DE60031825T2

DE60031825T2 - Filmbildende zusammensetzungen mit modifizierten stärken und iota-carrageenan sowie verfahren zur herstellung von weichkapseln unter deren verwendung

Info

Publication number: DE60031825T2
Application number: DE60031825T
Authority: DE
Inventors: Edward Keith Safety Harbor TANNER; J. John Delray Beach GETZ; Stephen Clearwater BURNETT; Elizabeth Valrico YOUNGBLOOD; Robert Peter LaSalle DRAPER
Original assignee: RP Scherer Technologies LLC
Current assignee: RP Scherer Technologies LLC
Priority date: 1999-07-07
Filing date: 2000-07-03
Publication date: 2007-09-13
Anticipated expiration: 2020-07-04
Also published as: KR100541722B1; JP2007126470A; JP3947003B2; PT1105107E; EP1105107A1; HK1034445A1; DE60031825D1; GR20010300049T1; BR0011489A; AU6071500A; TR200200272T2; ES2162614T3; US6582727B2; EP1105107B1; JP2003504326A; AU735699B2; ZA200200109B; CY1106008T1; NO20020055L; NO332023B1

Description

VERWANDTE PATENTANMELDUNGEN
Die vorliegende Patentanmeldung ist ein Antrag auf Teilfortführungsanmeldung und beruht auf der vorläufigen Patentanmeldung mit Aktenzeichen 60/142704, eingereicht am 07. Juli, 1999.
GEBIET DER ERFINDUNG
Vorliegende Erfindung betrifft Kapseln und spezieller Weichkapseln, die typischerweise unter Verwendung einer Rotationsformvorrichtung erzeugt werden. Spezieller betrifft die Erfindung neuartige Zusammensetzungen, die zur Erzeugung von Filmen in der Lage sind, aus denen Weichkapselmäntel hergestellt werden können.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die Verkapselung in einer Weichkapsel einer Lösung oder Dispersion eines Nährmittels oder pharmazeutischen Mittels in einem flüssigen Träger bietet zahlreiche Vorteile gegenüber anderen Dosierungsformen, wie beispielsweise verpresste, überzogene oder nicht überzogene feste Tabletten oder abgefüllte Flüssigpräparate. Die Verkapselung einer Lösung oder Dispersion erlaubt eine genaue Zuführung einer Einheitsdosis, was einen Vorteil darstellt, der eine besondere Bedeutung erlangt, wenn relativ geringe Mengen des aktiven Bestandteils zugeführt werden müssen, wie im Fall bestimmter Hormone. Eine derartige Gleichförmigkeit ist schwieriger über einen Prozess des Tablettenpressens zu erreichen, wo die Feststoffe gleichförmig gemischt und verpresst werden müssen, oder über die Einbeziehung der Gesamtdosis des aktiven Bestandteils in einen abgefüllten flüssigen Träger, der vor jeder oralen Verabreichung gemessen werden muss.
Weichkapseln und am häufigsten Gelatineweichkapseln bieten eine Dosierungsform, die von den Patienten eher akzeptiert wird, da sich die Kapseln leichter schlucken lassen und nicht aromatisiert werden müssen, um den unangenehmen Geschmack des Wirkstoffes zu überdecken. Weichkapseln lassen sich auch leichter von den Patienten transportieren als abgefüllte Flüssigkeiten, da lediglich die erforderliche Zahl der Dosierungen aus der Packung entnommen werden muss.
Die Weichverkapselung von Arzneimitteln liefert außerdem die Möglichkeit einer Verbesserung der biologischen Verfügbarkeit pharmazeutischer Mittel. Die aktiven Bestandteile werden schnell in flüssiger Form freigesetzt, sobald der Gelatinemantel voll aufbricht. Anders als im Fall von tablettierten Zusammensetzungen ist ein vollständiger Zerfall der Kapsel nicht erforderlich, damit die Wirkstoffe für die Aufnahme verfügbar werden. Außerdem lassen sich verhältnismäßig unlösliche Wirkstoffe in einem flüssigen Träger dispergieren, um für eine schnellere Aufnahme zu sorgen.
Von je her sind sowohl Weichmantelkapseln als auch Hartmantelkapseln unter Verwendung von Gelatine von Säugern als das Material der Wahl für die Erzeugung des Kapselmantels verwendet worden. Der von Robert Schäfer 1933 für die Herstellung einteiliger Weichkapseln entwickelte Rotationsformprozess nutzt die einmaligen Eigenschaften von Gelatine, um einen kontinuierlichen Herstellungsprozess für die Weichkapsel zu realisieren. Die erfindungsgemäße gelatinefreie Zusammensetzung, die in der vorliegenden Patentanmeldung offenbart wird, ist besonders in dem Rotationsformverfahren bei der Weichkapselherstellung verwendbar.
In der konventionellen Herstellung von Weichkapseln unter Anwendung des Rotationsformprozesses, bei dem Gelatine von Säugern eingesetzt wird, läuft der Prozess im Wesentlichen wie folgt ab. Es werden trockene Gelatinegranalien mit Wasser und geeigneten Weichmachern vereint und die vereinte Menge sodann unter Vakuum erhitzt, um eine schmelzflüssige Gelatinemasse zu erzeugen. Die Gelatinemasse wird in ihrem schmelzflüssigen Zustand gehalten, während sie zu Filmen oder Bändern auf Gießwalzen oder Trommeln geformt oder gegossen wird. Die Filme oder Bänder werden in einem Keil hinweg und zwischen Rotationsverkapselungsformen geführt. Im Inneren der Verkapselungsformen werden Kapseln gleichzeitig aus den Filmen oder Bändern geformt, gefüllt, geschnitten und versiegelt. Die Versiegelungen werden über eine Kombination von Druck und Wärme erzeugt, wenn die Kapsel gefüllt und geschnitten ist. Die Rotationsformherstellung von Gelatineweichkapseln wurde detailliert offenbart in "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy" (Lachman und Kanig, Herausgeber), dritte Ausgabe, veröffentlicht von Lea & Febiger. Eine gute Beschreibung der Methoden der Gelatineverkapselung finden sich auch in der WO 98/42294 (PCT/GB98/00830).
Gelatinezubereitungen, die zur Erzeugung von Filmen verwendet werden, die für die Herstellung von Kapseln in dem Rotationsformprozess geeignet sind, enthalten im typischen Fall zwischen 25% bis 45 Gew.% Gelatine von Säugern. Mengen unterhalb von 25 Gew.% führen zu einem schlechten Versiegeln der Kapsel. Die physikalischen Eigenschaften des Gelatinefilms sind für eine wirtschaftliche Produktion von Weichkapseln entscheidend. Beispielsweise muss der Film fest genug sein, um die Verarbeitung in der Verkapselungsvorrichtung zu überdauern, er muss bei Temperaturen unterhalb des Schmelzpunktes des Films für gute Versiegelungseigenschaften sorgen, eine rasche Auflösung in Magensäften zeigen und über eine ausreichende Elastizität verfügen, um die Ausformung der Kapsel zu ermöglichen. All diesen Anforderungen und ohne die Verwendung von Gelatine von Säugern wird die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, die frei von jeglicher tierischer Provenienz ist, gerecht und zeigt überraschend mehrere verbesserte Eigenschaften.
Die Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung verfügt ähnlich wie Gelatine von Säugern über viele Eigenschaften, die ihre Verwendung in der Herstellung von Weichkapseln begünstigen. Eine dieser wichtigen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen im Bezug auf den Rotationsformprozess ist die Möglichkeit der Zusammensetzungen unter Erzeugung von Filmen vergossen werden zu können, die mechanisch fest sind und eine ausreichende Elastizität zeigen, mit der der Film während des Füllens gestreckt werden kann. Mit anderen Worten verfügen die erfindungsgemäßen Filme über Formbeständigkeit, Elastizität und Festigkeit, die zur Verwendung in einem kommerziellen kontinuierlichen Prozess angemessen sind.
Eine andere bedeutende und einzigartige Eigenschaft der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen besteht darin, dass die Filme, die die zwei Kapselhälften erzeugen, während des Prozesses des Füllens und Schneidens verschmelzen, wenn sie einem ausreichenden Druck und erhöhter Temperatur ausgesetzt sind. Dieses miteinander Verschmelzen beruht auf einer speziellen Eigenschaft der Filme, mit der das Schmelzen unter Bedingungen erhöhter Temperatur möglich ist, die durch den Spritzkeil zugeführt wird, und dem Druck, der mit Hilfe der Rotationsschneidformen zugeführt wird. Die Temperatur, bei der das Verschmelzen zweier gegenüberliegender Filme erfolgt, sollte unterhalb des Schmelzpunktes des Films liegen, das heißt die Schmelztemperatur oder Siegelungstemperatur ist kleiner als der Schmelzpunkt der Filmzusammensetzung. Es hat sich als schwierig erwiesen, diese Kombination von Eigenschaften in anderen Polymersystemen zu finden. Aufgrund des Fehlens einer oder mehrerer dieser Eigenschaften haben daher die meisten vorgeschlagenen Ersatzstoffe für Gelatine von Säugern versagt. Dieses ist die Hauptursache, weshalb Gelatine von Säugern zumeist ausschließlich als Material zur Mantelerzeugung in der Herstellung von Weichkapseln verwendet worden ist.
Die Eigenschaft, dass die Fusionstemperatur niedriger als die Schmelztemperatur sein muss, ist für das Versiegeln der Kapseln unter Anwendung des kontinuierlichen Rotationsformprozesses entscheidend. Wenn die Temperaturen des Schmelzens und der Fusion etwa gleich sind, wird der Film nahezu vollständig schmelzen, wenn er den Keil und die Rotationsform passiert. Bei dieser Temperatur verliert der Film seine Struktur. Als Ergebnis können keine Kapseln erzeugt werden.
Nachteile der Gelatine von Säugern schließen die Kosten und Kontinuität der Beschaffung ein. Gelatine hat eine Vielzahl weiterer Nachteile. Beispielsweise sind Rinder als Quelle für Personen verhältnismäßig unattraktiv, die Nahrungsmittel vegetarischer Herkunft bevorzugen. Außerdem ist Gelatine für ein Vernetzen anfällig, das entweder in Folge Alterung oder in Folge einer Reaktion mit Verbindungen hervorgerufen wird, wie beispielsweise Aldehyde. Das Vernetzen reduziert die Gelatine unlöslich in Magensaft, was bei Weichkapseln eine im Allgemeinen unerwünschte Qualität darstellt. Daher besteht im Einsatzgebiet der Weichkapsel ein Bedarf nach einem Austauschstoff für die Zusammensetzungen auf Basis von Gelatine.
Andere Hydrokolloide bilden zwar Filme, ihnen fehlen jedoch die Merkmale der Gelatine von Säugern, die benötigt werden, damit ihr Einsatz in dem Rotationsformprozess möglich wird. Beispielsweise sind eine Vielzahl modifizierter Lebensmittelstärken, wie beispielsweise solche, die bei Grain Processing Corporation als Pure-Cote^® verfügbar sind, Stärken mit geringer Viskosität, die filmbildende Eigenschaften und Klebeigenschaften vermitteln. Diese Stärken bilden klare und flexible Filme, die schnell trocknen und geschmacksfrei sind. Diese Materialien eignen sich als Bindemittel für Würzmischungen auf Snacks und Cereals und als glatte, glasige Überzugsmittel bei Konditorei- und Backwaren. Allerdings sind diese Materialien nicht in der Lage, hydratisierte Filme mit der erforderlichen Festigkeit und Elastizität zu erzeugen, die zur Verwendung im Rotationsformprozess erforderlich sind. Darüber hinaus verfügen Filme, die vollständig aus Stärke erzeugt sind, über eine unzureichende Elastizität und Festigkeit, um von der Gießtrommel zu den Rotationsformen transferiert werden zu können. Außerdem haften die Filme zu stark an der Gießtrommel, womit ihre Übertragbarkeit noch weiter vermindert wird. Somit werden Zusammensetzungen benötigt, welche das Verhalten und die Charakteristik von Gelatine von Säugern nachbilden, während gleichzeitig ihre Nachteile überwunden werden.
HINTERGRUND EINSCHLÄGIGER STAND DER TECHNIK
Die Japanische Patentanmeldung Kokai Publication Nr. 63-164858 offenbart eine Zusammensetzung für die Außenhaut von Weichkapseln, mit der das Einfüllen von hydrophilen Materialen in die Kapsel möglich ist. Bei der Zusammensetzung handelt es sich um eine Mischung von mindestens einem in der Natur vorkommendem Polysaccharid, das ausgewählt ist aus Alginsäure, Alginsäure-Derivaten, Agar, Johannisbrotkernmehl, Carrageen, Guajakharz, Tamarindenkernmehl-Polysaccharid, Pektin, Xanthan, Clucomanan, Chitin, Pluran und Cyclodextrin, sowie mindestens einer Substanz, die ausgewählt ist aus mehrwertigen Alkoholen, Zuckeralkoholen, Monosacchariden, Disacchariden und Oligosacchariden. Die Oligosaccharide werden als Enzym- und Säurezersetzungsprodukte der Süßkartoffel beschrieben, der Kartoffel, Mais und dergleichen. Obgleich Carrageen offenbart wird, wird keine Unterscheidung zwischen den verschiedenen Formen von Carrageen vorgenommen (das heißt Iota gegenüber Kappa). Darüber hinaus gibt es keinen Vorschlag dafür, dass die Kombination von zwei Gelbildnern, Iota-Carrageen und einer modifizierten Stärke mit einer Hydratationstemperatur unterhalb von etwa 90° C, zur Erzeugung einer Weichkapsel mit hervorragenden physikalischen Eigenschaften vorteilhaft wäre. Ferner gibt es keine Offenbarung oder Vorschlag dafür, dass ein Gewichtsverhältnis von modifizierter Stärke zu Iota-Carrageen von mindestens 1,5 zu 1 benötigt wird, um einen Film zu erzeugen, der in einer Rotationsform-Verkapselungsmaschine zur Erzeugung von Weichkapseln verwendet werden könnte.
In der Internationalen Patentanmeldung Nr. PCT/FR98/01744 (WO 99/07347) wird eine Zusammensetzung für die Herstellung von weichen und harten Kapseln offenbart, bei der Iota-Carrageen als der einzige Gelbildner bei Konzentrationen von größer als 5 Gew.% zur Anwendung gelangt. Diese Fundstelle offenbart keine Verwendung von Stärken und Tensiden in der Zusammensetzungen in Mengen bis zu 20 Gew.% zum Zweck der Beschleunigung des Zerfalls der Kapsel nach Kontakt mit Magensäften. Es wird keine spezielle Lehre für den Stärketyp außer Substanzen geboten, wie beispielsweise Weizen, Reis, Mais oder Maniokstärke, die modifiziert oder unmodifiziert verwendet werden kann. Diese Fundstelle gibt keinen Vorschlag oder Offenbarung für die Verwendung gelbildender Stärken und Iota-Carrageen in Gewichtsverhältnissen von mindestens 1,5 zu 1, um Filme zu Erzeugen, die für die Herstellung von Weichkapseln verwendbar sind und worin die Stärke eine modifizierte Stärke mit einer Hydratationstemperatur von weniger als 90° C ist.
Die US-P-5 342 626 von Winston et al. offenbart eine Zusammensetzung zur Herstellung von Weichkapseln, die Gellan, Carrageen und Mannane aufweist. Diese Patentschrift offenbart ferner, dass das dreifache Gemisch von Pflanzengummi-Arten mit zusätzlichen Bestandteilen unter Erzeugung einer filmbildenden Polymerzusammensetzung kombiniert werden kann. In dieser Fundstelle werden jedoch nicht die Vorteile offenbart, zu denen man über die Verwendung von Iota-Carrageen mit bestimmten modifizierten Stärken gelangen kann.
Die Japanische Patentanmeldung HEI9-25228 offenbart einen Weichkapselfilm mit Agar und wasserlöslichen hohen Polymeren als essentielle Komponenten, wie beispielsweise Carrageene. Diese Fundstelle enthält keinen Vorschlag oder Offenbarung für die Kombination von Iota-Carrageen mit einer modifizierten Stärke mit einer Hydratationstemperatur unterhalb von etwa 90° C zur Erzeugung von Filmen, die in der Herstellung von Weichkapseln über hervorragende Eigenschaften verfügen.
In ähnlicher Weise offenbart die Japanische Patentanmeldung HEI5-310529 einen Film zur Kapselerzeugung, der Agar und Carrageen aufweist. In dieser Fundstelle wird Kappa-Carrageen als bevorzugt hervorgehoben. Diese Fundstelle liefert keinerlei Aussage über modifizierte Stärken, die in die filmbildende Zusammensetzung einbezogen sind.
Die Japanische Offenlegungsschrift 61-10508 offenbart Kapseln, die aus Polysachariden erzeugt sind und Carrageen und eine Base enthalten, welche mehrwertige Alkohole enthalten. Die mehrwertigen Alkohole schließen ein: Sorbit, Ethylenglykol, Glykol, Glycerin und dergleichen. Es gibt weder eine Aussage über Iota-Carrageen noch über modifizierte Stärken.
Eine andere Fundstelle, in der die Verwendung von Kappa-Carrageen zur Erzeugung von Kapseln vorgeschlagen wird, ist die Japanische Offenlegungsschrift SH060-12943. In dieser Fundstelle wird der ausschließliche Gebrauch von Kappa-Carrageen in Konzentrationen von etwa 1% bis etwa 12 Gew.% gelehrt. In dieser Fundstelle wird außerdem vorgeschlagen, dass zur Erhöhung der Festigkeit des Films geeignete Mittel zum Plastifizieren oder Gelatine einbezogen werden können.
Die PCT-Anmeldung WO 00/10538 von Banner Pharmacaps offenbart eine gelatinefreie Kapsel, welche aufweist:

a) 8% bis 50 Gew.% wasserdispergierbarer oder wasserlöslicher Weichmacher;
b) 0,5% bis 12 Gew.% Kappa-Carrageen;
c) 0% bis 60 Gew.% Dextrine und
d) 1% bis 95 Gew.% Wasser,

Die US-P-5 089 307 von Ninomiya et al. offenbart einen heißsiegelfähigen genusstauglichen Film, der eine Filmlage aufweist, die im Wesentlichen besteht aus: 1) einem wasserlöslichen Polysaccharid aus hauptsächlich Carrageen; 2) einem mehrwertigen Alkohol und 3) Wasser. Der Film dieser Patentschrift hat einen Wassergehalt von nicht mehr als 25 Gew.% und ein Gewichtsverhältnis des mehrwertigen Alkohols zu dem wasserlöslichen Polysaccharid im Bereich von 1:5 bis 1:1. Obgleich diese Fundstelle alle drei (3) Formen von Carrageen, Kappa, Iota und Lambda nennt, wird keine Formulierung für eine Weichkapsel vorgeschlagen oder offenbart, die Iota-Carrageen und eine modifizierte Stärke enthält, wie beispielsweise hydroxypropylierte Tapiokastärke.
Die US-P-5 817 323 von Hutchison et al. offenbart eine Zusammensetzung zur Verwendung in dem Mantel einer Nahrungsmittelkapsel, die Gelatine und einen Weichmacher aufweist, wie beispielsweise Glycerin, zusammen mit einer weiteren Verbindung, die eine sekundäre Matrix für den Weichmacher bildet. Diese weitere Komponente wird als ein typisches ungebleichtes Kartoffelstärkeacetat offenbart. Diese Patentschrift liefert keinen Vorschlag oder Offenbarung für die Verwendung von Iota-Carrageen als ein elastisch machendes Mittel für die Filmbildenden modifizierten Stärken.
In der US-P-4 804 542 von Fischer et al. werden Gelatinekapseln beschrieben, die einen Kapselmantel und eine Füllung aufweisen, wobei der Mantel eine Gelatine und mindestens 1 Gew.% eines Mittels enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Stärken, Stärkederivaten, Cellulosen, Cellulose-Derivaten, Milchpulver, nichthygroskopischen Mono-, Di- und Oligo-Sacchariden, Magnesiumtrisilicat und Siliciumdioxid. Von diesen Mitteln wird beschrieben, dass sie zur Aufnahme von Wasser in einer Menge von mindestens 10 Gew.% ihres Eigengewichts in der Lage sind. Diese Patentschrift lehrt, dass der Kapselmantel sodann verwendet werden kann, um mit Wasser mischbare, wasserlösliche, auf Wasser ansprechende oder hydrophile Materialien zu enthalten. In dieser Patentschrift gibt es keine Aussage über Iota-Carrageen.
Die US-P-3 865 603 von Szymanski et al. betrifft modifizierte und mit Stärke gestreckte Gelatinezusammensetzungen. Diese Patentschrift offenbart modifizierte Stärken mit Hydratationstemperaturen oberhalb von 99° C zur Verwendung mit Gelatine von Säugern in Gewichtsverhältnissen von etwa 1:9 bis 1:1 (Stärke zu Gelatine). Es gibt keine Aussage über Iota-Carrageen oder die spezielle Anforderung bei der Herstellung von Weichkapseln mit Siegeltemperaturen wesentlich unterhalb des Schmelzpunktes des Films.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung gewährt Zusammensetzungen zum Herstellen von Kapseln und speziell von Weichkapseln und besonders Weichkapseln, die unter Anwendung der Rotationsformkapselvorrichtung hergestellt werden. Die Erfindung gewährt Zusammensetzungen, bei denen keine Gelatine von Säugern zum Einsatz gelangt, womit die Nachteile in Verbindung mit von Kollagen abgeleitetem Material überwunden werden. Zusammensetzungen der Erfindung enthalten keinerlei wesentliche Mengen an Gelatine, erfordern anstelle dessen jedoch mindestens zwei (2) Mittel: 1) eine modifizierte Stärke mit einer Hydratationstemperatur unterhalb von etwa 90° C und 2) Iota-Carrageen.
Wie der Fachmann auf dem Gebiet der Herstellung von Weichkapseln erkennen wird, wird der auf der Trommel der Verkapselungsvorrichtung erzeugte Film bezeichnet als der "Nassfilm". Dieser Film wird in der Rotationsverkapselungsvorrichtung zur Erzeugung gefüllter Kapseln verwendet. Die Kapseln werden anschließend unter Anwendung einer Reihe von Methoden getrocknet. Während des Trocknungsprozesses wird aus dem Füllmaterial (wenn das Füllmaterial hydrophil ist) und dem Kapselmantel Wasser entfernt. Das Ergebnis ist eine Weichkapsel mit einem "Trockenfilm". Der Trockenfilm weist verschiedene Komponenten auf, das heißt Carrageen, Weichmacher, modifizierte Stärke und dergleichen sowie "gebundenes Wasser". Das gebundene Wasser von etwa 6% bis 12 Gew.% des Trockenfilms ist unter Anwendung konventioneller Trocknungsmethoden nicht ohne weiteres entfernbar und wird bei der Beschreibung der Komponenten des Trockenfilms in seiner prozentualen Zusammensetzung nicht angegeben.
So sind beispielsweise in Tabelle I die Komponenten der erfindungsgemäßen Filmbildenden Zusammensetzung und repräsentative Bereiche in Gewichtsprozent für den Nassfilm und den Trockenfilm zusammengestellt. TABELLE I PROTOTYP-ZUSAMMENSETZUNG
Wie in den "Beispielen" demonstriert werden wird, beruht einer der Aspekte der vorliegenden Erfindung auf der Entdeckung, dass das Gewichtsverhältnis der modifizierten Stärke zu der Iota-Carrageen für die Erzeugung eines zufrieden stellenden Films entscheidend ist. Das Gewichtsverhältnis der modifizierten Stärke zu dem Iota-Carrageen beträgt mindestens 1,5:1 wobei der bevorzugte Bereich 1,5:1 bis 4:1 beträgt. Ein anderes Merkmal, das zur Charakterisierung des erfindungsgemäßen Films verwendet werden kann, ist der Fusionsdruck. Die Mischung der modifizierten Stärke, des Iota-Carrageens und der anderen Komponenten sollte zu einem Nassfilm führen, der bei Drücken oberhalb von 207 kPa schmilzt.
Es wird daher eine Zusammensetzung offenbart, die zum Erzeugen eines Films für verkapselnde Materialien geeignet ist, wobei die Zusammensetzung aufweist: Iota-Carrageen, eine Filmbildende modifizierende Stärke oder Kartoffelstärke und Iota-Carrageen in einem Gewichtsverhältnis von mindestens 1,5:1, wobei der Film in der Lage ist, unter einem Druck von mindestens etwa 207 kPa (30 psi) zu schmelzen. Ferner wird eine Zusammensetzung offenbart, worin das Gewichtsverhältnis von filmbildender modifizierter Stärke zu Iota-Carrageen im Bereich von 1,5:1 bis 4:1 und mehr bevorzugt von 2:1 bis 3:1 liegt. Ferner betrifft die Erfindung eine Filmbildende Zusammensetzung, die zum Schmelzen unter Druck im Bereich von 207 kPa bis 2.070 kPa (30 bis 300 psi) und bei Temperaturen im Bereich von 25° bis 80° C in der Lage ist. In einer noch mehr bevorzugten Ausführungsform hat der Film gemäß der vorliegenden Erfindung eine Schmelztemperatur von 2° bis 25° C und mehr bevorzugt 3° bis 15° C und am meisten bevorzugt 4° bis 9° C oberhalb seiner Fusionstemperatur.
Spezieller weisen die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung (angegeben als Nassfilm) 5% bis 50 Gew.% modifizierte Stärke auf und mehr bevorzugt 15% bis 40 Gew.%, wobei die bevorzugte modifizierte Stärke hydroxypropylierte, mit Säure modifizierte Maisstärke ist. Am meisten bevorzugt ist die Erfindung auch eine Zusammensetzung, worin Iota-Carrageen mindestens 6% bis zu 12 Gew.% der Zusammensetzung ausmacht. Die Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung kann auch einen Weichmacher enthalten, wie beispielsweise Glycerin, wobei der Weichmacher bis zu 50 Gew.% der Zusammensetzung und mehr bevorzugt bis zu 30 Gew.% ausmachen kann.
Ebenfalls wird eine Trockenfilmzusammensetzung für Weichkapseln offenbart, wobei die Zusammensetzung im Wesentlichen besteht aus 42% bis 84 Gew.% Gelbildner, die eine Mischung von Iota-Carrageen und eine Filmbildende modifizierte Stärke oder Kartoffelstärke aufweisen, einen Weichmacher und einen Puffer.
Ferner offenbart wird eine Zusammensetzung, die zum Formen einer Weichkapsel geeignet ist, wobei die Zusammensetzung Iota-Carrageen und mindestens eine Filmbildende modifizierte Stärke aufweist, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus hydroxypropylierter Tapiokastärke, hydroxypropylierter Maisstärke, mit Säure verdünnter, hydroxypropylierter Maisstärke und vorgelatinierter modifizierter Maisstärken oder Kartoffelstärke, und wobei die Stärke eine Hydratationstemperatur unterhalb von etwa 90°C hat und wobei das Gewichtsverhältnis von modifizierter Stärke zu Iota-Carrageen im Bereich von 1,5:1 bis 4,0:1 liegt. Die Erfindung betrifft ebenfalls eine Weichkapsel, die einen Mantel aufweist und ein Füllmaterial, wobei der Mantel ein Film gemäß der vorliegenden Erfindung ist.
Allgemein gewährt die Erfindung Zusammensetzungen, die effektiv als Austauschsubstanzen für die konventionellen Zusammensetzungen auf Basis von Gelatine von Säugern dienen. Die Zusammensetzungen der Erfindung besitzen daher viele der wünschenswerten wichtigen Merkmale der Gelatine. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen bilden Filme, die mechanisch fest sind und eine Elastizität zeigen, die ausreichend ist, um ein Strecken des Films während des Füllens (Blasformen) zu ermöglichen. Die erfindungsgemäßen Filme verfügen somit über Formbeständigkeit, Elastizität und Festigkeit, die zur Verwendung in einem kontinuierlichen Prozess ausreichend sind, der deren Entfernung von einer Gießtrommel erfordert, sowie den anschließenden Transport zu Rotationsformen. Die Fusionstemperatur oder Siegeltemperatur ist unerwartet wesentlich niedriger als der Schmelzpunkt des erfindungsgemäßen Films. Die aus den Zusammensetzungen der Erfindung erzeugten Filme schmelzen somit gleichzeitig während des Abschnittes des Füllens und Schneidens des Rotationsformprozesses zusammen, wenn sie einem ausreichenden Druck und erhöhter Temperatur ausgesetzt werden.
Eine zusätzliche unerwartete Eigenschaft der Filme gemäß der Erfindung besteht darin, dass das Siegeln bei wesentlich niedrigeren Drücken erfolgt als bei solchen Zusammensetzungen auf Basis von Gelatine von Säugern. Beispielsweise siegeln konventionelle Filme auf Basis von Gelatine von Säugern bei Drücken von etwa 1.724 kPa (250 psi), während die neuartigen Filme gemäß der vorliegenden Erfindung bei etwa 207 kPa und mehr bevorzugt bei etwa 552 kPa (30 bis 80 psi) siegeln. Dieses spart Energie und verringert den Verschleiß, der durch die Rotationsform auftritt. Außerdem ist der erfindungsgemäße Film, wenn er trocken ist (der Film enthält etwa 6% bis 12 Gew.% Wasser) dauerhaft und gegenüber hydrophoben Flüssigkeiten undurchlässig.
Wie hierin und in den Ansprüchen verwendet, soll der Begriff "Fusion" das Verschmelzen zweier (2) Filme unter Anwendung von Druck bedeuten, so dass sich eine Verbindung ergibt, die nicht ohne weiteres getrennt werden kann. Die Fusion der zwei Filme während des Rotationsformenprozesses führt zu einer Siegelung, die ausreichend ist, um die flüssige Füllung der Weichkapsel während ihrer zu erwartenden Gebrauchsdauer zu halten.
In einer bevorzugten Ausführungsform gewährt die Erfindung Zusammensetzungen, die mindestens eine modifizierte Stärke und Iota-Carrageen in einem Gewichtsverhältnis im Bereich von 1,5:1 bis 4:1 aufweist, Weichmacher, Puffer und wahlweise Konservierungsmittel. Diese Materialien lassen sich zu Filmen formen, die über eine ausreichende Struktur, Elastizität und Festigkeit verfügen, um von einer temperaturgeregelten Gießoberfläche entfernt zu werden. Es ist unerwartet festgestellt worden, dass eine Kombination von Carrageen und speziell Iota-Carrageen und mindestens einer modifizierten Stärke Filme erzeugt, die über Merkmale verfügen, die dem Film ein reversibles Strecken während des Schrittes des Kapselfüllens erlaubt. Diese Zusammensetzungen weisen als Nassfilme vorzugsweise Wasser auf, 6% bis 12 Gew.% Iota-Carrageen, 12% bis 30 Gew.% modifizierte Stärke, 5% bis 30 Gew.% Weichmacher, 0,5% bis 2 Gew.% Puffer und wahlweise 0% bis 0,2 Gew.% Konservierungsmittel.
In einer anderen Ausführungsform gewährt die Erfindung Filme, die Wasser aufweisen und ein Feststoffsystem. In den Filmen der vorliegenden Erfindung weist das Feststoffsystem modifizierte Stärke und Iota-Carrageen auf. Die Filme der Erfindung können ihre Form bewahren, ohne auf einen Träger aufgebracht zu sein, sie verlieren nicht ihre Form während des Auftrennens, während der Längenzunahme, während des Zerfalls oder Abbau des Films auf andere Weise, solange er trägerlos ist. Sofern jedoch eine ausreichende äußere Kraft aufgebracht wird, lassen sich die Film strecken, wenn sie bis zu einem bestimmen Maß gezogen oder komprimiert werden.
Wie hierin und in den Ansprüchen verwendet, schließt der Begriff "modifizierte Stärke" solche Stärken ein, wie beispielsweise hydroxypropylierte Stärken, mit Säure verdünnte Stärken und dergleichen. Die einzige native Stärke, von der nachgewiesen wurde, dass sie mit Iota-Carrageen bei der Herstellung der Filme gemäß der Erfindung funktionsfähig ist, ist Kartoffelstärke, womit der Begriff "modifizierte Stärke" native, unmodifizierte Kartoffelstärke einbeziehen soll. Im Allgemeinen sind modifizierte Stärken Produkte, die mit Hilfe einer chemischen Behandlung von Stärken hergestellt werden, wie beispielsweise durch Säurebehandlung von Stärken, durch Enzymbehandlung von Stärken, oxidierte Stärken, durch Vernetzung gebundene Stärken und andere Stärke-Derivate. Vorzugsweise sind die modifizierten Stärken derivatisiert, wobei die Seitenketten mit hydrophilen oder hydrophoben Gruppen modifiziert sind, um dadurch eine komplizierte Struktur mit einer starken Wechselwirkung zwischen den Seitenketten zu erzeugen.
Durch sorgfältige Arbeiten haben die Erfinder hierin festgestellt, dass einige Stärken nur in ihren erfindungsgemäßen Zusammensetzungen funktionsfähig sind und Stärken mit hohem Amylose-Anteil einschließen, andere native Stärken als Kartoffelstärke und vernetzte Stärken. Hydrierte Stärkehydrolysate, die zur Unterstützung des Zerfalls der Gelatinekapseln verwendet worden sind, würden in ähnlicher Weise in der vorliegenden Erfindung nicht verwendbar sein.
Es gibt zwei Merkmale, mit denen man modifizierte Stärken charakterisieren kann, die in der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, und zwar 1) die Hydratationstemperaturen liegen unterhalb von etwa 90° C und 2) die Filmbildenden Fähigkeiten. Durch sorgfältige Untersuchung zahlreicher Stärken ist festgestellt worden, dass die folgenden Stärken in der vorliegenden Erfindung nicht verwendbar sind: Tapiokadextrin, nicht modifizierte Maisstärke mit hohem Amyloseanteil, modifizierte wachsige Maisstärke, kornfreie Stärke, modifizierte Maisstärke mit hohem Amyloseanteil und vorgelatinierte Reisstärke.
Es wird ferner eine genusstaugliche Weichkapsel offenbart, welche aufweist:

a) einen weichen, trockenen Mantel, der aufweist: (i) etwa 12% bis 24 Gew.% Iota-Carrageen, (ii) etwa 30% bis 60 Gew.% Filmbildende modifizierte Stärke, (iii) etwa 10% bis 60 Gew.% Weichmacher, (iv) etwa 1% bis 4 Gew.% Natriumphosphat-2basisches-Puffersystem, und wobei der Mantel einschließt:
b) ein Weichkapsel-Füllmaterial.

In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird eine Kapsel offenbart, worin der Weichmacher Glycerin oder Sorbit oder eine Mischung davon aufweist, sowie die modifizierte Stärke, die ausgewählt ist aus modifizierter Maisstärke, mit Säure modifizierter hydroxypropylierter Maisstärke und hydroxypropylierter, mit Säure modifizierter Tapiokastärke.
Carrageen ist seit Jahrzehnten ein nützlicher Lebensmittelbestandteil gewesen. Während Salz und Zucker sehr einfache Lebensmittelbestandteile sind, sind die Carrageene technologisch gesehen sehr kompliziert, und es gibt hunderte verschiedener Produkte, die mit der Bezeichnung Carrageen auf dem Markt mit stark unterschiedlichen Preisen und Funktionalitäten verfügbar sind. Carrageen wird mit Hilfe einer wässrigen Extraktion natürlicher Stämme von Meeresalgen von Gigartinaceae-, Solieriaceae-, Phyllophoraceae- und Hypneaceae-Familien der Klasse Rhodophyceae (Rotalgen) erhalten. Die drei Hauptformen von Carrageen sind bekannt als Iota-, Kappa- und Lambda-Carrageen. Lambda- und Kappa-Carrageene treten typischerweise nicht in der gleichen Pflanze gemeinsam auf, jedoch liefert die Extraktion, da die verschiedenen Vertreter gemeinsam geerntet werden, eine typische Mischung von Kappa und Lambda mit einem Mittelwert von etwa 70% Kappa und 30% Lambda. Euchema Spinosum ist eine Algenquelle für die Erzeugung von Iota-Carrageen entweder als ein Extrakt oder als eine verarbeitete Euchema-Alge. Im Verlaufe der Erzeugung von Carrageenen ist es üblich, dass vor dem Versand der Algen zu den Carrageen aufbereitenden Einrichtungen ein Sortieren erfolgt. Meeresalgen werden in typischer Weise auf der Basis des Typs der Alge und des Gehalts an Sand, Salz, Steinen und Feuchtigkeit vertrieben und nicht auf Basis funktioneller Vorgaben. Daher müssen die Carrageen-Hersteller jede Seen- und Meeresalgenlieferung prüfen, um die Qualität des extraktierbaren Carrageens zu bestimmen, um festzustellen, ob irgendwelche Einstellungen des Verarbeitens erforderlich sind, um den gewünschten Anforderungen zu genügen. Carrageene sind auf dem Markt in Form von standardisierten und nichtstandardisierten Carrageenen verfügbar. Eine Standardisierung erfolgt entweder durch Mischen unterschiedlicher reiner Carrageen-Chargen (Verschneiden) oder durch Mischen einer oder mehrerer Carraggen-Chargen mit anderen Bestandteilen, wie beispielsweise Salzen (KCl, NaCl und CaCl₂) und/oder Zuckern (Saccharose, Dextrose, Maltodextrine, Lactose), um die gewünschten Vorgaben zu erreichen. Wie hierin und in den Ansprüchen verwendet, ist in die Gewichtsprozentangabe für Iota-Carrageen der standardisierte Bestandteil einbezogen.
Alle Carrageene sind wasserlösliche Naturharze, die das gemeinsame Strukturmerkmal aufweisen, indem sie lineare Polysaccharide mit einem Zucker-Grundgerüst von alternierenden Einheiten sind, die aus Galactoseeinheiten bestehen, die über 1,3-β-D-Verknüpfungen verbunden sind, sowie über 1, 4-α-D-Verknüpfungen. Die fundamentalen Eigenschaften von Iota, Kappa und Lambda sind von der Zahl und der Stellung der Estersulfat-Gruppen abhängig. Iota-Carrageen enthält näherungsweise 30 Gew.% 3,6-Anhydro-D-galactose und 32 Gew.% Estersulfat. Im Gegensatz dazu enthält Kappa-Carrageen mehr als 36 Gew.% 3,6-Anhydro-D-galactose und 32 Gew.% Estersulfat. Die relativen Molekülmassen liegen im Bereich von 100.000 bis 500.000. Die gelbildenden Carrageene (Kappa und Iota) enthalten einen "inneren" Ring – den 3,6-Anhydro-Ring. Durch das Vorhandensein von Estersulfat sind die Carrageene bei allen pH-Werten negativ geladen und dafür verantwortlich, dass die Carrageene hochreaktionsfähige Moleküle sind. Kommerziell verfügbare Carrageene sind typischerweise keine wohl definierten chemischen Verbindungen. Jedoch sind über eine sorgfältige Qualitätskontrolle relativ reine Materialien mit vorgegebenen Eigenschaften kommerziell verfügbar.
Die gelbildenden Carrageentypen (Kappa und Iota) werden durch Biosynthese von lebenden Meeresalgen als einen nichtgelbildenden Präkursor hergestellt, die dann in die gelbildende Form mit Hilfe der Wirkung des Enzyms Dekinkase umgewandelt werden, dass die Bildung des 3,6-Anhydrogalactose-Ringes katalysiert. Wie vorstehend ausgeführt, wird Iota-Carrageen ausschließlich aus Euchema Spinosum erzeugt und liefert die stärksten Gele mit Calcium-Ionen (CA⁺⁺). Die Gele sind sehr elastisch und vollständig synäresefrei bei den für Lebensmittelanwendungen normalen Konzentrationen, das heißt 0,5% bis 2 Gew.%. Obgleich Iota-Carrageen nicht mit Na⁺ geliert, bilden verdünnte Iota-Carrageen-Lösungen thixotrope Lösungen auch mit Na⁺, da es als ein Mittel zum Stabilisieren wirkt. In der besten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird der Gehalt an CA⁺⁺ auf ein Minimum gehalten.
In Iota-Carrageen sind die 1,3- und 1,4 verknüpften Einheiten jeweils D-Galactose-4-sulfat bzw. 3,6 Anhydro-D-galactose-2-sulfat. Allerdings lassen sich einige der Ringe des 3,6 Anhydro-D-galactose-2-sulfats ersetzen durch D-Galactose-6-sulfat, welches das Gelbildungsvermögen des Iota-Carrageen erheblich herabsetzen kann.
Die in der Zusammensetzung gemäß der Erfindung verwendbaren Iota-Carrageene sollten den vorgegebenen Bestimmungen der gesetzgebenden Behörden der USA und Europas genügen. Das Iota-Carrageen sollte nicht abgebaut sein und den Standards einer Mindestviskosität genügen, die einem Molekulargewicht von etwa 100 kDalton entsprechen.
Oftmals wird die Synärese an Carrageen-Gelen gemessen, um die Reißkraft zu bestimmen und das Iota-Carrageen gegenüber dem Kappa-Carrageen zu charakterisieren. Nachdem die Reißkraft gemessen worden ist, wird das Gel in eine Petrischale gegeben und abgedeckt, um eine Verdampfung aus den Gelen zu vermeiden. Nach typischerweise etwa vier (4) Stunden wird die Menge an freiem Wasser (die Synärese) gemessen. Ein hoher Wert kennzeichnet ein stark gelbildendes Kappa, während eine fehlende Synärese das Iota kennzeichnet.
In Tabelle II sind typische analytische Muster und Werte für Iota-Carrageen zusammengestellt. TABELLE II TYPISCHE ANALYTISCHE MUSTER UND WERTE FÜR IOTA-CARRAGEEN
Über umfangreiche Forschungsarbeiten haben die Erfinder festgestellt, dass Iota-Carrageen allein keinen akzeptablen Film erzeugen kann und dass die modifizierten Stärken allein keinen verwendbaren Film zum Verkapseln erzeugen können. Ohne an irgendeine Theorie oder an irgendeinen Mechanismus gebunden zu sein, wird davon ausgegangen, dass das Iota-Carrageen und die modifizierten Stärken synergistisch in Wechselwirkung stehen und Filme ausreichender Festigkeit und Elastizität liefern, die in dem Verkapselungsprozess verwendbar sind.
Die aus den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen erzeugten Filme besitzen die angestrebten Eigenschaften der Filme, die aus Gelatine erzeugt werden, und stellen wirksame Austauschstoffe für Gelatinefilme in nahezu allen Prozessen dar, bei denen wässrige Gelatinezusammensetzungen für die Erzeugung von Weichkapseln eingesetzt werden. Unter diesen Prozessen sind Verkapselungsprozesse mit Rotationsform zu nennen, Verkapselungsprozesse mit reversierender Form, Prozesse mit konzentrischem Zylinder und Prozesse für Tabletten mit Filmüberzug. Der Filmüberzugsprozess ist ebenfalls ein Rotationsformprozess, wie er in der US-P-5 146 730 beschrieben wurde, deren Offenbarung hiermit als Fundstelle in ihrer Gesamtheit einbezogen ist. Damit gewähren die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung:

i) mechanisch feste, elastische Filme, die auf einer temperaturgeregelten Gießtrommel in der Regel mit etwa 15 bis etwa 60 Sekunden und bevorzugt weniger als etwa 20 Sekunden aushärten;
ii) Filme, die, wenn sie miteinander in Kontakt gebracht werden, bei Temperaturen von etwa 25° bis 80°C und Drücken von etwa 207 bis etwa 2.070 kPa (30 bis 300 psi) miteinander verschmelzen;
iii) Filme, die bei Temperaturen deutlich unterhalb des Schmelzpunktes der Filme verschmelzen (in dem Rotationsformprozess Siegelungen bilden) und
iv) feste, dauerhafte getrocknete Filme.

Noch weitere Vorteile der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen schließen ein:

i) die fertig gestellten Kapseln sind nicht anfällig auf ein Vernetzen oder eine Insolubilisierung in Folge einer Wechselwirkung mit Materialien, wie beispielsweise Aldehyden, Phenolen, Ketonen, die in dem Kapselfüllstoff oder Mantel vorhanden sein können oder die im Verlaufe der Zeit durch Oxidation gebildet werden, und
ii) die fertig gestellten Kapseln zeigen eine größere Stabilität, wenn sie an erhöhter Feuchtigkeit und Temperatur exponiert werden, als unter Verwendung von mit Gelatine erzeugten Kapseln.

Mit den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung kann man trägerlose nasse und/oder trockene Filme erzeugen, das heißt die Filme erfordern keinen Träger, um ihre Form und Struktur aufrechtzuerhalten. Darüber hinaus zerfallen sie nicht, reißen nicht oder brechen nicht, sofern nicht eine externe größere Kraft aufgebracht wird. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden zu Filmen mit einer beliebigen Vielzahl geeigneter Methoden geformt. Obgleich ein Gießen oder Extrudieren auf eine Gießtrommel in Verbindung mit dem Rotationsformprozess bevorzugt ist, sind andere Prozesse zum Erzeugen von Filmen für den Fachmann auf dem Gebiet offensichtlich.
In die Zusammensetzungen können auch andere Komponenten unter der Voraussetzung einbezogen werden, dass sie die Merkmale des Schmelzpunktes/Fusionspunktes des erfindungsgemäßen Films nicht verändern. Repräsentativ für diese zusätzlichen Komponenten sind Geschmacksstoffe, Mittel mit Deckvermögen, Konservierungsmittel, versprödungshemmende Mittel, Farbmittel und Zerfallmittel. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen befinden sich im typischen Fall bei Zusatz dieser Komponenten im schmelzflüssigen Zustand. Die Verwendung von pharmazeutischen Inhaltsstoffen oder Inhaltsstoffen mit Lebensmittelqualität ist akzeptabel.
Wie hierin und in den Ansprüchen verwendet, bedeutet die Formulierung "eine Menge der wirksamen Stärke, die zur Erzeugung eines strukturierten Films wirksam ist eine Menge einer modifizierten Stärke", die ausreichend ist, um einen Film oder ein Gel zu erzeugen, die nicht fließen und jedoch über Formbeständigkeit verfügen. Mehr bevorzugt bedeutet die Formulierung "zur Erzeugung eines strukturierten Films wirksam" eine Menge einer modifizierten Stärke, die ausreichend ist, um einen formbeständigen Film mit einer Dicke von mindestens etwa 0,01 inch zu erzeugen.
Die Formulierung "wirksam Elastizität vermitteln" bedeutet eine Menge von Iota-Carrageen, die ausreichend ist, um einer Zusammensetzung auf Stärkebasis in Form eines Films eine ausreichende Festigkeit zu vermitteln, um von der Gießtrommel während der Rotationsformverarbeitung abgenommen werden zu können und ebenfalls eine ausreichende Elastizität, um während des Rotationsformprozesses verformt zu werden, wenn ein Füllmaterial zwischen einem Paar der Filme der Zusammensetzung eingebracht wird (blasgeformt).
Die Formulierung "Fusionstemperatur" bedeutet hier die Temperatur, bei der zwei gegenüberliegende Filme im Kontakt miteinander an ihrer Kontaktgrenzfläche durchmischt werden, um zu einer einzigen, nicht unterscheidbaren und untrennbaren Struktur zu werden.
Das Gewichtsverhältnis von modifizierter Stärke zu Iota-Carrageen beträgt in der vorliegenden Erfindung mindestens 1,5:1 und mehr bevorzugt etwa 1,5:1 bis etwa 4:1 und am meisten bevorzugt etwa 2:1 bis etwa 3:1. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen besitzen überraschender Weise das bedeutende Merkmal, dass sie über eine Temperatur des Schmelzpunktes verfügen, die wesentlich höher als die Fusionstemperatur ist. Vorzugswiese liegt die Temperatur des Schmelzpunktes eines Films gemäß der Erfindung etwa 3° bis 15° C und mehr bevorzugt etwa 4° bis 9° C oberhalb seiner Fusionstemperatur. Ohne an irgendeine Theorie oder Mechanismus gebunden zu sein, wird davon ausgegangen, dass das Iota-Carrageen als ein Elastizität vermittelndes Mittel fungiert. Mit anderen Worten macht dieses Elastizität vermittelnde Mittel einen ansonsten unelastischen modifizierten Stärkefilm elastisch. Dementsprechend haben die Filme der Erfindung ein "Gedächtnis" und sind in der Lage, zu ihrer ursprünglichen Größe und Form im Wesentlichen zurückzukehren, nachdem sie einer verformenden Kraft ausgesetzt wurden. Beispielsweise wird ein Film, der aus den erfindungsgemäßen Stärke/Carrageen-Zusammensetzungen erzeugt wurde und entlang seiner Länge und/oder Breite gestreckt wurde, zu seiner ursprünglichen Länge im Verlaufe der Zeit im Wesentlichen zurückkehren.
Wie hier vorstehend diskutiert wurde, schließen modifizierte Stärken, die in der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, solche Stärken ein, die eine Hydratationstemperatur unterhalb von etwa 90°C haben. Die Hydratationstemperaturen sind für die meisten Stärken in der Literatur verfügbar, wie beispielsweise die Produktdaten für kommerziell verfügbare Stärken. Sofern sie in der Literatur nicht verfügbar sind, können diese Hydratationstemperaturen mühelos unter Einsatz für den Fachmann gut bekannter Methoden ermittelt werden. Geeignete Stärken müssen außerdem zur Erzeugung einer wässrigen Mischung mit Wasser bei einer Konzentration von mindestens 20 Gew.% in der Lage sein, um eine Mischung mit einer Viskosität unterhalb von etwa 60.000 bis 80.000 Centipoise (cP), gemessen mit einer Schergeschwindigkeit von 10 s^–1 bei der Temperatur, bei der eine Hydratation der Stärke auftritt, zu erzeugen.
Repräsentativ für die kommerziell verfügbaren Stärken, die in der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, schließen ein: Pure-Cote^TM B760 und B790 (eine mit Säure modifizierte, hydroxypropylierte Maisstärke), Pure-Cote^TM B793 (eine vorgelatinierte modifizierte Maisstärke), Pure-Cote^TM B795 (eine vorgelatinierte modifizierte Maisstärke) und Pure-Set^TM B965 (eine entspannungsgetrocknete und mit Säure modifizierte, native Zahnmaisstärke), die alle verfügbar sind bei der Grain Processing Corporation of Muscatine, Iowa. Andere verwendbare, kommmerziell verfügbare, modifizierte Stärken schließen ein: C*AraTex^TM 75701 (hydroxypropylierte, mit Säure modifizierte Tapiokastärke), verfügbar bei Cerestar, Inc. of Hammond, Indiana; M250 und M180 (Maltrine) und Pure-Dent^TM B890 (modifizierte Maisstärke) vor der Grain Processing Corporation, und Midsol Crisp (modifizierte, amylosereiche Maisstärke) von Midwest Grain, Inc. of Atkinson, Kansas. Die einzige native (nicht modifizierte) Stärke, die zur Verwendung hierin geeignet ist, ist Kartoffelstärke. Eine solche Stärke ist verfügbar bei Roquette als "Potato Starch Supra Bacter".
In die Erfindung können genetisch (rekombinant) modifizierte und hybridisierte Stärken einbezogen werden. Genetisch modifizierte und hybridisierte Stärken schließen solche ein, die entwickelt worden sind, um die physikalischen Eigenschaften und/oder die Anteile von Amylose/Amylopektin zu verändern. Die bevorzugte Stärke ist eine säurehydrolysierte Maisstärke, die mit funktionellen 2-Hydroxypropylether-Gruppen modifiziert ist. Diese Stärke wird nach dem Chemical Abstracts Service Registry mit der Nr. 68584-86-1 gekennzeichnet. Dieses Material ist kommerziell verfügbar als PURE-COTE^® B760 und B790 bei der Grain Processing Corporation.
Das Iota-Carrageen liegt in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in einer Menge vor, die in Kombination mit Stärke effektiv in den Zusammensetzungen die erforderlichen gelatineähnlichen funktionellen Eigenschaften hervorruft. Wie bereits diskutiert wurde, hat der Film für die Fachwelt augenscheinlich das, was als nasse Mantelzusammensetzung und trockener Mantelzusammensetzung bekannt ist. Dieses ergibt sich aus der Verdampfung von Wasser aus dem Film während des Herstellungsprozesses der Weichkapsel. Bevorzugte Mengen an Iota-Carrageen liegen im Bereich von etwa 6% bis 12 Gew.% der Nassmantelzusammensetzung. Mehr bevorzugte Mengen an Iota-Carrageen liegen im Bereich von etwa 7% bis 12 Gew.% der Nasszusammensetzung. Besonders bevorzugte Zusammensetzungen enthalten von etwa 9% bis 11 Gew.% Iota-Carrageen bezogen auf das Gewicht der Nasszusammensetzung. Noch mehr bevorzugt enthalten die Zusammensetzungen etwa 10 Gew.% Iota-Carrageen bezogen auf das Gewicht der Nasszusammensetzung.
Wie in den "Beispielen" demonstriert werden wird, lassen sich hierin nicht alle Vertreter der Carrageen-Familie verwenden. Bevorzugt sind standardisierte Iota-Carrageene. Ein besonders bevorzugtes standardisiertes Iota-Carrageen ist kommerziell verfügbar bei der FMC Corporation of Princeton, New Jersey, bekannt als VISCARIN^® SD389, standardisiert mit 15 Gew.% Dextrose. Andere verwendbare Iota-Carrageene schließen ein nichtstandardisiertes Iota-Carrageen von SKW Biosystems of Baupt, Frankreich, ein, das bekannt ist als XPU-HGI sowie ein nichtstandardisiertes Iota-Carrageen von der FMC. Im Allgemeinen können die filmbildenden Zusammensetzungen aus dem Iota-Carrageen und mindestens einer modifizierten Stärke bestehen, wobei der Rest der Zusammensetzung Wasser ist. Allerdings ist in bevorzugten Zusammensetzungen der Erfindung ein Weichmacher einbezogen. Geeignete Weichmacher schließen die Materialien ein, die für den gleichen Zweck bei der Herstellung von Kapseln aus Gelatine von Säugern verwendet werden. Repräsentative Weichmacher sind beliebige Vielzahl von mehrwertigen Alkoholen, wie beispielsweise Glycerin, Sorbit, Propylenglykol, Polyethylenglykol und dergleichen. Andere Weichmacher schließen Saccharide und Polysaccharide ein. Die Saccharide und Polysaccaride, die hierin zur Verwendung geeignet sind, lassen sich mit Hilfe der Hydrolyse und/oder Hydrierung einfacher oder komplexer Polysaccharide herstellen.
Sofern Weichmacher zum Einsatz gelangen, können diese in Mengen bis zu etwa 60 Gew.% der Zusammensetzung des Trockenmantels oder 30% der Zusammensetzung des Nassmantels verwendet werden. Mehr bevorzugte Zusammensetzungen enthalten etwa 10% bis 25 Gew.% bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung des Nassmantels und 30% bis 50 Gew.% der Zusammensetzung des Trockenmantels.
Außerdem kann die Zusammensetzung, die die Kapsel erzeugt, das heißt die Zusammensetzung der Mantelmasse wahlweise eine die Versprödung hemmende Zusammensetzung enthalten. Ein Beispiel für Zusammensetzungen, die die Versprödung hemmen, ist eine Mischung von Sorbit und einem oder mehreren Sorbitanen. Siehe hierzu die US-P-4 780 316.
Wahlweise kann die filmbildende Zusammensetzung Konservierungsmittel und Stabilisiermittel enthalten, wie beispielsweise gemischte Parabene, üblicherweise Methyl- oder Propylparabene, in einem Verhältnis von 4:1. Die Parabene lassen sich in die Zusammensetzungen in Mengen von 0% bis 0,2 Gew.% für den Nassmantel und 0% bis 0,4 Gew.% für den Trockenmantel einarbeiten. Es sollte beachtet werden, dass in den folgenden "Beispielen" Konservierungsmittel in die experimentelle Formulierung zur Erleichterung der Bewahrung der nichtgetrockneten Probe für die späteren Bewertungen bezogen sind. Ohne Konservierungsmittel würden die erhaltenen Nassbänder durch mikrobielles Wachstum in einem Tag oder zwei verdorben sein. Auf kommerzieller Basis würden Konservierungsmittel natürlich nicht der Filmbildnerzusammensetzung zugesetzt werden, da das Nassband durch die Verkapselungsvorrichtungen und anschließend durch die Trockner rasch verarbeitet wird. Der getrocknete Film fördert kein mikrobielles Wachstum.
Die Erfinder haben festgestellt, dass die Verbindung eines Puffersystems in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen besonders wünschenswert ist. Es kann jeder beliebige Puffer verwendet werden, wobei Phosphat-Puffer bevorzugt sind. Die Kontrolle des pH-Wertes der Schmelze und des Films ist von besonderer Bedeutung, da Carrageene unter den Bedingungen der hohen Temperatur und des Säuregehaltes rasch zerfallen. Wie bereits erwähnt, sollte das Vorhandensein von Ca⁺⁺-Ionen auf ein Minimum gehalten werden.
Weichkapseln können nach den konventionellen Methoden hergestellt werden, wie sie ausgeführt wurden in Ebert, W.R. "Soft elastic gelatin capsules: a unique dosage form", Pharmaceutical Tech., Oktober 1977; Stanley, J.P. "Soft Gelatin Capsules", in The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 359-84 (Lea und Febiger, Herausgeber 1970); US-P-1 970 396; 2 288 327 und 2 318 718.
Die unter Anwendung des Rotationsformprozesses erzeugten Kapseln haben im typischen Fall Dicken des Nassmantels, die von etwa 0,024 bis 0,1778 cm variieren und vorzugsweise von etwa 0,0508 bis 0,127 cm und mehr bevorzugt von etwa 0,0508 bis 0,0762 cm Dicke. Die erfindungsgemäßen Kapseln lassen sich in jeder beliebigen gewünschten Form unter Anwendung des vorstehend genannten Rotationsformprozesses herstellen.
Die Füllmaterialien der Weichkapseln können eine beliebige umfassende Vielzahl von Materialien sein, die für das Verkapseln unter Anwendung der Rotationsformvorrichtung geeignet sind. Unter den Materialarten, die zum Verkapseln geeignet sind, sind Öle, hydrophile Flüssigkeiten und Emulsionen. Die aktiven Bestandteile, die in den Ölen und Emulsionen enthalten sein können, sind hydrophobe und hydrophile Wirkstoffe. Der Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet wird mit den geeigneten Füllmaterialien vertraut sein und diese erkennen. Diese Füllmaterialien können Kosmetika enthalten, Lebensmittel, einschließlich Vitamine, Flüssigkeiten, halbfeste Stoffe, Suspensionen, Geschmacksmittel und Pharmazeutika. Nach dem Füllen werden die Kapseln im typischen Fall mit Hilfe konventioneller Methoden getrocknet, zum Beispiel Hordentrocknung, unter Verwendung eines Trommeltrockners oder mit anderen geeigneten Trocknungsmethoden.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
Die folgenden Beispiele demonstrieren bestimmte Aspekte der vorliegenden Erfindung. Es gilt jedoch als selbstverständlich, dass diese Beispiele ausschließlich veranschaulichenden Aufgaben dienen und nicht allein als definitiv gelten, was die Bedingungen und den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung betrifft. Ebenfalls ist ersichtlich, dass bei Angabe typischer Reaktionsbedingungen (zum Beispiel Temperatur, Reaktionszeiten) die Bedingungen, die sich sowohl oberhalb als auch unterhalb dieser vorgegebenen Bereiche befinden, ebenfalls zur Anwendung gelangen können, obgleich dieses in der Regel weniger günstig ist.
Zu einem eingehenderen Verständnis der Erfindung gelangt man anhand der folgenden Beispiele. Jede der folgenden Zusammensetzungen wurde nach der nachstehend beschriebenen Methode hergestellt. Sofern nicht anders angegeben, sind alle Temperaturen in Grad Celsius (° C) und alle Anteile als Gewichtsteile angegeben.
BEISPIEL 1
HERSTELLUNG DES MATERIALS DES KAPSELMANTELS
Zur Herstellung einer geschmolzenen Masse zur Erzeugung von Filmen wurde ein Mischer verwendet, der mit geeigneten mittleren Schermischschaufeln und einer Abstreifergruppe ausgestattet war. Der Mischbehälter kann nach Erfordernis beheizt oder gekühlt sein und kann wahlweise so konstruiert sein, dass im Inneren des Gefäßes ein Vakuum hergestellt werden kann. In den Mischer wurden entsprechende Mengen jeder Komponente (ausgenommen Stärke und Carrageen) für die jeweilige Formulierung zugegeben und gemischt. Die Stärke und das Carrageen wurden der Mischung anschließend zugegeben und unter Vakuum gemischt. Es wurden Wärme und kontinuierliches Rühren angewendet, bis die Mischung schmelzflüssig und homogen war. Es wurden Proben aus jeder Formulierung entnommen und auf eine Glasplatte ausgegossen, die sich bei Raumtemperatur befand. Zur Erzeugung des Gusses wurden eine Klinge oder eine Zugstange mit einer Kerbe von etwa 15 cm Breite und 0,127 cm Höhe verwendet. Nach dem Kühlen wurde die Steifigkeit, Elastizität, Sprödheit und Filmfestigkeit des Films bestimmt (mit einer Dicke von etwa 0,06 cm bis 0,08 cm). Diejenigen Filme, die von dem Experimentator als geeignet betrachtet wurden, wurden auf Siegeleigenschaften untersucht. Der Film wurde sorgfältig von der Glasplatte abgenommen und zur Hälfte umgelegt und auf eine vorerhitzte Beutelsiegelvorrichtung von Midwest Pacific Corp. gelegt. Der Arm wurde abgesenkt und unter Aufbringung von Wärme und Druck mit dem gefalteten Film in Kontakt gebracht. Diese Vorrichtung ist auch als Impulssiegelvorrichtung bekannt und wurde zur Ermittlung der Siegelfähigkeit nasser Filme im Labor verwendet. Diese Vorrichtung liefert einen guten Hinweis dafür, ob ein experimenteller Film eine Siegelung erzeugen wurde oder nicht. Sodann wurde die Fusion der zwei Filme untersucht und als schwache Siegelung oder gute Siegelung bewertet. Die schmelzflüssige Masse wurde sodann in einen beheizten und vorzugsweise elektrisch beheizten Aufbewahrungsbehälter geladen und in ihrem schmelzflüssigen Zustand gehalten, bis eine Verkapselung benötigt wurde, wenn die Formulierung für eine Verkapselung verwendet werden sollte. Normale Rotationsformen und Drücke für Gelatinefilme liegen im Bereich von 91 bis 136 kg (200 bis 300 lb). Anhand dieser Arbeit wurde festgestellt, dass Verringerungen des Siegelungsdruckes von mehr als 50% (34–68 kg) erreicht werden konnten und immer noch eine gute Siegelung ergaben.
Die folgenden Formulierungen wurden entsprechend der vorangegangenen Diskussion angesetzt. Formulierung 1
Formulierung 2
Formulierung 3
Formulierung 4
Formulierung 5
Formulierung 6
Formulierung 7 Native Kartoffelstärke
Formulierung 8
Formulierung 9
Formulierung 10

* berechnete Werte für Trockenfilm
** standardisiert mit 15 Gew.% Dextrose
Anmerkung: In den Trockenfilmberechnungen ist der Dextrosegehalt aus dem Iota-Carrageen separat angegeben.

Formulierungen 1, 3, 4, 6, 8 und 10 zeigte alle hervorragende Filme, die eine hervorragende Elastizität und Siegelmerkmale zeigte. Formulierung 2 erzeugte eine Siegelung, im Vergleich zu den Formulierungen 1, 3 und 4 jedoch von schwächerem Charakter. Dieses könnte die Folge des Verhältnisses der modifizierten Stärke zu Iota-Carrageen von 1,5:1 sein, während die Formulierungen 3 und 4 Gewichtsverhältnisse von Stärke zu Carrageen größer als 2,0:1 hatten. Formulierung 5 lieferte einen guten Film, die Siegelungseigenschaften waren jedoch schlechter als die der Formulierungen 3 und 4, was auf das hohen Verhältnis von Stärke zu Carrageen von 2,7:1 zurückzuführen sein könnte. Die Formulierung 7, bei der es sich um die einzige nichtmodifizierte Stärke handelte, von der sich gezeigt hatte, dass sie in Verbindung mit Iota-Carrageen geeignet ist, lieferte einen akzeptabel gegossenen Film, der gute Siegelungseigenschaften zeigte. Im Gegensatz dazu zeigte Formulierung 9, ausschließlich Kappa-Carrageen – kein Iota, einen spröden Film, der nicht gesiegelt werden konnte. Der Versuch zeigt, dass Kappa-Carrageen für das Iota in der vorliegenden Erfindung kein Austauschstoff ist.
BEISPIEL 2
ROTATIONSFORMPROZESS
Es wurde eine übliche Rotationsformvorrichtung (siehe "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lieberman und Kanig, Herausgeber, 3. Ausgabe, veröffentlicht von Lea & Febiger) verwendet, um die Herstellung gefüllter Kapseln unter Verwendung der Formulierungen 1 bis 4, 6, 8 und 10 zu versuchen. Das Füllmaterial wurde in den mit der Rotationsform-Verkapselungsmaschine verbundenen Einfülltrichter gegeben. Der Einfülltrichter war beheizt und mit einem Mantel versehen. Auf einer sich drehenden Gießtrommel wurden Bänder aus Gießmaterial in einer beliebigen Reihe von konventionellen Methoden geformt, einschließlich Extrusion oder Schwerkraftzuführung der flüssigen Formulierungen 1 bis 4, 6, 8 und 10. Die Formulierungen wurden der Trommel generell bei einer Temperatur von 2° bis 5° C oberhalb des Schmelzpunktes der Formulierung zugeführt. Diese Temperatur variiert entsprechend der jeweiligen speziellen Formulierung. Die Verkapselung des Füllmaterials zwischen zwei Bändern des Films wurde entsprechend den konventionellen Prozeduren ausgeführt.
Die Kapseln, die entsprechend den konventionellen Rotationsformprozeduren unter Verwendung der Formulierungen 1, 3, 4 und 10 hergestellt wurden, wie sie in diesem Beispiel angegeben sind, erzeugten haltbare Kapseln, die beim Trocknen ein ähnliches Aussehen wie traditionelle Softgele hatten, die aus Gelatine von Säugern hergestellt wurden.
BEISPIEL 3
BEWERTUNG DER KAPSELEIGENSCHAFTEN
Die in den vorstehenden Beispielen 1 und 2 erzeugten Kapseln wurden auf Zerfall und Beständigkeit unter beschleunigten Lagerungsbedingungen getestet. Es wurden Proben der getrockneten Kapseln unter Anwendung eines standardgemäßen USP-Zerfallsapparates getestet, der mit Führungsscheiben ausgestattet war. Das Testmittel war 0,1 M HCl, die bei 37° C gehalten wurde. Die Kapseln rissen innerhalb von drei Minuten und der Mantel zerfiel innerhalb von 15 Minuten. Diese Ergebnisse sind mit denen vergleichbar, die unter Verwendung einer konventionellen Weichkapsel aus Gelatine von Säugern erhalten werden.
Es wurden zusätzlich Proben in offenen Behältern für drei Monate bei 40° C/75% relative Luftfeuchtigkeit ("RH") gelagert, was eine Standardbedingung ist, die für die Bewertung pharmazeutischer Dosierungsformen bei einer beschleunigten Stabilitätsbewertung angewendet wird. Ebenfalls wurde ein mit Mineralöl gefülltes Softgel auf Basis von Gelatine von Säugern unter Anwendung der gleichen Bedingungen als Vergleich bewertet. Die Kapseln aus modifizierter Stärke/Iota-Carrageen blieben strukturell intakt und zeigten lediglich ein Erweichen des Mantels. Im Gegensatz dazu waren Weichkapseln auf Basis von Gelatine von Säugern miteinander verschmolzen und verloren einen großen Teil ihres strukturellen Zusammenhalts. Damit zeigten die Kapseln im Vergleich zu konventionellen Weichkapseln auf Basis von Gelatine von Säugern.
BEISPIEL 4
VERGLEICHSANALYSE
Das Folgende ist ein Vergleich der Eigenschaften der Kapselmantelformulierung und damit zusammenhängenden Rotationsformparametern für konventionelle Materialen auf Basis von Gelatine von Säugern, für eine Zusammensetzung, in der der Film ausschließlich aus Carrageen geformt wurde, sowie für Zusammensetzungen von modifizierter Stärke/Iota-Carrageen gemäß der vorliegenden Erfindung. Die Zusammensetzung ausschließlich aus Carrageen wurde entsprechend der Beschreibung angesetzt, die in der veröffentlichten Internationalen Patentanmeldung WO 97/07347 gegeben wurde mit der Ausnahme, dass anstelle von 9% entsprechend der Beschreibung in der Internationalen Patentanmeldung 17% Carrageen verwendet wurden. In Tabelle III ist der Schmelzpunkt der jeweiligen Zusammensetzung zusätzlich zu den Verarbeitungsbedingungen spezifisch für die jeweilige Zusammensetzung zur Verwendung in dem Rotationsformprozess angegeben. TABELLE III

* Die Siegel-(Keil-)Temperatur wurde auf die Temperatur eingestellt, bei der das Material schmilzt, 98° bis 100° C, die auch die Schmelztemperatur ist. Bei niedrigeren Temperaturen erfolgte kein Verschmelzen. Das Siegeln und die Erzeugung von Kapseln wurden versucht, jedoch kam das Band am Keil zum Schmelzen. Es wurden keine Kapseln erzeugt.

Dieses Beispiel bestätigt die Schlussfolgerung, dass die Stärke/Carrageen-Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung Eigenschaften besitzen, die ähnlich denen der Gelatine von Säugern sind und daher eine zufrieden stellende Anwendung im Rotationsformprozess erlauben. Im Gegensatz dazu ist die filmbildende Zusammensetzung nach der Lehre in der WO 99/07347 für das Formen von Weichkapseln nicht akzeptabel. Filme, die von Zusammensetzungen deriviert sind, die Carrageen als einziges filmbildendes Material enthalten, besitzen nicht die gewünschten Eigenschaften von Gelatinefilmen und sind daher für die Anwendung im Rotationsformprozess ungeeignet.
BEISPIEL 5
Wie in Beispiel 1 wurden die folgenden Formulierungen mit der Ausnahme angesetzt, dass sie in einer Menge von 500 Gramm hergestellt wurden. Die angesetzten Formulierungen, wie sie in Tabelle IV angegeben sind, wurden auf eine Glasplatte unter Verwendung eines Zugstabs gegossen, der zwischen einer Höhe von 0,10 und 0,127 cm (0,040 bis 0,050 inch) eingestellt war, um die in Beispiel 1 beschriebenen Bänder zu formen. Die Bänder des Films wurden nass bewertet und über Nacht härten/trocknen gelassen und danach neu bewertet. Die Bandfestigkeit, Elastizität, Klarheit, Textur und das Heißsiegeln wurden gemessen. Alle Werte, sofern nicht anders angegeben, sind in Gewichtsprozent angegeben.
Die Formulierungen, die Kappa-Carrageen enthielten, F11 bis F23, erzeugten alle einen spröden und schwachen Film, unabhängig von der Menge der modifizierten Stärke (Pure Cote B790). Selbst unter Einbeziehung von Lambda-Carrageen (F11) oder Iota-Carrageen (F12, F15 bis F17) in das Kappa, kam es nicht zur Erzeugung eines verwendbaren Films. Selbst F17 mit 1% Kappa, 9% Iota und 27,3% modifizierter Maisstärke (Pure Cote B790) erzeugte einen nichtspröden Film, der lediglich eine schwache Siegelung erzeugte. So ist das Vorhandensein selbst geringer Mengen von Kappa-Carrageen für die Erzeugung eines verwendbaren Films von Nachteil.
BEISPIEL 6
Unter Anwendung der in Beispiel 5 ausgeführten Prozedur wurden weitere Formulierungen angesetzt und bewertet. Die Formulierungen sind in Tabelle V angegeben. TABELLE V

¹ erhalten von der FMC Corp.
² erhalten von der Hercules Corp.
³ erhalten von SKW Biosystems

F28 (Lamda-Carrageen plus modifizierte Stärke) lieferte einen sehr schwachen Film, der sich nicht siegeln ließ. Im Gegensatz dazu erzeugten F29 und F30 (Iota-Carrageen plus modifizierte Stärke) sehr starke Filme, die hervorragende Siegelungen lieferten. F31 (Iota allein) erzeugte einen starken Film, ließ sich jedoch nicht Siegeln.
BEISPIEL 7
Unter Anwendung der in den Beispielen 1 und 2 ausgeführen Prozedur wurden die folgenden Formulierungen auf einer Rotationsverkapselungsvorrichtung gegossen hergestellt und zu Weichkapseln geformt, die mit Vitamin E gefüllt wurden.
TABELLE VI
Es zeigte sich, dass sich F32 und F33 auf der Rotationsformverkapselungsvorrichtung leicht verarbeiten ließen. Diese Formulierungen repräsentieren die beste Ausführungsform der Erfinder und lieferten Kapseln mit sehr wenigen Mengen. Die Kapseln wurden sodann in einem simulierten Magensaft getestet und festgestellt, dass sie sich in etwa fünf (5) Minuten auflösten oder zerfielen, was etwa der Zeit für kommerziell verfügbare Kapseln aus Gelatine von Säugern entspricht.
BEISPIEL 8
In diesem Versuch wurde hydroxypropylierte Tapiokastärke in Kombination mit Iota-Carrageen zur Erzeugung einer Weichkapsel verwendet. Die Tapiokaformulierung #34 und eine Vergleichsformulierung aus Mais sind in Tabelle VII angegeben. TABELLE VII NASSZUSAMMENSETZUNG IN GEWICHTSPROZENT
Unter Anwendung einer Pilotanlage einer Verkapselungsvorrichtung und unter Verwendung von F34 und F35 wurden erfolgreich Weichkapseln hergestellt. Die Ausbeute ist ein Maß für den Prozesswirkungsgrad. Dieser wird ausgedrückt in dem Prozentanteil der Kapseln, bezogen auf die Zahl der erzeugten Kapseln, die nach dem Trocknen nicht undicht waren. Unter Verwendung der hydroxypropylierten Maisstärke war die Ausbeute geringfügig besser als bei der modifizierten Tapioka-Stärke. Die Formulierung #35 ist zur Erzeugung von mehr als 100.000 Weichkapseln verwendet worden, die mit Vitamin E gefüllt waren. Die Ausbeute für diesen Prozessdurchlauf wurde mit 99,1% ermittelt, was als hervorragend angesehen wurde.
BEISPIEL 9
VERGLEICHSBEISPIEL
Bei der in Tabelle VIII angegebenen Formulierung wurde die Verwendung von Kappa-Carrageeen als einziges, Elastizität vermittelndes Mittel untersucht, da es billiger ist als Iota-Carrageen.
TABELLE VIII NASSZUSAMMENSETZUNG IN GEWICHTSPROZENT
Die Formulierung #34 wurde in eine Pilotanlage einer Rotationsverkapselungsvorrichtung gegeben und war bei der Erzeugung irgendwelcher, intakter Weichkapseln nicht erfolgreich. Die Formulierung könnte zwar Filme erzeugen, aufgrund geringer mechanischer Eigenschaften, eines geringen Elastizitätskoeffizienten und der Unfähigkeit, Siegelungen zu erzeugen, ließen sich jedoch keine Weichkapseln herstellen.
GEWERBLICHE ANWENDBARKEIT
Die wirtschaftliche Herstellung von Weichkapseln macht es erforderlich, dass die Erzeugung der Gele verwendeten Bänder bestimmte spezifische Eigenschaften besitzen. Obgleich Gelatine von Säugern das Gelierungsmittel der Wahl geblieben ist, gibt es zahlreiche Nachteile, deren Überwindung in der pharmazeutischen Industrie mit neuen gelatinefreien Weichkapseln angestrebt wird.
Die vorliegenden Erfindung, die durch eine Entdeckung im Zusammenhang mit der synergistischen Aktivität zwischen einer spezifischen Form von Carrageen und bestimmten modifizierten Stärken zustande gekommen ist, wird der pharmazeutische Industrie eine Alternative für Gelatine von Säugern an die Hand gegeben. Es waren umfangreiche Versuche und wissenschaftliche Untersuchungen, durch die die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen realisiert wurden.
Zum Zwecke der Veranschaulichung ist vorstehend eine detaillierte Beschreibung von bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung gegeben worden.

Claims

Getrocknete Filmzusammensetzung, geeignet für Weichkapseln, wobei die Zusammensetzung im Wesentlichen aus 42% bis 84 Gew.% Gelbildner besteht, die eine Mischung aus Iota-Carrageen und eine filmbildende, modifizierte Stärke oder Kartoffelstärke aufweisen; einen Weichmacher und einen Puffer aufweisen, und worin das Gewichtsverhältnis von modifizierter Stärke zu Iota-Carrageen im Bereich von 1,5:1 bis 4,0:1 liegt.
Zusammensetzung, geeignet zur Erzeugung einer Weichkapsel, wobei die Zusammensetzung Iota-Carrageen aufweist und mindestens eine filmbildende, modifizierte Stärke, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus hydroxypropylierter Tapiokastärke, hydroxypropylierter Maisstärke, mit Säure verdünnter Maisstärke und vorgelatinierten, modifizierten Maisstärken oder Kartoffelstärke, und wobei die Stärke eine Hydratationstemperatur unterhalb von etwa 90°C hat und wobei das Gewichtsverhältnis von modifizierter Stärke zu Iota-Carrageen im Bereich von 1,5:1 und 4,0:1 liegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin der Weichmacher Glycerin ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 3, worin der Puffer ein Natrium- oder Kaliumsalz ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 3, ferner aufweisend ein Konservierungsmittel.
Kapsel, aufweisend einen Mantel und ein Füllmaterial, wobei der Mantel im Wesentlichen aus einem Film nach Anspruch 1 besteht.
Kapsel nach Anspruch 6, wobei das Iota-Carrageen in einer wirksamen Elastizität vermittelnden Menge vorliegt.
Kapsel nach Anspruch 6, worin die filmbildende, modifizierte Stärke oder Kartoffelstärke in einer für einen strukturierten Film wirksamen Menge vorliegt.
Zusammensetzung, geeignet zum Erzeugen eines nassen Films zum Verkapseln von Materialien, wobei die Zusammensetzung eine filmbildende, modifizierte Stärke oder Kartoffelstärke und Iota-Carrageen in einem Gewichtsverhältnis von 1,5:1 bis 4,0:1 aufweist und der Film in der Lage ist, unter einem Druck von mindestens etwa 207 kPa (30 psi) zu schmelzen.
Zusammensetzung nach Anspruch 9, worin das Gewichtsverhältnis im Bereich von 2:1 bis 3:1 liegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 9, zusätzlich aufweisend ein Puffersystem und worin der Film in der Lage ist, unter einem Druck im Bereich von 207 kPa bis 2.070 kPa bei Fusionstemperaturen im Bereich von 25° bis 80°C zu schmelzen.
Zusammensetzung nach Anspruch 11 mit einer Schmelztemperatur von 4° bis 20°C oberhalb der Fusionstemperatur.
Zusammensetzung nach Anspruch 9, worin die filmbildende, modifizierte Stärke oder Kartoffelstärke 12 bis 30 Gew.% der Filmzusammensetzung ausmacht.
Zusammensetzung nach Anspruch 13, worin die filmbildende, modifizierte Stärke oder Kartoffelstärke 20 bis 30 Gew.% der Zusammensetzung ausmacht.
Zusammensetzung nach Anspruch 9, worin die Stärke native Kartoffelstärke ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 9, worin die filmbildende, modifizierte Stärke mit Säure modifizierte, hydroxypropylierte Maisstärke ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 9, worin die filmbildende, modifizierte Stärke ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus vorgelatinierter, modifizierter Maisstärke; vorgelatinierter, mit Säure verdünnter, modifizierter Maisstärke; durch Entspannungstrocknung getrocknete und mit Säure modifizierter, nativer Zahnmaisstärke; hydroxypropylierter, mit Säure modifizierte Tapiokastärke; Maltrine und modifizierter, amylosereicher Maisstärke und anderen modifizierten Maisstärken.
Zusammensetzung nach Anspruch 9, worin das Iota-Carrageen 6 bis 12 Gew.% der Zusammensetzung ausmacht.
Zusammensetzung nach Anspruch 18, worin das Carrageen 8 bis 10 Gew.% der Zusammensetzung ausmacht.
Zusammensetzung nach Anspruch 19, worin das Carrageen etwa 10 Gew.% der Zusammensetzung ausmacht.
Zusammensetzung nach Anspruch 9, worin das Carrageen ein standardisiertes Iota-Carrageen ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 9, worin die filmbildende, modifizierte Stärke oder Kartoffelstärke und das Iota-Carrageen mindestens 20 Gew.% der Zusammensetzung ausmachen.
Zusammensetzung nach Anspruch 9, worin die Zusammensetzung zusätzlich einen Weichmacher und einen Puffer aufweist.
Zusammensetzung nach Anspruch 23, worin der Weichmacher ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Glycerin, Sorbit, Propylenglykol, Polyethylenglykol.
Zusammensetzung nach Anspruch 24, worin der Weichmacher nicht mehr als 50 Gew.% der Zusammensetzung ausmacht.
Genusstaugliche Weichkapsel, die einen weichen, trockenen Mantel aufweist, der aufweist: (i) Etwa 12 bis 24 Gew.% Iota-Carrageen; (ii) etwa 30 bis 60 Gew.% filmbildende, modifizierte Stärke; (iii) etwa 10 bis 60 Gew.% Weichmacher; (iv) etwa 1 bis 4 Gew.% zweibasisches Natriumphosphat-Puffersystem und worin das Gewichtsverhältnis von (ii):(i) im Bereich von 1,5:1 bis 4,0:1 liegt und der Mantel ein Weichkapsel-Füllmaterial einschließt.
Weichkapsel nach Anspruch 26, worin der Weichmacher Glycerin oder Sorbit oder eine Mischung davon aufweist und die filmbildende, modifizierte Stärke ausgewählt ist aus modifizierter Maisstärke, mit Säure modifizierter, hydroxypropylierter Maisstärke und mit Säure modifizierter, hydroxypropylierter Tapiokastärke.
Getrocknete Filmzusammensetzung, geeignet für Weichkapseln nach Anspruch 1, aufweisend: (i) 12 bis 24 Gew.% Iota-Carrageen (ii) 24 bis 60 Gew.% modifizierte Stärke oder Kartoffelstärke (iii) 10 bis 60 Gew.% Weichmacher (iv) 1 bis 4 Gew.% Puffer (v) 0 bis 0,4 Gew.% Konservierungsmittel.