina“ výhodně znamená nižší alkoxyskupiny, tj. mající přímý nebo rozvětvený uhlíkatý řetězec obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nejvýhodněji ethoxy nebo terc.butoxyskupinu. Výraz „aryloxyskupina“ znamená fenyloxyskupinu nebo fenyloxyskupinu substituovanou atomem halogenu nebo nižší alkylovou skupinou.

Výraz „konfigurace trans“ a „konfigurace cis“ znamená, že fenylový substituent ve 4 poloze a methanolový nebo karboxy substituent ve 3 poloze jsou navzájem v trans nebo cis orientaci.

Piperidinové methanoly představované obecným vzorcem 1 a rovněž sloučeniny 7 jsou výhodně v konfiguraci trans, vzhledem k výhodné aplikaci meziproduktů při přípravě paroxetinu. Nicméně rozsah vynálezu není omezen na sloučeniny s konfigurací trans.

Vzhledem k existenci dvou asymetrických center v molekule, může být trans methanol obecného vzorce 1 rozdělen na dva stereoizomery. Pro předpokládané využití je výhodné, nikoliv však nutné, aby finální methanolový derivát obecného vzorce 1 byl individuální (3S,4R) trans stereoizomer. Pro většinu sloučenin obecného vzorce 1 a 7 (3S,4R) optický izomer bude (-) optický izomer. Například paroxetin je známý jako individuální (-) trans optický izomer. Avšak je možné, že některé kombinace substituentů mohou změnit optickou rotaci a tak být vhodněji klasifikovány jako (+) optické izomery. Pro objasnění, nomenklatura R,S je ve spise často používána, zatímco nomenklatura (+,-) se používá kde to je vhodné a neměla by uvažována jako vzájemně si odporující.

První postup předkládaného vynálezu poskytuje sloučeniny obecného vzorce 1 prostředky redukce meziproduktových sloučenin obecného vzorce 7. Jako redukční činidla jsou vhodné hydridy, jako jsou hydridy kovů nebo boranová redukční činidla. Vhodné příklady zahrnují lithiumaluminiumhydrid, borohydrid sodný, bis(2methoxyethoxy)aluminiumhydrid sodný, aluminiumhydridy, diboranové, boranové komplexy, jako je boran/tetrahydrofuran a podobně. Jako reakční rozpouštědlo se může použít rozpouštědlo, které není samotné redukovatelné; výhodná rozpouštědla jsou rozpouštědla na bázi uhlovodíků nebo etherů, jako je toluen nebo tetrahydrofuran. Reakční teplota v procesu je výhodně od 0 do 100 °C, nejvýhodněji od 0 do 50 °C.

V případě sloučenin obecného vzorce 7, kde X je fluor, jsou výhodné nízké teploty (například 0 až 30 °C), aby nedocházelo k nežádoucí náhradě fluoru za vodík. Jedna z výhod předkládaného vynálezu spočívá v tom, že mohou být použity účinně celkově mírnější redukční podmínky ve srovnání s postupem popsaným v US patentu 4 902 801. Je to z toho důvodu, že sloučeniny obecného vzorce 7 mají pouze jednu karbonylovou skupinu a jednu karboxyskupinu která se má redukovat, zatímco dioxo meziprodukty uváděné v US patentu 4 902 801 mají dvě karbonylové skupiny a dvě karboxylové skupiny které se mají redukovat. Proto nevyžaduje redukce sloučeniny obecného vzorce 7 přísné podmínky, čímž snižuje možnosti nechtěného odstraňování atomu fluoru. To znamená, že úroveň des-fluorovaných nečistot (sloučeniny obecného vzorce 1, kde je fluor nahrazen vodíkem) může být podle předkládaného vynálezu výhodně minimalizována. Výhodně jsou sloučeniny obecného vzorce 1 připravovány v podstatě bez des-fluorovaných nečistot. Výraz „v podstatě bez“ znamená méně než okolo 2,5 % des-fluorovaných nečistot, výhodně méně než 1 % des-fluorovaných nečistot, vzhledem k celkovému množství fenylpiperidinového produktu. Vzhledem k vysoké úrovni čistoty, takové sloučeniny obecného vzorce 1, které jsou v podstatě bez odpovídajících des-fluorovaných nečistot jsou dalším aspektem předkládaného vynálezu.

V případě, kdy R ve sloučeninách obecného vzorce znamená atom vodíku, mohou být tyto sloučeniny, je-li to žádoucí, přeměněny na sloučeniny, kde R je nižší alkyl nebo aralkyl, jejich reakcí s alkylačním činidlem, výhodně s aldehydem nebo ketonem nebo jejich ekvivalentem v redukční atmosféře a ve vhodném rozpouštědle. Jako příklady alkylačních činidel pro tyto účely se uvádí formaldehyd, acetaldehyd, benzaldehyd, aceton, paraformaldehyd. Alternativně mohou být takové sloučeniny 1 převedeny na sloučeniny, kde R je alkyloxykarbonylová skupina, aralkoxykarbonylová skupina nebo aryloxykarbonylová skupina, reakcí s vhodným halogenformiátem, například fenylchlorformiátem, benzylchlorformiátem nebo ethylchlorformiátem, nebo jejich analogy, například diterc.butyldikarbonátem, obecnými metodami popsanými ve stavu techniky.

Sloučeniny obecného vzorce 1 mohou být převedeny na sloučeniny obecného vzorce 2 známými způsoby, jak je popsáno v US patentu č. 4 007 196 a 4 721 723, které jsou obecně charakterizovány substituční reakcí:

(2)

kde R² znamená alkylovou nebo alkinylovou skupinu mající 1 až 4 atomy uhlíku; substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu, kde substituenty se zvolí ze souboru, který zahrnuje C1-C4 alkyl, alkylthio, alkoxy, halogen, nitro, acylamino, methylsulfonyl, methylendioxy a jejich kombinace nebo tetrahydronaftylovou skupinu. Výhodně je sloučenina obecného vzorce II paroxetin. Jeden ze způsobů získání paroxetinu spočívá v reakci sloučeniny obecného vzorce I (X je para-fluor) buď s thionylchloridem nebo benzensulfonylchloridem a poté s alkalickou solí 3,4-methoxyfenoxidu, jako je 3,4methoxyfenoxid. N-substituent, pokud je jiný než je vodík, se může odstranit konvenčními reakcemi. Postup může dále zahrnovat reakci sloučeniny obecného vzorce 2, zejména paroxetinu, s farmaceuticky přijatelnou kyselinou, za vzniku kyselé adiční soli. Výhodné kyseliny zahrnují kyselinu chlorovodíkovou, octovou, sulfonové kyseliny (methylsulfonovou kyselinu, atd.), a kyselinu maleinovou, ačkoliv se mohou použít další kyseliny, které tvoří farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli.

K přípravě sloučenin obecného vzorce 1 jako trans izomerů, bude odpovídající meziproduktová sloučenina 7 také trans izomer. Bude uvedeno dále, že postup podle vynálezu pro přípravu sloučenin obecného vzorce 7 poskytuje sloučeniny obecného vzorce 7 přímo v žádané trans konfiguraci.

Podobně, jak je uvedeno shora, trans-karboxyláty 7 mají v molekule dvě asymetrická centra, takže mohou existovat jako racemické trans-sloučeniny nebo jako individuální (-) trans nebo (+) trans stereoizomery. Racemické trans-karboxyláty 7 poskytují racemické transmethanoly 1. K získání individuálního stereoizomeru, výhodně (-) trans izomeru sloučeniny 1 z racemické směsi, mohou být aplikovány konvenční způsoby rozdělení racemické směsi na sloučeniny 1, výhodně přeměna racemátu na sůl vhodnou kyselinou, jako je kyselina dibenzoylvinná, ve vhodném rozpouštědle, krystalizace soli (-) trans izomeru z roztoku a uvolnění volného (-) trans izomeru methanolu 1 ze soli.

Alternativně se může získat individuální (-) nebo (+) trans-stereoizomer sloučeniny 1 redukcí odpovídajícího individuálního stereoizomeru trans-karboxylátu 7 při obvyklých podmínkách redukce, jak je uvedeno shora.

Většina karboxylátů obecného vzorce 7 jsou jako takové nové. Sloučenina, kde X je vodík (viz Koelsch. J. Adm. Chem. Soc. 65, 2459 (1943)) a sloučenina, kde X je ethyl (viz EP

007 067 a DE 28 01 195)) je uvedena v literatuře. Tak je sloučenina 7, kde X není vodík nebo nižší alkyl jedna z výhodných podskupin.. Obecněji, ze sloučenin představovaných obecným vzorcem 7 jsou ty výhodné, kde X je fluor, výhodněji fluor v poloze para. Výhodně podskupina zahrnuje X jako fluor v para-poloze, R je vodík, methylová nebo benzylová

··· skupina a R¹ je methylová nebo ethylová skupina. Ovšem tyto sloučeniny jsou výhodně v trans konfiguraci a zejména konfiguraci optického izomeru (3S,4R) trans. Příklady zvlášť výhodných sloučenin zahrnují:

ethyl trans-4-(p-fluorfenyl)-2-oxopiperidin-3 -karboxylát ethyl trans-4-(p-fluorfenyl)-1 -methyl-2-oxopiperidin-3 -karboxylát ethyl trans-4-(p-fluorfenyl)-1 -benzyl-2-oxopiperidin-3 -karboxylát trans-4-(p-fluorfenyl)-2-oxopiperidin-3 -karboxylová kyselina trans-4-(p-fluorfenyl)-1 -methyl-2-oxopiperidin-3-karboxylová kyselina trans-4-(p-fluorfenyl)-1 -benzyl-2-oxopiperidin-3 -karboxylová kyselina a (3 S,4R) trans izomery uvedených sloučenin.

Sloučeniny 7 mohou vznikat následující obecnou metodou, která zahrnuje (a) reakci sloučeniny obecného vzorce 8 s kyselinou malonovou nebo jejím esterem obecného vzorce 13 za vzniku sloučeniny obecného vzorce 9:

(8) (13)

(9) kde X znamená atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkoxyskupinu, dialkylaminoskupinu nebo alkylthioskupinu a R¹ a R³ nezávisle znamenají atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu; a (b) provedení reduktivní cyklizace sloučeniny obecného vzorce 9 za vzniku sloučeniny obecného vzorce 7.

Výchozí cinnamonitrily obecného vzorce 8 jsou komerčně dostupné nebo se mohou snadno získat z odpovídajícího benzaldehydu reakcí s acetonitrilem v přítomnosti ekvimolárního množství báze. Acetonitril může převážně sloužit jako rozpouštědlo pro uvedenou reakci.

Cinnamonitril 8 reaguje v produkčním stupni (a) s kyselinou malonovou, poloesterem nebo esterem 13, například s diethylmalonátem, v přítomnosti ekvimolárního množství báze ve vhodném organickém rozpouštědle. Výhodné jsou alkoxid sodný jako báze a nižší alkohol jako rozpouštědlo. Vzniklý 4-kyanobutyrát 9 se může izolovat z reakčni směsi po neutralizaci báze konvenčními způsoby, například přidáním rozpouštědla nemísícího se s vodou, jako je ethylacetát, extrakcí ve vodě rozpustné solí s vodou a odpařením rozpouštědla.

„Redukční cyklizace“ znamená jakýkoliv stupeň nebo kombinaci stupňů, které převádějí sloučeninu obecného vzorce 9 na sloučeninu obecného vzorce 7. Obecně, redukční cyklizace zahrnuje redukci a tvorbu kruhu nebo cyklizační stupeň. Alkylační nebo aralkylační stupeň může také být proveden tak, že se přidá k redukčním a cyklizačním stupňům. Tyto stupně mohou být provedeny postupně nebo po krocích nebo dva nebo více stupňů se může provést současně. Způsoby redukční cyklizace jsou popsány dále, ačkoliv pro odborníka bude zřejmé, že je možné použít i jiné způsoby.

Ve způsobu A se redukční cyklizace provede redukcí kyanobutyrátu 9 za vzniku meziproduktu 3-aminopropylmalonátu 11. Tento meziprodukt je - s nebo bez izolace cyklizován dehydratací.

(11)

Redukce se může výhodně provést katalytickou hydrogenací za použití konvenčních hydrogenačních katalyzátorů, jako je Raney nikl, Raney kobalt, palladium nebo uhlí, Adamsův katalyzátor (oxid platiny) a podobně. Jako rozpouštědlo se mohou použít organická rozpouštědla, která samotná nemohou být hydrogenována; vhodná rozpouštědla jsou uhlovodíky, jako je toluen, esterová rozpouštědla, jako je ethylacetát, etherová rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran nebo alkoholová rozpouštědla, jako je ethanol. Pokud je to vhodné pro reakci, může se použít kyselé, neutrální nebo alkalické reakčni prostředí. Nejvýhodnější je kyselé prostředí.

Meziproduktový amin 11 může být případně izolován ve formě kyselé adiční soli s vhodnou kyselinou, například kyselinou chlorovodíkovou.

Cyklizace probíhá za mírných podmínek, případně v přítomnosti báze. Báze může být organická báze, jako je alkoxid, hydrid nebo amid alkalického kovu v inertním rozpouštědle nebo alkalický kov v inertním rozpouštědle nebo v alkoholu. Podobně se může použít anorganická báze, jako je hydroxid nebo uhličitan alkalického kovu v alkoholu nebo ve vodě. Cyklizace se může provést ve stejném rozpouštědle jako hydrogenační reakce. Je výhodné, i když to není požadováno, když se redukce a cyklizace provádí po krocích a když se katalyzátor odfiltruje před cyklizací. Při těchto podmínkách zůstává původní esterová skupina výchozího malonátu nedotčena nebo v případě alkoholového rozpouštědla může být transesterifikována.

Alternativně se může přidat k reakční směsi po redukci nebo cyklizaci vodná báze, jako je roztok hydroxidu sodného a směs se nechá reagovat za zvýšené teploty. Tímto způsobem je cyklizace následována alkalickou hydrolýzou esterové skupiny (viz stupeň d) dále). Ve výhodném provedení se produkční stupně a) a b) provedou ve stejném rozpouštědle, výhodně v nižším alkoholu jako je ethanol. V takovém případě se mohou oba stupně provést v jednom chodu, bez izolace meziproduktového kyanobutyrátu 9.

Při cyklizačních podmínkách popsaných shora se sloučeniny 7, kde R je vodík, převážně tvoří v trans konfiguraci. Nejvýhodněji je obsah nežádaného cis-izomeru menší než 5 %. Při jiných podmínkách se může tvořit směs nebo vyšší obsah cis izomeru.

V závislosti na chystaném použití se takto získané meziproduktové sloučeniny 7, kde R znamená vodík, mohou buď přímo použít v redukčním stupni popsaném shora za získání sloučenin 1, kde rovněž R znamená vodík, nebo, je-li to žádoucí, mohou být podrobeny ve stupni (c) N-substituci za získání sloučenin obecného vzorce 7, kde R je alkyl, aryl nebo aralkyl. V takovém případě mohou být alkylovány ve vhodném inertním rozpouštědle, výhodně v přítomnosti báze, za použití konvenčního alkylačního nebo aralkylačního činidla, jako je alkylhalogenid, aralkylhalogenid nebo dialkylsulfát, kde benzylbromid nebo dimethylsulfát jsou příklady výhodných činidel. Podobně mohou být sloučeniny 7, kde R je vodík převedeny na své N-alkyloxykarbonyl, aralkoxykarbonyl nebo aryloxykarbonylové analogy reakcí s odpovídajícími halogenformiáty nebo odpovídajícími činidly, za podmínek popsaných shora.

Je-li to žádoucí pro chystané použití, mohou se produkty z reakčního stupně b) nebo c) podrobit reakčnímu stupni d), kyselé nebo alkalické hydrolýze esterové skupiny konvenčními způsoby. Pro uvedené účely jsou nejvhodnější vodné roztoky anorganických nebo organických silných kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, a/nebo vodné hydroxidy alkalického kovu, jako je hydroxid sodný. Tak se získají karboxylové kyseliny, tj. sloučeniny obecného vzorce 7, kde R¹ je vodík. Po zpracování reakční směsi se výsledné kyseliny mohou izolovat jako takové nebo ve formě svých solí.

• · · ·· · · · · • · · · ··· ·

Sloučeniny 7, vznikající z kteréhokoliv předchozího stupně b), c) a/nebo d) mohou být využity pro následnou redukci buď jako takové k poskytnutí racemických trans sloučenin 1 nebo, je-li to žádoucí, mohou být podrobeny reakčnímu stupni e) k rozdělení na své optické izomery. V případě, že R¹ je vodík, mohou být sloučeniny 7 rozštěpeny na optické izomery konvenční frakční krystalizací svých solí s vhodnými opticky aktivními aminy ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol, ethanol, ethylacetát, voda a jejich směsi. Reprezentativní příklady opticky aktivních aminů zahrnují sloučeniny popsané například v JP 06-116214. Výhodněji se může uvést pro tyto účely R(+)-N-(4-hydroxyfenylmethyl)fenylmethylamin. V případě, kdy R¹ je nižší alkyl nebo aryl, takové sloučeniny 7 se mohou rozštěpit ve své optické izomery výhodně stereo selektivní hydrolýzou esterové části za použití enzymu, například způsoby popsanými ve WO 94-03428 nebo WO 93-22284.

Sloučeniny 7 z kteréhokoliv předchozího stupně b) až e) jsou obecně v pevném tvaru a mohou se izolovat výhodně v krystalickém stavu, buď jako takové nebo jako jejich adiční kyselé soli s vhodnými organickými nebo anorganickými kyselinami. Výhodné kyseliny jsou kyselina chlorovodíková, kyselina maleinová nebo kyselina vinná. V závislosti na způsobu izolace mohou tvořit hydráty nebo solváty. Výhodný způsob izolace je krystalizace soli, hydrátu nebo solvátu z vhodného rozpouštědla a separace vzniklé pevné látky filtrací nebo odstředěním.

Ve způsobu B reduktivní cyklizace se derivát kyseliny butanové 9 podrobí ve stupni b) alkylaci nebo aralkylaci kyanoskupiny při reduktivních podmínkách. Může se použit obecný způsob, který popsal Borch v J. Org. Chem. 84, 627 ff (1969). Při tomto způsobu se nejprve získají odpovídající nitriliové soli obecného vzorce 10, kde R¹ je nižší alkyl nebo aralkyl. Pro tyto účely jsou Borchem citovány jako výhodná činidla trialkyloxonium tetrafluorboráty nebo dialkoxykarbonium tetrafluorboráty.

(10)

Reakce se provádí obecně při teplotě okolí, výhodně při 0 až 50 °C, v inertním rozpouštědle, jako je methylenchlorid. Reakční produkt se může izolovat, ačkoliv je výhodné, když se podrobí dalšímu zpracování in sítu. Tato konverze představuje redukci nitriliové soli na sekundární amin, výhodně za použití hydridu, jako je borohydrid ve vhodném rozpouštědle, jako je ethanol. Meziproduktový sekundární amin obecného vzorce 12 se výhodně bez izolace podrobí následně cyklizaci při zvýšené teplotě a výhodně v přítomnosti báze, výhodně ve stejném rozpouštědle. Ve výhodném aspektu slouží jako báze samotný hydrid.

Alternativně, konverze sloučeniny 9 na žádanou sloučeninu 7 se také může provést jednodušší cestou, kde není nezbytné nejprve konvertovat nitril 9 na nitriliovou sůl. Místo toho může být výchozí nitril podroben reduktivní alkylaci v přítomnosti alkylačního činidla nebo aralkylačního činidla. Výhodné činidlo je amin, zejména alkylamin. Meziproduktový sekundární amin 12 spontánně cyklizuje na žádanou

(12) sloučeninu 7, dokonce během reakce, jelikož samotný amin slouží jako báze. Nejvýhodnější redukční činidlo je vodík v přítomnosti vhodného katalyzátoru, například Adamsova katalyzátoru (PtO₂). Výhodné rozpouštědlo pro reakci je inertní organické rozpouštědlo, jako je ethanol nebo methanol. Reakce probíhá při teplotě okolí nebo při mírně zvýšené teplotě, typicky se provádí při teplotě od 0 do 50 °C.

Vzniklé sloučeniny obecného vzorce 7, kde R je nižší alkyl nebo aralkyl a R¹ je nižší alkyl, aryl nebo aralkyl mohou izolovat z reakční směsi konvenčními separačními metodami, jako je extrakce, odpařování, chromatografíe, srážení nebo krystalizace.

S ohledem na předpokládané použití mohou být shora uvedené produkty ze stupně b) buď použity přímo pro přípravu odpovídajících sloučenin 1 nebo mohou být podrobeny jednomu nebo více stupňů derivatizace na dusíkovém atomu, hydrolýze esterové skupiny,

rozdělení optických izomerů nebo konverzi na soli nebo podobně. Konkrétně se může provést jeden z následujících dalších stupňů:

c) reakce produktu ze stupně b) s vodným roztokem kyseliny nebo báze k hydrolýze esterové skupiny;

d) reakce kteréhokoliv produktu ze stupně b) nebo c) s činidlem k provedení substituce N-alkylové nebo aralkylové skupiny s alkyloxykarbonylovou, aralkoxykarbonylovou nebo aryloxykarbonylovou skupinou;

e) nahrazení N-substituentu v produktu ze stupně b), c) nebo d) s vodíkem;

f) rozštěpení kterékoliv sloučeniny ze stupně b), c), d) nebo e) na optické izomery; nebo

g) přeměna kterékoliv sloučeniny ze stupně b), c), d), e) nebo f) na kyselou adiční sůl, hydrát nebo solvát. Podmínky takových postupů jsou popsány shora s ohledem na způsob A, stupně c) až e).

Způsob C pro redukční cyklizaci redukuje nitril 9 za vzniku aminu 11. Amin 11 reaguje potom s acylačním činidlem jako je kyselina mravenčí při konvenčních podmínkách za vzniku sloučeniny obecného vzorce 14:

(11)

t (14)

(12) kde R⁴ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části. N-acylová skupina se potom redukuje redukčním činidlem, jako je katalytická hydrogenace jak je uvedeno shora pro shora uvedenou pro odpovídající N-alkylovou skupinu za vzniku sekundárního aminu obecného vzorce 12. Sekundární amin se potom cyklizuje za vzniku sloučeniny 7. Podobně ke shora uvedené reakci, redukce N-acylové skupiny a cyklizace se může provést současně bez izolace sekundárního aminu. Výhodně se cyklizace provádí při kyselých podmínkách. Tato metoda, ačkoliv vyžaduje mimořádný stupeň poskytuje vysokou čistotu a používá se pouze když jsou reakční složky snadno dostupné a levné, což dělá takový způsob výhodný z komerčního hlediska. Rovněž se mohou použít následné stupně c) až g), jak je popsáno pro metodu B.

Následující reakční schéma ilustruje určitá provedení shora uvedených tří metod A-C. Je třeba poznamenat, že ačkoliv je uváděná alkylace, může být použito pro aralkylaci, jak je uvedeno shora.

··

9 9999 ♦ 9 9

9 9 9 9 (8)

Případný stupeň závisející na hodnotě R (7)kdeR = H

R (7) kde R není H

9 9 9 9 9 9 9 ·· · • 9 9 9·· · «« ······ 9 · * V · ··· ·· 9· ··· 99999

Jedním z hlavních předmětů předkládaného vynálezu je poskytnutí způsobu přípravy (-) trans-4-(p-fluorfenyl)-l-methyl-3-piperidinmethanolu, výhodně pro použití jako klíčového meziproduktu pro přípravu paroxetinu. Výhodný ethyl trans (+/-) 4-(p-fluorfenyl)-l-methyl-2oxopiperidin-3-karboxylát podle vynálezu se může připravit z p-fluorcinnamonitrilu spojením shora uvedených způsobů, výhodně způsobem B nebo C. V dalších stupních se provedou sekvenční stupně redukce a rozštěpení (-) trans izomeru. Podrobnosti každého stupně jsou uvedeny shora.

Následující příklady ilustrují předkládaný vynález. Je třeba vzít v úvahu, že tyto příklady mají pouze ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava p-fluorcinamonitrilu.

12,4 g p-fluorbenzaldehydu se rozpustí v 20 ml acetonitrilu. Tento roztok se přidá k vroucí suspenzi 6,6 g práškového hydroxidu draselného v 80 ml acetonitrilu, směs se míchá při zpětném toku 10 minut a poté se vlije do 150 g drceného ledu. Směs se extrahuje 2x100 ml dichlormethanu. Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a odpaří do sucha a získá se tmavě zelený olej, který stáním krystalizuje. Získá se 13 g (80%) zelené pevné látky. Sloučenina je směsí cis- a trans izomeru. NMR (delta škála): 5,43 + 5,43 + 5,80 (d, 1H, cis-Hc-cN+trans-Hc-cN), 7,09 + 7,45 (m, 4H, Arom. H), 7,35 (d, 1H, Hc-ph).

Příklad 2

Příprava diethyl 2-(l'-(p-fluorfenyl)-2'-kyanoethyl)malonátu.

Sodík (0,86 g) se rozpustí v 25 ml ethanolu a roztok se ochladí na teplotu místnosti. Přidá se roztok 5,8 g diethylmalonátu v 10 ml ethanolu a směs se míchá 15 minut. K tomuto roztoku se přidá 5 g p-fluorcinamonitrilu z příkladu 1 v 10 ml ethanolu a směs se zahřívá 3 hodiny při teplotě 50 °C. Poté se přidají 3 ml kyseliny octové a 10 ml vody a výsledná směs se odpaří téměř do sucha. Zbytek se suspenduje ve 100 ml ethylacetátu a extrahuje 50 ml 1M HC1 a 50 ml 5% síranu sodného a odpaří do sucha a získá se 10 g produktu uvedeného v názvu jako ·· • ·« oranžový olej. NMR: delta škála): 1,03 (t, 3H, CH3), 1,28 (t, 3H, CH₃), 2,86 (m, 2H, 2-H),

3,73 (m, 1H, Γ-Η), 3,91 (d, 1H, 2-H), 4,23 (m, 4H, CH₂), 7,04 + 7,28 (m, 4H, Arom. H).

Příklad 3

Příprava diethyl 2-(r-fenyl-2'-kyanoethyl)malonátu.

Analogickým postupem k tomu, který je popsán v příkladě 2, se připraví sloučenina uvedená v názvu jako bílá pevná látka, když se cinamonitril použije místo p-fluorcinamonitrilu. NMR (delta škála): 0,99 (t, 3H, CH₃), 1,28 (t, 3H, CH₃), 2,88 (m, 2H, 2 -H), 3,73 (m, 1H, Γ-Η), 3,85 (d, 1H, 2-H), 3,95 + 4,25 (m, 4H, CH₂), 7,31 (m, 5H, Arom. H).

Příklad 4

Příprava diethyl 2-(l'-(p-fluorfenyl)-3 '-aminopropyl)malonáthydrochloridu.

g produktu z příkladu 2 se rozpustí v atmosféře dusíku v 20 ml ethanolu, a přidá se 0,8 g Adamsova katalyzátoru společně s 35 ml ethanolické HC1. Směs se hydrogenuje 6 hodin za tlaku 5 MPa. Katalyzátor se odfiltruje a roztok se odpaří do sucha. Zbývající olej se rozpustí v 50 ml ethylacetátu a extrahuje 2x100 ml vody. Spojené vodné vrstvy se odpaří a získá se 9,2 g žlutého oleje, který tuhne stáním. NMR (delta škála): 1,00 (t, 3H, CH₃), 1,26 (t, 3H, CH₃), 2,13 + 2,27 (d, 2H, 2'-H), 2,73 (bs, 2H, 3'-H), 3,52 (bt, 1H, Γ-Η), 3,60 (d, 1H, 2-H), 3,91 + 4,22 (m, 4H, CH₂), 6,98 - 7,28 (m, 4H, arom. H), 8,27 (bs, 3H, N-H).

Příklad 5

Příprava diethyl 2-(r-fenyl-3'-aminopropyl)malonáthydrochloridu.

Za podmínek popsaných v příkladě 4, ale za použití sloučeniny z příkladu 3 jako výchozího materiálu, se připraví produkt uvedený v názvu jako bílá sraženina rekrystalizací z ethylacetátu. NMR: (delta škála): 0,95 (t, 3H, CH₃), 1,25 (t, 3H, CH₃), 2,13 + 2,29 (d, 2H, 2'H), 2,77 (bs, 2H, 3'-H), 3,53 (dt, 1H, Γ-Η), 3,63 (d, 1H, 2-H), 3,87-4,21 (m, 4H, CH₂), 7,22 (m, 5H, arom. H), 8,23 (bs, 3H, N-H).

Příklad 6

Příprava ethyl (+/-)trans-4-fenyl-2-oxo-3-piperidinkarboxylátu (sloučenina 7, X = vodík, R = H, R¹ = ethyl) v jedné nádobě.

Produkt z příkladu 3 (7,2 g) se rozpustí v absolutním ethanolu nasyceném s HC1 a přidá se 0,59 g Adamsova katalyzátoru. Reakční směs se hydrogenuje při teplotě místnosti pod 6,0 MPa vodíku 5 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a čirý roztok se odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí v 50 ml ethylacetátu a extrahuje 3x50 ml 1M kyseliny chlorovodíkové. Ke spojeným vodným vrstvám se přidá 50 ml ethylacetátu a směs se alkalizuje uhličitanem draselným na pH 9. Vrstvy se odpaří, vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem a spojené organické vrstvy se suší síranem sodným a odpaří a získá se 5,6 g bílého prášku, který se rekrystaluje z ethylacetátu pro analytické účely. NMR (delta škála): 1,07 (t, 3H, CH₃), 2,04 (m, 2H, 5-H),

3.43 (m, 3H, 4-H + 6-H), 3,53 (d, 1H, 3-H), 4,06 (q, 2H, CH₂), 7,26 (m, 5H, arom. H), 6,62 (s, 1H, N-H).

Příklad 7

Příprava ethyl(+/-)trans-4-(p-fluorfenyl)-2-oxo-3-piperidinkarboxylátu (sloučenina 7, X = pfluor, R = H, R¹ = ethyl).

Za podmínek popsaných v příkladě 6, ale za použití sloučeniny z příkladu 2 jako výchozího materiálu, se připraví produkt uvedený v názvu jako bílá sraženina po rekrystalizaci ze směsi ethylacetátu a heptanu. NMR: (delta škála): 1,08 (t, 3H, CH₃), 1,90 - 2,10 (m, 2H, 5-H) 3,35 - 3,55 (m, 4H, 3-H+4-H+CH₂), 4,00 - 4,15 (m, 2H, 6-H), 7,01 - 7,19 (m, 4H, arom. H),

7.43 (bs, 1H, NH).

Příklad 8

Příprava ethyl trans(+/-)-l-methyl-2-oxo-4-fenyl-3-piperidinkarboxylátu (sloučenina 7, X = H, R - CH₃, R¹ = ethyl).

Produkt z příkladu 3 (1,06 g) se rozpustí v 20 ml absolutního ethanolu a přidá se 0,4 g Adamsova katalyzátoru a 15 ml 2M roztoku methylaminu v methanolu. Reakční směs se hydrogenuje za 5,8 MPa vodíku 24 hodin při teplotě místnosti. Katalyzátor se oddělí filtrací a čirý filtrát se odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí v 20 ml ethylacetátu, promyje 1x10 ml 1M kyseliny chlorovodíkové, suší nad síranem sodným a odpaří do sucha. Výtěžek je 0,7 g bezbarvého oleje, který se čistí chromatografií na silikagelu (eluent chloroform-methanol 19:1). Sloučenina je racemická směs (+) a (-) enantiomerů. NMR (delta škála): 1,05 (t, 3H, CH₃), 2,07 (m, 2H, 5-H), 2,98 (s, 3H, N-CH₃), 3,40 (m, 3H, 4-H+6-H), 3,52 (d, 1H, 3-H), 4,03 (q, 2H, CH₂), 7,20 + 7,30 (m, 5H, arom. H).

Příklad 9

Příprava ethyl trans(+/-)-l-methyl-2-oxo-4-(p-fluorfenyl)-3-piperidinkarboxylátu (sloučenina 7, X = p-fluor, R = CH₃), R¹ = ethyl).

Analogickým postupem k tomu, který je použit příkladě 8, ale za použití produktu z příkladu 2 jako výchozího produktu, se získá sloučenina uvedená v názvu (směs (+) a (-) enantiomerů) jako bílá pevná látka. NMR (delta škála): 1,08 (t, 3H, CH₃), 2,00 - 2,10 (m, 2H, 5-H), 3,00 (s, 3H, N-CH₃), 3,30 - 3,60 (m, 4H, 3-H+4-H+CH₂), 4,00 - 4,12 (m, 2H, 6-H), 7,00 + 7,17 (m, 4H, arom. H).

Příklad 10

Příprava trans(+/-)-l-methyl-4-(p-fluorfenyl)piperidin-3-methanolu (sloučenina 1, X = pfluor, R = CH₃).

Produkt z příkladu 9 (0,45 g) se rozpustí v 7 ml bezvodého toluenu. Tento roztok se přidá k míchané suspenzi 0,12 g lithiumaluminiumhydridu ve směsi 2 ml tetrahydrofuranu a 8 ml toluenu takovou rychlostí, že se teplota udržuje pod 5 °C. Poté, co je přidávání dokončeno, se směs míchá 3 hodiny při teplotě 0 až 5 °C a 16 hodin při teplotě místnosti. Poté se směs ochladí na teplotu 0 °C a přidá se 0,5 ml vody a 1 ml 1M roztoku hydroxidu sodného. Výsledná pevná látka se oddělí filtrací nad tenkou vrstvou Hyflo a promyje 2x5 ml toluenu. Filtrát se odpaří do objemu kolem 1,5 ml a přidá se 1 ml n-heptanu. Po několika minutách se vytvoří pevná látka, která se odfiltruje. Po sušení ve vakuu se získá 0,15 g produktu. Obsah des-fluorované nečistoty byl nižší než 1% (HPLC).

• ♦ · · · · • · • 999 *

• * •9

9

Příklad 11

Příprava ethyl trans(+/-)-l-methyl-2-oxo-4-(p-fluorfenyl)-3-piperidinkarboxylátu (sloučenina 7, X = )-fluor, R = CH₃, R¹ = ethyl).

Produkt z příkladu 2 (2,5 g) se rozpustí ve 4 ml dichlormethanu, přidá se 2,5 g trimethyloxonium tetrafluorborátu a směs se míchá 18 hodin při zpětném toku. Směs se poté prudce ochladí 1 ml ethanolu a odpaří do sucha. Výsledná pevná látka se rozpustí v 10 ml methanolu a během chlazení se přidá suspenze 1,5 g borohydridu sodného v 10 ml methanolu. Směs se míchá 2 hodiny, okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a odpaří do sucha. Zbytek pevné látky se rozpustí v 10 ml vody a alkalizuje uhličitanem draselným. Roztok se extrahuje 2 x 25 ml ethylacetátu, organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se krystaluje z ethylacetátu. Získá se bílá pevná látka. NMR spektrum tohoto produktu se shoduje s NMR spektrem produktu příkladu 9.

Příklad 12

Příprava ethyl trans(+/-)-l-methyl-2-oxo-4-(p-fluorfenyl)-3-piperidinkarboxylátu (sloučenina 7, X = p-fluor, R = CH₃, R¹ = ethyl).

Amin z příkladu 4 (0,97 g) se rozpustí v 20 ml kyseliny mravenčí a zahřívá se 5 hodin s 2 ml acetanhydridu při teplotě 100 °C. Reakční směs se odpaří do sucha a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, organická fáze se suší nad síranem sodným a odpaří a získá se 0,71 g nažloutlého oleje. NMR potvrzuje identitu N-formylaminu.

Olej se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu, ochladí na teplotu -5 °C a při stejné teplotě se po kapkách přidá 0,8 ml komplexu dimethylsulfídboranu. Poté se směs míchá 30 minut při teplotě 0 °C a poté se míchá 1 hodinu při teplotě 45 °C. Po ochlazení na teplotu 0 °C, redukční činidlo bylo rozloženo přidáním 10 ml absolutního ethanolu a 1 ml 12M ethanolické HC1. Reakční směs se odpaří do sucha, zbytek se rozpustí v 20 ml ethylacetátu a promyje 4 x 10 ml 1M kyselinou chlorovodíkovou. Spojené organické vrstvy se alkalizují uhličitanem draselným a extrahují se 2x 20 ml ethylacetátu. Organická vrstva se suší nad síranem sodným • ·· ·»♦»»«· * » ···· ♦ · ♦ « 9« « • ·· · » **♦ 9 99

9 9 9 9 9 9 9 9 99

9 9 9 9 9 9 99

9 99 99·9 9 9 999 9 a odpaří do sucha a získá se 0,44 g nažloutlého oleje. NMR spektrum tohoto produktu se shoduje s NMR spektrem příkladu 9.

Příklad 13

Příprava trans (+/-)- l-methyl-2-oxo-4-(p-fluorfenyl)-3-piperidinmethanolu (sloučenina 1, X = p-fluor, R = CH₃).

0,45 g sloučeniny z příkladu 11 se rozpustí v 5 ml suchého tetrahydrofuranu. K tomuto roztoku se přidá za míchání při teplotě místnosti 3,4 ml 1M roztoku BH₃ v tetrahydrofuranu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a poté se přidá 1,6 ml stejného roztoku BH₃ a směs se míchá 18 hodin při teplotě 40 °C. Směs se poté ochladí na teplotu 0 °C a přidá se 5 ml ethanolu. Směs se odpaří do sucha a zbývající pevná látka se vaří 1 hodinu v 10 ml 6M roztoku HC1. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs neutralizuje uhličitanem draselným, extrahuje 3 x 15 ml toluenu a odpaří do sucha a získá se 0,25 g produktu jako bílý olej. NMR potvrzuje identitu výše jmenovaného produktu a obsah desfluorované nečistoty je 0,5%. (HPLC).

Pro odborníka je zřejmé, že je možné provést další změny a modifikace pojmů zde popsaných, aniž by došlo odchylce od myšlenky a rozsahu vynálezu, jak je definováno v následujících nárocích.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY w - 4 í/!S>

1. 4-Arylpiperidin-3-methanol obecného vzorce 7 (7) kde X znamená atom halogenu, aralkylovou skupinu, alkoxyskupinu, dialkylaminoskupinu nebo alkylthioskupinu; R znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aralkoxykarbonylovou skupinu nebo aryloxykarbonylovou skupinu; a R¹ znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, a jeho sůl, jeho hydrát a jeho solvát.

(2) kde R² znamená alkylovou nebo alkinylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu, kde substituenty se zvolí ze skupiny obsahující alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu, alkoxyskupinu, halogen, nitroskupinu, acylaminoskupinu, methylsulfonylovou skupinu, methylendioxyskupinu a jejich kombinaci nebo tetrahydronaftylovou skupinu.

2. 4-Arylpiperidin-3-methanol podle nároku 1, kde substituenty ve 3 a 4 poloze na piperidinovém kruhu jsou navzájem v trans orientaci.

3. 4-Arylpiperidin-3-methanol podle nároku 2, kde uvedená sloučenina je optický izomer (3S,4R) trans.

4. 4-Arylpiperidin-3-methanol podle nároku 1, kde X znamená fluor, R znamená vodík, methylovou, ethylovou nebo benzylovou skupinu a R¹ znamená vodík, methylovou nebo ethylovou skupinu.

5. 4-Arylpiperidin-3-methanol podle nároku 4, kde uvedená sloučenina je optický izomer (3S,4R) trans.

6. 4-Arylpiperidin-3-methanol podle nároku 1, kde sloučenina se zvolí ze skupiny, která obsahuje trans-4-(p-fluorfenyl)-2-oxopiperidin-3-karboxylovou kyselinu, ethyl trans-4-(p26 • ♦· ·· ··♦· ·· · ··♦♦ ··» · · · « • »· · · ··· ·· φ ··♦·♦· · « · «φ ··· ·· ·· ·Φ· ····· fluorfenyl)-2-oxopiperidin-3 -karboxylát, trans-4-(p-fluorfenyl)-1 -methyl-2-oxopiperidin-3 karboxylovou kyselinu, ethyl trans-4(p-fluorfenyl)-l-methyl-2-oxopiperidin-3-karboxylát, trans-4(p-fluorfenyl)-l-benzyl-2-oxopiperidin-3-karboxylovou kyselinu a ethyl trans-4-(pfluorfenyl)-1 -benzyl-2-oxopiperidin-3 -karboxylát.

7.

7. 4-Arylpiperidin-3-methanol podle nároku 6, kde uvedená sloučenina je optický izomer (3S,4R) trans.

8. Způsob přípravy, vyznačující se tím, že zahrnuje redukci sloučeniny obecného vzorce 7: (7) za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1:

(D kde X znamená atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkoxyskupinu, dialkylaminoskupinu nebo alkylthioskupinu; R znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aralkoxykarbonylovou skupinu nebo aryloxykarbonylovou skupinu; a R¹ znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu.

• «· ·· ··*· ·· · ♦ ·♦· ··» · * ** * ·· * · · ·· · ·«

Φ Φ φφφ φ ♦ · · ·· ··· φ · φ · ·« ·♦· φφ φφ φφφ φφ ·«·

9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že uvedený redukční stupeň se provede hydridovým nebo boranovým redukčním činidlem.

10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že uvedené hydridové redukční činidlo je kovový hydrid.

11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že uvedený kovový hydrid je lithiumaluminiumhy drid.

12. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce 7 a uvedená sloučenina obecného vzorce 1 jsou vždy optické izomery v konfiguraci trans.

13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce 7 a uvedená sloučenina obecného vzorce 1 jsou vždy optické izomery v konfiguraci (3S,4R) trans.

14. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, žeXje atom fluoru v para-poloze, R je atom vodíku, methylová skupina, benzylová skupina, terc.butyloxykarbonylová skupina, benzyloxyskupina nebo fenyloxykarbonylová skupina a R¹ je atom vodíku, methylová nebo ethylová skupina.

15. Způsob podle nároku 14, v y z n a č u j i c í se t i m, že X je atom fluoru v para-poloze a R je methylová skupina.

16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce 7 a uvedená sloučenina obecného vzorce 1 jsou vždy (3S,4R) trans konfigurace.

17. Způsob podle nároku 8, v y z n a č u j í c i se t í m, že R je vodík a způsob dále zahrnuje následnou reakci sloučeniny obecného vzorce 1 s alkylačním činidlem nebo aralkylačním činidlem nebo s alkyl, aralkyl nebo halogenformiátem k přeměně R ve sloučenině obecného vzorce 1 z vodíku na alkylovou, aralkylovou, alkoxykarbonylovou, aryloxykarbonylovou nebo aralkyloxykarbonylovou skupinu.

18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že dále zahrnuje izolaci optického izomeru (3 S,4R) trans konvertované sloučeniny obecného vzorce 1.

19, Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci uvedené sloučeniny obecného vzorce 1 k získání sloučeniny obecného vzorce 2:

20. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce 1 a 2 je vždy v trans konfiguraci.

21. Způsob podle nároku 20, v y z n a č u j í c í se t í m, že uvedená sloučenina obecného vzorce 2 je paroxetin.

22. Způsob podle nároku 21,vyznačující se tím, že dále zahrnuje reakci paroxetinu s kyselinou za vzniku farmaceuticky přijatelné paroxetinové adiční soli.

23. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že dále zahrnuje tvorbu uvedené sloučeniny obecného vzorce 7 následujícími kroky:

(a) reakcí sloučeniny obecného vzorce 8 s kyselinou malonovou nebo esterem kyseliny malonové obecného vzorce 13 za vzniku sloučeniny obecného vzorce 9:

• ♦ 0 0 0 • ·· ··· *00 00 kde X znamená atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkoxyskupinu, dialkylaminoskupinu nebo alkylthioskupinu, R³ znamená nezávisle atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu; a R¹ má význam uvedený pro vzorec 7 a (b) reduktivní cyklizaci sloučeniny obecného vzorce 9 za vzniku sloučeniny obecného vzorce

24. Způsob podle nároku 23,vyznačující se tím, že uvedená redukční cyklizace zahrnuje sekvenční redukci sloučeniny obecného vzorce 9 v kyselém, neutrálním nebo alkalickém prostředí a následnou cyklizaci v neutrálním nebo alkalickém prostředí a kde R ve sloučenině obecného vzorce 7 znamená vodík.

25. Způsob podle nároku 24, v y z n a č uj í c í se t í m, že zahrnuje alespoň jeden z následujících kroků:

c) reakci produktu ze stupně b) s činidlem pro provedení substituce N-vodíku s alkylovou, aralkylovou, alkyloxykarbonylovou, aralkoxykarbonylovou nebo aryloxykarbonylovou skupinou;

d) reakci kteréhokoliv produktu ze stupně b) nebo c) s vodným roztokem kyseliny nebo báze k hydrolýze esterové skupiny na karboxylovou kyselinu;

e) rozštěpení kterékoliv sloučeniny ze stupně b), c) nebo d) na optické izomery; nebo

f) přeměnu kterékoliv sloučeniny ze stupně b), c), d) nebo e) na kyselou adiční sůl, hydrát nebo solvát.

26. Způsob podle nároku 23,vyznačující se tím, že uvedená reduktivní cyklizace zahrnuje alkylaci nebo arylaci uvedené sloučeniny obecného vzorce 9, redukci a cyklizaci; kde R ve sloučenině obecného vzorce 7 je nižší alkylová nebo aralkylová skupina.

27. Způsob podle nároku 26, vyznačující se tím, že uvedená redukční cyklizace zahrnuje provedení alkylace s alkylaminem při redukčních podmínkách a umožňujících spontánní cyklizaci.

28. Způsob podle nároku 26, vyznačující se tím, že dále zahrnuje alespoň jeden z následujících kroků:

c) reakci produktu ze stupně b) s vodným roztokem kyseliny nebo báze k hydrolýze esterové skupiny;

d) reakci kteréhokoliv produktu ze stupně b) nebo c) s činidlem k provedení substituce N-alkyl nebo aralkylové skupiny s alkyloxykarbonylovou, aralkoxykarbonylovou nebo aryloxykarbonylovou skupinou;

e) nahrazení N-substituentu v produktu ze stupně b), c) nebo d) s vodíkem;

f) rozdělení kterékoliv sloučeniny ze stupně b), c) d) nebo e na optické izomery; nebo

g) přeměnu kterékoliv ze sloučenin ze stupně b), c), d), e) nebo f) na kyselou adiční sůl, hydrát nebo solvát.

29. Způsob podle nároku 23,vyznačující se tím, že uvedená reduktivní cyklizace zahrnuje redukci uvedené sloučeniny obecného vzorce 9, acylaci redukované sloučeniny, redukci acylované sloučeniny a cyklizaci za vzniku sloučeniny obecného vzorce 7.

30. Způsob podle nároku 29, vyznačující se tím, že zahrnuje alespoň jeden z následujících dodatečných stupňů:

d) reakci kteréhokoliv produktu ze stupně b) nebo c) s činidlem k provedení substituce N-alkylové nebo aralkylové skupiny s alkyloxykarbonylovou, aralkoxykarbonylovou nebo aryloxykarbonylovou skupinou;

e) nahrazení N-substituentu v produktu ze stupně b), c) nebo d) s vodíkem;

• *···«· · ·t ··♦· ··· · ·· · • ·· ····· ··· ·· ··· · · · · ·· ····· e · ·· ♦ ·· ·· ·· ··« ·· ···

f) rozštěpení kterékoliv sloučeniny ze stupně b), c), d) nebo e) na optické izomery;

nebo

g) přeměnu kterékoliv sloučeniny ze stupně b), c), d), e) nebo f) na kyselou adiční sůl, hydrát nebo solvát.

31. Způsob podle nároku 8, vy z n a č uj i c i se t i m, že X je fluor a uvedeným redukčním stupněm vzniká sloučenina obecného vzorce 1, v podstatě neobsahující desfluorovaný produkt.

32. Způsob podle nároku 31,vyznačující se tím, že při uvedeném redukčním stupni vzniká méně než 1 % des-fluorovaných nečistot, vzhledem k celkovému množství fenylpiperidinového produktu.

33. 4-Aiylpiperidin-3-methanol obecného vzorce 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, která v podstatě neobsahuje odpovídající des-fluorované nečistoty:

d) kde X znamená fluor a R znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu nebo aryloxykarbonylovou skupinu.

34. 4-Arylpiperidin-3-methanol podle nároku 33, kde množství des-fluorovaných nečistot je 1 % nebo méně, vztaženo na celkové množství uvedené sloučeniny a nečistot.