DE69633059T2

DE69633059T2 - Neue naphthyridinderivate.

Info

Publication number: DE69633059T2
Application number: DE69633059T
Authority: DE
Inventors: Masami Muraoka; Katsuhisa Ioriya; Naohito Ohashi
Original assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 1995-05-31
Filing date: 1996-05-28
Publication date: 2005-08-18
Anticipated expiration: 2016-05-29
Also published as: DE69633059D1; EP0842933B1; CN1065243C; EP0842933A1; ES2225884T3; KR19990022126A; AU5780896A; CN1191536A; EP0842933A4; ATE272635T1; WO1996038445A1; NZ308228A; KR100399798B1; AU699091B2; CA2222687A1

Description

TECHNISCHES GEBIET
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Naphthyridinderivat oder ein Säureadditionssalz davon, das Acyl-CoA: Cholesterinacyltransferase (ACAT) hemmende Wirkung zeigt und als ein Mittel zur Behandlung von Hyperlipidämie und Atherosklerose nützlich ist, und eine Verwendung davon.
STAND DER TECHNIK
Zerebrale Gefäßerkrankungen wie Schlaganfall oder Myokardinfarkt, die in den Industrieländern als Todesursache einen hohen Rang einnehmen, brechen verbunden mit Atherosklerose als Grunderkrankung aus. Aufgrund von Ergebnissen epidemiologischer Forschung wird darauf aufmerksam gemacht, das Hypercholesterinämie einer der Risikofaktoren für Atherosklerose ist, und es werden hauptsächlich antihyperlipidämische Mittel verwendet, die in der Prophylaxe oder Behandlung den Cholesterinspiegel im Blut senken können. Es gibt jedoch kein ausreichend wirksames Mittel. Kürzlich wurde beobachtet, dass Zellen, die von Makrophagen abgeleitet sind, Cholesterinester-Tröpfchen innerhalb der Zellen akkumulieren und zu Schaumzellen in atherosklerotischen Läsionen werden, und es ist klar geworden, dass diese Schaumzellen an der Entwicklung von atherosklerotischen Läsionen tiefgreifend beteiligt sind (Atherosclerosis, 10, 164–177, 1990). Zusätzlich wird berichtet, dass die ACAT-Aktivität erhöht ist und das Cholesterinester in der Gefäßwand atherosklerotischer Läsionen akkumuliert werden (Biochem. Biophys. Acta, 617, 458–471, 1980). Deshalb erwartet man von einem Inhibitor der ACAT, die die Cholesterinveresterung katalysiert, dass er die Bildung oder die Entwicklung atherosklerotischer Läsionen unterdrückt als ein Ergebnis der Hemmung der Schaumzellbildung und der Akkumulation von Cholesterin in der Gefäßwand.
Andererseits wird das Cholesterin aus der Nahrung in der freien Form an den Epidermiszellen des Darms absorbiert und dann in Form von Chylomikron, das durch ACAT verestert wurde, ins Blut freigesetzt. Deshalb wird von einem Inhibitor der ACAT erwartet, dass er den Cholesterinspiegel im Blut senkt, verursacht durch die Hemmung der Absorption des Cholesterins aus der Nahrung im Darm und der erneuten Absorption des Cholesterins, das in den Darm freigesetzt wurde (J. Lipid. Research, 34, 279–294, 1993).
Die Japanischen Offenlegungsschriften (Kokai) Nr. 3-181465, 3-223254 und die Japanische Offenlegungsschrift (Kohyo) Nr. 6-501025 offenbaren einige Arten von Chinolinderivaten mit ACAT-hemmender Wirksamkeit, und die Japanische Offenlegungsschrift (Kokai) Nr. 5-32666 offenbart einige Arten von Thienopyridinderivaten mit ACAT-hemmender Wirksamkeit, jedoch unterscheiden sich diese Verbindungen in der Struktur von den vorliegenden Verbindungen. EPA0354994 handelt von Chinolinderivaten, die als ACAT-Inhibitoren wirksam sind. Zusätzlich wird in J. Med. Chem., Bd. 37, 1997, S. 2079–2084 berichtet, dass 3-Chinolylharnstoffderivate ACAT-hemmende Wirksamkeit aufweisen.
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist es, ein Naphthyridinderivat, das ACAT-hemmende Wirksamkeit aufweist und das als ein Mittel zur Behandlung von Hyperlipidämie und Atherosklerose nützlich ist, bereitzustellen.
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben sich intensiv bemüht, eine neue Verbindung zu erhalten, die eine starke ACAT-Hemmwirkung aufweist, und sie haben herausgefunden, dass ein neues Naphthyridinderivat der folgenden Formel (1) und ein Säureadditionssalz davon eine derartige Wirksamkeit zeigen, und haben dann die vorliegende Erfindung ausgeführt.
Ein Naphthyridinderivat der Formel:
wobei Ring A ein substituierter oder unsubstituierter Pyridinring ist,
X ein Rest der Formel:
wobei R² ein Alkylrest, ein substituierter Alkylrest, ein Alkenylrest, ein substituierter Alkenylrest ist,
Z ein Rest -NH- ist,
Y eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe ist,
B ein aromatischer Rest, ein substituierter aromatischer Rest,
oder ein Säureadditionssalz davon ist.
Jeder Rest in der vorliegenden Erfindung wird nachstehend erläutert.
Ring A ist ein substituierter oder unsubstituierter Pyridinring, ausgewählt aus den Formeln (a), (b) und (c).
Ferner ist der Substituent des Pyridinrings ausgewählt aus einem Niederalkylrest, einem Halogenatom, einer Cyanogruppe, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe, einem Mono-Niederalkylaminorest, einem Di-Niederalkylaminorest, einer Hydroxygruppe, einem Niederalkoxyrest, einem Niederalkylthiorest, einem Niederalkylsulfinylrest und einem Niederalkylsulfonylrest.
Der Begriff „Nieder-" bedeutet in der vorliegenden Erfindung, dass die Alkyleinheit, die mit „Nieder-" beschrieben wird, ein Niederalkylrest ist, und der Niederalkylrest bedeutet einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, 2-Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexylgruppe etc. Halogenatome sind ein Floratom, Chloratom, Bromatom und ein Iodatom. Der substituierte Pyridinring weist einen oder mehrere Substituenten auf, die gleich oder verschieden sind.
Der Alkylrest oder die Alkyleinheit des substituierten Alkylrests für R² schließt zum Beispiel einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen wie eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, 2-Propyl-, Butyl-, 2-Butyl-, 2-Methylpropyl-, 1,1-Dimethylethyl-, 3-Pentyl-, 3-Hexyl-, 4-Heptyl-, 4-Octylgruppe etc. ein.
Der Alkenylrest oder die Alkenyleinheit des substituierten Alkenylrests für R² schließt zum Beispiel einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen wie eine Vinyl-, Allyl-, 2-Propenyl-, 2-Butenyl-, 3-Methyl-2-butenyl-, 3-Hexenyl-, 3-Ethyl-2-pentenyl-, 4-Ethyl-3-hexenylgruppe etc. ein.
Der aromatische Rest schließt zum Beispiel einen Arylrest und einen Heteroarylrest ein.
Der Arylrest schließt zum Beispiel einen Arylrest mit weniger als 10 Kohlenstoffatomen wie eine Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe etc. ein.
Der Heteroarylrest schließt zum Beispiel einen 5- bis 6-gliedrigen heteromonocyclischen Rest mit 1 bis 2 Stickstoffatomen, einen 5- bis 6-gliedrigen heteromonocyclischen Rest mit 1 bis 2 Stickstoffatomen und einem Sauerstoffatom oder einem Schwefelatom, einen 5-gliedrigen heteromonocyclischen Rest mit einem Sauerstoffatom oder einem Schwefelatom, einen heterobicyclischen Rest, der durch Kondensieren eines 6-gliedrigen Rings und eines 5- oder 6-gliedrigen Rings gebildet wurde und 1 bis 4 Stickstoffatome aufweist, ein, wie eine 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 3-Oxadiazolyl-, 1-Imidazolyl-, 2-Imidazolyl-, 2-Thiazolyl-, 3-Isothiazolyl-, 2-Oxazolyl-, 3-Isoxazolyl-, 2-Furyl-, 3-Furyl-, 3-Pyrrolyl-, 8-Chinolyl-, 2-Chinazolinyl-, 8-Purinylgruppe etc.
Der substituierte aromatische Rest weist einen oder mehrere Substituenten auf, die gleich oder verschieden sind, und die Substituenten sind zum Beispiel ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Hydroxygruppe, eine Methylendioxygruppe, ein Niederalkylrest, ein Niederalkoxyrest, ein Niederalkanoyloxyrest, eine Aminogruppe, ein Mono-Niederalkylaminorest, ein Di-Niederalkylaminorest, eine Carbamoylgruppe, ein Niederalkylaminocarbonylrest, ein Di-Niederalkylaminocarbonylrest, ein Carboxylrest, ein Niederalkoxycarbonylrest, ein Niederalkylthiorest, ein Niederalkylsulfinylrest, ein Niederalkylsulfonylrest, ein Niederalkanoylaminorest, ein Niederalkylsulfonamidrest oder ein Rest der Formel: -D¹-E-F (D¹ ist eine direkte Bindung, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder ein Rest der Formel: -NR³- (R³ ist ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkylrest), E ist ein zweiwertiger Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und der gegebenenfalls eine ungesättigte Bindung enthält oder ein Phenylenrest, F ist eine Hydroxygruppe, eine Carboxylgruppe, ein Niederalkoxycarbonylrest, ein Benzyloxycarbonylrest, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, ein Benzyloxyrest, ein Niederalkoxyrest, ein Niederalkanoyloxyrest, ein Niederalkylthiorest, ein Niederalkylsulfinylrest, ein Niederalkylsulfonylrest, ein Niederalkanoylamiorest, ein Niederalkylsulfonamidrest, ein Phthalimidrest, ein Heteroarylrest, ein Rest der Formel: -NR⁴R⁵ (R⁴ und R⁵ sind unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkylrest oder R⁴ und R⁵ können sich mit dem benachbarten Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, verbinden, um einen gesättigten, 5- bis 7-gliedrigen cyclischen Aminorest zu bilden, der gegebenenfalls einen Rest -NR⁸- (R⁸ ist ein Wasserstoffatom, ein Niederalkylrest, ein Phenylrest oder ein Benzylrest) aufweist, oder ein Sauerstoffatom in dem Ring davon), oder ein Rest der Formel: -C(=O)NR⁴R⁵ (R⁴ und R⁵ haben die vorstehende Bedeutung)).
Der zweiwertige Kohlenwasserstoffrest, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der gegebenenfalls eine ungesättigte Bindung enthält, schließt zum Beispiel einen Alkylenrest wie eine Methylen-, Ethylen-, Trimethylen-, Tetramethylen-, Pentamethylen-, Hexamethylengruppe etc., einen Alkenylenrest wie eine Propenylengruppe etc., einen Alkinylenrest wie eine Propinylengruppe etc. ein.
Der Heteroarylrest für F schließt zum Beispiel einen 5- bis 6-gliedrigen cyclischen Rest mit 1 bis 3 Stickstoffatomen oder einen 5-gliedrigen cyclischen Rest mit einem Sauerstoffatom oder einem Schwefelatom wie eine 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, 1-Pyrrolyl-, 1-Imidazolyl-, 1-(1,2,4-Triazolyl)-, 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 2-Furyl-, 3-Furylgruppe etc. ein. Diese Heteroarylreste können gegebenenfalls mit einem oder mehreren Niederalkylresten, die gleich oder verschieden sind, substituiert sein. Die cyclische Aminogruppe, die durch NR⁴F⁵ gebildet wird, schließt zum Beispiel einen Rest, dargestellt durch die Formel:
ein, (wobei R⁸ die vorstehende Bedeutung hat) wie einen 4-Niederalkyl-1-piperazinylrest, eine 4-Phenyl-1-piperazinyl-, 4-Benzyl-1-piperazinylgruppe etc. oder eine 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 1-Homopiperidinyl-, 4-Morpholinylgruppe etc.
Der substituierte Alkylrest und der substituierte Alkenylrest weisen einen oder mehrere Substituenten auf, die gleich oder verschieden sind, und die Substituenten sind zum Beispiel ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Benzyloxygruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine Hydroxygruppe, ein Niederalkoxyrest, ein Niederalkanoyloxyrest, eine Aminogruppe, ein Mono-Niederalkylaminorest, ein Di-Niederalkylaminorest, eine Carbamoylgruppe, ein Niederalkylaminocarbonylrest, ein Di-Niederalkylaminocarbonylrest, ein Niederalkoxycarbonylaminorest, eine Carboxylgruppe, ein Niederalkoxycarbonylrest, ein Niederalkylthiorest, ein Niederalkylsulfinylrest, ein Niederalkylsulfonylrest, ein Niederalkanoylaminorest, ein Niederalkylsulfonamidrest, ein Phthalimidrest, ein Heteroarylrest, ein gesättigter heterocyclischer Rest oder ein Rest der Formel: -D²-E-F (D² ist ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder ein Rest der Formel: -NR³ (R³ hat die vorstehende Bedeutung), E und F haben die vorstehende Bedeutung). Der Heteroarylrest steht für die gleichen Heteroarylreste wie vorstehend für F erwähnt. Der gesättigte heterocyclische Rest schließt zum Beispiel einen 5- bis 8-gliedrigen cyclischen Rest mit einem Stickstoffatom, einen 6- bis 8-gliedrigen cyclischen Rest mit zwei Stickstoffatomen und einen 6- bis 8-gliedrigen cyclischen Rest mit einem Stickstoffatom und einem Sauerstoffatom, wie eine 1-Piperidinyl-, 1-Pyrrolidinylgruppe etc. ein.
Der substituierte Alkylrest schließt einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der mit einem Cycloalkylrest oder einem substituierten Cycloalkylrest substituiert ist, oder einen Aralkylrest oder einen substituierten Aralkylrest ein.
Der Aralkylrest oder der substituierte Aralkylrest schließt einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ein, der mit dem vorstehend erwähnten Arylrest oder dem substituierten Arylrest, zum Beispiel einer Benzyl-, 1-Phenylethyl-, 2-Phenylethyl-, 2-Naphthylmethylgruppe etc., substituiert ist.
Y ist ein Phenylrest, der gegebenenfalls substituiert sein kann. Der substituierte Phenylrest weist einen oder mehrere Substituenten auf, die gleich oder verschieden sind, und die bevorzugten Substituenten sind zum Beispiel ein Halogenatom wie ein Fluoratom, Chloratom etc., eine Cyanogruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Hydroxygruppe, eine Methylendioxygruppe, ein Niederalkylrest, ein Niederalkoxyrest, ein Niederalkanoyloxyrest, eine Aminogruppe, ein Mono-Niederalkylaminorest, ein Di-Niederalkylaminorest, eine Carbamoylgruppe, ein Niederalkylaminocarbonylrest, ein Di-Niederalkylaminocarbonylrest, ein Carboxylrest, ein Niederalkoxycarbonylrest, ein Niederalkylthiorest, ein Niederalkylsulfinylrest, ein Niederalkylsulfonylrest, ein Niederalkanoylaminorest, ein Niederalkylsulfonamidrest oder ein Rest der Formel: -D¹-E-F (D¹, E und F haben die vorstehende Bedeutung). Die bevorzugten Reste für E sind zum Beispiel eine Alkylenkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Die bevorzugten Reste für F sind zum Beispiel eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, ein Niederalkoxyrest, ein Niederalkanoyloxyrest, ein Niederalkylthiorest, ein Niederalkylsulfinylrest, ein Niederalkylsulfonylrest, ein Niederalkanoylaminorest, ein Niederalkylsulfonamidrest, ein Heteroarylrest, oder ein Rest der Formel: -NR⁴R⁵ (R⁴ und R⁵ haben die vorstehende Bedeutung). Der Heteroarylrest ist zum Beispiel eine 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, 1-Imidazolyl-, 1-(1,2,4-Triazolyl)gruppe etc. Der Rest der Formel: -NR⁴R⁵ (R⁴ und R⁵ haben die vorstehende Bedeutung) schließt zum Beispiel eine Dimetylamino-, Diethylamino-, Piperidinylgruppe etc. ein.
Die bevorzugten Reste für B sind ein Phenylrest oder ein Heteroarylrest, die gegebenenfalls substituiert sein können, und die stärker bevorzugten Reste für B sind ein Phenylrest oder ein Pyridylrest, der mit 1 bis 3 Resten ausgewählt aus einem Halogenatom wie einem Fluoratom, einem Chloratom etc., einem Niederalkylrest, einem Niederalkoxyrest und einem Niederalkylthiorest, zum Beispiel einer 2,6-Diisopropylphenyl-, 2,4,6-Trimethylphenyl-, 2,4,6-Trimethoxyphenyl-, 2,4-Difluorphenyl-, 2,4,6-Trifluorphenyl-, 2,6-Dimethylthio-3-pyridyl-, 2,6-Dimethylthio-4-methyl-3-pyridylgruppe etc. substituiert ist.
X ist ein Rest der folgenden Formel:
Die bevorzugten Reste für R² sind ein Alkylrest oder ein substituierter Alkylrest. Der substituierte Alkylrest weist einen oder mehrere Substituenten auf, die gleich oder verschieden sind, und die bevorzugten Substituenten sind zum Beispiel ein Halogenatom wie ein Floratom, ein Chloratom etc., eine Cyanogruppe, ein Benzyloxyrest, eine Hydroxygruppe, ein Niederalkoxyrest, ein Niederalkanoyloxyrest, ein Carbamoylrest, ein Niederalkylaminocarbonyl-, ein Di-Niederalkylaminocarbonylrest, eine Carboxylgruppe, ein Niederalkoxycarbonylrest, ein Niederalkylthiorest, ein Niederalkylsulfinylrest, ein Niederalkylsulfonylrest, ein Arylrest, ein Niederalkanoylaminorest, ein Niederalkylsulfonamidrest, ein Phthalimidrest, ein Heteroarylrest, ein gesättigter heterocyclischer Rest etc. Die stärker bevorzugten Substituenten sind zum Beispiel ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Cyanogruppe, eine Hydroxygruppe, eine Carbamoylgruppe, eine 2-Pyridylgruppe, eine 3-Pyridylgruppe, eine 4-Pyridylgruppe etc.
Die Säure zur Bildung eines Säureadditionssalzes schließt zum Beispiel anorganische Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure etc. oder organische Säuren wie Essigsäure, Oxasäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure etc. ein.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ein Stereoisomer aufgrund eines asymmetrischen Kohlenstoffatoms davon aufweisen. In diesen Fällen schließen die vorliegenden Verbindungen auch jedes Isomer oder ein Gemisch davon ein.
Die vorliegenden Verbindungen und ein Säureadditionssalz können in Form eines wasserfreien Kristalls davon vorliegen oder in Form eines Solvats davon wie eines Hydrats.
Die Verbindungen der vorstehend erwähnten Formel (1) oder ein Säureadditionssalz davon können entweder parenteral oder oral verabreicht werden, wenn sie als vorstehend erwähnter Arzneistoff verabreicht werden. Die vorliegenden Verbindungen können in flüssigen Zubereitungen wie Lösungen, Emulsionen, Suspensionen etc. zubereitet werden und können in Form einer Injektion verabreicht werden und es können, falls erforderlich, Puffersubstanzen, Lösungsvermittler und isotonische Mittel dazu zugegeben werden. Die vorliegenden Verbindungen können auch rektal in Form eines Suppositoriums verabreicht werden. Die vorliegenden Verbindungen können auch oral in Form einer herkömmlichen Verabreichungsform wie Tabletten, Kapseln, Sirupen und Suspensionen verabreicht werden. Diese pharmazeutischen Zubereitungen können durch Mischen eines Wirkstoffs mit üblichen Trägern oder Verdünnungsmitteln, Bindemitteln oder Stabilisatoren auf herkömmliche Weise formuliert werden.
Die Dosierung, die Häufigkeit der Verabreichung der vorliegenden Verbindungen kann gemäß Zustand, Alter, Gewicht der Patienten und der Verabreichungsform etc. variieren, jedoch können die vorliegenden Verbindungen in einer Dosierung von 1 bis etwa 500 mg pro Erwachsenen pro Tag einmal am Tag oder in 2 bis 4 Dosierungseinheiten aufgeteilt verabreicht werden.
Das Naphthyridinderivat, das ein Wirkstoff der vorliegenden Erfindung ist, kann durch die folgenden Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindung (1), in der Z -NH- ist, kann durch das folgende Verfahren hergestellt werden.
wobei der Ring A, X, Y und B die vorstehende Bedeutung haben, der Ring A¹ für die gleichen Reste wie Ring A steht, jedoch wenn diese Reste als Substituent eine reaktive Gruppe wie eine Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe, eine Hydroxygruppe etc. enthalten, dann sollten diese reaktiven Gruppen geschützt sein, X¹ steht für die gleichen Reste wie X, jedoch wenn diese Reste als Substituent eine reaktive Gruppe wie eine Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe, eine Hydroxygruppe, eine Carboxylgruppe etc. enthalten, dann sollten diese reaktiven Gruppen geschützt sein, Y¹ steht für die gleichen Reste wie Y, jedoch wenn diese Reste als Substituent eine reaktive Gruppe wie eine Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe, eine Hydroxygruppe, eine Carboxylgruppe etc. enthalten, dann sollten diese reaktiven Gruppen geschützt sein, und B¹ steht für die gleichen Reste wie B, jedoch wenn diese Reste als Substituent eine reaktive Gruppe wie eine Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe, eine Hydroxygruppe, eine Carboxylgruppe etc. enthalten, dann sollten diese reaktiven Gruppen geschützt sein.
Das Isocyanatderivat (2) und das Aminderivat (3) oder ein Säureadditionssalz davon werden gewöhnlich in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, bevorzugt bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 120°C, umgesetzt und es werden, falls erforderlich, die Schutzgruppen des Produkts entfernt, um das Harnstoffderivat (4) zu ergeben. Das Lösungsmittel kann jedes Lösungsmittel sein, das die Umsetzung nicht stört, jedoch bevorzugt Ether (z. B. Ethylether, Isopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan etc.), aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol etc.), Ester (z. B. Methylacetat, Ethylacetat etc.), N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und dergleichen.
Wenn das Aminderivat (3) in Form eines Säureadditionssalzes davon verwendet wird, kann die Umsetzung bevorzugt durch Umwandeln der Verbindung (3) in eine freie Form, falls erforderlich, ablaufen. In diesem Fall ist ein Mittel zum Umwandeln der Verbindung (2) in eine freie Form bevorzugt ein tertiäres Amin wie Triethylamin etc. oder ein aromatisches Amin wie Pyridin etc. Andererseits werden das Aminderivat (5) oder ein Säureadditionssalz davon und das Isocyanatderivat (6) umgesetzt, um das Harnstoffderivat (4) ebenso gut zu ergeben.
Die Schutzgruppen für die Aminogruppe, die Alkylaminogruppe, die Hydroxygruppe, die Carboxylgruppe etc. können herkömmliche Schutzgruppen sein, die auf dem Gebiet der organischen Chemie verwendet werden, zum Beispiel kann die Schutzgruppe für eine Hydroxygruppe eine Benzylgruppe, eine Acetylgruppe etc. sein und die Schutzgruppe für eine Aminogruppe kann eine Benzylgruppe etc. sein und diese Schutzgruppen können durch ein herkömmliches Verfahren eingeführt und entfernt werden, wie durch ein Verfahren, das in Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe, John Wiley & Sons Inc. New York, offenbart ist.
wobei der Ring A, Y, B, der Ring A¹, Y¹, B¹ die vorstehende Bedeutung haben, R²¹ für die gleichen Reste steht wie R², jedoch wenn diese Reste als Substituent eine reaktive Gruppe wie eine Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe, eine Hydroxygruppe, eine Carboxylgruppe etc. enthalten, dann sollten diese reaktiven Gruppen geschützt sein, und G ist eine Abgangsgruppe.
Unter den Harnstoffderivaten (4) wird die Verbindung der Formel (7) mit einem Alkylierungsmittel der Formel (8) umgesetzt und es werden, falls erforderlich, die Schutzgruppen des Produkts entfernt, um das Harnstoffderivat der Formel (9) zu ergeben. Die Alkylierungsreaktion wird in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0°C bis 100°C durchgeführt, vorzugsweise bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 70°C in Gegenwart einer Base. Das Lösungsmittel schließt zum Beispiel Ether (z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan), Ketone (z. B. Aceton, 2-Butanon), aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol), N,N-Dimethylformamid etc. ein. Die Base schließt zum Beispiel Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Triethylamin etc. ein. Die durch G dargestellte Abgangsgruppe ist gewöhnlich ein Halogenatom wie ein Chloratom, ein Bromatom, ein Iodatom etc.
Die Substituenten des Rings A, Y, X oder B in dem so erhaltenen Harnstoffderivat (4) können, falls erforderlich, in andere umgewandelt werden. Zum Beispiel kann ein Niederalkylthiorest durch Oxidation in einen Niederalkylsulfonylrest umgewandelt werden. Eine Nitrogruppe wird durch Reduktion in eine Aminogruppe umgewandelt. Eine Aminogruppe kann zu einer Mono- oder Dialkylverbindung alkyliert werden, oder eine Aminogruppe kann auch acyliert werden. Eine 3-Chlorpropoxygruppe wird in eine 3-(1-Imidazolyl)propoxygruppe umgewandelt. Derartige Umwandlungsreaktionen können unter Verwendung einer wohlbekannten Methode durchgeführt werden, die gewöhnlich auf dem Gebiet der organischen Chemie angewendet wird. Als eine der Umwandlungsreaktionen der Substituenten kann die Alkylierungsreaktion wie folgt durchgeführt werden.
wobei der Ring A, B, X, Z, E, F, G, D², der Ring A¹, B¹, X¹ die vorstehende Bedeutung haben, F¹ für die gleichen Reste steht wie F, jedoch wenn diese Reste als Substituenten eine reaktive Gruppe wie eine Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe, eine Hydroxygruppe, eine Carboxylgruppe etc. enthalten, dann sollten diese reaktiven Gruppen geschützt sein.
Die Verbindung (12) wird mit dem Alkylierungsmittel (13) in einem Lösungsmittel umgesetzt und es werden, falls erforderlich, die Schutzgruppen des Produkts entfernt, um die Verbindung (14) zu ergeben. Die Umsetzung wird gewöhnlich bei einer Temperatur von 0°C bis 100°C, bevorzugt bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 70°C, in Gegenwart einer Base durchgeführt. Lösungsmittel können zum Beispiel Ether (z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan etc.), aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol etc.), Ketone (z. B. Aceton, 2-Butanon etc.), Dimethylformamid etc. sein. Die Base kann zum Beispiel Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Triethylamin etc. sein. Wenn Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat verwendet wird, wird die Effizienz der Umsetzung gegebenenfalls durch die Zugabe von Natriumiodid oder Kaliumiodid erhöht. Die durch G dargestellte Abgangsgruppe ist gewöhnlich ein Halogenatom wie ein Chloratom, ein Bromaton, ein Iodatom etc.
Die Ausgangsverbindung (2) oder (5) zur Herstellung der Verbindung (1) der vorliegenden Erfindung oder eines Säureadditionssalzes davon kann durch das folgende Verfahren oder ein modifiziertes Verfahren davon hergestellt werden.

wobei der Ring A¹, Y¹, R²¹ und G die vorstehende Bedeutung haben, R⁶ ein Niederalkylrest ist und X² -NH-CO-, -NR²¹-CO- oder -N=C(OR²¹)- ist.
Die Ausgangsverbindung (15) wird durch das in der Literatur offenbarte Verfahren, zum Beispiel J. Heterocyclic Chem., 26, 105–112, 1998 oder ein modifiziertes Verfahren davon, hergestellt. Der durch R⁶ dargestellte Niederalkylrest ist bevorzugt ein Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butylgruppe etc.
Das Aminoketonderivat (15) wird mit dem Säurechlorid (16) in Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur von –20°C bis 150°C, bevorzugt bei einer Temperatur von 0°C bis 120°C umgesetzt, um das Amidderivat (17) zu ergeben. Lösungsmittel können zum Beispiel Ether (z. B. Ethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan etc.), aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol etc.), halogenierte Lösungsmittel (z. B. Dichlormethan, Chloroform etc.), Pyridin, N,N-Dimethylformamid, etc. sein. Die Base schließt zum Beispiel Triethylamin, Pyridin, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat etc. ein. Das so erhaltene Amidderivat (17) wird einer Cyclisierungsreaktion in einem Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan etc. bei einer Temperatur von 0°C bis 200°C, bevorzugt bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 170°C, in Gegenwart einer Base in einer Menge von 0,1 bis 3 Moläquivalenten, bevorzugt in einer Menge von 0,1 bis 2 Moläquivalenten unterzogen, um die Verbindung (18) zu ergeben. Die Base schließt zum Beispiel Kalium-t-butoxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Piperidin, Triethylamin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen (DBU) und 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]oktan (DABCO) ein. Die Verbindung (18) kann auch durch Erhitzen der Verbindung (15) mit dem Malonsäurediesterderivat (19) in Gegenwart eines Amins (z. B. Piperidin, Pyrrolidin, Triethylamin, Pyridin, DBN, DBU, DABCO etc.) oder von Kaliumfluorid, Tetrabutylammoniumfluorid bei einer Temperatur von 60°C bis 200°C ohne ein Lösungsmittel hergestellt werden.
Andererseits wird die Verbindung (18) mit dem Alkylierungsmittel (8) in Gegenwart einer Base bei einer Temperatur von 0°C bis 150°C, bevorzugt bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 100°C, in einem Lösungsmittel umgesetzt, um die N-Alkylverbindung (21) und/oder die O-Alkylverbindung (22) zu ergeben. Das Lösungsmittel schließt zum Beispiel Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol etc.), Ether (z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan etc.), Ketone (z. B. Aceton, 2-Butanon etc.) und Dimethylformamid ein. Die Base schließt zum Beispiel Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-t-butoxid, Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Triethylamin etc. ein. Die durch G dargestellte Abgangsgruppe ist üblicherweise ein Halogenatom wie ein Chloratom, ein Bromatom, ein Iodatom etc. In dieser Umsetzung wird ein Gemisch der Verbindung (21) und der Verbindung (22) erhalten, jedoch können die beiden Verbindungen durch Umkristallisieren oder Chromatographie getrennt werden. Andererseits kann die Verbindung (21) bevorzugt durch Auswählen der Art der Verbindung (18), der Art der Lösungsmittel, der Art der Base oder der Umsetzungstemperatur erhalten werden.
Die Hydrolyse der Verbindung (18), der Verbindung (21) und der Verbindung (22) wird mittels eines herkömmlichen Verfahrens durchgeführt, zum Beispiel in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan etc. bei einer Temperatur von 0°C bis 150°C, bevorzugt bei einer Temperatur von 0°C bis 100°C, unter Verwendung eines Alkalimetallhydroxids oder eines Erdalkalimetallhydroxids wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid etc. Das Carbonsäurederivat der Formeln (20), (23) oder (24) kann in das Isocyanatderivat (25) durch ein herkömmliches Verfahren umgewandelt werden und die Verbindung (25) wird, falls erforderlich, weiter in das Aminderivat (26) umgewandelt.
Zum Beispiel wird das Carbonsäurederivat der Formeln (20), (23) oder (24) in eine Säureazidverbindung unter Verwendung eines Azidierungsmittels (z. B. Diphenylphosphorylazid (DPPA) etc.) in einer Menge von 1 bis 3 Moläquivalenten in Gegenwart einer Base (z. B. Triethylamin, N-Methylmorpholin etc.) bei einer Temperatur von 0°C bis 150°C, bevorzugt bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 120°C, in einem Lösungsmittel durchgeführt und die so erhaltene Säureazidverbindung wird auf eine Temperatur von 20°C bis 200°C erhitzt, bevorzugt auf eine Temperatur von 30°C bis 150°C, ohne diese aus dem Reaktionssystem zu isolieren, um die Verbindung (25) zu ergeben. Darüberhinaus wird die Verbindung (25) auf die gleiche Weise wie bei der Hydrolyse der Verbindungen (18), (21) oder (22) hydrolisiert, um die Verbindung (26) zu ergeben.
Einige der Verbindungen (5) können durch das folgende Verfahren oder ein modifiziertes Verfahren davon hergestellt werden.
wobei der Ring A¹ und Y¹ die vorstehende Bedeutung haben und R⁷ ein Alkylrest ist.
Der Alkylrest R⁷ ist bevorzugt ein Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butylgruppe etc.
Das Aminoketonderivat (15) wird auf die gleiche Weise wie in Yakugaku Zasshi, Bd. 93, S. 1263 (1973) offenbart oder nach einem modifizierten Verfahren davon behandelt, um das Aminonaphthyridinderivat (30) zu ergeben.
Die durch das vorliegende Verfahren erhaltenen vorliegenden Verbindungen und die Zwischenprodukte davon können durch ein herkömmliches Verfahren, zum Beispiel Säulenchromatographie, Umkristallisieren etc. gereinigt werden. Lösungsmittel zum Umkristallisieren können zum Beispiel Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol, 2-Propanol etc.), Ether (z. B. Diethylether etc.), Ester (z. B. Ethylacetat etc.), aromatische Lösungsmittel (z. B. Toluol), Ketone (z. B. Aceton etc.), Kohlenwasserstoffe (z. B. Hexan etc.) oder ein Gemisch dieser Lösungsmittel sein, die der Art der Verbindung, die umkristallisiert werden soll, entsprechend ausgewählt werden.
Repräsentanten für die durch das vorstehende Verfahren erhaltenen Verbindung sind wie folgt:
N-[4-(3-Methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-(1-Methyl-4-phenyl-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl)-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-Methyl-4-(2-chlorphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-Methyl-4-(2-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-Methyl-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-Methyl-4-(4-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-Methyl-4-(2-hydroxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-Methyl-4-(3-hydroxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-Methyl-4-(4-hydroxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-Methyl-4-(2-aminophenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-Methyl-4-(3-aminophenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-Methyl-4-(4-aminophenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-Methyl-4-{3-(2-hydroxyethoxy)phenyl}-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-Methyl-4-{3-(2-acetoxyethoxy)phenyl}-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-Methyl-4-{3-(2-diethylaminoethoxy)phenyl}-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-Methyl-4-{3-(3-hydroxypropoxy)phenyl}-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-Methyl-4-{3-(3-acetoxypropoxy)phenyl}-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-Methyl-4-{3-(3-dimethylaminopropoxy)phenyl}-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-Methyl-4-[3-{3-(4-phenyl-1-piperazinyl)propoxy}phenyl]-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-Methyl-4-{3-(2-piperidinoethoxy)phenyl}-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-Carboxymethyl-1,2-dihydro-4-(3-methoxyphenyl)-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-tert-Butoxycarbonylmethyl-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-(4-Pyridylmethyl)-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-(2-Pyridylmethyl)-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-Ethyl-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-(2-Methoxyethyl)-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-(2-Hydroxyethyl)-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-(2-Cyanoethyl)-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-(2-Diethylaminoethyl)-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-Propyl-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-(3-Cyanopropyl)-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-(3-Cyanopropyl)-4-(3-hydroxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-(3-Cyanopropyl)-4-{3-(2-hydroxyethoxy)phenyl}-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-(3-Cyanopropyl)-4-{3-(2-diethylaminoethoxy)phenyl}-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-(3-Cyanopropyl)-4-{3-(3-hydroxypropoxy)phenyl}-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-(3-Cyanopropyl)-4-[3-{3-(1-imidazolyl)propoxy}phenyl]-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-(3-Hydroxypropyl)-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-(3-Benzyloxypropyl)-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-(3-Aminopropyl)-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-(3-Dimethylaminopropyl)-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-(3-Aminocarbonylpropyl)-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-(3-Acetylaminopropyl)-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-(3-Phthalimidopropyl)-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-(3-Dimethylaminopropyl)-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-(3-Diethylaminopropyl)-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-(3-Piperidinopropyl)-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-{3-(1-Imidazolyl)propyl}-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-Isopropyl-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-Butyl-4-(2-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-Butyl-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-Butyl-4-(4-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-Butyl-4-(2-hydroxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-Butyl-4-(3-hydroxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-Butyl-4-(4-hydroxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-Butyl-4-(2-aminophenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-Butyl-4-(3-aminophenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-Butyl-4-(4-aminophenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-Butyl-4-{3-(2-pyridylmethoxy)phenyl}-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-Butyl-4-{3-(3-pyridylmethoxy)phenyl}-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-Butyl-4-{3-(4-pyridylmethoxy)phenyl}-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-Butyl-4-{3-(2-hydroxyethoxy)phenyl}-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-Butyl-4-{3-(2-acetoxyethoxy)phenyl}-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-Butyl-4-{3-(2-diethylaminoethoxy)phenyl}-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-Butyl-4-{3-(2-dimethylaminoethoxy)phenyl}-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-Butyl-4-{3-(2-piperidinoethoxy)phenyl}-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-Butyl-4-{3-(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy)phenyl}-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-Butyl-4-{3-(2-morpholinoethoxy)phenyl}-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-Butyl-4-{3-(3-chlorpropoxy)phenyl}-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-Butyl-4-{3-(3-hydroxypropoxy)phenyl}-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-Butyl-4-{3-(2-acetoxypropoxy)phenyl}-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-Butyl-4-{3-(3-benzyloxypropoxy)phenyl}-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-Butyl-4-{3-(3-phthalimidopropoxy)phenyl}-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-Butyl-4-{3-(3-aminopropoxy)phenyl}-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-Butyl-4-{3-(3-dimethylaminopropoxy)phenyl}-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-Butyl-4-{3-(3-diethylaminopropoxy)phenyl}-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[Butyl-4-{3-(piperidinopropoxy)phenyl}-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-Butyl-4-[3-{3-(4-phenyl-1-piperazinyl)propoxy}phenyl]-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-Butyl-4-[3-{3-(1,2,4-triazol-1-yl)propoxy}phenyl]-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-Butyl-4-[3-{3-(1-imidazolyl)propoxy}phenyl]-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-Butyl-4-{3-(3-diethylaminopropyl)phenyl}-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-Butyl-4-{3-(2-diethylaminoethylthio)phenyl}-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-Pentyl-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-(4-methylpentyl)-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-Methyl-4-(2-chlorphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff
N-[1-Methyl-4-(2-chlorphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,4,6-trimethylphenyl)harnstoff
N-[1-Methyl-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff
N-[1-Methyl-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,4,6-trimethylphenyl)harnstoff
N-[1-Methyl-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2-trifluormethylphenyl)harnstoff
N-[1-Methyl-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-dichlorphenyl)harnstoff
N-[1-Methyl-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2-methoxy-4-nitrophenyl)harnstoff
N-[1-Methyl-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2-isopropylphenyl)harnstoff
N-[1-Methyl-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2-ethylphenyl)harnstoff
N-[1-Methyl-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2-isopropyl-6-methylphenyl)harnstoff
N-[1-Methyl-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2-chlor-3-pyridyl)harnstoff
N-[1-Methyl-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(3,5-dichlor-2-pyridyl)harnstoff
N-[1-Methyl-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(8-chinolyl)harnstoff
N-[1-Methyl-4-(2-chlorphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,7-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,4,6-trimethylphenyl)harnstoff
N-[1-Methyl-4-(2-chlorphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,7-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-Methyl-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,7-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-Methyl-4-(2-chlorphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,6-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-Methyl-4-(2-chlorphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,6-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,4,6-trimethylphenyl)harnstoff
N-[1-Methyl-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,6-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-Isopropyl-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,6-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-(3-Methyl-2-butenyl)-4-{3-(2-diethylaminoethoxy)phenyl}-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-(3-Pentinyl)-4-{3-(2-diethylaminoethoxy)phenyl}-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-Benzyl-4-{3-(2-diethylaminoethoxy)phenyl}-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-Cyclopropylmethyl-4-{3-(2-diethylaminoethoxy)phenyl}-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
DIE BESTE ART UND WEISE ZUR DURCHFÜHRUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung wird durch Referenzbeispiele und Beispiele veranschaulicht, sollte jedoch nicht als darauf beschränkt aufgefasst werden.
Beispiel 1 (nicht von der vorliegenden Erfindung umfasst) Herstellung von N-[4-(2-Chlorphenyl)-1,7-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff
Eine Lösung aus 3-Amino-4-(2-chlorphenyl)-1,7-naphthyridin (196 mg, 0,66 mmol) und 2,4-Difluorphenylisocyanat (102 mg, 0,66 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde für 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel; Methanol : Chloroform = 1 : 9) gereinigt und aus Hexan umkristallisiert, um die Titelverbindung (98 mg, 0,24 mmol) als farbloses Pulver zu ergeben.
Smp. 213–216°C
¹HNMR δ (DMSO-d₆) 10,52 (1H, br), 8,25 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,04–8,08 (2H, m), 7,59–7,75 (2H, m), 7,17–7,46 (4H, m), 6,91–7,00 (1H, m), 6,67–6,74 (0,5H, m), 6,62 (1H, d, J = 5,0 Hz), 6,30–6,36 (0,5H, m)
IR (KBr) 1683, 1596, 1508, 1400 cm^–1
Beispiel 2 Herstellung von N-[1-Methyl-4-(2-chlorphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff
Eine Lösung aus 1-Methyl-4-(2-chlorphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (315 mg, 1 mmol), Diphenylphosphorylazid (330 mg, 1,2 mmol) und Triethylamin (101 mg, 1 mmol) in Benzol (4 ml) wurde bei Raumtemperatur für 0,5 Stunden gerührt und dann für 0,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nachdem man das Gemisch zum Abkühlen stehen gelassen hatte, wurde 2,4-Difluoranilin (152 mg, 1,2 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 0,5 Stunden gerührt und dann unter Rückfluss für zwei Stunden gerührt. Nachdem man das Gemisch zum Abkühlen stehen gelassen hatte, wurde es mit Wasser gewaschen, mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der so erhaltene Feststoff wurde aus Isopropanol umkristallisiert, um die Titelverbindung (288 mg, 0,65 mmol) als farblosen Kristall zu ergeben.
Smp. 225–226°C
¹HNMR δ (CDCl₃) 8,61 (1H, dd, J = 4,6 Hz, 1,7 Hz), 7,66–7,75 (2H, m), 7,38–7,56 (6H, m), 7,16 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 4,6 Hz), 6,67–6,77 (2H, m), 4,00 (3H, s)
IR (KBr) 1715, 1636, 1613, 1584, 1584, 1550, 1500, 1434 cm^–1
Beispiel 3 Herstellung von N-[1-Methyl-4-(2-chlorphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,4,6-trimethylphenyl)harnstoff
Die Titelverbindung wurde aus 1-Methyl-4-(2-chlorphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure und 2,4,6-Trimethylanilin auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 erhalten.
Smp. > 250°C
¹HNMR δ (CDCl₃) 8,55 (1H, dd, J = 4,6 Hz, 2,2 Hz), 7,37–7,53 (5H, m), 7,10 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 4,6 Hz), 6,91 (2H, brs), 6,36 (0,7H, br), 5,73 (0,7H, br), 3,91 (3H, s), 2,27 (6H, brs), 2,02 (3H, brs)
IR (KBr) 3271, 1658, 1634, 1554, 1458, 1118 cm^–1
Beispiel 4 Herstellung von N-[1-Methyl-4-(2-chlorphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
Die Titelverbindung wurde aus 1-Methyl-4-(2-chlorphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure und 2,6-Diisopropylanilin auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 erhalten.
Smp. 193–196°C
¹HNMR δ (CDCl₃) 8,54 (1H, br), 7,53–7,57 (1H, m), 7,03–7,46 (8H, m), 6,47 (0,7H, brs), 5,65 (0,7H, brs), 3,88 (3H, brs), 3,22 (m) und 2,94 (m) (gesamt 1H), 1,02–1,38 (12H, m)
IR (KBr) 3342, 2963, 1714, 1629, 1608, 1581, 1509, 1461 cm^–1
Beispiel 5 Herstellung von N-[1-Methyl-4-(2-chlorphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,7-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,4,6-trimethylphenyl)harnstoff
Eine Lösung aus 1-Methyl-4-(2-chlorphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,7-naphthyridin-3-carbonsäure (315 mg, 1 mmol), Diphenylphosphorylazid (330 mg, 1,2 mmol) und Triethylamin (101 mg, 1 mmol) in N,N-Dimethylformamid (DMF, 5 ml) wurde bei Raumtemperatur für 0,5 Stunden gerührt und bei 80–90°C für 0,5 Stunden gerührt. Nachdem man das Gemisch zum Abkühlen stehen gelassen hatte, wurde 2,4,6-Trimethylanilin (162 mg, 1,2 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 0,5 Stunden gerührt und dann bei 80–90°C für zwei Stunden gerührt. Nachdem man das Gemisch zum Abkühlen stehen gelassen hatte, wurde es mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der so erhaltene Feststoff wurde aus Ethanol umkristallisiert, um die Titelverbindung (350 mg, 0,78 mmol) als farblosen Kristall zu ergeben.
Smp. 222–224°C
¹HNMR δ (CDCl₃) 8,83 (1H, s), 8,36 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,50–7,54 (1H, m), 7,38–7,43 (3H, m), 7,02 (1H, d, J = 5,3 Hz), 6,93 (1H, brs), 6,62 (0,5H, br), 5,68 (0,5H, br), 3,86 (3H, brs), 2,27 (6H, brs), 2,05 (3H, brs)
IR (KBr) 1658, 1638, 1545, 1432 cm^–1
Beispiel 6 Herstellung von N-[1-Methyl-4-(2-chlorphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,7-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
Die Titelverbindung wurde aus 1-Methyl-4-(2-chlorphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,7-naphthyridin-3-carbonsäure und 2,6-Diisopropylanilin auf die gleiche Weise wie in Beispiel 5 erhalten.
Smp. 153–154°C
¹HNMR δ (CDCl₃) 8,83 (1H, br), 8,34 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,01–7,61 (7H, m), 6,97 (1H, d, J = 5,6 Hz), 6,72 (0,7H, br), 5,80 (0,7H, br), 3,80 (3H, s), 3,21 (1H, m), 2,96 (1H, m), 1,03–1,36 (12H, m)
IR (KBr) 2963, 1645, 1591, 1505 cm^–1
Beispiel 7 Herstellung von N-[1-Methyl-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
Eine Lösung aus 1-Methyl-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (315 mg, 1 mmol), Diphenylphosphorylazid (330 mg, 1,2 mmol) und Triethylamin (101 mg, 1 mmol) in Toluol (4 ml) wurde bei Raumtemperatur für 0,5 Stunden gerührt und dann für 0,5 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nachdem man das Gemisch zum Abkühlen stehen gelassen hatte, wurde 2,6-Diisopropylanilin (216 mg, 1,2 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 0,5 Stunden gerührt und dann unter Rückfluss für zwei Stunden gerührt. Nachdem man das Gemisch zum Abkühlen stehen gelassen hatte, wurde es mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Ergebnis wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat : Hexan = 1 : 1) gereinigt und aus Diethylether auskristallisiert, um die Titelverbindung (302 mg, 0,62 mmol) als farblosen Kristall zu ergeben.
Smp. 169–170°C
¹HNMR δ (CDCl₃) 7,64–7,72 (1H, m), 6,85–7,39 (8H, m), 6,11 (0,5H, br), 5,90 (0,5H, br), 3,92 (s) und 3,86 (s) (gesamt 3H), 3,84 (3H, s), 2,85–3,15 (2H, m), 1,08–1,29 (12H, m)
IR (KBr) 2964, 1716, 1654, 1509 cm^–1
Beispiel 8 Herstellung von N-[4-(3-Methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
Die Titelverbindung wurde aus 4-(3-Methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure und 2,6-Diisopropylanilin auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 erhalten.
¹HNMR δ (CDCl₃) 11,45 (1H, brs), 8,58 (1H, br), 7,65 (1H, br), 6,96–7,40 (7H, m), 6,03 (1H, br), 3,84 (3H, s), 2,96 (br), und 3,18 (br) (gesamt 2H), 1,07–1,20 (12H, br)
Beispiel 9 Herstellung von N-[1-Methyl-4-(4-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
Die Titelverbindung wurde aus 1-Methyl-4-(4-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure und 2,6-Diisopropylanilin auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 erhalten.
Smp. 179–182°C
Beispiel 10 Herstellung von N-[1-Isopropyl-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
Die Titelverbindung wurde aus 1-Isopropyl-4-(3-methoxphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure und 2,6-Diisopropylanilin auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 erhalten.
¹HNMR δ (DMSO-d₆) 8,58 (1H, dd, J = 4,6 Hz, 2,0 Hz), 7,75 (2H, br), 7,62 (1H, dd, J = 4,6 Hz, 2,0 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 7,9 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 4,6 Hz), 7,13–7,18 (1H, m), 7,00–7,05 (3H, m), 6,91–6,98 (2H, m), 6,10 (1H, br), 3,77 (3H, s), 2,86–2,96 (2H, m), 1,63 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,08 (12H, br)
Beispiel 11 Herstellung von N-[1-(2-Methoxyethyl)-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
Die Titelverbindung wurde aus 1-(2-Methoxyethyl)-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure und 2,6-Diisopropylanilin auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 erhalten.
Smp. 164–165°C
Beispiel 12 Herstellung von N-(1-Methyl-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,4-difluorphenyl)harnstoff
Die Titelverbindung wurde aus 1-Methyl-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure und 2,4-Difluoranilin auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 erhalten.
Smp. 203–205°C
Beispiel 13 Herstellung von N-[1-Methyl-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,4,6-trimethylphenyl)harnstoff
Die Titelverbindung wurde aus 1-Methyl-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure und 2,4,6-Trimethylanilin auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 erhalten.
Smp. > 230°C
IR (KBr) 2956, 1654, 1585, 1547, 1460, 1254 cm^–1
Beispiel 14 Herstellung von N-[1-Methyl-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2-trifluormethylphenyl)harnstoff
Die Titelverbindung wurde aus 1-Methyl-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure und 2-Trifluormethylanilin auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 erhalten.
¹HNMR δ (CDCl₃) 8,60 (1H, dd, J = 4,6 Hz, 2,0 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 8,3 Hz, J = 2,0 Hz), 7,70 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,32–7,54 (4H, m), 7,12–7,17 (3H, m), 6,90–6,98 (3H, m), 3,85 (3H, s), 3,80 (3H, s)
Beispiel 15 Herstellung von N-[1-Methyl-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-dichlorphenyl)harnstoff
Die Titelverbindung wurde aus 1-Methyl-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure und 2,6-Dichloranilin auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 erhalten.
Smp. 207–208°C
Beispiel 16 Herstellung von N-[1-Methyl-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2-chlor-3-pyridyl)harnstoff
Die Titelverbindung wurde aus 1-Methyl-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure und 3-Amino-2-chlorpyridin auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 erhalten.
Smp. > 230°C
IR (KBr) 1652, 1587, 1535, 1459, 1390, 1260 cm^–1
Beispiel 17 Herstellung von N-[1-Methyl-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(3,5-dichlor-2-pyridyl)harnstoff
Die Titelverbindung wurde aus 1-Methyl-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure und 2-Amino-3,5-dichlorpyridin auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 erhalten.
Smp. 78–79°C
Beispiel 18 Herstellung von N-[1-Methyl-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(8-chinolyl)harnstoff
Die Titelverbindung wurde aus 1-Methyl-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure und 8-Aminochinolin auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 erhalten.
Smp. > 250°C
IR (KBr) 2924, 1710, 1661, 1641, 1545 cm^–1
Beispiel 19 Herstellung von N-[1-Methyl-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2-methoxy-4-nitrophenyl)harnstoff
Die Titelverbindung wurde aus 1-Methyl-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure und 2-Methoxy-4-nitroanilin auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 erhalten.
Smp. > 250°C
IR (KBr) 1715, 1664, 1645, 1588, 1550 cm^–1
Beispiel 20 Herstellung von N-[1-Methyl-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2-isopropylphenyl)harnstoff
Die Titelverbindung wurde aus 1-Methyl-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure und 2-Isopropylanilin auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 erhalten.
Smp. 208–209°C
Beispiel 21 Herstellung von N-[1-Methyl-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2-ethylphenyl)harnstoff
Die Titelverbindung wurde aus 1-Methyl-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure und 2-Ethylanilin erhalten.
Smp. 212–212,5°C
Beispiel 22 Herstellung von N-[1-Methyl-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2-isopropyl-6-methylphenyl)harnstoff
Die Titelverbindung wurde aus 1-Methyl-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure und 2-Isopropyl-6-methylanilin auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 erhalten.
Smp. 196–198°C
Beispiel 23 Herstellung von N-[1-Methyl-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-butylharnstoff
Die Titelverbindung wurde aus 1-Methyl-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure und Butylamin auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 erhalten.
Smp. 208–210°C
Beispiel 24 Herstellung von N-[1-Methyl-4-(2-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
Die Titelverbindung wurde aus 1-Methyl-4-(2-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure und 2,6-Diisopropylanilin auf die gleiche Weise wie in Beispiel 5 erhalten.
Smp. 179–180°C
Beispiel 25 Herstellung von N-[1-Butyl-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
Die Titelverbindung wurde aus 1-Butyl-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure und 2,6-Diisopropylanilin auf die gleiche Weise wie in Beispiel 5 erhalten.
Smp. 179–182°C
Beispiel 26 Herstellung von N-[1-Pentyl-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
Die Titelverbindung wurde aus 1-Pentyl-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure und 2,6-Diisopropylanilin auf die gleiche Weise wie in Beispiel 5 erhalten.
Smp. 189–190°C
Beispiel 27 Herstellung von N-[1-(3-Methylbutyl)-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
Die Titelverbindung wurde aus 1-(3-Methylbutyl)-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure und 2,6-Diisopropylanilin auf die gleiche Weise wie in Beispiel 5 erhalten.
Smp. 189,5–191°C
Beispiel 28 Herstellung von N-[1-Butyl-4-(3-pyridyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
Die Titelverbindung wurde aus 1-Butyl-4-(3-pyridyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure und 2,6-Diisopropylanilin auf die gleiche Weise wie in Beispiel 5 erhalten.
Hydrochlorid: Smp. 170–172°C
Beispiel 29 Herstellung von N-[1-(3-Cyanopropyl)-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
Die Titelverbindung wurde aus 1-(3-Cyanopropyl)-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure und 2,6-Diisopropylanilin auf die gleiche Weise wie in Beispiel 5 erhalten.
Smp. 187–188,5°C
Beispiel 30 Herstellung von N-(1-Methyl-4-phenyl-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl)-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
Zu einer Lösung aus N-[1-Methyl-4-(2-chlorphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff (350 mg, 0,72 mmol) in Methanol (20 ml) wurden Ammoniumformiat (135 mg, 2,15 mmol) und 10% Palladium-Kohle (100 mg) zugegeben und das Gemisch wurde für 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nachdem man das Gemisch zum Abkühlen stehen gelassen hatte, wurde es durch ein Celitekissen filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem Rückstand wurde wässrige verdünnte Ammoniaklösung zugegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt und aus Diethylether auskristallisiert, um die Titelverbindung (249 mg, mmol) als ein farbloses Pulver zu ergeben.
Smp. 188–190,5°C.
Beispiel 31 Herstellung von N-(1-Methyl-4-(3-hydroxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl)-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
Zu einer Lösung aus N-[1-Methyl-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff (1310 mg, 2,7 mmol) in Methylenchlorid (20 ml) wurde Bortribromid (1,7 g, 6,75 mmol) bei 0°C tropfenweise zugegeben und das Gemisch wurde für 6 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde in eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und das Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck eingeengt, mittels Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (3% Methanol in Chloroform) und aus Diethylether/Hexan auskristallisiert, um die Titelverbindung (830 mg, 1,76 mmol) als ein farbloses Pulver zu ergeben.
Smp. 152–155°C
Beispiel 32 Herstellung von N-(1-Butyl-4-(3-hydroxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl)-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
Die Titelverbindung wurde aus N-[1-Butyl-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff auf die gleiche Weise wie in Beispiel 31 erhalten.
Smp. 136–140°C
Beispiel 33 Herstellung von N-(1-Methyl-4-(3-hydroxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl)-N'-butylharnstoff
Die Titelverbindung wurde aus N-[1-Methyl-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-butylharnstoff auf die gleiche Weise wie in Beispiel 31 erhalten.
Smp. 178–180,5°C
Beispiel 34 Herstellung von N-[1-Butyl-4-{3-(2-acetoxyethoxy)phenyl}-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
Zu einer Lösung aus N-(1-Butyl-4-(3-hydroxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl)-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff (300 mg, 0,59 mmol) in DMF (10 ml) wurde Natriumhydrid (NaH, 23 mg, 0,59 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 0,5 Stunden gerührt. Zu dem Gemisch wurde 2-Bromethylacetat (98 mg, 0,59 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde bei 40 bis 50°C für 6 h gerührt. Nachdem man das Gemisch zum Abkühlen stehen gelassen hatte, wurde es in Wasser gegossen, mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck eingeengt und mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (3% Methanol in Chloroform) gereinigt, um die Titelverbindung (209 mg, 0,35 mmol) als ein farbloses Pulver zu ergeben.
¹HNMR δ (CDCl₃) 8,53 (1H, br), 7,65 (1H, br), 6,98–7,44 (9H, m), 6,27 (0,5H, br), 5,72 (0,5H, br), 4,53 (2H, br), 4,44 (2H, m), 4,20 (2H, m), 3,06 (2H, br), 2,11 (3H, s), 1,72 (2H, br), 1,45 (2H, m), 1,11–1,24 (12H, m), 0,96 (3H, t, J = 7,3 Hz)
Beispiel 35 Herstellung von N-[1-Methyl-4-[3-{3-(4-phenyl-1-piperazinyl)propoxy}phenyl]-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
Die Titelverbindung wurde aus N-{1-Methyl-4-(3-hydroxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl}-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff und 1-(3-Chlorpropyl)-4-phenylpiperazin auf die gleiche Weise wie in Beispiel 34 erhalten.
¹HNMR δ (CDCl₃) 8,54, (1H, m), 7,65 (1H, m), 6,83–7,42 (14H, m), 6,10 (0,5H, br), 5,77 (1H, br), 4,09 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,87 (3H, br), 3,22 (4H, br), 2,51–3,10 (2H, br), 2,64 (6H, br), 2,05 (2H, t, J = 6,3 Hz), 1,11–1,25 (12H, br)
Beispiel 36 Herstellung von N-[1-Methyl-4-{3-(2-acetoxyethoxy)phenyl}-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
Die Titelverbindung aus N-{1-Methyl-4-(3-hydroxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl}-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff und 2-Bromethylacetat wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 34 erhalten.
¹HNMR δ (CDCl₃) 8,53 (1H, m), 7,62–7,74 (1H, m), 6,87–7,40 (9H, m), 6,13 (0,5H, br), 5,93 (0,5H, br), 4,43 (2H, m), 4,20 (2H, m), 3,93 (3H, br), 2,94–3,21 (2H, br), 2,11 (3H, s), 1,08–1,26 (12H, br)
Beispiel 37 Herstellung von N-[1-Butyl-4-{3-(3-phthalimidopropoxy)phenyl}-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
Die Titelverbindung wurde aus N-{1-Butyl-4-(3-hydroxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl}-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff und N-(3-Brompropyl)phthalimid auf die gleiche Weise wie in Beispiel 34 erhalten.
¹HNMR δ (CDCl₃) 8,52 (1H, br), 7,79–7,82 (2H, m), 7,64–7,68 (3H, m), 6,82–7,36 (9H, m), 6,21 (0,5H, br), 5,78 (0,5H, br), 4,54 (2H, br), 4,07 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,91 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,95–3,20 (2H, br), 2,23 (2H, m), 1,73 (2H, m), 1,56 (2H, m), 1,09–1,9 (12H, m), 0,97 (3H, brt, J = 7,3 Hz)
Beispiel 38 (nicht von der vorliegenden Erfindung umfasst) Herstellung von N-[1-Methyl-4-[3-{3-(4-phenyl-1-piperazinyl)propoxy}phenyl]-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-butylharnstoff
Die Titelverbindung wurde aus N-{1-Methyl-4-(3-hydroxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl}-N'-butylharnstoff und 1-(3-Chlorpropyl)-4-phenylpiperazin auf die gleiche Weise wie in Beispiel 34 erhalten.
Smp. 120,5–121,5°C
Beispiel 39 Herstellung von N-[1-Butyl-4-{3-(3-chlorpropoxy)phenyl}-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
Zu einer Lösung aus N-{1-Butyl-4-(3-hydroxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl}-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff (1000 mg, 1,95 mmol) und 1-Brom-3-chlorpropan (460 mg, 2,93 mmol) in DMF (10 ml) wurde Kaliumcarbonat (673 mg, 4,88 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde bei 50–60°C für 6 Stunden gerührt. Nachdem man das Gemisch zum Abkühlen stehen gelassen hatte, wurde es in Wasser gegossen, mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen, mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck eingeengt, mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (Ethylacetat : Hexan = 50 : 50) gereinigt und aus Hexan auskristallisiert, um die Titelverbindung (1020 mg, 1,73 mmol) als ein farbloses Pulver zu ergeben.
Smp. 138–140°C
Beispiel 40 Herstellung von N-[1-(3-Cyanopropyl)-4-{3-(3-chlorpropoxy)phenyl}-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
Die Titelverbindung wurde aus N-{1-(3-Cyanopropyl)-4-(3-hydroxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl}-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff und 1-Brom-3-chlorpropan auf die gleiche Weise wie in Beispiel 39 erhalten.
¹HNMR δ (CD₃OD) 8,60 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,72 (1H, d, J = 6,3 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 7,9 Hz), 7,07–7,25 (5H, m), 6,96 (2H, br), 4,78 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,16 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,75 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,95–3,05 (2H, m), 2,60 (2H, t, J = 7,2 Hz)
Beispiel 41 Herstellung von N-[1-Butyl-4-{3-(3-dimethylaminopropoxy)phenyl}-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
Zu einer Suspension aus N-{1-Butyl-4-(3-hydroxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff (200 mg, 0,4 mmol), Kaliumcarbonat (166 mg, 1,2 mmol) und Natriumiodid (5 mg) in DMF (10 ml) wurde 3-Dimethylaminopropylchlorid Hydrochlorid (63 mg) bei Raumtemperatur zugegeben und das Gemisch wurde bei 60–70°C für 10 Stunden gerührt. Nachdem man das Gemisch zum Abkühlen stehen gelassen hatte, wurde es in Wasser gegossen, mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen, mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck eingeengt und mittels Kieselgelsäulenchromatographie (10% Methanol in Chloroform) gereinigt, um die Titelverbindung (88 mg, 0,15 mmol) zu ergeben.
¹HNMR δ (DMSO-d₆) 8,59 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,76 (1H, s), 7,74 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 7,6 Hz, 7,6 Hz), 7,12–7,26 (2H, m), 6,98–7,04 (3H, m), 6,85–6,91 (2H, m), 4,52 (2H, br), 3,99 (2H, brt, J = 6,9 Hz), 2,85–2,95 (2H, m), 2,38 (2H, t, J = 6,9 Hz), 1,82–1,91 (2H, m), 1,65–1,75 (2H, m), 1,37–1,47 (2H, m), 0,95–1,00 (15H, m)
Beispiel 42 (nicht von der vorliegenden Erfindung umfasst) Herstellung von N-[1-Methyl-4-(3-benzyloxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-butylharnstoff
Die Titelverbindung wurde aus N-[1-Methyl-4-(3-hydroxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-butylharnstoff und Benzylbromid auf die gleiche Weise wie in Beispiel 41 erhalten.
Smp. 183–184°C
Beispiel 43 Herstellung von N-[1-Butyl-4-{3-(4-pyridylmethoxy)phenyl}-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
Die Titelverbindung wurde aus N-{1-Butyl-4-(3-hydroxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl}-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff und 4-Picolylchlorid Hydrochlorid auf die gleiche Weise wie in Beispiel 41 erhalten.
Smp. 157–158°C
Beispiel 44 Herstellung von N-[1-Butyl-4-{3-(2-pyridylmethoxy)phenyl}-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
Die Titelverbindung wurde aus N-{1-Butyl-4-(3-hydroxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl}-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff und 2-Picolylchlorid Hydrochlorid auf die gleiche Weise wie in Beispiel 41 erhalten.
Hydrochlorid: Smp. 145–146°C
Beispiel 45 Herstellung von N-[1-Butyl-4-{3-(3-piperidinopropoxy)phenyl}-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
Die Titelverbindung wurde aus N-{1-Butyl-4-(3-hydroxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl}-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff und N-(3-Chlorpropyl)piperidin Hydrochlorid auf die gleiche Weise wie in Beispiel 41 erhalten.
Hydrochlorid: Smp. 142–145°C
Beispiel 46 Herstellung von N-[1-Butyl-4-{3-(2-diethylaminoethoxy)phenyl}-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
Die Titelverbindung wurde aus N-{1-Butyl-4-(3-hydroxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff und 2-Diethylaminoethylchlorid Hydrochlorid auf die gleiche Weise wie in Beispiel 41 erhalten.
Hydrochlorid: Smp. 141–144°C
Beispiel 47 Herstellung von N-[1-Butyl-4-{3-(2-dimethylaminoethoxy)phenyl}-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
Die Titelverbindung wurde aus N-{1-Butyl-4-(3-hydroxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl}-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff und 2-Dimethylaminoethylchlorid Hydrochlorid auf die gleiche Weise wie in Beispiel 41 erhalten.
¹HNMR δ (CD₃OD) 8,59 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,72 (1H, d, J = 6,3 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 8,3 Hz), 7,15–7,22 (3H, m), 7,07 (2H, d, J = 7,3 Hz), 6,98 (2H, m), 4,64 (2H, t, J = 7,6 Hz), 4,15 (2H, t, J = 5,0 Hz), 2,96 (2H, sep, J = 6,9 Hz), 2,83 (2H, t, J = 5,0 Hz), 1,70–1,81 (2H, m), 1,40–1,55 (2H, m), 1,10 (12H, d, J = 6,9 Hz), 1,02 (3H, t, J = 7,3 Hz).
Beispiel 48 Herstellung von N-[1-Butyl-4-{3-(3-benzyloxypropoxy)phenyl}-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
Die Titelverbindung wurde aus N-{1-Butyl-4-(3-hydroxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl}-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff und Benzyl-3-brompropylether auf die gleiche Weise wie in Beispiel 41 erhalten.
¹HNMR δ (CD₃OD) 8,58 (1H, br), 7,72 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,39 (1H, t, J = 7,9 Hz), 6,94–7,29 (12H, m), 4,63 (2H, t, J = 7,6 Hz), 4,12 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,66 (2H, t, J = 5,9 Hz), 2,90–3,00 (2H, m), 2,00–2,10 (2H, m), 1,73–1,85 (2H, m), 1,48–1,56 (2H, m), 1,10 (12H, d, J = 6,9 Hz), 1,02 (3H, t, J = 7,3 Hz)
Beispiel 49 Herstellung von N-[1-(3-Cyanopropyl)-4-{3-(2-acetoxyethoxy)phenyl}-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
Die Titelverbindung wurde aus N-{1-(3-Cyanopropyl)-4-(3-hydroxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl}-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff und 2-Bromethylacetat auf die gleiche Weise wie in Beispiel 41 erhalten.
¹HNMR δ (CD₃OD) 8,60 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,72 (1H, d, J = 6,3 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 7,9 Hz), 7,07–7,25 (5H, m), 6,98 (2H, br), 4,78 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,38 (2H, t, J = 5,0 Hz), 4,22 (2H, t, J = 5,0 Hz), 2,86–3,00 (2H, m), 2,60 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,10–2,22 (2H, m), 2,05 (3H, s), 1,11 (12H, brd, J = 5,9 Hz)
Beispiel 50 Herstellung von N-[1-(3-Cyanopropyl)-4-{3-(2-diethylaminoethoxy)phenyl}-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
Die Titelverbindung wurde aus N-{1-(3-Cyanopropyl)-4-(3-hydroxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl}-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff und 2-Diethylaminoethylchlorid Hydrochlorid auf die gleiche Weise wie in Beispiel 41 erhalten.
¹HNMR δ (CD₃OD) 8,58 (1H, dd, J = 4,6 Hz, 1,6 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 1,6 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 7,9 Hz), 7,06–7,22 (5H, m), 6,96 (2H, br), 4,75 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,14 (2H, t, J = 4 Hz), 2,92–3,04 (4H, m), 2,69 (4H, q, J = 6,9 Hz), 2,57 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,12–2,02 (2H, m), 1,06–1,12 (18H, m)
Beispiel 51 Herstellung von N-[1-Butyl-4{3-(2-hydroxyethoxy)phenyl}-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
Zu einer Lösung aus N-[1-Butyl-4-{3-(2-acetoxyethoxy)phenyl}-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff (196 mg, 0,33 mmol) in Methanol (10 ml) wurde Kaliumcarbonat (11 mg) zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Zu dem Gemisch wurde Wasser zugegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck eingeengt und aus Ether-Hexan auskristallisiert, um die Titelverbindung (145 mg, 0,26 mmol) zu ergeben.
Smp. 106–110°C
Beispiel 52 Herstellung von N-[1-Methyl-4-{3-(2-hydroxyethoxy)phenyl}-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
Die Titelverbindung wurde aus N-[1-Methyl-4-{3-(2-Acetoxyethoxy)phenyl}-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff auf die gleiche Weise wie in Beispiel 51 hergestellt.
¹HNMR δ (CDCl₃) 8,53 (1H, dd, J = 3,6 Hz), 7,42 (1H, m), 6,89–7,42 (9H, m), 6,11 (0,5H, br), 5,86 (0,5H, br), 4,13 (2H, br), 3,96 (3H, br), 3,87 (2H, br), 2,90–3,25 (2H, br), 1,09–1,29 (12H, m)
Beispiel 53 Herstellung von N-[1-(3-Cyanopropyl)-4-{3-(2-hydroxyethoxy)phenyl}-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
Die Titelverbindung wurde aus N-[1-(3-Cyanopropyl)-4-{3-(2-acetoxyethoxy)phenyl}-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff auf die gleiche Weise wie in Beispiel 51 erhalten.
¹H-NMR (CD₃OD) 8,60 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,73 (1H, d, J = 6,3 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 8,3 Hz), 7,07–7,25 (5H, m), 6,95–6,98 (2H, m), 4,78 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,08 (2H, t, J = 4,9 Hz), 3,87 (2H, t, J = 4,9 Hz), 2,93–3,04 (2H, m), 2,60 (2H, t, J = 7,3 Hz), 1,12 (12H, br)
Beispiel 54 Herstellung von N-[1-Butyl-4-{3-(3-hydroxypropoxy)phenyl}-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
Zu einer Lösung aus N-[1-Butyl-4-{3-(3-benzyloxypropoxy)phenyl}-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff (316 mg, 0,48 mmol) in Methanol (20 ml) wurden Ammoniumformiat (91 mg, 1,44 mmol) und 10% Palladium-Kohle (100 mg) zugegeben und das Gemisch wurde für 10 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Nachdem man das Gemisch zum Abkühlen stehen gelassen hatte, wurde es durch eine Celite-Schicht filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck eingeengt, mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (1–3% Methanol in Chloroform) gereinigt und aus Ether-Hexan auskristallisiert, um die Titelverbindung (85 mg, 0,15 mmol) zu ergeben.
¹H-NMR δ (CD₃OD) 8,58 (1H, br), 7,72 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,42 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,06–7,20 (5H, m), 6,95 (2H, br), 4,63 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,10 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,72 (2H, t, J = 5,9 Hz), 2,96 (2H, sep, J = 6,6 Hz), 1,99 (2H, t, J = 6,3 Hz), 1,78 (2H, br), 1,47 (2H, br), 1,10 (12H, d, J = 6,6 Hz), 1,02 (3H, t, J = 7,3 Hz)
Beispiel 55 Herstellung von N-[1-Butyl-4-{3-(3-aminopropoxy)phenyl}-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
Zu einer Lösung aus N-[1-Butyl-4-{3-(3-phthalimidopropoxy)phenyl}-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff (157 mg, 0,22 mmol) in Ethanol (10 ml) wurde Hydrazin Monohydrat (100 mg, 2 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Die Präzipitate wurden durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem Rückstand wurde Methylenchlorid zugegeben und die unlöslichen Materialien wurden durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (10% Methanol in Chloroform) gereinigt, um die Titelverbindung (58 mg, 0,10 mmol) zu ergeben.
Hydrochlorid: Smp. 106–110°C
Beispiel 56 Herstellung von N-[1-Butyl-4-[3-{3-(1-imidazolyl)propoxy}phenyl]-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
Zu einer Suspension aus Imidazol (97 mg, 1,43 mmol), Kaliumcarbonat (246 mg, 1,78 mmol) und Natriumiodid (35 mg) in DMF (20 ml) wurde N-[1-(Butyl-4-{3-(3-chlorpropoxy)phenyl}-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl)-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff (700 mg, 1,19 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde bei 50–60°C für 10 Stunden gerührt. Nachdem man das Gemisch zum Abkühlen stehen gelassen hatte, wurde es in Wasser gegossen, mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck eingeengt und mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (5% Methanol in Chloroform) gereinigt, um die Titelverbindung (286 mg, 0,46 mmol) zu ergeben.
¹H-NMR δ (DMSO-d₆) 8,60 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,76 (1H, s), 7,74 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,60 (1H, s), 7,40 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 7,9 Hz), 7,12–7,26 (3H, m), 7,02–7,05 (3H, m), 6,86–6,93 (3H, m), 4,53 (2H, br), 4,08–4,14 (2H, m), 3,93 (2H, t, J = 5,6 Hz), 2,85–2,95 (2H, m), 2,20 (2H, br), 1,72 (2H, br), 1,39–1,47 (2H, m), 0,97–1,24 (15H, m)
Beispiel 57 Herstellung von N-[1-Butyl-4-[3-{3-(1,2,4-triazol-1-yl)propoxy}phenyl]-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
Die Titelverbindung wurde aus N-[1-Butyl-4-{3-(3-chlorpropoxy)phenyl}-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff und 1,2,4-Triazol auf die gleiche Weise wie in Beispiel 56 erhalten.
¹H-NMR δ (CD₃OD) 8,60 (1H, d, J = 3,0 Hz), 8,43 (1H, s), 7,96 (1H, s), 7,71 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 7,9 Hz), 6,94–7,23 (7H, m), 4,64 (2H, brt, J = 4,6 Hz), 4,44 (2H, brt, J = 4,4 Hz), 4,03 (2H, br), 2,90–3,05 (2H, m), 2,37 (2H, m), 1,75–1,85 (2H, m), 1,45–1,56 (2H, m), 0,99–1,11 (15H, m)
Beispiel 58 Herstellung von N-[1-(3-Phthalimidopropyl)-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
Zu einer Lösung aus N-[4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff (200 mg, 0,43 mmol) und N-(3-Brompropyl)phthalimid (133 mg, 0,50 mmol) in DMF (10 ml) wurde Kaliumcarbonat (114 mg, 0,83 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde bei 50–60°C für eine Stunde gerührt. Nachdem man das Gemisch zum Abkühlen stehen gelassen hatte, wurde es in Wasser gegossen und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck eingeengt, mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (1–3% Methanol in Chloroform) gereinigt und aus Hexan auskristallisiert, um die Titelverbindung (229 mg, 0,35 mmol) zu ergeben.
¹H-NMR δ (CD₃OD) 8,40 (1H, dd, J = 4,6 Hz, 1,7 Hz), 7,78–7,96 (4H, m), 7,72 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 1,7 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 8,2 Hz, 7,9 Hz), 7,04–7,27 (5H, m), 6,93–7,02 (2H, m), 4,66–4,78 (2H, m), 3,90 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,87 (3H, s), 3,02 (2H, sept, J = 6,6 Hz), 2,17–2,35 (2H, m), 1,13 (12H, brd, J = 6,6 Hz)
Beispiel 59 Herstellung von N-[1-(3-Aminopropyl)-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
Die Titelverbindung wurde aus N-[1-(Phthalimidopropyl)-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff auf die gleiche Weise wie in Beispiel 55 erhalten.
¹H-NMR δ (CD₃OD) 8,40 (1H, dd, J = 4,6 Hz, 1,7 Hz), 7,78–7,96 (4H, m), 7,72 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 1,7 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 8,2 Hz, 7,9 Hz), 7,04–7,27 (5H, m), 6,93–7,02 (2H, m), 4,66–4,78 (2H, m), 3,90 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,87 (3H, s), 3,02 (2H, sept, J = 6,6 Hz), 2,17–2,35 (2H, m), 1,13 (12H, brd, J = 6,6 Hz)
Beispiel 60 Herstellung von N-[1-(3-Acetylaminopropyl)-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
N-[1-(3-Aminopropyl)-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff (50 mg, 0,1 mmol) wurde in Pyridin (1 ml) gelöst und dazu wurde Essigsäureanhydrid (0,5 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde für 40 Minuten gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer Dünnschichtchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung (49 mg, 0,09 mmol) zu ergeben.
¹H-NMR δ (CD₃OD) 8,65 (1H, dd, J = 4,6 Hz, 1,7 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 7,9H, 1,7 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 8,2 Hz, 8,2 Hz), 7,05–7,36 (5H, m), 6,95–7,03 (2H, m), 4,78 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,88 (3H, s), 3,04 (2H, sept, J = 6,6 Hz), 2,79 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,00–2,18 (2H, m), 1,15 (12H, brd, J = 6,6 Hz)
Beispiel 61 Herstellung von N-[1-(3-Benzyloxypropyl)-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
Die Titelverbindung wurde aus 1-(3-Benzyloxypropyl)-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure und 2,6-Diisopropylanilin auf die gleiche Weise wie in Beispiel 5 erhalten.
¹H-NMR δ (CD₃OD) 8,63 (1H, dd, J = 4,6 Hz, 2,0 Hz), 7,75 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 2,0 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 7,6 Hz), 7,03–7,40 (10H, m), 6,90–7,00 (2H, m), 4,82 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,52 (2H, s), 3,87 (3H, s), 3,71 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,03 (2H, sept, J = 6,6 Hz), 2,18 (2H, m), 1,14 (12H, brd, J = 6,6 Hz)
Beispiel 62 Herstellung von N-[1-(3-Hydroxypropyl)-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
Zu einer Lösung aus N-[1-(3-Benzyloxypropyl)-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff (1,31 g, 2,12 mmol) in Ethanol (80 ml) wurde 10% Palladium-Kohle (150 mg) zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur unter Wasserstoffatmosphäre für drei Stunden gerührt. Zu dem Gemisch wurde 12 N Salzsäure (1 ml) zugegeben und das Gemisch wurde weiter bei Raumtemperatur unter Wasserstoffatmosphäre für zwei Stunden gerührt. Das Gemisch wurde durch eine Celite-Schicht filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelsäulenchromatographie (1–3% Methanol in Chloroform) gereinigt, um die Titelverbindung (1,12 g, 2,12 mmol) zu ergeben.
¹H-NMR δ (CD₃OD) 8,65 (1H, dd, J = 4,6 Hz, 1,7 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 1,7 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 8,2 Hz, 8,2 Hz), 7,05–7,35 (5H, m), 6,95–7,04 (2H, m), 4,79 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,87 (3H, s), 3,71 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,03 (2H, sept, J = 6,3 Hz), 2,10 (2H, m), 1,15 (12H, brd, J = 6,3 Hz)
Beispiel 63 Herstellung von N-[(1-tert-Butoxycarbonylmethyl)-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
Die Titelverbindung wurde aus N-[4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff und tert-Butylbromacetat auf die gleiche Weise wie in Beispiel 58 erhalten.
¹HNMR δ (CD₃OD) 8,59 (1H, dd, J = 4,6 Hz, 1,7 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 1,9 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 7,9 Hz), 6,95–7,35 (7H, m), 5,32 (2H, s), 3,88 (3H, s), 2,93–3,12 (2H, m), 1,53 (9H, s), 1,14 (12H, d, J = 6,6 Hz)
Beispiel 64 Herstellung von N-[(1-Carboxymethyl-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
Zu einer Lösung aus N-[(1-tert-Butoxycarbonylmethyl)-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff (110 mg, 0,19 mmol) in Methylenchlorid (20 ml) wurde Trifluoressigsäure (1 ml, 13 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit 4 N wässriger NaOH-Lösung basisch gemacht und mit Ethylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit 2 N wässriger HCl-Lösung angesäuert, mit Ethylacetat extrahiert, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck eingeengt und mittels präparativer Dünnschichtchromatographe gereinigt, um die Titelverbindung (41 mg, 0,77 mmol) zu ergeben.
¹H-NMR δ (CD₃OD) 8,50–8,65 (1H, m), 7,78 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 7,9 Hz), 6,96–7,38 (7H, m), 5,40 (2H, s), 3,88 (3H, s), 2,92 (2H, m), 1,14 (12H, d, J = 6,3 Hz)
Beispiel 65 Herstellung von N-[1-(2-Hydroxyethyl)-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
Die Titelverbindung wurde aus N-[4-(3-Methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff und 2-Bromethanol auf die gleiche Weise wie in Beispiel 58 erhalten.
¹H-NMR δ (CD₃OD) 8,63 (1H, dd, J = 4,6 Hz, 1,6 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 1,7 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 7,9 Hz), 6,95–7,35 (7H, m), 4,89 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,98 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,87 (3H, s), 2,92–3,13 (2H, m), 1,15 (12H, d, J = 6,6 Hz)
Beispiel 66 Herstellung von N-[1-(4-Pyridylmethyl)-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
Die Titelverbindung wurde aus N-[4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff und 4-Picolylchlorid Hydrochlorid auf die gleiche Weise wie in Beispiel 58 erhalten.
¹H-NMR δ (CD₃OD) 8,57 (1H, dd, J = 4,6 Hz, 1,7 Hz), 8,40–8,50 (2H, m), 7,97 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 1,7 Hz), 7,51 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 7,9 hz), 7,38–7,48 (2H, m), 6,99–7,35 (7H, m), 5,94 (2H, s), 3,88 (3H, s), 2,93–3,13 (2H, m), 1,14 (12H, d, J = 6,3 Hz)
Beispiel 67 Herstellung von N-[1-(3-Dimethylaminopropyl)-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
Zu einer Lösung aus N-[1-(3-Aminopropyl)-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff (100 mg, 0,19 mmol) in Methanol (5 ml) wurden nacheinander 30%ige HCl in Ethanol (1 ml), 37%ige wässrige Formaldehydlösung (46 mg, 0,57 mmol) und Natriumborhydrid (36 mg, 0,57 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für drei Stunden gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen und das Gemisch wurde mit konz. wässriger Ammoniaklösung basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck eingeengt und mittels präparativer Dünnschichtchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung (79 mg, 0,14 mmol) zu ergeben.
¹H-NMR δ (CD₃OD) 8,65 (1H, dd, J = 4,6 Hz, 1,7 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 1,7 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 7,9 Hz), 6,95–7,35 (7H, m), 4,65–4,78 (2H, m), 3,87 (3H, s), 2,95–3,10 (2H, m), 2,52–2,68 (2H, m), 2,37 (6H, s), 2,00–2,15 (2H, m), 1,15 (12H, d, J = 6,6 Hz)
Beispiel 68 Herstellung von N-[1-(3-Aminocarbonylpropyl)-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
Zu einer Lösung aus N-[1-(3-Cyanopropyl)-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff (100 mg, 0,19 mmol) in Methanol-Aceton (3 ml) wurden 10%ige wässrige Natriumcarbonatlösung (1 ml) und 30%iges Wasserstoffperoxid (1 ml) zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für drei Stunden gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck eingeengt und mittels präparativer Dünnschichtchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung (96 mg, 0,17 mmol) zu ergeben.
¹H-NMR δ (DMSO-d₆) 8,52–8,68 (1H, m), 7,68–7,85 (2H, m), 7,55–7,68 (1H, m), 6,60–7,50 (10H, m), 4,40–4,65 (2H, m), 3,77 (3H, s), 2,80–3,00 (2H, m), 2,10–2,30 (2H, m), 1,80–2,07 (2H, m), 1,03 (brs, 12H)
Beispiel 69 Herstellung von N-[1-(3-Cyanopropyl)-4-{3-(2-pyridylmethoxy)phenyl}-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
Die Titelverbindung wurde aus N-[1-(3-Cyanopropyl)-4-(3-hydroxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff und 2-Picolylchlorid Hydrochlorid auf die gleiche Weise wie in Beispiel 41 erhalten.
Hydrochlorid: Smp. 151–154°C
Beispiel 70 Herstellung von N-[1-(2-Pyridylmethyl)-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
Die Titelverbindung wurde aus N-[4-(3-Methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff und 4-Picolylchlorid Hydrochlorid auf die gleiche Weise wie in Beispiel 58 erhalten.
¹H-NMR δ (CD₃OD) 8,50 (1H, dd, J = 4,6 Hz, 1,7 Hz), 8,44 (1H, m), 7,72–7,83 (2H, m), 7,52 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 7,9 Hz), 7,00–7,38 (9H, m), 6,02 (2H, s), 3,89 (3H, s), 2,90–3,13 (2H, m), 1,12 (12H, brs)
Beispiel 71 Herstellung von N-[1-(3-Piperidinopropyl)-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
Zu einer Lösung aus N-(3-Chlorpropyl)piperidin Hydrochlorid (422 mg, 2,13 mmol) in DMF (30 ml) wurde Natriumbromid (330 mg, 3,20 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde bei etwa 120°C für eine Stunde gerührt und dann auf etwa 20°C abgekühlt. Zu dem Gemisch wurden nacheinander N-[4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff (100 mg, 0,21 mmol), Kaliumcarbonat (147 mg, 1,06 mmol) und Kaliumiodid (35 mg, 0,21 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde bei etwa 50°C für drei Stunden gerührt. Zu dem Gemisch wurde Natriumbromid (660 mg, 6,40 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde bei etwa 80°C für 4,5 Stunden gerührt und gekühlt. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck eingeengt und mittel präparativer Dünnschichtchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung (77 mg, 0,12 mmol) zu ergeben.
¹H-NMR δ (CD₃OD) 8,63 (1H, dd, J = 4,6 Hz, 1,7 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 1,7 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 7,9 Hz), 6,95–7,30 (7H, m), 4,71 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,87 (3H, s), 2,95–3,12 (2H, m), 2,40–2,80 (6H, m), 2,00–2,20 (2H, m), 1,40–1,80 (6H, m), 0,95–1,30 (12H, t, J = 5,9 Hz)
Beispiel 72 Herstellung von N-[1-(3-Diethylaminopropyl)-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
Die Titelverbindung wurde aus N-[4-(3-Methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff und 3-Diethylaminopropylchlorid Hydrochlorid auf die gleiche Weise wie in Beispiel 71 erhalten.
¹H-NMR δ (CD₃OD) 8,64 (1H, dd, J = 4,6 Hz, 1,7 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 1,7 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 8,3 Hz), 6,93–7,33 (7H, m), 4,71 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,88 (3H, s), 2,95–3,10 (2H, m), 2,85–2,93 (2H, m), 2,80 (4H, q, J = 7,3 Hz), 2,00–2,20 (2H, m), 1,00–1,30 (18H, m)
Beispiel 73 Herstellung von N-[1-Butyl-4-{3-(3-diethylaminopropoxy)phenyl}-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
Die Titelverbindung wurde aus N-[1-Butyl-4-(3-hydroxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff und 3-Diethylaminopropylchlorid Hydrochlorid auf die gleiche Weise wie in Beispiel 41 erhalten.
Hydrochlorid

¹H-NMR δ (DMSO-d₆) 9,90 (1H, brs), 8,50–8,70 (1H, m), 7,80 (1H, brs), 7,50–7,65 (1H, m), 7,35–7,45 (1H, m), 6,72–7,30 (7H, m), 4,40–4,62 (2H, m), 3,92–4,18 (2H, m), 2,70–3,22 (8H, m), 2,00–2,21 (2H, m), 1,56–1,83 (2H, m), 1,30–1,50 (2H, m), 0,60–1,30 (21H, m)

Beispiel 74 Herstellung von N-[1-Butyl-4-[3-{2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy}phenyl]-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
Die Titelverbindung wurde aus N-[1-Butyl-4-(3-hydroxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff und 2-(1-Pyrrolidinyl)ethylchlorid Hydrochlorid auf die gleiche Weise wie in Beispiel 41 erhalten.
Hydrochlorid

¹H-NMR δ (DMSO-d₆) 8,55–8,65 (1H, m), 7,75–7,90 (1H, m), 7,55–7,65 (1H, m), 7,35–7,48 (1H, m), 6,85–7,20 (8H, m), 4,43–4,60 (2H, m), 4,25–4,30 (2H, m), 3,40–3,65 (4H, m), 2,75–3,15 (4H, m), 1,56–2,10 (6H, m), 1,25–1,53 (2H, m), 0,80–1,20 (15H, m)

Beispiel 75 Herstellung von N-[1-Butyl-4-{3-(2-piperidinoethoxy)phenyl}-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
Die Titelverbindung wurde aus N-[1-Butyl-4-(3-hydroxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff und 2-Piperidinoethylchlorid Hydrochlorid auf die gleiche Weise wie in Beispiel 41 erhalten.
Hydrochlorid: Smp. 154–156°C
Beispiel 76 Herstellung von N-[1-(3-tert-Butoxycarbonylaminopropyl)-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
Die Titelverbindung wurde aus N-[4-(3-Methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff und 3-tert-Butoxycarbonylaminopropyliodid auf die gleiche Weise wie in Beispiel 58 erhalten.
¹H-NMR δ (CD₃OD) 8,64 (1H, dd, J = 5,0 Hz, 1,7 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 1,7 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 7,6 Hz), 6,95–7,35 (7H, m), 4,74 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,87 (3H, s), 3,20 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,95–3,10 (2H, m), 1,90–2,10 (2H, m), 1,49 (9H, s), 1,15 (12H, brd, J = 6,3 Hz)
Beispiel 77 Herstellung von N-[1-{3-(Imidazol-1-yl)propyl}-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
Die Titelverbindung wurde aus N-[4-(3-Methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff und 3-(Imidazol-1-yl)propylbromid Hydrobromid auf die gleiche Weise wie in Beispiel 58 erhalten.
Hydrochlorid

¹H-NMR δ (DMSO-d₆) 9,20 (1H, brs), 8,57 (1H, dd, J = 4,6 Hz, 1,3 Hz), 7,55–8,00 (6H, m), 7,37–7,48 (1H, m), 7,22–7,32 (1H, m), 7,11–7,18 (1H, m), 6,98–7,09 (3H, m), 6,86–6,94 (2H, m), 4,47–4,62 (2H, m), 4,20–4,40 (2H, m), 3,38 (3H, s), 2,84–2,98 (2H, m), 2,25–2,40 (2H, m), 1,02 (12H, d, J = 5,9 Hz)

Beispiel 78 Herstellung von N-[1-Butyl-4-{3-(2-morpholinoethoxy)phenyl}-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff
Die Titelverbindung wurde aus N-[1-Butyl-4-(3-hydroxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-N'-(2,6-diisopropylphenyl)harnstoff und 2-Morpholinoethylchlorid Hydrochlorid auf die gleiche Weise wie in Beispiel 41 erhalten.
¹H-NMR δ (CD₃OD) 8,64 (1H, d, J = 4,6 Hz, 1,7 Hz), 7,75 (1H, d, J = 7,9 Hz, 1,7 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 8,2 Hz, 7,9 Hz), 6,95–7,20 (7H, m), 4,60–4,70 (2H, m), 4,21 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,65–3,80 (4H, m), 2,94–3,10 (2H, m), 2,85 (2H, t, J = 5,6 Hz), 2,52–2,70 (4H, m), 1,70–1,93 (2H, m), 1,43–1,65 (2H, m), 1,14 (12H, d, J = 6,6 Hz), 1,06 (3H, t, J = 7,3 Hz)
Referenzbeispiel 1 Herstellung von 3-Amino-4-(2-chlorphenyl)-1,7-naphthyridin
(a) Herstellung von 2-Hydroxy-N-[α-(3-amino-4-pyridyl)-2-chlorbenzylidin]ethylamin
Ein Gemisch aus 3-Amino-4-(2-chlorbenzoyl)pyridin (5,65 g, 24 mmol), 2-Methylimidazol Hydrochlorid (4,7 g, 40 mmol) und Ethanolamin (12,2 g, 200 mmol) wurde durch Erhitzen für 5 Stunden bei etwa 130°C geschmolzen. Nachdem man das Gemisch zum Abkühlen stehen gelassen hatte, wurde Wasser zugegeben. Die präzipitierten Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt und aus Ethylacetat umkristallisiert, um die Titelverbindung (6,28 g, 22 mmol) als fahlgelbe Kristalle zu ergeben.
Smp. 175–178°C
¹H-NMR δ (DMSO-d₆) 8,18 (1H, s), 7,47–7,65 (6H, m), 7,24–7,27 (1H, m), 6,32 (1H, d, J = 5,3 Hz), 4,73 (1H, t, J = 5,6 Hz, verschwand mit D₂O-Austausch), 3,62–3,68 (2H, m), 3,17–3,30 (2H, m)
IR (KBr) 3387, 1614, 1434, 1308, 1239, 1055 cm^–1
(b) Herstellung von 2,2-Diethoxy-N-[α-(3-amino-4-pyridyl)-2-chlorbenzyliden]ethylamin
Eine Lösung aus 2-Hydroxy-N-[α-(3-amino-4-pyridyl)-2-chlorbenzyliden]ethylamin (6,28 g, 22 mmol), Aminoacetaldehyddiethylacetal (10 g, 75,1 mmol) und Essigsäure (3 ml) in Methanol (150 ml) wurde für 30 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (Kieselgel; Methanol : Chloroform = 1 : 9) gereinigt, um die Titelverbindung (4,27 g, 11,9 mmol) als einen fahlgelben Feststoff zu ergeben.
Smp. 94–95°C
¹H-NMR δ (CDCl₃) 8,18 (1H, s), 7,74 (1H, d, J = 5,28 Hz), 7,35–7,51 (3H, m), 7,07–7,13 (1H, m), 6,64 (2H, brs), 6,50 (1H, d, J = 5,0 Hz), 4,88 (1H, dd, J = 5,9 Hz, 5,3 Hz), 3,33–3,76 (6H, m), 1,21 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,20 (3H, t, J = 7,3 Hz)
IR (KBr) 3393, 2978, 1608, 1594, 1429, 1236 cm^–1
(c) Herstellung von 3-Amino-4-(2-chlorphenyl)-1,7-naphthyridin
2,2-Diethoxy-N-[α-(3-amino-4-pyridyl)-2-chlorbenzyliden]ethylamin (4,00 g, 11,17 mmol) wurde in 10%igem Chlorwasserstoff in Ethanol (60 ml) gelöst, und das Gemisch wurde für 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und zu dem Rückstand wurde gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel; Methanol : Chloroform = 1 : 19) gereinigt, um die Titelverbindung (0,99 g, 3,87 mmol) als einen farblosen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR δ (CDCl₃) 8,30 (1H, s), 7,86 (1H, dd, J = 5,3 Hz, 0,7 Hz), 7,27–7,50 (5H, m), 6,95 (1H, d, J = 5,3 Hz), 6,28 (2H, br)
Referenzbeispiel 2 Herstellung von 4-(2-Chlorphenyl)-1,2-dihydro-1-methyl-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure
(a) Herstellung von 4-(2-Chlorphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureethylester
Ein Gemisch aus 2-Amino-3-(2-chlorbenzoyl)pyridin (3,91 g, 16,8 mmol), Diethylmalonat (4,04 g, 25,2 mmol) und Pyridin (0,33 g, 4,2 mmol) wurde unter Rühren bei etwa 170°C für fünf Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die präzipitierten Kristalle aus Ethanol umkristallisiert, um die Titelverbindung (4,73 g, 14,4 mmol) als farblose Kristalle zu ergeben.
Smp. 218–221°C
¹H-NMR δ (CDCl₃) 11,53 (1H, brs), 8,76 (1H, dd, J = 5,0 Hz, 1,32 Hz), 7,26–7,57 (5H, m), 7,17 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 5,0 Hz), 4,04–4,17 (2H, m), 0,97 (3H, t, J = 7,0 Hz)
IR (KBr) 1739, 1667, 1613, 1568, 1466, 1425, 1375 cm^–1
(b) Herstellung von 1-Methyl-4-(2-chlorphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureethylester
Zu einer Lösung aus 4-(2-Chlorphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureethylester (4,50, 13,7 mmol) in DMF (50 ml) wurde Natriumhydrid (60% ölig, 547 mg, 13,7 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben und das Gemisch wurde für 0,5 Stunden gerührt. Zu dem Gemisch wurde Methyliodid (1,9 g, 13,7 mmol) bei 0°C bis 5°C zugegeben und das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur für 0,5 Stunden gerührt und dann bei Raumtemperatur für 5 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um die Titelverbindung (4,60 g, 13,4 mmol) zu ergeben, die ohne weiteres Isolieren in der nachfolgenden Umsetzung verwendet wurde.
¹H-NMR δ (CDCl₃) 8,65 (1H, dd, J = 4,6 Hz, 1,7 Hz), 7,29–7,56 (5H, m), 7,10–7,15 (1H, m), 4,07–4,13 (2H, m), 3,92 (3H, s), 0,98 (3H, t, J = 7,0 Hz)
(c) Herstellung von 1-Methyl-4-(2-chlorphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure
Zu einer Lösung aus 1-Methyl-4-(2-chlorphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureethylester (4,6 g, 13,4 mmol) in Ethanol (20 ml) wurde Natriumhydroxid (2,1 g, 52,5 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde für 0,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und sein pH-Wert wurde mit 2 N wässriger Salzsäurelösung auf pH 4 eingestellt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit einer gesättigten, wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Die präzipitierten Kristalle wurden aus Ethylacetat umkristallisiert, um die Titelverbindung (3,52 g, 11,2 mmol) als farblose Kristalle zu ergeben.
Smp. 178–180°C
¹H-NMR δ (CDCl₃) 8,80 (1H, dd, J = 4,6 Hz, 2,0 Hz), 7,39–7,57 (4H, m), 7,24–7,29 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 4,6 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 2,0 Hz), 4,07 (3H, s)
IR (KBr) 1747, 1612, 1576, 1472, 1446, 1342 cm^–1
Referenzbeispiel 3 Herstellung von 1-Methyl-4-(2-chlorphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,7-naphthyridin-3-carbonsäure
Die Titelverbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 2 erhalten.
Smp. > 250°C
¹H-NMR δ (DMSO-d₆) 9,08 (1H, s), 8,41 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,50–7,69 (3H, m), 7,40 (1H, dd, J = 7,3 Hz, 1,7 Hz), 6,86 (1H, d, J = 5,3 Hz), 3,82 (3H, s)
IR (KBr) 1722, 1657, 1434, 1295, 1251 cm^–1
Referenzbeispiel 4 Herstellung von 1-Methyl-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure
Die Titelverbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 2 erhalten.
Smp. 196–197°C
¹H-NMR δ (CDCl₃) 8,77 (1H, dd, J = 4,6 Hz, 2,0 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 2,0 Hz), 7,44 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,22–7,25 (1H, m), 7,01–7,05 (1H, m), 6,70–6,78 (2H, m), 4,04 (3H, s), 3,83 (3H, s)
IR (KBr) 1734, 1624, 1604, 1573, 1462, 1249 cm^–1
Referenzbeispiel 5
Herstellung von 4-(3-Methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure
Die Titelverbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 2 erhalten.
¹H-NMR δ (CDCl₃) 8,84 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 7,9 Hz), 7,28–7,33 (1H, m), 7,05 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 1,7 Hz), 6,73–6,80 (2H, m), 3,84 (3H, s)
Referenzbeispiel 6
Herstellung von 1-Butyl-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure
Die Titelverbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 2 erhalten.
¹H-NMR δ (CDCl₃) 8,76, (1H, dd, J = 4,6 Hz, 2,0 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 2,0 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 7,9 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 4,6 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 7,6 Hz, 1,6 Hz), 6,70–6,78 (2H, m), 4,68–4,74 (2H, m), 3,82 (3H, s), 1,77–1,88 (2H, m), 1,45–1,59 (2H, m), 1,03 (3H, t, J = 7,3 Hz)
Referenzbeispiel 7
Herstellung von 1-(2-Methoxyethyl)-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure
Die Titelverbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 2 erhalten.
¹H-NMR δ (CDCl₃) 8,76 (1H, dd, J = 4,6 Hz, 2,0 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 2,0 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 7,9 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 4,6 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 2,6 Hz), 6,71–6,79 (2H, m), 4,99 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,88 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,83 (3H, s), 3,42 (3H, s)
Referenzbeispiel 8
Herstellung von 1-Isopropyl-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure
Die Titelverbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 2 erhalten.
¹H-NMR δ (CDCl₃) 8,73 (1H, dd, J = 4,6 Hz, 1,0 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 2,0 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 7,9 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 7,9 Hz), 6,99–7,04 (1H, m), 6,70–6,78 (2H, m), 6,27 (1H, br), 3,82 (3H, s), 1,73 (6H, d, J = 6,9 Hz)
Referenzbeispiel 9
Herstellung von 1-Methyl-4-(4-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure
Die Titelverbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 2 erhalten.
¹H-NMR δ (CDCl₃) 8,76 (1H, dd, J = 4,6 Hz, 1,7 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 4,6 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8 Hz), 7,05 (2H, d, J = 8,3 Hz), 4,04 (3H, s), 3,89 (3H, s)
Referenzbeispiel 10
Herstellung von 1-(3-Cyanopropyl)-4-(4-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure
Die Titelverbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 2 erhalten.
¹H-NMR δ (CDCl₃) 8,76 (1H, dd, J = 4,6 Hz, 2,0 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 2,0 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 7,9 Hz), 7,25–7,29 (1H, m), 7,03 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,76 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,71 (1H, s), 4,86 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,83 (3H, s), 2,56 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,29 (2H, m)
Referenzbeispiel 11
Herstellung von 1-Methyl-4-(2-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure
Die Titelverbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 2 erhalten.
¹H-NMR δ (CDCl₃) 8,75 (1H, dd, J = 4,6 Hz, 2,0 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 2,0 Hz), 7,44–7,51 (1H, m), 7,23 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 4,6 Hz), 6,98–7,13 (3H, m), 4,04 (3H, s), 1,70 (3H, s)
Referenzbeispiel 12
Herstellung von 1-Pentyl-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure
Die Titelverbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 2 erhalten.
¹H-NMR δ (CDCl₃) 8,76 (1H, dd, J = 4,6 Hz, 1,7 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 1,7 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 7,9 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 4,6 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 2,3 Hz), 6,73 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,71 (1H, s), 4,70 (2H, t, J = 7,6 Hz), 1,84 (2H, br), 1,46 (4H, br), 0,95 (3H, t, J = 6,9 Hz)
Referenzbeispiel 13
Herstellung von 1-(3-Methylbutyl)-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure
Die Titelverbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 2 erhalten.
¹H-NMR δ (CDCl₃) 8,76 (1H, dd, J = 4,6 Hz, 2,0 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 2,0 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 7,9 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 4,6 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 2,0 Hz), 6,76 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,71 (1H, d, J = 2,0 Hz), 4,73 (2H, t, J = 7,9 Hz), 3,82 (3H, s), 1,67–1,84 (3H, m), 1,06 (6H, d, J = 6,6 Hz)
Referenzbeispiel 14
Herstellung von 1-Butyl-4-(2-pyridyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure
Die Titelverbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 2 erhalten.
¹H-NMR δ (CDCl₃) 8,80 (1H, dd, J = 4,6 Hz, 2,0 Hz), 8,76 (1H, dd, J = 4,6 Hz, 2,0 Hz), 8,45 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,55–7,59 (2H, m), 7,45–7,50 (1H, m), 7,26 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 4,6 Hz), 4,73 (2H, t, J = 7,6 Hz), 1,78–1,89 (2H, m), 1,46–1,59 (2H, m), 1,07 (3H, t, J = 7,3 Hz)
Referenzbeispiel 15
Herstellung von 1-(3-Benzyloxypropyl)-4-(3-methoxyphenyl)-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure
Die Titelverbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Referenzbeispiel 2 erhalten.
¹H-NMR δ (CDCl₃) 8,74 (1H, dd, J = 4,6 Hz, 1,7 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 1,7 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 7,9 Hz), 7,20–7,37 (5H, m), 7,21 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 4,6 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 2,6 Hz), 6,60–6,75 (2H, m), 4,87 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,51 (2H, s), 3,82 (3H, s}, 3,69 (2H, t, J = 5,9 Hz), 2,19 (2H, dd, J = 7,3 Hz, 5,9 Hz)
WIRKUNGEN DER ERFINDUNG
Das erfindungsgemäße Naphthyridinderivat oder ein Säureadditionssalz davon hemmt die ACAT-Aktivität in einer Kaninchenleber-Probe oder in einem aus Rattenperitoneum abgeleiteten Makrophagen stark. Deshalb ist die vorliegende Verbindung oder ein Säureadditionssalz davon nicht nur als ein Mittel zur Behandlung von Hyperlipidämie, sondern auch in der Prophylaxe oder Behandlung von Atherosklerose an sich oder von verschiedenen Erkrankungen, die mit Atherosklerose verbunden sind, zum Beispiel Hirninfarkt, Zerebralthrombose, transiente zerebrale Ischämie, Angina pectoris, Myokardinfarkt, peripherer Thrombus oder Okklusion, nützlich.
Die ACAT-Hemmwirkung der vorliegenden Verbindungen wurde wie folgt bewertet.
Experiment
Test der ACAT-Hemmwirkung in einer aus Kaninchenleber präparierten Probe
Eine ACAT-Enzymprobe wurde gemäß dem in der Literatur offenbarten Verfahren: J. Lipid. Research, 30, 681–690, 1989, aus der Leber eines weißen New Zealand Kaninchens hergestellt, das mit 1%iger Cholesterinnahrung für einen Monat gefüttert worden war. Die ACAT-Aktivität wurde gemäß dem in der Literatur offenbarten Verfahren: J. Lipid Research, 24, 1127–1134, 1983, bestimmt, d. h. unter Verwendung von radioaktivem [1-¹⁴C]Oleoyl-CoA und endogenem Cholesterin, das in dem Lebermikrosom enthalten ist, und aus der Radioaktivität des markierten Cholesterinoleats berechnet. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.
Tabelle 1
2. Test der ACAT-hemmenden Wirkung im aus Rattenperitoneum abgeleiteten Makrophagen
Der aus Rattenperitoneum abgeleitete Makrophage wurde gemäß dem in der Literatur offenbarten Verfahren: Biochimica et Biophysica Acta, 1126, 73–80, 1992, hergestellt. Die ACAT-Aktivität wurde durch ein modifiziertes Verfahren des in der vorstehenden Literatur offenbarten Verfahrens: Biochimica et Biophysica Acta, 1126, 73–80, 1992, bestimmt, d. h. unter Verwendung von radioaktiver [9,10-H]Ölsäure und exogenem Cholesterin, das in dem Liposom enthalten ist, das gemäß dem in der Literatur offenbarten Verfahren: Biochimica et Biophysica Acta, 1213, 127–134, 1994 rekonstituiert worden war, und wurde aus dem markierten Cholesterolyloleat berechnet. Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 gezeigt.
Tabelle 2

Claims

Naphthyridin-Derivat der Formel:
wobei Ring A ein substituierter oder unsubstituierter Pyridinring ausgewählt aus folgenden Formeln (a), (b) und (c) ist:
wobei der Substituent des Pyridinrings ausgewählt ist aus einem C₁-C₆-Alkylrest, einem Halogenatom, einer Cyanogruppe, einer Triflourmethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer Aminogruppe, einem mono-C₁-C₆-Alkylaminorest, einem di-C₁-C₆-Alkylaminorest, einer Hydroxygruppe, einem C₁-C₆-Alkoxyrest, einem C₁-C₆-Alkylthiorest, einem C₁-C₆-Alkylsulfinylrest und einem C₁-C₆-Alkylsulfonylrest, X ein Rest der Formel ist:
wobei R² ein Alkylrest, ein substituierter Alkylrest, ein Alkenylrest oder ein substituierter Alkenylrest ist, Z ein Rest -NH- ist B ein aromatischer Rest oder ein substituierter aromatischer Rest ist und Y eine Phenylgruppe, eine Phenylgruppe substituiert mit einem C₁-C₆-Alkoxyrest ist oder eine Phenylgruppe substituiert mit einem Rest der Formel: -D¹-E-F (D¹ ist eine direkte Bindung, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder ein Rest der Formel: -NR³- (der Rest R³ ist ein Wasserstoffatom oder ein C₁-C₆-Alkylrest), E ist zweiwertiger Kohlenwasserstoffrest, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat und gegebenenfalls eine ungesättigte Bindung oder einen Phenylenrest enthält, F ist eine Hydroxygruppe, eine Carboxylgruppe, ein C₁-C₆-Alkoxycarbonylrest, ein Benzyloxycarbonylrest, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, ein Benzyloxyrest, ein C₁-C₆-Alkoxyrest, ein C₁-C₆-Alkanoyloxyrest, ein C₁-C₆-Alkylthiorest, ein C₁-C₆-Alkylsulfinylrest, ein C₁-C₆-Alkylsulfonylrest, ein C₁-C₆-Alkanoylaminorest, ein C₁-C₆-Alkylsulfonamidorest, ein Phthalimidorest, ein Heteroarylrest, ein Rest der Formel: -NR⁴R⁵ (die Reste R⁴ und R⁵ sind unabhängig ein Wasserstoffatom oder ein C₁-C₆-Alkylrest, oder die Reste R⁴ und R⁵ können sich mit dem benachbarten Stickstoffatom, zu dem sie gebunden sind, verbinden, um einen gesättigten 5- bis 7-gliedrigen cyclischen Aminorest, der gegebenenfalls einen Rest -NR⁸- besitzt (der Rest R⁸ ist ein Wasserstoffatom, ein C₁-C₆-Alkylrest, ein Phenylrest oder ein Benzylrest) zu bilden, oder ein Sauerstoffatom in dem Ring davon), oder ein Rest der Formel: -C(=O)NR⁴R⁵ (R⁴ und R⁵ haben die gleiche Bedeutung wie vorstehend)), oder ein Säureadditionssalz davon.
Naphthyridin-Derivat gemäß Anspruch 1, wobei Y ein Phenylrest ist, substituiert mit einem Rest der Formel: -D¹-E-F (D¹ und E haben die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 und F ist ein Rest der Formel:
(R⁸ hat die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1)), oder ein Säureadditionssalz davon.
Naphthyridin-Derivat gemäß Anspruch 1, wobei D¹ ein Sauerstoffatom ist oder ein Säureadditionssalz davon.
Naphthyridin-Derivat gemäß Anspruch 1, wobei F eine Hydroxygruppe, ein Heteroarylrest oder ein Rest der Formel: -NR⁴R⁵ ist (R⁴ und R⁵ haben die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1), oder ein Säureadditionssalz davon.
Naphthyridin-Derivat gemäß einem der Ansprüche 1, 2, 3 oder 4, wobei Ring A ein unsubstituierter Pyridinring ist oder ein Säureadditionssalz davon.
Medikament, das ein Naphthyridin-Derivat, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 dargelegt, oder ein Säureadditionssalz davon enthält.
Acyl-CoA: Cholesterinacyltransferase (ACAT)-Inhibitor, der als Wirkstoff ein Naphthyridin-Derivat wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 dargelegt, oder ein Säureadditionssalz davon enthält.
Verwendung eines Naphthyridin-Derivats wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 dargelegt oder eines Säureadditionssalz davon für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Hyperlipidämie und Atherosklerose.