DE60033316T2 - Tricyclische proteinkinasehemmer - Google Patents

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft substituierte aromatische trizyklische Verbindungen, die Nicotinonitril-Ringe enthalten, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung hemmen die Wirkung bestimmter Proteinkinasen und hemmen dadurch das abnorme Wachstum spezieller Zelltypen. Die Verbindungen dieser Erfindung sind demnach für die Behandlung oder Hemmung bestimmter Krankheiten von Nutzen, die aus der Deregulation dieser Proteinkinasen resultieren. Die Verbindungen dieser Erfindung sind Antikrebsmittel und für die Behandlung oder Hemmung von Krebs bei Säugetieren nützlich. Ferner sind die Verbindungen dieser Erfindung für die Behandlung und Hemmung von polyzystischer Nierendegeneration und Kolonpolypen von Nutzen.
  • Proteinkinasen sind eine Klasse von Enzymen, die die Übertragung einer Phosphatgruppe von ATP zu einem Tyrosin-, Serin-, Threonin- oder Histidinrest katalysieren, der sich an einem Proteinsubstrat befindet. Proteinkinasen spielen eindeutig eine Rolle beim normalen Zellwachstum. Viele der Wachstumsfaktorrezeptor-Proteine fungieren als Kinasen, und durch diesen Vorgang bewirken sie die Signalisierung. Die Wechselwirkung zwischen Wachstumsfaktoren und diesen Rezeptoren ist ein notwendiger Vorgang bei der normalen Regulation des Zellwachstums. Unter bestimmten Bedingungen können diese Rezeptoren aber infolge einer Mutation oder Überexpression dereguliert wer den; daraus ergibt sich eine unkontrollierte Zellproliferation, die zu Tumorwachstum und letztendlich der Erkrankung führt, die als Krebs bekannt ist [Wilks, A.F., Adv. Cancer Res., 60, 43 (1993); und Parsons, J.T., Parsons, S.J., Important Advances in Oncology, DeVita, V.T. Ed., J.B. Lippincott Co., Phila., 3 (1993)]. Zu den Wachstumsfaktorrezeptor-Kinasen und ihren Proto-Onkogenen, die identifiziert wurden und Targets der Verbindungen dieser Erfindung sind, zählen die epidermale Wachstumsfaktorrezeptor-Kinase (EGFR-Kinase, das Proteinprodukt des erbB-Onkogens) und das durch das erbB-2-Onkogen (auch als neu-Onkogen oder HER2-Onkogen bezeichnet) gebildete Produkt. Da der Phosphorylierungsvorgang ein notwendiges Signal für das Eintreten der Zellteilung ist und da überexprimierte oder mutierte Kinasen mit Krebs in Zusammenhang gebracht wurden, ist ein diesen Vorgang hemmender Stoff – ein Protein-Tyrosinkinase-Hemmer – von therapeutischem Wert für die Behandlung von Krebs und anderen Erkrankungen, die durch unkontrolliertes oder abnormes Zellwachstum gekennzeichnet sind. Die Überexpression des Rezeptorkinase-Produkts des erbB2-Onkogens wurde beispielsweise mit menschlichem Brust- und Eierstockkrebs in Verbindung gebracht [Slamon, D.J., et al., Science, 244, 707 (1989); und Science, 235, 177 (1987)]. Die Deregulation der EGFR-Kinase wurde mit Epidermoidtumoren [Reiss, M., et al., Cancer Res., 51, 6254 (1991)], Brusttumoren [Macias, A., et al., Anticancer Res., 7, 459, (1987)] und Tumoren, die andere Hauptorgane betreffen [Gullick, W.J., Brit. Med. Bull., 47, 87 (1991)] in Zusammenhang gestellt. Zahlreiche neue Studien befassten sich wegen der Bedeutung der Rolle von deregulierten Rezeptorkinasen bei der Pathogenese von Krebs mit der Entwicklung von spezifischen PTK-Inhibitoren als potenziellen Antikrebs-Therapeutika [einige neue Berichte: Traxler, P., Exp. Opin. Ther. Patents, 8, 1599 (1998); und Bridges, A.J., Emerging Drugs, 3, 279 (1998)].
  • Es ist ebenfalls bekannt, dass die Deregulation von EGF-Rezeptoren ein Faktor beim Wachstum von Epithelzysten bei der Erkrankung ist, die als polyzystische Nierendegeneration beschrieben wird [Du, J., Wilson, P.D., Amer. J. Physiol., 269 (2 Pt. 1), 487 (1995); Nauta, J., et al., Pediatric Research, 37 (6), 755 (1995); Gattone, V.H., et al., Developmental. Biology, 169 (2), 504 (1995); Wilson, P.D., et al., Eur. J. Cell Biol., 61 (1), 131 (1993)]. Die Verbindungen dieser Erfindung, die die katalytische Funktion der EGF-Rezeptoren hemmen, sind demzufolge von Nutzen für die Behandlung dieser Erkrankung.
  • Der mitogenaktivierte Proteinkinase-Signalweg (MAPK-Signalweg) ist ein Hauptsignalweg bei der zellulären Signaltransduktionskaskade von Wachstumsfaktoren zum Zellkern. Der Signalweg betrifft Kinasen auf zwei Ebenen: MAP-Kinase-Kinasen (MAPKK) und deren Substrate, die MAP-Kinasen (MAPK). Es gibt verschiedene Isoformen in der Familie der MAP-Kinasen [zur Überprüfung siehe Seger, R., Krebs, E.G., FASEB, 9, 726 (1995)]. Die Verbindungen dieser Erfindung können die Wirkung von zwei dieser Kinasen hemmen: MEK, eine MAP-Kinase-Kinase, und deren Substrat ERK, eine MAP-Kinase. MEK wird durch Phosphorylierung an zwei Serinresten durch Upstream-Kinasen aktiviert, die beispielsweise Mitglieder der Raf-Familie sind. Wenn sie aktiviert ist, katalysiert MEK die Phosphorylierung an einem Threoninrest und einem Tyrosinrest von ERK. Dann phosphoryliert und aktiviert die aktivierte ERK Transkriptionsfaktoren im Zellkern, beispielsweise Fos und Jun, oder andere zelluläre Targets mit PXT/SP-Sequenzen. ERK, eine p42-MAPK, gilt als essenziell für die Zellproliferation und -differenzierung. Es wurde herausgefunden, dass die Überexpression und/oder Überaktivierung von MEK oder ERK mit verschiedenen menschlichen Tumoren in Zusammenhang steht [z.B. Sivaraman, V.S., Wang, H-Y., Nuovo, G.J., Malbon, C.C., J. Clin. Invest., 99, 1478 (1997)]. Es wurde gezeigt, dass die Hemmung von MEK die Aktivierung von ERK und die anschließende Aktivierung von ERK-Substraten in Zellen verhindert, was zur Hemmung der Stimulation des Zellwachstums und zur Umkehr des Phänotyps von Ras-transformierten Zellen führt [Dudley, D.T., Pang, L., Decker, S.J., Bridges, A.J., Saltiel, A.R., Proc. Nat. Acad. Sci., 92, 7686 (1995)]. Da – wie unten beschrieben wird – die Verbindungen dieser Erfindung die gekoppelte Wirkung von MEK und ERK hemmen können, sind sie für die Behandlung von Krankheiten wie beispielsweise Krebs nützlich, die durch unkontrollierte Zellproliferation gekennzeichnet sind und zumindest teilweise vom MAPK-Signalweg abhängen.
  • Wie oben angeführt wurde, phosphorylieren Mitglieder der Raf-Familie von Kinasen Serinreste an MEK. Es gibt drei Serin/Threonin-Kinase-Mitglieder der Raf-Familie, die als A-Raf, B-Raf und C-Raf bekannt sind. Obwohl Mutationen in Raf-Genen bei menschlichen Krebsarten selten sind, wird C-Raf durch das Ras-Onkogen aktiviert, das bei vielen menschlichen Tumoren mutiert. Demnach kann die Hemmung der Kinaseaktivität von C-Raf einen Weg bereiten, um das durch Ras vermittelte Tumorwachstum zu verhindern [Campbell, S.L., Oncogene, 17, 1395 (1998)].
  • Die Src-Familie zytoplasmatischer Protein-Tyrosinkinasen besteht aus mindestens acht Mitgliedern (Src, Fyn, Lyn, Yes, Lck, Fgr, Hck und Blk), die an verschiedenen Signalwegen beteiligt sind [Schwartzberg, P.L., Oncogene, 17, 1463-1468 (1998)]. Das Prototypmitglied dieser Tyrosinkinase-Familie ist p60src (Src). Src ist bei zahlreichen Zelltypen am Proliferations- und Migrationsverhalten beteiligt. In eingegrenzten Studien wurde nachgewiesen, dass die Src-Aktivität bei Brusttumoren, Dickdarmtumoren (~90%), Bauchspeicheldrüsentumoren (> 90%) und Lebertumoren (> 90%) erhöht war. Die wesentlich höhere Src-Aktivität wird auch mit Metastasen (> 90%) und schlechten Prognosen in Verbindung gebracht. Die in Antisense-Richtung verlaufende Src-Botschaft hemmt bei Nacktmäusen das Wachstum der Zellen von Dickdarmtumoren [Staley et al., Cell Growth & Differentiation, 8, 269-274, (1997)], was nahelegt, dass Src-Inhibitoren das Tumorwachstum verlangsamen sollten. Neben ihrer Rolle bei der Zellproliferation wirkt Src auch in Signalwegen der Stressantwort (einschließlich der Hypoxieantwort); ferner weisen Studien mit Nacktmäusen mit Dickdarmtumorzellen, die eine in Antisense-Richtung verlaufende Src-Botschaft exprimieren, auf verminderte Gefäßneubildung hin [Ellis et al., J. Biol. Chem., 273, 1052-1057 (1998)], was nahelegt, dass Src-Inhibitoren sowohl antiangiogen als auch antiproliferativ wären.
  • Src scheint außer ihrer Rolle bei Krebs auch eine Rolle bei der Osteoporose zu spielen. Bei Mäusen, die genetisch so verändert wurden, dass bei ihnen keine Src gebildet wird, zeigte sich Osteoporose, also fehlendes Vermögen, Knochen zu resorbieren [Soriano, P., Cell, 64, 693 (1991); Boyce, B.F., J. Clin. Invest., 90, 1622 (1992)]. Dieser Defekt war durch fehlende Osteoklaste naktivität gekennzeichnet. Da Osteoklasten normalerweise hohe Src-Mengen exprimieren, kann die Hemmung der Src-Kinase-Aktivität bei der Behandlung von Osteoporose nützlich sein [Missbach, M., Bone, 24, 437 (1999)].
  • Es gibt neben EGFR noch mehrere andere RTKs, zu denen Folgende gehören: FGFR, der Rezeptor für den Fibroblastenwachstumsfaktor (FGF); Flk-1 (auch als KDR bekannt) und Flt-1, die Rezeptoren für den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF); und PDGFR, den Rezeptor für den Plättchenwachstumsfaktor (PDGF). Die Bildung neuer Blutgefäße – ein als Angiogenese bezeichneter Vorgang – ist für das Tumorwachstum essenziell. Zwei natürliche Angiogenese-Inhibitoren, Angiostatin und Endostatin, hemmten besonders stark das Wachstum verschiedener solider Tumoren [O'Reilly, M.S., Cell, 79, 315 (1994); O'Reilly, M.S., Nature MediClNe, 2, 689 (1996); O'Reilly, M.S., Cell, 88, 277 (1997)]. Da FGF und VEGF bekannterweise die Angiogenese stimulieren, sollte die Hemmung der Kinaseaktivität von deren Rezeptoren die angiogene Wirkung dieser Wachstumsfaktoren blockieren. Zudem spielen die Rezeptor-Tyrosinkinasen Tie-1 und Tie-2 auch eine Schlüsselrolle bei der Angiogenese [Sato, T.N., Nature, 376, 70 (1995)]. Verbindungen der Erfindung, die die Kinaseaktivität von FGFR, Flk-1, Flt-1, Tie-1 oder Tie-2 hemmen, können durch ihre Wirkung auf die Angiogenese das Tumorwachstum hemmen. Die normale Angiogenese ist unter vielen physiologischen Bedingungen notwendig, beispielsweise bei Wundheilung, weiblicher Reproduktion und fötaler Entwicklung. Die abnorme oder pathologische Angiogenese wurde mit folgenden Krankheiten in Verbindung gebracht: neoplastische Erkrankungen einschließlich Wachstum solider Tumoren, Metastasen und Kaposi-Sarkom; verschiedene Augenerkrankungen einschließlich diabetischer Retinopathie und Makuladegeneration; Entzündungszustände einschließlich rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis; Hautkrankheiten einschließlich Psoriasis, Ekzemen und Sklerodermie; und Colitis ulcerosa und Hämangiome bei Kindern [Toi, M., et al., Breast Cancer Res. And Treat., 36, 192-204 (1995); Folkman, J., Nature Medicine, 1, 27-31 (1995); Jackson, J.R., et al., FASEB J., 11, 457-465 (1997)]. Es wurde nachgewiesen, dass die Hemmung der VEGF-Funktion das Fortschreiten der Krankheit bei Tumoren [Borgstrom, P., et al., Cancer Res., 56, 4032-4039 (1996); Kim, J.K., et al., Nature, 362, 841-844 (1993)], Neovaskularisierung der Netzhaut [Aiello, L.P., et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 92, 10457-10461 (1995)] sowie der vaskulären Dysfunktion hemmt, die durch Glucose in Diabetesmodellen vermittelt wird [Tilton, R.G., et al., J. Clin. Invest., 99, 2192-2202 (1997)].
  • PDGF ist ein potenter Wachstumsfaktor und wirkt chemotaktisch auf glatte Muskelzellen (SMCs); ferner ist die erneute Verengung von Koronararterien nach einer Angioplastie teilweise durch die höhere Proliferation von SMCs bedingt, die durch erhöhte PDGF-Werte hervorgerufen wird. Demgemäß können Verbindungen, die die Kinaseaktivität von PDGFR hemmen, bei der Behandlung von Restenose nützlich sein. Da ferner PDGF und PDGFR bei mehreren Arten menschlicher Gliome überexprimiert werden, sind kleine Moleküle, die die PDGFR-Aktivität unterdrücken können, potenziell als Antikrebs-Therapeutika verwendbar [Nister, M., J. Biol. Chem. 266, 16755 (1991); Strawn, L.M., J. Biol. Chem. 269, 21215 (1994)].
  • Erfindungsgemäß sind die hier beschriebenen trizyklischen Ringsysteme nummeriert, wie sie in den repräsentativen Formeln unten angegeben sind (wobei U = N oder O oder S):
    Figure 00070001
  • Es gibt keine Berichte über Nicotinonitril-Ringe enthaltende vollaromatische kondensierte trizyklische Verbindungen, die biologische Aktivität als Inhibitoren von Protein-Tyrosinkinasen aufweisen. Die in WO-9843960 beschriebenen 3-Cyanochinolin-Derivate wurden als Inhibitoren der Tyrosinkinase offenbart. Es wurde ein 3-Cyanochinolin mit einem 4-(2-Methylanilino)-Substituenten beschrieben, das bei hohen Konzentrationen eine hemmende Wirkung auf die (H+/K+)-ATPase im Magen hat (Ife, R.J., et al., J. Med. Chem., 35 (18), 3413 (1992)]. Es gibt in den vorgenannten Veröffentlichungen jedoch keine Bezugnahme auf vollaromatische trizyklische Verbindungen, die Nicotinonitril-Ringe enthalten.
  • In WO-9713760 wird eine Reihe von Pyridin-Ringe (und Pyrimidine) enthaltenden kondensierten trizyklischen Verbindungen offenbart, die Inhibitoren von Protein-Tyrosinkinasen sein sollen. Es wird aber beschrieben, dass die meta-Stellung zum Pyridin-Stickstoff nur ein Wasserstoffatom trägt. Es werden keine Verbindungen beansprucht, die Cyano-Substituenten an dieser Stellung aufweisen. In den zwei Patenten AU 8767450 und US 4952584 werden 4-Amino-9H-pyrido-(2,3b)-indol-3-carbonsäure-Derivate als Anxiolytika und Anti depressiva offenbart. Es werden keine entsprechenden 3-Cyano-Substituenten beansprucht. In EP 755934 werden kondensierte trizyklische Verbindungen, die Nicotinonitril-Ringe enthalten, als Endothelinrezeptor-Antagonisten offenbart. Diese Derivate haben aber nicht die einzigartige Kombination von Substituenten, die in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten sind. Es wird insbesondere beschrieben, dass diese Verbindungen aromatische Substituenten besitzen, die direkt an der para-Stellung zum Pyridin-Stickstoff gebunden sind. Solche Substituenten werden in der vorliegenden Erfindung nicht beansprucht. Ähnlich umfasst eine Reihe von Verbindungen, die in WO 9705137 beansprucht werden, trizyklische Verbindungen, die Nicotinonitril-Ringe enthalten, wobei aber Wasserstoff oder einfache Alkylketten an der para-Stellung zum Pyridin-Stickstoff gebunden sind. Solche Substituenten werden in der vorliegenden Erfindung nicht beansprucht. Es gibt einige Patente, die substituierte Chinolinverbindungen als Tyrosinkinase-Inhibitoren offenbaren, von denen keine den 3-Cyano-Substituenten aufweisen: 1. das internationale Patent WO-9813350 beschreibt 3-Fluorchinolin- und Chinolin-Tyrosinkinase-Inhibitoren; 2. WO-9609294 offenbart Inhibitoren von Protein-Tyrosinkinasen, die 4-Anilinochinoline mit vielen verschiedenen Substituenten an den Stellungen 5-8 umfassen, aber ebenfalls ein Wasserstoffatom an der 3-Stellung haben müssen; 3. das US-Patent 5,480,883 offenbart Chinolinderivate, die Inhibitoren von Protein-Tyrosinkinasen sind; diese Derivate verfügen allerdings nicht über die einzigartige Kombination von Substituenten einschließlich der 3-Cyano-Gruppe, die in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten sind.
  • Neben den oben genannten Verbindungen sind auch bestimmte tri zyklische Verbindungen, die Pyrimidinringe enthalten, als Inhibitoren von Protein-Tyrosinkinasen bekannt. WO-9749688, WO-9519970, das US-Patent 5,679,683 sowie das bereits genannte WO-9713760 offenbaren verschiedene trizyklische heterozyklische Verbindungen, die Tyrosinkinase-Inhibitoren sind. Die anderen Patentanmeldungen WO-9802434, WO-9730044 und EP-837063 beschreiben Chinazoline, die an den Stellungen 5 bis 8 mit einem oder mehreren optional substituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ringen substituiert sind.
  • Außer den vorgenannten Patentanmeldungen beschreiben mehrere Veröffentlichungen kondensierte trizyklische Verbindungen, die 4-Anilinopyrimidin-Ringe enthalten: Rewcastle, G.W., et al., J. Med. Chem., 39, 918 (1996); Bencteux, E., et al., J. Heterocycl. Chem., 34, 1375 (1997); Palmer, B.D., et al., J. Med. Chem., 40, 1519 (1997); und Zhou, H., et al., Book of Abstracts, 210. ACS National Meeting, Chicago, IL, USA, 20.-24. August (1995), Ausg. TI. 2, MEDI-017. Es gibt keine Veröffentlichungen, die kondensierte trizyklische Verbindungen beschreiben, die Nicotinonitril-Ringe als PTK-Inhibitoren enthalten.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte Proteinkinase-Inhibitoren der Formel 1 der folgenden Struktur:
    Figure 00100001
    wobei:
    Ar Cycloalkyl mit 3-7 Kohlenstoffatomen ist, das optional mit einem oder mehreren Alkylen mit 1-6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann; oder
    Ar ein Pyridinyl-, Pyrimidinyl- oder Phenylring ist; wobei der Pyridinyl-, Pyrimidinyl oder Phenylring optional mit Substituenten mono-, di- oder trisubstituiert sein kann, die aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, Amino, Alkylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2-12 Kohlenstoffatomen, Alkanoylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoylamino mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkynoylamino mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkynoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylcarbamoyl mit 3-13 Kohlenstoffatomen, Carboxyalkyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Carboalkoxyalkyl mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Aminoalkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen, N-Alkylaminoalkyl mit 2-9 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkyl mit 3-10 Kohlenstoffatomen, N-Alkylaminoalkoxy mit 3-9 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkoxy mit 4-10 Kohlenstoffatomen, Mercapto, Methylmercapto und Benzoylamino ausgewählt werden; oder
    Ar ein bizyklisches Aryl- oder bizyklisches Heteroaryl-Ringsystem mit 8-12 Atomen ist, wobei der bizyklische Heteroarylring 1 bis 4 Heteroatome enthalten kann, die aus N, O und S ausgewählt werden, wobei der bizyklische Aryl- oder bizyklische Heteroarylring optional mit einem oder mehreren Substituenten mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiert sein kann, die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Thiocarbonyl, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Amino, Alkylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2-12 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoylamino mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkynoylamino mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Carboxyalkyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Carboalkoxyalkyl mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Aminoalkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen, N-Alkylaminoalkyl mit 2-9 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkyl mit 3-10 Kohlenstoffatomen, N-Alkylaminoalkoxy mit 3-9 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkoxy mit 4-10 Kohlenstoffatomen, Mercapto, Methylmercapto, Alkanoyloxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkynoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylcarbamoyl mit 3-13 Kohlenstoffatomen, und Benzoylamino ausgewählt werden; oder
    Ar folgendes Radikal ist:
    Figure 00120001
    A' ein Pyridinyl-, Pyrimidinyl- oder Phenylring ist; wobei der Pyridinyl-, Pyrimidinyl- oder Phenylring optional mit einem oder mehreren Substituenten mono- oder disubstituiert sein kann, die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Halogen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Amino, Alkylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2-12 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoylamino mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkynoylamino mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Carboxyalkyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Carboalkoxyalkyl mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Aminoalkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen, N-Alkylaminoalkyl mit 2-9 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkyl mit 3-10 Kohlenstoffatomen, N-Alkylaminoalkoxy mit 3-9 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkoxy mit 4-10 Kohlenstoffatomen, Mercapto, Methylmercapto, Alkanoyloxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkynoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylcarbamoyl mit 3-13 Kohlenstoffatomen, und Benzoylamino ausgewählt werden;
    T an A' bei Kohlenstoff substituiert ist und -NH(CH2)m-, -O(CH2)m-, -S(CH2)m-, -NR(CH2)m-, -(CH2)m-, -(CH2)mNH-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS-, -SO(CH2)m-, -SO2(CN2)m-, -CO(CH2)m-, -(CH2)mCO-, -(CH2)mSO-, -(CH2)mSO2- oder -(CH2)mNR- ist;
    L ein Phenylring ist, der optional mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Halogen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Amino, Alkylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2-12 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoylamino mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkynoylamino mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Carboxyalkyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Carboalkoxyalkyl mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Aminoalkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen, N-Alkylaminoalkyl mit 2-9 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkyl mit 3-10 Kohlenstoffatomen, N-Alkylaminoalkoxy mit 3-9 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkoxy mit 4-10 Kohlenstoffatomen, Mercapto, Methylmercapto, Alkanoyloxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkynoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylcarbamoyl mit 3-13 Kohlenstoffatomen, und Benzoylamino ausgewählt werden; oder
    L ein 5- oder 6-gliedriger Heteroarylring ist, wobei der Heteroarylring 1 bis 3 Heteroatome enthält, die aus N, O und S ausgewählt werden, und wobei der Heteroarylring optional mit einem oder mehreren Substituenten mono- oder disubstituiert sein kann, die aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Thiocarbonyl, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2-7 Kohlenstoffato men, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Amino, Alkylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2-12 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoylamino mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkynoylamino mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Carboxyalkyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Carboalkoxyalkyl mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Aminoalkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen, N-Alkylaminoalkyl mit 2-9 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkyl mit 3-10 Kohlenstoffatomen, N-Alkylaminoalkoxy mit 3-9 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkoxy mit 4-10 Kohlenstoffatomen, Mercapto, Methylmercapto, Alkanoyloxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkynoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylcarbamoyl mit 3-13 Kohlenstoffatomen, und Benzoylamino ausgewählt werden;
    m 0-3 ist;
    n 0-1 ist;
    X NH, O, S oder NR ist;
    R Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist;
    Y und Z beide Kohlenstoff oder N sind; wobei die Ringstruktur von Formel 1 dann ein kondensierter 5,6,6- oder 6,6,6-Trizyklus ist; oder eines von Y und Z N, O oder S ist und das andere eine Bindung zwischen den zwei Endringen ist; wobei die Ringstruktur von Formel 1 dann ein kondensierter 5,5,6- oder 6,5,6-Trizyklus ist; oder eines von Y oder Z N ist und das andere Kohlenstoff ist; wobei die Ringstruktur von Formel 1 dann ein kondensierter 5,6,6- oder 6,6,6-Trizyklus ist;
    Figure 00150001
    A und D jeweils unabhängig voneinander Kohlenstoff, N, O oder S sind;
    B Kohlenstoff oder N ist;
    die gestrichelte Linie eine optionale Doppelbindung kennzeichnet;
    R1, R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander nicht vorhanden, Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, Hydroxyamino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Mercapto, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyloxy mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkynyloxy mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Mercaptoalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkoxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylthio mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfinyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonamido mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenylsulfonamido mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkynylsulfonamido mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Cyano, Nitro, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkenoyl mit 3-7 Kohlenstoffatomen, N-Alkyl-N-alkenylamino mit 4-12 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkenylamino mit 6-12 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzyl, Alkylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkynoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylcarbamoyl mit 3-13 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2-12 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl-Gruppe mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxymethyl-Gruppe mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkynoyloxymethyl-Gruppe mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Azido, Benzoyl, Carboxyalkyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Carboalkoxyalkyl mit 3-8 Kohlenstoffatomen,
    Figure 00160001
    R8R9-CH-M-(C(R6)2)k)-V-,
    R7-(R6)2)g-V-,R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-V-,
    Het-(c(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-,Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-,
    R5-CONH(CH2)q-,
    Figure 00170001
    sind;
    R5 unabhängig Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Aminoalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, N-Alkylaminoalkyl mit 2-9 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkyl mit 3-12 Kohlenstoffatomen, N-Cycloalkylaminoalkyl mit 4-12 Kohlenstoffatomen, N-Cycloalkyl-N-alkylaminoalkyl mit 5-18 Kohlenstoffatomen, N,N-Dicycloalkylaminoalkyl mit 7-18 Kohlenstoffatomen, Morpholino-N-alkyl, wobei die Alkylgruppe 1-6 Kohlenstoffatome aufweist, Piperidino-N-alkyl, wobei die Alkylgruppe 1-6 Kohlenstoffatome aufweist, N-Alkylpiperazino-N-alkyl, wobei beide Alkylgruppen 1-6 Kohlenstoffatome aufweisen, Azacycloalkyl-N-alkyl mit 3-11 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl mit 2-8 Kohlenstoffatomen, oder Phenyl ist;
    V(CH2)m, O, S Oder NR6 ist;
    R7 NR6R6, OR6, J, N(R6)3 + oder NR6(OR6) ist;
    M NR6, O, S, N-[(C(R6)2)pNR6R6] oder N-[(C(R6)2)p-OR6] ist;
    W NR6, O, S oder eine Bindung ist;
    Het ein Heterocyclus ist, der aus der Gruppe bestehend aus Morpholin, Thiomorpholin, Thiomorpholin-S-oxid, Thiomorpholin-S,S-dioxid, Piperidin, Pyrrolidin, Aziridin, Pyridin, Imidazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol, Thiazol, Thiazolidin, Tetrazol, Piperazin, Furan, Thiophen, Tetrahydrothiophen, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,3-Dioxolan-Pyrrol und Tetrahydropyran ausgewählt wird; wobei der Heterocyclus optional an Kohlenstoff oder Stickstoff mit R6 mono- oder disubstituiert ist; optional an Kohlenstoff mit Hydroxy, -N(R6)2 oder -OR6 mono- oder disubstituiert ist; optional an Kohlenstoff mit den einwertigen Radikalen -(C(R6)2)sOR6 oder -[(C(R6)2)sN(R6)2] mono- oder disubstituiert ist; oder optional an einem gesättigten Kohlenstoffatom mit den zweiwertigen Radikalen =O oder -O(C(R6)2)sO- mono- oder disubstituiert ist;
    Ph ein Phenylring ist, der optional mit Halogen, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Azido, Halogenmethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Alkylthio, Mercapto, Mercaptomethyl, -N(R6)2, -OR6, -(C(R6)2)sOR6, -[(C(R6)2)sN(R6)2] oder -(C(R6)2)kHet mono-, di- oder trisubstituiert ist;
    R6 Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Carbamoylalkyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxycycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, oder Carboxyalkyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen ist; oder
    R6 Phenyl ist, das optional mit einem oder mehreren Substituenten mono-, di- oder trisubstituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Amino, Alkylamino mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Azido, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Carboxyl, Alkoxycarbonyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Phenylamino, Benzylamino; Alkanoylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen ausgewählt werden;
    R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander -[(C(R6)2)rNR6R6] und -[(C(R6)2)rOR6] sind;
    J unabhängig Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Brom ist;
    g = 1-6;
    k = 0-4;
    p = 2-4;
    q = 0-4;
    r = 1-4;
    s = 1-6;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
    vorausgesetzt, dass, wenn
    Figure 00190001
    ist,
    mindestens eine der Bindungen zwischen A und B oder B und D eine Doppelbindung sein muss, wobei die andere eine Einfachbindung ist;
    mindestens eines von A, B und D nicht Kohlenstoff ist;
    nur eines von A, B oder D O oder S sein kann;
    wenn A, B oder D O oder S ist, die benachbarten Atome Kohlenstoff sein müssen;
    vorausgesetzt, dass, wenn R5 an ein Stickstoffatom gebunden ist, die resultierenden Strukturen nicht die Radikale -N-C-N- oder -O-C-N- umfassen; und wenn R5 an ein Sauerstoffatom gebunden ist, die resultierenden Strukturen kein -N-C-O-Radikal umfassen;
    vorausgesetzt, dass, wenn R6 Alkenyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen oder Alkynyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen ist, die Alkenyl- oder Alkynylkomponenten durch ein gesättigtes Kohlenstoffatom in der Alkenyl- oder Alkynylkette an ein Stickstoff- oder Sauerstoffatom gebunden sind;
    vorausgesetzt, dass, wenn V NR6 und R7 NR6R6, N(R6)3 + oder NR6(OR6) ist, dann g = 2-6;
    vorausgesetzt, dass, wenn M O oder S und R7 OR6 ist, dann p = 1-4;
    vorausgesetzt, dass, wenn V NR6, O oder S ist, dann k = 2-4;
    vorausgesetzt, dass, wenn V O oder S und M oder W Ooder S ist, dann k = 1-4;
    vorausgesetzt, dass, wenn W nicht eine Bindung mit Het ist, die durch ein Stickstoffatom gebunden ist, dann q = 2-4; und
    schließlich vorausgesetzt, dass, wenn W eine Bindung mit Het ist, die durch ein Stickstoffatom gebunden ist, und V O oder NR6 oder S ist, dann k = 2-4.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1 und Verfahren zur Verwendung der Verbindungen der Formel 1.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Nicotinonitril-Ringe enthaltende substituierte aromatische trizyklische Verbindungen der obigen Formel 1 sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung hemmen die Wirkung bestimmter Proteinkinasen, wodurch das abnorme Wachstum bestimmter Zelltypen gehemmt wird. Die Verbindungen dieser Erfindung sind demzufolge für die Behandlung oder Hemmung bestimmter Erkrankungen von Nutzen, die aus der Deregulation dieser Proteinkinasen resultieren. Die Verbindungen dieser Erfindung sind Antikrebsmittel und für die Behandlung oder Hemmung von Krebs bei Säugetieren nützlich. Ferner sind die Verbindungen dieser Erfindung für die Behandlung und Hemmung von polyzystischer Nierendegeneration und Kolonpolypen von Nutzen.
  • Die pharmazeutisch annehmbaren Salze sind üblicherweise bekannte Salze, die in der Pharmaindustrie nutzbar sind, und umfassen diejenigen, die von solchen organischen und anorganischen Säuren abgeleitet sind wie beispielsweise: Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Gluconsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure und ähnlich bekannte annehmbare Säuren.
  • Es versteht sich in der vorliegenden Patentanmeldung, dass in den Fällen, bei denen ein Substituent, eine Komponente oder eine Gruppe di-, tri- und/oder tetrasubstituiert ist, die 2, 3 und/oder 4 Substituenten an dem Substituenten, der Komponente oder der Gruppe gleich oder verschieden sein können.
  • Es versteht sich für den Fachmann, dass die Heteroarylringe bzw. bizyklischen Heteroarylringe der Verbindungen der Formel 1 keine O-O-, S-S- oder S-O-Bindungen enthalten, da sie sonst instabil wären. Bevorzugte bizyklische Aryl- oder bizyklische Heteroarylringsysteme umfassen Naphthalen, Tetralin, Indan, 1-Indanon, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin, Naphthyridin, Benzofuran, 3-Oxo-1,3-dihydroisobenzofuran, Benzothiophen, 1,1-Dioxo-benzothiophen, Indol, Indolin, 1,3-Dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol, Benzotriazol, 1H-Indazol, Indo lin, Indazol, 1,3-Benzodioxol, Benzoxazol, Purin, Phthalimid, Cumarin, Chromon, Chinolin, Tetrahydrochinolin, Isochinolin, Benzimidazol, Chinazolin, Pyrido[2,3-b]pyridin, Pyrido[3,4-b]pyrazin, Pyrido[3,2-c]pyridazin, Pyrido[3,4-b]pyridin, 1H-Pyrazol[3,4-d]pyrimidin, 1,4-Benzodioxan, Pteridin, 2(1H)-Chinolon, 1(2H)-Isochinolon, 2-Oxo-2,3-dihydrobenzthiazol, 1,2-Methylendioxybenzol, 2-Oxindol, 1,4-Benzisoxazin, Benzothiazol, Chinoxalin, Chinolin-N-oxid, Isochinolin-N-oxid, Chinoxalin-N-oxid, Chinazolin-N-oxid, Benzoazin, Phthalazin, 1,4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydrophthalazin, 2-Oxo-1,2-dihydrochinolin, 2,4-Dioxo-1,4-dihydro-2H-benzo[d][1,3]oxazin, 2,5-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[e][1,4]diazepin, oder ClNnolin.
  • Wenn L ein 5- oder 6-gliedriger Heteroarylring ist, sind Pyridin, Pyrimidin, Imidazol, Thiazol, Thiazolidin, Pyrrol, Furan, Thiophen, Oxazol oder 1,2,4-Triazol die bevorzugten Heteroarylringe.
  • Einer oder beide Ringe der bizyklischen Arylgruppe oder bizyklischen Heteroarylgruppe können vollständig ungesättigt, teilweise gesättigt oder vollständig gesättigt sein. Ein Oxo-Substituent an der bizyklischen Aryl-Komponente oder bizyklischen Heteroaryl-Komponente bedeutet, dass eines der Kohlenstoffatome eine Carbonylgruppe hat. Ein Thiocarbonyl-Substituent an der bizyklischen Aryl-Komponente oder bizyklischen Heteroaryl-Komponente bedeutet, dass eines der Kohlenstoffatome eine Thiocarbonylgruppe hat.
  • Wenn L ein 5- oder 6-gliedriger Heteroarylring ist, kann er vollständig ungesättigt, teilweise gesättigt oder vollständig gesättigt sein. Der Heteroarylring kann über Kohlenstoff oder Stickstoff an A' gebunden sein. Ein Oxo-Substituent am Heteroarylring bedeutet, dass eines der Kohlenstoffatome eine Carbonylgruppe hat. Ein Thio-Substituent am Heteroarylring bedeutet, dass eines der Kohlenstoffatome eine Thiocarbonylgruppe hat.
  • Der Alkylteil von Alkyl, Alkoxy, Alkanoyloxy, Alkoxymethyl, Alkanoyloxymethyl, Alkylsulphinyl, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonamido, Alkoxycarbonyl, Carboxyalkyl, Carboalkoxyalkyl, Alkanoylamino, N-Alkylcarbamoyl, N,N-Dialkylcarbamoyl, N-Alkylaminoalkoxy und N,N-Dialkylaminoalkoxy umfasst sowohl geradkettige als auch verzweigte Kohlenstoffketten. Die Cycloalkylteile von Cycloalkyl-, N-Cycloalkylamino-, N-Cycloalkyl-N-alkylaminoalkyl-, N,N- Dicycloalkylaminoalkyl-, Cycloalkylthio- und Azacycloalkyl-Substituenten umfassen sowohl einfache Carbocyclen als auch Carbocyclen, die Alkylsubstituenten enthalten. Der Alkenylteil der Alkenyl-, Alkenyloxy-, Alkenylsulfonamido-Substituenten umfasst sowohl geradkettige als auch verzweigte Kohlenstoffketten und eine oder mehrere ungesättigte Stellen sowie alle möglichen Konfigurationsisomere. Der Alkynylteil der Alkynyl-, Alkynylsulfonamido- und Alkynyloxy-Substituenten umfasst sowohl geradkettige als auch verzweigte Kohlenstoffketten und eine oder mehrere ungesättigte Stellen. Carboxy ist als Radikal -CO2H definiert. Alkoxycarbonyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen ist als Radikal -CO2R'' definiert, wobei R'' ein Alkylradikal mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist. Carboxyalkyl ist als Radikal HO2C-R'''- definiert, wobei R''' ein zweiwertiges Alkylradikal mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist. Carboalkoxyalkyl ist als Radikal R''O2C-R'''- definiert, wobei R''' ein zweiwertiges Alkylradikal ist und R'' und R''' gleich oder verschieden sein können und zusammen 2-7 Kohlenstoffatomen aufweisen. Alkanoyl ist als Radikal -COR'' definiert, wobei R'' ein Alkylradikal mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist. Alkenoyl ist als Radikal -COR'' definiert, wobei R'' ein Alkenylradikal mit 2-6 Kohlenstoffatomen ist. Alkanoyloxy ist als Radikal -OCOR'' definiert, wobei R'' ein Alkylradikal mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist. Alkanoyloxymethyl ist als Radikal R''CO2CH2- definiert, wobei R'' ein Alkylradikal mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist. Alkoxymethyl ist als Radikal R''OCH2- definiert, wobei R'' ein Alkylradikal mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist. Alkylsulfinyl ist als Radikal R''SO- definiert, wobei R'' ein Alkylradikal mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist. Alkylsulfonyl ist als Radikal R''SO2- definiert, wobei R'' ein Alkylradikal mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist. Alkylsulfonamido, Alkenylsulfonamido und Alkynylsulfonamido sind als Radikal R''SO2NH- definiert, wobei R'' ein Alkylradikal mit 1-6 Kohlenstoffatomen, ein Alkenylradikal mit 2-6 Kohlenstoffatomen bzw. ein Alkynylradikal mit 2-6 Kohlenstoffatomen ist. N-Alkylcarbamoyl ist als Radikal R''NHCO- definiert, wobei R'' ein Alkylradikal mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist. N,N-Dialkylcarbamoyl ist als Radikal R''R'NCO- definiert, wobei R'' ein Alkylradikal mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist, R' ein Alkylradikal mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist und R' und R'' gleich oder verschieden sein können.
  • Het ist wie oben definiert ein Heterocyclus, so dass in einigen Fällen, bei denen Het mit =O (Carbonyl) substituiert ist, die Carbonylgruppe hydratisiert sein kann. Wenn q = 0, kann Het über ein Kohlenstoffatom am heterozyklischen Ring an W gebunden sein; oder wenn Het ein Stickstoff enthaltender Heterocyclus ist, der auch eine gesättigte Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung enthält, kann ein solcher Heterocyclus über den Stickstoff an Kohlenstoff gebunden sein, wenn W eine Bindung ist. Wenn q = 0 und Het ein Stickstoff enthaltender Heterocyclus ist, der auch eine ungesättigte Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung enthält, kann das Stickstoffatom des Heterocyclus an Kohlenstoff gebunden sein, wenn W eine Bindung ist und der resultierende Heterocyclus eine positive Ladung trägt. Wenn Het mit R6 substituiert ist, kann eine solche Substitution an einem Ringkohlenstoff vorliegen; oder im Falle eines Stickstoff enthaltenden Heterocyclus, der auch eine gesättigte Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung enthält, kann ein solches Stickstoffatom mit R6 substituiert sein; oder im Falle eines Stickstoff enthaltenden Heterocyclus, der auch eine ungesättigte Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung enthält, kann ein solches Stickstoffatom mit R6 substituiert sein, wobei in diesem Fall der Heterocyclus eine positive Ladung trägt. Bevorzugte Heterocyclen umfassen Pyridin, 2,6-disubstituiertes Morpholin, 2,5-disubstituiertes Thiomorpholin, 2-substituiertes Imidazol, substituiertes Thiazol, N-substituiertes Imidazol, N-substituiertes 1,4-Piperazin, N-substituiertes Piperidin und N-substituiertes Pyrrolidin.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten; in solchen Fällen umfassen die Verbindungen dieser Erfindung die einzelnen Diastereomere, die Racemate sowie die einzelnen R- und S-Enantiomere davon. Einige der Verbindungen dieser Erfindung können eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten; in solchen Fällen umfassen die Verbindungen dieser Erfindung jede der möglichen Konfigurationsisomere sowie Gemische dieser Isomere.
  • Bevorzugte Verbindungen der Erfindung werden aus Folgenden ausgewählt:
    Figure 00250001
    Figure 00260001
    wobei Ar, R1, R2, R3 und R4 wie oben definiert sind.
  • Im Folgenden werden bevorzugtere Verbindungen dieser Erfindung beschrieben. Sofern nicht anders angegeben, sind die Substituenten wie oben definiert.
    • A) Verbindungen nach Formel 1 mit der Struktur
      Figure 00270001
      oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
    • B) Verbindungen nach Formel 1 mit der Struktur
      Figure 00270002
      wobei X aus NH, Schwefel oder Sauerstoff ausgewählt wird; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
    • C) Verbindungen nach Formel 1 mit der Struktur
      Figure 00270003
      wobei X aus NH, Schwefel oder Sauerstoff ausgewählt wird; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
    • D) Verbindungen nach Formel 1 mit der Struktur
      Figure 00280001
      wobei R2 Wasserstoff, Amino, Trifluormethyl, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyloxy mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Mercaptoalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkoxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylthio mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfinyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonamido mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzyl, Alkylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkynoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylcarbamoyl mit 3-13 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2-12 Kohlenstoffatomen,
      Figure 00290001
      R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-V-, R7-(C(R6)2)g-V-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-V-, Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-, Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-, R5-CONH(CH2)q-,
      Figure 00290002
      ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
    • E) Verbindungen nach Formel 1 mit der Struktur
      Figure 00290003
      wobei R2 Wasserstoff, Amino, Trifluormethyl, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyloxy mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Mercaptoalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkoxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylthio mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfinyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonamido mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzyl, Alkylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkynoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylcarbamoyl mit 3-13 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2-12 Kohlenstoffatomen,
      Figure 00300001
      R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-V-, R7-(C(R6)2)g-V-, R7(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-V-, Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-, Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-, R5-CONH(CH2)q-,
      Figure 00310001
      ist.
    • F) Verbindungen nach Formel 1 mit der Struktur
      Figure 00310002
      wobei R1 Wasserstoff, Hydroxymethyl, Aminomethyl, N-Alkylaminomethyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminomethyl mit 3-12 Kohlenstoffatomen, N-Cycloalkylaminomethyl mit 4-9 Kohlenstoffatomen, N-Cycloalkyl-N-alkylaminoalkyl mit 5-16 Kohlenstoffatomen, N,N-Dicycloalkylaminomethyl mit 7-18 Kohlenstoffatomen, Morpholino-N-methyl, Piperidino-N-methyl, N-Alkyl-piperazino-N-methyl, wobei die Alkylgruppe 1-6 Kohlenstoffatome aufweist, Azacycloalkyl-N-methyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, N-(Hydroxyalkyl)aminomethyl mit 3-7 Kohlen stoffatomen, N,N-Di(hydroxyalkyl)aminomethyl mit 5-12 Kohlenstoffatomen, N-(Hydroxycycloalkyl)aminomethyl mit 4-9 Kohlenstoffatomen, N-(Hydroxycycloalkyl)-N-(hydroxyalkyl)aminoalkyl mit 6-16 Kohlenstoffatomen, oder N,N-Di(hydroxycycloalkyl)aminomethyl mit 7-18 Kohlenstoffatomen ist; R2 Wasserstoff ist; R3 Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen; Mercaptoalkyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl,
      Figure 00320001
      R8R9-CH-M-(C(R6)2)p-V-, R7-(C(R6)2)p-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)p-, Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)p-, Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)p-, ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
    • G) Verbindungen nach Formel 1 mit der Struktur
      Figure 00320002
      wobei R2 und R3 Wasserstoff sind; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
    • H) Verbindungen nach Formel 1 mit der Struktur
      Figure 00330001
      wobei R3 Wasserstoff ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
    • I) Verbindungen nach Formel 1 mit der Struktur
      Figure 00330002
      wobei R2 Wasserstoff, Amino, Hydroxyamino, Trifluormethyl, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyloxy mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Mercaptoalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkoxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylthio mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfinyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonamido mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenylsulfonamido mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkynylsulfonamido mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, N-Alkyl-N-alkenylamino mit 4-12 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkenylamino mit 6-12 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Alkanoyloxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkynoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylcarbamoyl mit 3-13 Kohlenstoffatomen, Benzylamino, Phe noxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzyl, Alkylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2-12 Kohlenstoffatomen,
      Figure 00340001
      R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-V-, R7(C(R6)2)g-V-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-V-, Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-, Ph-(C(R6)2)q-W-(CR6)2)k-V-, R5-CONH(CH2)q-, R5-≡-CONH(CH2)q-,
      Figure 00340002
      ist; R3 Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen; Mercaptoalkyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl,
      Figure 00350001
      R8R9-CH-M-(C(R6)2)p-, R7(C(R6)2)p-, R7(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)p-, Het-C(R6)2)q-W-(C(R6)2)p-, Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)p-, ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
    • J) Verbindungen nach Formel 1 mit der Struktur
      Figure 00350002
      oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
    • K) Verbindungen nach Formel 1 mit der Struktur
      Figure 00350003
      wobei Ar ein Phenylring ist, der optional mit einem Substituenten mono-, di- oder trisubstituiert sein kann, der aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1-6 Kohlen stoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, Amino, Alkylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2-12 Kohlenstoffatomen, Alkanoylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoylamino mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkynoylamino mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkynoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylcarbamoyl mit 3-13 Kohlenstoffatomen, und Benzoylamino ausgewählt wird; oder Ar folgendes Radikal ist:
      Figure 00360001
      R1 und R4 Wasserstoff sind; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
    • L) Verbindungen nach Formel 1 mit der Struktur
      Figure 00360002
      wobei Ar ein Phenylring ist, der optional mit einem Substituenten mono-, di- oder trisubstituiert sein kann, der aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 2-7 Kohlenstoffato men, Alkanoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, Amino, Alkylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2-12 Kohlenstoffatomen, Alkanoylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoylamino mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkynoylamino mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkynoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylcarbamoyl mit 3-13 Kohlenstoffatomen, und Benzoylamino ausgewählt wird; oder Ar folgendes Radikal ist:
      Figure 00370001
      R4 Wasserstoff ist und einer oder zwei der Substituenten R1, R2 und R3 wie oben definiert sind und der bzw. die Übrigen Wasserstoff sind; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
    • M) Verbindungen nach Formel 1 mit der Struktur
      Figure 00370002
      wobei Ar ein Phenylring ist, der optional mit einem Substituenten mono-, di- oder trisubstituiert sein kann, der aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, Amino, Alkylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2-12 Kohlenstoffatomen, Alkanoylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoylamino mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkynoylamino mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkynoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylcarbamoyl mit 3-13 Kohlenstoffatomen, und Benzoylamino ausgewählt wird; oder Ar folgendes Radikal ist:
      Figure 00380001
      R4 Wasserstoff ist und einer oder zwei der Substituenten R1, R2 und R3 wie oben definiert sind und der bzw. die Übrigen Wasserstoff sind; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
    • N) Verbindungen nach Formel 1 mit der Struktur
      Figure 00380002
      wobei Ar ein Phenylring ist, der optional mit einem Substituenten mono-, di- oder trisubstituiert sein kann, der aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, Amino, Alkylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2-12 Kohlenstoffatomen, Alkanoylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoylamino mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkynoylamino mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkynoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylcarbamoyl mit 3-13 Kohlenstoffatomen, und Benzoylamino ausgewählt wird; oder Ar folgendes Radikal ist:
      Figure 00390001
      R2 Wasserstoff, Amino, Trifluormethyl, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyloxy mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Mercaptoalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkoxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylthio mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfinyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonamido mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzyl, Alkylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkynoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylcarbamoyl mit 3-13 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2-12 Kohlenstoffatomen,
      Figure 00390002
      R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-V-, R7-(C(R6)2)g)-V-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-V-, Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-, Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-, ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
    • O) Verbindungen nach Formel 1 mit der Struktur
      Figure 00400001
      wobei Ar ein Phenylring ist, der optional mit einem Substituenten mono-, di- oder trisubstituiert sein kann, der aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, Amino, Alkylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2-12 Kohlenstoffatomen, Alkanoylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoylamino mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkynoylamino mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkynoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylcarbamoyl mit 3-13 Kohlenstoffatomen, und Benzoylamino ausgewählt wird; oder Ar folgendes Radikal ist:
      Figure 00400002
      R2 Wasserstoff, Amino, Trifluormethyl, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyloxy mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Mercaptoalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkoxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylthio mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfinyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonamido mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzyl, Alkylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkynoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylcarbamoyl mit 3-13 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2-12 Kohlenstoffatomen,
      Figure 00410001
      R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-V-, R7-(C(R6)2)g)-V-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-V-, Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-, Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-, ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
    • P) Verbindungen nach Formel 1 mit der Struktur
      Figure 00410002
      wobei Ar ein Phenylring ist, der optional mit einem Substituenten mono-, di- oder trisubstituiert sein kann, der aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Al kynyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, Amino, Alkylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2-12 Kohlenstoffatomen, Alkanoylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoylamino mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkynoylamino mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkynoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylcarbamoyl mit 3-13 Kohlenstoffatomen, und Benzoylamino ausgewählt wird; oder Ar folgendes Radikal ist:
      Figure 00420001
      R1 Wasserstoff, Hydroxymethyl, Aminomethyl, N-Alkylaminomethyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminomethyl mit 3-12 Kohlenstoffatomen, N-Cycloalkylaminomethyl mit 4-9 Kohlenstoffatomen, N-Cycloalkyl-N-alkylaminoalkyl mit 5-16 Kohlenstoffatomen, N,N-Dicycloalkylaminomethyl mit 7-18 Kohlenstoffatomen, Morpholino-N-methyl, Piperidino-N-methyl, N-Alkyl-piperazino-N-methyl, wobei die Alkylgruppe 1-6 Kohlenstoffatome aufweist, Azacycloalkyl-N-methyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, N-(Hydroxyalkyl)aminomethyl mit 3-7 Kohlenstoffatomen, N,N-Di(hydroxyalkyl)aminomethyl mit 5-12 Kohlenstoffatomen, N-(Hydroxycycloalkyl)aminomethyl mit 4-9 Kohlenstoffatomen, N-(Hydroxycycloalkyl)-N-(hydroxyalkyl)aminoalkyl mit 6-16 Kohlenstoffatomen, oder N,N-Di(hydroxycycloalkyl)aminomethyl mit 7-18 Kohlenstoffatomen ist; R2 Wasserstoff ist; R3 Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 2-6 Koh lenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen; Mercaptoalkyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl,
      Figure 00430001
      R8R9-CH-M-(C(R6)2)p-, R7-(C(R6)2)p-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)p-, Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)p-, Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)p-, ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
    • Q) Verbindungen nach Formel 1 mit der Struktur
      Figure 00430002
      wobei Ar ein Phenylring ist, der optional mit einem Substituenten mono-, di- oder trisubstituiert sein kann, der aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, Amino, Alkylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2-12 Kohlenstoffatomen, Alkanoylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoylamino mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkynoylamino mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkynoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylcarbamoyl mit 3-13 Kohlenstoffatomen, und Benzoylamino ausgewählt wird; oder Ar folgendes Radikal ist:
      Figure 00440001
      R2 und R3 Wasserstoff sind; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
    • R) Verbindungen nach Formel 1 mit der Struktur
      Figure 00440002
      wobei Ar ein Phenylring ist, der optional mit einem Substituenten mono-, di- oder trisubstituiert sein kann, der aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, Amino, Alkylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2-12 Kohlenstoffatomen, Alkanoylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoylamino mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkynoylamino mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkynoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylcarbamoyl mit 3-13 Kohlenstoffatomen, und Benzoylamino ausgewählt wird; oder Ar folgendes Radikal ist:
      Figure 00440003
      R3 Wasserstoff ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
    • S) Verbindungen nach Formel 1 mit der Struktur
      Figure 00450001
      wobei Ar ein Phenylring ist, der optional mit einem Substituenten mono-, di- oder trisubstituiert sein kann, der aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, Amino, Alkylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2-12 Kohlenstoffatomen, Alkanoylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoylamino mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkynoylamino mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkynoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylcarbamoyl mit 3-13 Kohlenstoffatomen, und Benzoylamino ausgewählt wird; oder Ar folgendes Radikal ist:
      Figure 00450002
      R2 Wasserstoff, Amino, Hydroxyamino, Trifluormethyl, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyloxy mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Mer captoalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkoxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylthio mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfinyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonamido mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenylsulfonamido mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkynylsulfonamido mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, N-Alkyl-N-alkenylamino mit 4-12 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkenylamino mit 6-12 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Alkanoyloxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkynoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylcarbamoyl mit 3-13 Kohlenstoffatomen, Benzylamino, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzyl, Alkylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2-12 Kohlenstoffatomen,
      Figure 00460001
      R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-V-, R7-(C(R6)2)g)-V-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-V-, Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-, Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-, ist; R3 Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen; Mercaptoalkyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl,
      Figure 00470001
      R8R9-CH-M-(C(R6)2)p-, R7-(C(R6)2)p-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)p-, Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)p-, Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)p-, ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
    • T) Verbindungen nach Formel 1 mit der Struktur
      Figure 00470002
      wobei Ar ein Phenylring ist, der optional mit einem Substituenten mono-, di- oder trisubstituiert sein kann, der aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, Amino, Alkylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2-12 Kohlenstoffatomen, Alkanoylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoylamino mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkynoylamino mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkynoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylcarbamoyl mit 3-13 Kohlenstoffatomen, und Benzoylamino ausgewählt wird; oder Ar folgendes Radikal ist:
      Figure 00480001
      R1 und R4 Wasserstoff sind; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Eine andere Gruppe bevorzugter Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, bei denen:
    • 1) Ar ein Phenylring ist, der optional mit einem Substituenten mono-, di- oder trisubstituiert sein kann, der aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, Amino, Alkylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2-12 Kohlenstoffatomen, Alkanoylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoylamino mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkynoylamino mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkynoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylcarbamoyl mit 3-13 Kohlenstoffatomen, und Benzoylamino ausgewählt wird; oder Ar folgendes Radikal ist:
      Figure 00480002
    • 2) X NH, S oder O ist;
    • 3) R2 Wasserstoff, Amino, Trifluormethyl, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyloxy mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Mercaptoalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkoxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylthio mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfinyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonamido mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzyl, Alkylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkynoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylcarbamoyl mit 3-13 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2-12 Kohlenstoffatomen,
      Figure 00500001
      R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-V-, R7-(C(R6)2)g)-V-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-V-, Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-, Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-, R5-CONH(CH2)q-
      Figure 00500002
      ist; wobei besonders bevorzugt wird, wenn R2 H ist.
    • 4) R1 Wasserstoff, Hydroxymethyl, Aminomethyl, N-Alkylaminomethyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminomethyl mit 3-12 Kohlenstoffatomen, N-Cycloalkylaminomethyl mit 4-9 Kohlenstoffatomen, N-Cycloalkyl-N-alkylaminoalkyl mit 5-16 Kohlenstoffatomen, N,N-Dicycloalkylaminomethyl mit 7-18 Kohlenstoffatomen, Morpholino-N-methyl, Piperidino-N-methyl, N-Alkyl-piperazino-N-methyl, wobei die Alkylgruppe 1-6 Kohlenstoffatome aufweist, Azacycloalkyl-N-methyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, N-(Hydroxyalkyl)aminomethyl mit 3-7 Kohlenstoffatomen, N,N-Di(hydroxyalkyl)aminomethyl mit 5-12 Kohlenstoffatomen, N-(Hydroxycycloalkyl)aminomethyl mit 4-9 Kohlenstoffatomen, N-(Hydroxycycloalkyl)-N-(hydroxyalkyl)aminoalkyl mit 6-16 Kohlenstoff atomen, oder N,N-Di(hydroxycycloalkyl)aminomethyl mit 7-18 Kohlenstoffatomen ist; und/oder
    • 5) R3 Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen; Mercaptoalkyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl,
      Figure 00510001
      R8R9-CH-M-(C(R6)2)p-, R7-(C(R6)2)p-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)p-, Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)p-, Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)p-, ist; wobei besonders bevorzugt wird, wenn R3 Wasserstoff ist.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung umfassen:
    • a) 4-(4-Phenoxyanilino)benzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • b) 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)benzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • c) 4-(4-Chlor-5-methoxy-2-methylanilino)benzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • d) 7,8-Dimethoxy-4-(4-phenoxyanilino)benzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • e) 4-(4-Chlor-5-methoxy-2-methylanilino)-7,8-dimethoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • f) 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-7,8-dimethoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • g) 4-(2,4-Dichloranilino)-7,8-dimethoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • h) 4-(2,4-Dichloranilino)-7,8-dihydroxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • i) 8-(3,4,5-Trimethoxyanilino)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril,
    • j) 9-(4-Chlor-5-methoxy-2-methylanilino)pyrido[2,3-g]chinoxalin-8-carbonitril,
    • k) 8-(5-Methoxy-2-methylanilino)-2-{[2-(4-
    • morpholinyl)ethyl]amino}imidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril,
    • l) 2-{[2-(4-Morpholinyl)ethyl]amino}-8-(3,4,5-trimethoxyanilino)imidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril,
    • m) 2-Amino-8-(4-phenoxyanilino)imidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril,
    • n) 8-(3-Bromphenylamino)imidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril,
    • o) 8-(2-Brom-4-chlorphenylamino)imidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril,
    • p) 8-(2-Brom-4-chlor-5-methoxyphenylamino)imidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril,
    • q) 8-(2-Chlor-5-methoxyphenylamino)imidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril,
    • r) 8-(3-Hydroxy-4-methylphenylamino)imidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril,
    • s) 8-(3,4,5-Trimethoxyanilino)imidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril,
    • t) 8-(4-Phenoxyanilino)imidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril,
    • u) 2-(Chlormethyl)-8-(3,4,5-trimethoxyanilino)imidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril,
    • v) 2-(4-Morpholinylmethyl)-8-(3,4,5-trimethoxyanilino)imidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril,
    • w) 8-(4-Chlor-5-methoxy-2-methylanilino)-3-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-3H-imidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril,
    • x) 3-[2-(4-Morpholinyl)ethyl]-8-(4-phenoxyanilino)-3H-imidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril,
    • y) 8-[(4-Chlor-5-methoxy-2-methylphenyl)amino]-thiazolo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril,
    • z) 4-(3-Bromphenylamino)benzo[4,5]thieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril,
    • aa) 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)benzo[4,5]thieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril,
    • bb) 4-(2,4-Dichlorphenylamino)benzo[4,5]thieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril,
    • cc) 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyphenylamino)benzo[4,5]thieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril,
    • dd) 4-(4-Phenoxyphenylamino)benzo[4,5]thieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril,
    • ee) 4-(3-Hydroxy-4-methylphenylamino)benzo[4,5]thieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril,
    • ff) 4-(4-Chlor-2-fluorphenoxy)benzo[4,5]thieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril,
    • gg) 4-(4-Chlor-5-methoxy-2-methylphenylamino)-8-nitrobenzo[4,5]thieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril,
    • hh) 8-Amino-4-(4-chlor-5-methoxy-2-methylanilino)[1]benzothieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril,
    • ii) 4-(3-Bromanilino)-6-nitro[1]benzothieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril,
    • jj) 6-Amino-4-(3-bromanilino)[1]benzothieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril,
    • kk) 4-(3-Bromphenylamino)benzo[4,5]furo[3,2-b]pyridin-3-carbonitril,
    • ll) 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)benzo[4,5]furo[3,2-b]pyridin-3-carbonitril,
    • mm) 4-(3-Hydroxy-4-methylphenylamino)benzo[4,5]furo[3,2-b]pyridin-3-carbonitril,
    • nn) 4-(4-Phenoxyphenylamino)benzo[4,5]furo[3,2-b]pyridin-3-carbonitril,
    • oo) 4-(4-Chlor-2-fluorphenoxy)benzo[4,5]furo[3,2-b]pyridin-3-carbonitril,
    • pp) 4-(2,4-Dichloranilino)-8-nitro[1]benzothieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril,
    • qq) 4-(3-Bromanilino)-8-nitro[1]benzothieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril,
    • rr) 8-Amino-4-(3-bromanilino)[1]benzothieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril,
    • ss) N-[4-(3-Bromanilino)-3-cyano[1]benzothieno[3,2-b]pyridin-8-yl]acrylamid,
    • tt) N-[4-(3-Bromanilino)-3-cyano[1]benzothieno[3,2-b]pyridin-6-yl]acrylamid,
    • uu) 4-(2,4-Dichloranilino)-7-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • vv) 4-(2,4-Dichloranilino)-8-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • ww) 4-(2,4-Dichloranilino)-7-hydroxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • xx) 4-(2,4-Dichloranilino)-8-hydroxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • yy) 4-(2,4-Dichloranilino)-7-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • zz) 4-(4-Chlor-5-methoxy-2-methylanilino)-7-methoxy-8-(chlorethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • aaa) 4-(4-Chlor-5-methoxy-2-methylanilino)-8-methoxy-7-(chlorethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • bbb) 4-(4-Chlor-5-methoxy-2-methylanilino)-7-methoxy-8-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • ccc) 4-(4-Chlor-5-methoxy-2-methylanilino)-8-methoxy-7-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • ddd) 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-methoxy-8-(chlorethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • eee) 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-8-methoxy-7-(chlorethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • fff) 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-8-methoxy-7-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • ggg) 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-methoxy-8-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • hhh) 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-8-methoxy-7-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • iii) 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-methoxy-8-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • jjj) 4-(4-Chlor-5-methoxy-2-methylanilino)-8-methoxy-7-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • kkk) 4-(4-Chlor-5-methoxy-2-methylanilino)-7-methoxy-8-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • lll) 4-[3-Chlor-4-(1-methyl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl)phenylamino]-8-hydroxy-7-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • mmm) 8-(2-Chlorethoxy)-4-[3-chlor-4-(1-methyl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl)phenylamino]-7-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • nnn) 4-[3-Chlor-4-(1-methyl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl)phenylamino]-7-methoxy-8-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • ooo) 4-[3-Chlor-4-(1-methyl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl)phenylamino]-8-(3-chlorpropoxy)-7-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • ppp) 4-[3-Chlor-4-(1-methyl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl)phenylamino]-7-methoxy-8-(3-morpholin-4-yl-propoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • qqq) 4-[3-Chlor-4-(1-methyl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl)phenylamino]-7-methoxy-8-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]-benzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • rrr) 4-[3-Chlor-4-(1-methyl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl)phenylamino]-7-methoxy-8-(2-[1,2,3]triazol-2-yl-ethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • sss) 4-[3[Chlor-4-(1-methyl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl)phenylamino]-7-methoxy-8-(2-[1,2,3]triazol-1-yl-ethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • ttt) 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyphenylamino)-8-hydroxy-7-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • uuu) 8-(3-Chlorpropoxy)-4-(2,4-dichlor-5-methoxyphenylamino)-7-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • vvv) 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyphenylamino)-7-methoxy-8-(3-morpholin-4-yl-propoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • www) 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyphenylamino)-7-methoxy-8-(2-[1,2,3]triazol-2-yl-ethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • xxx) 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyphenylamino)-7-methoxy-8-(2-[1,2,3]triazol-1-yl-ethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • yyy) 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7,8-dimethoxybenzo[b][1,8]naphthyridin-3-carbonitril,
    • zzz) 8-(2-Chlorethoxy)-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-7-methoxybenzo[b][1,8]naphthyridin-3-carbonitril,
    • aaaa) 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-methoxy-8-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]benzo[b][1,8]naphthyridin-3-carbonitril,
    • bbbb) 8-(2-Chlorethoxy)-4-{3-chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-methoxybenzo[b][1,8]naphthyridin-3-carbonitril,
    • cccc) 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-methoxy-8-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethoxy]benzo[b][1,8]naphthyridin-3-carbonitril,
    • dddd) 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-methoxy-8-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]benzo[b][1,8]naphthyridin-3-carbonitril,
    • eeee) 4-(2,4-Dichloranilino)-7,8-dimethoxybenzo[b][1,8]naphthyridin-3-carbonitril,
    • ffff) 8-(2-Chlorethoxy)-4-(4-chlor-5-methoxy-2-methylanilino)-7-ethoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • gggg) 8-(2-Chlorethoxy)-4-(2-chlor-4-fluor-5-methoxyanilino)-7-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • hhhh) 7-(2-Chlorethoxy)-4-(2-chlor-4-fluor-5-methoxyanilino)-8-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • iiii) 8-(2-Chlorethoxy)-4-(2-chlor-5-methoxy-4-methylphenylamino)-7-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • jjjj) 7-(2-Chlorethoxy)-4-(2-chlor-5-methoxy-4-methylphenylamino)-8-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • kkkk) 7-(2-Chlorethoxy)-4-(3-chlor-4-fluoranilino)-8-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • llll) 8-(2-Chlorethoxy)-4-(3-chlor-4-fluoranilino)-7-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • mmmm) 4-(4-Benzyloxy-3-chlorphenylamino)-7-(2-chlorethoxy)-8-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • nnnn) 4-(4-Benzyloxy-3-chlorphenylamino)-8-(2-chlorethoxy)-7-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • oooo) 7-(2-Chlorethoxy)-4-(3-chlor-4-phenoxyphenylamino)-8-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • pppp) 8-(2-Chlorethoxy)-4-(3-chlor-4-phenoxyphenylamino)-7-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • qqqq) 4-(4-Chlor-5-methoxy-2-methylanilino)-8-ethoxy-7-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • rrrr) 4-(4-Chlor-5-methoxy-2-methylanilino)-7-ethoxy-8-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • ssss) ({2[4-(4-Chlor-5-methoxy-2-methylphenylamino)-3-cyano-8-ethoxybenzo[g]chinolin-7-yloxy]-ethyl}-ethoxycarbonylmethyl-amino)-essigsäureethylester,
    • tttt) ({2-[4-(4-Chlor-5-methoxy-2-methylphenylamino)-3-cyano-7-ethoxybenzo[g]chinolin-8-yloxy]-ethyl}ethoxycarbonylmethylamino)-essigsäureethylester,
    • uuuu) 2-(Carbamoylmethyl-{2-[4-(4-chlor-5-methoxy-2-methylphenylamino)-3-cyano-7-ethoxybenzo[g]chinolin-8-yloxy]-ethyl}-amino)-acetamid,
    • vvvv) 4-(2,4-Dichloranilino)-7-methoxy-8-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • wwww) 4-(2,4-Dichloranilino)-8-methoxy-7-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • xxxx) 8-Methoxy-7-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethoxy]-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)benzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • yyyy) 7-Methoxy-8-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethoxy]-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)benzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • zzzz) 7-Methoxy-8-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)benzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • aaaaa) 8-Methoxy-7-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)benzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • bbbbb) 4-(2-Chlor-4-fluor-5-methoxyanilino)-8-methoxy-7-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • ccccc) 4-(2-Chlor-5-methoxy-4-methylanilino)-8-methoxy-7-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • ddddd) 4-(2-Chlor-5-methoxy-4-methylanilino)-7-methoxy-8-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • eeeee) 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[2-(4-hydroxy-1-piperidinyl)ethoxy]-8-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • fffff) 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-7-methoxy-8-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • ggggg) 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-8-[2-(4-hydroxy-1-piperidinyl)ethoxy]-7-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • hhhhh) 4-(2-Chlor-5-methoxy-4-methylanilino)-8-methoxy-7-[2-(4-hydroxy-1-piperidinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • iiiii) 4-(2-Chlor-5-methoxy-4-methylanilino)-7-methoxy-8-[2-(4-hydroxy-1-piperidinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • jjjjj) 4-(2-Chlor-4-fluor-5-methoxyanilino)-8-methoxy-7-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • kkkkk) 4-(2-Chlor-4-fluor-5-methoxyanilino)-7-methoxy-8-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • lllll) 4-(2-Chlor-4-fluor-5-methoxyanilino)-7-methoxy-8-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • mmmmm) 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-8-methoxy-7-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • nnnnn) 4-(3-Chlor-4-phenoxyphenylamino)-7-methoxy-8-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • ooooo) 4-(3-Chlor-4-phenoxyphenylamino)-8-methoxy-7-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • ppppp) 4-(2-Chlor-5-methoxy-4-methylphenylamino)-8-methoxy-7-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • qqqqq) 4-(2-Chlor-5-methoxy-4-methylphenylamino)-7-methoxy-8-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • rrrrr) 4-(4-Benzyloxy-3-chlorphenylamino)-8-methoxy-7-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • sssss) 4-(4-Benzyloxy-3-chlorphenylamino)-7-methoxy-8-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • ttttt) 8-(Benzyloxy)-4-[(2-chlor-4-fluor-5-methoxyphenyl)amino]-7-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril, und
    • uuuuu) 4-[(2-Chlor-4-fluor-5-methoxyphenyl)amino]-8-hydroxy-7-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst ferner Verbindungen, die als Zwischenstoffe für die Herstellung der obigen Verbindungen der Formel 1 von Nutzen sind. Solche Zwischenstoffe umfassen insbesondere die Folgenden:
    • a) 4-Oxo-1,4-dihydrobenzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • b) 4-Chlorbenzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • d) 7,8-Dimethoxy-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • e) 4-Chlor-7,8-dimethoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • h) 8-Oxo-5-{[2-(trimethylsilyl)ethoxyjmethyl}-5,8-dihydro[1,2,3]triazolo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril,
    • i) 8-Oxo-5,8-dihydro[1,2,3]triazolo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril,
    • j) 8-Chlor[1,2,3]triazolo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril,
    • k) 2-Amino-8-oxo-5-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl-5,8-dihydroimidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril,
    • l) 2-Amino-8-oxo-5,8-dihydroimidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril,
    • m) 2-Amino-8-chlorimidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril,
    • n) 8-Oxo-5,8-dihydroimidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril,
    • o) 8-Chlorimidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril,
    • p) 7-Cyanoimidazo[4,5-g]chinolin-8-yl(3,4,5-trimethoxyphenyl)formamid,
    • q) 7-Cyanoimidazo[4,5-g]chinolin-8-yl(4-phenoxyphenyl)formamid,
    • t) 3-[2-(4-Morpholinyl)ethyl]-8-oxo-5,8-dihydro-3H-imidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril,
    • u) 8-Chlor-3-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-3H-imidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril,
    • w) 8-Hydroxy[1,3]thiazolo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril,
    • y) 4-Hydroxybenzo[4,5]thieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril,
    • z) 4-Chlorbenzo[4,5]thieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril,
    • aa) 4-Hydroxy-8-nitrobenzo[4,5]thieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril,
    • bb) 4-Chlor-8-nitrobenzo[4,5]thieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril,
    • cc) 4-Chlor-6-nitro[1]benzothieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril,
    • ee) 4-Hydroxybenzo[4,5]furo[3,2-b]pyridin-3-carbonitril,
    • ff) 4-Chlorbenzo[4,5]furo[3,2-b]pyridin-3-carbonitril,
    • gg) 7-Methoxy-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • hh) 8-Methoxy-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • ii) 4-Chlor-7-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • jj) 4-Chlor-8-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • oo) 8-(2-Chlorethoxy)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • pp) 7-(2-Chlorethoxy)-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • qq) 4-Chlor-7-methoxy-8-(2-chlorethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • rr) 4-Chlor-8-methoxy-7-(2-chlorethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril,
    • ss) 7,8-Dimethoxy-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b][1,8]naphthyridin-3-carbonitril,
    • tt) 4-Chlor-7,8-dimethoxybenzo[b][1,8]naphthyridin-3-carbonitril,
    • uu) 8-(2-Chlorethoxy)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b][1,8]naphthyridin-3-carbonitril, und
    • vv) 4-Chlor-8-(2-chlorethoxy)-7-methoxybenzo[b][1,8]naphthyridin-3-carbonitril.
  • Die Verbindungen und Zwischenstoffe dieser Erfindung, die die Formel 6 umfasst, können wie unten und in Ablaufdiagramm 1 beschrieben hergestellt werden, wobei Ar, X und n wie vorstehend definiert sind. R1', R2', R3' und R4' sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, Hydroxyamino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Mercapto, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyloxy mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkynyloxy mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Mercaptoalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkoxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylthio mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfinyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonamido mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenylsulfonamido mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkynylsulfonamido mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Cyano, Nitro, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, N-Alkylcarbamoyl, N,N-Dialkylcarbamoyl, N-Alkyl-N-alkenylamino mit 4-12 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkenylamino mit 6-12 Kohlenstoffatomen, Phenylami no, Benzylamino, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzyl, Alkylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, oder Dialkylamino mit 2-12 Kohlenstoffatomen; R7-(C(R6)2)g-V- oder Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-, wobei V, R6, R7, W, Ph, g, k und q wie vorstehend definiert sind.
  • Die Reaktion von 3-Amino-2-naphthoesäuren (Formel 2) mit Dimethylformamid-Dimethylacetal mit oder ohne Lösungsmittel ergibt Zwischenstoffe der Formel 3. Die Reaktion von 3 mit dem Lithium-Anion von Acetonitril, das unter Einsatz einer Base wie beispielsweise n-Butyllithium oder dergleichen in einem inerten Lösungsmittel hergestellt wurde, ergibt die 3-Cyano-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[g]chinoline 4 oder die 3-Cyano-4-hydroxybenzo[g]chinolin-Tautomere davon. Durch Erhitzen von 4 mit oder ohne Lösungsmittel mit einem Chlorierungsmittel wie Phosphoroxychlorid oder Oxalylchlorid werden die entsprechenden 4-Chlor-3-cyanobenzo[g]chinoline erhalten. Die Kondensation von 4-Chlor-3-cyanobenzo[g]chinolinen mit einem nucleophilen Amin-, Anilin-, Mercaptan-, Thiophenol-, Phenol- oder Alkohol-Reagens der Formel 5, HX-(CH2)n-Ar, wobei Ar, X und n wie vorstehend definiert sind, ergibt die 3-Cyanobenzo[g]chinoline der Formel 6. Die Kondensation kann beschleunigt werden, indem man das Reaktionsgemisch zusammen mit einem Äquivalent von Pyridinhydrochlorid erhitzt; oder Basen wie beispielsweise Trialkylamine, Natriumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, Natrium- oder Kaliumalkoxide in einem alkoholischen Lösungsmittel verwendet; oder Übergangsmetall-Katalysatoren wie beispielsweise Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) oder dergleichen zusammen mit Liganden wie beispielsweise (aber nicht darauf beschränkt) 2-Dicyclohexylphosphino-2'-(N,N-dimethylamino)biphenyl und Kaliumphosphat oder dergleichen in einem inerten Lösungsmittel benutzt. In diesen Fällen, in denen die Substituenten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten können, können die Zwischenstoffe als Racemat oder als die einzelnen R- oder S-Enantiomere verwendet werden, wobei in diesem Fall die Verbindungen dieser Erfindung in racemischer oder optisch aktiver R- bzw. S-Form vorliegen. In den Fällen, in denen die Substituenten mehr als ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten können, können Diastereomere vorhanden sein; diese können mit in der Technik bekannten Verfahren getrennt werden, die die frakti onierte Kristallisation und chromatographische Verfahren umfassen, aber nicht darauf beschränkt sind. Wenn Ar primäre oder sekundäre Aminogruppen oder Hydroxylgruppen enthält, müssen diese Gruppen möglicherweise vor der Reaktion mit den substituierten 4-Chlor-3-cyanobenzo[g]chinolinen geschützt werden. Geeignete Schutzgruppen umfassen tert-Butoxycarbonyl (BOC), β-Trimethylsilylethansulfonamid (SES), Benzyloxycarbonyl (CBZ) und Benzyl-Schutzgruppen (Bn-Schutzgruppen), sind aber nicht darauf beschränkt. Man kann die erste oben aufgeführte Schutzgruppe durch Behandlung mit einer Säure wie beispielsweise Trifluoressigsäure und die zweite Schutzgruppe mit einem Fluoridsalz wie beispielsweise Cäsiumfluorid oder Tetrabutylammoniumfluorid aus den Endprodukten der Formel 6 entfernen. Die letzteren zwei Schutzgruppen können durch katalytische Hydrierung oder Natrium in Ammoniak entfernt werden. In den Fällen, in denen Ar Hydroxylgruppen enthält, müssen die Hydroxylgruppen eventuell zuerst geschützt werden, bevor das Endprodukt gebildet wird. Geeignete Schutzgruppen umfassen t-Butyldimethylsilyl, Tetrahydropyranyl oder Benzyl-Schutzgruppen, sind aber nicht darauf beschränkt. Die ersten beiden oben aufgeführten Schutzgruppen können durch Behandlung mit einer Säure wie beispielsweise Essigsäure oder Salzsäure aus den Endprodukten der Formel 6 entfernt werden, wohingegen die letztere Schutzgruppe durch katalytische Hydrierung entfernt werden kann. Die 3-Amino-2-naphthoesäuren der Formel 2 sind im Handel erhältlich oder können durch in der Technik bekannte Verfahren aus Verbindungen hergestellt werden, die durch folgende Referenzwerke detailliert beschrieben werden: Zhu, Z., Drach, J.C., Townsend, L.B., J. Org. Chem., 63, 977-983 (1998); Kienzle, F., Helv. Chim. Acta., 63, 2364-2369 (1980); Kobayashi, K., Kanno, C., Seko, S., Suginome, H.J., Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 3111-3317 (1992); Levy, L.A., Synth. Commun., 13, 639-648 (1983); und Moder, K.P., Leonard, N.J., J. Am. Chem. Soc., 104, 2613-2624 (1982).
  • Es versteht sich für den Fachmann, dass der 4-Hydroxy-Substituent des Benzochinolin-Tautomers in eine Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen, Tosyl, Mesyl, Aryl- oder Alkylsulfonat, vorzugsweise Trifluormethansulfonat, und dergleichen umgewandelt werden kann.
  • Ablaufdiagramm 1
    Figure 00630001
  • Der Zwischenstoff 3 kann wie unten und in Ablaufdiagramm 1' beschrieben hergestellt werden.
  • Die Reaktion von substituierten Naphtho[2,3-c]furan-1,3-dion-Verbindungen (McOmie, John F.W., Perry, David N., Synthesis (1973), Ausg. 7, 416-417) mit einem Alkohol wie Methanol mit oder ohne eine Base wie beispielsweise Natriumhydrid ergibt substituierte 3-(Methoxycarbonyl)-2-naphtoesäuren als Gemisch geometrischer Isomere, wenn R1' von R4' und/oder R2' von R3' verschieden ist. Die Behandlung der 3-(Methoxycarbonyl)-2-naphtoesäuren mit Diphenylphosphorylazid und einer Base wie Triethylamin in einem inerten Lösungsmittel mit anschließender Aufarbeitung mit einer wässrigen Acetonlösung oder dergleichen liefert die entsprechenden substituierten Methyl-3-amino-2-naphthoate, die bei Reaktion mit Dimethylformamid-Dimethylacetal mit oder ohne Lösungsmittel Zwischenstoffe der Formel 3 (und das geometrische Isomer 3', wenn R1' von R4' und/oder R2' von R3' verschieden ist) ergeben. Die geometrischen Isomere können durch Kieselgelchromatographie oder andere Reinigungsverfahren bei irgendeinem Schritt der Herstellung des Zwischenstoffs der Formel 3 getrennt werden. Man kann die oben angegebenen chemischen Umwandlungen separat an jedem Isomer durchführen. Wenn ein Gemisch von geometrischen Isomeren der Formeln 3 und 3' in Verbindungen der Formel 6 umgewandelt wird, kann man eine chromatographische Trennung an dem Gemisch von Produkten der Formel 6 oder irgendeinem der Zwischenstoffe vornehmen, die bei dieser Abfolge gebildet werden. Ablaufdiagramm 1'
    Figure 00640001
  • Der Zwischenstoff 4 kann ebenfalls wie unten und in Ablaufdiagramm 1'' beschrieben hergestellt werden.
  • Die Reaktion von Phenylverbindungen mit elektronenreichen R2'- und R3'-Substituenten wie Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder beispielsweise einer Halogenalkoxy-Komponente der Formel R7-(C(R6)2)gV-, wobei R6 Wasserstoff, R7 ein Halogen, V Sauerstoff und g = 2-6 ist, mit einer Lösung von Formalin und Salzsäure ergibt substituierte 1,2-Bis(chlormethyl)benzol-Zwischenstoffe. Durch Erhitzen dieser substituierten 1,2-Bis(chlormethyl)benzol-Zwischenstoffe mit Natriumacetat in Essigsäure entstehen die entsprechenden substituierten 1,2-Bis(acetyloxymethyl)benzol-Verbindungen, die man durch Reaktion mit Ammoniak-gesättigtem Methanol oder wässrigem Natriumhydroxid in die korrespondierenden 1,2-Bis(hydroxymethyl)benzol-Zwischenstoffe umwandeln kann. Die Oxidation der substituierten 1,2-Bis(hydroxymethyl)benzol-Zwischenstoffe durch Oxalylchlorid, Dimethylsulfoxid und Triethylamin in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid ergibt die substituierten Phthalaldehyd-Zwischenstoffe. Die Reaktion der substituierten Phthalaldehyd-Zwischenstoffe mit einem Überschuss eines 3-Nitropropanoatesters wie Ethyl-3-nitropropanoat [wie von Kienzle, F., in Helv. Chim. Acta., 63, 2364-2369 (1980) beschrieben] und Natriumethoxid in Ethanol ergibt die entsprechenden Ethyl-3-nitro-2-naphthoat-Zwischenstoffe als Gemisch geometrischer Isomere, wenn R2' von R3' verschieden ist. Die Reduktion der substituierten Ethyl-3-nitro-2-naphthoat-Zwischenstoffe durch katalytische Hydrierung über Palladium auf Kohle oder Platin auf Kohle in Tetrahydrofuran liefert die substituierten Ethyl-3-amino-2-naphthoat-Zwischenstoffe als Gemisch geometrischer Isomere, wenn R2' von R3' verschieden ist. Die Reaktion der substituierten Ethyl-3-amino-2-naphthoat-Zwischenstoffe mit Dimethylformamid-Dimethylacetal mit oder ohne Lösungsmittel mit anschließender Reaktion mit dem Lithium-Anion von Acetonitril, das unter Einsatz einer Base wie beispielsweise n-Butyllithium oder dergleichen in einem inerten Lösungsmittel hergestellt wurde, ergibt die 3-Cyano-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[g]chinoline 4 (und das geometrische Isomer 4', wenn R2' von R3' verschieden ist) oder die 3-Cyano-4-hydroxybenzo[g]chinolin-Tautomere davon. Die geometrischen Isomere können durch Kieselgelchromatographie oder andere Reinigungsverfahren bei irgendeinem Schritt der Herstellung des Zwischenstoffs der Formel 4 getrennt werden. Man kann die oben angegebenen chemischen Umwandlungen separat an jedem Isomer durchführen. Wenn ein Gemisch von geometrischen Isomeren der Formeln 4 und 4' in Verbindungen der Formel 6 umgewandelt wird, kann man eine chromatographische Trennung an dem Gemisch von Pro dukten der Formel 6 oder irgendeinem der Zwischenstoffe vornehmen, die bei dieser Abfolge entstehen. Ablaufdiagramm 1''
    Figure 00670001
  • Der Zwischenstoff 4 kann auch wie unten und in Ablaufdiagramm 1''' beschrieben hergestellt werden.
  • Bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-7-carbonitrile mit R1'-, R2'- und R3'-Substituenten, die Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Benzyloxy-Komponente der Formel Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V- (wobei R6 Wasserstoff, W eine Bindung, V Sauerstoff, k = 0 und q = 1 ist) sind, können in regioisomer reiner Form mit in der Technik bekannten Verfahren synthetisiert werden, die von folgenden Referenzwerken im Detail beschrieben werden: Kametani, T., et al., J. Het. Chem., 11, 179 (1974); Kametani, T., Kondoh, H., Tsubuki, M., Honda, T., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 5 (1990); Kametani, T., Kato, Honda, T., Fukumoto, K.J., Chem. Soc., Perkin 1, 2001 (1990); Kametani, T., Kajiwara, M., Takahashi, T., Fukumoto, K., Tetrahedron, 31, 949 (1975); und Honda, T., Toya, T., Heterocycles, 33, 291 (1992). Die Reaktion der substituierten Bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-7-carbonitrile mit einer Base wie Natrium(bistrimethylsilyl)amid oder n-Butyllithium bei –78°C und dergleichen ergibt das entsprechende Anion α an der Cyanogruppe, die dann mit einem geeigneten Elektrophil wie beispielsweise einem substituierten Diphenyldisulfid PhSSPh (wobei Ph wie oben definiert ist) zur Reaktion gebracht wird, wobei substituierte 7-Diphenylsulfanylbicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-carbonitrile nach Erwärmen auf Raumtemperatur entstehen. Die Reaktion dieser Zwischenstoffe mit dem Magnesiumbromid-Salz eines Esters wie beispielsweise t-Butylacetat (aber nicht darauf beschränkt) bei 0°C in einem inerten Lösungsmittel wie Ether oder Tetrahydrofuran und dergleichen ergibt die entsprechenden substituierten 3-Amino-3-(7-phenylsulfanyl-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl)-acrylsäure-tert-butylester. Durch 0,5 bis 3 Stunden langes Rückflusskochen dieser Addukte in einem hoch siedenden Lösungsmittel wie beispielsweise Dichlorbenzol oder dergleichen erhält man die substituierten 3-Amino-naphthalen-2-carbonsäure-tert-butylester. Die Reaktion der substituierten 3-Amino-2-naphthoat-tert-butylester-Zwischenstoffe mit Dimethylformamid-Dimethylacetal mit oder ohne Lösungsmittel mit anschließender Reaktion mit dem Lithium-Anion von Acetonitril, das unter Einsatz einer Base wie beispiels weise n-Butyllithium oder dergleichen in einem inerten Lösungsmittel hergestellt wurde, ergibt die 3-Cyano-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[g]chinoline 4 oder die 3-Cyano-4-hydroxybenzo[g]chinolin-Tautomere davon. Ablaufdiagramm 1'''
    Figure 00690001
  • Die Umwandlung der R1'-, R2'-, R3'- und R4'-Gruppen in R1-, R2-, R3- und R4-Gruppen kann mit üblicherweise bekannten Verfahren erreicht werden, beispielsweise:
    wo eines oder mehrere von R1', R2', R3' und R4' der Formel 6 oder eines Zwischenstoffs eine Methoxygruppe sind, kann man sie durch Reaktion mit einem Demethylierungsmittel wie beispielsweise Bortribromid in einem inerten Lösungsmittel oder durch Erhitzen mit Pyridiniumchlorid mit oder ohne Lösungsmittel in die entsprechende Hydroxygruppe umwandeln;
    wo eines oder mehrere von R1', R2', R3' und R4' der Formel 6 eine Benzyloxygruppe der Formel Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V- (wobei R6 Wasserstoff, W eine Bindung, V Sauerstoff, k = 0 und q = 1 ist) ist, kann man sie durch Reakti on mit einem Debenzylierungsmittel wie beispielsweise Bortribromid in einem inerten Lösungsmittel, Trifluoressigsäure, oder durch katalytische Hydrierung mit einem Katalysator wie Palladium auf Kohle in die entsprechende Hydroxygruppe umwandeln;
    wo eines oder mehrere von R1', R2', R3' und R4' der Formel 6 oder eines Zwischenstoffs eine Hydroxygruppe sind, kann man sie durch Reaktion mit einem geeigneten Carbonsäurechlorid, -anhydrid oder gemischten Anhydrid in einem inerten Lösungsmittel unter Einsatz von Pyridin oder einem Trialkylamin als Base in die entsprechende Alkanoyloxygruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen umwandeln;
    wo eines oder mehrere von R1', R2', R3' und R4' der Formel 6 oder eines Zwischenstoffs eine Hydroxygruppe sind, kann man sie durch Reaktion mit einem geeigneten Carbonsäurechlorid, -anhydrid oder gemischten Anhydrid in einem inerten Lösungsmittel unter Einsatz von Pyridin oder einem Trialkylamin als Base in die entsprechende Alkenoyloxygruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen umwandeln;
    wo eines oder mehrere von R1', R2', R3' und R4' der Formel 6 oder eines Zwischenstoffs eine Hydroxygruppe sind, kann man sie durch Reaktion mit einem geeigneten Carbonsäurechlorid, -anhydrid oder gemischten Anhydrid in einem inerten Lösungsmittel unter Einsatz von Pyridin oder einem Trialkylamin als Base in die entsprechende Alkynoyloxygruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen umwandeln;
    wo eines oder mehrere von R1', R2', R3' und R4' der Formel 6 oder eines Zwischenstoffs eine Hydroxygruppe sind, kann man sie in die folgenden entsprechenden Gruppen
    Figure 00700001
    umwandeln, wobei R5 wie vorstehend definiert ist, indem man sie in einem inerten Lösungsmittel mit einem Alkyl- oder Phenyl-substituierten Isocyanat (R5- N=C=O) reagieren lässt oder eine Base wie Pyridin mit einem Reagens (R5)2NCOCl verwendet;
    wo eines oder mehrere von R1', R2', R3' und R4' der Formel 6 oder eines Zwischenstoffs eine Hydroxygruppe sind, kann man sie in die folgenden entsprechenden Gruppen
    Figure 00710001
    R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-V-,
    R7-(C(R6)2)g)-V-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-V-,

    Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-, Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-,
    umwandeln, wobei V Sauerstoff ist, R6, R7, R8, R9, M, W, Het, Ph, p und q wie vorstehend definiert sind und g = 2-6 und k = 2-4 ist, indem man sie mit einem in geeigneter Weise substituierten Alkohol unter Verwendung von Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat in einem inerten Lösungsmittel reagieren lässt oder alternativ zuerst mit einem Reagens wie beispielsweise (aber nicht darauf beschränkt) einem Bromalkylchlorid oder Chloralkyltosylat reagieren lässt, um eine Zwischen-Halogenalkoxygruppe zu bilden, die durch nachfolgende Reaktion mit einem in geeigneter Weise substituierten Nucleophil in die oben beschriebenen Gruppen umgewandelt werden kann;
    wo eines oder mehrere von R1', R2', R3' und R4' der Formel 6 oder eines Zwischenstoffs eine Hydroxygruppe sind, kann man sie in eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2-7 Kohlenstoffatomen umwandeln, indem man sie zuerst durch Verwendung von Trifluormethansulfonatanhydrid oder N-Phenyltrifluormethylsulfonamid und einer Base wie Triethylamin in einem inerten Lösungsmittel in ein Trifluormethansulfonat umwandelt und dann mit Kohlenmonoxid in einem alkoholischen Lösungsmittel mit 1-6 Kohlenstoffatomen in Gegenwart eines Palladium(0)-Katalysators wie beispielsweise Palladiumtetrakistriphenylphosphin reagieren lässt;
    wo eines oder mehrere von R1', R2', R3' und R4' der Formel 6 oder eines Zwischenstoffs eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2-7 Kohlenstoffatomen sind, kann man sie durch Reduktion mit einem geeigneten Reduktionsmittel wie beispielsweise Lithiumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel in die entsprechende Hydroxymethylgruppe umwandeln; die Hydroxymethylgruppe wiederum kann in die entsprechende Halogenmethylgruppe umgewandelt werden, indem man sie in einem inerten Lösungsmittel mit einem Halogenierungsmittel wie Phosphortribromid (wobei eine Brommethylgruppe entsteht) oder Phosphorpentachlorid (wobei eine Chlormethylgruppe gebildet wird) reagieren lässt. Die Hydroxymethylgruppe kann mit einem geeigneten Säurechlorid, Säureanhydrid oder gemischten Anhydrid in einem inerten Lösungsmittel unter Einsatz von Pyridin oder einem Trialkylamin als Base acyliert werden, um die Verbindungen dieser Erfindung mit der entsprechenden Alkanoyloxymethylgruppe mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxymethylgruppe mit 2-7 Kohlenstoffatomen oder Alkynoyloxymethylgruppe mit 2-7 Kohlenstoffatomen zu erhalten;
    wo eines oder mehrere von R1', R2', R3' und R4' der Formel 6 oder eines Zwischenstoffs eine Halogenmethylgruppe sind, kann man sie in die folgenden entsprechenden Gruppen
    Figure 00720001
    R8R9-CH-M-CH2-,
    Het-(C(R6)2)q-W-CH2-, R7-(C(R6)2)p-M-CH2-,
    umwandeln, wobei R6, R7, R8, R9, M, W, Het, p und q wie vorstehend definiert sind, indem man sie mit dem in geeigneter Weise substituierten Alkohol, Amin oder Mercaptan in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan oder Acetonitril und einer Base wie Triethylamin oder Kaliumcarbonat reagieren lässt;
    wo eines oder mehrere von R1', R2', R3' und R4' der Formel 6 oder eines Zwischenstoffs eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2-7 Kohlenstoffatomen sind, kann man sie durch Reaktion mit einer starken Base wie Natriumhydroxid in einem alkoholischen Lösungsmittel wie Ethanol in die entsprechende Carboxygruppe umwandeln;
    wo eines oder mehrere von R1', R2', R3' und R4' der Formel 6 oder eines Zwischenstoffs eine Carboxygruppe sind, kann man sie in ein Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl oder N,N-Dialkylcarbamoyl mit 4-12 Kohlenstoffatomen umwandeln, indem man sie in einem inerten Lösungsmittel mit einem Halogenierungsmittel wie Phosphoroxychlorid oder Oxalylchlorid reagieren lässt oder indem man sie alternativ durch Reaktion mit einem Kupplungsagens wie beispielsweise (aber nicht darauf beschränkt) Carbonyldiimidazol in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid aktiviert und anschließend mit dem geeigneten Amin reagieren lässt;
    wo eines oder mehrere von R1', R2', R3' und R4' der Formel 6 oder eines Zwischenstoffs eine Carboxygruppe sind, kann man sie durch Erhitzen mit Diphenylphosphorylazid und t-Butanol in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan und anschließender Behandlung mit einer starken Säure, beispielsweise Salzsäure oder Trifluoressigsäure, in eine Aminogruppe umwandeln;
    wo eines oder mehrere von R1', R2', R3' und R4' der Formel 6 oder eines Zwischenstoffs eine Aminogruppe sind, kann man sie durch Alkylierung mit mindestens zwei Äquivalenten eines Alkylhalogenids mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen durch Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel in die entsprechende Dialkylaminogruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen umwandeln;
    wo eines oder mehrere von R1', R2', R3' und R4' der Formel 6 oder eines Zwischenstoffs eine Aminogruppe sind, kann man sie durch Reaktion mit einem Alkylsulfonylchlorid, Alkenylsulfonylchlorid bzw. Alkynylsulfonylchlorid in einem inerten Lösungsmittel unter Einsatz einer Base wie Triethylamin oder Pyridin in die entsprechende Alkylsulfonamido-, Alkenylsulfonamido- bzw. Alkynylsulfonamidogruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen umwandeln;
    wo eines oder mehrere von R1', R2', R3' und R4' der Formel 6 oder eines Zwischenstoffs eine Aminogruppe sind, kann man sie in die entsprechende Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen umwandeln, indem man sie mit einem Äquivalent eines Alkylhalogenids mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen durch Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel alkyliert oder unter Einsatz eines Aldehyds mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und eines Reduktionsmittels wie Natriumcyanoborhydrid in einem protischen Lösungsmittel wie Wasser, Alkohol oder Gemischen davon reduktiv alkyliert;
    wo eines oder mehrere von R1', R2', R3' und R4' der Formel 6 oder eines Zwischenstoffs eine Aminogruppe sind, kann man sie in die folgenden entsprechenden Gruppen
    R5-CONH, R5-≡-CONH,
    Figure 00740001
    umwandeln, wobei R5 wie vorstehend definiert ist, indem man sie mit dem in geeigneter Weise substituierten Carbonsäurechlorid oder Sulfonylchlorid oder gemischten Anyhdrid (das aus der entsprechenden Carbonsäure hergestellt wird) in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran (THF) in Gegenwart einer organischen Base wie Pyridin, Triethylamin oder N-Methylmorpholin reagieren lässt;
    wo eines oder mehrere von R1', R2', R3' und R4' der Formel 6 oder eines Zwischenstoffs eine Aminogruppe sind, kann man sie in die folgenden entsprechenden Gruppen
    Figure 00740002
    umwandeln, wobei R5 wie vorstehend definiert ist, indem man sie in einem inerten Lösungsmittel mit einem Alkyl- oder Phenyl-substituierten Isocyanat (R5-N=C=O) oder einem Alkyl- oder Phenyl-substituierten Isothiocyanat (R5-N=C=S) reagieren lässt;
    wo eines oder mehrere von R1', R2', R3' und R4' der Formel 6 oder eines Zwischenstoffs eine Aminogruppe sind, kann man sie in die folgenden entsprechenden Gruppen
    Figure 00750001
    umwandeln, wobei R5 wie vorstehend definiert ist, indem man sie mit Phosgen in einem inerten Lösungsmittel wie Toluol in Gegenwart einer Base wie Pyridin reagieren lässt, wobei ein Isocyanat entsteht, das wiederum mit einem Überschuss des Alkohols R5-OH behandelt wird.
  • In den Fällen, in denen die R1'-, R2'-, R3'- und R4'-Substituenten der Formel 6 oder eines Zwischenstoffs ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten können, kann man die Zwischenstoffe als Racemat oder als die einzelnen R- oder S-Enantiomere verwenden, wobei in diesem Fall die Verbindungen dieser Erfindung in racemischer oder optisch aktiver R- bzw. S-Form vorliegen. In den Fällen, in denen die Substituenten mehr als ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten können, können Diastereomere vorhanden sein; diese können mit in der Technik bekannten Verfahren getrennt werden, die die fraktionierte Kristallisation und chromatographische Verfahren umfassen, aber nicht darauf beschränkt sind. In den Fällen, in denen R1'-, R2'-, R3'-, R4'-, R5-, R6-, R7-, R8-, R9- und Het-Substituenten der Formel 6 oder eines Zwischenstoffs primäre oder sekundäre Aminogruppen oder Hydroxylgruppen enthalten, müssen diese Gruppen möglicherweise während der Reaktionsfolge geschützt werden. Man kann die gleichen oben beschriebenen Amin- oder Alkohol-Schutzgruppen verwenden und wie bereits beschrieben aus den Produkten der Formel 6 entfernen.
  • Die Herstellung der Verbindungen und Zwischenstoffe dieser Erfindung, die die Formel 13 umfasst, wird unten und in Ablaufdiagramm 2 beschrieben, wobei Ar, X und n wie vorstehend definiert sind.
  • Gemäß der in Ablaufdiagramm 2 zusammengefassten Reaktionsfolge wird ein Chinolin-3-carbonsäureester der Formel 7 mit einer Base hydrolysiert, um eine Carbonsäure der Formel 8 zu bilden. Die Carbonsäuregruppe von 8 wird in ein Acylimidazol umgewandelt, indem man sie mit Carbonyldiimidazol in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF) erhitzt und anschließend Ammoniak zusetzt, um das Amid 9 zu erhalten. Durch Dehydratisierung der funktionellen Amidgruppe mit dem Dehydratisierungsmittel – Cyanurchlorid in Dimethylformamid (DMF) – erhält man das 3-Cyano-4-chinolon der Formel 10. Die Deprotonierung von 10 mit Natriumhydrid in wasserfreiem Dimethylformamid (DMF) und anschließende Reaktion mit 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethylchlorid (SEM-Chlorid) ergibt ein 4-Chinolon der Formel 11. Durch Erhitzen von 11 mit Natriumazid in Dimethylsulfoxid (DMSO) kann man es in ein Azid umwandeln, das durch katalytische Hydrierung über Palladium auf Kohle oder Platin auf Kohle in Tetrahydrofuran zum Diamin der Formel 12 reduziert wird. Die Reaktion von 12 mit salpetriger Säure ergibt 13. Durch Rückflusskochen von 13 in Ameisensäure erhält man das 7-Cyano-8-oxo-5,8-dihydrotriazolo[4,5-g]chinolin 14 oder das 7-Cyano-8-hydroxytriazolo[4,5-g]chinolin-Tautomer davon. Durch Erhitzen von 14 mit oder ohne Lösungsmittel mit einem Chlorierungsmittel wie Phosphoroxychlorid oder Oxalylchlorid wird das entsprechende 7-Cyano-8-chlortriazolo[4,5-g]chinolin gebildet. Die Kondensation von 7-Cyano-8-chlortriazolo[4,5-g]chinolin mit einem nucleophilen Amin-, Anilin-, Mercaptan-, Thiophenol-, Phenol- oder Alkohol-Reagens der Formel 5 ergibt die 7-Cyano-triazolo[4,5-g]chinoline der Formel 15; diese Kondensation kann beschleunigt werden, indem man das Reaktionsgemisch zusammen mit einem Äquivalent von Pyridinhydrochlorid erhitzt oder Basen wie beispielsweise Trialkylamine, Natriumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, Natrium- oder Kaliumalkoxide in alkoholischen Lösungsmitteln und dergleichen verwendet. In den Fällen, in denen die Ar-Substituenten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten können, können die Zwischenstoffe als Racemat oder als die einzelnen R- oder S-Enantiomere verwendet werden, wobei in diesem Fall die Verbindungen dieser Erfindung in racemischer oder optisch aktiver R- bzw. S-Form vorliegen. In den Fällen, in denen die Ar- Substituenten mehr als ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten können, können Diastereomere vorhanden sein; diese können mit in der Technik bekannten Verfahren getrennt werden, die die fraktionierte Kristallisation und chromatographische Verfahren umfassen, aber nicht darauf beschränkt sind. In diesen Fällen bei den Zwischenstoffen 5, wo Ar primäre oder sekundäre Aminogruppen oder Hydroxylgruppen enthält, müssen diese Gruppen möglicherweise vor der Reaktion mit 7-Cyano-8-chlortriazolo(4,5-g]chinolin geschützt werden. Man kann die gleichen oben beschriebenen Amin- oder Alkohol-Schutzgruppen verwenden und wie bereits beschrieben aus den Produkten 15 entfernen.
  • Die Chinolin-3-carbonsäureester der Formel 7, die zur Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung erforderlich sind, sind in der Technik bekannt oder können durch in der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden, die in folgendem Referenzwerk im Detail beschrieben sind: Koga, Hiroshi; Itoh, Akira; Murayama, Satoshi; Suzue, Seigo; Irikura, Tsutomu: J. Med. Chem., 23, 1358 (1980).
  • Ablaufdiagramm 2
    Figure 00780001
  • Die Herstellung der Verbindungen und Zwischenstoffe dieser Erfindung, die die Formel 19 umfasst, wird unten und in Ablaufdiagramm 3 beschrieben, wobei Ar, X und n wie vorstehend definiert sind.
  • Durch Erhitzen von 10 mit oder ohne Lösungsmittel mit einem Chlorierungsmittel wie Phosphoroxychlorid oder Oxalylchlorid wird der Zwischenstoff 4,7-Dichlor-6-nitro-3-chinolincarbonitril gebildet. Die Kondensation von 4,7-Dichlor-6-nitro-3-chinolincarbonitril mit einem nucleophilen Amin-, Anilin-, Mercaptan-, Thiophenol-, Phenol- oder Alkohol-Reagens der Formel 5 ergibt die 7-Cyano-triazolo[4,5-g]chinoline der Formel 16; diese Kondensation kann beschleunigt werden, indem man das Reaktionsgemisch zusammen mit einem Äquivalent von Pyridinhydrochlorid erhitzt oder Basen wie beispielsweise Trialkylamine, Natriumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, Natrium- oder Kaliumalkoxide in alkoholischen Lösungsmitteln und dergleichen verwendet. Durch Erhitzen von 16 mit Natriumazid in Dimethylsulfoxid (DMSO) entstehen die entsprechenden Azide, die durch katalytische Hydrierung über Palladium auf Kohle oder Platin auf Kohle in Tetrahydrofuran zu den Diaminen der Formel 17 reduziert werden. Die Reaktion von 17 mit dem 2,3-Dihydroxy-1,4-dioxan der Formel 18 in einem inerten Lösungsmittel wie Methanol ergibt die Pyrido[2,3-g]chinoxalin-8-carbonitrile der Formel 19. In den Fällen, in denen die Ar-Substituenten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten können, können die Zwischenstoffe als Racemat oder als die einzelnen R- oder S-Enantiomere verwendet werden, wobei in diesem Fall die Verbindungen dieser Erfindung in racemischer oder optisch aktiver R- bzw. S-Form vorliegen. In den Fällen, in denen die Ar-Substituenten mehr als ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten können, können Diastereomere vorhanden sein; diese können mit in der Technik bekannten Verfahren getrennt werden, die die fraktionierte Kristallisation und chromatographische Verfahren umfassen, aber nicht darauf beschränkt sind. In diesen Fällen bei den Zwischenstoffen 5, wo Ar primäre oder sekundäre Aminogruppen oder Hydroxylgruppen enthält, müssen diese Gruppen möglicherweise vor der Reaktion mit 4,7-Dichlor-6-nitro-3-chinolin-carbonitril geschützt werden. Man kann die gleichen oben beschriebenen Amin- oder Alko hol-Schutzgruppen verwenden und wie bereits beschrieben aus den Produkten 19 entfernen. Ablaufdiagramm 3
    Figure 00800001
  • Die Herstellung der Verbindungen und Zwischenstoffe dieser Erfindung, die die Formel 23 umfasst, wird unten und in Ablaufdiagramm 4 beschrieben, wobei Ar, X und n wie vorstehend definiert sind. G wird aus der Gruppe bestehend aus Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen; Mercaptoalkyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl,
    Figure 00810001
    R8R9-CH-M-(C(R6)2)p-V-,
    R7-(C(R6)2)p-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)P-,
    Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)P-, Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)P-,
    ausgewählt, wobei R6, R7, R8, R9, M, W, Het, Ph, p und q wie vorstehend definiert sind und g = 2-6 und k = 2-4 ist.
  • Die Reaktion von 17 mit einem Isothiocyanat 20 ergibt ein Gemisch von Thioharnstoffen der Formeln 21 und 22. Durch Erhitzen des Gemischs der Formeln 21 und 22 mit Quecksilber(II)-oxid und einer katalytischen Schwefelmenge in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan erhält man die entsprechenden substituierten 2-Amino-7-cyanoimidazo[4,5-g]chinoline der Formel 23. In den Fällen, in denen die Ar- und/oder G-Substituenten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten können, können die Zwischenstoffe als Racemat oder als die einzelnen R- oder S-Enantiomere verwendet werden, wobei in diesem Fall die Verbindungen dieser Erfindung in racemischer oder optisch aktiver R- bzw. S-Form vorliegen. In den Fällen, in denen die Ar- und/oder G-Substituenten mehr als ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten können, können Diastereomere vorhanden sein; diese können mit in der Technik bekannten Verfahren getrennt werden, die die fraktionierte Kristallisation und chromatographische Verfahren umfassen, aber nicht darauf beschränkt sind. In den Fällen bei den Zwischenstoffen 20, wo G primäre oder sekundäre Aminogruppen oder Hydroxylgruppen enthält, müssen diese Gruppen möglicherweise vor der Reaktion mit 17 geschützt werden. Man kann die gleichen oben definierten Amin- oder Alkohol-Schutzgruppen verwenden und wie bereits beschrieben aus den Produkten 23 entfernen. Ablaufdiagramm 4
    Figure 00820001
  • Die Herstellung der Verbindungen und Zwischenstoffe dieser Erfindung, die die Formel 26 umfasst, wird unten und in Ablaufdiagramm 5 beschrieben, wobei Ar, X und n wie vorstehend definiert sind.
  • Die Reaktion von 12 mit Cyanbromid in einem inerten Lösungsmittel wie Methanol ergibt eine Verbindung der Formel 24. Durch Rückflusskochen von 24 in Ameisensäure mit 4 Äquivalenten von Imidazol erhält man eine Verbindung der Formel 25. Durch Erhitzen von 25 mit oder ohne Lösungsmittel mit einem Chlorierungsmittel wie Phosphoroxychlorid oder Oxalylchlorid wird das entsprechende 2-Amino-8-chlorimidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril gebildet. Die Kondensation von 2-Amino-8-chlorimidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril mit einem nucleophilen Amin-, Anilin-, Mercaptan-, Thiophenol-, Phenol- oder Alkohol-Reagens der Formel 5 ergibt die 7-Cyanoimidazo[4,5-g]chinoline der Formel 26; diese Kondensation kann beschleunigt werden, indem man das Reaktionsgemisch zusammen mit einem Äquivalent von Pyridinhydrochlorid erhitzt oder Basen wie beispielsweise Trialkylamine, Natriumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, Natrium- oder Kaliumalkoxide in alkoholischen Lösungsmitteln und dergleichen verwendet. In den Fällen, in denen die Ar-Substituenten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten können, können die Zwischenstoffe als Racemat oder als die einzelnen R- oder S-Enantiomere verwendet werden, wobei in diesem Fall die Verbindungen dieser Erfindung in racemischer oder optisch aktiver R- bzw. S-Form vorliegen. In den Fällen, in denen die Ar-Substituenten mehr als ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten können, können Diastereomere vorhanden sein; diese können mit in der Technik bekannten Verfahren getrennt werden, die die fraktionierte Kristallisation und chromatographische Verfahren umfassen, aber nicht darauf beschränkt sind. In diesen Fällen bei den Zwischenstoffen 5, wo Ar primäre oder sekundäre Aminogruppen oder Hydroxylgruppen enthält, müssen diese Gruppen möglicherweise vor der Reaktion mit 2-Amino-8-chlorimidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril geschützt werden. Man kann die gleichen oben beschriebenen Amin- oder Alkohol-Schutzgruppen verwenden und wie bereits beschrieben aus den Produkten 26 entfernen.
  • Ablaufdiagramm 5
    Figure 00840001
  • Die Herstellung der Verbindungen und Zwischenstoffe dieser Erfindung, die die Formel 28 umfasst, wird unten und in Ablaufdiagramm 6 beschrieben, wobei Ar, X und n wie vorstehend definiert sind.
  • Durch Rückflusskochen von 12 in Ameisensäure mit 4 Äquivalenten von Imidazol erhält man eine Verbindung der Formel 27. Durch Erhitzen von 27 mit oder ohne Lösungsmittel mit einem Chlorierungsmittel wie Phosphoroxychlorid oder Oxalylchlorid wird das entsprechende 8-Chlorimidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril gebildet. Die Kondensation von 8-Chlorimidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril mit einem nucleophilen Amin-, Anilin-, Mercaptan-, Thiophenol-, Phenol- oder Alkohol-Reagens der Formel 5 ergibt die 7-Cyanoimidazo[4,5-g]chinoline der Formel 28; diese Kondensation kann be schleunigt werden, indem man das Reaktionsgemisch zusammen mit einem Äquivalent von Pyridinhydrochlorid erhitzt oder Basen wie beispielsweise Trialkylamine, Natriumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, Natrium- oder Kaliumalkoxide in alkoholischen Lösungsmitteln und dergleichen verwendet. In den Fällen, in denen die Ar-Substituenten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten können, können die Zwischenstoffe als Racemat oder als die einzelnen R- oder S-Enantiomere verwendet werden, wobei in diesem Fall die Verbindungen dieser Erfindung in racemischer oder optisch aktiver R- bzw. S-Form vorliegen. In den Fällen, in denen die Ar-Substituenten mehr als ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten können, können Diastereomere vorhanden sein; diese können mit in der Technik bekannten Verfahren getrennt werden, die die fraktionierte Kristallisation und chromatographische Verfahren umfassen, aber nicht darauf beschränkt sind. In diesen Fällen bei den Zwischenstoffen 5, wo Ar primäre oder sekundäre Aminogruppen oder Hydroxylgruppen enthält, müssen diese Gruppen möglicherweise vor der Reaktion mit 8-Chlorimidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril geschützt werden. Man kann die gleichen oben beschriebenen Amin- oder Alkohol-Schutzgruppen verwenden und wie bereits beschrieben aus den Produkten 28 entfernen.
  • Ablaufdiagramm 6
    Figure 00860001
  • Eine alternative Herstellung der Verbindungen und Zwischenstoffe dieser Erfindung, die die Formel 28 umfasst, wird unten und in Ablaufdiagramm 7 beschrieben, wobei Ar, X und n wie vorstehend definiert sind.
  • Durch Rückflusskochen von Zwischenstoffen der Formel 17 in Diethoxymethylacetat erhält man die 7-Cyanoimidazo[4,5-g]chinoline der Formel 28, wenn X Sauerstoff oder Schwefel ist. Wenn X Stickstoff mit einem Wasserstoff-Substituenten ist, werden die entsprechenden 7-Cyanoimidazo[4,5-g]chinolin-8-ylformamide gebildet. Durch Erhitzen der 7-Cyanoimidazo[4,5-g]chinolin-8-ylformamide mit Kaliumcarbonat in einem Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol entstehen die Verbindungen der Formel 28. In den Fällen, in denen die Ar-Substituenten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten können, können die Zwischenstoffe als Racemat oder als die einzelnen R- oder S-Enantiomere verwendet werden, wobei in diesem Fall die Verbindungen dieser Erfindung in racemischer oder optisch aktiver R- bzw. S-Form vorliegen. In den Fällen, in denen die Ar-Substituenten mehr als ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten können, können Diastereomere vorhanden sein; diese können mit in der Technik bekannten Verfahren getrennt werden, die die fraktionierte Kristallisation und chromatographische Verfahren umfassen, aber nicht darauf beschränkt sind. In diesen Fällen bei den Zwischenstoffen 17, wo Ar primäre oder sekundäre Aminogruppen oder Hydroxylgruppen enthält, müssen diese Gruppen möglicherweise vor der Reaktion mit Diethoxymethylacetat geschützt werden. Man kann die gleichen oben beschriebenen Amin- oder Alkohol-Schutzgruppen verwenden und wie bereits beschrieben aus den Produkten 28 entfernen. Ablaufdiagramm 7
    Figure 00870001
  • Die Herstellung der Verbindungen und Zwischenstoffe dieser Erfindung, die die Formel 32 umfasst, wird unten und in Ablaufdiagramm 8 beschrieben, wobei Ar, X und n wie vorstehend definiert sind; und
    G' aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Cycloalkyl mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Thiol, Hydroxyalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen; Mercaptoalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen; Halogenmethyl, Alkoxycarbonyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl, Phenoxy;
    R7-(C(R6)2)g-V- oder Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V- ausgewählt wird; wobei g, k, q, R6, R7, V, W und Ph wie vorstehend definiert sind.
  • Die Reaktion von 17 mit einem Carbonsäurechlorid der Formel 29 mit einer Base wie Pyridin, Diethylanilin oder Triethylamin mit oder ohne ein inertes Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran (THF) ergibt Gemische von Verbindungen der Formeln 30 und 31. Durch Erhitzen des Gemischs der Formeln 30 und 31 in Ameisensäure oder Essigsäure werden die entsprechenden substituierten 7-Cyanoimidazo[4,5-g]chinoline der Formel 32 gebildet. Alternativ können die Zwischenstoffe 17 direkt in substituierte 7-Cyanoimidazo[4,5-g]chinoline der Formel 32 umgewandelt werden, indem sie mit G'-C(L')3 reagieren (wobei L' Chlor, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Phenoxy, Thiophenoxy oder Dimethylamin ist; oder zwei L'-Gruppen können zusammengenommen werden, um die Substituenten =S, =NH, =O oder =Se zu bilden), wobei saure Bedingungen [Hagen, H., Kohler, R.-D., Fleig, H., Liebigs Ann. Chem., 1216 (1980)] oder basische Reaktionsbedingungen [Webb, R.L., et al., J. Heterocycl. Chem., 24, 275 (1987); McKee, R.L., McKee, M.K., Bost, R.W., J. Am. Chem. Soc., 68, 1904 (1946); Allen, J.A., Deacon, B.D., Org. Synth., 30, 56 (1950)] oder ein stark dehydratisierendes Lösungsmittel wie Polyphosphorsäure [Hein, D.W., Leavitt, J.J., J. Am. Chem. Soc., 79, 427 (1957)] oder Agenzien wie beispielsweise 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin [Corrol, F.I., Coleman, M.C., J. Med. Chem, 18, 318 (1975)] verwendet werden oder in einem inerten Lösungsmittel erhitzt wird [Cohen, V.I., Pourabass, J., Heterocycl. Chem, 14, 1321 (1977)]. In diesen Fällen bei den Zwischenstoffen 29 oder G'-C(L')3, wo G' primäre oder sekundäre Aminogruppen oder Hydroxylgruppen enthält, müssen diese Gruppen möglicherweise vor der Reaktion mit 17 geschützt werden. Man kann die gleichen oben definierten Amin- oder Alkohol-Schutzgruppen verwenden und wie bereits beschrieben aus den Produkten der Formel 32 entfernen. In den Fällen, in denen die Ar- und/oder G'-Substituenten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten können, können die Zwischenstoffe als Racemat oder als die einzelnen R- oder S-Enantiomere verwendet werden, wobei in diesem Fall die Verbindungen dieser Erfindung in racemischer oder optisch aktiver R- bzw. S-Form vorliegen. In den Fällen, in denen die Substituenten mehr als ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten können, können Diastereomere vorhanden sein; diese können mit in der Technik bekannten Verfahren getrennt werden, die die fraktionierte Kristallisation und chromatographische Verfahren umfassen, aber nicht darauf beschränkt sind.
  • Ablaufdiagramm 8
    Figure 00890001
  • Die Umwandlung der G'-Gruppen von Formel 32 in R2-Gruppen kann durch üblicherweise bekannte Verfahren erreicht werden.
  • Die Herstellung der Verbindungen und Zwischenstoffe dieser Erfindung, die die Formel 36 umfasst, wird unten und in Ablaufdiagramm 9 beschrieben, wobei Ar, X, G' und n wie vorstehend definiert sind; und
    G'' Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen; Mercaptoalkyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl,
    Figure 00900001
    R8R9-CH-M-(C(R6)2)p-,
    R7-(C(R6)2)p-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)p-,
    Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)p-, Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)p-,
    ist, wobei R6, R7, R8, R9, M, W, Het, Ph, p und q wie vorstehend definiert sind und g = 2-6 und k = 2-4 ist.
  • 11 kann durch Erhitzen mit Aminen der Formel 33 in einem inerten Lösungsmittel wie Acetonitril oder Dimethylsulfoxid (DMSO) und anschließender katalytischer Hydrierung über Palladium auf Kohle in Tetrahydrofuran und Ethanol in Verbindungen der Formel 34 umgewandelt werden. Die Verbindungen der Formel 34 können in Verbindungen der Formel 35 umgewandelt werden, indem sie mit G'-C(L')3 reagieren (wobei L' Chlor, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Phenoxy, Thiophenoxy oder Dimethylamin ist; oder zwei L'-Gruppen können zusammengenommen werden, um die Substituenten =S, =NH, =O oder =Se zu bilden), wobei saure Bedingungen [Hagen, H., Kohler, R.-D., Fleig, N., Liebigs Ann. Chem., 1216 (1980)] oder basische Reaktionsbedingungen [Webb, R.L., et al., J. Heterocycl. Chem., 24, 275 (1987); McKee, R.L., McKee, M.K., Bost, R.W., J. Am. Chem. Soc., 68, 1904 (1946); Allen, J.A., Deacon, B.D., Org. Synth., 30, 56 (1950)] oder ein stark dehydratisierendes Lösungsmittel wie Polyphosphorsäure [Hein, D.W., Leavitt, J.J., J. Am. Chem. Soc., 79, 427 (1957)] oder Agenzien wie beispielsweise 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin [Corrol, F.I., Coleman, M.C., J. Med. Chem, 18, 318 (1975)] verwendet werden oder in einem inerten Lösungsmittel erhitzt wird [Cohen, V.I., Pourabass, J., Heterocycl. Chem, 14, 1321 (1977)]. Durch Erhitzen von 35 mit oder ohne Lösungsmittel mit einem Chlorierungsmittel wie Phosphoroxychlorid oder Oxalylchlorid werden die entsprechenden 8-Chlorimidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitrile erhalten. Die Kondensation von 8-Chlorimidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitrilen mit einem nucleophilen Amin-, Anilin-, Mercaptan-, Thiophenol-, Phenol- oder Alkohol-Reagens der Formel 5 ergibt die 7-Cyanoimidazo[4,5-g]chinoline der Formel 36; diese Kondensation kann beschleunigt werden, indem man das Reaktionsgemisch zusammen mit einem Äquivalent von Pyridinhydrochlorid erhitzt oder Basen wie beispielsweise Trialkylamine, Natriumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, Natrium- oder Kaliumalkoxide in alkoholischen Lösungsmitteln und dergleichen verwendet. In diesen Fällen, in denen die Ar- und/oder G'- und/oder G''-Substituenten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten können, können die Zwischenstoffe als Racemat oder als die einzelnen R- oder S-Enantiomere verwendet werden, wobei in diesem Fall die Verbindungen dieser Erfindung in racemischer oder optisch aktiver R- bzw. S-Form vorliegen. In den Fällen, in denen die Ar- und/oder G'- und/oder G''-Substituenten mehr als ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten können, können Diastereomere vorhanden sein; diese können mit in der Technik bekannten Verfahren getrennt werden, die die fraktionierte Kristallisation und chromatographische Verfahren umfassen, aber nicht darauf beschränkt sind. In diesen Fällen bei den Zwischenstoffen 33, wo G'' primäre oder sekundäre Aminogruppen oder Hydroxylgruppen enthält, müssen diese Gruppen möglicherweise vor der Reaktion mit 11 geschützt werden. In diesen Fällen bei den Zwischenstoffen 5, wo Ar primäre oder sekundäre Aminogruppen oder Hydroxylgruppen enthält, müssen diese Gruppen möglicherweise vor der Reaktion mit 8-Chlorimidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitrilen geschützt werden. Man kann die gleichen oben beschriebenen Amin- oder Alkohol-Schutzgruppen verwenden und wie bereits beschrieben aus den Produkten 36 entfernen.
  • Ablaufdiagramm 9
    Figure 00920001
  • Die Umwandlung der G'-Gruppen von Formel 36 oder Formel 35 in R2-Gruppen und der G''-Gruppen von Formel 36 oder Formel 35 in R3-Gruppen kann durch üblicherweise bekannte Verfahren erreicht werden.
  • Die Herstellung der Verbindungen und Zwischenstoffe dieser Erfindung, die die Formel 39 umfasst, wird unten und in Ablaufdiagramm 10 beschrieben, wobei Ar, X, G' und n wie vorstehend definiert sind.
  • 11 kann durch Erhitzen mit Natriumsulfid in Dimethylsulfoxid (DMSO) und anschließender katalytischer Hydrierung über Palladium auf Kohle in Tetrahydrofuran und Ethanol in eine Verbindung der Formel 37 umgewandelt werden. Durch Rückflusskochen von 37 in Ameisensäure mit 4 Äquivalenten von Imidazol erhält man eine Verbindung der Formel 38. Die Verbindungen der Formel 37 können in Verbindungen der Formel 38 umgewandelt werden, indem sie mit G'-C(L')3 reagieren (wobei L' Chlor, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Phenoxy, Thiophenoxy oder Dimethylamin ist; oder zwei L'-Gruppen können zusammengenommen werden, um die Substituenten =S, =NH, =O oder =Se zu bilden) wobei saure Bedingungen [Hagen, H., Kohler, R.-D., Fleig, H., Liebigs Ann. Chem., 1216 (1980)] oder basische Reaktionsbedingungen (Tawins, A., Hsiu, R.K.-C., Can. J. Chem., 49, 4054 (1971)] oder ein stark dehydratisierendes Lösungsmittel wie Polyphosphorsäure (Hein, D.W., Leavitt, J.J., J. Am. Chem. Soc., 79, 427 (1957)] oder Agenzien wie Phosphoroxychlorid [Davis, C.S., J. Pharm. Sci., 51, 1111 (1962)] verwendet werden oder in einem inerten Lösungsmittel erhitzt wird [Campaigne, E., Van Verth, J.E., J. Org. Chem, 23, 1344 (1958); George, B., Papadopoulos, E.P., J. Org. Chem, 42, 2530 (1977)]. Durch Erhitzen von 38 mit oder ohne Lösungsmittel mit einem Chlorierungsmittel wie Phosphoroxychlorid oder Oxalylchlorid werden die entsprechenden 7-Cyano-8-chlorthiazolo[4,5-g]chinoline erhalten. Die Kondensation eines substituierten 7-Cyano-8-chlorthiazolo[4,5-g]chinolins mit einem nucleophilen Amin-, Anilin-, Mercaptan-, Thiophenol-, Phenol- oder Alkohol-Reagens der Formel 5 ergibt die 7-Cyanothiazolo[4,5-g]chinoline der Formel 39; diese Kondensation kann beschleunigt werden, indem man das Reaktionsgemisch zusammen mit einem Äquivalent von Pyridinhydrochlorid erhitzt oder Basen wie beispielsweise Trialkylamine, Natriumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, Natrium- oder Kaliumalkoxide in einem alkoholischen Lösungsmittel und dergleichen verwendet. In diesen Fällen, in denen Ar und/oder G' ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten können, können die Zwischenstoffe als Racemat oder als die einzelnen R- oder S-Enantiomere verwendet werden, wobei in diesem Fall die Verbindungen dieser Erfindung in racemischer oder optisch aktiver R- bzw. S-Form vorliegen. In den Fällen, in denen die Substituenten mehr als ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten können, können Diastereomere vorhanden sein; diese können mit in der Technik bekannten Verfahren getrennt werden, die die fraktionierte Kristallisation und chromatographische Verfahren umfassen, aber nicht darauf beschränkt sind. In diesen Fällen bei den Zwischenstoffen 5, wo Ar primäre oder sekundäre Aminogruppen oder Hydroxylgruppen enthält, müssen diese Gruppen möglicherweise vor der Reaktion mit 7-Cyano-8-chlorthiazolo[4,5-g]chinolin geschützt werden. Man kann die gleichen oben beschriebenen Amin- oder Alkohol-Schutzgruppen verwenden und wie bereits beschrieben aus den Produkten 39 entfernen.
  • Ablaufdiagramm 10
    Figure 00950001
  • Die Umwandlung der G'-Gruppen von Formel 39 in R2-Gruppen kann durch üblicherweise bekannte Verfahren erreicht werden.
  • Die Herstellung der Verbindungen und Zwischenstoffe dieser Erfindung, die die Formel 44 umfasst, wird unten und in Ablaufdiagramm 11 beschrieben, wobei Ar, X und n wie vorstehend definiert sind.
  • Q1, Q2, Q3 und Q4 sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, Hydroxyamino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Mercapto, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyloxy mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkynyloxy mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Mercaptoalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkoxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylthio mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfinyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonamido mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenylsulfonamido mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkynylsulfonamido mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Cyano, Nitro, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, N-Alkylcarbamoyl, N,N-Dialkylcarbamoyl, N-Alkyl-N-alkenylamino mit 4-12 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkenylamino mit 6-12 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzyl, Alkylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2-12 Kohlenstoffatomen,
    Figure 00960001
    R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-V-,
    R7-(C(R6)2)g)-V-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-V-,
    Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-, Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-,
    wobei V, R6, R7, R8, R9, M, W, Het, Ph, g, k, p und q wie vorstehend definiert sind.
  • Durch Reaktion der substituierten 2-Nitrobenzonitrile der Formel 40 mit Methylthioglykolat und einer Base wie Kaliumhydroxid oder Triethylamin in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid (DMSO) oder wässrigem Dimethylformamid (DMF) mit oder ohne Erhitzen erhält man Verbindungen der Formel 41. Das Erhitzen des substituierten Anilins der Formel 41 mit Dimethylformamid-Dimethylacetal mit oder ohne Lösungsmittel ergibt Zwischenstoffe der Formel 42. Die Reaktion von 42 mit ein bis zehn Äquivalenten von Acetonitril unter Einsatz einer Base wie n-Butyllithium, Natriummethoxid oder dergleichen in einem inerten Lösungsmittel liefert das 4-Oxo-1,4-dihydro[1]benzothieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril 43 oder die 4-Hydroxy[1]benzothieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril-Tautomere davon. Durch Erhitzen von 43 mit oder ohne Lösungsmittel mit einem Chlorierungsmittel wie beispielsweise Phosphoroxychlorid oder Oxalylchlorid erhält man die entsprechenden 4-Chlor[1]benzothieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitrile. Die Kondensation der 4-Chlor[1]benzothieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitrile mit einem nucleophilen Amin-, Anilin-, Mercaptan-, Thiophenol-, Phenol- oder Alkohol-Reagens der Formel 5 ergibt die Benzothieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitrile der Formel 44; diese Kondensation kann beschleunigt werden, indem man das Reaktionsgemisch zusammen mit einem Äquivalent von Pyridinhydrochlorid erhitzt oder Basen wie beispielsweise Trialkylamine, Natriumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, Natrium- oder Kaliumalkoxide in alkoholischen Lösungsmitteln und dergleichen verwendet. In den Fällen, in denen die Ar- und/oder Q1-, Q2-, Q3- und Q4-Substituenten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten können, können die Zwischenstoffe als Racemat oder als die einzelnen R- oder S-Enantiomere verwendet werden, wobei in diesem Fall die Verbindungen dieser Erfindung in racemischer oder optisch aktiver R- bzw. S-Form vorliegen. In den Fällen, in denen die Ar- und/oder Q1-, Q2-, Q3- und Q4-Substituenten mehr als ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten können, können Diastereomere vorhanden sein; diese können mit in der Technik bekannten Verfahren getrennt werden, die die fraktionierte Kristallisation und chromatographische Verfahren umfassen, aber nicht darauf beschränkt sind. In den Fällen bei den Zwischenstoffen 40, wo Q1, Q2, Q3 und Q4 primäre oder sekundäre Aminogruppen oder Hydroxylgruppen enthalten, müssen diese Gruppen möglicherweise vor der Reaktion mit Methylthioglykolat geschützt werden. In den Fällen bei den Zwischenstoffen 5, wo Ar primäre oder sekundäre Aminogruppen oder Hydroxylgruppen enthält, müssen diese Gruppen möglicherweise vor der Reaktion mit den 4-Chlor[1]benzothieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitrilen geschützt werden. Man kann die gleichen oben beschriebenen Amin- oder Alkohol-Schutzgruppen verwenden und wie bereits beschrieben aus den Produkten 44 entfernen.
  • Die 2-Nitrobenzonitrile der Formel 40 sind entweder im Handel erhältlich oder bereits in der Technik bekannt oder können mit in der Technik bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Ablaufdiagramm 11
    Figure 00980001
  • Die Umwandlung der Q1-, Q2-, Q3- und Q4-Gruppen in R1-, R2-, R3- und R4-Gruppen kann mit üblicherweise bekannten Verfahren erreicht werden, beispielsweise:
    wo eines oder mehrere von Q1, Q2, Q3 oder Q4 der Formel 44 eine Nitrogruppe sind, kann man sie durch Reduktion mit einem Reduktionsmittel wie beispielsweise Eisen in Essigsäure in die entsprechende Aminogruppe umwandeln;
    wo eines oder mehrere von Q1, Q2, Q3 oder Q4 der Formel 44 eine Aminogruppe sind, kann man sie durch Alkylierung mit mindestens zwei Äquivalenten eines Alkylhalogenids mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen durch Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel in die entsprechende Dialkylaminogruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen umwandeln;
    wo eines oder mehrere von Q1, Q2, Q3 oder Q4 der Formel 44 eine Methoxygruppe sind, kann man sie durch Reaktion mit einem Demethylierungsmittel wie beispielsweise Bortribromid in einem inerten Lösungsmittel oder durch Erhitzen mit Pyridiniumchlorid mit oder ohne Lösungsmittel in die entsprechende Hydroxygruppe umwandeln;
    wo eines oder mehrere von Q1, Q2, Q3 oder Q4 der Formel 44 eine Aminogruppe sind, kann man sie durch Reaktion mit einem Alkylsulfonylchlorid, Alkenylsulfonylchlorid bzw. Alkynylsulfonylchlorid in einem inerten Lösungsmittel unter Einsatz einer Base wie Triethylamin oder Pyridin in die entsprechende Alkylsulfonamido-, Alkenylsulfonamido- bzw. Alkynylsulfonamidogruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen umwandeln;
    wo zwei von Q1, Q2, Q3 oder Q4 der Formel 44 benachbarte Methoxygruppen sind, kann man die entsprechende Verbindung mit benachbarten Hydroxygruppen durch Verwendung eines Demethylierungsmittels wie beispielsweise Bortribromid in einem inerten Lösungsmittel oder durch Erhitzen mit Pyridiniumchlorid mit oder ohne Lösungsmittel herstellen.
  • Wo eines oder mehrere von Q1, Q2, Q3 oder Q4 der Formel 44 eine Aminogruppe sind, kann man sie mit oder ohne Erhitzen durch Alkylierung mit einem Äquivalent eines Alkylhalogenids mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch reduktive Alkylierung mit einem Aldehyd mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einem Reduktionsmittel wie beispielsweise Natriumcyanoborhydrid in einem protischen Lösungsmittel wie Wasser oder Alkohol oder Gemischen davon in die entsprechende Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen umwandeln;
    wo eines oder mehrere von Q1, Q2, Q3 oder Q4 der Formel 44 eine Hydroxygruppe sind, kann man sie durch Reaktion mit einem geeigneten Carbonsäurechlorid, -anhydrid oder gemischten Anhydrid in einem inerten Lösungsmittel unter Einsatz von Pyridin oder einem Trialkylamin als Base in die entsprechende Alkanoyloxygruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen umwandeln;
    wo eines oder mehrere von Q1, Q2, Q3 oder Q4 der Formel 44 eine Hydroxygruppe sind, kann man sie durch Reaktion mit einem geeigneten Carbonsäurechlorid, -anhydrid oder gemischten Anhydrid in einem inerten Lösungsmittel unter Einsatz von Pyridin oder einem Trialkylamin als Base in die entsprechende Alkenoyloxygruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen umwandeln;
    wo eines oder mehrere von Q1, Q2, Q3 oder Q4 der Formel 44 Hydroxy sind, kann man sie in die folgenden entsprechenden Gruppen
    Figure 01000001
    R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-V-,
    R7-(C(R6)2)g)-V-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-V-,
    Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-, Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-,
    umwandeln, wobei V Sauerstoff ist, R6, R7, R8, R9, M, W, Het, Ph, p und q wie vorstehend definiert sind und g = 2-6 und k = 2-4 ist, indem man sie mit dem in geeigneter Weise substituierten Alkohol unter Verwendung von Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat in einem inerten Lösungsmittel reagieren lässt oder alternativ zuerst mit einem Reagens wie beispielsweise (aber nicht darauf beschränkt) einem Bromalkylchlorid oder Chloralkyltosylat reagieren lässt, um eine Zwischen-Halogenalkoxygruppe zu bilden, die durch nachfolgende Reaktion mit einem in geeigneter Weise substituierten Nucleophil in die oben beschriebenen Gruppen umgewandelt werden kann;
    wo eines oder mehrere von Q1, Q2, Q3 oder Q4 der Formel 44 eine HO-(CH2)q-Gruppe sind, kann man sie in die folgenden entsprechenden Gruppen
    Figure 01000002
    umwandeln, wobei q und R5 wie vorstehend definiert sind, indem man sie in einem inerten Lösungsmittel mit einem Alkyl- oder Phenyl-substituierten Isocyanat (R5-N=C=O) reagieren lässt oder eine Base wie Pyridin mit einem Reagens (R5)2NCOCl verwendet;
    wo eines oder mehrere von Q1, Q2, Q3 oder Q4 der Formel 44 Carboxy oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2-7 Kohlenstoffatomen sind, kann man sie durch Reduktion mit einem geeigneten Reduktionsmittel wie beispielsweise Lithiumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel in die entsprechende Hydroxymethylgruppe umwandeln; die Hydroxymethylgruppe wiederum kann in die entsprechende Halogenmethylgruppe umgewandelt werden, indem man sie in einem inerten Lösungsmittel mit einem Halogenierungsmittel wie Phosphortribromid (wobei eine Brommethylgruppe entsteht) oder Phosphorpentachlorid (wobei eine Chlormethylgruppe gebildet wird) reagieren lässt. Die Hydroxymethylgruppe kann mit einem geeigneten Säurechlorid, Säureanhydrid oder gemischten Anhydrid in einem inerten Lösungsmittel unter Einsatz von Pyridin oder einem Trialkylamin als Base acyliert werden, um die Verbindungen dieser Erfindung mit der entsprechenden Alkanoyloxymethylgruppe mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxymethylgruppe mit 2-7 Kohlenstoffatomen oder Alkynoyloxymethylgruppe mit 2-7 Kohlenstoffatomen zu erhalten;
    wo eines oder mehrere von Q1, Q2, Q3 oder Q4 der Formel 44 eine Halogenmethylgruppe sind, kann man sie in die folgenden entsprechenden Gruppen
    Figure 01010001
    R8R9-CH-M-CH2-,
    Het-(C(R6)2)q-W-CH2-, R7-(C(R6)2)p-M-CH2-,
    umwandeln, wobei R6, R7, R8, R9, M, W, Het, p und q wie vorstehend definiert sind, indem man sie mit dem in geeigneter Weise substituierten Alkohol, Amin oder Mercaptan in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan oder Acetonitril und einer Base wie Triethylamin oder Kaliumcarbonat reagieren lässt;
    wo eines oder mehrere von Q1, Q2, Q3 oder Q4 der Formel 44 eine H2N(CH2)q-Gruppe sind, kann man sie in die folgenden entsprechenden Gruppen
    R5-CONH(CH2)q-, R5-≡-CONH(CH2)q-,
    Figure 01020001
    umwandeln, wobei R5 und q wie vorstehend definiert sind, indem man sie mit dem in geeigneter Weise substituierten Säurechlorid oder gemischten Anhydrid (das aus der entsprechenden Carbonsäure hergestellt wird) in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran (THF) in Gegenwart einer organischen Base wie Pyridin, Triethylamin oder N-Methylmorpholin reagieren lässt;
    wo eines oder mehrere von Q1, Q2, Q3 oder Q4 der Formel 44 eine H2N(CH2)q-Gruppe sind, kann man sie in die folgenden entsprechenden Gruppen
    Figure 01020002
    umwandeln, wobei R5 und q wie vorstehend definiert sind, indem man sie mit Phosgen in einem inerten Lösungsmittel wie Toluol in Gegenwart einer Base wie Pyridin reagieren lässt, wobei ein Isocyanat entsteht, das wiederum mit einem Überschuss des Alkohols R5-OH behandelt wird;
    wo eines oder mehrere von Q1, Q2, Q3 oder Q4 der Formel 44 eine H2N(CH2)q-Gruppe sind, kann man sie in die folgenden entsprechenden Gruppen
    Figure 01020003
    umwandeln, wobei R5 und q wie vorstehend definiert sind, indem man sie in einem inerten Lösungsmittel mit einem Alkyl- oder Phenyl-substituierten Isocyanat (R5-N=C=O) reagieren lässt oder mit Phosgen in einem inerten Lösungsmittel wie Toluol in Gegenwart einer Base wie Pyridin reagieren lässt, wobei ein Isocyanat entsteht, das wiederum mit einem Überschuss des Amins (R5)2NH behandelt wird;
    wo eines oder mehrere von Q1, Q2, Q3 oder Q4 der Formel 44 eine H2N(CH2)q-Gruppe sind, kann man sie in die folgenden entsprechenden Gruppen
    Figure 01030001
    umwandeln, wobei R5 und q wie vorstehend definiert sind, indem man sie in einem inerten Lösungsmittel mit einem Alkyl- oder Phenyl-substituierten Isothiocyanat (R5-N=C=S) reagieren lässt oder mit 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol in einem inerten Lösungsmittel wie Toluol in Gegenwart einer Base wie Pyridin reagieren lässt, wobei ein Isothiocyanat entsteht, das wiederum mit einem Überschuss des Amins (R5)2NH behandelt wird.
  • Der Zwischenstoff 43 kann ebenfalls wie unten und in Ablaufdiagramm 12 beschrieben hergestellt werden.
  • Durch Reaktion der substituierten 2-Fluorbenzonitrile der Formel 45 mit Methylthioglykolat und einer Base wie Kaliumhydroxid oder Triethylamin in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid (DMSO) oder wässrigem Dimethylformamid (DMF) mit oder ohne Erhitzen erhält man Verbindungen der Formel 41. Das Erhitzen der substituierten Aniline der Formel 41 mit N-Methylpiperazin in einem inerten Lösungsmittel wie N-Methylpyrrolidin (NMP) ergibt die Zwischenstoffe 46. Durch Behandlung von 46 mit Ethyl(ethoxymethylen)cyanoacetat gewinnt man die Zwischenstoffe 47. Durch Cyclisierung von 47 in unter Rückfluss kochendem 1:3-Biphenyl/Diphenylether werden Verbindungen der Formel 43 oder die 4-Hydroxy[1]benzothieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril-Tautomere davon gewonnen, die man mit den in Ablaufdiagramm 11 zusammengefassten Methoden in die Verbindungen dieser Erfindung umwandeln kann.
  • Die 2-Fluorbenzonitrile der Formel 45 sind entweder im Handel erhältlich oder bereits in der Technik bekannt oder können mit in der Technik bekannten Verfahren hergestellt werden. Ablaufdiagramm 12
    Figure 01040001
  • Die Herstellung der Verbindungen und Zwischenstoffe dieser Erfindung, die die Firmel 52 umfasst, werden unten und in Ablaufdiagramm 13 beschrieben, wobei Ar, X, Q1, Q2, Q3, Q4 und n wie vorstehend definiert sind.
  • Die Reaktion von substituierten 2-Nitrophenolen der Formel 48 mit Ethylbromacetat und einer Base wie Kaliumhydroxid in einem inerten Lösungs mittel wie Dimethylformamid (DMF) mit oder ohne Erhitzen sowie die anschließende weitere Behandlung mit Kalium-t-butoxid in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran (THF) ergeben Verbindungen der Formel 49. Durch Erhitzen des substituierten Anilins der Formel 49 mit Dimethylformamid-Dimethylacetal mit oder ohne Lösungsmittel erhält man Zwischenstoffe der Formel 50. Die Reaktion von 50 mit ein bis zehn Äquivalenten von Acetonitril unter Einsatz einer Base wie n-Butyllithium, Natriummethoxid oder dergleichen in einem inerten Lösungsmittel liefert das 4-Oxo-1,4-dihydro[1]benzofuro[3,2-b]pyridin-3-carbonitril 51 oder die 4-Hydroxy[1]benzofuro(3,2-b]pyridin-3-carbonitril-Tautomere davon. Durch Erhitzen von 51 mit oder ohne Lösungsmittel mit einem Chlorierungsmittel wie beispielsweise Phosphoroxychlorid oder Oxalylchlorid erhält man die entsprechenden 4-Chlor[1]benzofuro[3,2-b]pyridin-3-carbonitrile. Die Kondensation der 4-Chlor[1]benzofuro[3,2-b]pyridin-3-carbonitrile mit einem nucleophilen Amin-, Anilin-, Mercaptan-, Thiophenol-, Phenol- oder Alkohol-Reagens der Formel 5 ergibt die Benzofuro[3,2-b]pyridin-3-carbonitrile der Formel 52; diese Kondensation kann beschleunigt werden, indem man das Reaktionsgemisch zusammen mit einem Äquivalent von Pyridinhydrochlorid erhitzt oder Basen wie beispielsweise Trialkylamine, Natriumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, Natrium- oder Kaliumalkoxide in alkoholischen Lösungsmitteln und dergleichen verwendet. In den Fällen, in denen die Ar- und/oder Q1-, Q2-, Q3- und Q4-Substituenten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten können, können die Zwischenstoffe als Racemat oder als die einzelnen R- oder S-Enantiomere verwendet werden, wobei in diesem Fall die Verbindungen dieser Erfindung in racemischer oder optisch aktiver R- bzw. S-Form vorliegen. In den Fällen, in denen die Ar- und/oder Q1-, Q2-, Q3- und Q4-Substituenten mehr als ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten können, können Diastereomere vorhanden sein; diese können mit in der Technik bekannten Verfahren getrennt werden, die die fraktionierte Kristallisation und chromatographische Verfahren umfassen, aber nicht darauf beschränkt sind. In den Fällen bei den Zwischenstoffen 48, wo Q1, Q2, Q3 und Q4 primäre oder sekundäre Aminogruppen oder Hydroxylgruppen enthalten, müssen diese Gruppen möglicherweise vor der Reaktion mit Ethylbromacetat geschützt werden. In den Fällen bei den Zwischenstoffen 5, wo Ar primäre oder sekundäre Aminogruppen oder Hydroxylgruppen enthält, müssen diese Gruppen möglicherweise vor der Reaktion mit den 4-Chlor[1]benzofuro[3,2-b]pyridin-3-carbonitrilen geschützt werden. Man kann die gleichen oben beschriebenen Amin- oder Alkohol-Schutzgruppen verwenden und wie bereits beschrieben aus den Produkten 54 entfernen.
  • Die 2-Nitrophenole der Formel 48 sind entweder im Handel erhältlich oder bereits in der Technik bekannt oder können mit in der Technik bekannten Verfahren hergestellt werden. Ablaufdiagramm 13
    Figure 01060001
  • Die Umwandlung der Q1-, Q2-, Q3- und Q4-Gruppen in R1-, R2-, R3- und R4-Gruppen kann mit üblicherweise bekannten Verfahren erreicht werden, beispielsweise:
    wo eines oder mehrere von Q1, Q2, Q3 oder Q4 der Formel 52 eine Nitrogruppe sind, kann man sie durch Reduktion mit einem Reduktionsmittel wie beispielsweise Eisen in Essigsäure in die entsprechende Aminogruppe umwandeln;
    wo eines oder mehrere von Q1, Q2, Q3 oder Q4 der Formel 52 eine Aminogruppe sind, kann man sie durch Alkylierung mit mindestens zwei Äquivalenten eines Alkylhalogenids mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen durch Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel in die entsprechende Dialkylaminogruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen umwandeln;
    wo eines oder mehrere von Q1, Q2, Q3 oder Q4 der Formel 52 eine Methoxygruppe sind, kann man sie durch Reaktion mit einem Demethylierungsmittel wie beispielsweise Bortribromid in einem inerten Lösungsmittel oder durch Erhitzen mit Pyridiniumchlorid mit oder ohne Lösungsmittel in die entsprechende Hydroxygruppe umwandeln;
    wo eines oder mehrere von Q1, Q2, Q3 oder Q4 der Formel 52 eine Aminogruppe sind, kann man sie durch Reaktion mit einem Alkylsulfonylchlorid, Alkenylsulfonylchlorid bzw. Alkynylsulfonylchlorid in einem inerten Lösungsmittel unter Einsatz einer Base wie Triethylamin oder Pyridin in die entsprechende Alkylsulfonamido-, Alkenylsulfonamido- bzw. Alkynylsulfonamidogruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen umwandeln;
    wo zwei von Q1, Q2, Q3 oder Q4 der Formel 52 benachbarte Methoxygruppen sind, kann man die entsprechende Verbindung mit benachbarten Hydroxygruppen durch Verwendung eines Demethylierungsmittels wie beispielsweise Bortribromid in einem inerten Lösungsmittel oder durch Erhitzen mit Pyridiniumchlorid mit oder ohne Lösungsmittel herstellen;
    wo eines oder mehrere von Q1, Q2, Q3 oder Q4 der Formel 52 eine Aminogruppe sind, kann man sie durch Alkylierung mit einem Äquivalent eines Alkylhalogenids mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mittels Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel oder durch reduktive Alkylierung mit einem Aldehyd mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einem Reduktionsmittel wie beispielsweise Natriumcyanoborhydrid in einem protischen Lösungsmittel wie Wasser oder Alkohol oder Gemischen davon in die entsprechende Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen umwandeln;
    wo eines oder mehrere von Q1, Q2, Q3 oder Q4 der Formel 52 Hydroxy sind, kann man sie durch Reaktion mit einem geeigneten Carbonsäurechlorid, -anhydrid oder gemischten Anhydrid in einem inerten Lösungsmittel unter Einsatz von Pyridin oder einem Trialkylamin als Base in die entsprechende Alkanoyloxygruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen umwandeln;
    wo eines oder mehrere von Q1, Q2, Q3 oder Q4 der Formel 52 Hydroxy sind, kann man sie durch Reaktion mit einem geeigneten Carbonsäurechlorid, -anhydrid oder gemischten Anhydrid in einem inerten Lösungsmittel unter Einsatz von Pyridin oder einem Trialkylamin als Base in die entsprechende Alkenoyloxygruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen umwandeln;
    wo eines oder mehrere von Q1, Q2, Q3 oder Q4 der Formel 52 Hydroxy sind, kann man sie in die folgenden entsprechenden Gruppen
    Figure 01080001
    R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-V-,
    R7-(C(R6)2)g)-V-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-V-,
    Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-, Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-,
    umwandeln, wobei V Sauerstoff ist, R6, R7, R8, R9, M, W, Het, Ph, p und q wie vorstehend definiert sind und g = 2-6 und k = 2-4 ist, indem man sie mit dem in geeigneter Weise substituierten Alkohol unter Verwendung von Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat in einem inerten Lösungsmittel reagieren lässt;
    wo eines oder mehrere von Q1, Q2, Q3 oder Q4 der Formel 52 eine HO-(CH2)q-Gruppe sind, kann man sie in die folgenden entsprechenden Gruppen
    Figure 01080002
    umwandeln, wobei q und R5 wie vorstehend definiert sind, indem man sie in einem inerten Lösungsmittel mit einem Alkyl- oder Phenyl-substituierten Isocyanat (R5-N=C=O) reagieren lässt oder eine Base wie Pyridin mit einem Reagens (R5)2NCOCl verwendet;
    wo eines oder mehrere von Q1, Q2, Q3 oder Q4 der Formel 52 Carboxy oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2-7 Kohlenstoffatomen sind, kann man sie durch Reduktion mit einem geeigneten Reduktionsmittel wie beispielsweise Lithiumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel in die entsprechende Hydroxymethylgruppe umwandeln; die Hydroxymethylgruppe wiederum kann in die entsprechende Halogenmethylgruppe umgewandelt werden, indem man sie in einem inerten Lösungsmittel mit einem Halogenierungsmittel wie Phosphortribromid (wobei eine Brommethylgruppe entsteht) oder Phosphorpentachlorid (wobei eine Chlormethylgruppe gebildet wird) reagieren lässt. Die Hydroxymethylgruppe kann mit einem geeigneten Säurechlorid, Säureanhydrid oder gemischten Anhydrid in einem inerten Lösungsmittel unter Einsatz von Pyridin oder einem Trialkylamin als Base acyliert werden, um die Verbindungen dieser Erfindung mit der entsprechenden Alkanoyloxymethylgruppe mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxymethylgruppe mit 2-7 Kohlenstoffatomen oder Alkynoyloxymethylgruppe mit 2-7 Kohlenstoffatomen zu erhalten;
    wo eines oder mehrere von Q1, Q2, Q3 oder Q4 der Formel 52 eine Halogenmethylgruppe sind, kann man sie in die folgenden entsprechenden Gruppen
    Figure 01090001
    R8R9-CH-M-CH2-,
    Het-(C(R6)2)q-W-CH2-, R7-(C(R6)2)p-M-CH2-,
    umwandeln, wobei R6, R7, R8, R9, M, W, Het, p und q wie vorstehend definiert sind, indem man sie mit dem in geeigneter Weise substituierten Alkohol, Amin oder Mercaptan in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan oder Acetonitril und einer Base wie Triethylamin oder Kaliumcarbonat reagieren lässt;
    wo eines oder mehrere von Q1, Q2, Q3 oder Q4 der Formel 52 eine H2N(CH2)q-Gruppe sind, kann man sie in die folgenden entsprechenden Gruppen
    R5-CONH(CH2)q-, R5-≡-CONH(CH2)q-,
    Figure 01100001
    umwandeln, wobei R5 und q wie vorstehend definiert sind, indem man sie mit dem in geeigneter Weise substituierten Säurechlorid oder gemischten Anhydrid (das aus der entsprechenden Carbonsäure hergestellt wird) in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran (THF) in Gegenwart einer organischen Base wie Pyridin, Triethylamin oder N-Methylmorpholin reagieren lässt;
    wo eines oder mehrere von Q1, Q2, Q3 oder Q4 der Formel 52 eine H2N(CH2)q-Gruppe sind, kann man sie in die folgenden entsprechenden Gruppen
    Figure 01100002
    umwandeln, wobei R5 und q wie vorstehend definiert sind, indem man sie mit Phosgen in einem inerten Lösungsmittel wie Toluol in Gegenwart einer Base wie Pyridin reagieren lässt, wobei ein Isocyanat entsteht, das wiederum mit einem Überschuss des Alkohols R5-OH behandelt wird;
    wo eines oder mehrere von Q1, Q2, Q3 oder Q4 der Formel 52 eine H2N(CH2)q-Gruppe sind, kann man sie in die folgenden entsprechenden Gruppen
    Figure 01110001
    umwandeln, wobei R5 und q wie vorstehend definiert sind, indem man sie in einem inerten Lösungsmittel mit einem Alkyl- oder Phenyl-substituierten Isocyanat (R5-N=C=O) reagieren lässt oder mit Phosgen in einem inerten Lösungsmittel wie Toluol in Gegenwart einer Base wie Pyridin reagieren lässt, wobei ein Isocyanat entsteht, das wiederum mit einem Überschuss des Amins (R5)2NH behandelt wird;
    wo eines oder mehrere von Q1, Q2, Q3 oder Q4 der Formel 52 eine H2N(CH2)q-Gruppe sind, kann man sie in die folgenden entsprechenden Gruppen
    Figure 01110002
    umwandeln, wobei R5 und q wie vorstehend definiert sind, indem man sie in einem inerten Lösungsmittel mit einem Alkyl- oder Phenyl-substituierten Isothiocyanat (R5-N=C=S) reagieren lässt oder mit 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol in einem inerten Lösungsmittel wie Toluol in Gegenwart einer Base wie Pyridin reagieren lässt, wobei ein Isothiocyanat entsteht, das wiederum mit einem Überschuss des Amins (R5)2NH behandelt wird.
  • Die Herstellung der Verbindungen und Zwischenstoffe dieser Erfindung, die die Formel 59 umfasst, wird unten und in Ablaufdiagramm 14 beschrieben, wobei Ar, X, Q1, Q2, Q3, Q4 und n wie vorstehend definiert sind.
  • Die Reaktion substituierter Benzaldehyde (Formel 53) mit einem Nitrierungsmittel wie beispielsweise (aber nicht darauf beschränkt) rauchender Salpetersäure ergibt substituierte Nitrobenzaldehyd-Zwischenstoffe der Formel 54. Durch die Kondensationsreaktion der substituierten Nitrobenzaldehyd-Zwischenstoffe 54 mit Methylcyanoacetat und einer Base wie Piperidin in einem alkoholischen Lösungsmittel wie Methanol mit oder ohne Erhitzen werden die entsprechenden substituierten 2-Cyano-3-(2-nitrophenyl)acrylsäuremethylester 55 gebildet. Durch Reduktion der substituierten 2-Cyano-3-(2-nitrophenyl)acrylsäuremethylester 55 mit einem Reduktionsmittel wie beispielsweise (aber nicht darauf beschränkt) Eisen(0) in einem alkoholischen Lösungsmittel erhält man die substituierten 2-Aminochinolin-3-carbonsäuremethylester-Zwischenstoffe der Formel 56. Das Erhitzen der 2-Aminochinolin-3-carbonsäuremethylester-Zwischenstoffe der Formel 56 mit Dimethylformamid-Dimethylacetal mit oder ohne Lösungsmittel ergibt Zwischenstoffe der Formel 57. Die Reaktion von 57 mit ein bis zehn Äquivalenten von Acetonitril unter Einsatz einer Base wie n-Butyllithium, Natriummethoxid oder dergleichen in einem inerten Lösungsmittel liefert die 4-Oxo-1,4-dihydrobenzo[b][1,8]naphthyridin-3-carbonitrile 58 oder die 4-Hydroxybenzo[b][1,8]naphthyridin-3-carbonitril-Tautomere davon. Durch Erhitzen von 58 mit oder ohne Lösungsmittel mit einem Chlorierungsmittel wie beispielsweise Phosphoroxychlorid oder Oxalylchlorid erhält man die entsprechenden 4-Chlorbenzo[b][1,8]naphthyridin-3-carbonitrile. Die Kondensation der 4-Chlorbenzo[b][1,8]naphthyridin-3-carbonitrile mit einem nucleophilen Amin-, Anilin-, Mercaptan-, Thiophenol-, Phenol- oder Alkohol-Reagens der Formel 5 ergibt die Benzo[b][1,8]naphthyridin-3-carbonitrile der Formel 59; diese Kondensation kann beschleunigt werden, indem man das Reaktionsgemisch zusammen mit einem Äquivalent von Pyridinhydrochlorid erhitzt oder Basen wie beispielsweise Trialkylamine, Natriumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, Natrium- oder Kaliumalkoxide in alkoholischen Lösungsmitteln und dergleichen verwendet. In den Fällen, in denen die Ar- und/oder Q1-, Q2-, Q3- und Q4-Substituenten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten können, können die Zwischenstoffe als Racemat oder als die einzelnen R- oder S-Enantiomere verwendet werden, wobei in diesem Fall die Verbindungen dieser Erfindung in racemischer oder optisch aktiver R- bzw. S-Form vorliegen. In den Fällen, in denen die Ar- und/oder Q1-, Q2-, Q3- und Q4-Substituenten mehr als ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten können, können Diastereomere vorhanden sein; diese können mit in der Technik bekannten Verfahren getrennt werden, die die fraktionierte Kristallisation und chromatographische Verfahren umfassen, aber nicht darauf beschränkt sind. In den Fällen bei den Zwischenstoffen 54, wo Q1, Q2, Q3 und Q4 primäre oder sekundäre Aminogruppen oder Hydroxylgruppen enthalten, müssen diese Gruppen möglicherweise vor der Reaktion mit Methylcyanoacetat geschützt werden. In den Fällen bei den Zwischenstoffen 5, wo Ar primäre oder sekundäre Aminogruppen oder Hydroxylgruppen enthält, müssen diese Gruppen möglicherweise vor der Reaktion mit den 4-Chlorbenzo[b][1,8][naphthyridin-3-carbonitrilen geschützt werden. Man kann die gleichen oben beschriebenen Amin- oder Alkohol-Schutzgruppen verwenden und wie bereits beschrieben aus den Produkten 59 entfernen.
  • Die Benzaldehyde der Formel 53 sind entweder im Handel erhältlich oder bereits in der Technik bekannt oder können mit in der Technik bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Ablaufdiagramm 14
    Figure 01140001
  • Die Umwandlung der Q1-, Q2-, Q3- und Q4-Gruppen in R1-, R2-, R3- und R4-Gruppen kann mit üblicherweise bekannten Verfahren erreicht werden, beispielsweise:
    wo eines oder mehrere von Q1, Q2, Q3 oder Q4 der Formel 59 eine Nitrogruppe sind, kann man sie durch Reduktion mit einem Reduktionsmittel wie beispielsweise Eisen in Essigsäure in die entsprechende Aminogruppe umwandeln;
    wo eines oder mehrere von Q1, Q2, Q3 oder Q4 der Formel 59 eine Aminogruppe sind, kann man sie durch Alkylierung mit mindestens zwei Äquivalenten eines Alkylhalogenids mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen durch Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel in die entsprechende Dialkylaminogruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen umwandeln;
    wo eines oder mehrere von Q1, Q2, Q3 oder Q4 der Formel 59 eine Methoxygruppe sind, kann man sie durch Reaktion mit einem Demethylierungsmittel wie beispielsweise Bortribromid in einem inerten Lösungsmittel oder durch Erhitzen mit Pyridiniumchlorid mit oder ohne Lösungsmittel in die entsprechende Hydroxygruppe umwandeln;
    wo eines oder mehrere von Q1, Q2, Q3 oder Q4 der Formel 59 eine Aminogruppe sind, kann man sie durch Reaktion mit einem Alkylsulfonylchlorid, Alkenylsulfonylchlorid bzw. Alkynylsulfonylchlorid in einem inerten Lösungsmittel unter Einsatz einer Base wie Triethylamin oder Pyridin in die entsprechende Alkylsulfonamido-, Alkenylsulfonamido- bzw. Alkynylsulfonamidogruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen umwandeln;
    wo zwei von Q1, Q2, Q3 oder Q4 der Formel 59 benachbarte Methoxygruppen sind, kann man die entsprechende Verbindung mit benachbarten Hydroxygruppen durch Verwendung eines Demethylierungsmittels wie beispielsweise Bortribromid in einem inerten Lösungsmittel oder durch Erhitzen mit Pyridiniumchlorid mit oder ohne Lösungsmittel herstellen;
    wo eines oder mehrere von Q1, Q2, Q3 oder Q4 der Formel 59 eine Aminogruppe sind, kann man sie durch Alkylierung mit einem Äquivalent eines Alkylhalogenids mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mittels Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel oder durch reduktive Alkylierung mit einem Aldehyd mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einem Reduktionsmittel wie beispielsweise Natriumcyanoborhydrid in einem protischen Lösungsmittel wie Wasser oder Alkohol oder Gemischen davon in die entsprechende Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen umwandeln;
    wo eines oder mehrere von Q1, Q2, Q3 oder Q4 der Formel 59 Hydroxy sind, kann man sie durch Reaktion mit einem geeigneten Carbonsäurechlorid, -anhydrid oder gemischten Anhydrid in einem inerten Lösungsmittel unter Einsatz von Pyridin oder einem Trialkylamin als Base in die entsprechende Alkanoyloxygruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen umwandeln;
    wo eines oder mehrere von Q1, Q2, Q3 oder Q4 der Formel 59 Hydroxy sind, kann man sie durch Reaktion mit einem geeigneten Carbonsäurechlorid, -anhydrid oder gemischten Anhydrid in einem inerten Lösungsmittel unter Einsatz von Pyridin oder einem Trialkylamin als Base in die entsprechende Alkenoyloxygruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen umwandeln;
    wo eines oder mehrere von Q1, Q2, Q3 oder Q4 der Formel 59 Hydroxy sind, kann man sie in die folgenden entsprechenden Gruppen
    Figure 01160001
    R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-V-,
    R7(C(R6)2)g-V-, R7(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-V-,
    Het-C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-, Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-,
    umwandeln, wobei V Sauerstoff ist, R6, R7, R8, R9, M, W, Het, Ph, p und q wie vorstehend definiert sind und g = 2-6 und k = 2-4 ist, indem man sie mit dem in geeigneter Weise substituierten Alkohol unter Verwendung von Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat in einem inerten Lösungsmittel reagieren lässt;
    wo eines oder mehrere von Q1, Q2, Q3 oder Q4 der Formel 59 eine HO-(CH2)q-Gruppe sind, kann man sie in die folgenden entsprechenden Gruppen
    Figure 01170001
    umwandeln, wobei q und R5 wie vorstehend definiert sind, indem man sie in einem inerten Lösungsmittel mit einem Alkyl- oder Phenyl-substituierten Isocyanat (R5-N=C=O) reagieren lässt oder eine Base wie Pyridin mit einem Reagens (R5)2NCOCl verwendet;
    wo eines oder mehrere von Q1, Q2, Q3 oder Q4 der Formel 59 Carboxy oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2-7 Kohlenstoffatomen sind, kann man sie durch Reduktion mit einem geeigneten Reduktionsmittel wie beispielsweise Lithiumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel in die entsprechende Hydroxymethylgruppe umwandeln; die Hydroxymethylgruppe wiederum kann in die entsprechende Halogenmethylgruppe umgewandelt werden, indem man sie in einem inerten Lösungsmittel mit einem Halogenierungsmittel wie Phosphortribromid (wobei eine Brommethylgruppe entsteht) oder Phosphorpentachlorid (wobei eine Chlormethylgruppe gebildet wird) reagieren lässt. Die Hydroxymethylgruppe kann mit einem geeigneten Säurechlorid, Säureanhydrid oder gemischten Anhydrid in einem inerten Lösungsmittel unter Einsatz von Pyridin oder einem Trialkylamin als Base acyliert werden, um die Verbindungen dieser Erfindung mit der entsprechenden Alkanoyloxymethylgruppe mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxymethylgruppe mit 2-7 Kohlenstoffatomen oder Alkynoyloxymethylgruppe mit 2-7 Kohlenstoffatomen zu erhalten;
    wo eines oder mehrere von Q1, Q2, Q3 oder Q4 der Formel 59 eine Halogenmethylgruppe sind, kann man sie in die folgenden entsprechenden Gruppen
    Figure 01180001
    R8R9-CH-M-CH2-,
    Het-C(R6)2)q-W-CH2-, R7-(C(R6)2)p-M-CH2-,
    umwandeln, wobei R6, R7, R8, R9, M, W, Het, p und q wie vorstehend definiert sind, indem man sie mit dem in geeigneter Weise substituierten Alkohol, Amin oder Mercaptan in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan oder Acetonitril und einer Base wie Triethylamin oder Kaliumcarbonat reagieren lässt;
    wo eines oder mehrere von Q1, Q2, Q3 oder Q4 der Formel 59 eine H2N(CH2)q-Gruppe sind, kann man sie in die folgenden entsprechenden Gruppen
    R5-CONH(CH2)q-, R5-≡-CONH(CH2)q-,
    Figure 01180002
    umwandeln, wobei R5 und q wie vorstehend definiert sind, indem man sie mit dem in geeigneter Weise substituierten Säurechlorid oder gemischten Anhydrid (das aus der entsprechenden Carbonsäure hergestellt wird) in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran (THF) in Gegenwart einer organischen Base wie Pyridin, Triethylamin oder N-Methylmorpholin reagieren lässt;
    wo eines oder mehrere von Q1, Q2, Q3 oder Q4 der Formel 59 eine H2N(CH2)q-Gruppe sind, kann man sie in die folgenden entsprechenden Gruppen
    Figure 01190001
    umwandeln, wobei R5 und q wie vorstehend definiert sind, indem man sie mit Phosgen in einem inerten Lösungsmittel wie Toluol in Gegenwart einer Base wie Pyridin reagieren lässt, wobei ein Isocyanat entsteht, das wiederum mit einem Überschuss des Alkohols R5-OH behandelt wird;
    wo eines oder mehrere von Q1, Q2, Q3 oder Q4 der Formel 59 eine H2N(CH2)q-Gruppe sind, kann man sie in die folgenden entsprechenden Gruppen
    Figure 01190002
    umwandeln, wobei R5 und q wie vorstehend definiert sind, indem man sie in einem inerten Lösungsmittel mit einem Alkyl- oder Phenyl-substituierten Isocyanat (R5-N=C=O) reagieren lässt oder mit Phosgen in einem inerten Lösungsmittel wie Toluol in Gegenwart einer Base wie Pyridin reagieren lässt, wobei ein Isocyanat entsteht, das wiederum mit einem Überschuss des Amins (R5)2NH behandelt wird;
    wo eines oder mehrere von Q1, Q2, Q3 oder Q4 der Formel 59 eine H2N(CH2)q-Gruppe sind, kann man sie in die folgenden entsprechenden Gruppen
    Figure 01190003
    umwandeln, wobei R5 und q wie vorstehend definiert sind, indem man sie in einem inerten Lösungsmittel mit einem Alkyl- oder Phenyl-substituierten Isothiocyanat (R5-N=C=S) reagieren lässt oder mit 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol in einem inerten Lösungsmittel wie Toluol in Gegenwart einer Base wie Pyridin rea gieren lässt, wobei ein Isothiocyanat entsteht, das wiederum mit einem Überschuss des Amins (R5)2NH behandelt wird.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung wurden in mehreren pharmakologischen Standardtestverfahren ausgewertet, die zeigten, dass die Verbindungen dieser Erfindung eine signifikante Aktivität als Inhibitoren von Proteinkinasen besitzen und antiproliferative Wirkstoffe sind. Zu den Erkrankungszuständen, die mit Proteinkinase-Inhibitoren behandelt oder gehemmt werden können, zählen diejenigen, bei denen die Ätiologie zumindest teilweise durch einen upstream im Signalweg einer Proteinkinase befindlichen Defekt verursacht wird (z.B. Dickdarmkrebs); bei denen die Ätiologie zumindest teilweise durch eine überexprimierte Proteinkinase hervorgerufen wird (z.B. Lungenkrebs und Kolonpolypen); und bei denen die Ätiologie zumindest teilweise durch eine dysregulierte Proteinkinase herbeigeführt wird (Gen ist immer angeschaltet; Glioblastom).
  • Nimmt man die in den pharmakologischen Standardtestverfahren gezeigte Aktivität als Grundlage, sind die Verbindungen dieser Erfindung demzufolge als Antineoplastika von Nutzen. Diese Verbindungen sind insbesondere bei der Behandlung, Hemmung des Wachstums oder Beseitigung von Neoplasmen beispielsweise von Brust, Niere, Blase, Mund, Kehlkopf, Speiseröhre, Magen, Dickdarm, Eierstock, Lunge, Bauchspeicheldrüse, Leber, Prostata und Haut nützlich.
  • Neben ihren antineoplastischen Eigenschaften sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei der Behandlung oder Hemmung verschiedener Erkrankungen von Nutzen, die mit der Protein-Tyrosinkinase zusammenhängen, beispielsweise: polyzystische Nierendegeneration; Kolonpolypen; Restenose; Atherosklerose; Angiofibrome; Hämangiome; Diabetes; akute oder chronische Nephropathie; Kaposi-Sarkom; Gefäßneubildung, die mit Makuladegeneration in Zusammenhang steht; rheumatoide Arthritis; Osteoarthritis; Abstoßung von Transplantaten; Psoriasis; Lupus; Graft-versus-host-Krankheit; Glomerulonephritis; Atemwegs- und Hautallergien; kreisrunder Haarausfall; Autoimmunhyperthyreose; multiple Sklerose; atopische Dermatitis; und systemi sche Sklerose; die Verbindungen dieser Erfindung sind auch als antibakterielle und antivirale Wirkstoffe von Nutzen.
  • Der erfindungsgemäß gebrauchte Begriff „Bereitstellung einer wirksamen Menge einer Verbindung" bedeutet entweder die direkte Verabreichung einer solchen Verbindung oder die Verabreichung eines Prodrugs, Derivats oder Analogons, das eine wirksame Menge der Verbindung im Körper bildet.
  • Die eingesetzten Testverfahren und erhaltenen Ergebnisse werden im Folgenden dargelegt.
  • Hemmung der epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor-Kinase (EGFR-Kinase) mit rekombinantem Enzym
  • Repräsentative Testverbindungen werden in einem pharmakologischen Standardtestverfahren ausgewertet, um ihre Fähigkeit zur Hemmung der Phosphorylierung des Tyrosinrests eines Peptidsubstrats zu messen, die durch das Enzym epidermale Wachstumsfaktorrezeptor-Kinase katalysiert wird. Das Peptidsubstrat (RR-Src) hat eine Sequenz Arg-Arg-Leu-Ile-Glu-Asp-Ala-Glu-Tyr-Ala-Ala-Arg-Gly. Das in diesem Assay verwendete Enzym ist die His-getaggte zytoplasmatische Domäne von EGFR. Es wird ein rekombinantes Baculovirus (vHcEGFR52) konstruiert, das die EGFR-cDNA-kodierenden Aminosäuren 645-1186 enthält, denen Met-Ala-(His)6 vorausgeht. Sf9-Zellen in 100-mm-Platten werden mit mehrfach infektiösen Einheiten von 10 pfu/Zelle infiziert und die Zellen werden 48 Std. nach der Infektion geerntet. Ein zytoplasmatischer Extrakt wird mit 1% Triton X-100 hergestellt und an einer Ni-NTA-Säule angewandt. Nach Waschen der Säule mit 20 mM Imidazol wird HcEGFR mit 250 mM Imidazol (in 50 mM Na2HPO4, pH-Wert 8,0, 300 mM NaCl) eluiert. Die gesammelten Fraktionen werden gegen 10 mM HEPES, pH-Wert 7,0, 50 mM NaCl, 10% Glycerin, 1 μg/mL Antipain und Leupeptin sowie 0,1 mM Pefabloc SC dialysiert. Das Protein wird in trockenem Eis/Methanol gefroren und bei –70°C gelagert.
  • Die Testverbindungen werden zu 10-mg/mL-Stammlösungen in 100% Dimethylsulfoxid (DMSO) gemacht. Die Stammlösungen werden vor dem Ver such mit 100% DMSO auf 500 μM verdünnt und dann mit HEPES-Puffer (30 mM HEPES, pH-Wert 7,4) auf die gewünschte Konzentration verdünnt.
  • Für die Enzymreaktion werden jedem Well einer 96-Well-Platte 10 μL jedes Inhibitors (bei verschiedenen Konzentrationen) zugesetzt. Dazu werden 3 μL Enzym (Verdünnung 1:10 in 10 mM HEPES, pH-Wert 7,4 für die Endkonzentration von 1:120) gegeben. Dies wird 10 Minuten auf Eis setzen gelassen; anschließend werden 5 μL Peptid (80 μM Endkonzentration), 10 μL 4 × -Puffer (der 50 mM HEPES, pH-Wert 7,4, enthält), 200 mM Na3VO4, 40 mM MnCl2, 80 μM ATP, 0,25 μL 33P-ATP (> 2500 Ci/mmol; Amersham) und 12 μL H2O zugesetzt. Die Reaktion wird 90 Minuten bei Raumtemperatur laufen gelassen; danach wird das gesamte Volumen auf vorgeschnittene P81-Filterpapiere aufgebracht. Die Filterscheiben werden zweimal mit 0,5%-iger Phosphorsäure gewaschen und die Radioaktivität wird mit einem Flüssigkeitsszintillationszähler gemessen.
  • Die Hemmungsdaten repräsentativer Verbindungen der Erfindung sind unten in Tabelle 1 dargestellt. Der IC50-Wert ist die Konzentration der Testverbindung, die zur Reduzierung um 50% der Gesamtmenge des phosphorylierten Substrats erforderlich ist. Die prozentuale Hemmung durch die Testverbindung wird für mindestens drei verschiedene Konzentrationen bestimmt und der IC50-Wert wird anhand der Dosis-Wirkungs-Kurve ausgewertet. Die Hemmung in % wird aus folgender Formel berechnet: %Hemmung = 100 – [cpm(Arzneimittel)/cpm(Kontrollprobe)] × 100wobei „cpm (Arzneimittel)" in Einheiten von Impulsen pro Minute (counts per minute) bestimmt wird und eine Zahl ist, die gemessen nach der Flüssigkeitsszintillationszählung die Menge des radioaktiv markierten ATP (γ-33P) angibt, die durch das Enzym nach 90 Minuten bei Raumtemperatur in Gegenwart einer Testverbindung in das RR-Src-Peptidsubstrat eingebracht wurde. „cpm (Kontrollprobe)" bedeutet Einheiten von Impulsen pro Minute und ist eine Zahl, die gemessen nach der Flüssigkeitsszintillationszählung die Menge des radioaktiv markierten ATP (γ-33P) angibt, die durch das Enzym nach 90 Minuten bei Raumtemperatur in Abwesenheit einer Testverbindung in das RR-Src-Peptidsubstrat eingebracht wurde. Die cpm-Werte werden für die Hintergrund impulse korrigiert, die durch ATP bei fehlender enzymatischer Reaktion erzeugt werden. Tabelle 1 Hemmung der EGFR-Kinase (rekombinantes Enzym)
    Beispiel IC50 [μM)
    37 0,0015 (a)
    4 0,005
    85 1
    65 1 (a)
    91 10
    92 10
    93 10
    94 0,1
    124 3,0
    129 1,5
    205 0,25
    212 1,89
    216 0,29
    218 0,0053
    • (a) Mittelwert von zwei Tests
  • Hemmung des die Kinase-Insert-Domäne enthaltenden Rezeptors (KDR; die katalytische Domäne des VEGF-Rezeptors)
  • Das KDR-Protein wird in Gegenwart oder Abwesenheit einer Inhibitorverbindung mit einem zu phosphorylierenden Substratpeptid (ein Copolymer von Glutaminsäure und Tyrosin, E:Y :: 4:1) und anderen Cofaktoren wie beispielsweise Mg++ und Natriumvanadat (ein Protein-Tyrosinphosphatase-Inhibitor) in einem geeigneten Puffer gemischt, um den pH-Wert (7,2) beizubehalten. Zum Auslösen der Phosphorylierung werden dann ATP und ein Radiotracer (P32- oder P33-markiertes ATP) zugegeben. Nach der Inkubation wird das radioaktive Phosphat, das mit dem säureunlöslichen Anteil des Gemischs der Testverfahrens assoziiert ist, als der die Substratphosphorylierung angebende Wert quantifiziert. Dieses radioaktive Format dient zur Identifizierung von Inhibitoren der KDR-Tyrosinkinaseaktivität, wobei IC50 die Konzentration des Arzneimittels ist, die die Substratphosphorylierung um 50% hemmt. Die für re präsentative Verbindungen dieser Erfindung erhaltenen Werte sind in Tabelle 2 aufgeführt.
  • Testverfahren für die mitogenaktivierte Proteinkinase (MAPK)
  • Zur Auswertung von Inhibitoren der MAP-Kinase (mitogenaktivierte Kinase) wird ein pharmakologisches Standardtestverfahren mit zwei gekoppelten Komponenten verwendet, mit dem die Phosphorylierung eines Serin-/Threoninrests in einer geeigneten Sequenz in dem Substrat in Gegenwart oder Abwesenheit eines wahrscheinlichen Inhibitors gemessen wird. Die rekombinante menschliche MEK1 (MAPKK) wird zuerst verwendet, um die rekombinante menschliche ERK2 (MAPK) zu aktivieren; die aktivierte MAPK (ERK) wird mit dem Substrat [Myelin-Basisprotein-Peptid (MBPP) oder Myc-Peptid] in Gegenwart von ATP, Mg+2 und radioaktiv markiertem 33P ATP inkubiert. Das phosphorylierte Peptid wird an einem P81-Phosphocellulose-Filter (Papierfilter oder in Mikrotiterplatte eingebettet) aufgefangen, gewaschen und mit Szintillationsverfahren gezählt.
  • Die in dem Assay benutzten Peptidsubstrate sind MBPP, das Peptidsubstrat APRTGGRR oder das synthetische Myc-Substrat KKFELLPTPPLSPSRR·5TFA. Die zum Einsatz kommenden rekombinanten Enzyme werden als GST-Fusionsproteine der menschlichen ERK2 und menschlichen MEK1 hergestellt. Die Inhibitorproben werden als 10 × Stammlösungen in 10% DMSO hergestellt; ein geeigneter aliquoter Teil dient dazu, entweder 10 μg/ml für eine Einzelpunkt-Screening-Dosis oder eine Endkonzentration von 100 bis 0,0001 μM für eine Dosis-Wirkungs-Kurve bereitzustellen. Die DMSO-Endkonzentrationen sind kleiner als oder gleich 1%.
  • Die Reaktion wird folgendermaßen in 50 mM Tris-Kinasepuffer (pH-Wert 7,4) in einem Reaktionsvolumen von 50 μl durchgeführt: Der Röhre wird das geeignete Volumen des Kinasepuffers und der Inhibitorprobe zugesetzt. Die geeignete Enzymverdünnung wird so zugesetzt, dass sich 2-5 μg rekombinante MAPK (ERK) pro Röhre ergeben. Der Inhibitor wird 30 Minuten bei 0°C mit MAPK (ERK) inkubiert. Rekombinante MEK (MAPKK; 0,5-2,5 μg) oder vollständig aktivierte MEK (0,05-0,1 Einheiten) wird zur Aktivierung von ERK zu gegeben und 30 Minuten bei 30°C inkubiert. Dann werden das Substrat und Y33-P ATP zugesetzt, um eine Endkonzentration von 0,5-1 mM MBPP bzw. 250-500 μM Myc; 0,2-0,5 μCi Gamma-P-33 ATP/Röhre; 50 μM ATP zu erhalten. Die Proben werden 30 Minuten bei 30°C inkubiert und die Reaktion wird durch Zugabe von 25 μl eiskalter 10%-iger Trichloressigsäure (TCA) gestoppt. Nachdem die Proben 30 Minuten auf Eis gekühlt wurden, werden 20 μl der Probe auf einen P81-Phosphocellulose-Filter übertragen. Die Filterpapiere werden zweimal mit einem großen Volumen von 1%-iger Essigsäure und dann zweimal mit Wasser gewaschen. Die Filter werden kurz an der Luft getrocknet, bevor die Szintillationssubstanz zugegeben wird; die Proben werden dann in dem geeigneten Szintillationszähler gezählt, der zur Erfassung des 33P-Isotops eingerichtet ist. Die Proben umfassen eine positive Kontrollprobe (aktiviertes Enzym plus Substrat); eine Kontrollprobe ohne Enzym; eine Kontrollprobe ohne Substrat; Proben mit verschiedenen Konzentrationen des wahrscheinlichen Inhibitors; und Proben mit Referenzinhibitoren (andere aktive Verbindungen oder unspezifische Inhibitoren wie beispielsweise Staurosporin oder K252 B).
  • Die Rohdaten werden als cpm aufgezeichnet. Probenreplikate werden gemittelt und für Hintergrundimpulse korrigiert. Die Mittelwerte der cpm-Daten werden tabellarisch nach Gruppen angeordnet und die prozentuale Hemmung durch eine Testverbindung wird folgendermaßen berechnet: (korrigierte cpm Kontrollprobe – korrigierte cpm Probe/Kontrollprobe) × 100 = %Hemmung. Falls mehrere Konzentrationen des Inhibitors getestet werden, werden die IC50-Werte (die Konzentration, die eine Hemmung von 50% ergibt) grafisch bestimmt. Die für repräsentative Verbindungen dieser Erfindung erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 2 aufgelistet.
  • Testverfahren für Src-Kinase
  • Inhibitoren der p60c-src-Tyrosinkinaseaktivität (p60c-src ist ein teilweise gereinigtes Präparat, das bei Upstate Biotechnologies bezogen wurde) werden in einem ELISA-Format analysiert. Für den Assay kommt das Tyrosin-Kinase-Assay-Kit von Boehringer Mannheim (Katalognummer 1-534505) mit einem Cdc2-Substratprotein zum Einsatz, das Tyr15 enthält. HRP-konjugiertes Anti- Phosphotyrosin dient dazu, das phosphorylierte Peptid über eine Farbreaktion zu erfassen. Es werden die vom Hersteller empfohlenen Bedingungen angewendet.
  • Reaktionsbedingungen: Von jeder Verbindung werden aliquote Teile zu 5 μl, die zum Zeitpunkt des Assays neu hergestellt werden, als Lösung in 10 mM HEPES (pH-Wert 7,5) und 10% DMSO in das Reaktionswell gegeben. 35 μl jedes Reaktionsgemischs, das Src, Puffer und ein Gemisch aus Peptid und Rinderserumalbumin enthält, werden den Wells der Verbindungen zugesetzt und 10 Minuten bei 30°C inkubiert (Reaktionspuffer: 50 mM TrisHCl, pH-Wert 7,5, 10 mM MgCl2, 0,1 mM EGTA, 0,5 mM Na3VO4). Die Reaktion wird durch Zugabe von 10 μl ATP gestartet, 1 Stunde bei 30°C inkubiert und durch Zugabe von 20 μl 0,5 M EDTA gestoppt. Das Reaktionsgemisch mit dem phosphorylierten Peptid wird dann in eine Streptavidin-beschichtete Mikrotiterplatte (in dem Kit enthalten) übertragen und 20 Minuten binden gelassen. Das ungebundene Peptid und das Reaktionsgemisch werden dekantiert und die Platte wird sechsmal mit PBS gewaschen. Der Meerrettichperoxidasekonjugierte Phosphotyrosin-Antikörper (im Kit mitgeliefert) wird eine Stunde mit der Platte inkubiert und dann dekantiert. Die Platte wird wieder sechsmal mit PBS gewaschen. Nach Zusatz des Substrats (im Kit enthalten) wird die Absorption bei 405 nm gemessen.
  • Die Aktivität wird als Hemmung in % mit folgender Formel bestimmt:
    (1 – Abs./Abs.(max)) × 100 = %-Hemmung. Es konnte ein IC50-Wert (Konzentration, die eine Hemmung von 50% ergibt) in den Fällen ermittelt werden, in denen mehrere Konzentrationen des Testwirkstoffs verwendet wurden.
  • Die für repräsentative Verbindungen dieser Erfindung erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 2 aufgeführt. Tabelle 2 Hemmung des die Kinase-Insert-Domäne enthaltenden Rezeptors (KDR), mitogenaktivierte Proteinkinase (MEK-ERK) und p60c-src (Src)
    Figure 01280001
    Figure 01290001
    Figure 01300001
    • (a) Mittelwert von zwei Versuchen
    • (b) Mittelwert von vier Versuchen
    • (c) Mittelwert von sechs Versuchen
    • (d) Mittelwert von drei Versuchen
    • (e) Mittelwert von fünf Versuchen
  • Zellproliferations-Testverfahren
  • HT-29-Zellen: Die Effektivität von Verbindungen bei der Hemmung der Zellproliferation auf Kunststoff wird in einem 96-Well-Format untersucht, indem an Tag 1 5000 Zellen pro Well in einem geeigneten Medium plattiert werden und anschließend an Tag 2 die Verbindung in zweifacher Verdünnungsreihe zugesetzt wird. An Tag 5 wird die Verbindung fortgewaschen und das Medium zugesetzt, das das MTS-Reagens (Promega) enthält. Die relative Zellzahl wird durch Erfassung der Absorption eines Farbstoffs bei 490 nm bestimmt, der durch eine NAD-abhängige zelluläre enzymatische Reaktion gebildet wird. Diese Daten sind in Tabelle 3 dargestellt.
  • Testverfahren für die adhäsionsunabhängige Proliferation Src-transformierter Fibroblasten: Zur Messung des Src-abhängigen Suspensionswachstums werden Rat2-Fibroblasten verwendet, die stabil mit einem Plasmid transformiert wurden, das ein durch den CMV-Promotor kontrolliertes v-Src-/Hu-c-Src-Fusionsgen enthält, in das die katalytische Domäne menschlicher c-Src anstelle der katalytischen v-Src-Domäne inseriert wird. An Tag 1 werden 10.000 Zellen pro Well in ultraniedrigen Clusterplatten (Costar Nr. 3474) ausgesät. Die Verbindung wird in zweifacher Verdünnungsreihe von 10 μM bis 0,009 μM zugesetzt; an Tag 5 wird das MTS-Reagens (Promega) zugegeben (100 μl MTS/Mediumgemisch + 100 μl Medium, das bereits an den Zellen ist) und die Absorption bei 490 nm gemessen. Die Ergebnisse werden folgendermaßen analysiert, um einen IC50-Wert für die Proliferation (μM-Einheiten) zu erhalten: %Hemmung = (Abs. 490 nm Probe – Blindwert)/(Abs. 490 nm Kontrollprobe ohne Verbindung – Blindwert) × 100%. Diese Daten sind unten in Tabelle 3 aufgeführt. Tabelle 3 Hemmung des Wachstums von Krebszellen
    Figure 01310001
    Figure 01320001
    Figure 01330001
    • (a) Mittelwert von fünf Versuchen
    • (b) Mittelwert von zwei Versuchen
    • (c) Mittelwert von drei Versuchen
    • (d) Mittelwert von vier Versuchen
  • Hemmung des Wachstums von Krebszellen nach Messung anhand der Zellzahl
  • Zelllinien menschlicher Tumoren werden in 96-Well-Platten (250 μl/Well, 1-6 × 104 Zellen/ml) in einem RPMI-1640-Medium plattiert, das 5% FBS (fötales Rinderserum) enthält. 24 Stunden nach der Plattierung werden Testverbindungen in verschiedenen Konzentrationen zugesetzt. Die Zellen werden nach 48 Stunden Exposition durch die Testverbindungen mit Trichloressigsäure fixiert und mit Sulforrhodamin B eingefärbt. Der gebundene Farbstoff wird nach Waschen mit Trichloressigsäure in 10 mM Tris-Base löslich gemacht und die optische Dichte wird mit einem Plattenleser ermittelt. Unter den Bedingungen des Assays ist die optische Dichte proportional zur Anzahl der Zellen im Well. Die Werte von IC50 (Konzentrationen, die 50% Hemmung des Zellwachstums bewirken) werden aus den Diagrammen der Wachstumshemmung bestimmt. Das Testverfahren wird von Philip Skehan et al. in J. Natl. Canc. Inst., 82, 1107-1112 (1990), im Detail beschrieben. Diese Daten sind unten in Tabelle 4 dargestellt. Informationen über einige der in diesen Testverfahren verwendeten Zelllinien stehen bei der American Type Tissue Collection: Cell Lines and Hybridomas, 1994 Reference Guide, 8. Auflage, zur Verfügung. Tabelle 4 Hemmung des Wachstums von Krebszellen nach Messung der Zellzahl (IC50 μl/μL)
    Figure 01330002
    Figure 01340001
    • (a) Mittelwert von drei Versuchen
  • Assayverfahren bei Raf1-Kinasenkaskade
  • Raf1 (c-Raf) wird zur Phosphorylierung und Aktivierung inaktiver GST-MEK1 verwendet, die dann die inaktive p42 GST-MAPK phosphorylieren und aktivieren kann, die anschließend auf Phosphorylierung der TEY-Sequenz (aa 202-204) durch einen phosphospezifischen Antikörper von Sigma (Kat.-Nr. 77439219041) gemessen wird. Reagenzien: Lysat von Sf9-Insektenzellen, das ganzlängige 6His-getaggte rekombinante menschliche c-Raf (spezifische Aktivität: ~200 U/ml) enthält; menschlich nichtaktive MEK1-GST und menschliche GST-MAP-Kinase (rekombinante Proteine werden in E. coli gebildet).
  • Stammlösungen des Raf-Assays:
    • 1. Assay-Verdünnungspuffer (ADB): 20 mM MOPS, pH-Wert 7,2, 25 mM β-Glycerinphosphat, 5 mM EGTA, 1 mM Natriumorthovanadat, 1 mM Dithiothreitol.
    • 2. Magnesium-ATP-Cocktail: 500 μM kaltes ATP und 75 mM Magnesiumchlorid in ADB.
    • 4. Aktive Kinase: menschliche aktive c-RAF: Verwendung bei 0,4 U pro Assaypunkt.
    • 5. Nichtaktive GST-MEK1: Verwendung bei 0,1 μg pro Assaypunkt.
    • 6. Nichtaktive GST-p42-MAP-Kinase: Verwendung bei 1 μg pro Assaypunkt.
  • Stammlösungen bei ELISA:
    • 1. TBST – Tris (50 mM, pH-Wert 7,5), NaCl (150 mM), Tween-20 (0,05%)
    • 2. Superblock (Pierce)
    • 3. Anti-GST-Ab (Pharmacia)
    • 4. Anti-Phospho-MAPK (Sigma)
    • 5. Anti-Maus-Ab/Europium-Konjugat (Wallac)
  • Assayverfahren:
  • Erste Stufe: c-Raf-abhängige Aktivierung von GST-MEK und GST-MAPK
    • 1. Zusatz von 20 ml ADB pro Assay (d.h. pro Well einer 96-Well-Platte).
    • 2. Zusatz von 10 ml 0,5 mM ATP (kalt) und 75 mM Magnesiumchlorid in ADB.
    • 3. Zusatz von 2 ml c-Raf (0,4 U/Assay) in Verbindung mit 1,6 ml nichtaktiver MEK1 (0,4 mg/Assay).
    • 4. Zusatz von 4 ml nichtaktiver GST-p42-MAP-Kinase (1,0 mg/Assay).
    • 5. 60 Minuten bei 30°C in einem Schüttelinkubator inkubieren.
    • 6. Dieses Gemisch in eine mit Anti-GST-Ab beschichtete 96-Well-Platte übertragen (Nunc-Immunosorb-Platten, die mit a-GST beschichtet sind oder nicht, dann mit Pierce Superblock blockiert)
    • 7. 60 Minuten bei 30°C in einem Schüttelinkubator inkubieren. 3× mit TBST waschen, Anti-Phospho-MAPK (Sigma) (1:3000) zugeben.
    • 6. 60 Minuten bei 30°C in einem Schüttelinkubator inkubieren.
    • 7. 3× mit TBST waschen, Anti-Maus-Ab/Europium-Konjugat (Wallac) (1:500) zusetzen.
    • 8. 60 Minuten bei 30°C in einem Schüttelinkubator inkubieren.
    • 9. 3× mit TBST waschen, Platten in Plattenleser (Modell: Wallac Victor) erfassen.
    • 10. Daten sammeln und in Excel für die Bestimmung von Einzelpunkten und IC50 analysieren.
  • Einzelpunkt-Assay: %Hemmung bei 10 mg/ml (% Hemmung = 1 – cpd behandelte Probe/unbehandelte Kontrollprobe). IC50-Bestimmungen: erfolgen an Verbindungen aus Einzelpunkt-Assays mit > 80% Hemmung. Normalerweise läuft der Raf-1-Assay bei Konzentrationen der Verbindungen von 10 μM bis 1 nM in einer halblogarithmischen Verdünnungsreihe (die %-Hemmung wird für jede Konzentration der Verbindung ermittelt). Die für repräsentative Verbindungen dieser Erfindung erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 2 aufgelistet.
  • Zellbasiertes Screening von Inhibitoren der Raf-Kinase
  • Materialien
    • Zelllinien: die Zelllinie LoVo des menschlichen Adenokarzinoms, deren Wachstum bekannterweise durch niedrige nM-Konzentrationen eines Referenzstandardinhibitors von Ras gehemmt wird; und die Zelllinie CaCo-2 des menschlichen Adenokarzinoms, die bekannterweise wachstumsresistent gegen die gleiche Referenzverbindung ist.
    • Zellmedien: RPMI 1640 mit 10% fötalem Rinderserum, supplementiert mit L-Glutamin und Penicillin/StreptomyClN.
    • Verbindungen: normalerweise als 10-mM-Stammlösung in 100% DMSO bereitgestellt.
    • Normale Salzlösung: 150 mM NaCl.
    • Trichloressigsäure (TCA): 50% (Masse in Volumen) in Wasser. Sulforhodamin B (SRB): 0,4% (Masse in Volumen) in 1% Essigsäure.
    • Tris-Base: 10 mM in Wasser.
  • Verfahren
  • Die Zellen werden bei der Zelllinie LoVo mit 2000 Zellen pro Well und bei der Zelllinie CaCo-2 mit 1500 Zellen pro Well in 96-Well-Platten plattiert. Die Zellen werden in Medien (200 μl) plattiert und über Nacht bei 37°C anheften gelassen. 24 Stunden nach dem Plattieren werden die Verbindungen direkt mit einem Volumen von 0,5 μl zugegeben. Für das qualitative Screening (die Verbindungen werden bei 25 μM gescreent) wird die Verbindung den Zellen direkt zugesetzt. Für das quantitative Screening wird die Verbindung zuerst in DMSO verdünnt, um Konzentrationen der Verbindung bzw. der Referenzstandardverbindung von 1, 5, 10 und 25 M zu erhalten. Es empfiehlt sich hier, die Verdünnungen in identischen 96-Well-Platten herzustellen, damit die Verbindungen mit einem Mehrkanal-Mikropipettierhelfer-Set zu 0,5 μl zugegeben werden können. Die Zellen werden dann vier Tage inkubiert; danach werden die Medien mit einem 12-Well-Verteiler entfernt, indem man zuerst die Platte in einem 45°-Winkel nach vorne kippt und den Verteiler dann aufrecht einführt, damit die Spitzen des Verteilers die Zellen am Plattenboden nicht stören. Man gibt dann mit einem 8-Well-Mehrkanal-Pipettierhelfer 200 μl normale Salzlösung in jedes Well und füllt vorsichtig 50 μl 50%-ige Trichloressigsäure hinzu. Die Platten werden anschließend 2 Stunden bei 4°C inkubiert; man entfernt danach den Überstand mit der gleichen Methode wie oben und wäscht die Platten zweimal mit 200 μl Wasser. Nach Lufttrocknung der Platten werden 50 μl SRB-Stammlösung vorsichtig zugesetzt, damit der gesamte Boden jedes Wells bedeckt wird. Auch dies lässt sich wieder mit einem 8-Well-Mehrkanal-Pipettierhelfer verwenden. Das SRB wird mit den fixierten Zellen 15 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert und danach wie oben beschrieben mit dem Verteiler entfernt, wobei die Platten jedes Mal zweimal mit 350 μl 1%-iger Essigsäure pro Well gewaschen werden. Nach Lufttrocknung der Platten wird das gebundene SRB durch Zusatz von 200 μl Tris-Base aus dem Protein gelöst. Das Wiederauflösen des SRB wird dadurch erleichtert, dass man die Platten 15-30 Minuten auf einem Rotator stehen lässt. Die Absorption jedes Wells wird mit einem Mikrotiterplattenleser bei 550 oder 562 nm ermittelt.
  • Jede Verbindung oder Verdünnung davon wird dreifach untersucht. Abweichende Werte werden durch Sichtprüfung der Daten identifiziert. Jede Platte sollte eine Kontrollprobe „0" (nur Vehikel) haben.
  • Qualitatives Screening: Zur Berechnung der prozentualen Hemmung durch eine Verbindung bei 25 μM dient folgende Formel: 1 – (Absorption im Versuch bei 25 μM Verbindung/Absorption bei Kontrollprobe „0") × 100 = %Hemmung bei 25 μM. Verbindungen mit > 50% Hemmung bei 25 μM werden im quantitativen Assay verwendet.
  • Quantitativer Assay: Eine Standardkurve wird dadurch konstruiert, dass die Konzentration einer Verbindung gegenüber der mittleren Absorption geplottet wird, die bei dieser Konzentration errechnet wurde. Es wird eine Kurve aufgezeichnet, wobei die Konzentration, bei der die Kurve durch den 50%-Wert der Absorptionsmarkierung läuft, die bei dem Well mit der Kontrollprobe „0" beobachtet wurde, der für diese Verbindung berechnete IC50-Wert ist. Mehrere Einträge für eine bestimmte Verbindung zeigen an, das sie mehrmals getestet wurde. Die für repräsentative Verbindungen dieser Erfindung erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 5 aufgelistet. Tabelle 5
    Figure 01380001
    Figure 01390001
    • (a) Mittelwert von zwei Versuchen
    • (b) Mittelwert von drei Versuchen
    • (c) Mittelwert von fünf Versuchen
  • Die den Tabellen 1, 2, 3, 4 und 5 dargestellten Ergebnisse zeigen, dass die Verbindungen dieser Erfindung potente Inhibitoren von Proteinkinasen sind und wie oben beschrieben ihren Nutzen haben.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können rein formuliert oder für die Verabreichung mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern kombiniert werden – beispielsweise mit Lösungsmitteln, Verdünnungsmitteln und dergleichen. Man kann sie oral in Form von Tabletten, Kapseln, dispergierbaren Pulvern, Körnchen, Suspensionen, die beispielsweise ungefähr 0,05 bis 5% Suspendiermittel enthalten, Sirups, die beispielsweise ungefähr 10 bis 50% Zucker enthalten, Heiltränken, die beispielsweise ungefähr 20 bis 50% Ethanol enthalten, und dergleichen oder parenteral in Form einer sterilen, injizierbaren Lösung oder Suspension, die ungefähr 0,05 bis 5% Suspendiermittel in einem isotonischen Medium enthält, verabreichen. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen können beispielsweise ungefähr 0,05 bis ungefähr 90% des Wirkstoffs – üblicher zwischen ungefähr 5 und 60 Gew.-% – in Kombination mit dem Träger enthalten.
  • Die effektive Dosierung des verwendeten Wirkstoffs kann in Abhängigkeit von der jeweils benutzten Verbindung, Verabreichungsart und Schwere des zu behandelten Zustands variieren. Im Allgemeinen erhält man jedoch zufriedenstellende Ergebnisse, wenn die Verbindungen der Erfindung mit einer täglichen Dosierung von ungefähr 0,5 bis ungefähr 1000 mg/kg Körpergewicht des Tiers und optional in Teildosen zwei- bis viermal am Tag oder in Depotform verabreicht werden. Bei den meisten großen Säugetieren beträgt die Gesamttagesdosis ungefähr 1 bis 1000 mg, vorzugsweise ungefähr 2 bis 500 mg. Die Dosierungsformen, die für die innere Anwendung geeignet sind, umfassen un gefähr 0,5 bis 1000 mg der aktiven Verbindung in inniger Beimischung mit einem festen oder flüssigen pharmazeutisch annehmbaren Träger. Das Dosierungsregime kann so eingestellt werden, dass das optimale therapeutische Ansprechen erzielt wird. Beispielsweise kann man je nach den Erfordernissen der therapeutischen Situation mehrere Teildosen am Tag verabreichen oder die Dosis proportional reduzieren.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können sowohl oral als auch intravenös, intramuskulär oder subkutan appliziert werden. Feste Träger umfassen Stärke, Lactose, Dicalciumphosphat, mikrokristalline Cellulose, Saccharose und Kaolin; flüssige Träger umfassen steriles Wasser, Polyethylenglykole, nichtionische oberflächenaktive Substanzen und essbare Öle wie beispielsweise Mais-, Erdnuss- und Sesamöl – je nachdem, ob sie für die Beschaffenheit des Wirkstoffs und die gewünschte spezielle Form der Verabreichung geeignet sind. Vorteilhafterweise kann man Adjuvantien mit einbeziehen, die üblicherweise bei der Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen zum Einsatz kommen, beispielsweise Aromastoffe, Farbstoffe, Konservierungsstoffe und Antioxidantien wie z.B. Vitamin E, Ascorbinsäure, BHT und BHA.
  • Die aus Sicht der problemlosen Herstellung und Verabreichung bevorzugten pharmazeutischen Zusammensetzungen sind feste Zusammensetzungen, insbesondere Tabletten und Kapseln mit fester oder flüssiger Füllung. Bevorzugt wird die orale Verabreichung der Verbindungen.
  • In einigen Fällen kann es erstrebenswert sein, die Verbindungen direkt in Aerosolform über die Atemwege zu applizieren.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können ferner parenteral oder intraperitoneal verabreicht werden. Lösungen oder Suspensionen dieser aktiven Verbindungen als freie Base oder pharmakologisch annehmbares Salz können in Wasser zubereitet werden, das in geeigneter Weise mit einer oberflächenaktiven Substanz wie beispielsweise Hydroxypropylcellulose gemischt ist. Man kann auch Dispersionen in Glycerin, flüssigen Polyethylenglykolen und Gemischen davon in Ölen herstellen. Diese Präparate können unter normalen Lagerungs- und Gebrauchsbedingungen ein Konservierungsmittel enthalten, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern.
  • Die für Injektionen geeigneten pharmazeutischen Formen umfassen sterile wässrige Lösungen oder Dispersionen sowie sterile Pulver für die unvorbereitete Herstellung steriler injizierbarer Lösungen oder Dispersionen. In allen Fällen muss die Zusammensetzungsform steril und in dem Maße flüssig sein, dass sie leicht mit der Spritze verabreicht werden kann. Sie muss unter Herstellungs- und Lagerungsbedingungen stabil sein und vor der kontaminierenden Wirkung von Mikroorganismen wie beispielsweise Bakterien und Pilzen geschützt sein. Der Träger kann ein Lösungsmittel oder Dispersionsmedium sein, das beispielsweise Wasser, Ethanol, ein Polyol (z.B. Glycerin, Propylenglykol und flüssiges Polyethylenglykol), geeignete Gemische davon und Pflanzenöle enthält.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können zur Behandlung von Krebs in Kombination mit anderen Antitumorsubstanzen oder Strahlentherapie verabreicht werden. Diese anderen Substanzen oder Strahlenbehandlungen können zu gleichen oder verschiedenen Zeiten wie die Verbindungen dieser Erfindung angewendet werden. Diese Kombinationstherapien können Synergien bewirken und zu besserer Wirksamkeit führen. Die Verbindungen dieser Erfindung können beispielsweise in Kombination mit Mitosehemmern wie Taxol oder Vinblastin, Alkylierungsmitteln wie Cisplatin oder Cyclophosamid, Antimetaboliten wie 5-Fluoruracil oder Hydroxyharnstoff, DNA-Interkalatoren wie AdriamyClN oder BleomyClN, Topoisomerasehemmern wie Etoposid oder CamptotheClN, antiangiogenen Mitteln wie Angiostatin sowie Antiöstrogenen wie Tamoxifen verwendet werden.
  • Die Herstellung repräsentativer Beispiele der Verbindungen dieser Erfindung wird im Folgenden beschrieben.
  • Beispiel 1
  • 4-Oxo-1,4-dihydrobenzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • Eine Suspension von 5,6 g (30 mmol) 3-Amino-2-naphthoesäure in 30 mL N,N-Dimethylformamid-Dimethylacetal wird 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels ergeben sich 7,06 g (86,4%) Methyl-3-{[(dimethylamino)methyliden]amino}-2-naphthoat als dunkler Ölrückstand. Einer Lösung von 20,8 mL (52 mmol) n-Butyllithium (2,5 M in Hexan) in 18 mL Tetrahydrofuran (THF) wird bei –78°C tropfenweise eine Lösung von 5,97 mL (114 mmol) Acetonitril in 100 mL THF zugesetzt. Nach der Zugabe wird die Suspension 15 Minuten gerührt. Dazu werden 7,02 g (26 mmol) 3-{[(Dimethylamino)methyliden]amino}-2-naphthoat in 50 mL THF tropfenweise zugesetzt. Das resultierende Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei –78°C gerührt. Dann werden 7,8 g (130 mmol) Essigsäure tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und mit Wasser verdünnt. Der Niederschlag wird durch Filtration gesammelt und mit Wasser und Ethylacetat gewaschen. Nach Trocknung im Vakuum erhält man 3,80 g (67%) des Produkts als gelben Feststoff; Schmp. > 260°C.
    1HNMR (DMSO-d6): δ 7,58 (t, J = 6,8, 1H); 7,68 (t, J = 6,8, 1H); 8,09 (d, J = 8,2, 1H); 8,14 (s, 1H); 8,23 (d, 1H); 8,80 (s, 1H); 8,85 (s, 1H); 12,85 (bs, 1H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C14H8N2O: 220,23, gefunden: 221,2 (M + H)+.
    Analyse für C14H8N2O·0,15H2O
    Berechnet: C 75,42; H 3,75; N 12,56
    Gefunden: C 75,38; H 3,68; N 12,52.
  • Beispiel 2
  • 4-Chlorbenzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • Ein Reaktionsgemisch aus 3,5 g (16 mmol) 4-Oxo-1,4-dihydrobenzo[g]chinolin-3-carbonitril in 35 mL Phosphoroxychlorid und 22 Tropfen N,N-Dimethylformamid (DMF) wird 5 Stunden bei 100-110°C erhitzt. Nach Abkühlung wird das Gemisch im Vakuum bis zur Trockenheit konzentriert, wobei man einen dunklen Rückstand erhält. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und eisgekühlter gesättigter wässriger Natriumcarbonat-Lösung geteilt. Die organische Schicht wird mit eisgekühlter Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das organische Lösungsmittel wird durch eine kurze Kieselgelsäule geleitet und mit zusätzlichem Methylenchlorid weiter eluiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels werden 1,89 g (49,5%) des Produkts als hellgelber Feststoff gewonnen; Schmp. 253-255°C.
    1HNMR (DMSO-d6): δ 7,77 (m, 2H); 8,33 (d, J = 9,3, 1H); 8,39 (d, J = 9,5, 1H); 8,91 (s, 1H); 9,08 (s, 1H); 9,18 (s, 1H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C14H7ClN2: 238,68, gefunden: 239,2 (M + H)+.
    Analyse für C14H7ClN2
    Berechnet: C 70,45; H 2,96; N 11,74
    Gefunden: C 70,16; H 3,04; N 11,55.
  • Beispiel 3
  • 4-(4-Phenoxyanilino)benzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • Ein Reaktionsgemisch aus 141,8 mg (0,59 mmol) 4-Chlorbenzo[g]chinolin-3-carbonitril, 111,1 mg (0,60 mmol) 4-Phenoxyanilin und 57,8 mg (0,50 mmol) Pyridinhydrochlorid in 8 ml 2-Ethoxyethanol wird 1 Stunde bei 110-120°C erhitzt. Nach Abkühlung wird das Gemisch mit Wasser verdünnt und durch Zusatz von 125,0 mg (1,18 mmol) Natriumcarbonat basisch gemacht. Der Niederschlag wird durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Die Trockung im Vakuum ergibt das Rohprodukt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie gereinigt und mit einem Methylenchlorid/Methanol-Gradienten (100:0 bis 86:14) eluiert, wobei 167,8 mg (73,4%) des reinen Produkts als gelber Feststoff gewonnen werden; Schmp. 250-251°C.
    1HNMR (DMSO-d6): δ 7,05 (s, 1H); 7,08 (s, 1H); 7,14 (m, 3H); 7,43 (m, 4H); 7,66 (m, 2H); 8,11 (d, J = 8,1, 1H); 8,19 (d, J = 7,8, 1H); 8,55 (d, 2H); 9,24 (s, 1H); 10,22 (bs, 1H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C26H17N3O: 387,44, gefunden: 388,2 (M + H)+.
    Analyse für C26H17N3O·0,2H2O
    Berechnet: C 79,86; H 4,48; N 10,74
    Gefunden: C 79,87; H 4,44; N 10,70.
  • Beispiel 4
  • 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)benzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • Unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 3 wird das Reaktionsgemisch aus 141,8 mg (0,60 mmol) 4-Chlorbenzo[g]chinolin-3-carbonitril, 87,3 mg (0,60 mmol) 3-Chlor-4-fluoranilin und 57,8 mg (0,50 mmol) Pyridinhydrochlorid 1 Stunde bei 110-120°C in 8,0 mL 2-Ethoxyethanol erhitzt, wobei 162,5 mg (77,9%) des Produkts als hellgelber Feststoff erhalten werden; Schmp. 257-259°C.
    1HNMR (DMSO-d6): δ 7,51 (m, 2H); 7,67 (m, 2H); 8,13 (d, J = 8,1, 1H); 8,20 (d, J = 8,1, 1H); 8,61 (s, 2H); 9,19 (s, 1H); 10,24 (s, 1H); 12,25 (bs, 1H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C20H11ClFN3: 347,78, gefunden: 348,3.
    Analyse für C20H11ClFN3·0,2H2O
    Berechnet: C 68,36; H 3,27; N 11,96
    Gefunden: C 68,60; H 3,29; N 11,70.
  • Beispiel 5
  • 4-(4-Chlor-5-methoxy-2-methylanilino)benzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • Unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 3 wird das Reaktionsgemisch aus 141,8 mg (0,60 mmol) 4-Chlorbenzo[g]chinolin-3-carbonitril, 102,9 mg (0,60 mmol) 4-Chlor-5-methoxy-2-methylanilin (herstellbar durch das Verfahren, das in dem Patent WO 85/01939 offenbart wird, das hier einbezogen wird) und 57,8 mg (0,50 mmol) Pyridinhydrochlorid 1,5 Stunden bei 130-135°C in 8,0 mL 2-Ethoxyethanol erhitzt, um das Rohprodukt zu gewinnen. Die Reinigung des Rohprodukts durch präparative DC (Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol 95:5) liefert 159,3 mg (72,2%) des reinen Produkts als gelben Feststoff; Schmp. 195-197°C.
    1HNMR (DMSO-d6): δ 2,16 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 7,22 (s, 1H); 7,46 (s, 1H); 7,67 (m, 2H); 8,12 (d, J = 8,1, 1H); 8,19 (d, J = 8,1, 1H); 8,54 (d, J = 14,7, 2H); 9,29 (s, 1H); 10,11 (s, 1H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C22H16ClN3O: 373,84, gefunden: 374,3 (M + H)+.
    Analyse für C22H16ClN3O·0,55H2O
    Berechnet: C 68,86; H 4,49; N 10,95
    Gefunden: C 68,70; H 4,64; N 10,41.
  • Beispiel 6
  • 6,7-Dimethoxy-3-(methoxycarbonyl)-2-naphthoesäure
  • In 20 mL Methanol bei Raumtemperatur werden 200 mg (5,0 mmol) 60%-iges Natriumhydrid in Mineralöl gegeben. Die Lösung wird 5 Minuten gerührt und dann einer Suspension von 516 mg (2,0 mmol) 6,7-Dimethoxy-2,3-naphthalen-dicarbonsäureanhydrid (McOmie, John F.W., Perry, David H., Synthesis (1973), 7. Aufl., 416-417) in 30 mL Methanol zugesetzt. Das Gemisch wird 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und konzentriert. Der Rückstand wird zwischen Ethylacetat und gesättigter Natriumcarbonat-Lösung geteilt. Die wässrige Schicht wird getrennt und mit konzentrierter Salzsäure auf den pH-Wert 1 neutralisiert. Das Produkt wird mit Ethylacetat extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der so gewonnene wachsartige Feststoff wird mit Ethylacetat gewaschen, wobei das Produkt als 406 mg (70%) schmutzig-weißer Feststoff erhalten wird; Schmp. 181-183°C.
    1HNMR (DMSO-d6): δ 13,10 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 3,91 (s, 6H), 3,81 (s, 3H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C15H14O6: 290,3, gefunden: 291,3 (M + H)+.
    Analyse für C15H14O6·0,1H2O
    Berechnet: C 61,12; H 4,96
    Gefunden: C 61,03; H 4,99.
  • Beispiel 7
  • 3-Amino-6,7-dimethoxy-2-naphthalen-2-carbonsäuremethylester
  • Ein Gemisch aus 290 mg (1,0 mmol) 6,7-Dimethoxy-3-(methoxycarbonyl)-2-naphthoesäure, 1,0 g of Diphenylphosphorylazid und 1 mL Triethylamin in 10 mL Toluol wird 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt und bei 80°C tropfenweise einer Lösung von 80 mL Aceton und 10 mL Wasser zugesetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 80°C erhitzt und konzentriert. Der Rückstand wird zwischen Ethylacetat und gesättigter Natriumchlorid-Lösung geteilt. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographiert und mit Ethylacetat/Hexanen (1:1) eluiert, wobei sich 105 mg (40%) gelber Feststoff ergeben; Schmp. 125-127°C.
    1HNMR (DMSO): δ 8,25 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,91 (s, 2H), 6,25 (br s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,79 (s, 3H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C14H15NO4: 261,3, gefunden: 262,3 (M + H)+.
    Analyse für C14H15NO4
    Berechnet: C 64,36; H 5,79; N 5,36
    Gefunden: C 64,08; H 5,64; N 5,39.
  • Beispiel 8
  • 3-(Dimethylamino-methylenamino)-6,7-dimethoxy-naphthalen-2-carbonsäuremethylester
  • Eine Suspension von 1,95 g (7,46 mmol) 3-Amino-6,7-dimethoxy-2-naphthalen-2-carbonsäuremethylester in 40 mL N,N-Dimethylformamid-Dimethylacetal wird 1,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Entfernen des Lösungsmittels ergibt einen festen Rückstand, der mit Diethylether und Ethylacetat gewaschen wird, wobei 1,99 g (83,8%) des Produkts als schmutzig-weißer Feststoff erhalten werden; Schmp. 180-182°C.
    1HNMR (DMSO-d6): δ 3,00 (bs, 6H); 3,77 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 3,86 (s, 3H); 7,12 (s, 1H); 7,17 (s, 1H); 7,29 (s, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,93 (s, 1H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C17H20N2O4: 316,36, gefunden: 317,1 (M + H)+.
    Analyse für C17H20N2O4
    Berechnet: C 64,54; H 6,37; N 8,86
    Gefunden: C 64,37; H 6,31; N 8,74.
  • Beispiel 9
  • 7,8-Dimethoxy-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • Einer Lösung von 2,6 mL (6,3 mmol) n-Butyllithium (2,5 M in Hexan) in 2,0 ml THF wird bei –78°C tropfenweise eine Lösung von 0,36 mL (6,9 mmol) Acetonitril in 6 mL THF zugegeben. Nach der Zugabe wird die Suspension 15 Minuten gerührt. Dazu werden tropfenweise 496,7 mg (1,57 mmol) 3-(Dimethylaminomethylenamino)-6,7-dimethoxy-naphthalen-2-carbonsäuremethylester in 15 mL THF zugesetzt. Das resultierende Reaktionsgemisch wird 1,5 Stunden bei –78°C gerührt. Dann werden tropfenweise 942,8 mg (15,7 mmol) Essigsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und mit Wasser verdünnt. Der Niederschlag wird durch Filtration gesammelt und mit Wasser und Methanol gewaschen. Nach Trocknung im Vakuum erhält man daraus 406,0 mg (92,3%) des Produkts als hellbraunen Feststoff; Schmp. > 265°C.
    1HNMR (DMSO-d6): δ 3,91 (s, 3H); 3,95 (s, 3H); 7,45 (s, 1H); 7,59 (s, 1H); 7,94 (s, 1H); 8,62 (s, 1H); 8,70 (s, 1H); 12,75 (bs, 1H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C16H12N2O3: 280,28, gefunden: 279,3 (M + H)+.
    Analyse für C16H12N2O3·0,75H2O
    Berechnet: C 65,41; H 4,63; N 9,53
    Gefunden: C 65,29; H 4,43; N 9,40.
  • Beispiel 10
  • 4-Chlor-7,8-dimethoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • in Gemisch aus 356,2 mg (1,3 mmol) 7,8-Dimethoxy-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[g]chinolin-3-carbonitril in 5 mL Phosphoroxychlorid und 4 Tropfen DMF wird 4,5 Stunden bei 100-110°C erhitzt. Nach Abkühlung wird das Gemisch im Vakuum bis zur Trockenheit konzentriert, wobei sich ein dunkler Rückstand ergibt. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und eisgekühlter gesättigter wässriger Natriumcarbonat-Lösung geteilt. Die organische Schicht wird mit gekühlter Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das organische Lösungsmittel wird durch eine kurze Kieselgelsäule geleitet und die Säule wird zuerst mit zusätzlichem Methylenchlorid und dann mit einer Methylenchlorid/Ethylacetat-Lösung (99:1) eluiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man 187,0 mg (49,4%) des Produkts als hellgelben Feststoff; Schmp. > 265°C.
    1HNMR (DMSO-d6): δ 3,99 (s, 3H); 4,00 (s, 3H); 7,65 (s, 1H); 7,74 (s, 1H); 8,63 (s, 1H); 8,80 (s, 1H); 9,06 (s, 1H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C16H11ClN2O2: 298,73, gefunden: 299,2 (M + H)+.
    Analyse für C16H11ClN2O2·0,5H2O
    Berechnet: C 62,44; H 3,93; N 9,10
    Gefunden: C 62,41; H 3,81; N 8,91.
  • Beispiel 11
  • 7,8-Dimethoxy-4-(4-phenoxyanilino)benzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • Ein Gemisch aus 75,5 mg (0,25 mmol) 4-Chlor-7,8-dimethoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril, 56,2 mg (0,30 mmol) 4-Phenoxyanilin und 28,9 mg (0,25 mmol) Pyridinhydrochlorid in 5 mL 2-Ethoxyethanol wird 2 Stunden bei 120-125°C erhitzt. Nach Abkühlung wird das Gemisch mit Wasser verdünnt und durch Zusatz von 53,0 mg (0,5 mmol) Natriumcarbonat neutralisiert. Der Niederschlag wird durch Filtration gesammelt und mit Wasser, Di ethylether und Methanol gewaschen. Die Trocknung im Vakuum ergibt 83,2 mg (63,5%) des Produkts als gelben Feststoff; Schmp. > 265°C.
    1HNMR (DMSO-d6): δ 4,00 (s, 3H); 4,02 (s, 3H); 7,07-7,20 (m, 5H); 7,36 (s, 1H); 7,42 (dd, J = 8,34, J = 11,13, 2H); 7,53 (s, 1H); 7,56 (s, 1H); 7,65 (s, 1H); 8,37 (s, 1H); 9,01 (s, 1H); 9,27 (s, 1H); 11,50 (bs, 1H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C28H20N3O3: 447,49, gefunden: 448,3 (M + H)+.
    Analyse für C28N21N3O3·2HCl
    Berechnet: C 64,62; H 4,46; N 8,07
    Gefunden: C 64,55; H 4,75; N 7,95.
  • Beispiel 12
  • 4-(4-Chlor-5-methoxy-2-methylanilino)-7,8-dimethoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • Unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 11 wird ein Gemisch aus 75,8 mg (0,25 mmol) 4-Chlor-7,8-dimethoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril, 51,5 mg (0,30 mmol) 4-Chlor-5-methoxy-2-methylanilin und 28,9 mg (0,25 mmol) Pyridinhydrochlorid 2 Stunden bei 120-130°C in 5,0 mL 2-Ethoxyethanol erhitzt, wobei man das Rohprodukt erhält. Die Reinigung des Rohprodukts durch präparative DC (Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol 95:5) ergibt 88,7 mg (82,1%) des reinen Produkts als gelben Feststoff; Schmp. 171-173°C.
    1HNMR (DMSO-d6): δ 2,13 (s, 3H); 3,80 (s, 3H); 3,96 (s, 3H); 3,97 (s, 3H); 7,15 (s, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,52 (s, 1H); 8,32 (s, 1H); 8,43 (s, 1H); 9,01 (s, 1H); 9,94 (bs, 1H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C24H20ClN3O3: 433,89, gefunden: 434,3 (M + H)+.
    Analyse für C24H20ClN3O3
    Berechnet: C 66,44; H 4,65; N 9,68
    Gefunden: C 65,06; H 4,80; N 9,46.
  • Beispiel 13
  • 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-7,8-dimethoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • Unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 11 wird ein Gemisch aus 149,4 mg (0,50 mmol) 4-Chlor-7,8-dimethoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril, 87,3 mg (0,60 mmol) 3-Chlor-4-fluoranilin und 57,8 mg (0,50 mmol) Pyridinhydrochlorid in 7,0 mL 2-Ethoxyethanol 1,0 Std. bei 100-110°C erhitzt, wobei man 184,4 mg (83,0%) des Produkts als gelben Feststoff gewinnt; Schmp. > 280°C.
    1HNMR (DMSO-d6): δ 3,99 (s, 3H); 4,02 (s, 3H); 7,36 (s, 1H); 7,58 (m, 2H); 7,65 (s, 1H); 7,85 (d, J = 4,5, 1H); 8,40 (s, 1H); 9,05 (s, 1H); 9,30 (s, 1H); 11,70 (bs, 1H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C22H15CIFN3O2: 407,83, gefunden: 408,2 (M + H)+.
    Analyse für C22H15CIFN3O2·1HCl·0,5H2O
    Berechnet: C 58,29; H 3,78; N 9,27
    Gefunden: C 58,05; H 3,94; N 9,10.
  • Beispiel 14
  • 4-(2,4-Dichloranilino)-7,8-dimethoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • Ein Gemisch aus 178,2 mg (1,1 mmol) 2,4-Dichloranilin und 44,0 mg (1,1 mmol) Natriumhydrid in wasserfreiem DMF wird 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Gemisch werden 149,4 mg (0,5 mmol) 4-Chlor-7,8-dimethoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril zugesetzt. Das resultierende Gemisch wird 1 Stunde bei 50-60°C erhitzt. Nach Abkühlung wird das Gemisch mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man einen dunklen Rückstand, der durch präparative DC (Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol 97:3) gereinigt wird, wobei ein gelber Schaum entsteht. Das Pulverisieren des Schaums mit Diethylether, der einige Tropfen Methanol enthält, ergibt 126,1 mg (59,5%) des Produkts als gelben Feststoff; Schmp. 271-273°C.
    1HNMR (DMSO-d6): δ 3,95 (s, 6H); 7,54 (m, 5H); 8,34 (s, 1H); 8,84 (s, 1H); 10,05 (bs, 1H); 12,40 (bs, 1H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C22H15Cl2N3O2: 424,3, gefunden: 426,1 (M + H)+.
    Analyse für C22H15Cl2N3O2·0,6H2O
    Berechnet: C 60,73; H 3,75; N 9,66
    Gefunden: C 60,69; H 3,70; N 9,51.
  • Beispiel 15
  • 4-(2,4-Dichloranilino)-7,8-dihydroxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • Ein Gemisch aus 252,6 mg (0,6 mmol) 4-(2,4-Dichloranilino)-7,8-dimethoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril und 5,0 g Pyridinhydrochlorid wird 40 Minuten unter Stickstoff bei 215-220°C erhitzt. Nach Abkühlung wird das Gemisch mit einer wässrigen 3%-igen Ammoniumhydroxid-Lösung neutralisiert und 30 Minuten gerührt. Der Niederschlag wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wird durch eine kurze Kieselgelsäule geleitet und mit einem Gradienten von Methylenchlorid/Methanol (90:10 bis 50:50) eluiert, wobei 122,8 mg (51,7%) des Produkts als brauner Feststoff erhalten werden; Schmp. > 260°C.
    1HNMR (DMSO-d6 + TFA): δ 7,44 (d, J = 9, 2H); 7,68 (dd, J = 3, J = 6, 1H); 7,79 (d, J = 6, 1H); 7,95, (s 1H); 8,23 (s, 1H); 9,15 (s, 1H); 9,17 (s, 1H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C20H11Cl2N3O2: 396,2, gefunden: (M + H)+ 396,1.
    Analyse für C20H11Cl2NaO2·0,6H2O
    Berechnet: C 59,02; H 3,02; N 10,32
    Gefunden: C 59,10; H 3,21; N 10,12.
  • Beispiel 16
  • 7-Chlor-6-nitro-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure
  • Ein Gemisch aus 12,0 g (40,5 mmol) 7-Chlor-6-nitro-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäureethylester [J. Med. Chem., 23, 1358 (1980)) und 60,0 mL 2,5 N Natriumhydroxid in 160,0 mL Ethanol wird 1,5 Stunden bei Rückflusstemperatur erhitzt. Nachdem man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen ließ, wird es weiter in einem Eisbad gekühlt, mit 4,0 N Salzsäure auf den pH-Wert 4 gebracht und 0,5 Stunden gerührt. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 10,1 g 7-Chlor-6-nitro-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure als gelbbrauner Feststoff gewonnen werden; Schmp. 294-297°C.
    1HNMR (DMSO-d6): δ 9,71 (s, 1H); 8,70 (s, 1H); 8,09 (s, 1H).
    MS (ES, Negativmodus): m/z berechnet für C10H5ClN2O5: 268, gefunden: 266,8 (M – H)–.
    Analyse für C10H5ClN2O5
    Berechnet: C 44,72; H 1,88; N 10,43
    Gefunden: C 44,38; H 2,05; N 10,22.
  • Beispiel 17
  • 7-Chlor-6-nitro-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäureamid
  • Ein Gemisch aus 10,1 g (37,61 mmol) 7-Chlor-6-nitro-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure und 14,0 g (86,34 mmol) 1-1'-Carbonyldiimidazol in 110 mL N,N-Dimethylformamid wird 50 Minuten unter Stickstoff bei 60°C erhitzt. Das Gemisch wird in einem Eisbad gekühlt und Ammoniakgas wird 7 Minuten durch die Lösung sprudeln gelassen. Nach 0,5 Stunden weiterem Rühren wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 9,75 g gelber Feststoff erhalten werden. Eine 0,17-g-Probe wird durch Kieselgelchromatographie mit einem Gradienten von Methylenchlorid/Methanol (98:2 bis 92:8) gereinigt, wobei sich 0,12 g 7-Chlor-6-nitro-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3- carbonsäureamid als beigefarbener Feststoff ergeben; Schmp. 298-300°C.
    1HNMR (DMSO-d6): δ 13,0 (br s, 1H); 8,96 (d, 1H, J = 3,3 Hz); 8,81 (s, 1H); 8,74 (s, 1H); 7,97 (s, 1H); 7,65 (d, 1H, J = 3,6 Hz).
    MS (ES, Positivmodus): m/z berechnet für C10H6ClN3O4: 267, gefunden: 268 (M + H)+.
    Analyse für C10H6ClN3O4·0,3H2O
    Berechnet: C 43,98; H 2,44; N 15,39
    Gefunden: C 44,13; H 2,53; N 14,99.
  • Beispiel 18
  • 7-Chlor-6-nitro-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonitril
  • Einer Suspension von 9,58 g (35,77 mmol) 7-Chlor-6-nitro-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäureamid in 60,0 mL N,N-Dimethylformamid werden 4,0 g (21,7 mmol) Cyanurchlorid zugesetzt und die resultierende klare Lösung wird 0,5 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird 10 Minuten auf 50°C erhitzt, weitere 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann auf Eis gegossen. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 8,9 g braunen Feststoff erhält. Eine 0,17-g-Probe wird durch Kieselgelchromatographie mit einem Gradienten von Methylenchlorid/Methanol (97:3 bis 95:5) gereinigt, wobei man 0,12 g 7-Chlor-6-nitro-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonitril als beigefarbenen Feststoff erhält; Schmp. > 300°C.
    1HNMR (DMSO-d6): δ 13,2 (bs, 1H); 8,91 (s, 1H); 8,71 (s, 1H); 7,88 (s, 1H).
    MS (ES, Negativmodus): m/z berechnet für C10H4ClN3O3: 249, gefunden: 248 (M – H)–.
    Analyse für C10H4ClN3O3·0,2H2O
    Berechnet: C 47,43; H 1,75; N 16,60
    Gefunden: C 47,70; H 1,96; N 16,34.
  • Beispiel 19
  • 7-Chlor-6-nitro-4-oxo-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1,4-dihydro-3-chinolincarbonitril
  • Einer kalten Suspension von 1,67 g (41,75 mmol) Natriumhydrid (60% in Öl) in 70,0 mL N,N-Dimethylformamid werden über einen Zeitraum von 20 Minuten unter Stickstoff 8,73 g (34,98 mmol) 7-Chlor-6-nitro-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonitril in Portionen zugesetzt. Das resultierende Gemisch wird 20 Minuten bei 5°C gerührt und dann werden tropfenweise 7,5 mL (42,37 mmol) 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethylchlorid zugegeben. Nach 20-minütigem Rühren bei 5°C wird das Gemisch auf Eis gegossen. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei sich 13,3 g brauner Feststoff ergeben. Der Feststoff wird durch Kieselgelchromatographie mit einem Gradienten von Methylenchlorid/Methanol (99,5:0,5 bis 98:2) gereinigt, wobei man 10,5 g 7-Chlor-6-nitro-4-oxo-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1,4-dihydro-3-chinolincarbonitril als weißen Feststoff gewinnt; Schmp. 200-202°C.
    1HNMR (DMSO-d6): δ 9,12 (s, 1H); 8,74 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 5,71 (s, 2H); 3,63 (dd, 2H, J = 5,2, 10,5 Hz);); 0,88 (dd, 2H, J = 5,0, 8,1 Hz); 0,07 (s, 9H).
    MS (ES, Positivmodus): m/z berechnet für C16H18ClN3O4Si: 379, gefunden: 380 (M + H)+.
    Analyse für C16H18ClN3O4Si
    Berechnet: C 50,59; H 4,78; N 11,06
    Gefunden: C 50,57; H 4,97; N 11,02.
  • Beispiel 20
  • 6,7-Diamino-4-oxo-1-(2-trimethvlsilanylethoxymethyl)-1,4-dihydrochinolin-3-carbonitril
  • Einer Lösung von 6,0 g (15,8 mmol) 7-Chlor-6-nitro-4-oxo-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1,4-dihydro-3-chinolincarbonitril in 120 mL Dimethylsulfoxid werden 5,13 g (79,0 mmol) Natriumazid zugesetzt und das re sultierende Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird dann 10 Minuten bei 60°C erhitzt, 1 Stunde bei Raumtemperatur belassen und anschließend auf Eis gegossen. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt, gründlich mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei man 6,1 g 7-Azido-6-nitro-4-oxo-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1,4-dihydro-3-chinolincarbonitril als gelben Feststoff erhält.
  • Ein Gemisch aus 6,1 g (15,8 mmol) 7-Azido-6-nitro-4-oxo-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1,4-dihydro-3-chinolincarbonitril, 1,2 g 10% Palladium auf Kohle in 80 mL Ethanol und 150 mL Tetrahydrofuran wird durch 3-stündiges Schütteln in einem Parr-Schüttler bei 206,8 kPa zur Reaktion gebracht. Das Gemisch wird durch eine Kieselgur-Filterschicht filtriert und mit 700 mL Tetrahydrofuran und 300 mL Methanol gewaschen. Das Filtrat wird eingedampft, wobei man 1,23 g braunen Feststoff erhält. Die Kieselgur-Filterschicht wird weiter mit 300 mL N,N-Dimethylformamid gewaschen und das Filtrat wird auf Eis gegossen. Das Rohprodukt wird durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 3,36 g brauner Feststoff gewonnen werden. Der kombinierte Feststoff (4,59 g) wird direkt im nächsten Schritt verwendet. Eine 0,15-g-Portion der Probe wird durch Kieselgelchromatographie mit einem Gradienten von Methylenchlorid/Methanol (99:1 bis 96:4) gereinigt, wobei man 0,1 g 6,7-Diamino-4-oxo-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1,4-dihydrochinolin-3-carbonitril als rosafarbenen Feststoff erhält; Schmp. > 300°C.
    1HNMR (DMSO-d6): δ 8,65 (s, 1H); 7,27 (s, 1H); 6,84 (s, 1H); 5,86 (s, 2H); 5,50 (s, 2H); 5,19 (s, 2H); 3,60 (t, 2H, J = 5,1, 10,2 Hz); 0,88 (t, 2H, J = 5,0, 8,4 Hz); 0,011 (s, 9H).
    MS (ES, Positivmodus): m/z berechnet für C16H22N4O2Si: 330, gefunden: 331 (M + H)+.
    Analyse für C16H22N4O2Si
    Berechnet: C 58,15; H 6,71; N 16,95
    Gefunden: C 57,91; H 6,82; N 16,75.
  • Beispiel 21
  • 8-Oxo-5-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-5,8-dihydro[1,2,3]triazolo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril
  • Eine 0,5-g-Portion von 6,7-Diamino-4-oxo-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1,4-dihydro-3-chinolincarbonitril (1,5 mmol) wird in 130 mL Dioxan und 125 mL 0,1 N Salzsäure gelöst und in einem Eisbad gekühlt. Eine Lösung von 0,11 g (1,6 mmol) Natriumnitrit in 5 mL Wasser wird in einer Portion zugesetzt und das Gemisch wird 45 Minuten bei 0°C gerührt. Die Feststoffe werden aus der Lösung ausgefällt, durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen, wobei sich ein brauner Feststoff ergibt. Der Feststoff wird in 50 mL 0,01 N Natriumhydroxid gelöst und mit dreimal 100 mL Methylenchlorid gewaschen. Die wässrige Schicht wird auf den pH-Wert 5 angesäuert und die Feststoffe werden durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknung erhält man 0,4 g braunen Feststoff, der aus Methanol rekristallisiert werden konnte und gelbbraune Nadeln ergab; Schmp. 249-251°C mit Gasbildung.
    1HNMR (DMSO-d6): δ 9,1 (s, 1H); 8,78 (br s, 1H); 8,35 (br s, 1H); 5,78 (s, 2H); 3,64 (t, 2H, J = 8,0 Hz); 0,87 (t, 2H, J = 8,0 Hz).
    MS (ES, Positivmodus): m/z berechnet für C16H19N5O2Si: 341, gefunden: 342 (M + H)+.
    Analyse für C16H19N5O2Si
    Berechnet: C 56,28; H 5,61; N 20,51
    Gefunden: C 56,14; H 5,54; N 20,41.
  • Beispiel 22
  • 8-Oxo-5,8-dihydro[1,2,3]triazolo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril
  • Ein Gemisch aus 0,357 g (1,04 mmol) 8-Oxo-5-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-5,8-dihydro[1,2,3]triazolo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril und 0,35 g Imidazol (5,2 mmol) in 10 mL Ameisensäure wird 6 Stunden auf 110°C erhitzt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur gekühlt und die flüchtigen Stoffe werden bei reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in 20 mL Wasser suspendiert, filtriert und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknung werden 0,2 g brauner Feststoff gewonnen; Schmp. > 300°C.
    1HNMR (DMSO-d6): δ 9,1 (s, 1H); 8,78 (br s, 1H); 8,35 (br s, 1H); 5,78 (s, 2H); 3,64 (t, 2H, J = 8,0 Hz); 0,87 (t, 2H, J = 8,0 Hz).
    MS (ES, Negativmodus): m/z berechnet für C10H5N5O: 211, gefunden: (M – H)– 210.
    Analyse für C10H5N5O
    Berechnet: C 56,28; H 5,61; N 20,51
    Gefunden: C 56,14; H 5,54; N 20,41.
  • Beispiel 23
  • 8-Chlor[1,2,3]triazolo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril
  • Eine Lösung von 0,3 g 8-Oxo-5,8-dihydro[1,2,3]triazolo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril (1,4 mmol) wird in 10 mL 2 M Oxalylchlorid (in Methylenchlorid) suspendiert. 1 mL DMF wird tropfenweise zugegeben und die Lösung wird unter Rückfluss 6 Stunden erhitzt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur gekühlt und die flüchtigen Stoffe werden bei reduziertem Druck entfernt. Dem Rückstand wird Eiswasser zugesetzt und die Feststoffe werden filtriert und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknung erhält man einen braunen Feststoff (0,2 g).
    MS (ES, Negativmodus): m/z berechnet für C10H4ClN5: 229,6, gefunden: (M – H)– 228,2.
  • Beispiel 24
  • 8-(3,4,5-trimethoxyanilino)[1,2,3]triazolo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril
  • Eine Lösung von 0,07 g 8-Chlor[1,2,3]triazolo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril (0,3 mmol), 0,035 g Pyridinhydrochlorid (0,3 mmol) und 0,83 g 3,4,5-Trimethoxyanilin (0,45 mmol) wird in 3 mL 2-Ethoxyethanol gelöst und 3 Stunden auf 110°C erhitzt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert; die orangefarbenen Feststoffe werden dann mit Diethylether gewaschen. Dies ergibt 0,07 g der reinen Verbindung als Hydrochloridsalz. Dieses Material konnte aus Methanol rekristallisiert werden, wobei feine gelbe Nadeln gewonnen wurden; Schmp. 280°C mit Zersetzung.
    1HNMR (DMSO-d6): δ 10,2 (br s, 1H); 9,4 (br s, 1H); 8,56 (s, 1H); 8,3 (br s, 1H); 6,7 (s, 2H); 3,78 (s, 6H); 37 (s, 3H).
    MS (ES, Positivmodus): m/z berechnet für C19H6N6O3: 376, gefunden: 377 (M + H)+.
    Analyse für C19H16N6O3·0,7HCl·0,4CH3OH
    Berechnet: C 56,19; H 4,45; N 20,27
    Gefunden: C 55,80; H 4,8; N 19,94.
  • Beispiel 25
  • 4,7-Dichlor-6-nitro-3-chinolincarbonitril
  • Ein Gemisch aus 1,18 g (4,74 mmol) 7-Chlor-6-nitro-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonitril, 60 mL 2 M Oxalylchlorid (in Methylenchlorid) und 25 Tropfen N,N-Dimethylformamid wird 5,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung wird das Gemisch bis zur Trockenheit konzentriert und der Rückstand in Eiswasser gegeben. Die wässrige Suspension wird mit einer wässrigen Lösung von gesättigtem Natriumcarbonat auf den pH-Wert 7 neutralisiert. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt, mit Eiswasser gewaschen und dann im Vakuum getrocknet, wobei man 1,20 g des Produkts als hellbraunen Feststoff erhält.
  • Eine Analysenprobe wird durch Säulenchromatographie bei Elution mit einem Gradienten von Hexan/Ethylacetat (98:2 bis 90:10) erhalten, wobei man einen hellgelben Feststoff gewinnt; Schmp. 159-161°C.
    1HNMR (DMSO-d6): δ 8,70 (s, 1H); 9,09 (s, 1H); 9,41 (s, 1H).
    MS (ES, Negativionenmodus): m/z berechnet für C10H3Cl2N3O2: 268,1, gefunden: (M – H)– 267,0.
    Analyse für C10H3Cl2N3O2·0,2AcOEt
    Berechnet: C 45,40; H 1,62; N 14,70
    Gefunden: C 45,76; H 1,68; N 14,59.
  • Beispiel 26
  • 7-Chlor-4-(4-chlor-5-methoxy-2-methylanilino)-6-nitro-3-chinolincarbonitril
  • Einer gerührten Suspension von 0,9 g (3,3 mmol) 4,7-Dichlor-6-nitro-3-chinolincarbonitril und Pyridinhydrochlorid (0,381 g, 3,3 mmol) in 2-Ethoxyethanol (10 mL) unter Stickstoff werden 0,634 g (3,69 mmol) 4-Chlor-5-methoxy-2-methylanilin (WO 8501939 A1) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden bei 120°C gerührt. Das Gemisch wird dann auf Raumtemperatur gekühlt; man gibt festes Natriumhydrogencarbonat hinzu, bis das Schäumen aufhört. Wasser wird dem Reaktionsgemisch (40 mL) zugesetzt, das anschließend mit dreimal 30 mL Ethylacetat extrahiert wird. Nachdem die organischen Teile kombiniert und mit Natriumsulfat getrocknet wurden, werden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der gewonnene Rückstand wird durch Flash-Chromatographie gereinigt, wobei mit Methylenchlorid/Methanol (99,5:0,5) eluiert wird. Der erhaltene Feststoff wird aus heißem Ethylacetat rekristallisiert, wobei 1,1 g orangefarbener kristalliner Feststoff gewonnen werden; Schmp. 217-219°C.
    1HNMR (DMSO-d6): δ 10,27 (s, 1H); 9,42 (s, 1H); 8,68 (s, 1H); 8,23 (s, 1H); 7,43 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 3,79 (s, 3H); 2,13 (s, 3H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für: C18H12Cl2N4O3: 403,22, gefunden: 403,2 (M + H)+.
    Elementaranalyse berechnet für: C18H12Cl2N4O3·1CH3CO2C2H5
    Berechnet: C 53,77; H 4,07; N 11,39
    Gefunden: C 53,79; H 4,46; N 11,40.
  • Beispiel 27
  • 6,7-Diamino-4-(4-chlor-5-methoxy-2-methylanilino)-3-chinolincarbonitril
  • 1,1 g (2,7 mmol) 7-Chlor-4-(4-chlor-5-methoxy-2-methylanilino)-6-nitro-3-chinolincarbonitril in 5 mL wasserfreiem Dimethylsulfoxid (DMSO) werden un ter einem Stickstoffstrom 1,77 g (27 mmol) Natriumazid zugesetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei 55°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und auf 30 g zerstoßenes Eis gegossen. Dieses Gemisch wird 30 Minuten gerührt und der suspendierte Feststoff wird durch Filtration gesammelt. Nach Trocknung erhält man eine 1-g-Portion 7-Azido-4-(4-chlor-5-methoxy-2-methylanilino)-6-nitro-3-chinolincarbonitril als dunklen Feststoff. Der Feststoff wird in einem 1:1-Gemisch von Ethanol/Tetrahydrofuran (50 mL) gelöst und dazu werden unter einem Stickstoffstrom 200 mg 10% Palladium auf Kohle zugesetzt. Nachdem das Gemisch 1,5 Stunden unter Einsatz eines Parr-Schüttlers bei 275,8 kPa hydriert wurde, wird das Rohprodukt durch Kieselgur filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der gewonnene Rückstand wird durch Flash-Chromatographie bei Elution mit Methylenchlorid/Methanol (85:15) gereinigt, wobei man 0,638 g braunen Feststoff erhält; Schmp. 232-235°C.
    1HNMR (DMSO-d6): δ 8,72 (s, 1H); 8,122 (s, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,23 (s, 1H); 6,90 (s, 1H); 6,83 (s, 1H); 5,76 (s, 2H); 5,20 (s, 2H); 3,73 (s, 3H); 2,07 (s, 3H). MS (Positivionenmodus): m/z berechnet für C18H61ClN5O: 353,81, gefunden: 354,2 (M – H)–.
    Elementaranalyse berechnet für: C18H16ClN5O·1,5H2O
    Berechnet: C 56,76; H 5,04; N 17,36
    Gefunden: C 56,82; H 5,04; N 17,54.
  • Beispiel 28
  • 9-(4-Chlor-5-methoxy-2-methylanilino)pyrido[2 3-g]chinoxalin-8-carbonitril
  • Ein Gemisch aus 0,120 g (0,34 mmol) 6,7-Diamino-4-(4-chlor-5-methoxy-2-methylanilino)-3-chinolincarbonitril und 0,408 g 1,4-Dioxan-2,3-diol (3,4 mmol) in 5 mL wasserfreiem Methanol wird 2 Stunden bei Raumtemperatur unter einem Stickstoffstrom gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert und der Rückstand durch Flash-Chromatographie gereinigt, wobei mit CH2Cl2/MeOH (92:8) eluiert wird. Dies ergibt 0,108 g gelben Feststoff; Schmp. 158-160°C.
    1HNMR (DMSO-d6): δ 10,34 (s, 1H); 9,53 (s, 1H); 9,11 (s, 1H); 9,08 (s, 1H); 8,64 (s, 1H); 8,61 (s, 1H); 7,46 (s, 2H); 7,26 (s, 2H); 3,82 (s, 3H); 2,27 (s, 3H).
    MS (Positivionenmodus): m/z berechnet für C20H14ClN5O: 375,8, gefunden: 376,2 (M – H)–.
    Analyse für C20H14ClN5O·0,2H2O·0,8CH3OH
    Berechnet: C 61,67; H 4,38; N 17,27
    Gefunden: C 61,35; H 4,11; N 16,88.
  • Beispiel 29
  • 7-Chlor-4-(5-methoxy-2-methylanilino)-6-nitro-3-chinolincarbonitril
  • Ein Gemisch aus 0,9 g (3,36 mmol) 4,7-Dichlor-6-nitro-3-chinolincarbonitril und 0,55 g (4,0 mmol) 5-Methoxy-2-methylanilin 0,46 g (4,0 mmol) Pyridinhydrochlorid in 10,0 mL 2-Ethoxyethanol wird 1 Stunde bei 115°C erhitzt, gekühlt und in eine gesättigte Lösung von Natriumhydrogencarbonat gegossen. Das Öl wird mit Methylenchlorid extrahiert und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet; das Lösungsmittel wird eingedampft, wobei ein Schaum entsteht. Dies wird durch Kieselgelchromatographie bei Elution mit Methylenchlorid/Methanol (99,5:0,5) gereinigt, wobei man 0,77 g 7-Chlor-4-(5-methoxy-2-methylanilino)-6-nitro-3-chinolincarbonitril als gelben Feststoff erhält; Schmp. 180-182°C.
    1HNMR (DMSO-d6): δ 10,25 (s, 1H); 9,43 (s, 1H); 8,67 (s, 1H); 8,23 (s, 1H); 7,24 (d, 1H, J = 8,7 Hz); 6,92 (d, 2H, J = 7,5 Hz); 3,73 (s, 3H); 2,13 (s, 3H).
    MS (ES, Positivmodus): m/z berechnet für C18H13ClN4O3: 368, gefunden: 369 (M + H)+.
    Analyse für C18H13ClN4O3
    Berechnet: C 58,63; H 3,55; N 15,19
    Gefunden: C 58,55; H 3,56; N 15,06.
  • Beispiel 30
  • 6,7-Diamino-4-(5-methoxy-2-methylanilino)-3-chinolincarbonitril
  • Ein Gemisch aus 0,7 g (1,9 mmol) 7-Chlor-4-(5-methoxy-2-methylanilino)-6-nitro-3-chinolincarbonitril und 0,62 g (9,5 mmol) Natriumazid wird 24 Stunden unter Stickstoff bei 60°C erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt und auf Eis gegossen. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 0,65 g 7-Azido-4-(5-methoxy-2-methylanilino)-6-nitro-3-chinolincarbonitril als gelben Feststoff erhält.
  • Ein Gemisch aus 0,65 g (1,73 mmol) 7-Azido-4-(5-methoxy-2-methylanilino)-6-nitro-3-chinolincarbonitril und 0,12 g 10% Palladium auf Kohle in einem 1:1-Gemisch von Ethanol/Tetrahydrofuran wird 2 Stunden auf einem Parr-Apparat mit Wasserstoffgas bei 275,8 kPa geschüttelt. Das Gemisch wird durch eine Kieselgur-Filterschicht filtriert, mit Methanol und Tetrahydrofuran gewaschen und dann getrocknet, wobei man einen dunklen Feststoff gewinnt. Das Rohprodukt wird durch Kieselgelchromatographie mit einem Gradienten von Methylenchlorid/Methanol (95:5 bis 88:12) gereinigt, wobei 0,4 g 6,7-Diamino-4-(5-methoxy-2-methylanilino)-3-chinolincarbonitril als dunkler Feststoff erhalten werden; Schmp. 245°C (Zers.).
    1HNMR (DMSO-d6): δ 8,56 (s, 1H); 8,12 (s, 1H); 7,22 (s, 1H); 7,13 (d, 1H, J = 8,5 Hz); 6,91 (s, 1H); 6,70 (d,d, 1H, J = 2,6 Hz, 8,4 Hz), 6,55 (d, 1H, J = 2,6 Hz); 5,74 (s, 2H); 5,18 (s, 2H); 3,67 (s, 3H); 2,08 (s, 3H).
    MS (ES, Positivmodus): m/z berechnet für C18H17N5O: 319, gefunden: 320 (M + H)+.
    Analyse für C18H17N5O
    Berechnet: C 65,83; H 5,53; N 21,33
    Gefunden: C 65,71; H 5,32; N 21,32.
  • Beispiel 31
  • 8-(5-Methoxy-2-methylanilino)-2-{[2-(4-morpholinyl)ethyl]amino}imidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril
  • Ein Gemisch aus 0,1 g (0,3 mmol) 6,7-Diamino-4-(5-methoxy-2-methylamino)-3-chinolincarbonitril und 0,11 g (0,62 mmol) 2-(4-Morpholino)ethylisothiocyanat in 0,3 mL Dioxan wird 2 Stunden unter Stickstoff bei 100°C erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt und das Lösungsmittel wird bis zur Trockenheit verdampft, wobei ein Öl gewonnen wird, das aus N-[7-Amino-3-cyano-4-(5-methoxy-2-methylanilino)-6-chinolinyl]-N'-[2-(4-morpholinyl)ethyl]thioharnstoff und N-[6-Amino-3-cyano-4-(5-methoxy-2-methylanilino)-7-chinolinyl]-N-[2-(4-morpholinyl)ethyl]thioharnstoff besteht. Das Öl wird in 3,0 mL Ethanol gelöst. Dazu werden 0,3 g Quecksilber(II)-oxid und 20 mg Schwefelpulver gegeben und das resultierende Gemisch wird 2 Stunden bei Rückflusstemperatur erhitzt. Das Produktgemisch wird heiß durch Kieselgur filtriert und mit Methanol gewaschen; das Lösungsmittel wird verdampft, wobei ein Öl gewonnen wird. Das Öl wird durch Kieselgelchromatographie mit einem Gradienten von Methylenchlorid/Methanol (95:5 bis 85:15) gereinigt, wobei man 0,062 g 8-(5-Methoxy-2-methylanilino)-2-{[2-(4-morpholinyl)ethyl]amino}imidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril als rosafarbenen Feststoff erhält; Schmp. 148-150°C (schrumpft bei 140°C).
    1HNMR (DMSO-d6 + Trifluoressigsäure): δ 9,17 (s, 1H); 8,72 (s 1H); 8,04 (s, 1H); 7,34 (d, 1H, J = 8,37 Hz); 7,11-7,05 (m, 2H); 4,02-3,91 (m, 2H); 3,91-3,81 (m, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,76-3,71 (m, 1H); 3,57-3,53 (m, 2H); 3,44-3,33 (m, 4H); 3,21-3,19 (m, 1H); 2,21 (s, 3H).
    MS (ES, Positivmodus): m/z berechnet für C25H27N7O2: 457, gefunden: 458 (M + H)+.
    Analyse für C25H27N7O2·2H2O
    Berechnet: C 60,83; H 6,33; N 19,87
    Gefunden: C 60,56; H 6,10; N 19,70.
  • Beispiel 32
  • 7-Chlor-6-nitro-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril
  • Ein Gemisch aus 500 mg (1,86 mmol) 4,7-Dichlor-6-nitro-3-chinolincarbonitril, 342,0 mg (1,86 mmol) 3,4,5-Trimethoxyanilin und 215,5 mg (1,86 mmol) Pyridinhydrochlorid in 25 mL 2-Ethoxyethanol wird 1,5 Stunden bei 100-110°C erhitzt. Nach Abkühlung wird das Gemisch mit Wasser verdünnt und mit einer wässrigen Lösung von gesättigtem Natriumcarbonat neutralisiert. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknung im Vakuum gewinnt man 621,0 mg (80,5%) des Produkts als tiefgelben Feststoff.
  • Eine Analysenprobe wird durch Säulenchromatographie erhalten, wobei mit Methanol/Methylenchlorid (5:95) eluiert wird. Man gewinnt einen orangefarbenen Feststoff; Schmp. 215-217°C.
    1HNMR (DMSO-d6): δ 3,69 (s, 3H); 3,77 (s, 6H); 6,73 (s, 2H); 8,25 (s, 1H); 8,73 (s, 1H); 9,38 (s, 1H); 10,37 (bs, 1H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C19H15ClN4O5: 414,1, gefunden: 415,2 (M + H)+.
    Analyse für C19H15ClN4O5
    Berechnet: C 55,02; H 3,64; N 13,51
    Gefunden: C 54,86; H 3,65; N 13,43.
  • Beispiel 33
  • 2-{[2-(4-Morpholinyl)ethyl]amino}-8-(3,4,5-trimethoxyanilino)imidazo[4,5-p]chinolin-7-carbonitril
  • Ein Gemisch aus 506,1 mg (1,2 mmol) 7-Chlor-6-nitro-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril und 390,0 mg (6,0 mmol) Natriumazid in 10,0 mL DMSO wird 5 Stunden bei 40-50°C erhitzt und dann 15 Stunden bei Raumtemperatur belassen. Das Gemisch wird in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Entfernen des Lösungsmittels ergibt 493,4 mg (97,7%) 7-Azido-6-nitro-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril als gelben Feststoff, der ohne weitere Reinigung bei der nächsten Reaktion verwendet wird.
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C19H15N7O5: 421,11, gefunden: 422,4 (M + H)+.
  • Eine Lösung von 493,4 mg (1,17 mmol) 7-Azido-6-nitro-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril in 15 mL THF und 5 mL Ethanol wird 1 Stunde bei 206,8 kPa in Gegenwart von 100,0 mg 10% Palladium auf Kohle hydriert. Danach wird der Katalysator durch Filtration und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei man 422,1 mg (98,8%) 6,7-Diamino-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril als tiefgelben Feststoff erhält, der direkt im nächsten Schritt verwendet wird.
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C19H19N5O3: 365,16, gefunden: 366,3 (M + H)+.
  • Ein Gemisch aus 0,15 g (0,41 mmol) 6,7-Diamino-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril und 0,14 g (0,82 mmol) 2-(4-Morpholino)ethylisothiocyanat in 0,4 mL Tetrahydrofuran wird 1,5 Stunden unter Stickstoff bei 100°C erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt und durch Kieselgelchromatographie mit einem Gradienten von Methylenchlorid/Methanol (97:3 bis 85:15) gereinigt, wobei man 0,038 g 2-{[2-(4-Morpholinyl)ethyl]amino}-8-(3,4,5-trimethoxyanilino)imidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril als gelben Feststoff erhält; Schmp. 175-178°C (schrumpft bei 165°C).
    1HNMR (DMSO-d6 + Trifluoressigsäure): δ 9,17 (s, 1H); 8,63 (s, 1H); 7,98 (s, 1H); 6,89 (s, 2H); 3,96-3,94 (m, 2H); 3,89-3,82 (m, 2H); 3,80 (s, 6H); 3,69 (s, 3H); 3,62 (m, 2H); 3,60 (m, 3H); 3,58-3,41 (m, 2H); 3,32-3,30 (m, 1H).
    MS (ES, Positivmodus): m/z berechnet für C26H29N7O4: 503, gefunden: 504 (M + H)+.
    Analyse für C26H29N7O4·2,6CH3OH
    Berechnet: C 58,52; H 6,76; N 16,71
    Gefunden: C 58,40; H 6,03; N 16,35.
  • Beispiel 34
  • 2-Amino-8-(4-phenoxyanilino)imidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril
  • Einem gerührten Gemisch von 0,5 g (1,5 mmol) 6,7-Diamino-4-oxo-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1,4-dihydro-3-chinolincarbonitril in 10 mL wasserfreiem Methanol werden bei 0°C 0,174 g (1,65 mmol) Cyanbromid zugesetzt. Dann wird das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur unter einem Stickstoffstrom gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in einem Ölbad positioniert und auf 70°C erhitzt. Das Ölbad wird nach 2 Stunden bei dieser Temperatur entfernt und es werden weitere 0,174 g (1,65 mmol) Cyanbromid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann 15 Stunden bei 70°C gerührt. Zu diesem Zeitpunkt zeigte die DC-Analyse, dass kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden war. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit wässrigem Ammoniumhydroxid auf den pH-Wert 10 gebracht. Nach Eindampfen des Gemischs im Vakuum wird der resultierende Rückstand in Methanol suspendiert. Der resultierende Niederschlag wird durch Filtration gesammelt und in einem Vakuumofen bei 50°C getrocknet, wobei man 0,5 g 2-Amino-8-oxo-5-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-5,8-dihydroimidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril als schmutzig-weißen Feststoff gewinnt.
  • Diesem Feststoff (0,5 g, 1,4 mmol), der sich in einem Rundbodenkolben befindet, werden 5 mL Ameisensäure und 0,57 g (8,4 mmol) Imidazol zugesetzt. Dieses Gemisch wird 2 Stunden bei Rückflusstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum reduziert und dann mit wässrigem Ammoniumhydroxid neutralisiert. Der resultierende Feststoff wird durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und in einem Vakuumofen bei 50°C getrocknet, wobei man 0,3 g 2-Amino-8-oxo-5,8-dihydroimidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril als gelben Feststoff erhält. Dem obigen Feststoff werden 10 mL 2 M Oxalylchlorid (in Methylenchlorid) und 1 mL DMF zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Rückfluss gerührt, bis man durch Dünnschichtchromatographie feststellt, dass das Ausgangsmaterial verschwunden ist. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, im Vakuum konzentriert und mit kaltem wässrigen 1 N NaOH neutralisiert. Es bildet sich ein Niederschlag, der durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und in einem Vakuumofen bei 50°C getrocknet wird, wobei 0,35 g 2-Amino-8-chlorimidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril als gelber Feststoff gewonnen werden.
  • Einem gerührten Gemisch von 0,150 g (0,5 mmol) 2-Amino-8-chlorimidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril in 5 mL Ethoxyethanol und 0,063 mg (0,55 mmol) Pyridinhydrochlorid werden 0,102 g (0,55 mmol) 4-Phenoxyanilin bei unter Überdruck stehendem Stickstoffstrom zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 120°C erhitzt und 2 weitere Stunden gerührt. Beim Abkühlen wurde ein Feststoff aus der Lösung ausgefällt. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt, mit Ethanol gewaschen und dann 30 Minuten mit einer Lösung von gesättigtem Natriumhydrogencarbonat gerührt. Der resultierende Feststoff wird filtriert, mit Wasser gewaschen und in einem Vakuumofen bei 50°C getrocknet, wobei man 0,128 mg gelben Feststoff gewinnt; Schmp. > 300°C.
    1HNMR (DMSO-d6): δ 9,18 (s, 1H); 8,66 (s, 1H); 7,96 (s, 1H); 7,54 (d, 2H, J = 8,79 Hz); 7,42 (t, 2H, J = 8,43), 7,21 (m, 3H), 7,11 (d, 2H, J = 7,71).
  • MS (Positivionenmodus): m/z berechnet für C23H16N6O: 392,419, gefunden: 393,33 (M – H)+.
    Analyse für C22H16N6O·1,7H2O·1HCl
    Berechnet: C 60,08; H 4,48; N 17,25
    Gefunden: C 60,15; H 4,67; N 17,46.
  • Beispiel 35
  • 8-Oxo-5,8-dihydroimidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril
  • Ein Gemisch aus 4,41 g (13,36 mmol) 6,7-Diamino-4-oxo-1-(2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl)-1,4-dihydrochinolin-3-carbonitril und 4,41 g (56,54 mmol) Imidazol in 50 mL Ameisensäure wird 6 Stunden bei Rückflusstemperatur erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Lösungsmittel wird bis zur Trockenheit verdampft, wobei man einen Rückstand erhält, der in Wasser suspendiert, mit Ammoniumhydroxid auf den pH-Wert 7 neutralisiert und 0,5 Stunden gerührt wird. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei man 2,8 g orange- braunen Feststoff gewinnt. Eine Portion (0,17 g) der Probe wird durch Kieselgelchromatographie mit einem Gradienten von Methylenchlorid/Methanol (93:7 bis 80:20) gereinigt, wobei 0,11 g 8-Oxo-5,8-dihydroimidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril als orangefarbener Feststoff erhalten werden; Schmp. > 300°C.
    1HNMR (DMSO-d6): δ 12,80 (s, 1H); 12,78 (s, 1H); 8,76 (d, 1H, J = 6,5 Hz); 8,55 (s, 1H); 8,34 (s, 1H); 7,88 (s, 1H).
    MS (ES, Positivmodus): m/z berechnet für C11H6N4O: 210, gefunden: 211 (M + H)+.
    Analyse für C11H6N4O·1,0H2O
    Berechnet: C 57,89; H 3,53; N 24,55
    Gefunden: C 57,68; H 3,60; N 24,15.
  • Beispiel 36
  • 8-Chlorimidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril
  • Einer Suspension von 2,65 g (12,61 mmol) 8-Oxo-5,8-dihydroimidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril in 60,0 mL 2,0 M Oxalylchlorid-Lösung in Methylenchlorid werden 4 Tropfen N,N-Dimethylformamid zugesetzt und das resultierende Gemisch wird 0,5 Stunden bei Rückflusstemperatur erhitzt. Während des Rückflusskochens werden jede Stunde zusätzliche 0,3-mL-Portionen von N,N-Dimethylformamid zugegeben, bis die Reaktion vollendet ist (5 Stunden). Nach Abkühlung des Reaktionsgemischs wird das Lösungsmittel verdampft, wobei ein Rückstand erhalten wird, der in einem Eisbad positioniert und vorsichtig mit einer Lösung von gesättigtem Natriumhydrogencarbonat auf den pH-Wert 7 neutralisiert wird. Dies wird weitere 0,5 Stunden bei Kühlung gerührt. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 2,9 g brauner Feststoff erhalten werden. Der Feststoff wird durch Kieselgelchromatographie mit einem Gradienten von Methylenchlorid/Methanol (93:7 bis 80:20) gereinigt, wobei 1,32 g 8-Chlorimidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril als rosafarbener Feststoff gewonnen werden; Schmp. > 300°C.
    1HNMR (DMSO-d6): δ 9,79 (s, 1H); 8,89 (s, 1H); 8,56 (s, 1H); 8,15 (s, 1H).
    MS (ES, Positivmodus): m/z berechnet für C11H5ClN4: 228, gefunden: 229 (M + H)+.
    Analyse für C11H5ClN4·0,27H2O
    Berechnet: C 56,58; H 2,39; N 23,99
    Gefunden: C 56,95; H 2,64; N 23,59.
  • Beispiel 37
  • 8-(3-Bromphenylamino)imidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril
  • Ein Gemisch aus 0,2 g (0,87 mmol) 8-Chlorimidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril, 0,12 mL (1,1 mmol) 3-Bromanilin und 0,1 g (0,87 mmol) Pyridinhydrochlorid in 5,0 mL 2-Ethoxyethanol wird 45 Minuten bei Rückflusstemperatur erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Das Produktgemisch wird in eine gesättigte Lösung von Natriumhydrogencarbonat gegossen und 0,5 Stunden gerührt. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wird durch Kieselgelchromatographie mit einem Gradienten von Methylenchlorid/Methanol (98:2 bis 93:7) gereinigt, wobei 0,20 g 8-(3-Bromphenylamino)imidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril als rosafarbener Feststoff gewonnen werden; Schmp. 286-288°C.
    1HNMR (DMSO-d6 + Trifluoressigsäure): δ 13,2 (bs, 2H); 9,31 (s, 1H); 9,29 (s, 1H); 9,19 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 7,83 (t, 1H, J = 1,77 Hz); 7,69 (dt, 1H, J = 7,68, 1,60 Hz); 7,56 (m, 2H).
    MS (ES, Positivmodus): m/z berechnet für C17H10BrN5: 364, gefunden: 365 (M + H)+.
    Analyse für C17H10BrN5·1,2H2O
    Berechnet: C 52,92; H 3,24; N 18,15
    Gefunden: C 52,85; H 3,23; N 17,92.
  • Beispiel 38
  • 8-(2-Brom-4-chlorphenylamino)imidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril
  • Ein Gemisch aus 0,25 g (1,10 mmol) 8-Chlorimidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril, 0,27 g (1,3 mmol) 2-Brom-4-chloranilin und 0,13 g (1,12 mmol) Pyridinhydrochlorid in 7,0 mL 2-Ethoxyethanol wird 1 Stunde bei Rückflusstemperatur erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt, in eine gesättigte Lösung von Natriumhydrogencarbonat gegossen und 0,5 Stunden gerührt. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wird durch Kieselgelchromatographie mit einem Gradienten von Methylenchlorid/Methanol (97:3 bis 90:10) gereinigt, wobei man 0,10 g 8-(2-Brom-4-chlorphenylamino)imidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril als gelben Feststoff gewinnt; Schmp. 244-246°C (schrumpft bei 200°C).
    1HNMR (DMSO-d6 + Trifluoressigsäure): δ 9,46 (s, 1H); 9,30 (s, 1H); 9,27 (s, 1H); 8,40 (s, 1H); 8,06 (d, 1H, J = 2,2 Hz); 7,77 (d, 1H, J = 8,5 Hz); 7,69 (dd, H, J = 2,2, 8,5 Hz).
    MS (ES, Positivmodus): m/z berechnet für C17H9BrClN5: 399, gefunden: 400 (M + H)+.
    Analyse für C17H9BrClN5·1,0H2O
    Berechnet: C 49,00; H 2,66; N 16,81
    Gefunden: C 48,96; H 2,65; N 16,13.
  • Beispiel 39
  • 8-(2-Brom-4-chlor-5-methoxyphenylamino)imidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril
  • Ein Gemisch aus 0,12 g (0,52 mmol) 8-Chlorimidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril, 0,2 g (0,63 mmol) 2-Brom-4-chlor-5-methoxyanilin-hydrobromid und 0,06 g (0,52 mmol) Pyridinhydrochlorid in 5,0 mL 2-Ethoxyethanol wird 1 Stunde bei Rückflusstemperatur erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt, in eine gesättigte Lösung von Natriumhydrogencarbonat gegossen und 0,5 Stunden gerührt. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wird durch Kieselgelchromatographie mit einem Gra dienten von Methylenchlorid/Methanol (97:3 bis 90:10) gereinigt, wobei man 0,1 g 8-(2-Brom-4-chlor-5-methoxyphenylamino)imidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril als gelben Feststoff erhält; Schmp. 257°C (Zers.).
    1HNMR (DMSO-d6 + Trifluoressigsäure): δ 9,40 (s, 1H); 9,28 (d, 2H, J = 5,3 Hz) 8,39 (s, 1H); 8,0 (s, 1H); 7,60 (s, 1H); 3,9 (s, 3H).
    MS (ES, Positivmodus): m/z berechnet für C18H11BrClN5O: 429, gefunden: 430 (M + H)+.
    Analyse für C18H11BrClN5O·0,4H2O
    Berechnet: C 49,60; H 2,73; N 16,07
    Gefunden: C 49,59; H 2,93; N 15,73.
  • Beispiel 40
  • 8-(2-Chlor-5-methoxy-phenylamino)imidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril
  • Ein Gemisch aus 0,2 g (0,87 mmol) 8-Chlorimidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril, 0,22 g (1,04 mmol) 2-Chlor-5-methoxyanilin-hydrochlorid und 0,1 g (0,87 mmol) Pyridinhydrochlorid in 5,0 mL 2-Ethoxyethanol wird 1 Stunde bei Rückflusstemperatur erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt, in eine gesättigte Lösung von Natriumhydrogencarbonat gegossen und 0,5 Stunden gerührt. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wird durch Kieselgelchromatographie mit einem Gradienten von Methylenchlorid/Methanol (97:3 bis 90:10) gereinigt, wobei man 0,19 g 8-(2-Chlor-5-methoxy-phenylamino)imidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril als beigefarbenen Feststoff gewinnt; Schmp. 296-298°C.
    1HNMR (DMSO-d6 + Trifluoressigsäure): δ 9,42 (s, 1H); 9,29 (d, 2H, J = 5,5 Hz); 8,40 (s, 1H); 7,61 (d, 1H, J = 8,9 Hz); 7,37 (d, 1H, J = 3,0 Hz); 7,19 (dd, 1H, J = 3,0, 3,0 Hz); 3,84 (s, 3H).
    MS (ES, Positivmodus): m/z berechnet für C18H12ClN5O: 349, gefunden: 350 (M + H)+.
    Analyse für C18H12ClN5O·1,5H2O
    Berechnet: C 57,37; H 4,01; N 18,59
    Gefunden: C 57,31; H 3,86; N 18,21.
  • Beispiel 41
  • 8-(3-Hydroxy-4-methylphenylamino)imidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril
  • Ein Gemisch aus 0,15 g (0,66 mmol) 8-Chlorimidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril, 0,1 g (0,78 mmol) 5-Amino-o-cresol und 0,075 g (0,66 mmol) Pyridinhydrochlorid in 5,0 mL 2-Ethoxyethanol wird 1 Stunde bei Rückflusstemperatur erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt, in eine gesättigte Lösung von Natriumhydrogencarbonat gegossen und 0,5 Stunden gerührt. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt, mit Wasser, Diethylether, Methylenchlorid und Tetrahydrofuran gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 0,17 g 8-(3-Hydroxy-4-methyl-phenylamino)imidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril als weißer Feststoff gewonnen werden; Schmp. 257-260°C (Zers.).
    1HNMR (DMSO-d6 + Trifluoressigsäure): δ 9,38 (s, 1H); 9,23 (d, 2H, J = 3,3 Hz); 8,33 (s, 1H); 7,22 (d, 1H, J = 8,0 Hz); 6,89 (m, 2H); 3,18 (s, 3H).
    MS (ES, Positivmodus): m/z berechnet für C18H13N5O: 315, gefunden: 316 (M + H)+.
    Analyse für C18H13N5O·0,5H2O
    Berechnet: C 66,65; H 4,35; N 21,59
    Gefunden: C 66,75; H 4,45; N 21,56.
  • Beispiel 42
  • 8-(3,4,5-Trimethoxyanilino)imidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril
  • Eine 422,1-mg-Portion (1,16 mmol) von 6,7-Diamino-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril (Zwischenstoff von Beispiel 33) wird bei Rückflusstemperatur 2 Stunden bei 120°C in 2 mL Diethoxymethylacetat erhitzt. Nach Abkühlung wird die Lösung mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wird mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand flash-chromatographiert (Elution mit Methy lenchlorid/Methanol 93:7), wobei man 169,9 mg (36,3%) 7-Cyanoimidazo[4,5-g]chinolin-8-yl(3,4,5-trimethoxyphenyl)formamid als tiefbeigefarbenen Feststoff gewinnt; Schmp. 156°C (Zers.).
    1HNMR (DMSO-d6): δ 3,65 (s, 3H); 3,71 (s, 6H); 6,73 (s, 2H); 8,27 (bs, 1H); 8,41 (bs, 1H); 8,75 (s, 1H); 9,12 (s, 1H); 9,23 (s, 1H); 13,10 (bs, 1H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C21H17N5O4: 403,4, gefunden: 404,2 (M + H)+.
    HRMS m/z berechnet 403,1281 für C21H17N5O4, gefunden: 404,1343 (M + H)+.
  • Eine Suspension von 138,6 mg (0,34 mmol) 7-Cyanoimidazo[4,5-g]chinolin-8-yl(3,4,5-trimethoxyphenyl)formamid und 229,1 mg (1,66 mmol) Kaliumcarbonat in 10 mL Methanol wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung wird die Lösung mit Wasser verdünnt und mit AcOH auf den pH-Wert 7 neutralisiert. Der Niederschlag wird durch Filtration gesammelt und mit Wasser, Diethylether und Ethylacetat gewaschen. Nach Trocknung im Vakuum wird ein Rohprodukt erhalten. Die Reinigung des Rohprodukts durch Flash-Chromatographie (Elution mit Methylenchlorid/Methanol 95:5) ergibt 87,3 mg (68,5%) des Endprodukts als gelben Feststoff; Schmp. > 260°C.
    1HNMR (DMSO-d6 + Trifluoressigsäure): δ 3,73 (s, 3H); 3,81 (s, 6H); 6,90 (s, 2H); 8,20 (s, 1H); 8,85 (s, 1H); 9,13 (s, 1H); 9,15 (s, 1H); 11,40 (bs, 1H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C20H17N5O3: 375,4, gefunden: 376,3 (M + H)+.
    Analyse für C20H17N5O3·0,9H2O
    Berechnet: C 61,34; H 4,84; N 17,88
    Gefunden: C 61,03; H 4,82; N 17,76.
  • Beispiel 43
  • 7-Chlor-6-nitro-4-(4-phenoxyanilino)-3-chinolincarbonitril
  • Ein Gemisch aus 722,7 mg (2,70 mmol) 4,7-Dichlor-6-nitro-3-chinolincarbonitril, 100,1 mg (2,70 mmol) 4-Phenoxyanilin und 312,1 mg (2,70 mmol) Pyridinhydrochlorid in 30 mL 2-Ethoxyethanol wird 3 Stunden bei 110- 120°C erhitzt. Nach Abkühlung wird das Gemisch mit Wasser verdünnt, mit einer wässrigen Lösung von gesättigtem Natriumcarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wird mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man einen festen Rückstand, der durch Flash-Chromatographie (Elution mit Methylenchlorid/Methanol 99:1) gereinigt wird, wobei 831,0 mg (73,9%) des Produkts als tiefgelber Feststoff gewonnen werden; Schmp. 220-222°C.
    1HNMR (DMSO-d6): δ 7,14 (m, 5H); 7,40 (m, 4H); 8,24 (s, 1H); 8,71 (s, 1H); 9,38 (s, 1H); 10,42 (bs, 1H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C22H13ClN4O3: 416,8, gefunden: 417,2 (M + H)+.
    Analyse für C22H13ClN4O3
    Berechnet: C 63,39; H 3,14; N 13,44
    Gefunden: C 63,12; H 3,19; N 13,22.
  • Beispiel 44
  • 8-{4-Phenoxyanilino)imidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril
  • Unter Befolgung des Verfahrens für 7-Azido-6-nitro-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril (Zwischenstoff von Beispiel 33) werden 728,4 mg (1,75 mmol) 7-Chlor-6-nitro-4-(4-phenoxyanilino)-3-chinolincarbonitril in 12 mL DMSO mit 568,1 mg (8,74 mmol) Natriumazid zur Reaktion gebracht, wobei sich 736,0 mg (99,5%) 7-Azido-6-nitro-4-(4-phenoxyanilino)-3-chinolincarbonitril ergeben.
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C22H13N7O3: 423,1, gefunden: 424,0 (M + H)+.
  • Unter Befolgung des Verfahrens für 6,7-Diamino-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril (Zwischenstoff von Beispiel 33) ergibt die Hydrierung einer Suspension von 736,0 mg (1,74 mmol) 7-Azido-6-nitro-4-(4-phenoxyanilino)-3-chinolincarbonitril und 147,2 mg 10% Palladium auf Kohle in 21 mL THF und 6 mL Ethanol 765,1 mg rohes 6,7-Diamino-4-(4-phenoxyanilino)-3-chinolincarbonitril.
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C22H17N5O: 367,1, gefunden: 368,3 (M + H)+.
  • Unter Befolgung des Verfahrens für 7-Cyanoimidazo[4,5-g]chinolin-8-yl(3,4,5-trimethoxyphenyl)formamid (Zwischenstoff von Beispiel 42) ergeben die 3-stündige Behandlung von 765,1 mg (2,08 mmol) des rohen 6,7-Diamino-4-(4-phenoxyanilino)-3-chinolincarbonitrils mit Diethoxymethylacetat bei 120°C und die gleiche anschließende Aufarbeitung einen dunklen Ölrückstand, der flash-chromatographiert wird (Elution mit einem Gradienten von Methylenchlorid/Methanol 99:1 bis 82:18), wobei man 263,8 mg (31,3%) 7-Cyanoimidazo[4,5-g]chinolin-8-yl(4-phenoxyphenyl)formamid als beigefarbenen Feststoff erhält; Schmp. 266°C (Zers.).
    1HNMR (DMSO-d6): δ 7,08 (m, 5H); 7,39 (m, 4H); 8,36 (bs, 2H); 8,74 (s, 1H); 9,12 (s, 1H); 9,24 (s, 1H); 13,10 (bs, 1H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C24H15N5O2: 405,4, gefunden: 406,2 (M + H)+.
    Analyse für C24H15N5O2·0,3H2O
    Berechnet: C 70,16; H 3,83; N 17,05
    Gefunden: C 70,23; H 3,81; N 17,23.
  • Eine Suspension von 211,8 mg (0,52 mmol) 7-Cyano-3H-imidazo[4,5-g]chinolin-8-yl(4-phenoxyphenyl)formamid und 288,9 mg (2,09 mmol) Kaliumcarbonat in 15 mL Methanol wird 2,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird konzentriert und der Rückstand wird mit Wasser verdünnt; anschließend wird mit Essigsäure auf den pH-Wert 7-8 neutralisiert. Der Niederschlag wird durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei ein tiefgelber Feststoff gewonnen wird. Der Feststoff wird durch Flash-Chromatographie gereinigt (Elution mit einem Gradienten von Methylenchlorid/Methanol 98:2 bis 90:10), wobei man 137,4 mg (70,0%) des Endprodukts als gelben Feststoff erhält; Schmp. > 270°C.
    1HNMR (DMSO-d6): δ 7,11 (m, 5H); 7,39 (m, 4H); 8,05 (bs, 1H); 8,47 (s, 1H); 8,60 (bs, 1H); 8,89 (bs, 2H); 9,85 (bs, 1H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C23H15N5O: 377,4, gefunden: 378,2 (M + H)+.
    Analyse für C23H15N5O·0,9H2O
    Berechnet: C 70,18; H 4,30; N 17,79
    Gefunden: C 70,11; H 4,11; N 17,79.
  • Beispiel 45
  • N-[7-Amino-3-cyano-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-6-chinolinyl]-2-chloracetamid
  • und
  • Beispiel 46
  • N-[6-Amino-3-cyano-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-7-chinolinyl]-2-chloracetamid
  • Einem eisgekühlten Gemisch aus 0,12 g (0,33 mmol) 6,7-Diamino-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril und 0,5 mL N,N-Diethylanilin in 3,0 mL Tetrahydrofuran werden tropfenweise 0,052 mL (0,66 mmol) Chloracetylchlorid zugesetzt, wobei das Gemisch weitere 15 Minuten bei 0°C gerührt wird. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt und während der Erwärmung auf Raumtemperatur 20 Minuten gerührt. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt und getrocknet. Die Reinigung durch Kieselgelchromatographie mit einem Gradienten von Methylenchlorid/Methanol (97:3 bis 90:10) ergibt 0,11 g gelben Feststoff, der aus einem 1:1-Gemisch von N-[7-Amino-3-cyano-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-6-chinolinyl]-2-chloracetamid und N-[6-Amino-3-cyano-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-7-chinolinyl]-2-chloracetamid besteht.
    1HNMR (DMSO-d6): δ 9,69 (s, 0,5H); 9,42 (s, 0,5H); 8,36 (s, 0,5H); 8,23 (s, 0,5H); 7,04 (s, 1H); 6,53 (s, 2H); 6,01 (s, 2H); 4,34 (s, 2H); 3,74 (s, 6H); 3,65 (s, 3H).
    MS (ES, Positivmodus): m/z berechnet für C21H20ClN5O4: 441, gefunden: 442 (M + H)+.
    Analyse für C21H20ClN5O4·1,3H2O
    Berechnet: C 54,21; H 4,90; N 15,05
    Gefunden: C 54,23; H 4,96; N 14,94.
  • Beispiel 47
  • 2-(Chlormethyl)-8-(3,4,5-trimethoxyanilino)imidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril
  • Eine 0,11-g-Probe (0,25 mmol) des Produkts von Beispiel 46 in 3,0 mL Eisessig wird 15 Minuten bei 100°C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in Wasser suspendiert und mit festem Natriumcarbonat neutralisiert. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 0,1 g 2-(Chlormethyl)-8-(3,4,5-trimethoxyanilino)imidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril als gelber Feststoff gewonnen werden.
    1HNMR (DMSO-d6 + Trifluoressigsäure): δ 9,20 (s, 1H); 9,13 (s, 1H); 8,20 (s, 1H); 6,93 (s, 2H); 5,12 (d, 2H, J = 4,2 Hz); 3,83 (s, 6H); 3,76 (s, 3H).
    MS (ES, Positivmodus): m/z berechnet für C21H18ClN5O3: 423, gefunden: 424 (M + H)+.
    Analyse für C21H18ClN5O3·0,6H2O
    Berechnet: C 58,02; H 4,45; N 16,11
    Gefunden: C 57,90; H 4,30; N 15,79.
  • Beispiel 48
  • 2-(4-Morpholinylmethyl)-8-(3,4,5-trimethoxyanilino)imidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril
  • Ein Gemisch aus 0,09 g (0,2 mmol) 2-(Chlormethyl)-8-(3,4,5-trimethoxyanilino)imidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril, 0,2 mL (2,3 mmol) Morpholin und 0,3 g (2,2 mmol) wasserfreiem Kaliumcarbonat in 5 mL Ethanol wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Produktgemisch wird filtriert, um die anorganischen Salze zu entfernen; das Filtrat wird bis zur Trockenheit eingedampft, wobei man ein Öl erhält. Das Öl wird durch Kieselgelchromatographie mit einem Gradienten von Methylenchlorid/Methanol (97:3 bis 90:10) gereinigt, wobei 0,087 g 2-(4-Morpholinylmethyl)-8-(3,4,5-trimethoxyanilino)- 3H-imidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril als gelber Feststoff gewonnen werden; Schmp. 258-260°C (Zers.).
    1HNMR (DMSO-d6 + Trifluoressigsäure): δ 9,23 (s, 1H); 9,15 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 6,92 (s, 2H); 4,93 (s, 2H); 3,94 (bs, 4H); 3,82 (s, 6H); 3,75 (s, 3H); 3,56 (bs, 4H).
    MS (ES, Positivmodus): m/z berechnet für C25H26N6O4: 474, gefunden: 475 (M + H)+.
    Analyse für C25H26N6O4·1,2H2O
    Berechnet: C 60,52; H 5,77; N 16,94
    Gefunden: C 60,20; H 5,77; N 16,80.
  • Beispiel 49
  • N-[7-Amino-3-cyano-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-6-chinolinyl]acrylamid
  • und
  • Beispiel 50
  • N-[6-Amino-3-cyano-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-7-chinolinyl]acrylamid
  • Einem kalten Gemisch aus 0,12 g (0,33 mmol) 6,7-Diamino-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-3-chinolincarbonitril und 0,4 mL N,N-Diethylanilin in 3,0 mL Tetrahydrofuran werden tropfenweise 0,054 mL (0,66 mmol) Acryloylchlorid zugesetzt und das Gemisch wird 20 Minuten kalt gerührt. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt und 20 Minuten gerührt. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt, getrocknet und durch Kieselgelchromatographie mit einem Gradienten von Methylenchlorid/Methanol (97:3 bis 90:10) gereinigt, wobei man 0,03 g gelben Feststoff als 1:1-Gemisch von N-[7-Amino-3-cyano-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-6-chinolinyl]acrylamid und N-[6-Amino-3-cyano-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-7-chinolinyl]acrylamid erhält.
    1HNMR (DMSO-d6 + Trifluoressigsäure): δ 8,89 (s, 1H); 8,65 (d, 1H, J = 4,2 Hz); 7,03 (s, 1H); 8,23 (s, 0,5H); 6,78 (s, 2H); 6,55 (q, 1H, J = 10,2 Hz); 6,30 (dd, 1H, J = 2,0 Hz, J = 10,0 Hz); 5,83 (dd, 1H, J = 1,8 Hz, J = 10,2 Hz); 3,748 (s, 6H); 3,70 (s, 3H).
    MS (ES, Positivmodus): m/z berechnet für C22H21N5O4: 419, gefunden: 420 (M + H)+.
    Analyse für C22H21N5O4·1,4H2O
    Berechnet: C 59,42; H 5,40; N 15,75
    Gefunden: C 59,59; H 5,13; N 15,40.
  • Beispiel 51
  • N-[7-Amino-3-cyano-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-6-chinolinyl]-3-(4-morpholinyl)propanamid
  • und
  • Beispiel 52
  • N-[6-Amino-3-cyano-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-7-chinolinyl]-3-(4-morpholinyl)propanamid
  • Ein Gemisch aus 0,025 g (0,06 mmol) N-[7-Amino-3-cyano-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-6-chinolinyl]acrylamid und N-[6-Amino-3-cyano-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-7-chinolinyl]acrylamid sowie 0,05 mL (6,0 mmol) Morpholin in 0,2 mL N,N-Dimethylformamid wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel wird bis zur Trockenheit verdampft, wobei ein Öl erhalten wird. Das Öl wird mehrmals mit Diethylether pulverisiert und getrocknet, wobei 0,03 g N-[7-Amino-3-cyano-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-6-chinolinyl]-3-(4-morpholinyl)propanamid und N-[6-Amino-3-cyano-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)-7-chinolinyl]-3-(4-morpholinyl)propanamid als gelber Feststoff gewonnen werden. MS (ES, Positivmodus): m/z berechnet für C26H30N6O5: 506, gefunden: 507 (M + H)+.
    Analyse für C26H30N6O5·2,0H2O
    Berechnet: C 57,55; H 6,32; N 15,49
    Gefunden: C 57,91; H 6,06; N 15,40.
  • Beispiel 53
  • 7-{[2-(4-Morpholinyl)ethyl]amino}-6-nitro-4-oxo-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1,4-dihydro-3-chinolincarbonitril
  • Ein Gemisch aus 1,25 g (3,29 mmol) 7-Chlor-6-nitro-4-oxo-1-{[2-(trimethysilyl)-ethoxy]methyl}-1,4-dihydro-3-chinolincarbonitril und 1,07 g (8,2 mmol) 4-(2-Aminoethyl)-morpholin in 21 mL Acetonitril wird 17 Stunden bei Rückflusstemperatur erhitzt. Nach Abkühlung wird das Gemisch unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und Salzlösung geteilt. Die abgetrennte organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Entfernen des Lösungsmittels ergibt sich ein Rückstand, der flash-chromatographiert wird (Elution mit Methylenchlorid, dann ein Gradient von Methylenchlorid/Methanol 99:1 bis 98:2), wobei man 966 mg (61,9%) des Produkts als gelben Feststoff erhält; Schmp. 294-216°C.
    1HNMR (DMSO-d6): δ 0,045 (s, 9H); 0,93 (t, J = 8,4 Hz, 2H); 2,51 (t, J = 6 Hz, 2H); 2,72 (t, J = 6 Hz, 2H); 3,53 (m, 2H); 3,66 (m, 6H); 5,66 (s, 2H); 7,01 (s, 1H); 8,59 (t, 1H); 8,87 (s, 1H); 8,97 (s, 1H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C22H31N5O5Si: 473,6, gefunden: 474,3 (M + H)+.
    Analyse für C19H15ClN4O5
    Berechnet: C 55,79; H 6,60; N 14,79
    Gefunden: C 55,84; H 6,65; N 14,96.
  • Beispiel 54
  • 6-Amino-7-{[2-(4-morpholinyl)ethyl]amino}-4-oxo-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1,4-dihydro-3-chinolincarbonitril
  • Eine Suspension von 916,4 mg (1,93 mmol) 7-{[2-(4-Morpholinyl)ethyl]amino}-6-nitro-4-oxo-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1,4-dihydro-3-chinolincarbonitril in 52 mL THF und 19 mL Ethanol wird 6 Stunden in einem Parr-Apparat bei 275,8 kPa in Gegenwart von 183,3 mg 10% Palladium auf Kohle hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt und das Lö sungsmittel wird im Vakuum verdampft, wobei 944,0 mg 6-Amino-7-{[2-(4-morpholinyl)ethyl]amino}-4-oxo-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1,4-dihydro-3-chinolincarbonitril als tiefgelber Feststoff gewonnen werden, der direkt im nächsten Schritt verwendet wird.
  • Für die Analyse werden 100 mg des Rohprodukts durch präparative Dünnschichtchromatographie (DC) gereinigt (Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol 9:1), wobei man 64,7 mg des reinen Produkts als hellgelben Feststoff gewinnt; Schmp. 236-238°C.
    1HNMR (DMSO-d6): δ 0,06 (s, 9H); 0,92 (t, J = 8,1 Hz, 2H); 2,52 (t, J = 4,5 Hz, 2H); 2,67 (t, J = 6,9 Hz, 2H); 3,36 (t, 2H); 3,65 (m, 6H); 5,26 (bs, 2H); 5,63 (s, 2H); 5,72 (t, J = 3 Hz, 1H); 6,67 (s, 1H); 7,31 (s, 1H); 8,67 (s, 1H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C22H33N5O3Si: 443,6, gefunden: 444,2 (M + H)+.
    Analyse für C22H33N5O3Si:
    Berechnet: C 59,56; H 7,50; N 15,79
    Gefunden: C 59,17; H 7,46; N 15,63.
  • Beispiel 55
  • 3-[2-(4-Morpholinyl)ethyl]-8-oxo-5,8-dihydro-3H-imidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril
  • Ein Gemisch aus 422 mg (0,95 mmol) 6-Amino-7-{[2-(4-morpholinyl)ethyl]amino}-4-oxo-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1,4-dihydro-3-chinolincarbonitril und 258,7 mg (3,80 mmol) Imidazol in 6 mL 96%-iger Ameisensäure wird 6,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung wird das Gemisch unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand mit Wasser verdünnt. Der ungelöste Feststoff wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die kombinierten Filtrat- und Wasser-Waschungen werden mit einer wässrigen 28%-igen Ammoniumhydroxid-Lösung auf den pH-Wert 8 gebracht. Der Niederschlag wird durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknung im Vakuum ergibt dies 190,0 mg eines Rohprodukts als gelben Feststoff. Das Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie gereinigt (E lution mit Methylenchlorid, dann ein Gradient von Methylenchlorid/Methanol 99:1 bis 88:12), wobei man 151,6 mg (49,3%) des reinen Produkts als schmutzig-weißen Feststoff erhält; Schmp. > 270°C.
    1HNMR (DMSO-d6): δ 2,44 (t, J = 4,4 Hz, 4H); 2,72 (t, J = 6,0 Hz, 2H); 3,53 (t, J = 4,45 Hz, 4H); 4,42 (t, J = 6 Hz, 2H); 7,74 (s, 1H); 8,38 (s, 1H); 8,51 (s, 1H); 8,70 (s, 1H); 12,85 (bs, 1H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C17N17N5O2: 323,4, gefunden: 324,2 (M + H)+.
    Analyse für C17H17N5O2·0,3H2O
    Berechnet: C 62,11; H 5,39; N 21,30
    Gefunden: C 62,23; H 5,15; N 21,47.
  • Beispiel 56
  • 8-Chlor-3-[2-(4-morgholinyl)ethyl]-3H-imidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril
  • Eine Suspension von 190,0 mg (0,59 mmol) 3-[2-(4-Morpholinyl)ethyl]-8-oxo-5,8-dihydro-3H-imidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril, 5,45 mL 2 M Oxalylchlorid (in Methylenchlorid) und 5 Tropfen DMF wird 1,5 Stunden bei Rückflusstemperatur erhitzt. Nach Abkühlung wird das Lösungsmittel bis zur Trockenheit verdampft. Der Rückstand wird in einem Eisbad gekühlt und durch langsamen Zusatz einer eisgekühlten, wässrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf den pH-Wert 7 neutralisiert. Die wässrige Lösung wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit kalter Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man das Rohprodukt. Die Reinigung des Rohprodukts durch präparative DC (Laufmittel: Methanol/Methylenchlorid 5:95) ergibt 122,8 mg (61%) des Produkts als gelben Feststoff; Schmp. 205-207°C.
    1HNMR (DMSO-d6): δ 2,45 (t, J = 4,5 Hz, 4H); 2,76 (t, J = 5,9 Hz, 2H); 3,50 (t, J = 4,5 Hz, 4H); 4,47 (t, J = 5,9 Hz, 2H); 8,52 (s, 1H); 8,60 (s, 1H); 8,76 (s, 1H); 9,11 (s, 1H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C17H16ClN5O: 341,8, gefunden: 342,3 (M + H)+.
    Analyse für C17H16ClN5O·0,4H2O
    Berechnet: C 58,50; H 4,85; N 20,06
    Gefunden: C 58,47; H 4,76; N 19,93.
  • Beispiel 57
  • 8-(4-Chlor-5-methoxy-2-methylanilino)-3-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-3H-imidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril
  • Ein Gemisch aus 86,5 mg (0,25 mmol) 8-Chlor-3-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-3H-imidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril, 67,2 mg (0,39 mmol) 4-Chlor-5-methoxy-2-methylanilin und 28,9 mg (0,25 mmol) Pyridinhydrochlorid in 3 mL 2-Ethoxyethanol wird 11 Stunden bei 130-135°C erhitzt. Nach Abkühlung wird das Gemisch mit Wasser verdünnt, mit 2 Äquivalenten Natriumcarbonat neutralisiert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wird mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man einen Rückstand, der durch präparative DC (Laufmittel: Methanol/Methylenchlorid 1:9) gereinigt wird, wobei 83,3 mg (69,9%) des Produkts als beigefarbener Feststoff gewonnen werden; Schmp. 246-248°C.
    1HNMR (DMSO-d6): δ 2,13 (s, 3H); 2,47 (t, J = 4,3 Hz, 4H); 2,75 (t, J = 5,9 Hz, 2H); 3,52 (t, J = 4,5 Hz, 4H); 3,81 (s, 3H); 4,50 (t, J = 5,9 Hz, 2H); 7,13 (s, 1H); 7,42 (s, 1H); 8,16 (s, 1H); 8,45 (s, 1H); 8,57 (s, 1H); 8,94 (s, 1H); 9,70 (bs, 1H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C25H25ClN6O2: 476,97, gefunden: 477,3 (M + H)+.
    Analyse für C25H25ClN6O5·0,5H2O
    Berechnet: C 61,79; H 5,39; N 17,29
    Gefunden: C 61,91; H 5,21; N 17,06.
  • Beispiel 58
  • 3-[2-(4-Morpholinyl)ethyl]-8-(4-phenoxyanilino)-3H-imidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril
  • Unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 7 wird ein Gemisch von 82,2 mg (0,24 mmol) 8-Chlor-3-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-3H-imidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril, 53,3 mg (0,29 mmol) 4-Phenoxyanilin und 33,5 mg (0,29 mmol) Pyridinhydrochlorid in 3,5 mL 2-Ethoxyethanol 1 Stunde bei 130-135°C erhitzt, wobei 81,2 mg (69%) des Produkts als gelber Feststoff gewonnen werden; Schmp. > 260°C.
    1HNMR (DMSO-d6): δ 2,46 (t, J = 4,4 Hz, 4H); 2,76 (t, J = 5,9 Hz, 2H); 3,52 (t, J = 4,5 Hz, 4H); 4,50 (t, J = 5,9 Hz, 2H); 7,11 (m, 5H); 7,40 (m, 4H); 8,17 (s, 1H); 8,49 (s, 1H); 8,57 (s, 1H); 8,88 (s, 1H); 9,84 (s, 1H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C29H26N6O2: 490,6, gefunden: 491,3 (M + H)+.
    Analyse für C29H26N6O2·0,3H2O
    Berechnet: C 70,23; H 5,41; N 16,94
    Gefunden: C 70,35; H 5,56; N 16,84.
  • Beispiel 59
  • 1,4-Dihydro-7-mercapto-6-nitro-4-oxo-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-3-chinolincarbonitril
  • Eine Lösung von 100 mg (0,26 mmol) 7-Chlor-6-nitro-4-oxo-1-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-1,4-dihydro-3-chinolincarbonitril und 63 mg (0,26 mmol) Natriumsulfid-Nonahydrat in 1 mL Dimethylsulfoxid wird 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und in 50 mL Wasser gegossen. Dazu werden 0,27 mL 1 N HCl gegeben. Das Produkt wird durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 81 mg (83%) gelbbrauner Feststoff erhalten werden; Schmp. 200°C (Zersetzung).
    1HNMR (DMSO-d6): δ 8,86 (s, 1H), 7,91 (s, 2H), 5,47 (s, 2H), 3,51 (t, 2H), 0,77 (t, 2H), –0,09 (s, 9H).
    1HNMR (DMSO-d6): δ 8,86 (s, 1H), 7,91 (s, 2H), 5,47 (s, 2H), 3,51 (t, 2H), 0,77 (t, 2H), –0,09 (s, 9H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C16H19N3O4SSi: 377,5, gefunden: 378,4 (M + H)+.
    Analyse für C16H19N3O4SSi·0,1DMSO·1,4H2O
    Berechnet: C 47,40; H 5,50; N 10,23
    Gefunden: C 47,04; H 5,02; N 10,15.
  • Beispiel 60
  • 8-Hydroxy[1,3]thiazolo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril
  • Ein Gemisch aus 377 mg (1,0 mmol) 1,4-Dihydro-7-mercapto-6-nitro-4-oxo-1-[[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl]-3-chinolincarbonitril und 200 mg 20% Palladiumhydroxid auf Kohle in 50 mL Tetrahydrofuran und 10 mL Methanol wird 30 Minuten in einem Parr-Apparat bei 275,8 kPa hydriert. Das Gemisch wird filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in 5 mL 98%-iger Ameisensäure gelöst und 200 mg Imidazol werden der Lösung zugesetzt. Die Lösung wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt und danach auf Raumtemperatur gekühlt. Dieser Lösung wird ein Gemisch aus 100 mL Ethylacetat und 50 mL Hexanen zugegeben. Die so gebildeten Feststoffe werden filtriert, mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet, wobei man 125 mg (55%) gelbbraunen Feststoff gewinnt; Schmp. 200°C (Zersetzung).
    1HNMR (DMSO-d6): δ 13,1 (br s, 1H), 9,53 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,45 (s, 1H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C11H5N3OS: 227,2, gefunden: 226,3 (M – H)–.
    HRMS (ESI): berechnet für C11H5N3OS (2M – H)–: 453,0233, gefunden: 453,0224.
  • Beispiel 61
  • 8-[(4-Chlor-5-methoxy-2-methylphenyl)aminolthiazolo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril
  • Einem Gemisch von 100 mg (0,44 mmol) 8-Hydroxy[1,3]thiazolo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril in 5 mL Phosphorylchlorid werden 5 Tropfen N,N-Dimethylformamid zugesetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Rückflusstemperatur erhitzt und dann im Vakuum konzentriert. Dem Rückstand werden bei 0°C 50 mL Wasser zugegeben. Die Feststoffe werden gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Einem Gemisch dieser Verbindung in 2 mL 2-Ethoxyethanol werden 76 mg (0,44 mmol) 4-Chlor-5-methoxy-2-methylanilin und 20 mg Pyridinhydrochlorid zugesetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt und konzentriert. Der Rückstand wird mittels Kieselgelchromatographie chromatographiert, wobei mit Methylenchlorid/Methanol (9:1) eluiert wird; man erhält 26 mg (16%) des Produkts als dunkles Öl.
    1HNMR (DMSO-d6): δ 9,99 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C19H13ClN4OS: 380,9, gefunden: 381,4 (M + H)+.
    HRMS (EI): berechnet für C19H13N4OSCl: 380,0499, gefunden: 380,0493.
  • Beispiel 62
  • 3-(Dimethylaminomethylenamino)benzo[b]thiophen-2-carbonsäuremethylester
  • Ein Gemisch aus 3,38 g (16,32 mmol) Methyl-3-aminobenzo[b]thiophen-2-carboxylat [J. Org. Chem., 37, 3224 (1972)] in 8 mL N,N,-Dimethylformamid-Dimethylacetal wird 2 Stunden bei Rückflusstemperatur erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt und mit Hexan und Ethylacetat gewaschen, wobei 3,96 g (93%) weißer Feststoff gewonnen werden; Schmp. 73-74°C.
    1HNMR (DMSO-d6): δ 3,06 (s, 6H), 3,75 (s, 3H), 7,47 (t, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,82-7,89 (m, 2H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C13H14N2O2S: 262,3, gefunden: 262,9 (M + H)+.
    Analyse für C13H14N2O2S
    Berechnet: C 59,52; H 5,38; N 10,68
    Gefunden: C 59,25; H 5,32; N 10,58.
  • Beispiel 63
  • 4-Hydroxybenzo[4,5]thieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril
  • Eine Lösung von 1,6 mL (30,6 mmol) Acetonitril in 10 mL Tetrahydrofuran wird einer –78°C kalten Lösung von 12,5 mL 2,5 M n-Butyllithium (31,2 mmol) in 40 mL Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 10 Minuten Rühren bei –78°C wird 1 Stunde lang tropfenweise eine Lösung von 4,0 g (15,2 mmol) 3-(Dimethylaminomethylenamino)benzo[b]thiophen-2-carbonsäuremethylester in 40 mL Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach 30 Minuten Rühren bei –78°C wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen und dann bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf –50°C gekühlt und 2,1 mL Essigsäure werden zugegeben. Die Lösung wird im Vakuum konzentriert und in Wasser gegossen. Die wässrige Lösung wird mit Ethylacetat extrahiert und dann wird der wässrigen Schicht wässrige HCl zugesetzt. Das Produkt wird in Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Dem Rückstand werden Ethylacetat und Hexan zugesetzt und der resultierende gelbbraune Feststoff wird gesammelt, wobei man 2,20 g (64%) des Produkts erhält. Eine Analysenprobe wird durch Rekristallisation aus Diethylether und Hexan gewonnen; Schmp. > 300°C.
    1HNMR (DMSO-d6): δ 7,65 (m, 2H), 8,17 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,84 (s, 1H).
    MS (ES, Negativionenmodus): m/z berechnet für C12H6N2OS: 226,3, gefunden: 224,9 (M – H)–.
    Analyse für C12H6N2OS·0,25H2O
    Berechnet: C 62,46; H 2,84; N 12,14
    Gefunden: C 62,52; H 2,93; N 12,00.
  • Beispiel 64
  • 4-Chlorbenzo[4,5]thieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril
  • Ein Gemisch aus 1,01 g (4,47 mmol) 4-Hydroxybenzo[4,5]thieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril in 7 mL Phosphoroxychlorid wird 40 Minuten bei Rückflusstemperatur erhitzt und danach auf Raumtemperatur gekühlt. Dann wird Hexan zugesetzt und der Feststoff durch Filtration gesammelt, in Ethylacetat gelöst und mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem kleinen Volumen konzentriert. Die Feststoffe werden durch Filtration gesammelt, wobei 696 mg (64%) des Produkts gewonnen werden; Schmp. 305-308°C.
    1HNMR (DMSO-d6): δ 7,70 (t, 1H), 7,80 (t, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 9,20 (s, 1H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C12H5ClN2S: 244,7, gefunden: 244,6 (M + H)+.
    Analyse für C12H5ClN2S·0,2H2O
    Berechnet: C 58,05; H 2,19; N 11,28
    Gefunden: C 58,29; H 2,13; N 11,27.
  • Beispiel 65
  • 4-(3-Bromphenylamino)benzo[4,5]thieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril
  • Eine Lösung von 150 mg (0,61 mmol) 4-Chlorbenzo[4,5]thieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril in 3 mL 2-Ethoxyethanol, die 80 mg (0,74 mmol) 3-Bromanilin und 71 mg Pyridinhydrochlorid enthält, wird 4 Stunden bei Rückflusstemperatur erhitzt und dann 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Ethylacetat und gesättigtem Natriumhydrogencarbonat geteilt und die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat ge trocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Dem Rückstand wird Diethylether zugesetzt und der resultierende Feststoff wird durch Filtration gesammelt, wobei 139 mg (58%) weißer Feststoff gewonnen werden; Schmp. 240-242°C.
    1HNMR (DMSO-d6): δ 7,24 (d, 1H), 7,31-7,43 (m, 3H), 7,52-7,68 (m, 2H), 8,06 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,83 (s, 1H), 9,84 (s, 1H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C18H10BrN3S: 380,3, gefunden: 379,9 (M + H)+.
    Analyse für C18H10BrN3S·0,5H2O
    Berechnet: C 55,54; H 2,85; N 10,79
    Gefunden: C 55,84; H 2,79; N 10,73.
  • Beispiel 66
  • 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)benzo[4,5]thieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril
  • Eine Lösung von 237 mg (0,97 mmol) 4-Chlorbenzo[4,5]thieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril in 6 mL 2-Ethoxyethanol, die 0,15 mL (1,36 mmol) 4-Chlor-2-fluoranilin und 112 mg Pyridinhydrochlorid enthält, wird 30 Stunden bei Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und zwischen Ethylacetat und gesättigtem Natriumhydrogencarbonat geteilt. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Dem Rückstand wird Diethylether zugesetzt und der resultierende Feststoff wird durch Filtration gesammelt und mit Hexan gewaschen, wobei 225 mg (66%) schmutzig-weißer Feststoff erhalten werden; Schmp. 250-251°C.
    1HNMR (DMSO-d6): δ 7,40 (d, 1H), 7,50-7,69 (m, 4H), 8,08 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,80 (s, 1H), 9,68 (s, 1H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C18H9ClFN3S: 353,8, gefunden: 353,8 (M + H)+.
    Analyse für C18H9ClFN3S
    Berechnet: C 61,11; H 2,56; N 11,88
    Gefunden: C 61,50; H 2,58; N 11,65.
  • Beispiel 67
  • 4-(2,4-Dichlorphenylamino)benzo[4,5]thieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril
  • Ein Gemisch aus 250 mg (1,02 mmol) 4-Chlorbenzo[4,5]thieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril, 530 mg (3,27 mmol) 2,4-Dichloranilin und 112 mg Pyridinhydrochlorid wird erhitzt, bis nach Messung durch Dünnschichtchromatographie kein 4-Chlorbenzo[4,5]thieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril mehr vorhanden ist. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und der Feststoff wird mit Methanol behandelt und dann zwischen Ethylacetat und gesättigtem Natriumhydrogencarbonat geteilt. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Dem Rückstand wird Diethylether zugesetzt und der Feststoff wird durch Filtration gesammelt, wobei sich 225 mg (66%) gelber Feststoff ergeben. Eine Analysenprobe wird durch Säulenchromatographie bei Elution mit Hexan/Ethylacetat (6:1) erhalten, wobei man einen hellgelben Feststoff gewinnt; Schmp. 260-262°C.
    1HNMR (DMSO-d6): δ 7,55-7,72 (m, 4H), 7,83 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,79 (s, 1H), 9,76 (s, 1H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C18H9Cl2N3S: 370,3, gefunden: 369,8 (M + H)+.
    Analyse für C18H9Cl2N3S·0,25H2O
    Berechnet: C 57,68; H 2,55; N 11,21
    Gefunden: C 57,64; H 2,48; N 10,94.
  • Beispiel 68
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyphenylamino)benzo[4,5]thieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril
  • Ein Gemisch aus 230 mg (1,2 mmol) 2,4-Dichlor-5-methoxyanilin (WO 8501939 A1) und 48 mg (1,2 mmol) 60%-igem Natriumhydrid in Mineralöl in 10 mL Tetrahydrofuran wird bei Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und 200 mg (0,82 mmol) 4-Chlorbenzo[4,5]thieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril werden zugesetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und zwischen Ethylacetat und Wasser geteilt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Dem Rückstand wird Diethylether zugegeben und der resultierende Feststoff wird durch Filtration gesammelt und durch Säulenchromatographie bei Elution mit Hexan/Ethylacetat (3:1) gereinigt, wobei 89 mg (27%) weißer Feststoff erhalten werden; Schmp. 234-236°C.
    1HNMR (DMSO-d6): δ 3,86 (s, 3H), 7,21 (s, 1H), 7,56-7,67 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,79 (s, 1H), 9,79 (s, 1H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C19H11Cl2N3OS: 400,3, gefunden: 400,1 (M + H)+.
    Analyse für C19H11Cl2N3OS·0,2CH3CO2C2H5
    Berechnet: C 56,90; H 3,04; N 10,05
    Gefunden: C 56,99; H 3,37; N 10,07.
  • Beispiel 69
  • 4-(4-Phenoxyphenylamino)benzo[4,5]thieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril
  • Ein Gemisch aus 250 mg (1,02 mmol) 4-Chlorbenzo[4,5]thieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril und 210 mg (1,12 mmol) 4-Phenoxyanilin in 5 mL 2-Ethoxyethanol wird 4 Stunden bei Rückflusstemperatur erhitzt und dann 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend weitere 6 Stunden bei Rückflusstemperatur erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und zwischen Ethylacetat und gesättigtem Natriumhydrogencarbonat geteilt. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei 240 mg (60%) beigefarbener Feststoff gewonnen werden; Schmp. 230-233°C.
    1HNMR (DMSO-d6): δ 7,06-7,19 (m, 5H), 7,32-7,47 (m, 4H), 7,55-7,86 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,65 (s, 1H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C24H15N3OS: 393,5, gefunden: 393,9 (M + H)+.
    Analyse für C24H15N3OS·0,5H2O
    Berechnet: C 71,61; H 3,98; N 10,44
    Gefunden: C 71,99; H 3,80; N 10,56.
  • Beispiel 70
  • 4-(3-Hydroxy-4-methylphenylamino)benzo[4,5]thieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril
  • Ein Gemisch aus 300 mg (1,20 mmol) 4-Chlorbenzo[4,5]thieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril und 160 mg (1,32 mmol) 5-Amino-o-cresol in 5 mL 2-Ethoxyethanol wird 8 Stunden bei Rückflusstemperatur erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Ethylacetat und gesättigtem Natriumhydrogencarbonat geteilt. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei man 220 mg (55%) hellgelben Feststoff gewinnt; Schmp. 260°C (Zers.).
    1HNMR (DMSO-d6): δ 2,17 (s, 3H), 6,63 (dd, 1H), 6,69 (d, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,52-7,67 (m, 2H), 8,01 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,76 (s, 1H), 9,55 (s, 1H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C19H13N3OS: 331,4, gefunden: 331,8 (M + H)+.
    Analyse für C19H13N3OS·0,2H2O
    Berechnet: C 68,11; H 4,03; N 12,54
    Gefunden: C 68,20; H 3,95; N 12,31.
  • Beispiel 71
  • 4-(4-Chlor-2-fluorphenoxy)benzo[4,5]thieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril
  • Ein Gemisch aus 0,59 mL (5,5 mmol) 4-Chlor-2-fluorphenol und 100 mg (1,78 mmol) Kaliumhydroxid wird erhitzt, bis eine homogene Lösung entsteht. Dazu werden 245 mg (1,00 mmol) 4-Chlorbenzo[4,5]thieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril gegeben und das Gemisch wird 2 Stunden erhitzt. Nach Zusatz von Ethylacetat wird die Lösung mit 1 N NaOH gewaschen. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Feststoff wird gesammelt und aus Ethylacetat rekristallisiert, wobei 195 mg (55%) hellbeigefarbener Feststoff gewonnen werden; Schmp. 174-175°C.
    1HNMR (DMSO-d6): δ 7,49 (m, 1H), 7,64-7,77 (m, 3H), 7,86 (dd, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,46 (d, 1H), 9,19 (s, 1H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C18H8ClFN2OS: 354,8, gefunden: 354,8 (M + H)+.
    Analyse für C18H8ClFN2OS·0,3H2O
    Berechnet: C 60,02; H 2,41; N 7,78
    Gefunden: C 60,32; H 2,38; N 7,25.
  • Beispiel 72
  • 3-Amino-5-nitrobenzo[b]thiophen
  • Eine Lösung von 23,00 g (91,26 mmol) Methyl-3-amino-5-nitrobenzo[b]thiophen-2-carboxylat [J. Hetero. Chem., 34 (4), 1163 (1997)] in 100 mL 1-Methyl-2-pyrrolidinon und 30 mL 1-Methylpiperazin wird 2 Stunden bei 180°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und in Wasser gegossen. Der resultierende Feststoff wird durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wird in einem Gemisch aus Ethylacetat und Diethylether gelöst und die Lösung wird zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Dem Rückstand werden Diethylether und Hexan zugesetzt und der dunkelrote Feststoff wird durch Filtration gesammelt, wobei sich 11,17 g (63%) ergeben; Schmp. 155-158°C.
    1HNMR (DMSO-d6): δ 5,67 (s, 2H, NH2), 6,39 (s, 1H), 8,05-8,14 (m, 2H), 8,88 (s, 1H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C8H6N2O2S: 194,2, gefunden: 194,9 (M + H)+.
    Analyse für C8H6N2O2S
    Berechnet: C 49,48; H 3,11; N 14,42
    Gefunden: C 49,73; H 3,25; N 14,13.
  • Beispiel 73
  • 4-Hydroxy-8-nitrobenzo[4,5]thieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril
  • Ein Gemisch aus 9,00 g (46,34 mmol) 3-Amino-5-nitrobenzo[b]thiophen und 8,65 g (51,12 mmol) Ethyl(ethoxymethylen)cyanoacetat in 100 mL Toluol wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und der Niederschlag wird durch Filtration gesammelt und mit Diethylether gewaschen, wobei man 11,50 g (78%) hellgelben Feststoff erhält.
  • Eine 2,33-g-Portion dieses Feststoffs wird 40 mL 1:3-Biphenyl/Diphenylether zugegeben und das Gemisch wird 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch etwas gekühlt und der Niederschlag wird durch Filtration gesammelt und mit Diethylether und Hexan gewaschen, wobei 925 mg (46%) brauner Feststoff gewonnen werden; Schmp. > 305°C.
    1HNMR (DMSO-d6): δ 8,43 (s, 2H), 8,95 (s, 1H), 9,45 (s, 1H).
    MS (ES, Negativionenmodus): m/z berechnet für C12H5N3O3S: 2 1,3, gefunden: 270,2 (M – H)–.
    Analyse für C12H5N3O3S
    Berechnet: C 53,14; H 1,86; N 15,49
    Gefunden: C 52,81; H 2,07; N 15,31.
  • Beispiel 74
  • 4-Chlor-8-nitrobenzo[4,5]thieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril
  • Ein Gemisch aus 1,22 g (4,49 mmol) 4-Hydroxy-8-nitrobenzo[4,5]thieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril in 20 mL Phosphoroxychlorid wird 3 Stunden bei Rückflusstemperatur erhitzt und dann auf Rau temperatur gekühlt. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt, zuerst mit Hexan und anschließend mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wird getrocknet, wobei man 947 mg (73%) dunkelbraunen Feststoff erhält; Schmp.: wird bei 270°C weich.
    1HNMR (DMSO-d6): δ 8,59 (s, 2H), 9,09 (s, 1H), 9,34 (s, 1H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C12H4ClN3O2S: 289,7, gefunden: 289,6 (M + H)+.
    Analyse für C12H4ClN3O2S·1,0H2O
    Berechnet: C 46,83; H 1,97; N 13,66
    Gefunden: C 47,10; H 1,63; N 13,54.
  • Beispiel 75
  • 4-(4-Chlor-5-methoxy-2-methylphenylamino)-8-nitrobenzo[4,5]thieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril
  • Eine Lösung von 286 mg (0,99 mmol) 4-Chlor-8-nitrobenzo[4,5]thieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril in 10 mL 2-Ethoxyethanol, die 131 mg (1,42 mmol) 4-Chlor-5-methoxy-2-methylanilin (WO 8501939 A1) und 131 mg Pyridinhydrochlorid enthält, wird über Nacht bei Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird etwas gekühlt; es werden zusäztliche 100 mg (0,58 mmol) 4-Chlor-5-methoxy-2-methylanilin zugesetzt und das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Rückflusstemperatur erhitzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und der Feststoff wird durch Filtration gesammelt und in Methanol suspendiert. Nach Zugabe von wässrigem Ammoniumhydroxid wird das Gemisch zwischen Ethylacetat und Wasser geteilt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Dem Rückstand wird Diethylether zugesetzt und der resultierende Feststoff wird durch Filtration gesammelt und mit Diethylether gewaschen, wobei 110 mg (26%) gelbbrauner Feststoff gewonnen werden; Schmp. > 305°C.
    1HNMR (DMSO-d6): δ 2,10 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 7,23 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,83 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 9,70 (s, 1H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C20H13ClN4O3S: 424,9, gefunden: 425,0 (M + H)+.
    Analyse für C20H13ClN4O3S
    Berechnet: C 56,54; H 3,08; N 13,19
    Gefunden: C 56,34; H 3,31; N 12,81.
  • Beispiel 76
  • 8-Amino-4-(4-chlor-5-methoxy-2-methylanilino)[1]benzothieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril
  • Ein Gemisch aus 476 mg (1,12 mmol) 4-(4-Chlor-5-methoxy-2-methylphenylamino)-8-nitrobenzo[4,5]thieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril, 180 mg (3,22 mmol) Eisenpulver und 180 mg (3,36 mmol) Ammoniumchlorid in 20 mL wässrigem 50%-Methanol wird 2 Stunden bei Rückflusstemperatur erhitzt. Weitere 80 mg (1,42 mmol) Eisenpulver und 100 mg (1,87 mmol) Ammoniumchlorid werden zugesetzt und das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Rückflusstemperatur erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt und anschließend etwas gekühlt und filtriert. Der feste Rückstand wird mit mehreren Portionen heißen Ethylacetats und dann heißen Methanols extrahiert. Alle organischen Schichten werden kombiniert und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie gereinigt, wobei mit einem Gradienten von Hexan/Ethylacetat (1:1) bis nur Ethylacetat eluiert wird; man erhält 165 mg (37%) gelbbraunen Feststoff; Schmp. 266-268°C (Zers.).
    1HNMR (DMSO-d6): δ 2,07 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 5,38 (d, 2H), 6,90 (dd, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 8,63 (s, 1H), 9,30 (s, 1H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C20H15ClN4OS: 394,9, gefunden: 395,1 (M + H)+.
    Analyse für C20H15ClN4OS·0,25CH3CO2C2H5
    Berechnet: C 60,50; H 4,11; N 13,44
    Gefunden: C 60,30; H 4,17; N 13,26.
  • Beispiel 77
  • 7-Nitro-1-benzothiophen-3-amin
  • Ein Gemisch aus 4,82 g (19,1 mmol) Methyl-3-amino-7-nitro-1-benzothiophen-2-carboxylat (WO 9738983), 1-Methyl-2-pyrrolidinon (23 mL) und 1-Methylpiperazin (6,5 mL) wird 4 Stunden bei 185-190°C gerührt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Der Niederschlag wird filtriert, mit Diethylether gewaschen und getrocknet, wobei 7-Nitro-1-benzothiophen-3-amin (3,3 g, 89%) als rotbrauner Feststoff erhalten werden; Schmp. 188-191°C.
    1HNMR (DMSO-d6): δ 5,55 (s, br, 2H), 6,40 (s, 1H), 7,64 (t, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,41 (d, 1H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C8H6N2O2S: 194,2, gefunden: 195,1 (M + H)+.
    Analyse für C8H6N2O2S·0,3C2H5OC2H5
    Berechnet: C 51,05; H 4,19; N 12,96
    Gefunden: C 51,14; H 3,95; N 13,21.
  • Beispiel 78
  • Ethyl-(Z,E)-2-cyano-3-[(7-nitro-1-benzothien-3-yl)amino]-2-propenoat
  • Ein Gemisch aus 7-Nitro-1-benzothiophen-3-amin (3,3 g, 17,0 mmol) und Ethyl(ethoxymethylen)cyanoacetat (3,16 g, 18,7 mmol) in Toluol (30 mL) wird 2 Stunden unter Stickstoff bei Rückflusstemperatur mit Rühren erhitzt, dann gekühlt, filtriert, mit Diethylether gewaschen, getrocknet und durch Säulenchromatographie an Kieselgel bei Elution mit Chloroform/Methanol (20:1) gereinigt. Ethyl-(Z,E)-2-cyano-3-[(7-nitro-1-benzothien-3-yl)amino]-2-propenoat (4,5 g, 83%) wird als gelber Feststoff erhalten; Schmp. 249-250°C. Das Verhältnis zwischen Z- und E-Isomeren beträgt nach Bestimmung durch 1HNMR 1:1.
    1HNMR (DMSO-d6): δ 1,24 und 1,30 (t, 3H), 4,19 und 4,29 (q, 2H), 7,78 und 7,80 (t, 1H), 8,01 und 8,05 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,50 (m, 2H), 11,05 (d, 1H).
    MS (ES, Negativionenmodus): m/z berechnet für C14H11N3O4S: 317,3, gefun den: 316,2 (M – H)–.
    Analyse für C14H11N3O4S
    Berechnet: C 52,99; H 3,49; N 13,24
    Gefunden: C 52,85; H 3,61; N 13,11.
  • Beispiel 79
  • 4-Chlor-6-nitro[1]benzothieno[3,2-blgyridin-3-carbonitril
  • Eine Suspension von Ethyl-(Z,E)-2-cyano-3-[(7-nitro-1-benzothien-3-yl)amino]-2-propenoat (3,17 g, 10,0 mmol) in 45 mL 1:3-Biphenyl/Diphenylether wird 20 Stunden bei 255°C erhitzt, dann gekühlt und filtriert; der Niederschlag wird gründlich mit Diethylether gewaschen und getrocknet, wobei 1,1 g 6-Nitro-4-oxo-1,4-dihydro[1]benzothieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril gewonnen werden. Diese Verbindung wird in 25 mL Dichlormethan gelöst und der gebildeten Lösung werden nacheinander Oxalylchlorid (4,0 mL 2-M-Lösung in Dichlormethan) und DMF (0,8 mL) zugesetzt. Das entstandene Gemisch wird 4 Stunden bei 40°C gerührt, gekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in 5 mL Wasser suspendiert und mit Chloroform extrahiert; der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird das gewünschte Produkt durch Säulenchromatographie an Kieselgel bei Elution mit Chloroform isoliert. Das Produkt wird mit Diethylether und Ethylacetat gewaschen und dann im Vakuum getrocknet, wobei sich 4-Chlor-6-nitro[1]benzothieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril (0,6 g, 20%) als hellbrauner Feststoff ergibt; Schmp. 258-260°C.
    1HNMR (DMSO-d6): δ 8,02 (t, 1H), 8,77 (dd, 1H), 8,96 (dd, 1H), 9,36 (s, 1H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C12H4ClN3O2S: 289,7, gefunden: 289,0 (M + H)+.
    Analyse für C12H4ClN3O2S·0,5CH3CO2C2H5
    Berechnet: C 50,38; H 2,42; N 12,59
    Gefunden: C 50,21; H 2,33; N 12,51.
  • Beispiel 80
  • 4-(3-Bromanilino)-6-nitro[1]benzothieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril
  • Ein Gemisch aus 4-Chlor-6-nitro[1]benzothieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril (0,27 g, 0,9 mmol), 3-Bromanilin (3,16 g, 18,4 mmol) und Pyridinhydrochlorid (0,06 g) in 15 mL DMSO wird 1 Stunde im Mikrowellenofen (PROLABO-Gerät) bei 140°C (Energiebereich 0-10%) gerührt. Das endgültige Reaktionsgemisch wird gekühlt, in 100 mL Chloroform gelöst, mit 2 N HCl (zweimal 50 mL) und dann mit gesättigtem wässrigen Natriumhydrogencarbonat (50 mL) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird verdampft und die gewünschte Verbindung wird durch Kieselgelchromatographie bei Elution mit Chloroform/Methanol (9:1) gereinigt. Nach Waschen mit Diethylether und Ethylacetat erhält man 4-(3-Bromanilino)-6-nitro[1]benzothieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril (0,215 g, 55%) als gelben Feststoff, Schmp. 288-290°C.
    1HNMR (DMSO-d6): δ 7,33 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,90 (t, 1H), 8,68 (d, 1H), 8,83 (d, 1H), 8,91 (s, 1H), 10,04 (s, br, 1H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C18H9BrN4O2S: 425,3, gefunden: 427,0 (M + H)+.
    Analyse für C18H9BrN4O2S·0,5HCl·0,5CH3CO2C2H5
    Berechnet: C 49,27; H 2,79; N 11,49
    Gefunden: C 49,02; H 2,42; N 11,18.
  • Beispiel 81
  • 6-Amino-4-(3-bromanilinol[1]benzothieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril
  • Ein Gemisch aus 4-(3-Bromanilino)-6-nitro[1]benzothieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril (0,213 g, 0,5 mmol), Eisenpulver (0,168 g, 3,0 mmol), Ammoniumchlorid (0,325 g, 6,0 mmol), Methanol (90 mL) und Wasser (90 mL) wird 12 Stunden bei Rückflusstemperatur mit kräftigem Rühren unter Stickstoff erhitzt. Das Endgemisch wird konzentriert und der Rückstand wird mit Ethylacetat extrahiert (fünfmal 20 mL). Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, einge dampft und in einem kleinen Volumen von Chloroform/Methanol/DMSO wieder gelöst. Die Reinigung durch Kieselgelchromatographie bei Elution mit Chloroform/Methanol (20:1) ergibt 6-Amino-4-(3-bromanilino)[1]benzothieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril als braunen Feststoff; Schmp. 256-258°C.
    1HNMR (DMSO-d6): δ 5,60 (s, br, 2H), 6,89 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,32 (m, 4H), 7,65 (d, 1H), 8,83 (s, 1H), 9,76 (s, 1H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C18H11BrN4S: 395,3, gefunden: 397,0 (M + H)+.
    Analyse für C18H11BrN4S·1CH3SOCH3
    Berechnet: C 50,74; H 3,61; N 11,83
    Gefunden: C 50,90; H 3,24; N 11,93.
  • Beispiel 82
  • 3-(Dimethylaminomethylenamino)benzofuran-2-carbonsäureethylester
  • Ein Gemisch aus 4,2 g (20,0 mmol) Ethyl-3-amino-2-benzo[b]furancarboxylat ( EP 187487 A1 ) in 10 mL N,N-Dimethylformamid-Dimethylacetal wird 1,5 Stunden bei Rückflusstemperatur erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird zwischen Ethylacetat und Wasser geteilt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, durch eine Kieselgur-Filterschicht geleitet und im Vakuum konzentriert. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt, wobei man 3,90 g (75%) weißen Feststoff erhält; Schmp. 89-90°C.
    1HNMR (DMSO-d6): δ 1,3 (t, 3H), 3,04 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,38 (t, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,99 (s, 1H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C17H16N2O3: 260,3, gefunden: 260,9 (M + H)+.
    Analyse für C14H16N2O3
    Berechnet: C 64,60; H 6,20; N 10,76
    Gefunden: C 64,45; H 6,04; N 10,64.
  • Beispiel 83
  • 4-Hydroxybenzo[4,5]furo[3,2-b]pyridin-3-carbonitril
  • Eine Lösung von 1,5 mL (30,0 mmol) Acetonitril in 30 mL Tetrahydrofuran wird einer –78°C kalten Lösung von 11,4 mL 2,5 M n-Butyllithium (29,00 mmol) in 35 mL Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach 15 Min. Rühren bei –78°C wird tropfenweise eine Lösung von 3,7 g (14,2 mmol) 3-(Dimethylaminomethylenamino)benzofuran-2-carbonsäureethylester in 50 mL Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 30 Minuten Rühren bei –78°C lässt man das Reaktionsgemisch auf 0°C erwärmen. Das Reaktionsgemisch wird auf –78°C gekühlt und 3 mL Essigsäure werden zugesetzt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur erwärmt und der resultierende Niederschlag wird gesammelt. Dieser Feststoff wird mit 20 mL Essigsäure kombiniert und 1,5 Stunden bei Rückflusstemperatur erhitzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und der Feststoff wird durch Filtration gesammelt und mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat, Wasser, Diethylether und Ethylacetat gewaschen, wobei 2,45 g roter Feststoff gewonnen werden; Schmp. > 310°C.
    1HNMR (DMSO-d6): δ 7,53 (t, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,80 (s, 1H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C12H6N2O2: 210,2, gefunden: 210,8 (M + H)+.
    Analyse für C12H6N2O2·0,50H2O
    Berechnet: C 65,52; H 3,21; N 12,71
    Gefunden: C 65,51; H 3,19; N 12,94.
  • Beispiel 84
  • 4-Chlorbenzo[4,5]furo[3,2-b]pyridin-3-carbonitril
  • Ein Gemisch von 2,10 g (11,0 mmol) 4-Hydroxybenzo[4,5]furo[3,2-b]pyridin-3-carbonitril in 15 mL Phosphoroxychlorid wird 1,5 Stunden bei Rückflusstemperatur erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Nach Zugabe von Hexan wird der Feststoff durch Filtration gesammelt, in Ethylacetat gelöst und mit kaltem 1 N NaOH gewaschen. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet, durch eine Kieselgur-Filterschicht filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei 1,55 g (65%) roter Feststoff erhalten werden; Schmp. 229-231°C.
    1HNMR (DMSO-d6): δ 7,64 (t, 1H), 7,87 (t, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 9,14 (s, 1H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C12H5ClN2O: 228,6, gefunden: 228,9 (M + H)+.
    Analyse für C12H5ClN2O
    Berechnet: C 63,04; H 2,20; N 12,25
    Gefunden: C 62,83; H 2,26; N 12,12.
  • Beispiel 85
  • 4-(3-Bromphenylamino)benzo[4,5]furo[3,2-b]pyridin-3-carbonitril
  • Eine Lösung von 300 mg (1,30 mmol) 4-Chlorbenzo[4,5]furo[3,2-b]pyridin-3-carbonitril und 0,160 mL (1,43 mmol) 3-Bromanilin in 8 mL 2-Ethoxyethanol wird 24 Stunden bei Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Ethylacetat und gesättigtem Natriumhydrogencarbonat geteilt. Die organische Schicht wird mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und anschließend mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, durch eine Kieselgur-Filterschicht filtriert und im Vakuum konzentriert. Der resultierende Feststoff wird durch Filtration gesammelt, wobei 300 mg (42%) beigefarbener Feststoff gewonnen werden; Schmp. 242-245°C.
    1HNMR (DMSO-d6): δ 7,21-7,57 (m, 5H), 7,70 (d, 2H), 8,18 (d, 1H), 8,74 (s, 1H), 9,93 (s, 1H).
    MS (ES, Negativionenmodus): m/z berechnet für C18H10BrN3O: 362,4, gefunden: 361,8 (M – H)–.
    Analyse für C18H10BrN3O
    Berechnet: C 59,36; H 2,77; N 11,54
    Gefunden: C 59,01; H 2,97; N 11,36.
  • Beispiel 86
  • 4-(4-Chlor-2-fluorghenylamino)benzo[4,5]furo[3,2-b]pyridin-3-carbonitril
  • Ein Gemisch aus 200 mg (0,88 mmol) 4-Chlorbenzo[4,5]furo[3,2-b]pyridin-3-carbonitril und 0,11 mL (0,97 mmol) 4-Chlor-2-fluoranilin in 6 mL 2-Ethoxyethanol wird 4 Tage bei Rückflusstemperatur erhitzt. Eine katalytische Menge Pyridinhydrochlorid wird zugesetzt und das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Rückflusstemperatur erhitzt und danach auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Ethylacetat und Wasser geteilt. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet, durch eine Kieselgur-Filterschicht filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei man 120 mg (40%) beigefarbenen Feststoff gewinnt; Schmp. 259-261°C.
    1HNMR (DMSO-d6): δ 7,24-7,39 (m, 2H), 7,43-7,53 (m, 2H), 7,61 (d, 2H), 8,09 (d, 1H), 8,49 (s, 1H), 10,07 (s, 1H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C18H9ClFN3O: 337,7, gefunden: 337,8 (M + H)+.
    Analyse für C18H9ClFN3O·1,0H2O
    Berechnet: C 60,77; H 3,12; N 11,81
    Gefunden: C 60,41; H 2,70; N 11,60.
  • Beispiel 87
  • 4-(3-Hydroxy-4-methylphenylamino)benzo[4,5]furo[3,2-b]pyridin-3-carbonitril
  • Ein Gemisch aus 200 mg (0,88 mmol) 4-Chlorbenzo[4,5]furo[3,2-b]pyridin-3-carbonitril und 120 mg (0,97 mmol) 5-Amino-o-cresol in 6 mL 2-Ethoxyethanol wird 15 Stunden bei 80°C und dann 10 Stunden bei Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und zwischen Ethylacetat und gesättigtem Natriumhydrogencarbonat geteilt. Die organische Schicht wird mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und durch eine Kieselgur-Filterschicht filtriert. Das Konzentrieren im Vakuum ergibt 200 mg (72%) beigefarbenen Feststoff; Schmp. 240°C (Zers.).
    1HNMR (DMSO-d6): δ 2,13 (s, 3H), 6,61 (dd, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,63-7,74 (m, 2H), 8,15 (d, 1H), 8,62 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 9,66 (s, 1H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C19H13N3O2: 315,3, gefunden: 315,9 (M + H)+.
    Analyse für C19H13N3O2·0,2H2O
    Berechnet: C 71,54; H 4,22; N 13,17
    Gefunden: C 71,39; H 4,31; N 12,99.
  • Beispiel 88
  • 4-(4-Phenoxyphenylamino)benzo[4,5]furo[3,2-b]pyridin-3-carbonitril
  • Ein Gemisch aus 200 mg (0,88 mmol) 4-Chlorbenzo[4,5]furo[3,2-b]pyridin-3-carbonitril und 180 mg (0,96 mmol) 4-Phenoxyanilin in 5 mL 2-Ethoxyethanol wird 3 Stunden bei Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und zwischen Ethylacetat und gesättigtem Natriumhydrogencarbonat geteilt. Die organische Schicht wird mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und anschließend mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und durch eine Kieselgur-Filterschicht filtriert. Das Konzentrieren im Vakuum ergibt 115 mg (35%) beigefarbenen Feststoff; Schmp. 175-179°C.
    1HNMR (DMSO-d6): δ 7,01-7,18 (m, 5H), 7,31-7,45 (m, 4H), 7,54 (dt, 1H, 7,65-7,73 (m, 2H), 8,15 (d, 1H), 8,62 (s, 1H), 9,83 (s, 1H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C24H15N3O2: 377,4, gefunden: 377,9 (M + H)+.
    Analyse für C24H15N3O2
    Berechnet: C 76,38; H 4,01; N 11,13
    Gefunden: C 76,13; H 3,96; N 11,14.
  • Beispiel 89
  • 4-(4-Chlor-2-fluorphenoxy)-benzo[4,5]furo[3,2-b]pyridin-3-carbonitril
  • Ein Gemisch aus 0,530 mL (4,1 mmol) 4-Chlor-2-fluorphenol und 70 mg (1,25 mmol) Kaliumhydroxid wird erhitzt, bis eine homogene Lösung entsteht. Dazu werden 170 mg (0,74 mmol) 4-Chlorbenzo[4,5]-furo[3,2-b]pyridin-3-carbonitril gegeben und das Gemisch wird 1 Stunde erhitzt. Nach Zusatz von Ethylacetat wird die Lösung mit 1 N NaOH gewaschen. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet, durch eine Kieselgur-Filterschicht filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Feststoff wird gesammelt, wobei 115 mg (46%) beigefarbener Feststoff erhalten werden; Schmp. 138-140°C.
    1HNMR (DMSO-d6): δ 7,41 (d, 1H), 7,57-7,85 (m, 5H), 8,25 (d, 1H), 9,10 (s, 1H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C18H8ClFN2O2: 338,7, gefunden: 338,8 (M + H)+.
    Analyse für C18H8ClFN2O2·0,5H2O
    Berechnet: C 62,16; H 2,61; N 8,06
    Gefunden: C 62,00; H 2,34; N 7,71.
  • Beispiel 90
  • 4-(2,4-Dichloranilino)-8-nitro[1]benzothieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril
  • Ein Gemisch aus 160 mg (4,00 mmol) Natriumhydrid (60% Dispersion in Öl) und 648 mg (4,00 mmol) 2,4-Dichloranilin in 10 mL Dimethylformamid wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zusatz von 578 mg (2,00 mmol) 4-Chlor-8-nitrobenzo[4,5]thieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril wird die Suspension über Nacht bei 130°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und zwischen Ethylacetat und Wasser geteilt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Dem Rückstand wird Diethylether zugegeben und der resultierende Feststoff wird durch Filtration gesammelt. Der Feststoff wird in Diethylether suspendiert und filtriert. Das Filtrat wird zu einem kleinen Volumen konzentriert und filtriert, wobei man 80 mg (29%) 4-(2,4-Dichloranilino)-8-nitro[1]benzothieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril als schmutzig-weißen Feststoff gewinnt; Schmp. 210-213°C.
    1HNMR (DMSO-d6): δ 7,58 (dd, J = 8 Hz, J = 2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,36-8,45 (m, 2H), 8,87 (s, 1H), 9,01 (d, J = 2 Hz, 1H), 9,97 (s, 1H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C18H8Cl2N4O2S: 415,3, gefunden: 415,0, 417,0 (M + H)+.
    Analyse für C18H8Cl2N4O2S·0,2C2H5OC2H5
    Berechnet: C 52,50; H 2,34; N 13,03
    Gefunden: C 52,27; H 2,46; N 13,00.
  • Beispiel 91
  • 4-(3-Bromanilino)-8-nitro[1]benzothieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril
  • Eine Lösung von 400 mg (1,38 mmol) 4-Chlor-8-nitrobenzo[4,5]thieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril in 8 mL 2-Ethoxyethanol, die 160 mg (1,38 mmol) Pyridinhydrochlorid und 0,180 mL (1,65 mmol) 3-Bromanilin enthält, wird 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird heiß filtriert und der Feststoff wird mit Methanol und Ammoniumhydroxid gerührt. Das Gemisch wird in Wasser gegossen; der Feststoff wird gesammelt und mit Ethylacetat gewaschen, wobei man 363 mg (62%) 4-(3-Bromanilino)-8-nitro[1]benzothieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril als braunen Feststoff erhält; Schmp. > 300°C.
    1HNMR (DMSO-d6): δ 7,32 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,52 (m, 2H), 8,37 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,43 (dd, J = 8 Hz, J = 2 Hz, 1H), 8,92 (s, 1H), 9,01 (d, J = 2 Hz, 1H), 10,03 (s, 1H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C18H9BrN4O3S: 425,3, gefunden: 425,0, 427,1 (M + H)+.
    Analyse für C18H9BrN4O3S
    Berechnet: C 50,84; H 2,13; N 13,17
    Gefunden: C 50,77; H 2,47; N 13,01.
  • Beispiel 92
  • 8-Amino-4-(3-bromanilino)-[1]benzothieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril
  • Ein Gemisch aus 436 mg (1,03 mmol) 4-(3-Bromanilino)-8-nitro[1]benzothieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril, 291 mg (5,19 mmol) Eisenpulver und 416 mg (7,77 mmol) Ammoniumchlorid in 160 mL Methanol und 110 mL Wasser wird 5,5 Stunden bei Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird heiß filtriert und der feste Rückstand wird mit mehreren Portionen heißen Ethylacetats und anschließend heißen Methanols extrahiert. Alle organischen Schichten werden kombiniert und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Nach Zusatz von Diethylether und Hexan wird der Feststoff durch Filtration gesammelt, wobei 87 mg 8-Amino-4-(3-bromanilino)-[1]benzothieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril erhalten werden. Das Filtrat wird konzentriert und durch Flash-Chromatographie bei Elution mit einem Gradienten von Hexan/Ethylacetat 1:1 bis 100% Ethylacetat gereinigt, wobei weitere 56 mg 8-Amino-4-(3-bromanilino)-[1]benzothieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril als hellgelber Feststoff gewonnen werden; Schmp. 295-300°C (Zers.).
    1HNMR (DMSO-d6): δ 5,43 (s, 2H), 6,95 (dd, J = 8 Hz, J = 2 Hz, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,29-7,40 (m, 3H), 7,51 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8 Hz, 1H), (8,77 (s, 1H), 9,67 (s, 1H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C18H11BrN4S: 395,3, gefunden: 395,2, 397,2 (M + H)+.
    Analyse für C18H11BrN4S
    Berechnet: C 54,69; H 2,80; N 14,17
    Gefunden: C 54,37; 1, 2,85; N 13,98.
  • Beispiel 93
  • N-[4-(3-Bromanilino)-3-cyano[1]benzothieno[3,2-b]pyridin-8-yl]acrylamid
  • Einer 0°C-Lösung von 164 mg (0,417 mmol) 8-Amino-4-(3-bromanilino)-[1]benzothieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril und 120 mg (0,626 mmol) 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid in 2 mL Dimethylformamid und 2 mL Tetrahydrofuran werden 0,045 mL (0,656 mmol) Acrylsäure und anschließend 0,110 mL (0,633 mmol) Diisopropylethylamin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann zwischen Methylenchlorid und Wasser geteilt. Die wässrige Schicht wird mit zusätzlichem Methylenchlorid extrahiert und die organischen Schichten werden kombiniert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie bei Elution mit einem Gradienten von Methylenchlorid/Methanol 95:5 bis Methylenchlorid/Methanol 9:1 gereinigt, wobei 69 mg N-[4-(3-Bromanilino)-3-cyano[1]benzothieno[3,2-b]pyridin-8-yl]acrylamid als hellgelbbrauner Feststoff gewonnen werden; Schmp. > 300°C (Zers.).
    1HNMR (DMSO-d6): δ 5,81 (dd, J = 10 Hz, J = 2 Hz, 1H), 6,32 (dd, J = 17 Hz, J = 2 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 17 Hz, J = 10 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,30-7,47 (m, 2H), 7,80 (dd, J = 9 Hz, J = 2 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,90 (d, J = 2 Hz, 1H), 9,81 (s, 1H), 10,46 (s, 1H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C21H13BrN4OS: 449,3, gefunden: 449,1, 451,2 (M + H)+.
    Analyse für C21H13BrN4OS
    Berechnet: C 56,13; H 2,92; N 12,47
    Gefunden: C 55,91; H 3,08; N 12,18.
  • Beispiel 94
  • N-[4-(3-Bromanilino)-3-cyano[1]benzothieno[3,2-b]pyridin-6-yl]acrylamid
  • Eine 0,138-g-Portion (0,349 mM) von 6-Amino-4-(3-bromanilino)[1]benzothieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril wird bei 0°C in 2 mL Tetrahydrofuran und 2 mL Dimethylformamid gelöst. Bei Rühren unter Stickstoff werden 0,042 g (0,583 mM) Acrylsäure, 0,105 g (0,575 mM) N,N-Diisopropylethylamin und 0,106 g (0,554 mM) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit Wasser (3 mL) aufbereitet, mit Methylenchlorid (10 mL) extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die Reinigung des Produkts erfolgt durch Kieselgelchromatographie bei Elution mit Chloroform/Methanol (20:1). Die weitere Reinigung wird durch präparative Dünnschichtchromatographie bei Elution mit demselben Lösungsmittelsystem erzielt. Schließlich wird das Produkt mit Ether gewaschen, wobei man 0,068 g (43%) N-[4-(3-Bromanilino)-3-cyano[1]benzothieno[3,2-b]pyridin-6-yl]acrylamid erhält; Schmp. 286-287°C.
    1HNMR (DMSO-d6): δ 5,63 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,54 (dd, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,74 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,85 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 10,38 (s, 1H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C21H13BrN4OS: 449,32, gefunden: 451,3 (M + H)+.
    Analyse für C21H13BrN4OS·C4H10O·0,8H2O
    Berechnet: C 55,82; H 4,61; N 10,42
    Gefunden: C 56,19; H 4,86; N 10,47.
  • Beispiel 95
  • Methyl-3-amino-6-methoxy-2-naphthoat
  • und
  • Beispiel 96
  • Methyl-3-amino-7-methoxy-2-naphthoat
  • 100 mL Methanol bei Raumtemperatur werden 2,20 g (55 mmol) von 60%-igem Natriumhydrid in Mineralöl zugegeben. Die Lösung wird 5 Minuten gerührt und einer Suspension von 5,0 g (21,9 mmol) 6-Methoxynaphtho[2,3-c]furan-1,3-dion (Frank K. Brown, Peter J. Brown, D. Mark Bickett, C. Lynn Chambers, H. Geoff Davies, David N. Deaton, David Drewry, Michael Foley, Andrew B. McElroy, Michael Gregson, Gerald M. McGeehan, Peter L. Myers, David Norton, James M. Salovich, Frank J. Schoenen und Peter Ward: J. Med. Chem., 1994, 37, 674-688) in 100 mL Methanol zugesetzt. Das Gemisch wird 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und konzentriert. Der Rückstand wird zwischen Ethylacetat und gesättigter Natriumcarbonat-Lösung geteilt. Nach Trennung der Schichten wird die wässrige Schicht mit konzentrierter Salzsäure auf den pH-Wert 1 neutralisiert. Das Produkt wird mit Ethylacetat extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Eine Lösung dieses Rückstands (10 g Diphenylphosphorylazid) und von 10 mL Triethylamin in 100 mL Toluol wird 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt und tropfenweise bei 80°C einem Gemisch von 800 mL Aceton und 100 mL Wasser zugesetzt. Nach weiterem einstündigen Erhitzen bei 80°C wird das Gemisch im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird zwischen Ethylacetat und gesättigter Natriumchlorid-Lösung geteilt. Nach Trennung der Schichten wird die organische Schicht über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird über Kieselgel bei Elution mit einem Gradienten von Hexan/Diethylether 95:5 bis Hexan/Diethylether 70:30 chromatographiert, wobei 365 mg (7,2%) Methyl-3-amino-6-methoxy-2-naphthoat als gelber Feststoff (Schmp. 152-154°C) sowie 466 mg (9,2%) Methyl-3-amino-7-methoxy-2-naphthoat als gelber Feststoff (Schmp. 115-117°C) gewonnen werden.
    Methyl-3-amino-6-methoxy-2-naphthoat: 1HNMR (CDCl3): δ 3,85 (s, 3H); 3,93 (s, 3H); 5,59 (br s, 2H); 6,79 (d, J = 1,3, 1H); 6,84 (m, 2H); 7,59 (d, J = 6,6, 1H); 8,40 (s, 1H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C13H13O3: 231,25, gefunden: 232,2 (M + H)+.
    Analyse für C13H13O3
    Berechnet: C 67,52; H 5,67; N 6,06
    Gefunden: C 67,23; H 5,61; N 5,89.
    Methyl-3-amino-7-methoxy-2-naphthoat: 1HNMR (CDCl3): δ 3,87 (s, 3H); 3,94 (s, 3H); 5,42 (br s, 2H); 6,95 (s, 1H); 7,02 (d, J = 1,8 Hz, 1H); 7,11 (dd, J = 6,7 Hz, J = 1,8 Hz, 1H); 7,45 (d, J = 6,7 Hz, 1H); 8,40 (s, 1H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C13H13O3: 231,25, gefunden: 232,2 (M + H)+.
    Analyse für C13H13O3·0,3H2O
    Berechnet: C 65,98; H 5,79; N 5,92
    Gefunden: C 65,79; H 5,36; N 5,78.
  • Beispiel 97
  • Methyl-3-{[(E)-(dimethylamino)methyliden]amino}-7-methoxy-2-naphthoat
  • Eine Suspension von 1,2 g (5,2 mmol) Methyl-3-amino-7-methoxy-2-naphthoat in 30 mL Dimethylformamid-Dimethylacetal wird 2,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt. Der resultierende Niederschlag wird durch Filtration gesammelt und mit Ether gewaschen. Nach Trocknung im Vakuum ergibt dies 1,28 g (85,9%) Methyl-3-{[(E)-(dimethylamino)methyliden]amino}-7-methoxy-2-naphthoat als hellgelben Feststoff; Schmp. 160-162°C.
    1HNMR (DMSO-d6): δ 2,93 (br s, 3H); 3,00 (br s, 3H); 3,79 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 7,15 (dd, J = 8,91 Hz, J = 2,55 Hz, 1H); 7,24 (s, 1H); 7,31 (d, J = 2,52 Hz, 1H); 7,68 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,71 (s, 1H); 7,94 (s, 1H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C16H18N2O3: 286,33, gefunden: 287,3 (M + H)+.
    Analyse für C16H18N2O3
    Berechnet: C 67,12; H 6,34; N 9,78
    Gefunden: C 67,10; H 6,35; N 9,70.
  • Beispiel 98
  • Methyl-3-{[(E)-(dimethylamino)methyliden]amino}-6-methoxy-2-naphthoat
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 97 wird das Reaktionsgemisch von 1,05 g (4,54 mmol) Methyl-3-amino-6-methoxy-2-naphthoat in 20 mL Dimethylformamid-Dimethylacetal 2,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt, wobei man 840,5 mg (64,6%) Methyl-3-{[(F)-(dimethylamino)methyliden]amino}-6-methoxy-2- naphthoat als beigefarbenen Feststoff gewinnt; Schmp. 122-124°C.
    1HNMR (DMSO-d6): δ 2,95 (br s, 3H); 3,09 (br s, 3H); 3,78 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 7,00 (dd, J = 8,94 Hz, J = 2,52 Hz, 1H); 7,14 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 7,17 (s, 1H); 7,70 (s, 1H); 7,79 (d, J = 8,94 Hz, 1H); 8,01 (s, 1H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C16H18N2O3: 286,3, gefunden: 287,3 (M + H)+.
    Analyse für C16H18N2O3·0,1H2O
    Berechnet: C 66,69; H 6,37; N 9,72
    Gefunden: C 66,68; H 6,45; N 9,42.
  • Beispiel 99
  • 7-Methoxy-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • Einer Lösung von 4,75 mL (11,88 mmol) n-Butyllithium (2,5 M in Hexan) in 4,0 mL Tetrahydrofuran bei –78°C wird tropfenweise eine Lösung von 0,68 mL (13,1 mmol) Acetonitril in 6,8 mL Tetrahydrofuran zugesetzt. Nachdem die Zugabe erfolgt ist, wird die Suspension 10 Minuten gerührt. Es werden dann tropfenweise 1,36 g (4,75 mmol) Methyl-3-{[(E)-(dimethylamino)methyliden]amino}-7-methoxy-2-naphthoat in 32 mL Tetrahydrofuran zugesetzt. Das resultierende Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei –78°C, 1 Stunde bei –5°C und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird wieder auf –78°C gekühlt und 1,72 g (28,6 mmol) Essigsäure werden tropfenweise zugegeben. Nach Zusatz der Essigsäure lässt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen. Der Niederschlag wird durch Filtration gesammelt und nacheinander mit Wasser, Acetonitril und Methanol gewaschen. Nach Trocknung im Vakuum ergibt dies 796,9 mg (67%) 7-Methoxy-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[g]chinolin-3-carbonitril als tiefgelben Feststoff; Schmp. > 260°C.
    1HNMR (DMSO-d6): δ 3,91 (s, 3H); 7,35 (dd, J = 9,0 Hz, J = 2,7 Hz, 1H); 7,62 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 8,03 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 8,23 (m, 1H); 8,09 (s, 1H); 8,71 (s, 1H); 8, 75 (s, 1H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C15H10N2O2: 250,3, gefunden: 251,1 (M + H)+.
    Analyse für C15H10N2O2·0,3H2O·0,3CH3CN
    Berechnet: C 69,92; H 4,33; N 12,02
    Gefunden: C 70,25; H 4,06; N 11,89.
  • Beispiel 100
  • 8-Methoxy-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • Einer Lösung von 2,81 mL (7,03 mmol) n-Butyllithium (2,5 M in Hexan) in 2,0 mL Tetrahydrofuran bei –78°C wird tropfenweise eine Lösung von 0,448 mL (8,44 mmol) Acetonitril in 4,4 mL Tetrahydrofuran zugegeben. Nachdem die Zugabe erfolgt ist, wird die Suspension 10 Minuten gerührt. Es werden dann tropfenweise 804,5 mg (2,81 mmol) Methyl-3-{[(E)-(dimethylamino)methyliden]amino}-6-methoxy-2-naphthoat in 18 mL Tetrahydrofuran zugesetzt. Das resultierende Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei –78°C und 1 Stunde bei –5°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird wieder auf –78°C gekühlt und 4,0 mL (69,9 mmol) Essigsäure werden tropfenweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Der Niederschlag wird durch Filtration gesammelt und nacheinander mit Wasser, Acetonitril und Methanol gewaschen. Nach Trocknung im Vakuum ergibt dies 468,6 mg (67%) 8-Methoxy-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[g]chinolin-3-carbonitril als gelben Feststoff; Schmp. > 265°C.
    1HNMR (DMSO-d6): δ 3,93 (s, 3H); 7,22 (dd, J = 9,12 Hz, J = 2,46 Hz, 1H); 7,45 (d, J = 2,34 Hz, 1H); 7,98 (s, 1H); 8,13 (d, J = 9,18 Hz, 1H); 8,74 (s, 1H); 8,75 (s, 1H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C15H10N2O2: 250,2567, gefunden: 249,1 (M – H)–.
    Analyse für C15H10N2O2·0,2H2O
    Berechnet: C 70,97; H 4,14; N 11,03
    Gefunden: C 70,74; H 3,96; N 11,14.
  • Beispiel 101
  • 4-Chlor-7-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • Ein Reaktionsgemisch von 767,7 mg (3,1 mmol) 7-Methoxy-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[g]chinolin-3-carbonitril in 12 mL Phosphoroxychlorid und 5 Tropfen N,N-Dimethylformamid (DMF) wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung wird das Gemisch bis zur Trockenheit im Vakuum konzentriert, wobei sich ein dunkler Rückstand ergibt. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und eisgekühlter, gesättigter wässriger Natriumcarbonat-Lösung geteilt. Die organische Schicht wird mit eisgekühlter Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird durch eine kurze Kieselgelsäule geleitet und weiter mit zusätzlichem Methylenchlorid und anschließend Methylenchlorid/Ethylacetat (95:5) eluiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum werden 532,0 mg (64,7%) 4-Chlor-7-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril als hellgelber Feststoff gewonnen; Schmp. 242-243°C.
    1HNMR (DMSO-d6): δ 3,98 (s, 3H); 7,45 (dd, J = 9,21 Hz, J = 2,4 Hz, 1H); 7,75 (d, J = 2,04 Hz, 1H); 8,24 (d, J = 9,27 Hz, 1H); 8,83 (s, 1H); 8,89 (s, 1H); 9,10 (s, 1H). MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C15H10ClN2O: 268,7, gefunden: 269,1 (M + H)+.
    Analyse für C15H10N2O2·0,1H2O
    Berechnet: C 66,60; H 3,43; N 10,35
    Gefunden: C 66,52; H 3,15; N 10,32.
  • Beispiel 102
  • 4-Chlor-8-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 101 werden 446,7 mg (1,8 mmol) 8-Methoxy-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[g]chinolin-3-carbonitril 1,5 Stunden unter Rückfluss in 102 mL Phosphoroxychlorid und 4 Tropfen N,N-Dimethylformamid (DMF) erhitzt, wobei man 389,0 mg (81,6%) 4-Chlor-8-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril als hellgelben Feststoff gewinnt; Schmp. 258-260°C.
    1HNMR (DMSO-d6): δ 3,99 (s, 3H); 7,41 (dd, J = 9,24 Hz, J = 2,43 Hz, 1H); 7,75 (d, J = 2,22 Hz, 1H); 8,32 (d, J = 9,3 Hz, 1H); 8,70 (s, 1H); 8,99 (s, 1H); 9,13 (s, 1H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C15H9ClN2O: 268,7, gefunden: 269,1 (M + H)+.
    Analyse für C15H10N2O2·0,1H2O
    Berechnet: C 66,60; H 3,43; N 10,35
    Gefunden: C 66,56; H 3,22; N 10,33.
  • Beispiel 103
  • 4-(2,4-Dichloranilino)-7-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 14 wird ein Reaktionsgemisch aus 657,8 mg (4,06 mmol) 2,4-Dichloranilin und 162,4 mg (4,06 mmol) Natriumhydrid in 18 mL wasserfreiem DMF 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Gemisch werden 494,0 mg (1,84 mmol) 4-Chlor-7-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril zugesetzt. Das resultierende Gemisch wird 1 Stunde bei 55°C erhitzt. Nach der Aufarbeitung werden 624,6 mg (86,2%) 4-(2,4-Dichloranilino)-7-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril als gelber Feststoff erhalten; Schmp. 215-217°C.
    1HNMR (DMSO-d6/TFA): δ 3,99 (s, 3H); 7,49 (d, J = 2,28 Hz, 1H); 7,62 (dd, J = 9,18 Hz, J = 2,43 Hz, 1H); 7,68 (dd, J = 8,55 Hz, J = 2,28 Hz, 1H); 7,81 (d, J = 8,55 Hz, 1H); 7,94 (d, J = 2,25 Hz, 1H); 8,18 (d, J = 9,27 Hz, 1H); 8,59 (s, 1H); 9,28 (s, 1H); 9,40 (s, 1H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C21H13Cl2N3O: 394,3, gefunden: 394,1, 396,1 (M + H)+.
    Analyse für C21H13Cl2N3O
    Berechnet: C 63,98; H 3,32; N 10,66
    Gefunden: C 66,89; H 3,35; N 10,44.
  • Beispiel 104
  • 4-(2,4-Dichloranilino)-8-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 14 wird ein Reaktionsgemisch aus 487,7 mg (3,01 mmol) 2,4-Dichloranilin und 120,6 mg (3,01 mmol) Natriumhydrid in 15 mL wasserfreiem DMF 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Gemisch werden 367,0 mg (1,37 mmol) 4-Chlor-8-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril zugesetzt. Das resultierende Gemisch wird 0,5 Stunden bei 55°C erhitzt. Nach der Aufarbeitung werden 443,3 mg (82,1%) 4-(2,4-Dichloranilino)-8-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril als gelber Feststoff erhalten; Schmp. > 260°C.
    1HNMR (DMSO-d6/TFA): δ 4,02 (s, 3H); 7,47 (dd, J = 9,15 Hz, J = 2,28 Hz, 1H); 7,66 (m, 2H); 7,81 (d, J = 8,55 Hz, 1H); 7,91 (d, J = 2,28 Hz, 1H); 8,17 (d, J = 9,24 Hz, 1H); 8,47 (s, 1H); 8,28 (s, 1H); 9,49 (s, 1H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C21H13Cl2N3O: 394,3, gefunden: 394,1, 396,1 (M + H)+.
    Analyse für C21H13Cl2N3O·0,2H2O
    Berechnet: C 63,40; H 3,39; N 10,56
    Gefunden: C 63,40; H 3,43; N 10,35.
  • Beispiel 105
  • 4-(2,4-Dichloranilino)-7-hydroxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • Ein Reaktionsgemisch aus 566,5 mg (1,44 mmol) 4-(2,4-Dichloranilino)-7-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril und 10 g Pyridinhydrochlorid wird 50 Min. unter Stickstoff bei 215°C gerührt. Nach Abkühlung wird das Gemisch mit 40 mL 3%-iger Ammoniumhydroxid-Lösung neutralisiert und 0,5 Stunden gerührt. Der getrennte Feststoff wird abfiltriert und mit Wasser und Ether gewaschen. Nach Trocknung im Vakuum ergibt dies 527,9 mg (96,5%) 4-(2,4-Dichloranilino)-7-hydroxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril als lachsfarbigen Feststoff; Schmp. > 300°C.
    1HNMR (DMSO-d6/TFA): δ 7,47 (s, 1H); 7,53 (dd, J = 9,06 Hz, J = 2,28 Hz, 1H); 7,67 (dd, J = 8,55 Hz, J = 2,25 Hz, 1H); 7,81 (d, J = 8,52 Hz, 1H); 7,92 (d, J = 2,22 Hz, 1H); 8,23 (d, J = 9,15 Hz, 1H); 8,55 (s, 1H); 9,24 (s, 1H); 9,30 (s, 1H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C20H11Cl2N3O: 380,2, gefunden: 380,2, 382,1 (M + H)+.
    Analyse für C20H11Cl2N3O·1,3H2O
    Berechnet: C 59,51; H 3,40; N 10,41
    Gefunden: C 59,63; H 3,30; N 10,50.
  • Beispiel 106
  • 4-(2,4-Dichloranilino)-8-hydroxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 105 wird das Reaktionsgemisch aus 373,9 mg (0,954 mmol) 4-(2,4-Dichloranilino)-8-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril und 10 g Pyridinhydrochlorid 1 Stunde unter N2 bei 215°C gerührt. Nach Abkühlung wird das Gemisch mit 40 mL 3%-iger Ammoniumhydroxid-Lösung neutralisiert und 0,5 Stunden gerührt. Der getrennte Feststoff wird abfiltriert und mit Wasser und Ether gewaschen. Nach Trocknung im Vakuum ergibt dies 333,4 mg (92,6%) 4-(2,4-Dichloranilino)-8-hydroxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril als gelben Feststoff; Schmp. 267-269°C.
    1HNMR (DMSO-d6/TFA): δ 7,44 (s, 1H); 7,47 (d, J = 2,22 Hz, 1H); 7,67 (dd, J = 8,49 Hz, J = 2,28 Hz, 1H); 7,80 (d, J = 8,52 Hz, 1H); 7,94 (d, J = 2,25 Hz, 1H); 8,15 (d, J = 9,78 Hz, 1H); 8,30 (s, 1H); 9,25 (s, 1H); 9,44 (s, 1H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C20H11Cl2N3O: 380,2, gefunden: 380,2, 382,1 (M + H)+.
    Analyse für C21H11Cl2N3O·1H2O
    Berechnet: C 60,31; H 3,29; N 10,55
    Gefunden: C 60,22; H 3,23; N 10,32.
  • Beispiel 107
  • 4-(2,4-Dichloranilino-7-[2-(dimethylamino)ethoxylbenzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • Einer Suspension von 189,1 mg (0,50 mmol) 4-(2,4-Dichloranilino)-7-hydroxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril, 207,2 mg (0,79 mmol) Triphenylphosphin und 66,9 mg (0,75 mmol) 2-(Dimethylamino)-ethanol in 3,0 mL wasserfreiem Methylenchlorid bei 0°C wird tropfenweise Diethylazodicarboxylat zugesetzt. Das resultierende Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand wird durch präparative Dünnschichtchromatographie (Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol 9:1) gereinigt, wobei man 46,3 mg (20,5%) 4-(2,4-Dichloranilino)-7-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril als gelben Feststoff erhält; Schmp. 115-117°C.
    1HNMR (DMSO-d6): δ 2,50 (s, 6H); 2,72 (m, 2H); 4,21 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 6,98 (d, J = 8,46 Hz, 1H); 7,31 (m, 2H); 7,51 (d, J = 2,01 Hz, 1H); 7,60 (s, 1H); 8,02 (d, J = 9,18 Hz, 1H); 8,20 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,33 (s, 1H); 8,98 (d, J = 15,72 Hz, 1H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C24H20Cl2N4O: 451,4, gefunden: 451,2, 453,3 (M + H)+.
    Analyse für C20H11Cl2N3O·1,3H2O
    Berechnet: C 60,71; H 4,80; N 11,80
    Gefunden: C 60,62; H 4,92; N 12,20.
  • Beispiel 108
  • 1-(2-Chlorethoxy)-2-methoxybenzol
  • Ein Gemisch aus 52,88 g (0,426 mol) Guajakol, 100 g (0,426 mol) Chlorethyltosylat, 88,3 g (0,639 mol) Kaliumcarbonat-Pulver und 600 mL 2-Butanon wird mechanisch gerührt und 2 Tage unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Feststoff wird mit 2-Butanon gespült. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand wird in Ether aufgenommen und mit 1 N NaOH gewaschen, um das unreagierte Guajakol zu entfernen. Die Ether schicht wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und verdampft, wobei sich ein Öl ergibt, das langsam kristallisiert. Der Feststoff wird mit kaltem Cyclohexan isoliert, wobei man 41,47 g (52%) 1-(2-Chlorethoxy)-2-methoxybenzol als weißen Feststoff erhält; Schmp. 42-43°C.
    1HNMR (CDCl3): δ 6,85-7,02 (m, 4H); 4,28 (t, J = 6,3 Hz, 2H); 3,87 (s, 3H); 3,84 (t, J = 6,3 Hz, 2H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C9H11ClO2: 186,64, gefunden: 187,4 (M + H)+.
    Analyse für C9H11ClO2
    Berechnet: C 57,92; H 5,94
    Gefunden: C 57,80; H 5,94.
  • Beispiel 109
  • 1-(2-Chlorethoxy)-4,5-bis(chlormethyl)-2-methoxybenzol
  • Einer Lösung von 55,99 g (300 mmol) 1-(2-Chlorethoxy)-2-methoxybenzol in 250 mL 1,4-Dioxan werden bei 0°C bei gleichzeitigem Rühren 40 mL konzentrierte Salzsäure zugesetzt. Beim Einsprudeln von HCl-Gas werden 30 mL 35%-iges Formalin zugegeben. Nach 45 Minuten wird ein weiteres gleiches Volumen von Formalin zugesetzt. Der Zusatz von HCl-Gas wird 6 Stunden fortgesetzt; das Eisbad wird nach 2 Stunden entfernt und man lässt das Gemisch auf Umgebungstemperatur enrwärmen. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das grüne Reaktionsgemisch wird dann in einem Eisbad gekühlt und der resultierende Feststoff wird filtriert und mit kaltem Dioxan/Wasser (2,5:1) gewaschen. Der Feststoff wird an Kieselgel bei Elution mit Hexanen/Dichlormethan (2:1) chromatographiert, wobei 36,35 g (42%) 1-(2-Chlorethoxy)-4,5-bis(chlormethyl)-2-methoxybenzol als weißer Feststoff erhalten werden; Schmp. 117-118°C.
    1HNMR (CDCl3): δ 6,92 (s, 1H); 6,91 (s, 1H); 4,70 (s, 2H); 4,69 (s, 2H); 4,29 (t, J = 6,2 Hz, 2H); 3,90 (s, 3H); 3,84 (t, J = 6,2 Hz, 2H)
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C11H13Cl3O2: 282,00, gefunden: 282,0 (M + H)+.
    Analyse für C11H13Cl3O2
    Berechnet: C 46,59; H 4,62
    Gefunden: C 46,59; H 4,70.
  • Beispiel 110
  • 2-[(Acetyloxy)methyl]-4-(2-chlorethoxy)-5-methoxybenzylacetat
  • Einer Lösung von 5,67 g (0,020 mol) 1-(2-Chlorethoxy)-4,5-bis(chlormethyl)-2-methoxybenzol in 75 ml Essigsäure wird eine Lösung von 3,5 g wasserfreiem Natriumacetat in 100 ml Essigsäure zugegeben. Dieses Gemisch wird 2 Stunden bei Rühren unter Rückfluss erhitzt. Die Feststoffe werden durch Filtration entfernt und mit Essigsäure gewaschen. Das Filtrat wird auf ungefähr 30 ml eingedampft, dann in Wasser gegossen und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird mit wässrigem Natriumcarbonat, Wasser und Salzlösung gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat wird die Lösung filtriert und verdampft, wobei 5,69 g (86%) 2-[(Acetyloxy)methyl]-4-(2-chlorethoxy)-5-methoxybenzylacetat als weißer Feststoff gewonnen werden; Schmp. 79-80°C.
    1HNMR (CDCl3): δ 6,96 (s, 1H); 6,94 (s, 1H); 5,14 (s, 2H); 5,12 (s, 2H); 4,29 (t, J = 6,2 Hz, 2H); 3,89 (s, 3H); 3,84 (t, J = 6,2 Hz, 2H); 2,09 (s, 3H); 2,08 (s, 3H).
    MS (EI): m/z berechnet für C51H19ClO6: 330,09, gefunden: 329,72 (M+).
    Analyse für C51H19ClO6
    Berechnet: C 54,47; H 5,79
    Gefunden: C 54,61; H 5,59.
  • Beispiel 111
  • [4-(2-Chlorethoxy)-2-(hydroxymethyl)-5-methoxyphenyl]methanol
  • Eine Lösung von 14,0 g des 2-[(Acetyloxy)methyl]-4-(2-chlorethoxy)-5-methoxybenzylacetats in 600 mL Methanol wird gerührt und in einem Eisbad gekühlt, während Ammoniakgas einsprudelt, bis die Lösung gesättigt ist. Der Kolben wird zugestöpselt und 15 Stunden im Kühlschrank gelagert. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, wobei man einen weißen Feststoff gewinnt, der getrocknet und an einer Kieselgelsäule bei Elution mit Hexanen/Ethylacetat (2:1) chromatographiert wird, wobei 9,87 g [4-(2-Chlorethoxy)-2-(hydroxymethyl)-5-methoxyphenyl]methanol als weißer Feststoff erhalten werden; Schmp. 93-94°C.
    1HNMR (CDCl3): δ 6,94 (s, 1H); 6,93 (s, 1H); 4,68 (br s, 4H); 4,29 (t, J = 6,2 Hz, 2H); 3,88 (s, 3H); 3,83 (t, J = 6,2 Hz, 2H); 2,77 (br s, 1H); 2,71 (br s, 1H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C11H15ClO4: 246,1, gefunden: 264,10 (M + NH4)+.
    Analyse für C11H15ClO4
    Berechnet: C 53,56; H 6,13
    Gefunden: C 53,86; H 6,11.
  • Beispiel 112
  • 4-(2-Chlorethoxy)-5-methoxyphthalaldehyd
  • Einem dreihalsigen 500-mL-Rundbodenkolben, der mit mechanischem Rührer, Thermometer und Zugabetrichter versehen ist, werden unter Stickstoff 100 mL trockenes Methylenchlorid und 8 mL Oxalylchlorid zugesetzt. Dies wird bei –78°C in einem Trockeneis/Aceton-Bad gekühlt und dann werden tropfenweise 13,6 mL DMSO in 25 mL trockenem Methylenchlorid zugegeben. Nach dem Zusatz wird das Gemisch 5 Minuten weiter gerührt. Dann werden tropfenweise 9,87 g [4-(2-Chlorethoxy)-2-(hydroxymethyl)-5-methoxyphenyl]methanol in 10 mL trockenem Methylenchlorid zugesetzt (wobei ausreichend DMSO zu gegeben wird, um den Feststoff zu lösen). Das Reaktionsgemisch wird weitere 30 Minuten gerührt und dann werden langsam bei –78°C 100 mL Triethylamin beigemischt. Die Lösung wird 10 Minuten gerührt und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen; dann werden 200 mL Eis/Wasser zugegeben. Die wässrige Schicht wird mit Methylenchlorid (zweimal 100 mL) extrahiert. Die organische Schicht wird über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei man das Rohprodukt als Feststoff erhält. Dieser Feststoff wird mit kaltem Methanol aufgeschlämmt, filtriert, mit kaltem Methanol gewaschen und dann getrocknet, wobei sich 6,37 g 4-(2-Chlorethoxy)-5-methoxyphthalaldehyd als gelblicher Feststoff ergeben; Schmp. 113-114°C.
    1HNMR (CDCl3): δ 7,49 (s, 1H); 7,47 (s, 1H); 4,43 (t, J = 5,9 Hz, 2H); 4,03 (s, 3H); 3,91 (t, J = 5,9 Hz, 2H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C11H11ClO4: 242,03, gefunden: 242,0 (M + H)+.
    Analyse für C11H11ClO4
    Berechnet: C 54,45; H 4,57
    Gefunden: C 54,32; H 4,21.
  • Beispiel 113
  • Ethyl-3-nitropropionat
  • Ein Gemisch aus 25 g (0,21 mol) 3-Nitropropionsäure, 300 mL absolutem Ethanol und 10 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure wird über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand wird zwischen Wasser und Ether geteilt. Die Etherschicht wird mit Wasser, wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Salzlösung gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Der Ether wird im Vakuum entfernt und das Produkt wird als klare Flüssigkeit destilliert, wobei man 21,54 g (69%) Ethyl-3-nitropropionat als klares Öl gewinnt; Sdp. 160-165°C bei 16 kPa.
    1HNMR (CDCl3): δ 4,66 (t, J = 6,1 Hz, 2H); 4,18 (q, J = 7,1 Hz, 2H); 2,98 (t, J = 6,1 Hz, 2H); 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
  • Beispiel 114
  • Ethyl-7-(2-chlorethoxy)-6-methoxy-3-nitro-2-naphthoat
  • und
  • Beispiel 115
  • Ethyl-6-(2-chlorethoxy)-7-methoxy-3-nitro-2-naphthoat
  • Einer Lösung von 2,43 g Ethyl-3-nitropropionat in 15 ml absolutem Ethanol, die mit einem Eisbad gekühlt wird, werden 10 Minuten lang tropfenweise 20 mL 1 N Natriumethoxid in Ethanol zugesetzt, wobei die Temperatur bei 0-5°C gehalten wird. Dann wird eine Aufschlämmung von 4-(2-Chlorethoxy)-5-methoxyphthalaldehyd in 5 mL Ethanol beigemischt. Das Eisbad wird entfernt und das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in einen Becher mit 300 mL Wasser übertragen und mit Essigsäure auf den pH-Wert 4 neutralisiert. Der Feststoff wird gesammelt und zuerst mit Wasser und anschließend mit 40 mL kaltem Ethanol gewaschen. Der Feststoff wird getrocknet, wobei man 2,48 g (70%) Ethyl-7-(2-chlorethoxy)-6-methoxy-3-nitro-2-naphthoat und Ethyl-6-(2-chlorethoxy)-7-methoxy-3-nitro-2-naphthoat (1:1-Gemisch) als gelben Feststoff erhält; Schmp. 119-129°C (Zers.).
    1HNMR (CDCl3): δ 8,27 (s, 1H); 8,05 (s, 1H); 7,24 und 7,23 und 7,22 (3s, 2H); 4,37-4,45 (m, 4H); 4,03 (s, 3H); 3,95 (t, J = 6,0 Hz, 2H); 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C16H16ClNO6: 353,1, gefunden: 354,2 (M + H)+.
    Analyse für C16H16ClNO6
    Berechnet: C 54,32; H 4,56; N 3,96
    Gefunden: C 53,96; H 4,43; N 3,71.
  • Beispiel 116
  • Ethyl-3-amino-7-(2-chlorethoxy)-6-methoxy-2-naphthoat
  • und
  • Beispiel 117
  • Ethyl-3-amino-6-(2-chlorethoxy)-7-methoxy-2-naphthoat
  • Eine 1,60-g-Portion von Ethyl-7-(2-chlorethoxy)-6-methoxy-3-nitro-2-naphthoat und Ethyl-6-(2-chlorethoxy)-7-methoxy-3-nitro-2-naphthoat (1:1-Gemisch) wird in 100 mL absolutem Ethanol erhitzt, bis sie gelöst ist. Man lässt die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen und gibt 0,2 g 10% Palladium auf Kohle zu. Die Hydrierung erfolgt 2 Stunden lang in einem Parr-Apparat bei 344,7 kPa. Das Reaktionsgemisch wird durch Celite filtriert und der Filterkuchen wird mit Ethanol gespült. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten werden kombiniert und eingedampft, wobei man Ethyl-3-amino-7-(2-chlorethoxy)-6-methoxy-2-naphthoat und Ethyl-3-amino-6-(2-chlorethoxy)-7-methoxy-2-naphthoat (1:1-Gemisch) als grünlich-gelben Feststoff zu 1,28 g (87%) gewinnt; Schmp. 104-108°C.
    1HNMR (CDCl3): δ 8,34 und 8,32 (2s, 1H); 7,06 und 7,03 (2s, 1H); 6,85 und 6,84 (2s, 1H); 6,82 (s, 1H); 5,52 (br s, 2H); 4,30-4,43 (m, 4H); 3,97 und 3,93 (2s, 3H); 3,89 (t, J = 6,6 Hz, 2H); 1,44 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C16H18ClNO4: 323,1, gefunden: 324,3 (M + H)+.
    Analyse für C16H18ClNO4
    Berechnet: C 59,35; H 5,60; N 4,33
    Gefunden: C 59,54; H 5,74; N 4,08.
  • Beispiel 118
  • 8-(2-Chlorethoxy)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • und
  • Beispiel 119
  • 7-(2-Chlorethoxy)-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • Eine 648-mg-Portion von Ethyl-3-amino-7-(2-chlorethoxy)-6-methoxy-2-naphthoat und Ethyl-3-amino-6-(2-chlorethoxy)-7-methoxy-2-naphthoat (1:1- Gemisch) sowie 5 mL Dimethylformamid-Dimethylacetal wird unter Einsatz eines Ölbads bei Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht weiter unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, wobei man rohes Ethyl-6-(2-chlorethoxy)-3-{[(E)-(dimethylamino)methyliden]amino}-7-methoxy-2-naphthoat und Ethyl-7-(2-chlorethoxy)-3-{[(E)-(dimethylamino)methyliden]amino}-6-methoxy-2-naphthoat (1:1-Gemisch) als dunkelrotes Gemisch erhält.
  • 2,5 mL trockenem Tetrahydrofuran bei –78°C werden 1,8 mL 2,5 M n-Butyllithium (4,4 mmol) beigemischt. Dann werden tropfenweise 10 Minuten lang 0,24 mL trockenes Acetonitril in 4,5 mL trockenem Tetrahydrofuran zugesetzt. Dies wird weitere 15 Minuten bei –78°C gerührt; dann werden das Ethyl-6-(2-chlorethoxy)-3-{[(E)-(dimethylamino)methyliden]-amino}-7-methoxy-2-naphthoat und das Ethyl-7-(2-chlorethoxy)-3-{[(E)-(dimethylamino)methyliden]amino}-6-methoxy-2-naphthoat (1:1-Gemisch) in 3 mL Tetrahydrofuran gelöst und tropfenweise 15 Minuten lang zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei –78°C gerührt, dann mit 0,57 mL Eisessig gelöscht und auf Raumtemperatur erwärmt. Dem gelben Gemisch werden 10 mL Wasser beigemengt. Die Feststoffe werden filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 0,502 g 8-(2-Chlorethoxy)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[g]chinolin-3-carbonitril und 7-(2-Chlorethoxy)-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[g]chinolin-3-carbonitril (1:1-Gemisch) als gelbgrüner Feststoff (76%) erhalten werden; Schmp. 260-273°C (Zers.).
    1HNMR (DMSO-d6): δ 8,68 (s, 1H); 8,62 und 8,61 (2s, 1H); 7,95 und 7,94 (2s, 1H); 7,62 und 7,61 (2s, 1H); 7,49 und 7,47 (2s, 1H); 4,37-4,47 (m, 2H); 4,00-4,11 (m, 2H); 3,96 und 3,93 (2s, 3H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C17H13ClN2O3: 328,1, gefunden: 329,5 (M + H)+.
  • Beispiel 120
  • 4-Chlor-7-methoxy-8-(2-chlorethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • und
  • Beispiel 121
  • 4-Chlor-8-methoxy-7-(2-chlorethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • Einer Aufschlämmung von 1,11 g 8-(2-Chlorethoxy)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[g]chinolin-3-carbonitril und 7-(2-Choorethoxy)-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[g]chinolin-3-carbonitril (1:1-Gemisch) sowie 5 mL Phosphoroxychlorid werden 0,15 mL wasserfreies Dimethylformamid zugesetzt. Dies wird gerührt, 20 Minuten unter Einsatz eines Ölbads bei Rückfluss erhitzt und anschließend im Vakuum konzentriert. Der dunkle Rückstand wird mit 30 mL kaltem Wasser gelöscht. Der gebildete Feststoff wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 1,02 g (87%) 4-Chlor-7-methoxy-8-(2-chlorethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril und 4-Chlor-8-methoxy-7-(2-chlorethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril (1:1-Gemisch) als grünlich-gelber Feststoff gewonnen werden; Schmp. 195-209°C (Zers.).
    1HNMR (CDCl3): δ 8,88 (s, 1H); 8,66 und 8,65 (2s, 1H); 8,52 und 8,51 (2s, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,30 und 7,29 (2s, 1H); 4,46-4,52 (m, 2H); 4,09 und 4,08 (2s, 3H); 3,96-4,00 (m, 2H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C17H12Cl2N2O2: 346,0, gefunden: 347,3 (M + H)+.
    Analyse für C17H12Cl2N2O2
    Berechnet: C 58,81; H 3,48; N 8,07
    Gefunden: C 58,51; H 3,19; N 7,95.
  • Beispiel 122
  • 4-(4-Chlor-5-methoxy-2-methylanilino)-7-methoxy-8-(chlorethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • und
  • Beispiel 123
  • 4-(4-Chlor-5-methoxy-2-methylanilino)-8-methoxy-7-(chlorethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • Ein Gemisch aus 248 mg (0,714 mmol) 4-Chlor-7-methoxy-8-(2-chlorethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril und 4-Chlor-8-methoxy-7-(2-chlorethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril (1:1-Gemisch), 10 mg Pyridinhydrochlorid, 150 mg (0,874 mmol) 4-Chlor-5-methoxy-2-methylanilin und 5 mL 2-Ethoxyethanol wird gerührt und auf 135°C erhitzt. Nach 1 Stunde wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt, mit 0,2 mL Triethylamin gelöscht und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Hexan/Ethylacetat (1:1) mit etwas Dichlormethan gelöst und an Kieselgel bei Elution mit Hexan/Ethylacetat (1:1) und danach Ethylacetat chromatographiert, wobei 0,282 g 4-(4-Chlor-5-methoxy-2-methylanilino)-7-methoxy-8-(chlorethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril und 4-(4-Chlor-5-methoxy-2-methylanilino)-8-methoxy-7-(chlorethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril (1:1-Gemisch) als mattgelber Feststoff (81%) gewonnen werden; Schmp. 132-168°C (Zers.).
    1HNMR (CDCl3): δ 8,66 und 8,65 (2s, 1H); 8,41 und 8,40 (2s, 1H); 8,19 und 8,17 (2s, 1H); 7,36 (s, 1H); 7,25 und 7,24 (2s, 1H); 7,12 (s, 1H); 7,02 (br s, 1H); 6,76 (s, 1H); 4,48 und 4,41 (2t, J = 6,1 Hz, 2H); 4,07 und 4,01 (2s, 3H); 3,95 und 3,98 (2t, J = 6,1 Hz, 2H); 3,77 (s, 3H); 2,28 (s, 3H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C25H21Cl2N3O3: 481,1, gefunden: 482,0 (M + H)+.
    Analyse für C25H21Cl2N3O3·H2O
    Berechnet: C 60,16; H 4,64; N 8,42
    Gefunden: C 60,33; H 4,46; N 8,03.
  • Beispiel 124
  • 4-(4-Chlor-5-methoxy-2-methylanilino)-7-methoxy-8-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • und
  • Beispiel 125
  • 4-(4-Chlor-5-methoxy-2-methylanilino)-8-methoxy-7-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • Ein Gemisch aus 318 mg (0,66 mmol) 4-(4-Chlor-5-methoxy-2-methylanilino)-7-methoxy-8-(chlorethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril und 4-(4-Chlor-5-methoxy-2-methylanilino)-8-methoxy-7-(chlorethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril (1:1-Gemisch), 100 mg Natriumacetat und 5 mL Morpholin wird gerührt und unter Einsatz eines Ölbads auf 130°C erhitzt. Nach 30 Minuten lässt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand wird durch Kieselgelchromatographie bei Elution mit Methylenchlorid/Methanol (95:5) gereinigt, wobei 82 mg (23%) 4-(4-Chlor-5-methoxy-2-methylanilino)-7-methoxy-8-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril als gelbes Wachs und 153 mg 4-(4-Chlor-5-methoxy-2-methylanilino)-8-methoxy-7-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril als gelber Feststoff erhalten werden; Schmp. 191-194°C (Zers.).
    4-(4-Chlor-5-methoxy-2-methylanilino)-7-methoxy-8-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril:
    1HNMR (CDCl3): δ 8,57 (s, 1H); 8,40 (s, 1H); 8,30 (s, 1H); 7,76 (br s, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,08 (s, 1H); 6,80 (s, 1H); 4,32 (t, J = 5,7 Hz, 2H); 3,92 (s, 3H); 3,75 (s, 3H), 3,74-3,77 (m, 4H); 2,95 (t, J = 5,7 Hz, 2H); 2,60-2,67 (br s, 4H); 2,19 (s, 3H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C29H29ClN4O4: 532,19, gefunden: 533,1 (M + H)+.
    4-(4-Chlor-5-methoxy-2-methylamino)-8-methoxy-7-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril:
    1HNMR (CDCl3): δ 8,65 (s, 1H); 8,39 (s, 1H); 8,17 (s, 1H); 7,35 (br s, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,22 (s, 1H); 7,10 (s, 1H); 6,75 (s, 1H); 4,28 (t, J = 5,7 Hz, 2H); 4,05 (s, 3H); 3,75 (s, 3H), 3,73-3,78 (m, 4H); 2,94 (t, J = 5,7 Hz, 2H); 2,62-2,67 (br s, 4H); 2,27 (s, 3H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C29H29ClN4O4: 532,2, gefunden: 533,1 (M + H)+.
    Analyse für C29H29ClN4O4·H2O
    Berechnet: C 63,21; H 5,67; N 10,17
    Gefunden: C 62,90; H 5,74; N 9,99.
  • Beispiel 126
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-methoxy-8-(chlorethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • und
  • Beispiel 127
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-8-methoxy-7-(chlorethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • Ein Gemisch aus 1,10 g (3,17 mmol) 4-Chlor-7-methoxy-8-(2-chlorethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril und 4-Chlor-8-methoxy-7-(2-chlorethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril (1:1-Gemisch), 50 mg Pyridinhydrochlorid, 742 mg (3,86 mmol) 2,4-Dichlor-5-methoxyanilin und 25 mL 2-Ethoxyethanol wird gerührt und auf 135°C erhitzt. Nach 1 Stunde wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt, mit 1,0 mL Triethylamin gelöscht und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Methylenchlorid/Methanol (95:5) gelöst und an Kieselgel bei Elution mit Hexan/Ethylacetat (1:1) chromatographiert. Das Produkt wird aus Ethylacetat ausgefällt, wobei 0,760 g (48%) 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-methoxy-8-(chlorethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril und 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-8-methoxy-7-(chlorethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril (1:1-Gemisch) als mattgelber Feststoff erhalten werden; Schmp. 239-255°C (Zers.).
    1HNMR (CDCl3 + DMSO-d6): δ 8,94 (br s, 1H); 8,77 (br s, 1H); 8,59 (br s, 1H); 8,36 (br s, 1H), 7,54 (br s, 1H); 7,28 (br s, 1H); 7,26 (br s, 1H); 6,96 (br s, 1H); 4,40-4,49 (m, 2H); 3,94-4,07 (m, 5H) 3,86 (s, 3H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C24H18Cl3N3O3: 501,0, gefunden: 502,2 (M + H)+.
    Analyse für C24H18Cl3N3O3·0,3H2O
    Berechnet: C 56,92; H 3,70; N 8,30
    Gefunden: C 56,67; H 3,48; N 8,16.
  • Beispiel 128
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-8-methoxy-7-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • und
  • Beispiel 129
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-methoxy-8-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • Ein Gemisch aus 0,436 g (0,87 mmol) 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-methoxy-8-(chlorethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril und 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-8-methoxy-7-(chlorethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril (1:1-Gemisch), 2,0 mL (23,0 mmol) Morpholin und 0,05 g Natriumiodid in 2,0 mL Ethylenglykoldimethylether wird 3,5 Stunden unter Stickstoff bei 90°C erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt, das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der resultierende Rückstand wird mit einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat gerührt. Der rohe Feststoff wird durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Kieselgelchromatographie bei Elution mit einem Gradienten von Ethylacetat/Methanol (97:3 bis 90:10), wobei 0,241 g 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-8-methoxy-7-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril als gelber Feststoff (Schmp. 210-212°C) und 0,203 g 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-methoxy-8-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril als gelber Feststoff (Schmp. 207-214°C) gewonnen werden.
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-8-methoxy-7-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril: 1HNMR (DMSO-d6 + TFA): δ 9,35 (s, 1H); 9,25 (s, 1H); 8,43 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 7,78 (s, 1H); 7,63 (s, 1H); 7,53 (s, 1H); 4,65 (m, 2H); 4,06 (s, 3H); 4,04-3,97 (m, 2H); 3,91 (s, 3H); 3,84-3,63 (m, 6H); 3,34 (t, J = 10,56 Hz, 2H).
    MS (ES, Positivmodus): m/z berechnet für C28H26Cl2N4O4: 553, gefunden: (M + H)+ 553
    Analyse für C28H26Cl2N4O4·0,15CH3CO2C2H5
    Berechnet: C 60,67; H 4,84; N 9,89
    Gefunden: C 60,31; H 4,97; N 9,55.
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-methoxy-8-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril: 1HNMR (DMSO-d6 + TFA): δ 9,35 (s, 1H); 9,24 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 7,82 (s, 1H); 7,61 (s, 1H); 7,48 (s, 1H); 4,66 (m, 2H); 4,07 (s, 3H); 4,04-3,97 (m, 2H); 3,90 (s, 3H); 3,83-3,63 (m, 6H); 3,34 (m, 2H).
    MS (ES, Positivmodus): m/z berechnet für C28H26Cl2N4O4: 553, gefunden: (M + H)+ 553
    Analyse für C28H26Cl2N4O4·2,0H2O
    Berechnet: C 57,05; H 5,13; N 9,50
    Gefunden: C 56,88; H 4,96; N 9,10.
  • Beispiel 130
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-8-methoxy-7-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • und
  • Beispiel 131
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-methoxy-8-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • Ein Gemisch aus 0,4 g (0,8 mmol) 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-methoxy-8-(chlorethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril und 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-8-methoxy-7-(chlorethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril (1:1-Gemisch), 1,25 ml (11,27 mmol) 1-Methylpiperazin und 0,05 g Natriumiodid in 2,0 mL Ethylenglykoldimethylether wird 2 Stunden unter Stickstoff bei 90°C erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt, das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der resultierende Rückstand wird mit einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat gerührt. Der rohe Feststoff wird durch Filtration gesam melt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Kieselgelchromatographie bei Elution mit einem Gradienten von Methylenchlorid/Methanol (92:8 bis 85:15), wobei man 0,149 g 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-8-methoxy-7-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril als gelben Feststoff (Schmp. 141-150°C) und 0,203 g 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-methoxy-8-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril als gelben Feststoff (Schmp. 132-135°C) erhält.
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-8-methoxy-7-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril: 1HNMR (DMSO-d6 + TFA): δ 9,34 (s, 1H); 9,23 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 7,77 (s, 1H); 7,61 (s, 1H); 7,51 (s, 1H); 4,63 (m, 2H); 4,03 (s, 3H); 3,90 (s, 3H); 3,81-3,31 (m, 10H); 2,94 (s, 3H).
    MS (ES, Positivmodus): m/z berechnet für C29H29Cl2N5O3: 566, gefunden: (M + H)+ 566
    Analyse für C29H29Cl2N5O3·0,9CH2Cl2
    Berechnet: C 55,85; H 4,83; N 10,89
    Gefunden: C 55,98; H 5,14; N 11,17.
    4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-methoxy-8-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril: 1HNMR (DMSO-d6 + TFA): δ 9,35 (s, 1H); 9,23 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 7,91 (s, 1H); 7,80 (s, 1H); 7,60 (s, 1H); 7,48 (s, 1H); 4,64 (m, 2H); 4,03 (s, 3H); 3,90 (s, 3H); 3,81-3,4 (m, 10H); 2,94 (s, 3H).
    MS (ES, Positivmodus): m/z berechnet für C29H29Cl2N5O3: 566, gefunden: (M + H)+ 566
    Analyse für C29H29Cl2N5O3·0,5CH2Cl2
    Berechnet: C 58,18; H 4,97; N 11,50
    Gefunden: C 58,22; H 5,27; N 11,69.
  • Beispiel 132
  • 4-(4-Chlor-5-methoxy-2-methylanilino)-8-methoxy-7-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • und
  • Beispiel 133
  • 4-(4-Chlor-5-methoxy-2-methylanilino)-7-methoxy-8-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • Ein Gemisch aus 205 mg (0,425 mmol) 4-(4-Chlor-5-methoxy-2-methylanilino)-7-methoxy-8-(chlorethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril und 4-(4-Chlor-5-methoxy-2-methylanilino)-8-methoxy-7-(chlorethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril (1:1-Gemisch), 0,15 mL (1,35 mmol) 1-Methylpiperazin und 0,05 g Natriumiodid in 5 mL Ethylenglykoldimethylether wird 4 Tage unter Stickstoff bei 90°C erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt, das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der resultierende Rückstand wird mit einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat gerührt. Der rohe Feststoff wird durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Kieselgelchromatographie bei Elution mit einem Gradienten von Methylenchlorid/Methanol (92:8 bis 85:15), wobei 0,10 g 4-(4-Chlor-5-methoxy-2-methylanilino)-8-methoxy-7-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril als gelber Feststoff (Schmp. 121-135°C) und 0,068 g 4-(4-Chlor-5-methoxy-2-methylanilino)-7-methoxy-8-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril als gelber Feststoff (Schmp. 122-137°C) gewonnen werden.
    4-(4-Chlor-5-methoxy-2-methylanilino)-8-methoxy-7-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril: 1HNMR (DMSO-d6): δ 9,86 (s, 1H); 9,01 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 8,32 (s, 1H); 7,57 (s, 1H); 7,43 (s, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,16 (s, 1H); 4,27 (t, J = 5,6 Hz, 2H); 3,96 (s, 3H); 3,81 (s, 3H); 2,81 (t, J = 5,8 Hz, 2H); 2,54 (m, 4H); 2,37 (br s, 4H); 2,18 (s, 3H); 2,14 (s, 3H).
    MS (ES, Positivmodus): m/z berechnet für C30H32ClN5O3: 546, gefunden: (M + H)+ 546
    Analyse für C30H32ClN5O3·1,6CH2Cl2
    Berechnet: C 62,67; H 6,17; N 12,18
    Gefunden: C 62,41; H 5,96; N 11,89.
    4-(4-Chlor-5-methoxy-2-methylamino)-7-methoxy-8-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril: 1HNMR (DMSO-d6): δ 9,86 (s, 1H); 9,0 (s, 1H); 8,43 (s, 1H); 8,34 (s, 1H); 7,53 (s, 1H); 7,43 (s, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,16 (s, 1H); 4,27 (t, J = 5,6 Hz, 2H); 3,97 (s, 3H); 3,81 (s, 3H); 2,81 (t, J = 5,8 Hz, 2H); 2,55 (m, 4H); 2,36 (br s, 4H); 2,17 (s, 3H); 2,14 (s, 3H).
    MS (ES, Positivmodus): m/z berechnet für C30H32ClN5O3: 546, gefunden: (M + H)+ 546
    Analyse für C30H32ClN5O3·1,0CH2Cl2
    Berechnet: C 59,00; H 5,43; N 11,10
    Gefunden: C 59,02; H 5,36; N 11,26.
  • Beispiel 134
  • 5-(Benzyloxy)-1-brom-2-(brommethyl)-4-methoxybenzol
  • 4-Benzyloxy-3-methoxybenzylalkohol (1 g, 4,1 mmol) wird in Essigsäure (3 ml) gelöst und in einem Wasser-/Eisbad auf 10°C gekühlt. Eine Lösung von Brom (0,25 ml, 4,92 mmol) in Essigsäure (0,25 ml) wird dem Reaktionsgemisch bei Rühren tropfenweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und der resultierende Niederschlag wird durch Filtration gesammelt. Der Niederschlag wird gründlich mit Wasser gewaschen und aus einer geringen Menge Methanol rekristallisiert, wobei 1,3 g 5-(Benzyloxy)-1-brom-2-(brommethyl)-4-methoxybenzol als weißer Feststoff erhalten werden; Schmp. 103-105°C.
    1HNMR (d6-DMSO): δ 7,5 (m, 7H); 5,09 (s, 2H); 4,69 (s, 2H); 3,77 (s, 3H)
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C15H14Br2O2: 386,08, gefunden: (M + H)+ 387,1
    Analyse für C15H14Br2O2·0,3CH3OH
    Berechnet: C 47,60; H 3,84
    Gefunden: C 47,44; H 3,77.
  • Beispiel 135
  • 3-(4-Benzyloxy-2-brom-5-methoxyphenyl)-propionitril
  • Einer Lösung von n-Butyllithium (1,8 mL einer 2,5-M-Lösung in Hexan, 4,5 mmol) in 5 mL Tetrahydrofuran wird eine Lösung von Acetonitril (1,0 mL, 19,1 mmol) in 5 mL Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Min. bei –78°C gerührt. Eine Lösung von 5-(Benzyloxy)-1-brom-2-(brommethyl)-4-methoxybenzol (0,7 g, 1,8 mmol) in 3 mL Tetrahydrofuran wird beigemischt und das Rühren wird 1 Stunde bei –78°C fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird durch Zugabe von 15 mL Wasser gelöscht und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert; die organischen Schichten werden kombiniert und dann mit Natriumsulfat getrocknet. Nachdem es im Vakuum reduziert wurde, wird das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie mit einem Gradienten von Hexanen/Ethylacetat (95:5 bis 4:1) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden kombiniert, im Vakuum reduziert und getrocknet, wobei man 0,343 g 3-(4-Benzyloxy-2-brom-5-methoxyphenyl)-propionitril als weißen Feststoff erhält; Schmp. 52-53°C.
    1HNMR (d6-DMSO): δ 7,39 (m, 5H); 7,33 (s, 1H); 7,08 (s, 1H); 5,09 (s, 2H); 3,77 (s, 3H); 2,92 (t, 2H; J = 5,49), 2,78 (t, 2H; J = 5,07).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C17H16BrNO2: 346,22, gefunden: (M + H)+ 347,1
    Analyse für C17H16BrNO2
    Berechnet: C 58,98; H 4,66; N 4,05
    Gefunden: C 58,77; H 4,71; N 3,89.
  • Beispiel 136
  • 4-Benzyloxy-3-methoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-carbonitril
  • Aus 100 mL flüssigem Ammoniak, Natrium (0,52 g, 22,8 mmol) und einer katalytischen Menge Eisen(III)-nitrat wird eine Suspension von Natriumamid hergestellt. Dazu wird 3-(4-Benzyloxy-2-brom-5-methoxyphenyl)-propionitril (2 g, 5,7 mmol) in Portionen beigemischt und das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten bei –33°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf –78°C gekühlt und mit Ammoniumchlorid gelöscht. Das flüssige Ammoniak wird verdampfen gelassen und der resultierende feste Rückstand wird mit Wasser gewaschen. Der gewonnene gelbbraune Feststoff wird durch Flash-Chromatographie gereinigt, wobei Hexane/Ethylacetat (4:1) als Elutionsmittel verwendet werden. Die reinen Fraktionen werden kombiniert und im Vakuum reduziert, wobei man 1 g 4-Benzyloxy-3-methoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-carbonitril als klares Öl erhält, das bei Stehenlassen zu einem weißen Feststoff erstarrt; Schmp. 85°C.
    1HNMR (d6-DMSO): δ 7,39 (m, 5H); 7,04 (s, 1H); 6,89 (s, 1H); 5,08 (d, 1H, J = 12,15); 5,05 (d, 1H, J = 12,12); 4,45 (dd, 1H, J = 1,74, 3,93), 3,74 (s, 3H); 3,6 (dd, 1H, J = 3,99, 10,29), 3,35 (d, 1H, J = 1,77)
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C17H15NO2: 265,31, gefunden: (M + H)+ 266,1
    Analyse für C17H15NO2
    Berechnet: C 76,96; H 5,70; N 5,28
    Gefunden: C 76,87; H 5,97; N 5,01.
  • Beispiel 137
  • 4-Benzyloxy-7-(4-chlorphenylsulfanyl)-3-methoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-carbonitril
  • Einer Lösung von 4-Benzyloxy-3-methoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-carbonitril (1,0 g, 3,7 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 mL) bei –78°C wird 4 Minuten lang Natrium-bis(trimethylsilyl)amid (5,65 mL einer 1-M-Lösung in Tetrahydrofuran, 5,6 mmol) zugesetzt und anschließend 4,4'- Dichlordiphenyldisulfid in einer Portion beigemischt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei –78°C und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird gesammelt und mit Natriumsulfat getrocknet. Nachdem es im Vakuum reduziert wurde, wird das rohe Material durch Flash-Chromatographie mit Hexanen/Ethylacetat (4:1) gereinigt. Die reinen Fraktionen werden kombiniert, reduziert und getrocknet, wobei man 1,3 g 4-Benzyloxy-7-(4-chlorphenylsulfanyl)-3-methoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-carbonitril als schmutzig-weißen Feststoff erhält; Schmp. 114-115°C.
    1HNMR (d6-DMSO): δ 7,62-7,54 (m, 4H); 7,41 (m, 4H); 7,36 (m, 1H); 6,97 (s, 1H); 6,83 (s, 1H); 5,08 (dd, 2H, J = 9,07, 10,53); 3,98 (d, 1H, J = 10,47), 3,78 (s, 3H); 3,60 (d, 1H, J = 10,5)
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C23H18ClNO2S: 408,92, gefunden: (M + H)+ 408,1
    Analyse für C23H18ClNO2S
    Berechnet: C 67,72; H 4,45; N 3,43
    Gefunden: C 67,99; H 4,63; N 3,33.
  • Beispiel 138
  • 4-Benzyloxy-3-methoxy-7-phenylsulfanylbiocylo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-carbonitril
  • Einer Lösung von 4-Benzyloxy-3-methoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-carbonitril (7,22 g, 3,7 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (60 mL) wird 4 Minuten lang bei –78°C Natrium-bis(trimethylsilyl)amid (41,0 mL einer 1-M-Lösung in Tetrahydrofuran, 41,0 mmol) zugesetzt und anschließend Phenyldisulfid 11,9 g (54,5 mmol) in einer Portion beigemischt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei –78°C und dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gelöscht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten werden kombiniert und mit Natriumsulfat getrocknet. Nachdem es im Vakuum reduziert wurde, wird das rohe Material durch Flash-Chromatographie mit Hexanen/Ethylacetat (4:1) gereinigt. Die reinen Fraktio nen werden kombiniert, reduziert und getrocknet, wobei man 7,0 g 4-Benzyloxy-3-methoxy-7-phenylsulfanylbicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-carbonitril als weißen Feststoff gewinnt; Schmp. 109-110°C.
    1HNMR d6-DMSO): δ 7,60-7,52 (m, 2H); 7,51-7,48 (m, 3H); 7,42-7,34 (m, 5H); 6,97 (s, 1H); 6,80 (s, 1H); 5,03 (dd, 2H, J = 9,0 Hz, 11,4 Hz); 4,01 (d, 1H, J = 10,5 Hz); 3,78 (s, 3H); 3,60 (d, 1H, J = 10,5)
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C23H19NO2S: 373,5, gefunden: (M + H)+ 374,0
    Analyse für C23H19NO2S
    Berechnet: C 73,97; H 5,13; N 3,75
    Gefunden: C 73,83; H 5,16; N 3,53.
  • Beispiel 139
  • 3-Amino-3-[4-benzyloxy-7-(4-chlor-phenylsulfanyl)-3-methoxybicylo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl]-acrylsäure-tert-butylester
  • Einer gerührten Lösung von Ethylmagnesiumbromid (3,26 mL einer 3-M-Lösung in Diethylether, 9,8 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 mL) bei 0°C unter Stickstoff wird Diisopropylamin (2,75 mL, 19,6 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 0°C gerührt. Nacheinander werden t-Butylacetat (0,5 mL, 3,6 mmol) und eine Lösung von 1,0 g (2,45 mmol) 4-Benzyloxy-7-(4-chlor-phenylsulfanyl)-3-methoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-carbonitril in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 mL) zugegeben; das resultierende Gemisch wird eine weitere Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit wässrigem Ammoniumchlorid gelöscht und das Produktgemisch wird mit Ethylacetat extrahiert. Der Ethylacetat-Extrakt wird mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch einen Pfropf aus Kieselgel geleitet, wobei 3-Amino-3-[4-benzyloxy-7-(4-chlor-phenylsulfanyl)-3-methoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl]-acrylsäure-tert-butylester als klares Öl gewonnen wird, das bei Stehenlassen erstarrt; Schmp. 112-115°C.
    1HNMR (d6-DMSO): δ 7,60-7,29 (m, 9H); 6,81 (s, 1H); 6,72 (s, 1H); 5,08 (dd, 2H, J = 9,09, 11,82 Hz); 4,15 (s, 1H); 3,73 (s, 3H); 3,48 (d, 1H, J = 10,7 Hz); 3,30 (d, 1H, J = 10,6 Hz); 1,36 (s, 9H)
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C29H30ClNO4S: 524,1, gefunden: (M + H)+ 523,9
    Analyse für C29H30ClNO4S
    Berechnet: C 66,46; H 5,77; N 2,67
    Gefunden: C 66,31; H 5,91; N 2,61.
  • Beispiel 140
  • 3-Amino-6-benzyloxy-7-methoxynaphthalen-2-carbonsäure-tert-butylester
  • Durch eine Lösung von 3-Amino-3-[4-benzyloxy-7-(4-chlorphenylsulfanyl)-3-methoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl]-acrylsäure-tert-butylester (0,6 g, 1,1 mmol) in 1,2-Dichlorbenzol (100 mL) lässt man 1 Stunde Stickstoffgas sprudeln und das Reaktionsgemisch wird auf 179°C erhitzt. Nach einer Stunde wird das Reaktionsgemisch gekühlt und im Vakuum reduziert. Der Rückstand wird mit Ether gewaschen, in Methylenchlorid gelöst und durch einen Pfropf aus Kieselgel gereinigt, wobei mit Methylenchlorid eluiert wird. Das Filtrat wird reduziert und getrocknet, wobei 0,321 g 3-Amino-6-benzyloxy-7-methoxynaphthalen-2-carbonsäure-tert-butylester als gelber Feststoff erhalten werden; Schmp. 179-180°C.
    1HNMR (d6-DMSO): δ 8,18 (s, 1H); 7,4 (m, 5H); 7,18 (s, 1H); 7,01 (s, 1H); 6,85 (s, 1H); 6,21 (s, 2H), 5,17 (s, 2H); 3,74 (s, 3H), 1,58 (s, 9H)
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C23H25NO4: 379,45, gefunden: (M + H)+ 379,9
    Analyse für C23H25NO4·0,7H2O
    Berechnet: C 70,50; H 6,08; N 3,57
    Gefunden: C 70,45; H 6,24; N 3,40.
  • Beispiel 141
  • 8-Benzyloxy-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • In einen Rundbodenkolben, der 10 mL Toluol enthält, werden bei unter Überdruck stehendem Stickstoffstrom 3-Amino-6-benzyloxy-7-methoxynaphthalen-2-carbonsäure-tert-butylester (3,0 g, 7,9 mmol) und Dimethylformamid-Dimethylacetal (5,4 mL, 31,6 mmol) gefüllt. Das Gemisch wird 1,5 Stunden bei 120°C gerührt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Die flüchtigen Stoffe werden unter reduziertem Druck entfernt und der resultierende Rückstand wird 15 Std. im Vakuum getrocknet, wobei man 3,0 g 6-Benzyloxy-3-(dimethylamino-methylenamino)-7-methoxy-naphthalen-2-carbonsäure-tert-butylester als dunkles Öl erhält.
  • Einer Lösung von n-Butyllithium (7,68 mL einer 2,5-M-Lösung in Hexan, 19,2 mmol) in 30 mL Tetrahydrofuran wird eine Lösung von Acetonitril (3,34 mL, 64,0 mmol) in 50 mL Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Min. bei –78°C gerührt. Eine Lösung des im vorherigen Schritt gewonnenen 6-Benzyloxy-3-dimethylamino-methylenamino)-7-methoxy-naphthalen-2-carbonsäure-tert-butylesters (2,8 g, 6,4 mmol) in 30 mL Tetrahydrofuran wird beigemischt und das Rühren wird 1 Std. bei –78°C fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird durch Zugabe von 10 mL Eisessig gelöscht und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die flüchtigen Stoffe werden unter reduziertem Druck entfernt und der resultierende Rückstand wird mit Wasser und dann Ethylacetat gewaschen und in einem Vakuumofen getrocknet, wobei 1,9 g 8-Benzyloxy-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[g]chinolin-3-carbonitril als gelber Feststoff gewonnen werden; Schmp. > 300°C.
    1HNMR (d6-DMSO + TFA): δ 8,71 (s, 1H); 8,63 (s, 1H); 7,93 (s, 1H); 7,61 (s, 1H); 7,58 (s, 1H); 7,43 (m, 5H); 5,27 (s, 2H), 3,74 (s, 3H)
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C22H15N2O2: 356,38, gefunden: (M + H)+ 357,1
    Analyse für C22H15N2O2·0,2H2O
    Berechnet: C 73,45; H 4,54; N 7,77
    Gefunden: C 73,49; H 4,49; N 7,65.
  • Beispiel 142
  • 3-Amino-6-hydroxy-7-methoxy-naphthalen-2-carbonsäure-tert-butylester
  • Eine Lösung von 4,7 g (12,0 mmol) 3-Amino-6-benzyloxy-7-methoxynaphthalen-2-carbonsäure-tert-butylester und 2,0 g 10% Pd/C in 40 mL DMF und 100 mL Methanol wird auf einem Parr-Schüttler 18 Stunden bei 275,8 kPa geschüttelt. Der Katalysator wird durch eine Celite-Filterschicht filtriert, mit Methanol gewaschen und das Lösungsmittel wird verdampft, wobei sich ein Rückstand ergibt, der in Methylenchlorid gelöst wird. Dies wird dann durch eine kurze Magnesol-Filterschicht filtriert und mit Methylenchlorid und Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wird eingedampft, wobei 3,4 g 3-Amino-6-hydroxy-7-methoxy-naphthalen-2-carbonsäure-tert-butylester als gelber Feststoff gewonnen werden; Schmp. 262-263°C.
    1HNMR d6-DMSO): δ 9,61 (bs, 1H); 8,15 (s, 1H); 7,13 (s, 1H); 6,74 (d, 2H, J = 2,7); 6,12 (s, 2H); 3,82 (s, 3H), 1,58 (s, 9H)
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C16H19NO4: 289,33, gefunden: (M + H)+ 289,9
    Analyse für C16H19NO4·0,1 CH3CO2C2H5
    Berechnet: C 66,06; H 6,69; N 4,70
    Gefunden: C 66,30; H 6,96; N 4,30.
  • Beispiel 143
  • 3-Amino-7-methoxy-6-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-naphthalen-2-carbonsäure-tert-butylester
  • Einer Lösung von 0,72 g (2,49 mmol) 3-Amino-6-hydroxy-7-methoxynaphthalen-2-carbonsäure-tert-butylester in 7,5 ml Tetrahydrofuran werden 0,46 mL (3,74 mmol) 4-(2-Hydroxyethyl)morpholin und anschließend 1,34 g (4,98 mmol) Diphenyl-2-pyridylphosphin und 0,6 mL (3,87 mmol) Diethylazadicarboxylat zugegeben. Das resultierende Gemisch wird 1,5 Stunden bei Raum temperatur gerührt, mit Wasser gelöscht und mit Ethylacetat verdünnt; die zwei Schichten werden dann getrennt. Die organische Schicht wird mit 0,2 N Salzsäure extrahiert. Nach Neutralisierung der wässrigen Schicht mit einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat wird sie mit Ethylacetat extrahiert. Der Ethylacetat-Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich ein braunes Öl ergibt. Das Öl wird durch Kieselgelchromatographie mit einem Gradienten von Ethylacetat/Hexan (85:15 bis 100:0) gereinigt, wobei man 0,7 g 3-Amino-7-methoxy-6-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-naphthalen-2-carbonsäure-tert-butylester als orangefarbenen Feststoff gewinnt; Schmp. 125-127°C.
    1HNMR (CDCl3): δ 8,24 (s, 1H); 7,00 (s, 1H); 6,81 (d, 2H, J = 2,34 Hz); 5,47 (bs, 2H); 4,26 (t, 2H, J = 4,5 Hz); 3,92 (s, 3H); 3,75 (t, 41, J = 3,45 Hz); 2,93 (t, 21, J = 4,5 Hz); 2,65 (bs, 4H); 1,63 (s, 9H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C22H30N2O5: 402,4, gefunden: (M + H)+ 403,3
    Analyse für C22H30N2O5
    Berechnet: C 65,65; H 7,51; N 6,96
    Gefunden: C 65,65; H 7,30; N 6,98.
  • Beispiel 144
  • 7-Methoxy-8-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • Ein Gemisch aus 0,69 g (1,7 mmol) 3-Amino-7-methoxy-6-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-naphthalen-2-carbonsäure-tert-butylester und 2,4 mL N,N-Dimethylformamid-Dimethylacetal in 7,0 mL Toluol wird 1,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand wird in einem hohen Vakuum getrocknet, wobei 3-(Dimethylamino-methylenamino)-7-methoxy-6-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)naphthalen-2-carbonsäure-tert-butylester als purpur-weißer Schaum erhalten wird.
  • 15 mL Tetrahydrofuran bei –78°C werden 2,6 mL n-Butyllithium (1,6 M in Hexan) zugesetzt und das Reaktionsgemisch wird 5 Minuten gerührt. Dazu werden tropfenweise 0,36 mL (6,8 mmol) Acetonitril beigemischt und anschließend wird 15 Minuten gerührt. Schließlich wird tropfenweise 15 Minuten lang eine Lösung von 3-(Dimethylamino-methylenamino)-7-methoxy-6-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)naphthalen-2-carbonsäure-tert-butylester in 5 mL Tetrahydrofuran zugesetzt. Das resultierende Gemisch wird 1 Stunde bei –78°C und dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach erneutem Kühlen auf –78°C wird das Reaktionsgemisch mit 0,5 mL Eisessig gelöscht; das Trockeneisbad wird entfernt und die resultierende dicke Aufschlämmung wird 1 Stunde gerührt. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Kieselgelchromatographie mit einem Gradienten von Methylenchlorid/Methanol (95:5 bis 89:11), wobei 0,38 g 7-Methoxy-8-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[g]chinolin-3-carbonitril als gelber Feststoff gewonnen werden; Schmp. 275°C (Zers.).
    1HNMR (d6-DMSO + Trifluoressigsäure): δ 8,74 (s, 1H); 8,69 (s, 1H); 8,00 (s, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,59 (s, 1H); 4,59 (t, 2H, J = 3,3 Hz,); 4,05 (d, 2H, J = 9,2 Hz); 3,97 (s, 3H); 3,75 (m, 4H); 3,66 (d, 2H, J = 9,3 Hz); 3,34 (t, 2H, J = 7,0 Hz).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C21H21N3O4: 379,4, gefunden: (M + H)+ 380,2
    Analyse für C21H21N3O4·2,5H2O
    Berechnet: C 60,71; H 6,07; N 10,12
    Gefunden: C 60,93; H 6,11; N 9,76.
  • Beispiel 145
  • 8-Hydroxy-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • Eine Lösung von 3,6 g (7,3 mmol) 8-Benzyloxy-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[g]chinolin-3-carbonitril und 0,7 g 10% Pd/C in 240 mL Dimethylformamid wird 24 Stunden in einem Parr-Schüttler bei 275,8 kPa hydriert. Der Katalysator wird durch eine Celite-Filterschicht filtriert, mit Dimethylformamid gewaschen und das Lösungsmittel wird im Vakuum reduziert, wobei ein Feststoff gewonnen wird. Das Rohprodukt wird in Ether suspendiert, durch Filtration gesammelt, weiter mit Ether gewaschen und dann getrocknet, wobei man 3,0 g 8-Hydroxy-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[g]chinolin-3-carbonitril als gelben Feststoff erhält; Schmp. > 300°C.
    1HNMR (d6-DMSO + Trifluoressigsäure): δ 8,67 (s, 1H); 8,64 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,57 (s, 1H); 7,29 (s, 1H); 3,98 (s, 3H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C15H10N2O3: 266,3, gefunden: (M + H)+ 266,8
    Analyse für C15H10N2O3·1,0(CH3)2NCHO·0,8H2O
    Berechnet: C 61,11; H 5,30; N 11,88
    Gefunden: C 61,08; H 4,81; N 11,82.
  • Beispiel 146
  • 4-Chlor-8-hydroxy-7-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • Ein Gemisch aus 3,0 g (11,3 mmol) 8-Hydroxy-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[g]chinolin-3-carbonitril und 20,0 mL Phosphoroxychlorid wird 0,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird verdampft, wobei man einen Rückstand erhält, dem Toluol zugesetzt wird; die resultierende Lösung wird im Vakuum reduziert. Toluol wird zugesetzt und zwei weitere Male verdampft. Der resultierende Rückstand wird mit einem Eisbad gekühlt, mit einer kalten gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und gerührt. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet, wobei sich 2,83 g 4-Chlor-8-hydroxy-7-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril als gelber Feststoff ergeben. Eine Probe des Materials wird durch Kieselgelchromatographie bei Elution mit Methylenchlorid/Methanol (97:3) gereinigt, wobei ein gelber Feststoff gewonnen wird; Schmp. > 300°C.
    1HNMR (d6-DMSO + Trifluoressigsäure): δ 8,68 (s, 1H); 8,64 (s, 1H); 7,83 (s, 1H); 7,58 (s, 1H); 7,27 (s, 1H); 3,96 (s, 3H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C15H9ClN2O2: 284,7, gefunden: (M + H)+ 284,7
    Analyse für C15H9ClN2O2·0,6H2O
    Berechnet: C 61,11; H 5,30; N 11,88
    Gefunden: C 61,08; H 4,81; N 11,82.
  • Beispiel 147
  • 4-[3-Chlor-4-(1-methyl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl)phenylamino]-8-hydroxy-7-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • Ein Gemisch aus 1,0 g (3,53 mmol) 4-Chlor-8-hydroxy-7-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril, 0,93 g (3,88 mmol) 3-Chlor-4-(1-methyl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl)phenylamin und 0,41 g (3,52 mmol) Pyridinhydrochlorid in 20 mL 2-Ethoxyethanol wird 2 Stunden bei 120°C erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Das Produktgemisch wird mit einer gesättigten Lösung von Natriumcarbonat verdünnt und 15 Minuten gerührt; der Feststoff wird durch Filtration gesammelt. Der Feststoff wird mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wird durch Kieselgelchromatographie mit einem Gradienten von Methylenchlorid/Methanol (95:5 bis 9:1) gereinigt, wobei man 1,13 g 4-[3-Chlor-4-(1-methyl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl)phenylamino]-8-hydroxy-7-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril als gelben Feststoff erhält; Schmp. > 300°C.
    1HNMR (d6-DMSO + Trifluoressigsäure): δ 9,22 (d, 2H, J = 5,1); 8,28 (s, 1H); 8,06 (d, 1H, J = 1,5 Hz); 7,98 (d, 1H, J = 1,5 Hz); 7,92 (d, 1H, J = 1,6 Hz); 7,58 (dd, 1H, J = 1,7 Hz, J = 8,07 Hz); 7,49 (s, 1H); 7,44 (s, 1H); (d, 1H, J = 6,4 Hz); 4,05 (s, 3H); 3,88 (s, 3H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C25H18ClN5O2S: 487,9, gefunden: (M + H)+ 487,7
    Analyse für C25H18ClN5O2S·0,3H2O
    Berechnet: C 60,86; H 3,80; N 14,20
    Gefunden: C 60,82; H 3,66; N 14,03.
  • Beispiel 148
  • 8-(2-Chlorethoxy)-4-[3-chlor-4-(1-methyl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl)phenylamino]-7-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • Ein Gemisch aus 0,8 g (1,64 mmol) 4-[3-Chlor-4-(1-methyl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl)phenylamino]-8-hydroxy-7-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril, 0,48 g (2,05 mmol) 2-Chlorethyl-p-toluolsulfonat und 0,8 g (2,46 mmol) Cäsiumcarbonat in 15 mL trockenem Dimethylformamid wird 2 Stunden bei 40°C erhitzt. Dazu werden 0,2 g (0,85 mmol) 2-Chlorethyl-p-toluolsulfonat und 0,4 g (1,22 mmol) Cäsiumcarbonat gegeben und das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden weiter erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Gemisch auf Eis gegossen. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt, mit Wasser und Ether gewaschen und getrocknet, wobei sich 1,0 g dunkelgelber Feststoff ergeben. Eine Probe des Feststoffs wird durch präparative Dünnschichtchromatographie bei Elution mit Methylenchlorid/Methanol (95:5%) gereinigt, wobei man 8-(2-Chlorethoxy)-4-[3-chlor-4-(1-methyl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl)phenylamino]-7-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril als gelben Feststoff erhält; Schmp. 275-280°C.
    1HNMR (d6-DMSO + Trifluoressigsäure): δ 9,25 (d, 2H, J = 7,3 Hz); 8,41 (s, 1H); 8,06 (d, 1H, J = 1,5 Hz); 7,98 (d, 1H, J = 1,5 Hz); 7,93 (d, 1H, J = 1,7 Hz); 7,78 (s, 1H); 7,58 (dd, 1H, J = 1,7 Hz, 9,9 Hz); 7,45 (s, 1H); 7,33 (d, 1H, J = 6,4 Hz); 4,55 (t, 2H, J = 3,6 Hz); 4,11 (t, 2H, J = 3,9 Hz); 4,04 (s, 3H); 3,85 (s, 3H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C27H21Cl2N5O2S: 550,5, gefunden: (M + H)+ 549,7
    Analyse für C27H21Cl2N5O2S·1,7H2O
    Berechnet: C 55,80; H 4,23; N 12,05
    Gefunden: C 56,05; H 4,14; N 11,70.
  • Beispiel 149
  • 4-[3-Chlor-4-(1-methyl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl)phenylaminol-7-methoxy-8-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • Verfahren 1:
  • Ein Gemisch aus 1,27 g (2,3 mmol) 8-(2-Chlorethoxy)-4-[3-chlor-4-(1-methyl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl)phenylamino]-7-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril, 4,0 mL Morpholin und 0,1 g Natriumiodid in 10 mL 1,2-Dimethoxyethan wird 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nachdem man das Reaktionsgemisch abkühlen ließ, wird das Lösungsmittel verdampft, wobei sich ein Rückstand ergibt, der mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat gerührt wird. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wird durch Kieselgelchromatographie mit einem Gradienten von Methylenchlorid/Methanol (98:2 bis 90:10) gereinigt, wobei 0,53 g 4-[3-Chlor-4-(1-methyl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl)phenylamino]-7-methoxy-8-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril als gelber Feststoff erhalten werden; Schmp. > 300°C.
  • Verfahren 2:
  • Ein Gemisch aus 2,32 g (6,11 mmol) 7-Methoxy-8-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[g]chinolin-3-carbonitril und 35 mL Phosphoroxychlorid wird 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird verdampft, wobei sich ein Rückstand ergibt, dem Toluol zugesetzt wird; die resultierende Lösung wird im Vakuum reduziert. Toluol wird zugegeben und zwei weitere Male verdampft. Der resultierende Rückstand wird mit einem Eisbad gekühlt, mit einer kalten gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und gerührt. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 1,989 g 4-Chlor-7-methoxy-8-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril als gelber Feststoff gewonnen werden.
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C21H20ClN3O4: 397,9, gefunden: (M + H)+ 398,2
  • Ein Gemisch aus 1,98 g (4,98 mmol) 4-Chlor-7-methoxy-8-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril, 1,31 g (5,47 mmol) 3-Chlor-4-(1-methyl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl)phenylamin und 0,6 g (5,2 mmol) Pyridinhydrochlorid in 2-Ethoxyethanol wird 1,25 Stunden bei 120°C erhitzt und dann gekühlt. Das rohe Gemisch wird in eine Lösung von gesättigtem Natriumhydrogencarbonat/Eis gegossen und 45 Minuten gerührt. Der resultierende Feststoff wird durch Filtration gesammelt und dann nacheinander mit Wasser, Ether und Ethylacetat gewaschen. Nach Trocknung im Vakuum wird der Feststoff durch Kieselgelchromatographie mit einem Gradienten von Methylenchlorid/Methanol (94:6 bis 9:1) gereinigt, wobei man einen gelben Feststoff gewinnt. Dieser Feststoff wird in Ether suspendiert, filtriert und mit Ether weiter gewaschen. Nach Trocknung im Vakuum werden 1,77 g 4-[3-Chlor-4-(1-methyl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl)phenylamino]-7-methoxy-8-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril als gelber Feststoff erhalten; Schmp. > 300°C.
    1HNMR (d6-DMSO + Trifluoressigsäure): δ 9,28 (s, 2H); 8,45 (s, 1H); 8,06 (d, 1H, J = 1,5 Hz); 7,98 (d, 1H, J = 1,5 Hz); 7,93 (d, 1H, J = 1,7 Hz); 7,83 (s, 1H); 7,58 (dd, 1H, J = 1,7 Hz, 6,4 Hz); 7,48 (s, 1H); 7,35 (d, 1H, J = 6,4 Hz); 4,67 (t, 2H, J = 3,6 Hz); 4,06 (m, 2H); 4,04 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 3,77 (m, 4H); 3,67 (d, 2H, J = 9,3 Hz); 3,36 (t, 2H, J = 3,6 Hz).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C31H29ClN6O3S: 601,1, gefunden: (M + H)+ 601,2
    Analyse für C31H29ClN6O3S·1,7H2O
    Berechnet: C 55,80; H 4,23; N 12,05
    Gefunden: C 56,05; H 4,14; N 11,70.
  • Beispiel 150
  • 4-[3-Chlor-4-(1-methyl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl]phenylaminol-8-(3-chlorpropoxy)-7-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • Unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 148 werden 0,3 g (0,61 mmol) 4-[3-Chlor-4-(1-methyl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl)phenylamino]-8-hydroxy- 7-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril mit 0,19 g (0,77 mmol) 3-Chlorpropyl-p-toluolsulfonat und 0,3 g (0,92 mmol) Cäsiumcarbonat und dann mit weiteren 0,05 g (0,2 mmol) 3-Chlorpropyl-p-toluolsulfonat und 0,07 g (0,2 mmol) Cäsiumcarbonat in 5 mL trockenem Dimethylformamid zur Reaktion gebracht, wobei sich 0,3 g beigefarbener Feststoff ergeben. Eine Probe des Feststoffs wird durch Kieselgelchromatographie mit einem Gradienten von Methylenchlorid/Methanol (99:1 bis 95:5) gereinigt, wobei man 4-[3-Chlor-4-(1-methyl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl)phenylamino]-8-(3-chlorpropoxy)-7-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril als orangefarbenen Feststoff gewinnt; Schmp. > 300°C.
    1HNMR (d6-DMSO + Trifluoressigsäure): δ 9,25 (d, 2H, J = 8,6 Hz); 8,42 (s, 1H); 8,06 (d, 1H, J = 1,5 Hz); 7,98 (d, 1H, J = 1,5 Hz); 7,93 (d, 1H, J = 1,7 Hz); 7,78 (s, 1H); 7,57 (dd, 1H, J = 1,7 Hz, 6,4 Hz); 7,44 (s, 1H); 7,33 (d, 1H, J = 6,4); 4,39 (t, 2H, J = 4,5 Hz); 4,03 (s, 3H); 3,87 (m, 2H); 3,86 (s, 3H); 2,35 (m, 2H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C28H23Cl2N5O2S: 564,5, gefunden: (M + H)+ 563,6
    Analyse für C28H23Cl2N5O2S·2,0H2O
    Berechnet: C 56,51; H 4,53; N 11,66
    Gefunden: C 56,51; H 4,04; N 11,37.
  • Beispiel 151
  • 4-[3-Chlor-4-(1-methyl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl)phenylamino]-7-methoxy-8-(3-morpholin-4-yl-propoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • Unter Befolgung des Verfahrens 1 von Beispiel 149 wird ein Gemisch aus 0,13 g (0,22 mmol) 4-[3-Chlor-4-(1-methyl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl)phenylamino]-8-(3-chlorpropoxy)-7-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril, 0,3 mL Morpholin und 0,01 g Natriumiodid 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt, wobei sich 0,054 g gelber Feststoff ergeben. Eine Probe des Feststoffs wird durch Kieselgelchromatographie mit einem Gradienten von Methylenchlorid/Methanol (97:3 bis 90:10) gereinigt, wobei 4-[3-Chlor-4-(1-methyl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl)phenylamino]-7-methoxy-8-(3-morpholin-4-yl- propoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril als gelber Feststoff gewonnen wird; Schmp. 230-235°C.
    1HNMR (d6-DMSO + Trifluoressigsäure): δ 9,26 (s, 2H); 8,42 (s, 1H); 8,05 (d, 1H, J = 1,2 Hz); 7,97 (d, 1H, J = 1,2 Hz); 7,92 (d, 1H, J = 1,6 Hz); 7,73 (s, 1H); 7,57 (dd, 1H, J = 1,6 Hz, 6,3 Hz); 7,46 (s, 1H); 7,33 (d, 1H, J = 6,4 Hz); 4,36 (t, 2H, J = 3,6 Hz); 4,07 (m, 2H); 4,02 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 3,71 (t, 2H, J = 9,1 Hz); 3,58 (d, 2H, J = 9,1 Hz); 3,38 (t, 2H, J = 5,4 Hz); 3,19 (t, 2H, J = 8,0 Hz); 2,33 (m, 2H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C32H31ClN6O3S: 615,2, gefunden: (M + H)+ 614,7
    Analyse für C32H31ClN6O3S·1,5H2O
    Berechnet: C 59,85; H 5,34; N 13,09
    Gefunden: C 59,78; H 5,04; N 12,98.
  • Beispiel 152
  • 4-[3-Chlor-4-(1-methyl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl)phenylamino]-7-methoxy-8-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]-benzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • Unter Befolgung des Verfahrens 1 von Beispiel 149 wird ein Gemisch aus 0,15 g (0,3 mmol) 8-(2-Chlorethoxy)-4-[3-chlor-4-(1-methyl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl)phenylamino]-7-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril, 0,5 mL 1-Methylpiperazin und 0,02 g Natriumiodid 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reinigung des Materials erfolgt durch Kieselgel-Flash-Chromatographie mit einem Gradienten von Methylenchlorid/Methanol (90:10 bis 85:15), wobei man 0,052 g 4-[3-Chlor-4-(1-methyl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl)phenylamino]-7-methoxy-8-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]-benzo[g]chinolin-3-carbonitril als gelben Feststoff gewinnt; Schmp. 184-186°C.
    1HNMR (d6-DMSO + Trifluoressigsäure): δ 9,28 (d, 2H, J = 1,9 Hz); 8,45 (s, 1H); 8,06 (d, 1H, J = 1,4 Hz); 7,8 (d, 1H, J = 1,4 Hz); 7,93 (d, 1H, J = 1,7 Hz); 7,82 (s, 1H); 7,57 (dd, 1H, J = 1,7 Hz, 6,4 Hz); 7,49 (s, 1H); 7,34 (d, 1H, J = 6,4 Hz); 4,67 (m, 2H); 4,03 (s, 3H); 3,89 (m, 2H); 3,86 (s, 3H); 3,71-3,25 (m, 6H); 3,2 (m, 2H); 2,97 (s, 3H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C32H32ClN7O2S: 614,2, gefun den: (M + 2H)2+ 307,6
    Analyse für C32H32ClN7O2S·3,5H2O
    Berechnet: C 56,74; H 5,80; N 14,48
    Gefunden: C 56,57; H 5,46; N 14,12.
  • Beispiel 153
  • 4-[3-Chlor-4-(1-methyl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl)phenylamino]-7-methoxy-8-(2-[1,2,3]triazol-2-yl-ethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • und
  • Beispiel 154
  • 4-[3-Chlor-4-(1-methyl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl)phenylamino]-7-methoxy-8-(2-[1,2,3]triazol-1-yl-ethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • Ein Gemisch aus 0,3 g (0,55 mmol) 8-(2-Chlorethoxy)-4-[3-chlor-4-(1-methyl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl)phenylamino]-7-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril, 0,32 mL (5,5 mmol) 1H-1,2,3-Triazol und 0,1 g (2,5 mmol) Natriumhydroxid-Pulver in 5 mL N,N-Dimethylformamid wird 4,5 Stunden bei 80°C erhitzt, dann gekühlt und auf Eis gegossen. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die zwei Isomere werden durch Kieselgelchromatographie mit einem Gradienten von Ethylacetat/Methanol (99:1 bis 85:15) getrennt. Das weniger polare Material, 0,062 g 4-[3-Chlor-4-(1-methyl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl)phenylamino]-7-methoxy-8-(2-[1,2,3]triazol-2-yl-ethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril, wird als gelber Feststoff gewonnen; Schmp. 235-237°C.
    1HNMR (d6-DMSO + Trifluoressigsäure): δ 9,22 (d, 2H, J = 11,5 Hz); 8,4 (s, 1H); 8,04 (d, 1H, J = 1,4 Hz); 7,96 (d, 1H, J = 1,4 Hz); 7,92 (d, 1H, J = 1,7 Hz); 7,81 (m, 3H); 7,55 (dd, 1H, J = 1,7 Hz, 6,4 Hz); 7,43 (s, 1H); 7,30 (d, 1H, J = 6,4 Hz); 4,98 (t, 2H, J = 3,8 Hz); 4,79 (t, 2H, J = 3,8 Hz); 3,96 (s, 3H); 3,84 (s, 3H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C29H23ClN8O2S: 583,1, gefunden: (M + H)+ 582,7
    Analyse für C29H23ClN8O2S·1H2O
    Berechnet: C 57,94; H 4,19; N 18,64
    Gefunden: C 57,73; H 4,10; N 18,65.
  • Das stärker polare Material, 0,087 g 4-[3-Chlor-4-(1-methyl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl)phenylamino]-7-methoxy-8-(2-[1,2,3]triazol-1-yl-ethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril, wird als orangefarbener Feststoff gewonnen; Schmp. 201-207°C.
    1HNMR (d6-DMSO + Trifluoressigsäure): δ 9,24 (d, 2H, J = 8,9 Hz); 8,4 (s, 1H); 8,24 (s, 1H); 8,06 (d, 1H, J = 1,2 Hz); 7,98 (d, 1H, J = 1,2 Hz); 7,93 (d, 1H, J = 1,5 Hz); 7,78 (d, 2H, J = 5,1 Hz); 7,57 (dd, 1H, J = 1,5 Hz, 6,3 Hz); 7,43 (s, 1H); 7,33 (d, 1H, J = 6,4 Hz); 4,99 (t, 2H, J = 4,0 Hz); 4,71 (t, 2H, J = 3,6 Hz); 4,00 (s, 3H); 3,86 (s, 3H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C29H23ClN8O2S: 583,1, gefunden: (M + H)+ 582,7
    Analyse für C29H23ClN8O2S·2H2O
    Berechnet: C 56,26; H 4,40; N 18,10
    Gefunden: C 56,34; H 4,19; N 17,83.
  • Beispiel 155
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyphenylamino)-8-hydroxy-7-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • Ein Gemisch aus 0,7 g (2,46 mmol) 4-Chlor-8-hydroxy-7-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril, 0,57 g (2,95 mmol) 2,4-Dichlor-5-methoxyanilin und 0,28 g (2,46 mmol) Pyridinhydrochlorid in 7 mL 2-Ethoxyethanol wird 2 Stunden bei 120°C erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Das Produktgemisch wird mit einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat verdünnt und 15 Minuten gerührt. Der resultierende Feststoff wird durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wird durch Kieselgelchromatographie mit einem Gradienten von Methylenchlorid/Methanol (98:2 bis 90:10) gereinigt, wobei 0,71 g 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyphenylamino)-8-hydroxy-7-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril als gelber Feststoff erhalten werden; Schmp. 238-240°C.
    1HNMR (d6-DMSO + Trifluoressigsäure): δ 9,31 (s, 1H); 9,22 (s, 1H); 8,28 (s, 1H); 7,89 (s, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,44 (s, 1H); 7,41 (s, 1H); 4,03 (s, 3H); 3,91 (s, 3H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C22H15Cl2N3O3: 440,3, gefunden: (M + H)+ 439,7
    Analyse für C22H15Cl2N3O3·1,0H2O
    Berechnet: C 57,65; H 3,74; N 9,17
    Gefunden: C 57,80; H 3,94; N 8,82.
  • Beispiel 156
  • 8-(3-Chlorpropoxy)-4-(2,4-dichlor-5-methoxyphenylamino)-7-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • Unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 148 werden 0,43 g (0,98 mmol) L20350-72-A mit 0,31 g (1,25 mmol) 3-Chlorpropyl-p-toluolsulfonat und 0,48 g (1,47 mmol) Cäsiumcarbonat und dann mit weiteren 0,05 g (0,2 mmol) 3-Chlorpropyl-p-toluolsulfonat und 0,07 g (0,2 mmol) Cäsiumcarbonat in 6 mL trockenem Dimethylformamid zur Reaktion gebracht. Das Rohprodukt wird durch Kieselgel-Flash-Chromatographie mit einem Gradienten von Methylenchlorid/Methanol (99,5:0,5 bis 99:1) gereinigt, wobei sich 0,71 g 8-(3-Chlorpropoxy)-4-(2,4-dichlor-5-methoxyphenylamino)-7-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril als gelber Feststoff ergeben; Schmp. 220-223°C.
    1HNMR (d6-DMSO + Trifluoressigsäure): δ 9,35 (s, 1H); 9,25 (s, 1H); 8,44 (s, 1H); 7,87 (s, 1H); 7,77 (s, 1H); 7,61 (s, 1H); 7,47 (s, 1H); 4,41 (t, 2H, J = 4,5 Hz); 4,06 (s, 3H); 3,93 (s, 3H, 3,88 (t, 2H, J = 4,8 Hz); 2,35 (m, 2H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C25H20Cl3N3O3: 516,8, gefunden: (M + H)+ 517,6
    Analyse für C23H20Cl3N3O3·0,5H2O
    Berechnet: C 57,10; H 4,03; N 7,99
    Gefunden: C 57,01; H 4,00; N 7,86.
  • Beispiel 157
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyphenylamino)-7-methoxy-8-(3-morpholin-4-yl-propoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • Unter Befolgung des Verfahrens 1 von Beispiel 149 wird ein Gemisch aus 0,105 g (0,20 mmol) 8-(3-Chlorpropoxy)-4-(2,4-dichlor-5-methoxyphenylamino)-7-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril, 0,3 mL Morpholin und 0,01 g Natriumiodid in 10 mL 1,2-Dimethoxyethan 7 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der resultierende Feststoff wird durch Kieselgelchromatographie mit einem Gradienten von Methylenchlorid/Methanol (98:2 bis 94:6) gereinigt, wobei man 0,089 g 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyphenylamino)-7-methoxy-8-(3-morpholinyl-propoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril als gelben Feststoff gewinnt; Schmp. 205-208°C.
    1HNMR (d6-DMSO + Trifluoressigsäure): δ 9,37 (s, 1H); 9,26 (s, 1H); 8,44 (s, 1H); 7,88 (s, 1H); 7,73 (s, 1H); 7,63 (s, 1H); 7,49 (s, 1H); 4,39 (t, 2H, J = 5,5 Hz); 4,09 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 3,93 (s, 3H); 3,75 (t, 2H, J = 11,7 Hz); 3,60 (d, 2H, J = 12,2 Hz); 3,42 (t, 2H, J = 7,0 Hz); 3,21 (t, 2H, J = 9,3 Hz); 2,35 (m, 2H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C29H28Cl2N4O4: 567,5, gefunden: (M + H)+ 566,7
    Analyse für C29H28Cl2N4O4·1,7H2O
    Berechnet: C 58,23; H 5,29; N 9,37
    Gefunden: C 57,91; H 5,15; N 9,12.
  • Beispiel 158
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyphenylamino)methoxy-8-(2-[1,2,3]triazol-2-yl-ethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • und
  • Beispiel 159
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyphenylamino)-7-methoxy-8-(2-[1,2,3]triazol-1-yl-ethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • Unter Befolgung des Verfahrens von Beispiel 148 werden 0,28 g (0,64 mmol) 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyphenylamino)-8-hydroxy-7-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril mit 0,18 g (0,76 mmol) 2-Chlorethyl-p-toluolsulfonat und 0,3 g (0,92 mmol) Cäsiumcarbonat und anschließend mit weiteren 0,05 g (0,2 mmol) 2-Chlorethyl-p-toluolsulfonat und 0,07 g (0,2 mmol) Cäsiumcarbonat in 5 mL trockenem Dimethylformamid zur Reaktion gebracht. Dies ergibt 0,31 g 8-(2-Chlorethoxy)-4-(2,4-dichlor-5-methoxyphenylamino)-7-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril als braunen Feststoff.
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C28H23Cl2N5O2S: 502,8, gefunden: (M + H)+ 503,7
  • Ein Gemisch aus 0,31 g (0,62 mmol) 8-(2-Chlorethoxy)-4-(2,4-dichlor-5-methoxyphenylamino)-7-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril, 0,36 mL (6,1 mmol) 1H-1,2,3-Triazol und 0,11 g (2,8 mmol) Natriumhydroxid-Pulver in 5 mL N,N-Dimethylformamid wird 4,5 Stunden bei 80°C erhitzt, dann gekühlt und auf Eis gegossen. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die beiden Isomere werden durch Kieselgel-Flash-Chromatographie getrennt, wobei zuerst Ethylacetat/Hexan (7:3) und dann ein Gradient von Ethylacetat/Methanol (100:0 bis 9:1) verwendet wird. Das weniger polare Material, 0,071 g 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyphenylamino)-7-methoxy-8-(2-[1,2,3]triazol-2-yl-ethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril, wird als gelber Feststoff gewonnen; Schmp. 285-287°C.
    1HNMR (d6-DMSO + Trifluoressigsäure): δ 9,34 (s, 1H); 9,22 (s, 1H); 8,44 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,79 (s, 2H); 7,77 (s, 1H); 7,60 (s, 1H); 7,46 (s, 1H); 5,01 (t, 2H, J = 3,8 Hz); 4,84 (t, 2H, J = 3,7 Hz); 4,00 (s, 3H); 3,94 (s, 3H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C26H20Cl2N6O3: 535,4, gefunden: (M + H)+ 534,6
    Analyse für C26H20Cl2N6O3·0,5H2O
    Berechnet: C 57,36; H 3,89; N 15,44
    Gefunden: C 57,45; H 3,86; N 15,14.
  • Das stärker polare Material, 0,053 g 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyphenylamino)-7-methoxy-8-(2-[1,2,3]triazol-1-yl-ethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril, wird als brauner Feststoff gewonnen; Schmp. 245°C (Zers.).
    1HNMR (d6-DMSO + Trifluoressigsäure): δ 9,35 (s, 1H); 9,27 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 8,25 (d, 1H, J = 0,6 Hz); 7,89 (s, 1H); 7,79 (d, 2H, J = 3,3 Hz); 7,64 (s, 1H); 7,44 (s, 1H); 5,0 (t, 2H, J = 3,8 Hz); 4,72 (t, 2H, J = 3,7 Hz); 4,03 (s, 3H); 3,91 (s, 3H).
    MS (ES, Positivionenmodus): m/z berechnet für C26H20Cl2N6O3: 535,4, gefunden: (M + H)+ 534,6
    Analyse für C26H20Cl2N6O3·1,3H2O
    Berechnet: C 55,88; H 4,08; N 15,04
    Gefunden: C 55,97; H 4,05; N 14,86.
  • Beispiel 160
  • Methyl-2-cyano-3-(4,5-dimethoxy-2-nitrophenyl)-2-propenoat
  • Einem Gemisch aus 7,00 g (33,15 mmol) 6-Nitroveratraldehyd (80%) und 3,4 mL (38,42 mmol) Methylcyanoacetat in 70 mL Methanol werden 0,7 mL Piperidin zugegeben. Dann werden 100 mL Methanol beigemischt und die dicke Suspension wird etwas erwärmt, bis sich das Gemisch frei rühren lässt. Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur werden die Feststoffe durch Filtration gesammelt und mit Methanol und anschießend Diethylether gewaschen, wobei man 7,57 g (78%) Methyl-2-cyano-3-(4,5-dimethoxy-2-nitrophenyl)-2-propenoat als blassgelben Feststoff erhält; Schmp. 162-164°C.
    MS 292,1 (M + H)+
    Analyse für C13H12N2O6
    Berechnet: C 53,43; H 4,14; N 9,59
    Gefunden: C 53,03; H 4,02; N 9,59.
  • Beispiel 161
  • Methyl-2-amino-6,7-dimethoxy-3-chinolincarboxylat
  • Methyl-2-cyano-3-(4,5-dimethoxy-2-nitrophenyl)-2-propenoat (7,00 g, 23,97 mmol) in 100 mL Essigsäure werden 5,00 g (89,6 mmol) Eisen zugesetzt. Das Gemisch wird 10 Minuten unter Rückfluss erhitzt, etwas gekühlt, filtriert und mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum konzentriert und zwischen Ethylacetat und gesättigtem Natriumhydrogencarbonat geteilt. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei sich 652 mg (10%) des Produkts als blassgelber Feststoff ergeben. Die wässrige Schicht wird mit Essigsäure angesäuert und der resultierende Feststoff wird durch Filtration gesammelt und mit Wasser und Ethylacetat gewaschen, wobei man 1,57 g (25%) Methyl-2-amino-6,7-dimethoxy-3-chinolincarboxylat als blassgelben Feststoff gewinnt; Schmp. 227-229°C.
    MS 263,1 (M + H)+
    Analyse für C13H14N2O4
    Berechnet: C 59,54; H 5,38; N 10,68
    Gefunden: C 59,56; H 5,46; N 10,55.
  • Beispiel 162
  • Methyl-2-{[(E)-(dimethylamino)methyliden]amino}-6,7-dimethoxy-3-chinolincarboxylat
  • Ein Gemisch aus Methyl-2-amino-6,7-dimethoxy-3-chinolincarboxylat (3,60 g, 13,04 mmol) und 4,10 g Dimethylformamid-Dimethylacetal in 60 mL Toluol, das 40 mg p-Toluolsulfonsäure enthält, wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Bei Abkühlung auf Raumtemperatur bildet sich ein Feststoff, der durch Filtration gesammelt wird, wobei man 736 mg Methyl-2-{[(E)-(dimethylamino)methyliden]amino}-6,7-dimethoxy-3-chinolincarboxylat als schmutzig-weißen Feststoff erhält; Schmp. 166-168°C.
    MS 318,1, 319,0 (M + H)+
    Analyse für C16H19N3O4
    Berechnet: C 60,56; H 6,03; N 13,24
    Gefunden: C 60,63; H 6,08; N 13,32.
  • Das Filtrat wird im Vakuum konzentriert, wobei weitere 2,86 g Methyl-2-{[(E)-(dimethylamino)methyliden]amino}-6,7-dimethoxy-3-chinolincarboxylat gewonnen werden.
  • Beispiel 163
  • 7,8-Dimethoxy-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b][1,8]naphthyridin-3-carbonitril
  • Acetonitril (1,3 mL, 24,9 mmol) wird einer –78°C kalten Lösung von 9,0 mL 2,5 M n-Butyllithium (22,5 mmol) in 40 mL Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach 15 Min. Rühren bei –78°C wird tropfenweise 30 Minuten lang eine Lösung von 2,86 g (9,02 mmol) Methyl-2-{[(E)-(dimethylamino)methyliden]amino}-6,7-dimethoxy-3-chinolincarboxylat in 100 mL Tetrahydrofuran beigemischt. Nach 30 Minuten Rühren bei –78°C wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und anschließend 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf –78°C gekühlt und es werden 3,0 mL Essigsäure zugegeben. Das Gemisch wird dann bei Raumtemperatur 40 Min. gerührt. Die Feststoffe werden durch Filtration gesammelt und mit Wasser, Methanol und Ethylacetat gewaschen, wobei man 1,11 g (44%) 7,8-Dimethoxy-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b][1,8]naphthyridin-3-carbonitril als hellgelben Feststoff erhält; Schmp. > 300°C.
    MS 281,9 (M + H)+
    Analyse für C15H11N3O3·0,65H2O
    Berechnet: C 61,49; H 4,23; N 14,34
    Gefunden: C 61,40; H 4,40; N 14,70.
  • Beispiel 164
  • 4-Chlor-7,8-dimethoxybenzo[b][1,8]naphthyridin-3-carbonitril
  • Ein Gemisch aus 7,8-Dimethoxy-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b][1,8]naphthyridin-3-carbonitril (500 mg, 1,78 mmol) und 5 mL Phosphoroxychlorid wird 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Nach Zusatz von Hexan (20 mL) werden die resultierenden Feststoffe durch Filtration gesammelt und mit Hexan, Wasser, Methanol und Ethylacetat gewaschen, wobei sich 258 mg (49%) 4-Chlor-7,8- dimethoxybenzo[b][1,8]naphthyridin-3-carbonitril als brauner Feststoff ergeben; Schmp. > 300°C.
    MS 299,9, 302,0 (M + H)+
    Analyse für C15H10ClN3O2·0,40H2O
    Berechnet: C 58,70; H 3,55; N 13,69
    Gefunden: C 58,85; H 3,33; N 13,97.
  • Beispiel 165
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7,8-dimethoxybenzo[b][1,8]naphthyridin-3-carbonitril
  • Ein Gemisch aus 4-Chlor-7,8-dimethoxybenzo[b][1,8]naphthyridin-3-carbonitril (150 mg, 0,50 mmol), 2,4-Dichlor-5-methoxyanilin (160 mg, 0,83 mmol) und Pyridinhydrochlorid (70 mg, 0,60 mmol) in 15 mL 2-Ethoxyethanol wird 25 Minuten unter Rückfluss erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Die Lösung wird zwischen Ethylacetat und gesättigtem Natriumhydrogencarbonat geteilt. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird zwischen Ethylacetat und einer wässrigen Lösung von Natriumhydroxid und Natriumhydrogencarbonat (pH-Wert 14) geteilt. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Dem Rückstand wird Diethylether beigemischt und der resultierende hell-orangefarbene Feststoff wird gesammelt, wobei man 86 mg (38%) 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7,8-dimethoxybenzo[b][1,8]naphthyridin-3-carbonitril erhält; Schmp. 297°C (Zers.).
    MS 455,0, 457,00 (M + H)+
    Analyse für C22H16Cl2N4O3
    Berechnet: C 58,04; H 3,54; N 12,31
    Gefunden: C 57,86; H 3,48; N 12,30.
  • Beispiel 166
  • 4-(2-Chlorethoxy)-5-methoxy-2-nitrobenzaldehyd
  • Rauchende Salpetersäure (10 mL) wird tropfenweise einer –40°C kalten Suspension von 5,00 g (23,36 mmol) 4-(2-Chlorethoxy)-3-methoxybenzaldehyd [Milbank, J.B.J., et al., J. Med. Chem., 42 (4), 649-658, 1999] in 23 mL 1,2-Dichlorethan zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird langsam auf –10°C erwärmen gelassen, auf 300 mL Eiswasser gegossen und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Dem Rückstand wird Diethylether zugesetzt und der blassgelbe Feststoff wird durch Filtration gesammelt, wobei 2,43 g (40%) 4-(2-Chlorethoxy)-5-methoxy-2-nitrobenzaldehyd gewonnen werden; Schmp. 148-150°C.
    MS 260,1, 262,1 (M + H)+
    Analyse für C10H10ClNO5
    Berechnet: C 46,26; H 3,88; N 5,39
    Gefunden: C 46,64; H 3,60; N 5,21.
  • Beispiel 167
  • Methyl-(2E)-2-cyano-3-(4-[2-chlorethoxy]-5-methoxy-2-nitrophenyl)-2-propenoat
  • Einem Gemisch von 3,00 g (11,58 mmol) 4-(2-Chlorethoxy)-5-methoxy-2-nitrobenzaldehyd und 1,5 mL (16,95 mmol) Methylcyanoacetat in 30 mL Methanol werden 0,3 mL Piperidin zugegeben. Das Gemisch wird 5 Minuten unter Rückfluss erhitzt und dann etwas gekühlt; die dicke Suspension wird durch Filtration gesammelt und mit Ethylacetat und anschließend Diethylether gewaschen, wobei man 1,07 g (27%) Methyl-(2E)-2-cyano-3-[4-(2-chlorethoxy)-5-methoxy-2-nitrophenyl]-2-propenoat als gelben Feststoff erhält; Schmp: wird bei 121°C weich und schmilzt bei 157-160°C.
    MS 340,1, 342,1 (M + H)+
    Analyse für C14H13ClN2O6
    Berechnet: C 49,35; H 3,85; N 8,22
    Gefunden: C 49,56; H 3,90; N 8,26.
  • Beispiel 168
  • Methyl-2-amino-7-[2-chlorethoxy]-6-methoxy-3-chinolincarboxylat
  • Methyl-(2E)-2-cyano-3-[4-(2-chlorethoxy)-5-methoxy-2-nitrophenyl]-2-propenoat (19,3 g, 56,6 mmol) in 250 mL Essigsäure werden portionsweise 12,0 g (215,0 mmol) Eisen zugesetzt. Das Gemisch wird 20 Minuten unter Rückfluss erhitzt, etwas gekühlt und filtriert, wobei mit Ethylacetat gewaschen wird. Das Filtrat wird im Vakuum konzentriert und dem Rückstand wird Wasser beigemischt. Der resultierende gelbe Feststoff wird durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen, wobei 14,6 g Methyl-2-amino-7-[2-chlorethoxy]-6-methoxy-3-chinolincarboxylat gewonnen werden. Durch Rühren einer Portion des Produkts mit einem Gemisch aus Methanol und wässrigem Ammoniumhydroxid wird eine Analysenprobe erhalten. Die ungelösten Feststoffe werden durch Filtration entfernt. Bei Stehenlassen entstehen Feststoffe im Filtrat, die gesammelt werden, wobei Methyl-2-amino-7-[2-chlorethoxy]-6-methoxy-3-chinolincarboxylat in Form von hellgelben Kristallen gewonnen wird; Schmp. 145-157°C.
    MS 311,0, 313,0 (M + H)+
    Analyse für C14H15ClN2O4
    Berechnet: C 54,11; H 4,87; N 9,02
    Gefunden: C 53,88; H 4,84; N 8,99.
  • Beispiel 169
  • Methyl-7-(2-chlorethoxy)-2-{[(1E)-(dimethylamino)methyliden]amino}-6-methoxy-3-chinolincarboxylat
  • Ein Gemisch aus Methyl-2-amino-7-[2-chlorethoxy]-6-methoxy-3-chinolincarboxylat (5,00 g, 16,09 mmol) und 5,10 g Dimethylformamid-Dimethylacetal in 75 mL Toluol, das 50 mg p-Toluolsulfonsäure enthält, wird 10 Minuten unter Rückfluss erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Nach Zusatz von Diethylether werden die Feststoffe durch Filtration gesammelt, wobei 3,81 g Methyl-7-(2-chlorethoxy)-2-{[(1E)-(dimethylamino)methyliden]amino}-6-methoxy-3-chinolincarboxylat als blassgelber Feststoff gewonnen werden; Schmp. 108-110°C.
    MS 366,1, 368,1 (M + H)+
    Analyse für C17H20ClN3O4·0,5H2O
    Berechnet: C 54,47; H 5,65; N 11,21
    Gefunden: C 54,86; H 5,62; N 10,89.
  • Beispiel 170
  • 8-(2-Chlorethoxy)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b][1,8]naphthyridin-3-carbonitril
  • Acetonitril (1,4 mL, 26,8 mmol) wird einer –78°C kalten Lösung von 9,6 mL 2,5 M n-Butyllithium (24,0 mmol) in 50 mL Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 15 Min. Rühren bei –78°C wird tropfenweise 35 Minuten lang eine Lösung von 3,50 g (9,02 mmol) Methyl-7-(2-chlorethoxy)-2-{[(1E)-dimethylamino)methyliden]amino}-6-methoxy-3-chinolincarboxylat in 100 mL Tetrahydrofuran beigemischt. Nach 30 Minuten Rühren bei –78°C wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf –78°C gekühlt und dann werden 3,2 mL Essigsäure zugesetzt. Das Gemisch wird 35 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Feststoffe werden durch Filtration gesammelt und mit Wasser, Methanol und Ethylacetat gewaschen, wobei sich 1,59 g (50%) des Produkts ergeben. Eine Analysenprobe wird erhalten, indem man eine Portion des Produkts mit Methanol erhitzt und die heiße Lösung filtriert, wobei 8-(2-Chlorethoxy)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b][1,8]naphthyridin-3-carbonitril als gelbbrauner Feststoff gewonnen werden; Schmp. 280°C (Zers.).
    MS 327,6 (M + H)+
    Analyse für C16H12ClN3O3·2,0H2O
    Berechnet: C 52,54; H 4,41; N 11,49
    Gefunden: C 52,26; H 4,47; N 11,49.
  • Beispiel 171
  • 4-Chlor-8-(2-chlorethoxy)-7-methoxybenzo[b][1,8]naphthyridin-3-carbonitril
  • Ein Gemisch aus 8-(2-Chlorethoxy)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b][1,8]naphthyridin-3-carbonitril (2,29 g, 6,96 mmol) und 15 mL Phosphoroxychlorid wird 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die resultierenden Feststoffe werden durch Filtration gesammelt und mit Hexan, Wasser, Methanol und Ethylacetat gewaschen, wobei man 929 mg (38%) des Produkts erhält. Bei Stehenlassen werden weitere 155 mg des Produkts aus dem Filtrat gewonnen. Dieser Feststoff wird in Methanol gerührt, filtriert und mit Methanol und Ethylacetat gewaschen, wobei eine Analysenprobe von 4-Chlor-8-(2-chlorethoxy)-7-methoxybenzo[b][1,8]naphthyridin-3-carbonitril als senfgelber Feststoff gewonnen wird; Schmp. 265°C (Zers.).
    MS 348,0, 350,0 (M + H)+
    Analyse für C16H11Cl2N3O2·0,50H2O
    Berechnet: C 53,80; H 3,39; N 11,76
    Gefunden: C 54,16; H 3,19; N 12,10.
  • Beispiel 172
  • 8-(2-Chlorethoxy)-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-7-methoxybenzo[b][1,8]naphthyridin-3-carbonitril
  • Ein Gemisch aus 4-Chlor-8-(2-chlorethoxy)-7-methoxybenzo[b][1,8]naphthyridin-3-carbonitril (500 mg, 1,43 mmol) und 2,4-Dichlor-5-methoxyanilin (460 mg, 2,39 mmol) in 40 mL 2-Ethoxyethanol wird 20 Minuten unter Rückfluss erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Die Lösung wird zwischen Ethylacetat und gesättigtem Natriumhydrogencarbonat geteilt. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird zwischen Ethylacetat und einer wässrigen Lösung von Natriumhydroxid und Natriumhydrogencarbonat (pH- Wert 14) geteilt. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Dem Rückstand werden Ethylacetat und Diethylether beigemischt und der resultierende orangefarbene Feststoff wird durch Filtration gesammelt, wobei man 297 mg (41%) 8-(2-Chlorethoxy)-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-7-methoxybenzo[b][1,8]naphthyridin-3-carbonitril erhält; Schmp. 227-230°C (Zers.).
    MS 502,8, 504,6, 505,0 (M + H)+
    Analyse für C23H17Cl3N4O3·0,50H2O
    Berechnet: C 53,87; H 3,54; N 10,93
    Gefunden: C 54,09; H 3,36; N 10,91.
  • Beispiel 173
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-methoxy-8-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]benzo[b][1,8]naphthyridin-3-carbonitril
  • Ein Gemisch aus 8-(2-Chlorethoxy)-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-7-methoxybenzo[b][1,8]naphthyridin-3-carbonitril (202 mg, 0,40 mmol) und Natriumiodid (70 mg, 0,47 mmol) in 4 mL Morpholin wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum konzentriert und zwischen Ethylacetat und Wasser geteilt. Die organische Schicht wird mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Dem Rückstand wird Ethylacetat zugesetzt und der orangefarbene Feststoff wird durch Filtration gesammelt, wobei 105 mg (47%) 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-methoxy-8-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]benzo[b][1,8]naphthyridin-3-carbonitril gewonnen werden; Schmp. 242-244°C (Zers.).
    MS 553,8, 555,8 (M + H)+
    Analyse für C27H25Cl2N5O4
    Berechnet: C 58,49; H 4,54; N 12,63
    Gefunden: C 58,41; H 4,23; N 12,48.
  • Die folgende Verbindung wird mit dem Verfahren von Beispiel 172 hergestellt:
  • Beispiel 174
  • 8-(2-Chlorethoxy-4-{3-chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-methoxybenzo[b][1,8]naphthyridin-3-carbonitril
  • 8-(2-Chlorethoxy)-4-{3-chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-methoxybenzo[b][1,8]naphthyridin-3-carbonitril wird als gelber Feststoff erhalten; Schmp. > 250°C (Zers.).
    MS 552,7 (M + H)+
  • Die folgenden Verbindungen werden mit dem Verfahren von Beispiel 173 hergestellt:
  • Beispiel 175
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-methoxy-8-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethoxylbenzo[b][1,8]naphthyridin-3-carbonitril
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-methoxy-8-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethoxy]benzo[b][1,8]naphthyridin-3-carbonitril wird als gelber Feststoff erhalten; Schmp. 240-243°C (Zers.).
    MS 566,9 (M + H)+
  • Beispiel 176
  • 4-{3-Chlor-4-[(1-methvl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-methoxy-8-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]benzo[b][1,8]naphthyridin-3-carbonitril
  • 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-methoxy-8-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]benzo[b][1,8]naphthyridin-3-carbonitril wird als roter Feststoff erhalten; Schmp. 160-162°C (Zers.).
    MS 601,7 (M + H)+
  • Die folgenden Verbindungen werden mit dem Verfahren von Beispiel 165 hergestellt:
  • Beispiel 177
  • 4-(2,4-Dichloranilino)-7,8-dimethoxybenzo[b][1,8]naphthyridin-3-carbonitril
  • 4-(2,4-Dichloranilino)-7,8-dimethoxybenzo[b][1,8]naphthyridin-3-carbonitril wird als orangegelber Feststoff erhalten; Schmp. 266-270°C (Zers.).
    MS 424,7 (M + H)+
  • Beispiel 178
  • 7,8-Dimethoxy-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)benzo[b][1,8]naphthyridin-3-carbonitril
  • 7,8-Dimethoxy-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)benzo[b][1,8]naphthyridin-3-carbonitril wird als orangefarbener Feststoff erhalten; Schmp. 250-252°C (Zers.).
    MS 446,7 (M + H)+
  • Die folgenden Verbindungen werden mit dem Verfahren der Beispiele 122 und 123 hergestellt:
  • Beispiel 179
  • 8-(2-Chlorethoxy)-4-(4-chlor-5-methoxy-2-metylanilino)-7-ethoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • Nach Reinigung durch Kieselgelchromatographie erhält man 8-(2-Chlorethoxy)-4-(4-chlor-5-methoxy-2-methylanilino)-7-ethoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril in Form von gelben Kristallen; Schmp. 129-130°C.
    MS 496,1 (M + H)+
  • Beispiel 180
  • 8-(2-Chlorethoxy)-4-(2-chlor-4-fluor-5-methoxyanilino)-7-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • und
  • Beispiel 181
  • 7-(2-Chlorethoxy)-4-(2-chlor-4-fluor-5-methoxyanilino)-8-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • Die Reaktion von 2-Chlor-4-fluor-5-methoxyanilin (hergestellt nach dem in WO 8501939 beschriebenen Verfahren) mit 4-Chlor-7-methoxy-8-(2-chlorethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril und 4-Chlor-8-methoxy-7-(2-chlorethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril (1:1-Gemisch) ergibt ein 1:1-Gemisch von 8-(2-Chlorethoxy)-4-(2-chlor-4-fluor-5-methoxyanilino)-7-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril und 7-(2-Chlorethoxy)-4-(2-chlor-4-fluor-5-methoxyanilino)-8-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril als gelben Feststoff; Schmp. 193-204°C.
    MS (M + H)+ 486,1
  • Beispiel 182
  • 8-(2-Chlorethoxy)-4-(2-chlor-5-methoxy-4-methylphenylamino)-7-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • und
  • Beispiel 183
  • 7-(2-Chlorethoxy)-4-(2-chlor-5-methoxy-4-methylphenylamino)-8-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitrid
  • Die Reaktion von 2-Chlor-5-methoxy-4-methylanilin [hergestellt nach dem von Theodoridis, G., in Pesticide Science, 30 (3), 259 (1990) beschriebenen Verfahren] mit 4-Chlor-7-methoxy-8-(2-chlorethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril und 4-Chlor-8-methoxy-7-(2-chlorethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril (1:1-Gemisch) ergibt ein 1:1-Gemisch von 8-(2-Chlorethoxy)-4-(2-chlor-5-methoxy-4-methylphenylamino)-7-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril und 7-(2-Chlorethoxy)-4-(2-chlor-5-methoxy-4-methylphenylamino)-8-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril als gelben Feststoff; Schmp. 222-236°C.
    MS (M + H)+ 482,0
  • Beispiel 184
  • 7-(2-Chlorethoxy)-4-(3-chlor-4-fluoranilino)-8-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • und
  • Beispiel 185
  • 8-(2-Chlorethoxy)-4-(3-chlor-4-fluoranilino)-7-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • Ein 1:1-Gemisch von 7-(2-Chlorethoxy)-4-(3-chlor-4-fluoranilino)-8-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril und 8-(2-Chlorethoxy)-4-(3-chlor-4-fluoranilino)-7-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril wird als gelber Feststoff erhalten; Schmp. 137-159°C.
    MS (M + H)+ 456,1
  • Beispiel 186
  • 4-(4-Benzyloxy-3-chlorphenylamino)-7-(2-chlorethoxy)-8-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • und
  • Beispiel 187
  • 4-(4-Benzyloxy-3-chlorphenylamino)-8-(2-chlorethoxy)-7-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • Die Reaktion von 4-Benzyloxy-3-chloranilin (hergestellt nach dem in WO 9609294 beschriebenen Verfahren) mit 4-Chlor-7-methoxy-8-(2-chlorethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril und 4-Chlor-8-methoxy-7-(2-chlorethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril (1:1-Gemisch) ergibt ein 1:1-Gemisch von 4-(4-Benzyloxy-3-chlorphenylamino)-7-(2-chlorethoxy)-8-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril und 4-(4-Benzyloxy-3-chlorphenylamino)- 8-(2-chlorethoxy)-7-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril als weißen Feststoff; Schmp. 182-185°C.
    Analyse für C30H23Cl2N3O3
    Berechnet: C 66,18; H 4,26; N 7,72
    Gefunden: C 65,82; H 4,27; N 7,63.
  • Beispiel 188
  • 7-(2-Chlorethoxy)-4-(3-chlor-4-phenoxyphenylamino)-8-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • und
  • Beispiel 189
  • 8-(2-Chlorethoxy)-4-(3-chlor-4-phenoxyphenylamino)-7-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • Die Reaktion von 3-Chlor-4-phenoxyanilin (hergestellt nach dem in WO 9615118 beschriebenen Verfahren) mit 4-Chlor-7-methoxy-8-(2-chlorethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril und 4-Chlor-8-methoxy-7-(2-chlorethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril (1:1-Gemisch) ergibt ein 1:1-Gemisch von 7-(2-Chlorethoxy)-4-(3-chlor-4-phenoxyphenylamino)-8-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril und 8-(2-Chlorethoxy)-4-(3-chlor-4-phenoxyphenylamino)-7-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril als weißen Feststoff.
    MS (M + H)+ 529,9, 531,9
  • Die folgenden Verbindungen (Beispiele 190-218) werden mit dem Verfahren der Beispiele 124 und 125 hergestellt:
  • Beispiel 190
  • 4-(4-Chlor-5-methoxy-2-methylanilino)-8-ethoxy-7-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • 4-(4-Chlor-5-methoxy-2-methylamino)-8-ethoxy-7-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril wird in Form von gelben Kristallen erhalten; Schmp. 195-196°C.
    MS 547,1 (M + H)+
  • Beispiel 191
  • 4-(4-Chlor-5-methoxy-2-methylanilino)-7-ethoxy-8-[2-(4-morgholinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • 4-(4-Chlor-5-methoxy-2-methylanilino)-7-ethoxy-8-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril wird in Form von gelben Kristallen erhalten; Schmp. 201-203°C.
    MS 547,1 (M + H)+
  • Beispiel 192
  • ({2[4-(4-Chlor-5-methoxy-2-methylghenylamino)-3-cyano-8-ethoxybenzo[g]chinolin-7-yloxy]-ethyl}-ethoxycarbonylmethyl-amino)-essigsäureethylester
  • ({2[4-(4-Chlor-5-methoxy-2-methylphenylamino)-3-cyano-8-ethoxybenzo[g]chinolin-7-yloxy]-ethyl}-ethoxycarbonylmethyl-amino)-essigsäureethylester wird in Form von gelben Kristallen erhalten; Schmp. 70-71°C.
    MS 649,2 (M + H)+
  • Beispiel 193
  • ({2-[4-(4-Chlor-5-methoxy-2-methylphenylamino)-3-cyano-7-ethoxybenzofa]chinolin-8-yloxy]-ethyl}-ethoxycarbonylmethylamino)-essigsäureethylester
  • ({2-[4-(4-Chlor-5-methoxy-2-methylphenylamino)-3-cyano-7-ethoxybenzo[g]chinolin-8-yloxy]-ethyl}-ethoxycarbonylmethylamino)-essigsäureethylester wird in Form von gelben Kristallen erhalten; Schmp. 85-86°C.
    MS 649,2 (M + H)+
  • Beispiel 194
  • 2-(Carbamoylmethyl-{2-[4-(4-chlor-5-methoxy-2-methylphenylamino)-3-cyano-7-ethoxybenzo[g]chinolin-8-yloxy]-ethyl}-amino)-acetamid
  • 2-(Carbamoylmethyl-{2-[4-(4-chlor-5-methoxy-2-methylphenylamino)-3-cyano-7-ethoxybenzo[g]chinolin-8-yloxy]-ethyl}-amino)-acetamid wird in Form von gelben Kristallen erhalten; Schmp. 168-170°C.
    MS 591,1 (M + H)+
  • Beispiel 195
  • 4-(2,4-Dichloranilino)-7-methoxy-8-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • 4-(2,4-Dichloranilino)-7-methoxy-8-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril wird als gelber Feststoff erhalten; Schmp. 250-252°C (Zers.).
    MS 522,7 (M + H)+
  • Beispiel 196
  • 4-(2,4-Dichloranilino)-8-methoxy-7-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • 4-(2,4-Dichloranilino)-8-methoxy-7-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril wird als gelber Feststoff erhalten; Schmp. 115-119°C (Zers.).
    MS 522,7 (M + H)+
  • Beispiel 197
  • 8-Methoxy-7-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethoxy]-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)benzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • 8-Methoxy-7-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethoxy]-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)benzo[g]chinolin-3-carbonitril wird als gelber Feststoff erhalten; Schmp. 115-120°C (Zers.).
    MS 558,3 (M + H)+
  • Beispiel 198
  • 7-Methoxy-8-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethoxy]-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)benzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • 7-Methoxy-8-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethoxy]-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)benzo[g]chinolin-3-carbonitril wird als gelber Feststoff erhalten; Schmp. 95-97°C (Zers.).
    MS 558,2 (M + H)+
  • Beispiel 199
  • 7-Methoxy-8-[2-(4-morpholinyl)ethoxyl-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)benzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • 7-Methoxy-8-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)benzo[g]chinolin-3-carbonitril wird als gelber Feststoff erhalten; Schmp. 127-130°C (Zers.).
    MS 544,9 (M + H)+
  • Beispiel 200
  • 8-Methoxy-7-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)benzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • 8-Methoxy-7-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)benzo[g]chinolin-3-carbonitril wird als gelber Feststoff erhalten; Schmp. 135-138°C (Zers.).
    MS 544,9 (M + H)+
  • Beispiel 201
  • 4-(2-Chlor-4-fluor-5-methoxyanilino)-8-methoxy-7-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • 4-(2-Chlor-4-fluor-5-methoxyanilino)-8-methoxy-7-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril wird als gelber Feststoff erhalten; Schmp. 170-173°C.
    MS (M + H)+ 550,2
  • Beispiel 202
  • 4-(2-Chlor-5-methoxy-4-methylanilino)-8-methoxy-7-[2-(4-methyl-1-pigerazinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • 4-(2-Chlor-5-methoxy-4-methylanilino)-8-methoxy-7-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril wird als gelber Feststoff erhalten; Schmp. 220-227°C.
    MS (M + H)+ 546,2
  • Beispiel 203
  • 4-(2-Chlor-5-methoxy-4-methylamino)-7-methoxy-8-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • 4-(2-Chlor-5-methoxy-4-methylanilino)-8-methoxy-7-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril wird als gelber Feststoff erhalten; Schmp. 218-235°C.
    MS (M + H)+ 545,9
  • Beispiel 204
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[2-(4-hydroxy-1-piperidinyl)ethoxy]-8-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[2-(4-hydroxy-1-piperidinyl)ethoxy]-8-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril wird als gelber Feststoff erhalten; Schmp. 150-160°C.
    MS (M + H)+ 566,7
  • Beispiel 205
  • 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-7-methoxy-8-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-7-methoxy-8-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril wird als gelber Feststoff erhalten; Schmp. 237-242°C.
    MS (M + H)+ 506,8
  • Beispiel 206
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-8-[2-(4-hydroxy-1-piperidinyl)ethoxy]-7-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-8-[2-(4-hydroxy-1-piperidinyl)ethoxy]-7-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril wird als gelber Feststoff erhalten; Schmp. 193-198°C.
    MS (M + H)+ 566,8
  • Beispiel 207
  • 4-(2-Chlor-5-methoxy-4-methylanilino)-8-methoxy-7-[2-(4-hydroxy-1-piperidinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • 4-(2-Chlor-5-methoxy-4-methylanilino)-8-methoxy-7-[2-(4-hydroxy-1-piperidinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril wird als gelber Feststoff erhalten; Schmp. 205-235°C.
    MS (M + H)+ 546,8
  • Beispiel 208
  • 4-(2-Chlor-5-methoxy-4-methylanilino)-7-methoxy-8-[2-(4-hyroxy-1-piperidinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • 4-(2-Chlor-5-methoxy-4-methylanilino)-7-methoxy-8-[2-(4-hydroxy-1-piperidinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril wird als gelber Feststoff erhalten; Schmp. 210-215°C.
    MS (M + H)+ 546,8
  • Beispiel 209
  • 4-(2-Chlor-4-fluor-5-methoxyanilino)-8-methoxy-7-[2-4-morpholinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • 4-(2-Chlor-4-fluor-5-methoxyamino)-8-methoxy-7-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril wird als gelber Feststoff erhalten; Schmp. 204-214°C.
    MS (M + H)+ 536,8
  • Beispiel 210
  • 4-(2-Chlor-4-fluor-5-methoxyanilino)-7-methoxy-8-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • 4-(2-Chlor-4-fluor-5-methoxyanilino)-7-methoxy-8-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril wird als gelber Feststoff erhalten; Schmp. 206-222°C.
    MS (M + H)+ 537,1
  • Beispiel 211
  • 4-(2-Chlor-4-fluor-5-methoxyanilino)-7-methoxy-8-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • 4-(2-Chlor-4-fluor-5-methoxyanilino)-7-methoxy-8-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril wird als gelber Feststoff erhalten; Schmp. 197-205°C.
    MS (M + H)+ 550,2
  • Beispiel 212
  • 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-8-methoxy-7-[2-(4-morpholinyl)ethoxylbenzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-8-methoxy-7-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril wird als gelber Feststoff erhalten; Schmp. 205-210°C.
    MS (M + H)+ 506,8
  • Beispiel 213
  • 4-(3-Chlor-4-phenoxyphenylamino)-7-methoxy-8-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • 4-(3-Chlor-4-phenoxyphenylamino)-7-methoxy-8-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril wird als orangefarbener Feststoff erhalten; Schmp. 190-194°C.
    MS (M + H)+ 581,2
  • Beispiel 214
  • 4-(3-Chlor-4-phenoxphenylamino)-8-methoxy-7-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • 4-(3-Chlor-4-phenoxyphenylamino)-8-methoxy-7-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril wird als gelber Feststoff erhalten; Schmp. 251-253°C.
    MS (M + H)+ 581,3
  • Beispiel 215
  • 4-(2-Chlor-5-methoxy-4-methylphenylamino)-8-methoxy-7-(2-morpholin-4-ethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • 4-(2-Chlor-5-methoxy-4-methylphenylamino)-8-methoxy-7-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril wird als gelber Feststoff erhalten; Schmp. 240-241°C.
    MS (M + H)+ 533
  • Beispiel 216
  • 4-(2-Chlor-5-methoxy-4-methylphenylamino)-7-methoxy-8-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • 4-(2-Chlor-5-methoxy-4-methylphenylamino)-7-methoxy-8-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril wird als gelber Feststoff erhalten; Schmp. 220-222°C.
    MS (M + H)+ 533
  • Beispiel 217
  • 4-(4-Benzyloxy-3-chlorphenylamino)-8-methoxy-7-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • 4-(4-Benzyloxy-3-chlorphenylamino)-8-methoxy-7-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril wird als gelber Feststoff erhalten.
    Analyse für C34H31ClN4O4·0,3H2O
    Berechnet: C 68,00; H 5,30; N 9,33
    Gefunden: C 67,67; H 5,14; N 9,29
    MS (M + H)+ 595,1
  • Beispiel 218
  • 4-(4-Benzyloxy-3-chlorphenylamino)-7-methoxy-8-(2-morhpolin-4-yl-ethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • 4-(4-Benzyloxy-3-chlorphenylamino)-7-methoxy-8-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril wird als gelber Feststoff erhalten.
    Analyse für C34H31ClN4O4·1,5H2O
    Berechnet: C 65,64; H 5,51; N 9,01
    Gefunden: C 65,85; H 5,28; N 8,99
    MS (M + H)+ 595,1
  • Beispiel 219
  • 8-(Benzyloxy)-4-[(2-chlor-4-fluor-5-methoxyphenyl)amino]-7-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • Ein Gemisch aus 8-Benzyloxy-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[g]chinolin-3-carbonitril (11,4 g, 31,9 mmol) und Phosphoroxychlorid (147 g, 959 mmol) wird 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch unter Vakuum eingedampft, um die flüchtigen Stoffe zu entfernen. Der Rückstand wird behutsam in einer kalten gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung (500 mL) auf geschlämmt. Die Feststoffe werden durch Filtration gesammelt, gründlich mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen und dann getrocknet, wobei 11,7 g rohes 8-(Benzyloxy)-4-chlor-7-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril als hell-orangefarbener Feststoff gewonnen werden.
  • Ein Gemisch aus 8-(Benzyloxy)-4-chlor-7-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril (1,00 g, 2,7 mmol), 2-Chlor-4-fluor-5-methoxyanilin (560 mg, 3,2 mmol), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (240 mg, 0,26 mmol), 2-Dicyclohexylphosphino-2'-(N,N-dimethylamino)biphenyl (330 mg, 0,84 mmol) und K3PO4 (860 mg, 4,1 mmol) in 15 mL Ethylenglykoldimethylether wird 3 Stunden bei 80°C erhitzt. Weitere 5% aller Reagenzien werden zugesetzt und das Gemisch wird 2 Stunden bei 80°C erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und zwischen wässrigem Natriumhydrogencarbonat und Methylenchlorid geteilt. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Reinigung durch Säulenchromatographie bei Elution mit Hexan/Ethylacetat (1:1) ergibt 500 mg (36%) 8-(Benzyloxy)-4-[(2-chlor-4-fluor-5-methoxyphenyl)amino]-7-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril als gelben Feststoff; Schmp. 248-250°C (Zers.).
    MS 514,2 (M + H)+
  • Beispiel 220
  • 4-[(2-Chlor-4-fluor-5-methoxyphenylaminol-8-hydroxy-7-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril
  • Ein Gemisch aus 8-(Benzyloxy)-4-[(2-chlor-4-fluor-5-methoxyphenyl)amino]-7-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril (1,88 g, 3,70 mmol) und 280 mg 15% Pd auf Kohle in einem Gemisch von 50 mL Methylenchlorid und 70 mL N,N-Dimethylformamid wird 15 Stunden bei 344,7-275,8 kPa hydriert. Das Gemisch wird durch Celite filtriert und im Vakuum zu einem kleinen Volumen konzentriert. Der gelbe Feststoff wird durch Filtration gesammelt, wobei 1,50 g (95%) 4-[(2-Chlor-4-fluor-5-methoxyphenyl)amino]-8-hydroxy-7-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril erhalten werden; Schmp. 239-242°C (Zers.).
    MS 424,2 (M + H)+

Claims (25)

  1. Verbindung der Formel 1 mit der Struktur:
    Figure 02820001
    wobei: Ar Cycloalkyl mit 3-7 Kohlenstoffatomen ist, das optional mit einem oder mehreren Alkylen mit 1-6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann; oder Ar ein Pyridinyl-, Pyrimidinyl- oder Phenylring ist; wobei der Pyridinyl-, Pyrimidinyl oder Phenylring optional mit einem oder mehreren Substituenten mono-, di- oder trisubstituiert sein kann, die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, Amino, Alkylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2-12 Kohlenstoffatomen, Alkanoylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoylamino mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkynoylamino mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkynoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylcarbamoyl mit 3-13 Kohlenstoffatomen, Carboxyalkyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Carboalkoxyalkyl mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Aminoalkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen, N-Alkylaminoalkyl mit 2-9 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkyl mit 3-10 Kohlenstoffatomen, N-Alkylaminoalkoxy mit 3-9 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkoxy mit 4-10 Kohlenstoffatomen, Mercapto, Methylmercapto und Benzoylamino ausgewählt werden; oder Ar ein bizyklisches Aryl- oder bizyklisches Heteroaryl-Ringsystem mit 8-12 Atomen ist, wobei der bizyklische Heteroarylring 1 bis 4 Heteroatome enthalten kann, die aus N, O und S ausgewählt werden, wobei der bizyklische Aryl- oder bizyklische Heteroarylring optional mit einem oder mehreren Substituenten mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiert sein kann, die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Thiocarbonyl, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Amino, Alkylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2-12 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoylamino mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkynoylamino mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Carboxyalkyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Carboalkoxyalkyl mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Aminoalkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen, N-Alkylaminoalkyl mit 2-9 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkyl mit 3-10 Kohlenstoffatomen, N-Alkylaminoalkoxy mit 3-9 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkoxy mit 4-10 Kohlenstoffatomen, Mercapto, Methylmercapto, Alkanoyloxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkynoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylcarbamoyl mit 3-13 Kohlenstoffatomen, und Benzoylamino ausgewählt werden; oder Ar folgendes Radikal ist:
    Figure 02840001
    A' ein Pyridinyl-, Pyrimidinyl- oder Phenylring ist; wobei der Pyridinyl-, Pyrimidinyl- oder Phenylring optional mit einem oder mehreren Substituenten mono- oder disubstituiert sein kann, die aus der Gruppe bestehend aus Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Halogen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Amino, Alkylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2-12 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoylamino mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkynoylamino mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Carboxyalkyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Carboalkoxyalkyl mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Aminoalkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen, N-Alkylaminoalkyl mit 2-9 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkyl mit 3-10 Kohlenstoffatomen, N-Alkylaminoalkoxy mit 3-9 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkoxy mit 4-10 Kohlenstoffatomen, Mercapto, Methylmercapto, Alkanoyloxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkynoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylcarbamoyl mit 3-13 Kohlenstoffatomen, und Benzoylamino ausgewählt werden; T an A' bei Kohlenstoff substituiert ist und -NH(CH2)m-, -O(CH2)m-, -S(CH2)m-, -NR(CH2)m-, -(CH2)m-, -(CH2)mNH-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS-, -SO(CH2)m-, -SO2(CH2)m-, -CO(CH2)m-, -(CH2)mCO-, -(CH2)mSO-, -(CH2)mSO2- Oder -(CH2)mNR- ist; L ein Phenylring ist, der optional mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Halogen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Amino, Alkylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2-12 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoylamino mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkynoylamino mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Carboxyalkyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Carboalkoxyalkyl mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Aminoalkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen, N-Alkylaminoalkyl mit 2-9 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkyl mit 3-10 Kohlenstoffatomen, N-Alkylaminoalkoxy mit 3-9 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkoxy mit 4-10 Kohlenstoffatomen, Mercapto, Methylmercapto, Alkanoyloxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkynoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylcarbamoyl mit 3-13 Kohlenstoffatomen, und Benzoylamino ausgewählt werden; oder L ein 5- oder 6-gliedriger Heteroarylring ist, wobei der Heteroarylring 1 bis 3 Heteroatome enthält, die aus N, O und S ausgewählt werden, und wobei der Heteroarylring optional mit einem oder mehreren Substituenten mono- oder disubstituiert sein kann, die aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Oxo, Thiocarbonyl, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy methyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Amino, Alkylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2-12 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino, Alkanoylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoylamino mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkynoylamino mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Carboxyalkyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Carboalkoxyalkyl mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Aminoalkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen, N-Alkylaminoalkyl mit 2-9 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkyl mit 3-10 Kohlenstoffatomen, N-Alkylaminoalkoxy mit 3-9 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkoxy mit 4-10 Kohlenstoffatomen, Mercapto, Methylmercapto, Alkanoyloxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkynoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylcarbamoyl mit 3-13 Kohlenstoffatomen, und Benzoylamino ausgewählt werden; m 0-3 ist; n 0-1 ist; X NH, O, S oder NR ist; R Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist; Y und Z beide Kohlenstoff oder N sind; wobei die Ringstruktur von Formel 1 dann ein kondensierter 5,6,6- oder 6,6,6-Trizyklus ist; oder eines von Y und Z N, O oder S ist und das andere eine Bindung zwischen den zwei Endringen ist; wobei die Ringstruktur von Formel 1 dann ein kondensierter 5,5,6- oder 6,5,6-Trizyklus ist; oder eines von Y oder Z N ist und das andere Kohlenstoff ist; wobei die Ringstruktur von Formel 1 dann ein kondensierter 5,6,6- oder 6,6,6-Trizyklus ist;
    Figure 02870001
    A und D jeweils unabhängig voneinander Kohlenstoff, N, O oder S sind; B Kohlenstoff oder N ist; die gestrichelte Linie eine optionale Doppelbindung kennzeichnet; R1, R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander nicht vorhanden, Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, Hydroxyamino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Mercapto, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyloxy mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkynyloxy mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Mercaptoalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkoxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylthio mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfinyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonamido mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenylsulfonamido mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkynylsulfonamido mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Cyano, Nitro, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkenoyl mit 3-7 Kohlenstoffatomen, N-Alkyl-N-alkenylamino mit 4-12 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkenylamino mit 6-12 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzyl, Alkylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkynoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylcarbamoyl mit 3-13 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2-12 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl-Gruppe mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxymethyl-Gruppe mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkynoyloxymethyl-Gruppe mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Azido, Benzoyl, Carboxyalkyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Carboalkoxyalkyl mit 3-8 Kohlenstoffatomen,
    Figure 02880001
    R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-V-, R7-C(R6)2)g-V-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-V-, Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-, Ph(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-, R5-CONH(CH2)q, R5-≡-CONH(CH2)q,
    Figure 02890001
    sind; R5 unabhängig Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Aminoalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, N-Alkylaminoalkyl mit 2-9 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylaminoalkyl mit 3-12 Kohlenstoffatomen, N-Cycloalkylaminoalkyl mit 4-12 Kohlenstoffatomen, N-Cycloalkyl-N-alkylaminoalkyl mit 5-18 Kohlenstoffatomen, N,N-Dicycloalkylaminoalkyl mit 7-18 Kohlenstoffatomen, Morpholino-N-alkyl, wobei die Alkylgruppe 1-6 Kohlenstoffatome aufweist, Piperidino-N-alkyl, wobei die Alkylgruppe 1-6 Kohlenstoffatome aufweist, N-Alkyl-piperazino-N-alkyl, wobei beide Alkylgruppen 1-6 Kohlenstoffatome aufweisen, Azacycloalkyl-N-alkyl mit 3-11 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl mit 2-8 Kohlenstoffatomen, oder Phenyl ist; V (CH2)m, O, S oder NR6 ist; R7 NR6R6, OR6, J, N(R6)3 + oder NR6(OR6) ist; M NR6, O, S, N-[(C(R6)2)pNR6R6] oder N-[(C(R6)2)p-OR6] ist; W NR6, O, S oder eine Bindung ist; Het ein Heterocyclus ist, der aus der Gruppe bestehend aus Morpholin, Thiomorpholin, Thiomorpholin-S-oxid, Thiomorpholin-S,S-dioxid, Piperidin, Pyrrolidin, Aziridin, Pyridin, Imidazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol, Thiazol, Thiazolidin, Tetrazol, Piperazin, Furan, Thiophen, Tetrahydrothiophen, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,3-Dioxolan-Pyrrol und Tetrahydropyran ausgewählt wird; wobei der Heterocyclus optional an Kohlenstoff oder Stickstoff mit R6 mono- oder disubstituiert ist; optional an Kohlenstoff mit Hydroxy, -N(R6)2 oder -OR6 mono- oder disubstituiert ist; optional an Kohlenstoff mit den einwertigen Radikalen -(C(R6)2)sOR6 oder -[(C(R6)2)sN(R6)2] mono- oder disubstituiert ist; oder optional an einem gesättigten Kohlenstoffatom mit den zweiwertigen Radikalen =O oder -O(C(R6)2)sO- mono- oder disubstituiert ist; Ph ein Phenylring ist, der optional mit Halogen, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Azido, Halogenmethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Alkylthio, Mercapto, Mercaptomethyl, -N(R6)2, -OR6, -(C(R6)2)sOR6, -[(C(R6)2)sN(R6)2] oder -(C(R6)2)kHet mono-, di- oder trisubstituiert ist; R6 Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Carbamoylalkyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxycycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, oder Carboxyalkyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen ist; oder R6 Phenyl ist, das optional mit einem oder mehreren Substituenten mono-, di- oder trisubstituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Amino, Alkylamino mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Azido, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 Kohlen stoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Carboxyl, Alkoxycarbonyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzoyl, Benzyl, Phenylamino, Benzylamino; Alkanoylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen ausgewählt werden; R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander -[(C(R6)2)rNR6R6] und -[(C(R6)2)rOR6] sind; J unabhängig Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Brom ist; g = 1-6; k = 0-4; p = 2-4; q = 0-4; r = 1-4; s = 1-6; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; vorausgesetzt, dass, wenn r ist,
    Figure 02910001
    mindestens eine der Bindungen zwischen A und B oder B und D eine Doppelbindung sein muss, wobei die andere eine Einfachbindung ist; mindestens eines von A, B und D nicht Kohlenstoff ist; nur eines von A, B oder D O oder S sein kann; wenn A, B oder D O oder S ist, die benachbarten Atome Kohlenstoff sein müssen; vorausgesetzt, dass, wenn R5 an ein Stickstoffatom gebunden ist, die resultierenden Strukturen nicht die Radikale -N-C-N- oder -O-C-N- umfassen; und wenn R5 an ein Sauerstoffatom gebunden ist, die resultierenden Strukturen kein -N-C-O-Radikal umfassen; vorausgesetzt, dass, wenn R6 Alkenyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen oder Alkynyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen ist, die Alkenyl- oder Alkynylkomponenten durch ein gesättigtes Kohlenstoffatom in der Alkenyl- oder Alkynylkette an ein Stickstoff- oder Sauerstoffatom gebunden sind; vorausgesetzt, dass, wenn V NR6 und R7 NR6R6, N(R6)3 + oder NR6(OR6) ist, dann g = 2-6; vorausgesetzt, dass, wenn M O oder S und R7 OR6 ist, dann p = 1-4; vorausgesetzt, dass, wenn V NR6, O oder S ist, dann k = 2-4; vorausgesetzt, dass, wenn V O oder S und M oder W O oder S ist, dann k = 1-4; vorausgesetzt, dass, wenn W nicht eine Bindung mit Het ist, die durch ein Stickstoffatom gebunden ist, dann q = 2-4; und schließlich vorausgesetzt, dass, wenn W eine Bindung mit Het ist, die durch ein Stickstoffatom gebunden ist, und V O, oder NR6 oder S ist, dann k = 2-4.
  2. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Struktur
    Figure 02920001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Struktur
    Figure 02920002
    wobei X aus NH, Schwefel oder Sauerstoff ausgewählt wird; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  4. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Struktur
    Figure 02930001
    wobei X aus NH, Schwefel oder Sauerstoff ausgewählt wird; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  5. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Struktur
    Figure 02930002
    wobei R2 Wasserstoff, Amino, Trifluormethyl, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyloxy mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Mercaptoalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkoxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylthio mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfinyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonamido mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzyl, Alkylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkynoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylcarbamoyl mit 3-13 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2-12 Kohlenstoffatomen,
    Figure 02940001
    R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-V-, R7-(C(R6)2)g)-V-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-V-, Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-, Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-, R5-CONH(CH2)q-,
    Figure 02940002
    ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  6. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Struktur
    Figure 02950001
    wobei R2 Wasserstoff, Amino, Trifluormethyl, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyloxy mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Mercaptoalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkoxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylthio mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfinyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonamido mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzyl, Alkylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2-12 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkynoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylcarbamoyl mit 3-13 Kohlenstoffatomen,
    Figure 02950002
    R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-V-, R7-(C(R6)2)g)-V-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-V-, Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-, Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-, R5-CONH(CH2)q-,
    Figure 02960001
    ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  7. Verbindung nach Anspruch 6, wobei R2 Wasserstoff ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Struktur
    Figure 02960002
    wobei R2 und R3 Wasserstoff sind; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  9. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Struktur
    Figure 02970001
    wobei R3 Wasserstoff ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  10. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Struktur
    Figure 02970002
    wobei R2 Wasserstoff, Amino, Hydroxyamino, Trifluormethyl, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyloxy mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Mercaptoalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkoxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylthio mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfinyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonamido mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenylsulfonamido mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkynylsulfonamido mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkynoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylcarbamoyl mit 3-13 Kohlenstoffatomen, N-Alkyl-N-alkenylamino mit 4-12 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkenylamino mit 6-12 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzyl, Alkylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Di alkylamino mit 2-12 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkynoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylcarbamoyl mit 3-13 Kohlenstoffatomen,
    Figure 02980001
    R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-V-, R7-(C(R6)2)g)-V-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-V-, Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-, Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-, R5-CONH(CH2)q-, R5-≡-CONH(CH2)q-,
    Figure 02980002
    ist; R3 Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen; Mercaptoalkyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl,
    Figure 02990001
    R8R9-CH-M-(C(R6)2)p-, R7-(C(R6)2)p-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)p-, Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)p-, Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)p-, ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  11. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Struktur
    Figure 02990002
    wobei Ar ein Phenylring ist, der optional mit einem Substituenten mono-, di- oder trisubstituiert sein kann, der aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, Amino, Alkylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2-12 Kohlenstoffatomen, Alkanoylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoylamino mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkynoylamino mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkynoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Car bamoyl, N-Alkylcarbamoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylcarbamoyl mit 3-13 Kohlenstoffatomen, und Benzoylamino ausgewählt wird; oder Ar folgendes Radikal ist:
    Figure 03000001
    R1 und R4 Wasserstoff sind; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  12. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Struktur
    Figure 03000002
    wobei Ar ein Phenylring ist, der optional mit einem Substituenten mono-, di- oder trisubstituiert sein kann, der aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, Amino, Alkylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2-12 Kohlenstoffatomen, Alkanoylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoylamino mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkynoylamino mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkynoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylcarbamoyl mit 3-13 Kohlenstoffatomen, und Benzoylamino ausgewählt wird; oder Ar folgendes Radikal ist:
    Figure 03010001
    R4 Wasserstoff ist und einer oder zwei der Substituenten R1, R2 und R3 wie oben definiert sind und der bzw. die Übrigen Wasserstoff sind; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  13. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Struktur
    Figure 03010002
    wobei Ar ein Phenylring ist, der optional mit einem Substituenten mono-, di- oder trisubstituiert sein kann, der aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, Amino, Alkylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2-12 Kohlenstoffatomen, Alkanoylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoylamino mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkynoylamino mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkynoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylcarbamoyl mit 3-13 Kohlenstoffatomen, und Benzoylamino ausgewählt wird; oder Ar folgendes Radikal ist:
    Figure 03020001
    R4 Wasserstoff ist und einer oder zwei der Substituenten R1, R2 und R3 wie oben definiert sind und der bzw. die Übrigen Wasserstoff sind; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  14. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Struktur
    Figure 03020002
    wobei Ar ein Phenylring ist, der optional mit einem Substituenten mono-, di- oder trisubstituiert sein kann, der aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, Amino, Alkylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2-12 Kohlenstoffatomen, Alkanoylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoylamino mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkynoylamino mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkynoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylcarbamoyl mit 3-13 Kohlenstoffatomen, und Benzoylamino ausgewählt wird; oder Ar folgendes Radikal ist:
    Figure 03020003
    R2 Wasserstoff, Amino, Trifluormethyl, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyloxy mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Mercaptoalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkoxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylthio mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfinyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonamido mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkynoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylcarbamoyl mit 3-13 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzyl, Alkylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2-12 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkynoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylcarbamoyl mit 3-13 Kohlenstoffatomen,
    Figure 03030001
    R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-V-, R7-(C(R6)2)g)-V-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-V-, Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-, Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-, ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  15. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Struktur
    Figure 03040001
    wobei Ar ein Phenylring ist, der optional mit einem Substituenten mono-, di- oder trisubstituiert sein kann, der aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, Amino, Alkylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2-12 Kohlenstoffatomen, Alkanoylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoylamino mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkynoylamino mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkynoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylcarbamoyl mit 3-13 Kohlenstoffatomen, und Benzoylamino ausgewählt wird; oder Ar folgendes Radikal ist:
    Figure 03040002
    R2 Wasserstoff, Amino, Trifluormethyl, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyloxy mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Mercaptoalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkoxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylthio mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfinyl mit 1-6 Kohlen stoffatomen, Alkylsulfonyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonamido mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkynoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylcarbamoyl mit 3-13 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzyl, Alkylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2-12 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkynoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylcarbamoyl mit 3-13 Kohlenstoffatomen,
    Figure 03050001
    oder R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-V-, R7-(C(R6)2)g)-V-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-V-, Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-, Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V- ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  16. Verbindung nach Anspruch 15, wobei R2 Wasserstoff ist.
  17. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Struktur
    Figure 03050002
    wobei Ar ein Phenylring ist, der optional mit einem Substituenten mono-, di- oder trisubstituiert sein kann, der aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, Amino, Alkylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2-12 Kohlenstoffatomen, Alkanoylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoylamino mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkynoylamino mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkynoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylcarbamoyl mit 3-13 Kohlenstoffatomen, und Benzoylamino ausgewählt wird; oder Ar folgendes Radikal ist:
    Figure 03060001
    R2 und R3 Wasserstoff sind; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  18. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Struktur
    Figure 03060002
    wobei Ar ein Phenylring ist, der optional mit einem Substituenten mono-, di- oder trisubstituiert sein kann, der aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 Kohlenstoff atomen, Alkanoyloxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, Amino, Alkylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2-12 Kohlenstoffatomen, Alkanoylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoylamino mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkynoylamino mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkynoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylcarbamoyl mit 3-13 Kohlenstoffatomen, und Benzoylamino ausgewählt wird; oder Ar folgendes Radikal ist:
    Figure 03070001
    R3 Wasserstoff ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  19. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Struktur
    Figure 03070002
    wobei Ar ein Phenylring ist, der optional mit einem Substituenten mono-, di- oder trisubstituiert sein kann, der aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Azido, Hydroxyalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 2-7 Koh lenstoffatomen, Alkanoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, Amino, Alkylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2-12 Kohlenstoffatomen, Alkanoylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoylamino mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkynoylamino mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkynoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylcarbamoyl mit 3-13 Kohlenstoffatomen, und Benzoylamino ausgewählt wird; oder Ar folgendes Radikal ist:
    Figure 03080001
    R2 Wasserstoff, Amino, Hydroxyamino, Trifluormethyl, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyloxy mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Mercaptoalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkoxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylthio mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfinyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonamido mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenylsulfonamido mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkynylsulfonamido mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkynoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylcarbamoyl mit 3-13 Kohlenstoffatomen, N-Alkyl-N-alkenylamino mit 4-12 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkenylamino mit 6-12 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzyl, Alkylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2-12 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenoyloxy mit 3-8 Kohlenstoff atomen, Alkynoyloxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkylcarbamoyl mit 3-13 Kohlenstoffatomen,
    Figure 03090001
    R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-V-, R7-(C(R6)2)g)-V-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-V-, Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-, Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V- ist; R3 Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen; Mercaptoalkyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl,
    Figure 03090002
    R8R9-CH-M-(C(R6)2)p-, R7-(C(R6)2)p-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)p-, Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)p-, Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)p-, ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  20. Verbindung nach Anspruch 1, die Folgendes ist: a) 4-(4-Phenoxyanilino)benzo[g]chinolin-3-carbonitril, b) 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)benzo[g]chinolin-3-carbonitril, c) 4-(4-Chlor-5-methoxy-2-methylanilino)benzo[g]chinolin-3-carbonitril, d) 7,8-Dimethoxy-4-(4-phenoxyanilino)benzo[g]chinolin-3-carbonitril, e) 4-(4-Chlor-5-methoxy-2-methylanilino)-7,8-dimethoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril, f) 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-7,8-dimethoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril, g) 4-(2,4-Dichloranilino)-7,8-dimethoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril, h) 4-(2,4-Dichloranilino)-7,8-dihydroxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril, i) 8-(3,4,5-Trimethoxyanilino)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril, j) 9-(4-Chlor-5-methoxy-2-methylanilino)pyrido[2,3-g]chinoxalin-8-carbonitril, k) 8-(5-Methoxy-2-methylanilino)-2-{[2-(4-morpholinyl)ethyl]amino}imidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril, l) 2-{[2-(4-Morpholinyl)ethyl]amino}-8-(3,4,5-trimethoxyanilino)imidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril, m) 2-Amino-8-(4-phenoxyanilino)imidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril, n) 8-(3-Bromphenylamino)imidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril, o) 8-(2-Brom-4-chlorphenylamino)imidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril, p) 8-(2-Brom-4-chlor-5-methoxyphenylamino)imidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril, q) 8-(2-Chlor-5-methoxyphenylamino)imidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril, r) 8-(3-Hydroxy-4-methylphenylamino)imidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril, s) 8-(3,4,5-Trimethoxyanilino)imidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril, t) 8-(4-Phenoxyanilino)imidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril, u) 2-(Chlormethyl)-8-(3,4,5-trimethoxyanilino)imidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril, v) 2-(4-Morpholinylmethyl)-8-(3,4,5-trimethoxyanilino)imidazo[4,5- g]chinolin-7-carbonitril, w) 8-(4-Chlor-5-methoxy-2-methylanilino)-3-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-3H-imidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril, x) 3-[2-(4-Morpholinyl)ethyl]-8-(4-phenoxyanilino)-3H-imidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril, y) 8-[(4-Chlor-5-methoxy-2-methylphenyl)amino]-thiazolo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril, z) 4-(3-Bromphenylamino)benzo[4,5]thieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril, aa) 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)benzo[4,5]thieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril, bb) 4-(2,4-Dichlorphenylamino)benzo[4,5]thieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril, cc) 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyphenylamino)benzo[4,5]thieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril, dd) 4-(4-Phenoxyphenylamino)benzo[4,5]thieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril, ee) 4-(3-Hydroxy-4-methylphenylamino)benzo[4,5]thieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril, ff) 4-(4-Chlor-2-fluorphenoxy)benzo[4,5]thieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril, gg) 4-(4-Chlor-5-methoxy-2-methylphenylamino)-8-nitrobenzo[4,5]thieno-[3,2-b]pyridin-3-carbonitril, hh) 8-Amino-4-(4-chlor-5-methoxy-2-methylanilino)[1]benzothieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril, ii) 4-(3-Bromanilino)-6-nitro[1]benzothieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril, jj) 6-Amino-4-(3-bromanilino)[1]benzothieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril, kk) 4-(3-Bromphenylamino)benzo[4,5]furo[3,2-b]pyridin-3-carbonitril, ll) 4-(4-Chlor-2-fluorphenylamino)benzo[4,5]furo[3,2-b]pyridin-3-carbonitril, mm) 4-(3-Hydroxy-4-methylphenylamino)benzo[4,5]furo[3,2-b]pyridin-3-carbonitril, nn) 4-(4-Phenoxyphenylamino)benzo[4,5]furo[3,2-b]pyridin-3-carbonitril, oo) 4-(4-Chlor-2-fluorphenoxy)benzo[4,5]furo[3,2-b]pyridin-3-carbonitril, pp) 4-(2,4-Dichloranilino)-8-nitro[1]benzothieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril, qq) 4-(3-Bromanilino)-8-nitro[1]benzothieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril, rr) 8-Amino-4-(3-bromanilino)[1]benzothieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril, ss) N-[4-(3-Bromanilino)-3-cyano[1]benzothieno[3,2-b]pyridin-8-yl]acrylamid, tt) N-[4-(3-Bromanilino)-3-cyano[1]benzothieno[3,2-b]pyridin-6-yl]acrylamid, uu) 4-(2,4-Dichloranilino)-7-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril, vv) 4-(2,4-Dichloranilino)-8-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril, ww) 4-(2,4-Dichloranilino)-7-hydroxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril, xx) 4-(2,4-Dichloranilino)-8-hydroxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril, yy) 4-(2,4-Dichloranilino)-7-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril, zz) 4-(4-Chlor-5-methoxy-2-methylanilino)-7-methoxy-8-(chlorethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril, aaa) 4-(4-Chlor-5-methoxy-2-methylanilino)-8-methoxy-7-(chlorethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril, bbb) 4-(4-Chlor-5-methoxy-2-methylanilino)-7-methoxy-8-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril, ccc) 4-(4-Chlor-5-methoxy-2-methylanilino)-8-methoxy-7-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril, ddd) 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-methoxy-8-(chlorethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril, eee) 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-8-methoxy-7-(chlorethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril, fff) 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-8-methoxy-7-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril, ggg) 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-methoxy-8-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril, hhh) 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-8-methoxy-7-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril, iii) 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-methoxy-8-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril, jjj) 4-(4-Chlor-5-methoxy-2-methylanilino)-8-methoxy-7-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril, kkk) 4-(4-Chlor-5-methoxy-2-methylanilino)-7-methoxy-8-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril, lll) 4-[3-Chlor-4-(1-methyl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl)phenylamino]-8-hydroxy-7-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril, mmm) 8-(2-Chlorethoxy)-4-[3-chlor-4-(1-methyl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl)phenylamino]-7-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril, nnn) 4-[3-Chlor-4-(1-methyl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl)phenylamino]-7-methoxy-8-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril, ooo) 4-[3-Chlor-4-(1-methyl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl)phenylamino]-8-(3-chlorpropoxy)-7-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril, ppp) 4-[3-Chlor-4-(1-methyl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl)phenylamino]-7-methoxy-8-(3-morpholin-4-yl-propoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril, qqq) 4-[3-Chlor-4-(1-methyl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl)phenylamino]-7-methoxy-8-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]-benzo[g]chinolin-3-carbonitril, rrr) 4-[3-Chlor-4-(1-methyl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl)phenylamino]-7-methoxy-8-(2-[1,2,3]triazol-2-yl-ethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril, sss) 4-[3[Chlor-4-(1-methyl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl)phenylamino]-7-methoxy-8-(2-[1,2,3]triazol-1-yl-ethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril, ttt) 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyphenylamino)-8-hydroxy-7-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril, uuu) 8-(3-Chlorpropoxy)-4-(2,4-dichlor-5-methoxyphenylamino)-7-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril, vvv) 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyphenylamino)-7-methoxy-8-(3-morpholin-4-yl-propoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril, www) 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyphenylamino)-7-methoxy-8-(2-[1,2,3]triazol-2-yl-ethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril, xxx) 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyphenylamino)-7-methoxy-8-(2-[1,2,3]triazol-1-yl-ethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril, yyy) 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7,8-dimethoxybenzo[b][1,8]naphthyridin-3-carbonitril, zzz) 8-(2-Chlorethoxy)-4-(2,4-dichlor-5-methoxyanilino)-7-methoxybenzo[b][1,8]naphthyridin-3-carbonitril, aaaa) 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-methoxy-8-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]benzo[b][1,8]naphthyridin-3-carbonitril, bbbb) 8-(2-Chlorethoxy)-4-{3-chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-methoxybenzo[b][1,8]naphthyridin-3-carbonitril, cccc) 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-methoxy-8-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethoxy]benzo[b][1,8]naphthyridin-3-carbonitril, dddd) 4-{3-Chlor-4-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfanyl]anilino}-7-methoxy-8-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]benzo[b][1,8]naphthyridin-3-carbonitril, eeee) 4-(2,4-Dichloranilino)-7,8-dimethoxybenzo[b][1,8]naphthyridin-3-carbonitril, ffff) 8-(2-Chlorethoxy)-4-(4-chlor-5-methoxy-2-methylanilino)-7-ethoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril, gggg) 8-(2-Chlorethoxy)-4-(2-chlor-4-fluor-5-methoxyanilino)-7-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril, hhhh) 7-(2-Chlorethoxy)-4-(2-chlor-4-fluor-5-methoxyanilino)-8-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril, iiii) 8-(2-Chlorethoxy)-4-(2-chlor-5-methoxy-4-methylphenylamino)-7-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril, jjjj) 7-(2-Chlorethoxy)-4-(2-chlor-5-methoxy-4-methylphenylamino)-8-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril, kkkk) 7-(2-Chlorethoxy)-4-(3-chlor-4-fluoranilino)-8-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril, llll) 8-(2-Chlorethoxy)-4-(3-chlor-4-fluoranilino)-7-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril, mmmm) 4-(4-Benzyloxy-3-chlorphenylamino)-7-(2-chlorethoxy)-8-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril, nnnn) 4-(4-Benzyloxy-3-chlorphenylamino)-8-(2-chlorethoxy)-7-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril, oooo) 7-(2-Chlorethoxy)-4-(3-chlor-4-phenoxyphenylamino)-8-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril, pppp) 8-(2-Chlorethoxy)-4-(3-chlor-4-phenoxyphenylamino)-7-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril, qqqq) 4-(4-Chlor-5-methoxy-2-methylanilino)-8-ethoxy-7-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril, rrrr) 4-(4-Chlor-5-methoxy-2-methylanilino)-7-ethoxy-8-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril, ssss) ({2[4-(4-Chlor-5-methoxy-2-methylphenylamino)-3-cyano-8-ethoxybenzo[g]chinolin-7-yloxy]-ethyl}-ethoxycarbonylmethylamino)-essigsäureethylester, tttt) ({2-[4-(4-Chlor-5-methoxy-2-methylphenylamino)-3-cyano-7-ethoxybenzo[g]chinolin-8-yloxy]-ethyl}ethoxycarbonylmethylamino)-essigsäureethylester, uuuu) 2-(Carbamoylmethyl-{2-[4-(4-chlor-5-methoxy-2-methylphenylamino)-3-cyano-7-ethoxybenzo[g]chinolin-8-yloxy]ethyl}-amino)-acetamid, vvvv) 4-(2,4-Dichloranilino)-7-methoxy-8-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril, wwww) 4-(2,4-Dichloranilino)-8-methoxy-7-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril, xxxx) 8-Methoxy-7-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethoxy]-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)benzo[g]chinolin-3-carbonitril, yyyy) 7-Methoxy-8-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethoxy]-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)benzo[g]chinolin-3-carbonitril, zzzz) 7-Methoxy-8-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)benzo[g]chinolin-3-carbonitril, aaaaa) 8-Methoxy-7-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]-4-(3,4,5-trimethoxyanilino)benzo[g]chinolin-3-carbonitril, bbbbb) 4-(2-Chlor-4-fluor-5-methoxyanilino)-8-methoxy-7-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril, ccccc) 4-(2-Chlor-5-methoxy-4-methylanilino)-8-methoxy-7-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril, ddddd) 4-(2-Chlor-5-methoxy-4-methylanilino)-7-methoxy-8-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril, eeeee) 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-7-[2-(4-hydroxy-1-piperidinyl)ethoxy]-8-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril, fffff) 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-7-methoxy-8-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril, ggggg) 4-(2,4-Dichlor-5-methoxyanilino)-8-[2-(4-hydroxy-1-piperidinyl)ethoxy]-7-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril, hhhhh) 4-(2-Chlor-5-methoxy-4-methylanilino)-8-methoxy-7-[2-(4-hydroxy-1-piperidinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril, iiiii) 4-(2-Chlor-5-methoxy-4-methylanilino)-7-methoxy-8-[2-(4-hydroxy-1-piperidinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril, jjjjj) 4-(2-Chlor-4-fluor-5-methoxyanilino)-8-methoxy-7-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril, kkkkk) 4-(2-Chlor-4-fluor-5-methoxyanilino)-7-methoxy-8-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril, lllll) 4-(2-Chlor-4-fluor-5-methoxyanilino)-7-methoxy-8-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril, mmmmm) 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-8-methoxy-7-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]benzo[g]chinolin-3-carbonitril, nnnnn) 4-(3-Chlor-4-phenoxyphenylamino)-7-methoxy-8-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril, ooooo) 4-(3-Chlor-4-phenoxyphenylamino)-8-methoxy-7-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril, ppppp) 4-(2-Chlor-5-methoxy-4-methylphenylamino)-8-methoxy-7-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril, qqqqq) 4-(2-Chlor-5-methoxy-4-methylphenylamino)-7-methoxy-8-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril, rrrrr) 4-(4-Benzyloxy-3-chlorphenylamino)-8-methoxy-7-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril, sssss) 4-(4-Benzyloxy-3-chlorphenylamino)-7-methoxy-8-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril, ttttt) 8-(Benzyloxy)-4-[(2-chlor-4-fluor-5-methoxyphenyl)amino]-7-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril, uuuuu) 4-[(2-Chlor-4-fluor-5-methoxyphenyl)amino]-8-hydroxy-7-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  21. Zwischenverbindung, die aus folgender Gruppe ausgewählt wird: a) 4-Oxo-1,4-dihydrobenzo[g]chinolin-3-carbonitril, b) 4-Chlorbenzo[g]chinolin-3-carbonitril, d) 7,8-Dimethoxy-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[g]chinolin-3-carbonitril, e) 4-Chlor-7,8-dimethoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril, h) 8-Oxo-5-{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-5,8-dihydro[1,2,3]triazolo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril, i) 8-Oxo-5,8-dihydro[1,2,3]triazolo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril, j) 8-Chlor[1,2,3]triazolo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril, k) 2-Amino-8-oxo-5-1[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl-5,8-dihydroimidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril, l) 2-Amino-8-oxo-5,8-dihydroimidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril, m) 2-Amino-8-chlorimidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril, n) 8-Oxo-5,8-dihydroimidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril, o) 8-Chlorimidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril, p) 7-Cyanoimidazo[4,5-g]chinolin-8-yl(3,4,5-trimethoxyphenyl)formamid, q) 7-Cyanoimidazo[4,5-g]chinolin-8-yl(4-phenoxyphenyl)formamid, t) 3-[2-(4-Morpholinyl)ethyl]-8-oxo-5,8-dihydro-3H-imidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril, u) 8-Chlor-3-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-3H-imidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril, w) 8-Hydroxy[1,3]thiazolo[4,5-g]chinolin-7-carbonitril, y) 4-Hydroxybenzo[4,5]thieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril, z) 4-Chlorbenzo[4,5]thieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril, aa) 4-Hydroxy-8-nitrobenzo[4,5]thieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril, bb) 4-Chlor-8-nitrobenzo[4,5]thieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril, cc) 4-Chlor-6-nitro[1]benzothieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril, ee) 4-Hydroxybenzo[4,5]furo[3,2-b]pyridin-3-carbonitril, ff) 4-Chlorbenzo[4,5]furo[3,2-b]pyridin-3-carbonitril, gg) 7-Methoxy-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[g]chinolin-3-carbonitril, hh) 8-Methoxy-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[g]chinolin-3-carbonitril, ii) 4-Chlor-7-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril, jj) 4-Chlor-8-methoxybenzo[g]chinolin-3-carbonitril, oo) 8-(2-Chlorethoxy)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[g]chinolin-3-carbonitril, pp) 7-(2-Chlorethoxy)-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[g]chinolin-3-carbonitril, qq) 4-Chlor-7-methoxy-8-(2-chlorethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril, rr) 4-Chlor-8-methoxy-7-(2-chlorethoxy)benzo[g]chinolin-3-carbonitril, ss) 7,8-Dimethoxy-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b][1,8]naphthyridin-3-carbonitril, tt) 4-Chlor-7,8-dimethoxybenzo[b][1,8]naphthyridin-3-carbonitril, uu) 8-(2-Chlorethoxy)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrobenzo[b][1,8]naphthyridin-3-carbonitril, und vv) 4-Chlor-8-(2-chlorethoxy)-7-methoxybenzo[b][1,8]naphthyridin-3-carbonitril.
  22. Pharmazeutische Mischung, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine Verbindung nach Anspruch 1 umfasst.
  23. Verfahren zur: a) Herstellung eines 7-Cyano-triazolo[4,5-g]chinolins der Formel 15
    Figure 03190001
    wobei Ar, X und n wie in Anspruch 1 definiert sind, die das Kondensieren des entsprechenden 7-Cyano-8-chlortriazolo[4,5-g]chinolins mit einem nucleophilen Amin-, Anilin-, Mercaptan-, Thiophenol-, Phenol- oder Alkohol-Reagens der Formel 5 HX-(CH2)n-Ar 5wobei Ar, X und n wie in Anspruch 1 definiert sind, umfasst; b) Herstellung eines Pyrido[2,3-g]chinoxalin-8-carbonitrils der Formel 19
    Figure 03200001
    wobei X, n und Ar wie in Anspruch 1 definiert sind, das das Reagieren eines Diamins der Formel 17
    Figure 03200002
    wobei X, n und Ar wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem 2,3-Dihydroxy-1,4-dioxan der Formel 18
    Figure 03200003
    in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Methanol umfasst; c) Herstellung eines substituierten 2-Amino-7-cyanoimidazo(4,5-g]chinolins der Formel 23
    Figure 03200004
    wobei X, n und Ar wie in Anspruch 1 definiert sind und G aus der Gruppe bestehend aus Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen; Mercaptoalkyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl,
    Figure 03210001
    R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-, R7-(C(R6)2)p-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)p-, Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)p-, Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)p-, ausgewählt wird, wobei R6, R7, R8, R9, M, W, Het, Ph, p und q wie oben definiert sind, g = 2-6 und k = 2-4, das das Erhitzen eines Gemischs von Thioharnstoffen der Formel 21 und 22
    Figure 03210002
    wobei X, n und Ar wie in Anspruch 1 definiert sind, mit Quecksilber(II)-oxid und einer katalytischen Menge Schwefel in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Dioxan umfasst; d) Herstellung eines 7-Cyanoimidazo[4,5-g]chinolins der Formel 26
    Figure 03220001
    wobei X, n und Ar wie in Anspruch 1 definiert sind, das das Kondensieren des entsprechenden 2-Amino-8-chlorimidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitrils mit einem nucleophilen Amin-, Anilin-, Mercaptan-, Thiophenol-, Phenol- oder Alkohol-Reagens der Formel 5 HX-(CH2)n-Ar 5wobei X, n und Ar wie in Anspruch 1 definiert sind, umfasst; e) Herstellung eines 7-Cyanoimidazo[4,5-g]chinolins der Formel 28
    Figure 03220002
    wobei X, n und Ar wie in Anspruch 1 definiert sind, das das Kondensieren des entsprechenden 8-Chlorimidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitrils mit einem nucleophilen Amin-, Anilin-, Mercaptan-, Thiophenol-, Phenol- oder Alkohol-Reagens der Formel 5 HX-(CH2)n-Ar 5 wobei X, n und Ar wie in Anspruch 1 definiert sind, umfasst; f) Herstellung eines 7-Cyanoimidazo[4,5-g]chinolins der oben beschriebenen Formel 28 i) wobei X Stickstoff ist, das das Erhitzen des entsprechenden 7-Cyanoimidazo[4,5-g]chinolin-8-ylformamids mit Kaliumcarbonat in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Methanol oder Ethanol umfasst, oder ii) wobei X Sauerstoff oder Schwefel ist, das das Rückflusskochen der Verbindung der Formel 17 in Diethoxymethylacetat umfasst; g) Herstellung eines 7-Cyanoimidazo[4,5-g]chinolins der Formel 32
    Figure 03230001
    wobei X, n und Ar wie in Anspruch 1 definiert sind und G' aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Cycloalkyl mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Thiol, Hydroxyalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen; Mercaptoalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen; Halogenmethyl, Alkoxycarbonyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl, Phenoxy; R7-(C(R6)2)9-V- und Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V- ausgewählt wird, wobei g, k, q, R6, R7, V, W und Ph wie oben definiert sind, das das Erhitzen eines Gemischs der Verbindungen der Formel 30 und 31
    Figure 03240001
    wobei X, n und Ar wie in Anspruch 1 definiert sind und G' wie oben definiert ist, in Ameisensäure oder Essigsäure umfasst; oder durch Umwandeln eine Verbindung der Formel 17
    Figure 03240002
    wobei X, n und Ar wie in Anspruch 1 definiert sind, durch Reaktion mit G'-C(L')3, wobei G' wie oben definiert ist und L' Chlor, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Phenoxy, Thiophenoxy oder Dimethylamin ist oder zwei L'-Gruppen zusammengenommen werden können, um =S-, =NH-, =O- oder =Se-Substituenten zu bilden, durch Verwendung von sauren Bedingungen oder basischen Reaktionsbedingungen oder durch Verwendung eines stark dehydratisierenden Lösungsmittels wie beispielsweise Polyphosphorsäure, oder durch Verwendung von Agenzien wie 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin oder durch Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel; h) Herstellung eines 7-Cyanoimidazo[4,5-g]chinolins der Formel 36
    Figure 03250001
    wobei X, n und Ar wie in Anspruch 1 definiert sind und G' wie oben definiert ist, G'' Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen; Mercaptoalkyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl,
    Figure 03250002
    R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-V-, R7-(C(R6)2)p-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)p-, Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)p-, Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)p-, ist, wobei R6, R7, R8, R9, M, W, Het, Ph, p und q wie oben definiert sind, g = 2-6 und k = 2-4, das das Kondensieren des entsprechenden 8-Chlorimidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitrils mit einem nucleophilen Amin-, Anilin-, Mercaptan-, Thiophenol-, Phenol- oder Alkohol-Reagens der Formel 5 HX-(CH2)n-Ar 5wobei X, n und Ar wie in Anspruch 1 definiert sind, umfasst; i) Herstellung einer Verbindung der Formel
    Figure 03260001
    oder einer Verbindung der Formel
    Figure 03260002
    das das Umwandeln einer Verbindung der oben beschriebenen Formel 36 oder ihres entsprechendem 8-Chlorimidazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitrils in das gewünschte R2 und R3 enthaltende Produkt umfasst; j) Herstellung eines 7-Cyanothiazolo[4,5-g]chinolins der Formel 39
    Figure 03260003
    wobei X, n und Ar wie in Anspruch 1 definiert sind und G' wie oben definiert ist, das das Kondensieren des entsprechenden 8-Chlorthiazo[4,5-g]chinolin-7-carbonitrils mit einem nucleophilen Amin-, Anilin-, Mercaptan-, Thiophenol-, Phenol- oder Alkohol-Reagens der Formel 5 HX-(CH2)n-Ar 5wobei X, n und Ar wie in Anspruch 1 definiert sind, umfasst; k) Herstellung einer Verbindung der Formel 44
    Figure 03270001
    wobei X, n und Ar wie in Anspruch 1 definiert sind, wobei Q1, Q2, Q3 und Q4 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, Hydroxyamino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Mercapto, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyloxy mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkynyloxy mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Mercaptoalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkoxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylthio mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfinyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonamido mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenylsulfonamido mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkynylsulfonamido mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Cyano, Nitro, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 2-7 Kohlenstoff atomen, Alkanoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, N-Alkylcarbamoyl, N,N-Dialkylcarbamoyl, N-Alkyl-N-alkenylamino mit 4-12 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkenylamino mit 6-12 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzyl, Alkylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2-12 Kohlenstoffatomen,
    Figure 03280001
    R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-V-, R7-(C(R6)2)g)-V-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-V-, Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-, Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V-, sind, wobei V, R6, R7, R8, R9, M, W, Het, Ph, g, k, p und q wie oben definiert sind, das das Kondensieren des entsprechenden 4-Chlor[1]benzothieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitrils mit einem nucleophilen Amin-, Anilin-, Mercaptan-, Thiophenol-, Phenol- oder Alkohol-Reagens der Formel 5 HX-(CH2)n-Ar 5wobei X, n und Ar wie in Anspruch 1 definiert sind, umfasst; l) Herstellung einer Verbindung der Formel 43
    Figure 03280002
    wobei Q1, Q2, Q3 und Q4 wie oben definiert sind, das die Cyclisierung eines Zwischenprodukts der Formel 47
    Figure 03290001
    wobei Q1, Q2, Q3 und Q4 wie oben definiert sind, in unter Rückfluss kochendem 1:3-Biphenyl/Diphenylether umfasst, um Verbindungen der Formel 43 oder die 4-Hydroxy[1]benzothieno[3,2-b]pyridin-3-carbonitril-Tautomere davon zu bilden; m) Herstellung eines Benzofuro[3,2-b]pyridin-3-carbonitrils der Formel 52
    Figure 03290002
    wobei X, n und Ar wie in Anspruch 1 definiert sind, wobei Q1, Q2, Q3 und Q4 wie oben definiert sind, das das Kondensieren des entsprechenden 4-Chlor[1]benzofuro[3,2-b]pyridin-3-carbonitrils mit einem nucleophilen Amin-, Anilin-, Mercaptan-, Thiophenol-, Phenol- oder Alkohol-Reagens der Formel 5 HX-(CH2)n-Ar 5wobei X, n und Ar wie in Anspruch 1 definiert sind, umfasst; n) Herstellung von Benzo[b][1,8]naphthyridin-3-carbonitrilen der Formel 59
    Figure 03300001
    wobei X, n und Ar wie in Anspruch 1 definiert sind, wobei Q1, Q2, Q3 und Q4 wie oben definiert sind, das das Kondensieren des entsprechenden 4-Chlorbenzo[b][1,8]naphthyridin-3-carbonitrils mit einem nucleophilen Amin-, Anilin-, Mercaptan-, Thiophenol-, Phenol- oder Alkohol-Reagens der Formel 5 HX-(CH2)n-Ar 5wobei X, n und Ar wie in Anspruch 1 definiert sind, umfasst; o) Herstellung einer Verbindung der Formel 6
    Figure 03300002
    wobei R1', R2', R3' und R4' jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, Hydroxyamino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Mercapto, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkynyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyloxy mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkynyloxy mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Mercaptoalkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Halogenmethyl, Alkoxymethyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkoxy mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylthio mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfinyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonamido mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cyano, Nitro, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, N-Alkylcarbamoyl, N,N-Dialkylcarbamoyl, N-Alkyl-N-alkenylamino mit 4-12 Kohlenstoffatomen, N,N-Dialkenylamino mit 6-12 Kohlenstoffatomen, Phenylamino, Benzylamino, Phenoxy, Phenyl, Thiophenoxy, Benzyl, Alkylamino mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2-12 Kohlenstoffatomen; R7-(C(R6)2)g-V- oder Ph-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-V- sind, wobei V, R6, R7, W, Ph, g, k und q wie in Anspruch 1 definiert sind, und Ar, X und n wie in Anspruch 1 definiert sind, das das Kondensieren des entsprechenden 4-Chlor-3-cyanobenzo[g]chinolins mit einem nucleophilen Amin-, Anilin-, Mercaptan-, Thiophenol-, Phenol- oder Alkohol-Reagens der Formel 5 HX-(CH2)n-Ar 5wobei X, N und Ar wie oben definiert sind, umfasst; p) Herstellung einer Verbindung der Formel
    Figure 03320001
    wobei R2 wie in Anspruch 1 definiert ist, das das Umwandeln einer Verbindung der oben definierten Formel 39 in das gewünschte R2 enthaltende Produkt umfasst; oder q) Umwandlung einer Verbindung der oben definierten Formel 44, 52 oder 59 in die entsprechende R1, R2, R3 und R4 enthaltende Verbindung durch Umwandeln des Q1, Q2, Q3 oder Q4 in das gewünschte R1, R2, R3 oder R4 durch eine üblicherweise bekannte Methode.
  24. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 20 zur Verwendung als Arzneimittel.
  25. Verwendung einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 20 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung, Hemmung oder Beseitigung von Kolonpolypen, polyzystischer Nierendegeneration oder eines Neoplasmas, das aus der Gruppe bestehend aus Brust, Niere, Blase, Mund, Kehlkopf, Speiseröhre, Magen, Dickdarm, Eierstock, Lunge, Bauchspeicheldrüse, Leber, Prostata und Haut ausgewählt wird.
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