DE60022328T2 - Amid-derivate - Google Patents

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    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte Amidderivate, die sich als Hemmstoffe von durch Cytokin vermittelten Krankheiten eignen. Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Amidderivate, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten, sowie ihre Verwendung bei therapeutischen Methoden, zum Beispiel aufgrund der Hemmung von durch Cytokin vermittelten Krankheiten.
  • Bei den in der vorliegenden Erfindung offenbarten Amidderivaten handelt es sich um Hemmstoffe der Produktion von Cytokinen wie dem Tumornekrosefaktor (im folgenden TNF genannt), z.B. TNFα, sowie verschiedenen Mitgliedern der Familie der Interleukine (im folgenden IL genannt), zum Beispiel IL-1, IL-6 und IL-8. Demgemäß eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten oder Leiden, bei denen es zu einer übermäßigen Cytokinproduktion, zum Beispiel einer übermäßigen Produktion von TNFα oder IL-1, kommt. Es ist bekannt, daß Cytokine von verschiedensten Zellen wie Monozyten und Makrophagen produziert werden und daß sie verschiedene physiologische Wirkungen haben, von denen man annimmt, daß sie bei Krankheiten oder Leiden wie Entzündungen und bei der Immunregulation eine wichtige Rolle spielen. So wurde zum Beispiel behauptet, daß TNFα und IL-1 auf die Zellsignalkette wirken, von der angenommen wird, daß sie zur Pathologie von Krankheitszuständen wie Entzündungskrankheiten und allergischen Krankheiten sowie zu einer cytokininduzierten Toxizität beiträgt. Weiterhin ist bekannt, daß die TNFα-Produktion in bestimmten Zellsystemen der Produktion von anderen Cytokinen, wie IL-1, vorangeht und diese vermittelt.
  • Es wurde weiterhin behauptet, daß abnormale Cytokinspiegel eine Auswirkung z.B. auf die Produktion physiologisch aktiver Eicosanoide wie Prostaglandine und Leukotriene, die Stimulation der Freisetzung proteolytischer Enzyme wie Kollagenase, die Aktivierung des Immunsystems, zum Beispiel durch Stimulation der T-Helfer-Zellen, die Aktivierung der Osteoklastenaktivität, die zur Absorption von Calcium führt, die Stimulation der Freisetzung von Proteoglycanen, z.B. aus Knorpel, die Stimulation der Zellproliferation und die Gefäßneubildung haben.
  • Zudem nimmt man an, daß die Cytokine an der Entstehung und Entwicklung von Krankheitszuständen wie Entzündungskrankheiten und allergischen Krankheiten, zum Beispiel Gelenkentzündungen (insbesondere rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis und Gicht), Entzündung des Magen-Darm-Trakts (insbesondere Reizdarm, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn sowie Gastritis), Hautkrankheiten (insbesondere Schuppenflechte, Ekzem und Dermatitis) sowie Atemwegserkrankungen (insbesondere Asthma, Bronchitis, allergischer Rhinitis, Schocklunge und chronischer obstruktiver Atemwegserkankung) sowie der Entstehung und Entwicklung unterschiedlicher Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems sowie von zerebrovaskulären Erkrankungen wie dekompensierter Herzinsuffizienz, Myokard-Infarkt, der Bildung von Arteriosklerose-Plaques, Bluthochdruck, Thrombozytenaggregation, Angina, Gehirnschlag, Alzheimer-Krankheit, Reperfusionsschädigung, Gefäßschädigung, darunter auch Restenose und Krankheiten des peripheren Kreislaufsystems, sowie zum Beispiel verschiedene Leiden des Knochenmetabolismus wie Osteoporose (darunter senile Osteoporose und postmenopausale Osteoporose), Morbus Paget, Knochenmetastasen, Hyperkalzämie, Nebenschilddrüsenüberfunktion, Osteosklerose, Osteoperose und Periodontitis, sowie den abnormen Veränderungen des Knochenmetabolismus, die als Begleiterscheinung der rheumatoiden Arthritis und der Osteoarthritis auftreten können, beteiligt sind. Es wurde auch behauptet, daß eine übermäßig hohe Cytokinproduktion eine Auswirkung auf die Herbeiführung bestimmter Komplikationen bei bakteriellen, pilzlichen und/oder viralen Infektionen wie Endotoxin-Schocksyndrom, septischem Schocksyndrom und toxischem Schocksyndrom und bei der Herbeiführung gewisser Komplikationen bei ZNS-Chirurgie oder – Schädigung wie Nervenverletzungen und ischämischem Schlag hat. Es wurde auch behauptet, daß eine übermäßig hohe Cytokinproduktion auf die Herbeiführung von Krankheiten, an denen Knorpel- oder Muskelresorption beteiligt ist, Lungenfibrose, Zirrhose, Nierenfibrose, der bei bestimmten chronischen Krankheiten wie maligner Krankheit und dem erworbenen Immundefizienzsyndrom (AIDS) auftretenden Kachexie, der Tumorinvasivität, der Metastasierung von Tumoren und multipler Sklerose, bzw. auf die fortschreitende Entwicklung dieser Krankheiten eine Auswirkung hat.
  • Die Wirksamkeit von TNFα-Antikörpern in klinischen Studien bestätigt, daß TNFα bei der Zellsignalkette, die zu rheumatoider Arthritis führt, eine wesentliche Rolle spielt (The Lancet, 1994, 344, 1125 und British Journal of Rheumatology, 1995, 34, 334).
  • Man nimmt daher an, daß Cytokine wie TNFα und IL-1 wichtige Mediatoren bei einer bedeutenden Reihe von Krankheiten und Leiden sind. Es ist daher zu erwarten, daß die Hemmung der Produktion und/oder der Wirkungen dieser Cytokine eine nützliche Rolle bei der Prophylaxe, Kontrolle oder Behandlung solcher Krankheiten und Leiden spielen wird.
  • Obwohl nicht impliziert werden soll, daß die in der vorliegenden Erfindung offenbarten Verbindungen nur aufgrund einer Auswirkung auf einen einzelnen biologischen Vorgang eine pharmakologische Wirksamkeit aufweisen, wird angenommen, daß die Verbindungen die Auswirkungen der Cytokine aufgrund der Hemmung des Enzyms p38-Kinase hemmen. Die p38-Kinase, die auch unter der Bezeichnung cytokinsupprimierendes Bindungsprotein (cytokine suppressive binding protein; im folgenden CSBP genannt) und reaktivierende Kinase (im folgenden RK genannt) bekannt ist, gehört zu der Enzymfamilie der mitogenaktivierten Protein (im folgenden MAP genannt)-Kinasen, von der bekannt ist, daß sie durch physiologischen Streß wie dem durch ionisierende Strahlung, zytotoxische Agentien und Toxine, zum Beispiel Endotoxine wie bakterielle Lipopolysaccharide, und verschiedene Agentien wie die Cytokine, zum Beispiel TNFα und IL-1, verursachten Streß aktiviert werden. Es ist bekannt, daß die p38-Kinase gewisse intrazelluläre Proteine, die an der Kette der Enzymschritte, die zur Biosynthese und Exkretion von Cytokinen wie TNFα und IL-1 führt, beteiligt sind, phosphoryliert. Bekannte Hemmstoffe der p38-Kinase wurden in einem Übersichtsartikel von G. J. Hanson in Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997, 7, 729–733 behandelt. Es ist bekannt, daß die p38-Kinase in mit den Bezeichnungen p38α und p38β versehenen Isoformen vorliegt.
  • Bei den aus der vorliegenden Erfindung bekannten Verbindungen handelt es sich um Inhibitoren der Produktion von Cytokinen wie TNF, insbesondere TNFα, und verschiedenen Interleukinen, insbesondere IL-1.
  • Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der Formel I
    Figure 00040001
    wobei X für CH oder N steht;
    Y für CH oder N steht;
    m für 0, 1, 2 oder 3 steht;
    R1 für Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Mercapto, Nitro, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Formyl, (1-6C)-Alkyl, (2-6C)-Alkenyl, (2-6C)-Alkinyl, (1-6C)-Alkoxy, (1-6C)-Alkylthio, (1-6C)-Alkylsulfinyl, (1-6C)-Alkylsulfonyl, (1-6C)-Alkylamino, Di-[(1-6C)-alkyl]amino, (1-6C)-Alkoxycarbonyl, N-(1-6C)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-[(1-6C)-alkyl]carbamoyl, (2-6C)-Alkanoyl, (2-6C)-Alkanoyloxy, (1-6C)-Alkanoylamino, N-(1-6C)-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-[(1-6C)-alkyl]sulfamoyl, (1-6C)-Alkansulfonylamino, N-(1-6C)-Alkyl-(1-6C)-alkansulfonylamino, Halogen-(1-6C)-alkyl, Hydroxy-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkoxy-(1-6C)-alkyl, Cyano-(1-6C)-alkyl, Amino-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkylamino-(1-6C)-alkyl, Di-[(1-6C)-alkyl]amino-(1-6C)-alkyl, Carboxy-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkoxycarbonyl-(1-6C)-alkyl, Carbamoyl-(1-6C)-alkyl, N-(1-6C)Alkylcarbamoyl-(1-6C)-alkyl, N,N-Di-[(1-6C)-alkyl]carbamoyl-(1-6C)-alkyl, Halogen-(2-6C)-alkoxy, Hydroxy-(2-6C)-alkoxy, (1-6C)-Alkoxy-(2-6C)-alkoxy, Cyano-(1-6C)-alkoxy, Carboxy-(1-6C)-alkoxy, (1-6C)-Alkoxycarbonyl-(1-6C)-alkoxy, Carbamoyl-(1-6C)-alkoxy, N-(1-6C)-Alkylcarbamoyl-(1-6C)-alkoxy, N,N-Di-[(1-6C)-alkyl]carbamoyl-(1-6C)-alkoxy, Amino-(2-6C)-alkoxy, (1-6C)-Alkylamino-(2-6C)-alkoxy, Di-[(1-6C)-alkyl]amino-(2-6C)-alkoxy, Halogen-(2-6C)-alkylamino, Hydroxy-(2-6C)-alkylamino, (1-6C)-Alkoxy-(2-6C)-alkylamino, Cyano-(1-6C)-alkylamino, Carboxy-(1-6C)-alkylamino, (1-6C)-Alkoxycarbonyl-(1-6C)-alkylamino, Carbamoyl-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkylcarbamoyl-(1-6C)-alkylamino, N,N-Di-[(1-6C)-alkyl]carbamoyl-(1-6C)-alkylamino, Amino-(2-6C)-alkylamino, (1-6C)-Alkylamino-(2-6C)-alkylamino, Di-[(1-6C)-alkyl]amino-(2-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkylhalogen-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkylhydroxy-(2-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-(1-6C)-alkoxy-(2-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkylcyano-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)- Alkylcarboxy-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)Alkyl-(1-6C)-alkoxycarbonyl-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkylcarbamoyl-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-N-(1-6C)-alkylcarbamoyl-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-N,N-di-[(1-6C)-alkyl]carbamoyl-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkylamino-(2-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-(1-6C)-alkylamino-(2-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyldi-[(1-6C)-alkyl]amino-(2-6C)-alkylamino, Halogen-(2-6C)-alkanoylamino, Hydroxy-(2-6C)-alkanoylamino, (1-6C)-Alkoxy-(2-6C)-alkanoylamino, Cyano-(2-6C)-alkanoylamino, Carboxy-(2-6C)-alkanoylamino, (1-6C)-Alkoxycarbonyl-(2-6C)-alkanoylamino, Carbamoyl-(2-6C)-alkanoylamino, N-(1-6C)-Alkylcarbamoyl-(2-6C)-alkanoylamino, N,N-Di-[(1-6C)-alkyl]carbamoyl-(2-6C)-alkanoylamino, Amino-(2-6C)-alkanoylamino, (1-6C)-Alkylamino-(2-6C)-alkanoylamino oder Di-[(1-6C)-alkyl]amino-(2-6C)-alkanoylamino steht,
    oder R1 für Aryl, Aryl-(1-6C)-alkyl, Aryl-(1-6C)-alkoxy, Aryloxy, Arylamino, N-(1-6C)-Alkylarylamino, Aryl-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkylaryl-(1-6C)-alkylamino, Aroylamino, Arylsulfonylamino, N-Arylsulfamoyl, Aryl-(2-6C)-alkanoylamino, Heteroaryl, Heteroaryl-(1-6C)-alkyl, Heteroaryloxy, Heteroaryl-(1-6C)-alkoxy, Heteroarylamino, N-(1-6C)-Alkylheteroarylamino, Heteroaryl-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkylheteroaryl-(1-6C)-alkylamino, Heteroarylcarbonylamino, Heteroarylsulfonylamino, N-Heteroarylsulfamoyl, Heteroaryl-(2-6C)-alkanoylamino, Heteroaryl-(1-6C)-alkoxy-(1-6C)-alkyl, Heteroaryl-(1-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl, N-(1-6C)-Alkylheteroaryl-(1-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-(1-6C)-alkyl, Heterocyclyloxy, Heterocyclyl-(1-6C)-alkoxy, Heterocyclylamino, N-(1-6C)-Alkylheterocyclylamino, Heterocyclyl-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkylheterocyclyl-(1-6C)- alkylamino, Heterocyclylcarbonylamino, Heterocyclylsulfonylamino, N-Heterocyclylsulfamoyl, Heterocyclyl-(2-6C)-alkanoylamino, Heterocyclyl-(1-6C)-alkoxy-(1-6C)-alkyl, Heterocyclyl-(1-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl oder N-(1-6C)-Alkylheterocyclyl-(1-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl steht,
    oder (R1)m für eine (1-3C)-Alkylendioxygruppe steht,
    und wobei die oben definierten R1-Substituenten, die eine CH2-Gruppe, die an 2 Kohlenstoffatome gebunden ist, oder eine CH3-Gruppe, die an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, enthalten, jeweils an jeder dieser CH2- bzw. CH3-Gruppen gegebenenfalls durch einen Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Amino, (1-6C)-Alkoxy, (1-6C)-Alkylamino, Di-[(1-6C)-alkyl]amino und Heterocyclyl substituiert sein können, und wobei die Aryl-, Heteroaryl- bzw. Heterocyclylgruppen in einem R1-Substituenten jeweils gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, (1-6C)-Alkyl, (1-6C)-Alkoxy, Carboxy, (1-6C)-Alkoxycarbonyl, N-(1-6C)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-[(1-6C)-alkyl]carbamoyl, (2-6C)-Alkanoyl, Amino, (1-6C)-Alkylamino, Di-[(1-6C)-alkyl]amino, Halogen-(1-6C)-alkyl, Hydroxy-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkoxy-(1-6C)-alkyl, Cyano-(1-6C)-alkyl, Amino-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkylamino-(1-6C)-alkyl, Di-[(1-6C)-alkyl]amino-(1-6C)-alkyl, Aryl und Aryl-(1-6C)-alkyl substituiert sein können, und wobei R1, wenn es für Aryl steht, oder die Arylgruppe in einem R1-Substituenten für Phenyl, Indenyl, Indanyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl oder Fluorenyl steht,
    und wobei R1, wenn es für Heteroaryl steht, oder die Heteroarylgruppe in einem R1-Substituenten für einen aromatischen 5- oder 6gliedrigen monocyclischen Ring, einen 9- oder 10gliedrigen bicyclischen Ring oder einen 13- oder 14gliedrigen tricyclischen Ring mit jeweils bis zu fünf Ringheteroatomen ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel steht,
    und wobei R1, wenn es für Heterocyclyl steht, oder die Heterocyclylgruppe in einem R1-Substituenten für einen nichtaromatischen gesättigten oder teilweise gesättigten 3- bis 10gliedrigen monocyclischen oder bicyclischen Ring mit bis zu fünf Heteroatomen ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel steht,
    und, wenn X oder Y für eine CH-Gruppe steht und der Ring, in den die X- und Y-Gruppen eingebettet sind, durch einen oder mehrere R1-Substituenten substituiert ist, sich ein R1-Substituent in einer beliebigen Position an dem Ring einschließlich am Kohlenstoffatom in der X- oder Y-Position befinden kann;
    R3 für Halogen oder (1-6C)-Alkyl steht;
    q für 0 steht; und
    Q für Phenyl oder einen heteroaromatischen 5- oder 6gliedrigen monocyclischen Ring oder einen 9- oder 10gliedrigen bicyclischen Ring mit bis zu fünf Ringheteroatomen ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel steht, der gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Amino, Carboxy, (1-6C)-Alkyl, (1-6C)-Alkoxy, (1-6C)-Alkylamino, Di-[(1-6C)-alkyl]amino, (1-6C)-Alkoxycarbonyl, (2-6C)-Alkanoyl, Halogen-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkoxy-(1-6C)-alkyl, Amino-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkylamino-(1-6C)-alkyl, Di-[(1-6C)-alkyl]amino-(1-6C)-alkyl, Halogen-(2-6C)-alkoxy, Hydroxy-(2-6C)-alkoxy, (1-6C)-Alkoxy-(2-6C)-alkoxy, Cyano-(1-6C)-alkoxy, Carboxy-(1-6C)-alkoxy, (1-6C)-Alkoxycarbonyl-(1-6C)-alkoxy, Amino-(2-6C)-alkoxy, (1-6C)-Alkylamino-(2-6C)-alkoxy, Di-[(1-6C)-alkyl]amino-(2-6C)-alkoxy, Pyridyl, Imidazolyl, Pyridyl-(1-6C)-alkyl, Imidazolyl-(1-6C)-alkyl, Pyridyl-(1-6C)-alkoxy, Imidazolyl-(1-6C)-alkoxy, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, 4-(1-6C)-Alkylpiperazinyl, 4-(2-6C)-Alkanoylpiperazinyl, Pyrrolidinyl-(1-6C)-alkyl, Piperidinyl-(1-6C)-alkyl, Morpholinyl-(1-6C)-alkyl, Piperazinyl-(1-6C)-alkyl, 4-(1-6C)-Alkylpiperazinyl-(1-6C)-alkyl, 4-(2-6C)-Alkanoylpiperazinyl-(1-6C)-alkyl, Pyrrolidinyloxy, Piperidinyloxy, 1-(1-6C)-Alkylpiperidinyloxy, Pyrrolidinyl-(2-6C)-alkoxy, Piperidinyl-(2-6C)-alkoxy, Morpholinyl-(2-6C)-alkoxy, Piperazinyl-(2-6C)-alkoxy, 4-(1-6C)-Alkylpiperazinyl-(2-6C)-alkoxy und 4-(2-6C)-Alkanoylpiperazinyl-(2-6C)-alkoxy substituiert ist, oder Q durch (1-3C)-Alkylendioxy substituiert ist, oder
    Q für Phenyl, Indenyl, Indanyl, Fluorenyl oder einen heteroaromatischen 5- oder 6gliedrigen monocyclischen Ring mit bis zu drei Ringheteroatomen ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel steht, der gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Amino, Carboxy, (1-6C)-Alkyl, (1-6C)-Alkoxy, (1-6C)-Alkylamino, Di-[(1-6C)-alkyl]amino, (1-6C)-Alkoxycarbonyl, (2-6C)-Alkanoyl, (1-6C)-Alkanoylamino, (1-6C)-Alkansulfonylamino, N-(1-6C)-Alkyl-(1-6C)-alkansulfonylamino, Phenyl, Furyl, Thienyl, Azetidinyl, Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, 1,1-Dioxidoisothiazolidinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Homopiperazinyl, Pyrrolidinyl-(1-6C)-alkyl, Piperidinyl-(1-6C)-alkyl, Morpholinyl-(1-6C)-alkyl und Piperazinyl-(1-6C)-alkyl substituiert ist, und wobei Phenyl-, Furyl-, Thienyl- bzw. Heterocyclylgruppen in einem Substituenten an Q jeweils gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus Halogen, (1-6C)- Alkyl, (1-6C)-Alkoxy und (2-6C)-Alkanoyl substituiert sein können, oder
    Q für einen heteroaromatischen 5- oder 6gliedrigen monocyclischen Ring oder einen 9- oder 10gliedrigen bicyclischen Ring oder einen 13- oder 14gliedrigen tricyclischen Ring mit jeweils bis zu fünf Ringheteroatomen ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel steht, der gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Amino, Carboxy, (1-6C)-Alkyl, (1-6C)-Alkoxy, (1-3C)-Alkylendioxy, (1-6C)-Alkylamino, Di-[(1-6C)-alkyl]amino und (1-6C)-Alkoxycarbonyl substituiert ist;
    und wobei zu den (1-6C)-Alkylgruppen in der Definition der Amidderivate der Formel I geradkettige und verzweigte Alkylgruppen und (3-6C)-Cycloalkylgruppen zählen;
    und wobei zu den (1-6C)-Alkoxygruppen in der Definition der Amidderivate der Formel I Methoxy, Ethoxy, Cyclopropyloxy und Cyclopentyloxy zählen;
    und wobei zu den (1-6C)-Alkylaminogruppen in der Definition der Amidderivate der Formel I Methylamino, Ethylamino, Cyclobutylamino und Cyclohexylamino zählen;
    und wobei zu den Di-[(1-6C)-alkyl]aminogruppen in der Definition der Amidderivate der Formel I Dimethylamino, Diethylamino, N-Cyclobutyl-N-methylamino und N-Cyclohexyl-N-ethylamino zählen;
    und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo spaltbare Ester bereitgestellt.
  • In der vorliegenden Beschreibung schließt der Ausdruck (1-6C)-Alkyl geradkettige und verzweigte Alkylgruppen wie Propyl, Isopropyl und tert.-Butyl und (3-6C)-Cycloalkylgruppen wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl ein. Verweise auf individuelle Alkylgrupen wie "Propyl" beziehen sich jedoch ausschließlich auf die geradkettige Version, Verweise auf individuelle verzweigte Alkylgruppen wie "Isopropyl" beziehen sich ausschließlich auf die verzweigte Version und Verweise auf individuelle Cycloalkylgruppen wie "Cyclopentyl" beziehen sich ausschließlich auf diesen 5gliedrigen Ring. Eine ähnliche Übereinkunft gilt für andere generische Gruppen; so schließt beispielsweise (1-6C)-Alkoxy Methoxy, Ethoxy, Cyclopropyloxy und Cyclopentyloxy ein, (1-6C)-Alkylamino schließt Methylamino, Ethylamino, Cyclobutylamino und Cyclohexylamino ein, und Di-[(1-6C-alkyl]amino schließt Dimethylamino, Diethylamino, N-Cyclobutyl-N-methylamino und N-Cyclohexyl-N-ethylamino ein.
  • Wenn bestimmte oben definierte Verbindungen der Formel I aufgrund eines oder mehrerer asymmetrischer Kohlenstoffatome in optisch aktiver oder racemischer Form vorliegen können, so ist die Erfindung dahingehend zu verstehen, daß ihre Definition alle diese optisch aktiven oder racemischen Formen, die die Eigenschaft, Cytokine, insbesondere TNF, zu hemmen, aufweisen, beinhaltet. Optisch aktive Formen lassen sich nach gut bekannten Standardverfahren der organischen Chemie herstellen, z.B. durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien oder durch Auftrennung einer racemischen Form. Auf ähnliche Weise lassen sich TNF-hemmende Eigenschaften mit den im folgenden genannten Standard-Laboratoriumstechniken auswerten.
  • Geeignete Werte für die oben angesprochenen allgemeinen Reste schließen die unten angeführten ein.
  • Ein geeigneter Wert für R1 oder Q, wenn der Rest für Aryl steht, für einen Substituenten an Q, wenn der Rest für Aryl steht, oder für die Arylgruppe in einem R1-Substituenten oder einer Q-Gruppe oder in einem Substituenten an Q ist beispielsweise Phenyl, Indenyl, Indanyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl oder Fluorenyl, vorzugsweise Phenyl.
  • Ein geeigneter Wert für R1 oder Q, wenn der Rest für Heteroaryl steht, für die Heteroarylgruppe in einem R1-Substituenten oder einer Q-Gruppe, für einen Substituenten an Q, wenn der Rest für Heteroaryl steht, oder für die Heteroarylgruppe in einem Substituenten an Q ist beispielsweise ein aromatischer 5- oder 6gliedriger monocyclischer Ring, ein 9- oder 10gliedriger bicyclischer Ring oder ein 13- oder 14gliedriger tricyclischer Ring, der jeweils bis zu fünf Ringheteroatome ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält, beispielsweise Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, 1,3,5-Triazenyl, Benzofuranyl, Indolyl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Indazolyl, Benzofurazanyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Cinnolinyl, Naphthyridinyl, Carbazolyl, Dibenzofuranyl, Dibenzothiophenyl, S,S-Dioxodibenzothiophenyl, Xanthenyl, Dibenzo-1,4-dioxinyl, Phenoxathiinyl, Phenoxazinyl, Dibenzothiinyl, Phenothiazinyl, Thianthrenyl, Benzofuropyridyl, Pyridoindolyl, Acridinyl oder Phenanthridinyl, vorzugsweise Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Benzofuranyl, Indolyl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Indazolyl, Benzofurazanyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Carbazolyl, Dibenzofuranyl, Dibenzothiophenyl oder Xanthenyl, besonders bevorzugt Furyl, Thienyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Pyridyl, Benzothienyl, Benzofurazanyl, Chinolyl, Carbazolyl, Dibenzofuranyl oder Dibenzothiophenyl.
  • Ein geeigneter Wert für R1 oder Q, wenn der Rest für Heterocyclyl steht, für einen Substituenten an Q, wenn der Rest für Heterocyclyl steht, oder für die Heterocyclylgruppe in einem R1-Substituenten oder einer Q-Gruppe oder in einem Substituenten an Q ist beispielsweise ein nichtaromatischer gesättigter oder teilweise gesättigter 3- bis 10gliedriger monocyclischer oder bicyclischer Ring mit bis zu fünf Heteroatomen ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, beispielsweise Oxiranyl, Oxetanyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, 1,1-Dioxidoisothiazolidinyl, Morpholinyl, Tetrahydro-1,4-thiazinyl, 1,1-Dioxotetrahydro-1,4-thiazinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, Piperazinyl, Homopiperazinyl, Dihydropyridinyl, Tetrahydropyridinyl, Dihydropyrimidinyl oder Tetrahydropyrimidinyl oder beispielsweise Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl oder beispielsweise Benzoderivate davon wie 2,3-Dihydrobenzofuranyl, 2,3-Dihydrobenzothienyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Chromanyl und Isochromanyl; vorzugsweise handelt es sich bei der Heterocyclylgruppe um Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-2-yl, Morpholino, Piperidino, Piperazin-1-yl oder Homopiperazin-1-yl.
  • Geeignete Werte für verschiedene R1- oder R3-Gruppen, oder für verschiedene Substituenten an Q oder an einer Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppe in R1 oder an einer Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppe an einem Substituenten an Q schließen die folgenden ein:
    für Halogen: Fluor, Chlor, Brom und Iod;
    für (1-6C)-Alkyl: Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl;
    für (2-6C)-Alkenyl: Vinyl und Allyl;
    für (2-6C)-Alkinyl: Ethinyl und 2-Propinyl;
    für (1-6C)-Alkoxy: Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Cyclopropyloxy, Butoxy, Cyclobutyloxy und Cyclopentyloxy;
    für (1-6C)-Alkylamino: Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Cyclobutylamino und Cyclohexylamino;
    für Di-[(1-6C)-alkyl]amino: Dimethylamino, Diethylamino und N-Ethyl-N-methylamino;
    für (1-6C)-Alkoxycarbonyl: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl,
    für N-(1-6C)-Alkylcarbamoyl: N-Methylcarbamoyl, N-Ethylcarbamoyl und N-Propylcarbamoyl;
    für N,N-Di-[(1-6C)-alkyl]-carbamoyl: N,N-Dimethylcarbamoyl, N-Ethyl-N-methylcarbamoyl und N,N-Diethylcarbamoyl;
    für (2-6C)-Alkanoyl: Acetyl und Propionyl;
    für Halogen-(1-6C)-alkyl: Fluormethyl, Chlormethyl, Brommethyl, Difluormethyl, Dichlormethyl, Dibrommethyl, 2-Fluorethyl, 2-Chlorethyl und 2-Bromethyl;
    für Hydroxy-(1-6C)-alkyl: Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 1-Hydroxyethyl und 3-Hydroxypropyl;
    für (1-6C)-Alkoxy-(1-6C)-alkyl: Methoxymethyl, Ethoxymethyl, 1-Methoxyethyl, 2-Methoxyethyl, 2-Ethoxyethyl und 3-Methoxypropyl;
    für Cyano-(1-6C)-alkyl: Cyanomethyl, 2-Cyanoethyl, 1-Cyanoethyl und 3-Cyanopropyl;
    für Amino-(1-6C)-alkyl: Aminomethyl, 2-Aminoethyl, 1-Aminoethyl und 3-Aminopropyl;
    für (1-6C)-Alkylamino-(1-6C)-alkyl: Methylaminomethyl, Ethylaminomethyl, 1-Methylaminoethyl, 2-Methylaminoethyl, 2-Ethylaminoethyl und 3-Methylaminopropyl;
    für Di-[(1-6C)-alkyl]amino-(1-6C)-alkyl: Dimethylaminomethyl, Diethylaminomethyl, 1-Dimethylaminoethyl, 2-Dimethylaminoethyl und 3-Dimethylaminopropyl.
  • Geeignete Werte für R1 oder Q und geeignete Werte für einen Substituenten an R1 oder Q schließen die folgenden ein:
    für Aryl-(1-6C)-alkyl: Benzyl, 2-Phenylethyl, 2-Phenylpropyl und 3-Phenylpropyl;
    für Aryl-(1-6C)-alkoxy: Benzyloxy und 2-Phenylethoxy;
    für Aryloxy Phenoxy und 2-Naphthyloxy;
    für Arylamino Anilino;
    für N-(1-6C)-Alkylarylamino: N-Methylanilino und N-Ethylanilino;
    für Aryl-(1-6C)-alkylamino: Benzylamino, 2-Phenethylamino, 2-Phenylpropylamino und 3-Phenylpropylamino;
    für N-(1-6C)-Alkylaryl-(1-6C)-alkylamino: N-Benzyl-N-methylamino;
    für Aroylamino: Benzamido und 2-Naphthoylamino;
    Arylsulfonylamino: Benzolsulfonylamido;
    für N-Arylcarbamoyl: N-Phenylcarbamoyl;
    für N-Arylsulfamoyl: N-Phenylsulfamoyl;
    für Aryl-(2-6C)-alkanoylamino: Phenylacetamido und 3-Phenylpropionamido;
    für Heteroaryl-(1-6C)-alkyl: Heteroarylmethyl, 2-Heteroarylethyl, 2-Heteroarylpropyl und 3-Heteroarylpropyl;
    für Heteroaryl-(1-6C)-alkoxy: Heteroarylmethoxy und 2-Heteroarylethoxy;
    für N-(1-6C)-Alkylheteroarylamino: N-Methylheteroarylamino;
    für Heteroaryl-(1-6C)-alkylamino: Heteroarylmethylamino, 2-Heteroarylethylamino und 3-Heteroarylpropylamino;
    für N-(1-6C)-Alkylheteroaryl-(1-6C)alkylamino: N-Heteroarylmethylmethylamino und N-Methyl-2-heteroarylethylamino;
    für Heteroaryl-(2-6C)-alkanoylamino: Heteroarylacetamido und 3-Heteroarylpropionamido;
    für Heteroaryl-(1-6C)-alkoxy-(1-6C)-alkyl: Heteroarylmethoxymethyl, 2-Heteroarylethoxymethyl und 3-Heteroarylpropoxymethyl;
    für Heteroaryl-(1-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl: Heteroarylmethylaminomethyl, 2-Heteroarylethylaminomethyl und 3-Heteroarylpropylaminomethyl;
    für N-(1-6C)-Alkylheteroaryl-(1-6C)alkylamino-(1-6C)-alkyl: N-Heteroarylmethyl-N-methylaminomethyl, N-(2-Heteroarylethyl)-N-methylaminomethyl und N-(3-Heteroarylpropyl)-N-methylaminomethyl;
    für Heterocyclyl-(1-6C)-alkyl: Heterocyclylmethyl, 2-Heterocyclylethyl, 2-Heterocyclylpropyl und 3-Heterocyclylpropyl;
    für Heterocyclyl-(1-6C)-alkoxy: Heterocyclylmethoxy und 2-Heterocyclylethoxy;
    für N-(1-6C)Alkylheterocyclylamino: N-Methylheterocyclylamino;
    für Heterocyclyl-(1-6C)-alkylamino: Heterocyclylmethylamino, 2-Heterocyclylethylamino und 3-Heterocyclylpropylamino;
    für N-(1-6C)-Alkylheterocyclyl-(1-6C)-alkylamino: N-Methylheterocyclylmethylamino und N-Methyl-2-heterocyclylethylamino;
    für Heterocyclyl-(2-6C)-alkanoylamino: Heterocyclylacetamido und 3-Heterocyclylpropionamido;
    für Heterocyclyl-(1-6C)-alkoxy-(1-6C)-alkyl: Heterocyclylmethoxymethyl, 2-Heterocyclylethoxymethyl und 3-Heterocyclylpropoxymethyl;
    für Heterocyclyl-(1-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl: Heterocyclylmethylaminomethyl, 2-Heterocyclylethylaminomethyl und 3-Heterocyclylethylaminomethyl;
    für N-(1-6C)-Alkylheterocyclyl-(1-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl: N-Heterocyclylmethyl-N-methylaminomethyl, N-(2-Heterocyclylethyl)-N-methylaminomethyl und N-(3-Heterocyclylpropyl)-N-methylaminomethyl;
    für (1-3C)-Alkylendioxy: Methylendioxy, Ethylendioxy und Trimethylendioxy;
    für (1-6C)-Alkylthio Methylthio, Ethylthio und Propylthio;
    für (1-6C)-Alkylsulfinyl: Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl und Propylsulfinyl;
    für (1-6C)-Alkylsulfonyl: Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl und Propylsulfonyl;
    für (2-6C)-Alkanoyloxy: Acetoxy und Propionyloxy;
    für (1-6C)-Alkanoylamin: Formamido, Acetamido und Propionamido;
    für N-(1-6C)-Alkylsulfamoyl: N-Methylsulfamoyl und N-Ethylsulfamoyl;
    für N,N-Di-[(1-6C)-alkyl]-sulfamoyl: N,N-Dimethylsulfamoyl;
    für (1-6C)-Alkan-sulfonylamino: Methansulfonylamino und Ethansulfonylamino;
    für N-(1-6C)-Alkyl-(1-6C)-alkansulfonylamino: N-Methylmethansulfonylamino und N-Methylethansulfonylamino;
    für Carboxy-(1-6C)-alkyl: Carboxymethyl, 1-Carboxyethyl, 2-Carboxyethyl, 3-Carboxypropyl und 4-Carboxybutyl;
    für (1-6C)-Alkoxycarbonyl-(1-6C)-alkyl: Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl, tert.-Butoxycarbonylmethyl, 1-Methoxycarbonylethyl, 1-Ethoxycarbonylethyl, 2-Methoxycarbonylethyl, 2-Ethoxycarbonylethyl, 3-Methoxycarbonylpropyl und 3-Ethoxycarbonylpropyl;
    für Carbamoyl-(1-6C)-alkyl: Carbamoylmethyl, 1-Carbamoylethyl, 2-Carbamoylethyl und 3-Carbamoylpropyl;
    für N-(1-6C)-Alkylcarbamoyl-(1-6C)-alkyl: N-Methylcarbamoylmethyl, N-Ethylcarbamoylmethyl, N-Propylcarbamoylmethyl, 1-(N-Methylcarbamoyl)ethyl, 1-(N-Ethylcarbamoyl)ethyl, 2-(N-Methylcarbamoyl)ethyl, 2-(N-Ethylcarbamoyl)ethyl und 3-(N-Methylcarbamoyl)propyl;
    für N,N-Di-[(1-6C)-alkyl]carbamoyl-(1-6C)-alkyl: N,N-Dimethylcarbamoylmethyl, N-Ethyl-N-Methylcarbamoylmethyl, N,N-Diethylcarbamoylmethyl, 1-(N,N-Dimethylcarbamoyl)ethyl, 1-(N,N-Diethylcarbamoyl)ethyl, 2-(N,N-Dimethylcarbamoyl)ethyl, 2-(N,N-Diethylcarbamoyl)ethyl, 3-(N,N-Dimethylcarbamoyl)propyl und 4-(N,N-Dimethylcarbamoyl)butyl;
    für Halogen-(2-6C)-alkoxy: 2-Chlorethoxy, 2-Bromethoxy, 3-Chlorpropoxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy und 2,2,2-Trifluorethoxy;
    für Hydroxy-(2-6C)-alkoxy: 2-Hydroxyethoxy, 3-Hydroxypropoxy, 2-Hydroxy-1-methylethoxy, 2-Hydroxy-2-propoxy und 4-Hydroxybutoxy;
    für (1-6C)-Alkoxy-(2-6C)-alkoxy: 2-Methoxyethoxy, 2-Ethoxyethoxy, 3-Methoxypropoxy, 2-Methoxy-1-methylethoxy und 4-Ethoxybutoxy;
    für Cyano-(1-6C)-alkoxy: Cyanomethoxy, 2-Cyanoethoxy und 3-Cyanopropoxy;
    für Carboxy-(1-6C)-alkoxy: Carboxymethoxy, 1-Carboxyethoxy, 2-Carboxyethoxy und 3-Carboxypropoxy;
    für (1-6C)-Alkoxycarbonyl-(1-6C)-alkoxy: Methoxycarbonylmethoxy, Ethoxycarbonylmethoxy, tert.-Butoxycarbonylmethoxy, 2-Methoxycarbonylethoxy und 3-Ethoxycarbonylpropoxy;
    für Carbamoyl-(1-6C)-alkoxy: Carbamoylmethoxy und 2-Carbamoylethoxy;
    für N-(1-6C)-Alkylcarbamoyl-(1-6C)-alkoxy: N-Methylcarbamoylmethoxy, 2-(N-Ethylcarbamoyl)ethoxy und 3-(N-Methylcarbamoyl)propoxy;
    für N,N-Di-[(1-6C)-alkyl]carbamoyl-(1-6C)-alkoxy: N,N-Dimethylcarbamoylmethoxy, 2-(N,N-Dimethylcarbamoyl)ethoxy und 3-(N,N-Diethylcarbamoyl)propoxy;
    für Amino-(2-6C)-alkoxy: 2-Aminoethoxy, 2-Amino-1-methylethoxy, 3-Aminopropoxy, 2-Amino-2-methylpropoxy und 4-Aminobutoxy;
    für (1-6C)-Alkylamino-(2-6C)-alkoxy: 2-Methylaminoethoxy, 2-Methylamino-1-methylethoxy und 3-Ethylaminopropoxy;
    für Di-[(1-6C)-alkyl]amino-(2-6C)-alkoxy: 2-Dimethylaminoethoxy, 2-Diethylaminoethoxy, 2-Dimethylaminopropoxy, 2-Dimethylamino-2-methylethoxy, 3-Dimethylaminopropoxy und 4-Dimethylaminobutoxy;
    für Halogen-(2-6C)-alkylamino: 2-Fluorethylamino, 2-Chlorethylamino, 2-Bromethylamino, 3-Fluorpropylamino und 3-Chlorpropylamino;
    für Hydroxy-(2-6C)-alkylamino: 2-Hydroxyethylamino, 3-Hydroxypropylamino, 2-Hydroxy-2-methylpropylamino und 4-Hydroxybutylamino;
    für (1-6C)-Alkoxy-(2-6C)-alkylamino: 2-Methoxyethylamino, 2-Ethoxyethylamino, 3-Methoxypropylamino und 3-Ethoxypropylamino;
    für Cyano-(1-6C)-alkylamino: Cyanomethylamino, 2-Cyanoethylamino und 3-Cyanopropylamino;
    für Carboxy-(1-6C)-alkylamino: Carboxymethylamino, 1-Carboxyethylamino, 2-Carboxyethylamino und 3-Carboxypropylamino;
    für (1-6C)-Alkoxycarbonyl-(1-6C)-alkylamino: Methoxycarbonylmethylamino, 2-(Ethoxycarbonyl)ethylamino und 3-(tert.-Butoxycarbonyl)propylamino;
    für Carbamoyl-(1-6C)-alkylamino: Carbamoylmethylamino und 2-Carbamoylethylamino;
    für N-(1-6C)-Alkylcarbamoyl-(1-6C)-alkylamino: N-Methylcarbamoylmethylamino, N-Ethylcarbamoylmethylamino und 2-(N-Methylcarbamoyl)ethylamino;
    für N,N-Di-[(1-6C)-alkyl]carbamoyl-(1-6C)-alkylamino: N,N-Dimethylcarbamoylmethylamino, N,N-Diethylcarbamoylmethylamino und 2-(N,N-Dimethylcarbamoyl)ethylamino;
    für Amino-(2-6C)-alkylamino: 2-Aminoethylamino, 3-Aminopropylamino, 2-Amino-2-methylpropylamino und 4-Aminobutylamino;
    für (1-6C)-Alkylamino-(2-6C)-alkylamino: 2-Methylaminoethylamino, 2-Ethylaminoethylamino, 2-Propylaminoethylamino, 3-Methylaminopropylamino, 3-Ethylaminopropylamino, 2-Methylamino-2-methylpropylamino und 4-Methylaminobutylamino;
    für Di-[(1-6C)-alkyl]amino-(2-6C)-alkylamino: 2-Dimethylaminoethylamino, 2-(N-Ethyl-N-methylamino)ethylamino, 2-Diethylaminoethylamino, 2-Dipropylaminoethylamino, 3-Dimethylaminopropylamino, 3-Diethylaminopropylamino, 2-Dimethylamino-2-methylpropylamino und 4-Dimethylaminobutylamino;
    für N-(1-6C)-Alkylhalogen-(2-6C)-alkylamino: N-(2-Chlorethyl)-N-methylamino, N-(2-Bromethyl)-N-methylamino und N-(2-Bromethyl)-N-ethylamino;
    für N-(1-6C)-Alkylhydroxy-(2-6C)-alkylamino: N-(2-Hydroxyethyl)-N-methylamino, N-(3-Hydroxypropyl)-N-methylamino und N-Ethyl-N-(2-hydroxyethyl)amino;
    für N-(1-6C)-Alkyl-(1-6C)-alkoxy-(2-6C)-alkylamino: N-Methyl-N-(2-methoxyethyl)-amino, N-Methyl-N-(3-methoxypropyl)amino und N-Ethyl-N-(2-methoxyethyl)amino;
    für N-(1-6C)-Alkylcyano-(1-6C)-alkylamino: N-(Cyanomethyl)-N-methylamino;
    für N-(1-6C)-Alkylcarboxy-(1-6C)-alkylamino: N-Carboxymethyl-N-methylamino und N-(2-Carboxyethyl)-N-methylamino;
    für N-(1-6C)-Alkyl-(1-6C)-alkoxycarbonyl-(1-6C)-alkylamino: N-Methoxycarbonylmethyl-N-methylamino, N-(2-Ethoxycarbonylethyl)-N-ethylamino und N-(2-tert.-Butoxycarbonylethyl)-N-methylamino;
    für N-(1-6C)-Alkyl-carbamoyl-(1-6C)-alkylamino: N-Carbamoylmethyl-N-methylamino und N-(2-Carbamoylethyl)-N-methylamino;
    für N-(1-6C)-Alkyl-N-(1-6C)-alkylcarbamoyl-(1-6C)-alkylamino: N-(N-Methylcarbamoylmethyl)-N-methylamino, N-(N-Ethylcarbamoylmethyl)-N-methylamino und N-[2-(N-Methylcarbamoyl)-ethyl]-N-methylamino;
    für N-(1-6C)-Alkyl-N,N-di-[(1-6C)-alkyl]carbamoyl-(1-6C)-alkylamino: N-(N,N-Dimethylcarbamoylmethyl)-N-methylamino und N-[2-(N,N-Dimethylcarbamoyl)ethyl]-N-methylamino;
    für N-(1-6C)-Alkylamino-(2-6C)-alkylamino: N-(2-Aminoethyl)-N-methylamino, N-(3-Aminopropyl)-N-methylamino und N-(4-Aminobutyl)-N-methylamino;
    für N-(1-6C)-Alkyl-(1-6C)-alkylamino-(2-6C)alkylamino: N-(2-Methylaminoethyl)-N-methylamino, N-(2-Methylaminoethyl)-N-methylamino, N-(3-Methylaminopropyl)-N-methylamino, N-(3-Ethylaminopropyl)-N-ethylamino und N-(4-Methylaminobutyl)-N-methylamino;
    für N-(1-6C)-Alkyldi-[(1-6C)-alkyl]amino-(2-6C)-alkylamino: N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-methylamino, N-(2-Diethylaminoethyl)-N-methylamino, N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-methylamino und N-(4-Dimethylaminobutyl)-N-methylamino;
    für Halogen-(2-6C)-alkanoylamino: 2-Chloracetamido und 3-Chlorpropionamido;
    für Hydroxy-(2-6C)-alkanoylamino: 2-Hydroxyacetamido und 3-Hydroxypropionamido;
    für (1-6C)-Alkoxy-(2-6C)-alkanoylamino: 2-Methoxyacetamido und 3-Methoxypropionamido;
    für Cyano-(2-6C)-alkanoylamino: 2-Cyanoacetamido und 3-Cyanopropionamido;
    für Carboxy-(2-6C)-alkanoylamino: 2-Carboxyacetamido und 3-Carboxypropionamido;
    für (1-6C)-Alkoxycarbonyl-(2-6C)-alkanoylamino: 2-Methoxycarbonylacetamido, 2-(tert.-Butoxycarbonyl)acetamido und 3-Methoxycarbonylpropionamido;
    für Carbamoyl-(2-6C)-alkanoylamino: 2-Carbamoylacetamido, 3-Carbamoylpropionamido und 4-Carbamoylbutyramido;
    für N-(1-6C)-Alkylcarbamoyl-(2-6C)-alkanoylamino: 2-(N-Methylcarbamoyl)acetamido und 3-(N-Ethylcarbamoyl)-propionamido;
    für N,N-Di-[(1-6C)-alkyl]carbamoyl-(2-6C)alkanoylamino: 2-(N,N-Dimethylcarbamoyl)acetamido, 2-(N,N-Diethylcarbamoyl)acetamido und 3-(N,N-Dimethylcarbamoyl)propionamido;
    für Amino-(2-6C)-alkanoylamino: 2-Aminoacetamido, 2-Aminopropionamido und 3-Aminopropionamido;
    für (1-6C)-Alkylamino-(2-6C)-alkanoylamino: 2-Methylaminoacetamido, 2-Ethylaminoacetamido, 2-Methylaminopropionamido und 3-Methylaminopropionamido;
    für Di-[(1-6C)-alkyl]amino-(2-6C)-alkanoylamino: 2-Dimethylaminoacetamido, 2-Diethylaminoacetamido, 2-Dimethylaminopropionamido und 3-Dimethylaminopropionamido.
  • Wenn, wie oben definiert, einer der Substituenten an R1 oder Q, der eine CH2-Gruppe, die an 2 Kohlenstoffatome gebunden ist, oder eine CH3-Gruppe, die an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, enthält, gegebenenfalls an dieser CH2- bzw. CH3-Gruppe jeweils einen Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Amino, (1-6C)-Alkoxy, (1-6C)-Alkylamino, Di-[(1-6C)-alkyl]amino und Heterocyclyl tragen kann, so sind auf diese Weise gebildete geeignete Substituenten beispielsweise substituierte Heterocyclyl-(1-6C)-alkoxygruppen wie 2-Hydroxy-3-piperidinopropoxy und 2-Hydroxy-3-morpholinopropoxy, substituierte Amino-(2-6C)-alkoxygruppen wie 3-Amino-2-hydroxypropoxy, substituierte (1-6C)-Alkylamino-(2-6C)-alkoxygruppen wie 2-Hydroxy-3-methylaminopropoxy, substituierte Di-[(1-6C)-alkyl]amino-(2-6C)-alkoxygruppen wie 3-Dimethylamino-2-hydroxypropoxy, 3-[N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-methylamino]propoxy and 3-[N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-methylamino]-2-hydroxypropoxy, substituierte Heterocyclyl-(1-6C)-alkylaminogruppen wie 2-Hydroxy-3-piperidinopropylamino und 2-Hydroxy-3-morpholinopropylamino, substituierte Amino-(2-6C)-alkylaminogruppen wie 3-Amino-2-hydroxypropylamino, substituierte (1-6C)-Alkylamino-(2-6C)-alkylaminogruppen wie 2-Hydroxy-3-methylaminopropylamino, substituierte Di-[(1-6C)-alkyl]amino-(2-6C)-alkylaminogruppen wie 3-Di-methylamino-2-hydroxypropylamino, 3-[N-(3-Dimethylami nopropyl)-N-methylamino]propylamino und 3-[N-(3-Di-methylaminopropyl)-N-methylamino]-2-hydroxypropylamino und substituierte (1-6C)-Alkylamino-(1-6C)-alkylgruppen wie 2-Dimethylaminoethylaminomethyl, 3-Dimethylaminopropylaminomethyl, 3-Dimethylamino-2,2-dimethylpropylaminomethyl, 2-Morpholinoethylaminomethyl, 2-Piperazin-1-ylethylaminomethyl und 3-Morpholinopropylaminomethyl.
  • Um Unklarheiten zu vermeiden: es versteht sich, daß, wenn X oder Y für eine CH-Gruppe steht und der Ring, in den die X- und Y-Gruppen eingebettet sind, einen oder mehrere R1-Substituenten trägt, sich ein R1-Substituent in einer beliebigen geeigneten Position an diesem Ring befinden kann, was das Kohlenstoffatom in der X- bzw. Y-Position einschließt.
  • Ein geeignetes pharmazeutisch annehmbares Salz einer Verbindung der Formel I ist zum Beispiel ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel I, das eine ausreichende Basizität aufweist, zum Beispiel ein Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Trifluoressigsäure, Citronensäure oder Maleinsäure, oder zum Beispiel ein Salz einer Verbindung der Formel I mit ausreichender Azidität, zum Beispiel ein Alkali- oder Erdalkalimetallsalz wie ein Calcium- oder Magnesiumsalz, oder ein Ammoniumsalz oder ein Salz mit einer organischen Base wie Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Piperidin, Morpholin oder Tris-(2-hydroxyethyl)amin.
  • In der Fachwelt sind verschiedene Formen von Prodrugs bekannt. Beispiele solcher Prodrug-Derivate finden sich zum Beispiel in den folgenden Literaturstellen:
    • a) Design of Prodrugs [Prodrug-Design], herausgegeben von H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) und Methods in Enzymology, Band 42, S. 309–396, herausgegeben von K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
    • b) A Textbook of Drug Design and Development [Arzneistoff-Design und -Entwicklung: ein Handbuch], herausgegeben von Krogsgaard-Larsen und H. Bundgaard, Kapitel 5 „Design und Application of Prodrugs", von H. Bundgaard, S. 113–191 (1991);
    • c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1–38 (1992);
    • d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); und
    • e) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984).
  • Beispiele solcher Prodrugs können zur Bildung von in-vivo-spaltbaren Estern einer Verbindung der Formel I verwendet werden. Ein in-vivo-spaltbarer Ester einer Verbindung der Formel I mit einer Carboxygruppe ist ein pharmazeutisch annehmbarer Ester, der im menschlichen oder tierischen Körper unter Bildung der zugrundeliegenden Säure gespalten wird. Zu den geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Estern für Carboxy zählen die (1-6C)-Alkoxymethylester, zum Beispiel Methoxymethyl, die (1-6C)-Alkanoyloxymethylester, zum Beispiel Pivaloyloxymethyl, die Phthalidylester, die (3-8C)-Cycloalkoxycarbonyloxy-(1-6C)-alkylester, zum Beispiel 1-Cyclohexylcarbonyloxyethyl, die 1,3-Dioxolan-2-ylmethylester, zum Beispiel 5-Methyl-1,3-dioxolan-2-ylmethyl, und die (1-6C)-Alkoxycarbonyloxyethylester, zum Beispiel 1-Methoxycarbonyloxyethyl, die bei einer beliebigen Carboxygruppe in den erfindungsgemäßen Verbindungen gebildet werden können.
  • Besondere erfindungsgemäße Verbindungen schließen beispielsweise Amidderivate der Formel I und deren pharmazeutisch annehmbare Salze ein, bei denen:
    • (b) Q für Phenyl oder einen heteroaromatischen 5- oder 6gliedrigen monocyclischen Ring oder einen 9- oder 10gliedrigen bicyclischen Ring mit bis zu fünf Ringheteroatomen ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel steht, der einen basischen Substituenten ausgewählt aus den oben für Q definierten Substituenten trägt; und X, Y, R1, R3, m und q eine der oben oder in diesem Abschnitt in bezug auf besondere neue erfindungsgemäße Verbindungen definierten Bedeutungen haben;
    • (c) Q für Phenyl, Indenyl, Indanyl oder Fluorenyl steht, das gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus den oben für Q definierten Substituenten trägt; und X, Y, R1, R3, m und q eine der oben oder in diesem Abschnitt in bezug auf besondere neue erfindungsgemäße Verbindungen definierten Bedeutungen haben;
    • (d) Q für Phenyl oder einen heteroaromatischen 5- oder 6gliedrigen monocyclischen Ring oder einen 9- oder 10gliedrigen bicyclischen Ring mit bis zu fünf Ringheteroatomen ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel steht, der einen basischen Substituenten ausgewählt aus Amino, (1-6C)-Alkylamino, Di-[(1-6C)-alkyl]amino, Amino-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkylamino-(1-6C)-alkyl, Di-[(1-6C)-alkyl]amino-(1-6C)-alkyl, Amino-(2-6C)-alkoxy, (1-6C)-Alkylamino-(2-6C)-alkoxy, Di-[(1-6C)-alkyl]amino-(2-6C)-alkoxy, Amino-(2-6C)-alkylamino, (1-6C)-Alkylamino-(2-6C)-alkylamino, Di-[(1-6C)-alkyl]amino-(2-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkylamino-(2-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-(1-6C)-alkylamino-(2-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyldi-[(1-6C)-alkyl]amino-(2-6C)-alkylamino, Amino-(2-6C)-alkanoylamino, (1-6C)-Alkylamino-(2-6C)-alkanoylamino, Di-[(1-6C)-alkyl]amino-(2-6C)-alkanoylamino, Heteroaryl, Heteroaryl-(1-6C)-alkyl, Heteroaryl-(1-6C)-alkoxy, Heterocyclyl, Heterocyclyl-(1-6C)-alkyl und Heterocyclyl-(1-6C)-alkoxy trägt, und wobei eine Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppe in einem basischen Substituenten an Q gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus Halogen, (1-6C)-Alkyl, (2-6C)-Alkanoyl, Amino, (1-6C)-Alkylamino und Di-[(1-6C)-alkyl]amino trägt; und X, Y, R1, R3, m und q eine der oben oder in diesem Abschnitt in bezug auf besondere neue erfindungsgemäße Verbindungen definierten Bedeutungen haben;
    • (e) Q für Phenyl oder einen heteroaromatischen 5- oder 6gliedrigen monocyclischen Ring oder einen 9- oder 10gliedrigen bicyclischen Ring mit bis zu fünf Ringheteroatomen ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel steht, der gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Amino, Carboxy, (1-6C)-Alkyl, (1-6C)-Alkoxy, (1-6C)-Alkylamino, Di-[(1-6C)-alkyl]amino, (1-6C)-Alkoxycarbonyl, (2-6C)-Alkanoyl, Halogen-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkoxy-(1-6C)-alkyl, Amino-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkylamino-(1-6C)-alkyl, Di-[(1-6C)-alkyl]amino-(1-6C)-alkyl, Halogen-(2-6C)-alkoxy, Hydroxy-(2-6C)-alkoxy, (1-6C)-Alkoxy-(2-6C)-alkoxy, Cyano-(1-6C)-alkoxy, Carboxy-(1-6C)-alkoxy, (1-6C)-Alkoxycarbonyl-(1-6C)-alkoxy, Amino-(2-6C)-alkoxy, (1-6C)-Alkylamino-(2-6C)-alkoxy, Di-[(1-6C)-alkyl]amino-(2-6C)-alkoxy, Pyridyl, Imidazolyl, Pyridyl-(1-6C)-alkyl, Imidazolyl-(1-6C)-alkyl, Pyridyl-(1-6C)-alkoxy, Imidazolyl-(1-6C)-alkoxy, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, 4-(1-6C)-Alkylpiperazinyl, 4-(2-6C)-Alkanoylpiperazinyl, Pyrrolidinyl-(1-6C)-alkyl, Piperidinyl-(1-6C)-alkyl, Morpholinyl-(1-6C)-alkyl, Piperazinyl-(1-6C)-alkyl, 4-(1-6C)-Alkylpiperazinyl-(1-6C)-alkyl, 4-(2-6C)-Alkanoylpiperazinyl-(1-6C)-alkyl, Pyrrolidinyloxy, Piperidinyloxy, 1-(1-6C)-Alkylpiperidinyloxy, Pyrrolidinyl-(2-6C)-alkoxy, Piperidinyl-(2-6C)-alkoxy, Morpholinyl-(2-6C)-alkoxy, Piperazinyl-(2-6C)-alkoxy, 4-(1-6C)-Alkylpiperazinyl-(2-6C)- alkoxy und 4-(2-6C)-Alkanoylpiperazinyl-(2-6C)-alkoxy trägt oder Q einen (1-3C)-Alkylendioxysubstituenten trägt; und X, Y, R1, R3, m und q eine der oben oder in diesem Abschnitt in bezug auf besondere neue erfindungsgemäße Verbindungen definierten Bedeutungen haben;
    • (f) Q für Phenyl, Indenyl, Indanyl, Fluorenyl oder einen heteroaromatischen 5- oder 6gliedrigen monocyclischen Ring mit bis zu drei Ringheteroatomen ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel steht, der gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Amino, Carboxy, (1-6C)-Alkyl, (1-6C)-Alkoxy, (1-6C)-Alkylamino, Di-[(1-6C)-alkyl]amino, (1-6C)-Alkoxycarbonyl, (2-6C)-Alkanoyl, (1-6C)-Alkanoylamino, (1-6C)-Alkansulfonylamino, N-(1-6C)-Alkyl-(1-6C)-alkansulfonylamino, Phenyl, Furyl, Thienyl, Azetidinyl, Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, 1,1-Dioxidoisothiazolidinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Homopiperazinyl, Pyrrolidinyl-(1-6C)-alkyl, Piperidinyl-(1-6C)-alkyl, Morpholinyl-(1-6C)-alkyl und Piperazinyl-(1-6C)-alkyl trägt, und wobei eine Phenyl-, Furyl-, Thienyl- oder Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an Q gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus Halogen, (1-6C)-Alkyl, (1-6C)-Alkoxy und (2-6C)-Alkanoyl tragen kann; und X, Y, R1, R3, m und q eine der oben oder in diesem Abschnitt in bezug auf besondere neue erfindungsgemäße Verbindungen definierten Bedeutungen haben;
    • (g) Q für Phenyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Benzofuranyl, Indolyl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Indazolyl, Benzofurazanyl, Chinolyl, Isoquinolyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl oder Naphthyridinyl steht, das gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus den oben in Absatz (b), (d) oder (e) definierten trägt; und X, Y, R1, R3, m und q eine der oben oder in diesem Abschnitt in bezug auf besondere neue erfindungsgemäße Verbindungen definierten Bedeutungen haben;
    • (h) Q für Phenyl, 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 3- oder 4-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, 2-Pyrazinyl, 2-, 3-, 5- oder 6-Benzofuranyl, 2-, 3-, 5- oder 6-Indolyl, 2-, 3-, 5- oder 6-Benzothienyl, 2-, 5- oder 6-Benzoxazolyl, 2-, 5- oder 6-Benzimidazolyl, 2-, 5- oder 6-Benzothiazolyl, 3-, 5- oder 6-Indazolyl, 5-Benzofurazanyl, 2-, 3-, 6- oder 7-Chinolyl, 3-, 6- oder 7-Isochinolyl, 2-, 6- oder 7-Chinazolinyl, 2-, 6- oder 7-Chinoxalinyl, oder 1,8-Naphthyridinyl-2-yl oder 1,8-Naphthyridin-3-yl steht, das gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus den oben in Absatz (b), (d) oder (e) definierten trägt; und X, Y, R1, R3, m und q eine der oben oder in diesem Abschnitt in bezug auf besondere neue erfindungsgemäße Verbindungen definierten Bedeutungen haben;
    • (i) Q für einen heteroaromatischen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen Ring, einen 9- oder 10-gliedrigen bicyclischen Ring oder einen 13- oder 14gliedrigen tricyclischen Ring steht, jeweils mit bis zu fünf Ringheteroatomen ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, der gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Amino, Carboxy, (1-6C)-Alkyl, (1-6C)-Alkoxy, (1-3C)-Alkylendioxy, (1-6C)-Alkylamino, Di-[(1-6C)-alkyl]amino und (1-6C)-Alkoxycarbonyl trägt; und X, Y, R1, R3, m und q eine der oben oder in diesem Abschnitt in bezug auf besondere neue erfindungsgemäße Verbindungen definierten Bedeutungen haben;
    • (j) Q für einen heteroaromatischen 13- oder 14gliedrigen tricyclischen Ring steht, jeweils mit bis zu fünf Ringheteroatomen ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, der gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Amino, Carboxy, (1-6C)-Alkyl, (1-6C)-Alkoxy, (1-3C)-Alkylendioxy, (1-6C)-Alkylamino, Di-[(1-6C)-alkyl]amino und (1-6C)-Alkoxycarbonyl trägt; und x, Y, R1, R3, m und q eine der oben oder in diesem Abschnitt in bezug auf besondere neue erfindungsgemäße Verbindungen definierten Bedeutungen haben;
    • (k) Q für Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Benzofuranyl, Indolyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Indazolyl, Benzofurazanyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Carbazolyl, Dibenzofuranyl, Dibenzothiophenyl oder Xanthenyl steht, das gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus den oben in Absatz (i) definierten trägt; und X, Y, R1, R3, m und q eine der oben oder in diesem Abschnitt in bezug auf besondere neue erfindungsgemäße Verbindungen definierten Bedeutungen haben;
    • (l) Q für 1-, 2- oder 3-Carbazolyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Dibenzofuranyl oder 1-, 2-, 3- oder 4-Dibenzothiophenyl steht, das gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus den oben in Absatz (i) definierten trägt; und X, Y, R1, R3, m und q eine der oben oder in diesem Abschnitt in bezug auf besondere neue erfindungsgemäße Verbindungen definierten Bedeutungen haben;
    • (o) q für 0 steht, und X, Y, R1, R3, Q und m eine der oben oder in diesem Abschnitt in bezug auf besondere neue erfindungsgemäße Verbindungen definierten Bedeutungen haben;
    • (p) m für 1 steht und R1 für Amino, (1-6C)-Alkylamino, Di-[(1-6C)-alkyl]amino, Amino-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkylamino-(1-6C)-alkyl, Di-[(1-6C)-alkyl]amino-(1-6C)-alkyl, Amino-(2-6C)-alkoxy, (1-6C)-Alkylamino-(2-6C)-alkoxy, Di-[(1-6C)-alkyl]-amino-(2-6C)-alkoxy, Amino-(2-6C)-alkylamino, (1-6C)-Alkylamino-(2-6C)-alkylamino, Di-[(1-6C)-alkyl]amino-(2-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkylamino-(2-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-(1-6C)-alkylamino-(2-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyldi-[(1-6C)-alkyl]amino-(2-6C)-alkylamino, Heteroaryl, Heteroaryl-(1-6C)-alkyl, Heteroaryl-(1-6C)-alkoxy, Heterocyclyl, Heterocyclyl-(1-6C)-alkyl, Heterocyclyloxy oder Heterocyclyl-(1-6C)-alkoxy steht, und wobei eine Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppe in einem R1-Substituenten gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, (1-6C)-Alkyl, (1-6C)-Alkoxy, (2-6C)-Alkanoyl, Amino, (1-6C)-Alkylamino und Di-[(1-6C)-alkyl]amino tragen kann; und X, Y, R3, Q und q eine der oben oder in diesem Abschnitt in bezug auf besondere neue erfindungsgemäße Verbindungen definierten Bedeutungen haben;
    • (q) m für 1 steht und R1 für Amino, (1-6C)-Alkylamino, Di-[(1-6C)-alkyl]amino, Amino-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkylamino-(1-6C)-alkyl, Di-[(1-6C)-alkyl]amino-(1-6C)-alkyl, Amino-(2-6C)-alkoxy, (1-6C)-Alkylamino-(2-6C)-alkoxy, Di-[(1-6C)-alkyl]-amino-(2-6C)-alkoxy, Amino-(2-6C)-alkylamino, (1-6C)-Alkylamino-(2-6C)-alkylamino, Di-[(1-6C)-alkyl]amino-(2-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkylamino-(2-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-(1-6C)-alkylamino-(2-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyldi-[(1-6C)-alkyl]amino-(2-6C)-alkylamino, Pyridyl, Imidazolyl, Pyridyl-(1-6C)-alkyl, Imidazolyl-(1-6C)-alkyl, Pyridyl-(1-6C)-alkoxy, Imidazolyl-(1-6C)-alkoxy, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, 4-(1-6C)-Alkylpiperazinyl, Homopiperazinyl, 4-(1-6C)-Alkylhomopiperazinyl, 4-(2-6C)-Alkanoylpiperazinyl, Pyrrolidinyl-(1-6C)-alkyl, Piperidinyl-(1-6C)-alkyl, Morpholinyl-(1-6C)-alkyl, Piperazinyl-(1-6C)-alkyl, 4-(1-6C)-Alkylpiperazinyl-(1-6C)-alkyl, 4-(2-6C)-Alkanoylpiperazinyl-(1-6C)-alkyl, Pyrrolidinyloxy, Piperidinyloxy, 1-(1-6C)-Alkylpiperidinyloxy, Pyrrolidinyl-(2-6C)-alkoxy, Piperidinyl-(2-6C)-alkoxy, Morpholinyl-(2-6C)-alkoxy, Piperazinyl-(2-6C)-alkoxy, 4-(1-6C)-Alkylpiperazinyl-(2-6C)-alkoxy oder 4-(2-6C)-Alkanoylpiperazinyl-(2-6C)-alkoxy steht; und X, Y, R3, Q und q eine der oben oder in diesem Abschnitt in bezug auf besondere neue erfindungsgemäße Verbindungen definierten Bedeutungen haben;
    • (r) m für 1 steht und R1 für Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Mercapto, Nitro, Carboxy, (1-6C)-Alkoxycarbonyl, (1-6C)-Alkyl oder (1-6C)-Alkoxy steht; und X, Y, R3, Q und q eine der oben oder in diesem Abschnitt in bezug auf besondere neue erfindungsgemäße Verbindungen definierten Bedeutungen haben;
    • (s) m für 2 steht und der erste R1-Substituent aus den oben in Absatz (q) angegebenen Substituenten ausgewählt ist und der zweite R1-Substituent aus den oben in Absatz (r) angegebenen Substituenten ausgewählt ist; und X, Y, R3, Q und q eine der oben oder in diesem Abschnitt in bezug auf besondere neue erfindungsgemäße Verbindungen definierten Bedeutungen haben;
    • (t) X und Y jeweils für eine CH-Gruppe stehen; und R1, R3, Q, m und q eine der oben oder in diesem Abschnitt in bezug auf besondere neue erfindungsgemäße Verbindungen definierten Bedeutungen haben; und
    • (u) einer oder beide der Reste X und Y für eine N-Gruppe stehen; und R1, R3, Q, m und q eine der oben oder in diesem Abschnitt in bezug auf besondere neue erfindungsgemäße Verbindungen definierten Bedeutungen haben.
  • Besondere neue Verbindungen des zweiten Aspekts der Erfindung schließen beispielsweise Amidderivate der Formel I oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon ein, in denen:
    • (a) R3 für Halogen (wie Fluor, Chlor oder Brom) oder (1-6C)-Alkyl (wie Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl) steht; vorzugsweise steht R3 für Chlor, Methyl oder Ethyl, besonders bevorzugt für Chlor oder Methyl; und X, Y, R1, Q, m und q haben eine der oben definierten Bedeutungen.
  • Eine bevorzugte Verbindung des ersten Aspekts der Erfindung ist ein Amidderivat der Formel I, in dem X für CH oder N steht;
    Y für CH oder N steht;
    R3 für Fluor, Chlor, Brom, Methyl oder Ethyl steht;
    m für 0, 1 oder 2 steht;
    R1 für Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Methylaminomethyl, Ethylaminomethyl, Dimethylaminomethyl, Diethylaminomethyl, 2-Aminoethoxy, 3-Aminopropoxy, 2-Methylaminoethoxy, 2-Ethylaminoethoxy, 3-Methylaminopropoxy, 3-Ethylaminopropoxy, 2-Dimethylaminoethoxy, 2-Diethylaminoethoxy, 3-Dimethylaminopropoxy, 3-Diethylaminopropoxy, 2-Aminoethylamino, 3-Aminopropylamino, 2-Methylaminoethylamino, 2-Ethylaminoethylamino, 3-Methylaminopropylamino, 3-Ethylaminopropylamino, 2-Dimethylaminoethylamino, 2-Diethylaminoethylamino, 3-Dimethylaminopropylamino, 3-Diethylaminopropylamino, N-(2-Aminoethyl)-N-methylamino, N-(3-Aminopropyl)-N-methylamino, N- (2-Methylaminoethyl)-N-methylamino, N-(2-Ethylaminoethyl)-N-methylamino, N-(3-Methylaminopropyl)-N-methylamino, N-(3-Ethylaminopropyl)-N-methylamino, N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-methylamino, N-(2-Diethylaminoethyl)-N-methylamino, N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-methylamino, N-(3-Diethylaminopropyl)-N-methylamino, Pyridyl, Pyridylmethyl, Pyridylmethoxy, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, 4-Methylpiperazinyl, Homopiperazinyl, 4-Methylhomopiperazinyl, 4-Acetylpiperazinyl, Pyrrolidinylmethyl, Piperidinylmethyl, Morpholinylmethyl, Piperazinylmethyl, 4-Methylpiperazinylmethyl, 4-Acetylpiperazinylmethyl, Pyrrolidinyloxy, 1-Methylpyrrolidinyloxy, Piperidinyloxy, 1-Methylpiperidinyloxy, 2-(Pyrrolidinyl)ethoxy, 3-(Pyrrolidinyl)propoxy, 2-(Piperidinyl)ethoxy, 3-(Piperidinyl)propoxy, 2-(Morpholinyl)ethoxy, 3-(Morpholinyl)propoxy, 2-(Piperazinyl)ethoxy, 3-(Piperazinyl)propoxy, 2-(4-Methylpiperazinyl)ethoxy, 3-(4-Methylpiperazinyl)propoxy, 2-(4-Acetylpiperazinyl)ethoxy oder 3-(4-Acetylpiperazinyl)propoxy steht;
    q für 0 steht; und
    Q für Phenyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Benzofuranyl, Indolyl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Indazolyl, Benzofurazanyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl oder Naphthyridinyl steht, das gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Cyano, Amino, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Methylendioxy, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Aminomethyl, Methylaminomethyl, Ethylaminomethyl, Dimethylaminomethyl, Diethylaminomethyl, 2-Hydroxyethoxy, 3-Hydroxypropoxy, 2-Methoxyethoxy, 2-Ethoxyethoxy, 3-Methoxypropoxy, 3-Ethoxypropoxy, 2-Aminoethoxy, 3-Aminopropoxy, 2-Methylaminoethoxy, 2-Ethylaminoethoxy, 3-Methylaminopropoxy, 3-Ethylaminopropoxy, 2-Dimethylaminoethoxy, 2-Diethylaminoethoxy, 3-Dimethylaminopropoxy, 3-Diethylaminopropoxy, Pyridyl, Pyridylmethyl, Pyridylmethoxy, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, 4-Methylpiperazinyl, Homopiperazinyl, 4-Methylhomopiperazinyl, 4-Acetylpiperazinyl, Pyrrolidinylmethyl, Piperidinylmethyl, Morpholinylmethyl, Piperazinylmethyl, 4-Methylpiperazinylmethyl, 4-Acetylpiperazinylmethyl, Pyrrolidinyloxy, 1-Methylpyrrolidinyloxy, Piperidinyloxy, 1-Methylpiperidinyloxy, 2-(Pyrrolidinyl)ethoxy, 3-(Pyrrolidinyl)propoxy, 2-(Piperidinyl)ethoxy, 3-(Piperidinyl)propoxy, 2-(Morpholinyl)ethoxy, 3-(Morpholinyl)propoxy, 2-(Piperazinyl)ethoxy, 3-(Piperazinyl)propoxy, 2-(4-Methylpiperazinyl)-ethoxy, 3-(4-Methylpiperazinyl)propoxy, 2-(4-Acetylpiperazinyl)ethoxy und 3-(4-Acetylpiperazinyl)propoxy trägt; und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.
  • Eine weiter bevorzugte Verbindung des ersten Aspekts der Erfindung ist ein Amidderivat der Formel I, in dem
    X für CH steht;
    Y für CH oder N steht;
    R3 für Chlor oder Methyl steht;
    m für 0, 1 oder 2 steht;
    R1 für Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Methylaminomethyl, Ethylaminomethyl, Dimethylaminomethyl, Diethylaminomethyl, 2-Aminoethoxy, 3-Aminopropoxy, 2-Methylaminoethoxy, 2-Ethylaminoethoxy, 3-Methylaminopropoxy, 3-Ethylaminopropoxy, 2-Dimethylaminoethoxy, 2-Diethylaminoethoxy, 3-Dimethylaminopropoxy, 3-Diethylaminopropoxy, 2-Aminoethylamino, 3- Aminopropylamino, 2-Methylaminoethylamino, 2-Ethylaminoethylamino, 3-Methylaminopropylamino, 3-Ethylaminopropylamino, 2-Dimethylaminoethylamino, 2-Diethylaminoethylamino, 3-Dimethylaminopropylamino, 3-Diethylaminopropylamino, N-(2-Aminoethyl)-N-methylamino, N-(3-Aminopropyl)-N-methylamino, N-(2-Methylaminoethyl)-N-methylamino, N-(2-Ethylaminoethyl)-N-methylamino, N-(3-Methylaminopropyl)-N-methylamino, N-(3-Ethylaminopropyl)-N-methylamino, N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-methylamino, N-(2-Diethylaminoethyl)-N-methylamino, N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-methylamino, N-(3-Di-ethylaminopropyl)-N-methylamino, 2-Pyridylmethyl, 3-Pyridylmethyl, 4-Pyridylmethyl, 2-Pyridylmethoxy, 3-Pyridylmethoxy, 4-Pyridylmethoxy, Pyrrolidin-1-yl, Piperidino, Morpholino, Piperazin-1-yl, 4-Methylpiperazin-1-yl, Homopiperazin-1-yl, 4-Methylhomopiperazin-1-yl, 4-Acetylpiperazin-1-yl, Pyrrolidin-1-ylmethyl, Piperidinomethyl, Morpholinomethyl, Piperazin-1-ylmethyl, 4-Methylpiperazin-1-ylmethyl, 4-Acetylpiperazin-1-yl-methyl, Pyrrolidin-3-yloxy, 1-Methylpyrrolidin-3-yloxy, Piperidin-4-yloxy, 1-Methylpiperidin-4-yloxy, 2-(Pyrrolidin-1-yl)ethoxy, 3-(Pyrrolidin-1-yl)propoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy, 2-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-ethoxy oder 3-(4-Acetylpiperazin-1-yl)propoxy steht;
    q für 0 steht; und
    Q für Phenyl, 2-Furyl, 2-Thienyl, 4-Oxazolyl, 5-Isoxazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Isothiazolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Benzofuranyl, 2-Indolyl, 2-Benzothienyl, 2-Benzoxazolyl, 2-Benzimidazolyl, 2-Benzothiazolyl, 4-Benzofurazanyl, 2-Chinolyl, 6-Chinolyl, 7-Chinolyl, 3-Isochinolyl, 6-Chinazolinyl, 7- Chinazolinyl, 6-Chinoxalinyl oder 7-Chinoxalinyl steht, das gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Cyano, Amino, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Methylendioxy, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Aminomethyl, Methylaminomethyl, Ethylaminomethyl, Dimethylaminomethyl, Diethylaminomethyl, 2-Hydroxyethoxy, 3-Hydroxypropoxy, 2-Methoxyethoxy, 2-Ethoxyethoxy, 3-Methoxypropoxy, 3-Ethoxypropoxy, 2-Aminoethoxy, 3-Aminopropoxy, 2-Methylaminoethoxy, 2-Ethylaminoethoxy, 3-Methylaminopropoxy, 3-Ethylaminopropoxy, 2-Dimethylaminoethoxy, 2-Diethylaminoethoxy, 3-Dimethylaminopropoxy, 3-Diethylaminopropoxy, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Pyridylmethyl, 3-Pyridylmethyl, 4-Pyridylmethyl, 2-Pyridylmethoxy, 3-Pyridylmethoxy, 4-Pyridylmethoxy, Pyrrolidin-1-yl, Piperidino, Morpholino, Piperazin-1-yl, 4-Methylpiperazin-1-yl, Homopiperazin-1-yl, 4-Methylhomopiperazin-1-yl, 4-Acetylpiperazin-1-yl, Pyrrolidin-1-ylmethyl, Piperidinomethyl, Morpholinomethyl, Piperazin-1-ylmethyl, 4-Methylpiperazin-1-ylmethyl, 4-Acetylpiperazin-1-ylmethyl, Pyrrolidin-3-yloxy, 1-Methylpyrrolidin-3-yloxy, Piperidin-4-yloxy, 1-Methylpiperidin-4-yloxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy, 2-(4-Acetylpiperazin-1-yl)ethoxy und 3-(4-Acetylpiperazin-1-yl)propoxy substituiert ist; und
    deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.
  • Eine weiter bevorzugte Verbindung des ersten Aspekts der Erfindung ist ein Amidderivat der Formel I, in dem X für CH steht;
    Y für CH oder N steht;
    R3 für Chlor oder Methyl steht;
    m für 0, 1 oder 2 steht;
    R1 für Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Methylaminomethyl, Ethylaminomethyl, Dimethylaminomethyl, Diethylaminomethyl, 2-Aminoethoxy, 3-Aminopropoxy, 2-Methylaminoethoxy, 2-Ethylaminoethoxy, 3-Methylaminopropoxy, 3-Ethylaminopropoxy, 2-Dimethylaminoethoxy, 2-Diethylaminoethoxy, 3-Dimethylaminopropoxy, 3-Diethylaminopropoxy, 2-Aminoethylamino, 3-Aminopropylamino, 2-Methylaminoethylamino, 2-Ethylaminoethylamino, 3-Methylaminopropylamino, 3-Ethylaminopropylamino, 2-Dimethylaminoethylamino, 2-Diethylaminoethylamino, 3-Dimethylaminopropylamino, 3-Diethylaminopropylamino, N-(2-Aminoethyl)-N-methylamino, N-(3-Aminopropyl)-N-methylamino, N-(2-Methylaminoethyl)-N-methylamino, N-(2-Ethylaminoethyl)-N-methylamino, N-(3-Methylaminopropyl)-N-methylamino, N-(3-Ethylaminopropyl)-N-methylamino, N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-methylamino, N-(2-Diethylaminoethyl)-N-methylamino, N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-methylamino, N-(3-Di-ethylaminopropyl)-N-methylamino, 2-Pyridylmethyl, 3-Pyridylmethyl, 4-Pyridylmethyl, 2-Pyridylmethoxy, 3-Pyridylmethoxy, 4-Pyridylmethoxy, Pyrrolidin-1-yl, Piperidino, Morpholino, Piperazin-1-yl, 4-Methylpiperazin-1-yl, Homopiperazin-1-yl, 4-Methylhomopiperazin-1-yl, 4-Acetylpiperazin-1-yl, Pyrrolidin-1-ylmethyl, Piperidinomethyl, Morpholinomethyl, Piperazin-1-ylmethyl, 4-Methylpiperazin-1-ylmethyl, 4-Acetylpiperazin-1-yl-methyl, Pyrrolidin-3-yloxy, 1-Methylpyrrolidin-3-yloxy, Piperidin-4-yloxy, 1-Methylpiperidin-4-yloxy, 2-(Pyrrolidin-1-yl)ethoxy, 3-(Pyrrolidin-1-yl)propoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy, 2-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-ethoxy oder 3-(4-Acetylpiperazin-1-yl)propoxy steht;
    q für 0 steht; und
    Q für Phenyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl steht, das gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Cyano, Amino, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Methylendioxy, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Aminomethyl, Methylaminomethyl, Ethylaminomethyl, Dimethylaminomethyl, Diethylaminomethyl, 2-Hydroxyethoxy, 3-Hydroxypropoxy, 2-Methoxyethoxy, 2-Ethoxyethoxy, 3-Methoxypropoxy, 3-Ethoxypropoxy, 2-Aminoethoxy, 3-Aminopropoxy, 2-Methylaminoethoxy, 2-Ethylaminoethoxy, 3-Methylaminopropoxy, 3-Ethylaminopropoxy, 2-Dimethylaminoethoxy, 2-Diethylaminoethoxy, 3-Dimethylaminopropoxy, 3-Diethylaminopropoxy, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Pyridylmethyl, 3-Pyridylmethyl, 4-Pyridylmethyl, 2-Pyridylmethoxy, 3-Pyridylmethoxy, 4-Pyridylmethoxy, Pyrrolidin-1-yl, Piperidino, Morpholino, Piperazin-1-yl, 4-Methylpiperazin-1-yl, Homopiperazin-1-yl, 4-Methylhomopiperazin-1-yl, 4-Acetylpiperazin-1-yl, Pyrrolidin-1-ylmethyl, Piperidinomethyl, Morpholinomethyl, Piperazin-1-ylmethyl, 4-Methylpiperazin-1-ylmethyl, 4-Acetylpiperazin-1-ylmethyl, Pyrrolidin-3-yloxy, 1-Methylpyrrolidin-3-yloxy, Piperidin-4-yloxy, 1-Methylpiperidin-4-yloxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy, 2-(4-Acetylpiperazin-1-yl)ethoxy und 3-(4- Acetylpiperazin-1-yl)propoxy substituiert ist; und
    deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.
  • Eine weiter bevorzugte Verbindung des ersten Aspekts der Erfindung ist ein Amidderivat der Formel I, in dem X für CH steht;
    Y für CH oder N steht;
    R3 für Chlor oder Methyl steht;
    m für 1 oder 2 steht;
    R1 für Hydroxy, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Dimethylaminomethyl, Diethylaminomethyl, 2-Dimethylaminoethoxy, 2-Diethylaminoethoxy, 3-Dimethylaminopropoxy, 3-Diethylaminopropoxy, 3-Dimethylamino-2-hydroxypropoxy, 3-Diethylamino-2-hydroxypropoxy, 2-Aminoethylamino, 3-Aminopropylamino, 4-Aminobutylamino, 3-Methylaminopropylamino, 2-Dimethylaminoethylamino, 2-Diethylaminoethylamino, 3-Dimethylaminopropylamino, 4-Dimethylaminobutylamino, 3-Amino-2-hydroxypropylamino, 3-Dimethylamino-2-hydroxypropylamino, N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-methylamino, N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-methylamino, Pyrrolidin-1-yl, Morpholino, Piperidino, Piperazin-1-yl, 4-Methylpiperazin-1-yl, 4-Ethylpiperazin-1-yl, 4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-1-yl, Homopiperazin-1-yl, 4-Methylhomopiperazin-1-yl, Piperazin-1-ylmethyl, 4-Methylpiperazin-1-ylmethyl, Homopiperazin-1-ylmethyl, 4-Methylhomopiperazin-1-yl-methyl, Morpholinomethyl, 3-Aminopyrrolidin-1-ylmethyl, 3-Hydroxypyrrolidin-1-ylmethyl, 4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-1-ylmethyl, Pyrrolidin-3-yloxy, 1-Methylpyrrolidin-3-yloxy, Piperadin-4-yloxy, 1-Methylpiperidin-4-yloxy, 1-Benzylpiperidin-4-yloxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 3-Piperazin-1-yl-propoxy, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy, 3-(4- Methylpiperazin-1-yl)propoxy, 2-Hydroxy-3-pyrrolidin-1-ylpropoxy, 2-Hydroxy-3-piperidinopropoxy, 2-Hydroxy-3-morpholinopropoxy, Piperidin-4-ylamino, 1-Methylpiperidin-4-ylamino, 1-Benzylpiperidin-4-ylamino, 2-Pyrrolidin-1-ylethylamino, 3-Pyrrolidin-1-ylpropylamino, 2-Morpholinoethylamino, 3-Morpholinopropylamino, 2-Piperidinoethylamino, 3-Piperidinopropylamino, 2-Piperazin-1-ylethylamino, 3-Piperazin-1-ylpropylamino, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethylamino, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propylamino, 2-(1-Methylpyrrolidin-2-yl)ethylamino, 3-(1-Methylpyrrolidin-2-yl)propylamino, 2-Dimethylaminoethylaminomethyl, 3-Dimethylaminopropylaminomethyl, 3-Dimethylamino-2,2-dimethylpropylaminomethyl, 2-(1-Methylpyrrolidin-2-ylethyl)aminomethyl, 3-Pyrrolidin-1-ylpropylaminomethyl, 2-Morpholinoethylaminomethyl, 3-Morpholinopropylaminomethyl, 2-Piperazin-1-ylethylaminomethyl, 3-(4-Methylpiperazin-1-ylpropyl)aminomethyl oder 2-Pyridylmethoxy steht;
    q für 0 steht; und
    Q für 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl steht, das einen Substituenten ausgewählt aus Pyrrolidin-1-yl, 3-Hydroxypyrrolidin-1-yl, 2-Hydroxymethylpyrrolidin-1-yl, Morpholino, Piperidino, 4-Hydroxypiperidin-1-yl, Piperazin-1-yl und 4-Methylpiperazin-1-yl trägt; und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.
  • Eine besonders bevorzugte Verbindung des ersten Aspekts der Erfindung ist ein Amidderivat der Formel I, in dem X für CH steht;
    Y für CH oder N steht;
    R3 für Chlor oder Methyl steht;
    m für 1 steht und R1 ausgewählt ist aus Diethylaminomethyl, N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-methylamino, Pyrrolidin-1-yl, Morpholino, Piperidino, Piperazin-1-yl, 4-Methylpiperazin-1- yl, 4-Ethylpiperazin-1-yl, Homopiperazin-1-yl, 4-Methylhomopiperazin-1-yl, Piperazin-1-ylmethyl, 4-Methylpiperazin-1-ylmethyl, 4-Methylhomopiperazin-1-ylmethyl, Morpholinomethyl, 3-Aminopyrrolidin-1-ylmethyl, 3-Hydroxypyrrolidin-1-ylmethyl, Pyrrolidin-3-yloxy, Piperidin-4-yloxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 2-Piperidinoethoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Dimethylaminopropylaminomethyl, 3-Dimethylamino-2,2-dimethylpropylaminomethyl, 2-(1-Methylpyrrolidin-2-ylethyl)aminomethyl, 3-Pyrrolidin-1-ylpropylaminomethyl, 2-Morpholinoethylaminomethyl, 3-Morpholinopropylaminomethyl, 2-Piperazin-1-yl-ethylaminomethyl, 3-(4-Methylpiperazin-1-ylpropyl)aminomethyl und 2-Pyridylmethoxy;
    q für 0 steht; und
    Q für 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl steht, das einen Substituenten ausgewählt aus Pyrrolidin-1-yl, Morpholino, Piperidino, Piperazin-1-yl und 4-Methylpiperazin-1-yl trägt; und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.
  • Eine weiter besonders bevorzugte Verbindung des ersten Aspekts der Erfindung ist ein Amidderivat der Formel I, in dem X für CH steht;
    Y für CH oder N steht;
    R3 für Chlor oder Methyl steht;
    m für 1 steht und R1 für N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-methylamino, 4-Methylpiperazin-1-yl, 4-Methylhomopiperazin-1-yl, 4-Methylpiperazin-1-ylmethyl oder Pyrrolidin-3-yloxy steht;
    n für 0 steht;
    q für 0 steht; und
    Q für 2-Morpholinopyrid-4-yl steht;
    und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.
  • Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind beispielsweise:
    N-[3-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)phenyl]-2-methyl-5-(2-morpholinopyrid-4-ylcarbonylamino)benzamid,
    N-[6-(4-Ethylpiperazin-1-yl)pyrid-3-yl]-2-chlor-5-(2-morpholinopyrid-4-ylcarbonylamino)benzamid,
    N-[6-(4-Methylpiperazin-1-yl)pyrid-3-yl]-2-chlor-5-(2-morpholinopyrid-4-ylcarbonylamino)benzamid oder
    N-{6-[N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-methylamino]pyrid-3-yl}-2-chloro-5-(2-morpholinopyrid-4-ylcarbonylamino)benzamid;
    und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.
  • Eine bevorzugte Verbindung des zweiten Aspekts der Erfindung ist ein Amidderivat der Formel I, in dem X für CH oder N steht;
    Y für CH oder N steht;
    R3 für Fluor, Chlor, Brom, Methyl oder Ethyl steht; m für 0, 1 oder 2 steht;
    R1 für Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Methylaminomethyl, Ethylaminomethyl, Dimethylaminomethyl, Diethylaminomethyl, 2-Aminoethoxy, 3-Aminopropoxy, 2-Methylaminoethoxy, 2-Ethylaminoethoxy, 3-Methylaminopropoxy, 3-Ethylaminopropoxy, 2-Dimethylaminoethoxy, 2-Diethylaminoethoxy, 3-Dimethylaminopropoxy, 3-Diethylaminopropoxy, 2-Aminoethylamino, 3-Aminopropylamino, 2-Methylaminoethylamino, 2-Ethylaminoethylamino, 3-Methylaminopropylamino, 3-Ethylaminopropylamino, 2-Dimethylaminoethylamino, 2-Diethylaminoethylamino, 3-Dimethylaminopropylamino, 3-Diethylaminopropylamino, N-(2-Aminoethyl)-N-methylamino, N-(3-Aminopropyl)-N-methylamino, N-(2-Methylaminoethyl)-N-methylamino, N-(2-Ethylaminoethyl)-N-methylamino, N-(3-Methylamino propyl)-N-methylamino, N-(3-Ethylaminopropyl)-N-methylamino, N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-methylamino, N-(2-Diethylaminoethyl)-N-methylamino, N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-methylamino, N-(3-Di-ethylaminopropyl)-N-methylamino, Pyridyl, Pyridylmethyl, Pyridylmethoxy, 3-Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, 4-Methylpiperazinyl, 4-Ethylpiperazinyl, Homopiperazinyl, 4-Methylhomopiperazinyl, 4-Acetylpiperazinyl, Pyrrolidinylmethyl, Piperidinylmethyl, Morpholinylmethyl, Piperazinylmethyl, 4-Methylpiperazinylmethyl, Homopiperazinylmethyl, 4-Methylhomopiperazinylmethyl, 4-Acetylpiperazinylmethyl, Pyrrolidinyloxy, 1-Methylpyrrolidinyloxy, Piperidinyloxy, 1-Methylpiperidinyloxy, Homopiperidinyloxy, 1-Methylhomopiperidinyloxy, 2-(Pyrrolidinyl)ethoxy, 3-(Pyrrolidinyl)propoxy, 2-(Piperidinyl)ethoxy, 3-(Piperidinyl)propoxy, 2-(Morpholinyl)ethoxy, 3-(Morpholinyl)propoxy, 2-(Piperazinyl)ethoxy, 3-(Piperazinyl)propoxy, 2-(4-Methylpiperazinyl)ethoxy, 3-(4-Methylpiperazinyl)propoxy, 2-(4-Acetylpiperazinyl)ethoxy, 3-(4-Acetylpiperazinyl)propoxy, 3-Dimethylaminopropylaminomethyl, 3-Dimethylamino-2,2-dimethylpropylaminomethyl, 2-(1-Methylpyrrolidinylethyl)aminomethyl, 3-Pyrrolidinylpropylaminomethyl, 2-Morpholinylethylaminomethyl, 3-Morpholinylpropylaminomethyl, 2-Piperazinylethylaminomethyl, 3-(4-Methylpiperazinylpropyl)aminomethyl, Pyridylmethoxy, Imidazolylmethoxy, Thiazolylmethoxy und 2-Methylthiazolylmethoxy steht;
    q für 0 steht; und
    Q für Phenyl, Indenyl, Indanyl, Tetrahydronaphthyl, Fluorenyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Benzofuranyl, Indolyl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Indazolyl, Benzofurazanyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Carbazolyl, Dibenzofuranyl, Dibenzothiophenyl oder Xanthenyl steht, das gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Cyano, Amino, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Cyclopentyloxy, Methylendioxy, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Acetamido, Propionamido, Methansulfonamido, N-Methylmethansulfonamido, Aminomethyl, Methylaminomethyl, Ethylaminomethyl, Dimethylaminomethyl, Diethylaminomethyl, 2-Hydroxyethoxy, 3-Hydroxypropoxy, 2-Methoxyethoxy, 2-Ethoxyethoxy, 3-Methoxypropoxy, 3-Ethoxypropoxy, 2-Aminoethoxy, 3-Aminopropoxy, 2-Methylaminoethoxy, 2-Ethylaminoethoxy, 3-Methylaminopropoxy, 3-Ethylaminopropoxy, 2-Dimethylaminoethoxy, 2-Diethylaminoethoxy, 3-Dimethylaminopropoxy, 3-Diethylaminopropoxy, Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyridylmethyl, Pyridylmethoxy, Azetidinyl, 3-Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, 4-Methylpiperazinyl, Homopiperazinyl, 4-Methylhomopiperazinyl, 4-Acetylpiperazinyl, Pyrrolidinylmethyl, Piperidinylmethyl, Morpholinylmethyl, Piperazinylmethyl, 4-Methylpiperazinylmethyl, 4-Acetylpiperazinylmethyl, Pyrrolidinyloxy, 1-Methylpyrrolidinyloxy, Piperidinyloxy, 1-Methylpiperidinyloxy, 2-(Pyrrolidinyl)ethoxy, 3-(Pyrrolidinyl)propoxy, 2-(Piperidinyl)ethoxy, 3-(Piperidinyl)propoxy, 2-(Morpholinyl)ethoxy, 3-(Morpholinyl)propoxy, 2-(Piperazinyl)ethoxy, 3-(Piperazinyl)propoxy, 2-(4-Methylpiperazinyl)ethoxy, 3-(4-Methylpiperazinyl)propoxy, 2-(4-Acetylpiperazinyl)ethoxy und 3-(4-Acetylpiperazinyl)propoxy trägt, und wobei eine Phenyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyridyl- oder Heterocyclylgruppe in einem Substituenten an Q gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus Fluor, Chlor, Methyl und Methoxy tragen kann;
    und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.
  • Eine weiter bevorzugte Verbindung des zweiten Aspekts der Erfindung ist ein Amidderivat der Formel I, in dem
    X für CH steht;
    Y für CH oder N steht;
    R3 für Chlor oder Methyl steht; m für 0, 1 oder 2 steht;
    R1 für Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Methylaminomethyl, Ethylaminomethyl, Dimethylaminomethyl, Diethylaminomethyl, 2-Aminoethoxy, 3-Aminopropoxy, 2-Methylaminoethoxy, 2-Ethylaminoethoxy, 3-Methylaminopropoxy, 3-Ethylaminopropoxy, 2-Dimethylaminoethoxy, 2-Diethylaminoethoxy, 3-Dimethylaminopropoxy, 3-Diethylaminopropoxy, 2-Aminoethylamino, 3-Aminopropylamino, 2-Methylaminoethylamino, 2-Ethylaminoethylamino, 3-Methylaminopropylamino, 3-Ethylaminopropylamino, 2-Dimethylaminoethylamino, 2-Diethylaminoethylamino, 3-Dimethylaminopropylamino, 3-Diethylaminopropylamino, N-(2-Aminoethyl)-N-methylamino, N-(3-Aminopropyl)-N-methylamino, N-(2-Methylaminoethyl)-N-methylamino, N-(2-Ethylaminoethyl)-N-methylamino, N-(3-Methylaminopropyl)-N-methylamino, N-(3-Ethylaminopropyl)-N-methylamino, N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-methylamino, N-(2-Diethylaminoethyl)-N-methylamino, N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-methylamino, N-(3-Di-ethylaminopropyl)-N-methylamino, 2-Pyridylmethyl, 3-Pyridylmethyl, 4-Pyridylmethyl, 2-Pyridylmethoxy, 3-Pyridylmethoxy, 4-Pyridylmethoxy, Pyrrolidin-1-yl, Piperidino, Morpholino, Piperazin-1-yl, 4-Methylpiperazin-1-yl, Homopiperazin-1- yl, 4-Methylhomopiperazin-1-yl, 4-Acetylpiperazin-1-yl, Pyrrolidin-1-ylmethyl, Piperidinomethyl, Morpholinomethyl, Piperazin-1-ylmethyl, 4-Methylpiperazin-1-ylmethyl, 4-Acetylpiperazin-1-yl-methyl, Pyrrolidin-3-yloxy, 1-Methylpyrrolidin-3-yloxy, Piperidin-4-yloxy, 1-Methylpiperidin-4-yloxy, 2-(Pyrrolidin-1-yl)ethoxy, 3-(Pyrrolidin-1-yl)propoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy, 2-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-ethoxy oder 3-(4-Acetylpiperazin-1-yl)propoxy steht;
    q für 0 steht; und
    Q für Phenyl, 2-Furyl, 2-Thienyl, 4-Oxazolyl, 5-Isoxazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Isothiazolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Benzofuranyl, 2-Indolyl, 2-Benzothienyl, 2-Benzoxazolyl, 2-Benzimidazolyl, 2-Benzothiazolyl, 4-Benzofurazanyl, 2-Chinolyl, 6-Chinolyl, 7-Chinolyl, 3-Isochinolyl, 6-Chinazolinyl, 7-Chinazolinyl, 6-Chinoxalinyl or 7-Chinoxalinyl steht, das gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Cyano, Amino, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Methylendioxy, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Aminomethyl, Methylaminomethyl, Ethylaminomethyl, Dimethylaminomethyl, Diethylaminomethyl, 2-Hydroxyethoxy, 3-Hydroxypropoxy, 2-Methoxyethoxy, 2-Ethoxyethoxy, 3-Methoxypropoxy, 3-Ethoxypropoxy, 2-Aminoethoxy, 3-Aminopropoxy, 2-Methylaminoethoxy, 2-Ethylaminoethoxy, 3-Methylaminopropoxy, 3-Ethylaminopropoxy, 2-Dimethylaminoethoxy, 2-Diethylaminoethoxy, 3-Dimethylaminopropoxy, 3-Diethylaminopropoxy, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Pyridylmethyl, 3-Pyridylmethyl, 4-Pyridylmethyl, 2-Pyridylmethoxy, 3-Pyridylmethoxy, 4-Pyridylmethoxy, Pyrrolidin-1-yl, Piperidino, Morpholino, Piperazin-1-yl, 4-Methylpiperazin-1-yl, Homopiperazin-1-yl, 4-Methylhomopiperazin-1-yl, 4-Acetylpiperazin-1-yl, Pyrrolidin-1-ylmethyl, Piperidinomethyl, Morpholinomethyl, Piperazin-1-ylmethyl, 4-Methylpiperazin-1-ylmethyl, 4-Acetylpiperazin-1-ylmethyl, Pyrrolidin-3-yloxy, 1-Methylpyrrolidin-3-yloxy, Piperidin-4-yloxy, 1-Methylpiperidin-4-yloxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy, 2-(4-Acetylpiperazin-1-yl)ethoxy und 3-(4-Acetylpiperazin-1-yl)propoxy substituiert ist; und
    deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.
  • Eine weiter bevorzugte Verbindung des zweiten Aspekts der Erfindung ist ein Amidderivat der Formel I, in dem X für CH steht;
    Y für CH oder N steht;
    R3 für Chlor oder Methyl steht;
    m für 0, 1 oder 2 steht;
    R1 für Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Methylaminomethyl, Ethylaminomethyl, Dimethylaminomethyl, Diethylaminomethyl, 2-Aminoethoxy, 3-Aminopropoxy, 2-Methylaminoethoxy, 2-Ethylaminoethoxy, 3-Methylaminopropoxy, 3-Ethylaminopropoxy, 2-Dimethylaminoethoxy, 2-Diethylaminoethoxy, 3-Dimethylaminopropoxy, 3-Diethylaminopropoxy, 2-Aminoethylamino, 3-Aminopropylamino, 2-Methylaminoethylamino, 2-Ethylaminoethylamino, 3-Methylaminopropylamino, 3-Ethylaminopropylamino, 2-Dimethylaminoethylamino, 2-Diethylaminoethylamino, 3-Dimethylaminopropyl amino, 3-Diethylaminopropylamino, N-(2-Aminoethyl)-N-methylamino, N-(3-Aminopropyl)-N-methylamino, N-(2-Methylaminoethyl)-N-methylamino, N-(2-Ethylaminoethyl)-N-methylamino, N-(3-Methylaminopropyl)-N-methylamino, N-(3-Ethylaminopropyl)-N-methylamino, N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-methylamino, N-(2-Diethylaminoethyl)-N-methylamino, N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-methylamino, N-(3-Di-ethylaminopropyl)-N-methylamino, 2-Pyridylmethyl, 3-Pyridylmethyl, 4-Pyridylmethyl, 2-Pyridylmethoxy, 3-Pyridylmethoxy, 4-Pyridylmethoxy, Pyrrolidin-1-yl, Piperidino, Morpholino, Piperazin-1-yl, 4-Methylpiperazin-1-yl, Homopiperazin-1-yl, 4-Methylhomopiperazin-1-yl, 4-Acetylpiperazin-1-yl, Pyrrolidin-1-ylmethyl, Piperidinomethyl, Morpholinomethyl, Piperazin-1-ylmethyl, 4-Methylpiperazin-1-ylmethyl, 4-Acetylpiperazin-1-yl-methyl, Pyrrolidin-3-yloxy, 1-Methylpyrrolidin-3-yloxy, Piperidin-4-yloxy, 1-Methylpiperidin-4-yloxy, 2-(Pyrrolidin-1-yl)ethoxy, 3-(Pyrrolidin-1-yl)propoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy, 2-(4-Acetylpiperazin-1-yl)ethoxy oder 3-(4-Acetylpiperazin-1-yl)propoxy steht;
    q für 0 steht; und
    Q für Phenyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl steht, das gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Cyano, Amino, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Methylendioxy, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Aminomethyl, Methylaminomethyl, Ethylaminomethyl, Dimethylaminomethyl, Diethylaminomethyl, 2-Hydroxyethoxy, 3-Hydroxypropoxy, 2-Methoxyethoxy, 2-Ethoxyethoxy, 3-Methoxypropoxy, 3-Ethoxypropoxy, 2-Aminoethoxy, 3-Aminopropoxy, 2-Methylamino ethoxy, 2-Ethylaminoethoxy, 3-Methylaminopropoxy, 3-Ethylaminopropoxy, 2-Dimethylaminoethoxy, 2-Diethylaminoethoxy, 3-Dimethylaminopropoxy, 3-Diethylaminopropoxy, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Pyridylmethyl, 3-Pyridylmethyl, 4-Pyridylmethyl, 2-Pyridylmethoxy, 3-Pyridylmethoxy, 4-Pyridylmethoxy, Pyrrolidin-1-yl, Piperidino, Morpholino, Piperazin-1-yl, 4-Methylpiperazin-1-yl, Homopiperazin-1-yl, 4-Methylhomopiperazin-1-yl, 4-Acetylpiperazin-1-yl, Pyrrolidin-1-ylmethyl, Piperidinomethyl, Morpholinomethyl, Piperazin-1-ylmethyl, 4-Methylpiperazin-1-ylmethyl, 4-Acetylpiperazin-1-ylmethyl, Pyrrolidin-3-yloxy, 1-Methylpyrrolidin-3-yloxy, Piperidin-4-yloxy, 1-Methylpiperidin-4-yloxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy, 2-(4-Acetylpiperazin-1-yl)ethoxy und 3-(4-Acetylpiperazin-1-yl)propoxy substituiert ist; und
    deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.
  • Eine weiter bevorzugte Verbindung des zweiten Aspekts der Erfindung ist ein Amidderivat der Formel I, in dem X für CH steht;
    Y für CH oder N steht;
    R3 für Chlor oder Methyl steht;
    m für 1 oder 2 steht;
    R1 für Hydroxy, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Dimethylaminomethyl, Diethylaminomethyl, 2-Dimethylaminoethoxy, 2-Diethylaminoethoxy, 3-Dimethylaminopropoxy, 3-Diethylaminopropoxy, 3-Dimethylamino-2-hydroxypropoxy, 3-Diethylamino-2-hydroxypropoxy, 2-Aminoethylamino, 3-Aminopropylamino, 4-Aminobutylamino, 3-Methylaminopropylamino, 2- Dimethylaminoethylamino, 2-Diethylaminoethylamino, 3-Dimethylaminopropylamino, 4-Dimethylaminobutylamino, 3-Amino-2-hydroxypropylamino, 3-Dimethylamino-2-hydroxypropylamino, N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-methylamino, N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-methylamino, Pyrrolidin-1-yl, Morpholino, Piperidino, Piperazin-1-yl, 4-Methylpiperazin-1-yl, 4-Ethylpiperazin-1-yl, 4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-1-yl, Homopiperazin-1-yl, 4-Methylhomopiperazin-1-yl, Piperazin-1-ylmethyl, 4-Methylpiperazin-1-ylmethyl, Homopiperazin-1-ylmethyl, 4-Methylhomopiperazin-1-ylmethyl, Morpholinomethyl, 3-Aminopyrrolidin-1-ylmethyl, 3-Hydroxypyrrolidin-1-ylmethyl, 4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-1-ylmethyl, Pyrrolidin-3-yloxy, 1-Methylpyrrolidin-3-yloxy, Piperidin-4-yloxy, 1-Methylpiperidin-4-yloxy, 1-Benzylpiperidin-4-yloxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 3-Piperazin-1-yl-propoxy, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy, 2-Hydroxy-3-pyrrolidin-1-ylpropoxy, 2-Hydroxy-3-piperidinopropoxy, 2-Hydroxy-3-morpholinopropoxy, Piperidin-4-ylamino, 1-Methylpiperidin-4-ylamino, 1-Benzylpiperidin-4-ylamino, 2-Pyrrolidin-1-ylethylamino, 3-Pyrrolidin-1-ylpropylamino, 2-Morpholinoethylamino, 3-Morpholinopropylamino, 2-Piperidinoethylamino, 3-Piperidinopropylamino, 2-Piperazin-1-ylethylamino, 3-Piperazin-1-ylpropylamino, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethylamino, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propylamino, 2-(1-Methylpyrrolidin-2-yl)ethylamino, 3-(1-Methylpyrrolidin-2-yl)propylamino, 2-Dimethylaminoethylaminomethyl, 3-Dimethylaminopropylaminomethyl, 3-Dimethylamino-2,2-dimethylpropylaminomethyl, 2-(1-Methylpyrrolidin-2-ylethyl)aminomethyl, 3-Pyrrolidin-1-ylpropylaminomethyl, 2-Morpholinoethylaminomethyl, 3-Morpholinopropyl aminomethyl, 2-Piperazin-1-ylethylaminomethyl, 3-(4-Methylpiperazin-1-ylpropyl)aminomethyl oder 2-Pyridylmethoxy steht;
    q für 0 steht; und
    Q für 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl steht, das einen Substituenten ausgewählt aus Pyrrolidin-1-yl, 3-Hydroxypyrrolidin-1-yl, 2-Hydroxymethylpyrrolidin-1-yl, Morpholino, Piperidino, 4-Hydroxypiperidin-1-yl, Piperazin-1-yl und 4-Methylpiperazin-1-yl trägt; und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.
  • Eine besonders bevorzugte Verbindung des zweiten Aspekts der Erfindung ist ein Amidderivat der Formel I, in dem X für CH steht;
    Y für CH oder N steht;
    R3 für Chlor oder Methyl steht; m für 1 steht und R1 ausgewählt ist aus Diethylaminomethyl, N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-methylamino, N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-methylamino, Pyrrolidin-1-yl, Morpholino, Piperidino, Piperazin-1-yl, 4-Methylpiperazin-1-yl, 4-Ethylpiperazin-1-yl, Homopiperazin-1-yl, 4-Methylhomopiperazin-1-yl, Piperazin-1-ylmethyl, 4-Methylpiperazin-1-ylmethyl, 4-Methylhomopiperazin-1-ylmethyl, Morpholinomethyl, 3-Aminopyrrolidin-1-ylmethyl, 3-Hydroxypyrrolidin-1-ylmethyl, Pyrrolidin-3-yloxy, Piperidin-4-yloxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 2-Piperidinoethoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Dimethylaminopropylaminomethyl, 3-Dimethylamino-2,2-dimethylpropylaminomethyl, 2-(1-Methylpyrrolidin-2-ylethyl)aminomethyl, 3-Pyrrolidin-1-ylpropylaminomethyl, 2-Morpholinoethylaminomethyl, 3-Morpholinopropylaminomethyl, 2-Piperazin-1-yl-ethylaminomethyl, 3-(4-Methylpiperazin-1-ylpropyl)aminomethyl und 2-Pyridylmethoxy;
    q für 0 steht; und
    Q für 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl steht, das einen Substituenten ausgewählt aus Pyrrolidin-1-yl, Morpholino, Piperidino, Piperazin-1-yl und 4-Methylpiperazin-1-yl trägt; und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.
  • Eine weiter besonders bevorzugte Verbindung des zweiten Aspekts der Erfindung ist ein Amidderivat der Formel I, in dem X für CH steht;
    Y für CH oder N steht;
    R3 für Chlor oder Methyl steht;
    m für 1 steht und R1 ausgewählt ist aus Diethylaminomethyl, N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-methylamino, N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-methylamino, 3-Pyrrolin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Morpholino, Piperidino, Homopiperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, 4-Methylpiperazin-1-yl, 4-Ethylpiperazin-1-yl, Homopiperazin-1-yl, 4-Methylhomopiperazin-1-yl, Piperazin-1-ylmethyl, 4-Methylpiperazin-1-ylmethyl, Homopiperazin-1-ylmethyl, 4-Methylhomopiperazin-1-ylmethyl, Morpholinomethyl, 3-Aminopyrrolidin-1-ylmethyl, 3-Hydroxypyrrolidin-1-ylmethyl, Pyrrolidin-3-yloxy, N-Methylpyrrolidin-3-yloxy, Piperidin-4-yloxy, N-Methylpiperidin-4-yloxy, Homopiperidin-4-yloxy, N-Methylhomopiperidin-4-yloxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 2-Piperidinoethoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Dimethylaminopropylaminomethyl, 3-Dimethylamino-2,2-dimethylpropylaminomethyl, 2-(1-Methylpyrrolidin-2-ylethyl)aminomethyl, 3-Pyrrolidin-1-ylpropylaminomethyl, 2-Morpholinoethylaminomethyl, 3-Morpholinopropylaminomethyl, 2-Piperazin-1-ylethylaminomethyl, 3-(4-Methylpiperazin-1-ylpropyl)aminomethyl, 2-Pyridylmethoxy, 4-Thiazolylmethoxy und 2-Methylthiazol-4-ylmethoxy;
    q für 0 steht; und
    Q für Phenyl steht, das durch 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus Fluor, Chlor, Trifluor methyl, Methoxy, Cyclopentyloxy, Acetamido, N-Methylmethansulfonamido, 2-Furyl, Azetidin-1-yl, 3-Pyrrolin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Morpholino, Piperidino, Homopiperidino, Piperazin-1-yl, Homopiperazin-1-yl, 4-Methylpiperazin-1-yl und 4-Methylhomopiperazin-1-yl substituiert ist, oder Q für 1-Fluorenyl oder 4-Dibenzofuranyl steht, oder Q für 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl steht, das durch einen Substituenten ausgewählt aus Azetidin-1-yl, 3-Pyrrolin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Morpholino, Piperidino, Homopiperidino, Piperazin-1-yl, Homopiperazin-1-yl, 4-Methylpiperazin-1-yl und 4-Methylhomopiperazin-1-yl substituiert ist; und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.
  • Eine weiter besonders bevorzugte Verbindung des zweiten Aspekts der Erfindung ist ein Amidderivat der Formel I, in dem X für CH steht;
    Y für CH oder N steht;
    R3 für Chlor oder Methyl steht;
    m für 1 steht und R1 für N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-methylamino, N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-methylamino, 4-Methylpiperazin-1-yl, 4-Ethylpiperazin-1-yl, 4-Methylhomopiperazin-1-yl oder 4-Methylpiperazin-1-ylmethyl steht;
    q für 0 steht; und
    Q für 2-(Pyrrolidin-1-yl)pyrid-4-yl, 2-(3-Pyrrolin-1-yl)pyrid-4-yl, 2-piperidinopyrid-4-yl, 2-Morpholinopyrid-4-yl, 1-Fluorenyl, Dibenzofuran-4-yl, 3-Acetamidophenyl oder 3-(2-Furyl)phenyl steht;
    und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.
  • Eine weiter besonders bevorzugte Verbindung des zweiten Aspekts der Erfindung ist ein Amidderivat der Formel I, in dem X für CH steht;
    Y für CH oder N steht;
    R3 für Chlor oder Methyl steht;
    m für 1 steht und R1 für N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-methylamino, 4-Methylpiperazin-1-yl, 4-Methylhomopiperazin-1-yl oder 4-Methylpiperazin-1-yl-methyl steht;
    q für 0 steht; und
    Q für 2-Morpholinopyrid-4-yl steht;
    und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.
  • Amidderivate der Formel I und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo spaltbare Ester lassen sich durch alle Verfahren darstellen, von denen bekannt ist, daß sie zur Herstellung chemisch verwandter Verbindungen herangezogen werden können. Solche Verfahren werden, wenn sie zur Herstellung eines neuen Amidderivats der Formel I angewendet werden, als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt und werden durch die folgenden repräsentativen Verfahrensvarianten erläutert, in denen, wenn nicht anders angegeben, X, Y, R1, R3, m, q und Q eine der oben definierten Bedeutungen haben. Die erforderlichen Ausgangsmaterialien lassen sich durch Standardvorschriften der organischen Chemie erhalten. Die Darstellung solcher Ausgangsmaterialien ist in Verbindung mit den folgenden repräsentativen Verfahrensvarianten und in den begleitenden Beispielen erläutert. Alternativ dazu können die erforderlichen Ausgangsmaterialien durch dem Durchschnittsfachmann in organischer Chemie geläufige Vorschriften analog den erläuterten erhalten werden.
  • (a) Verbindungen der Formel I bzw. pharmazeutisch annehmbare Salze oder in vivo spaltbare Ester davon lassen sich darstellen, indem man ein Anilin der Formel II
    Figure 00560001
    mit einer Benzoesäure der Formel III
    Figure 00560002
    oder einem aktivierten Derivat davon unter Standardbedingungen zur Bildung von Amidbindungen umsetzt, wobei variable Gruppen wie oben definiert sind, und wobei gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen, falls erforderlich, geschützt werden, und:
    • (i) gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen entfernt;
    • (ii) gegebenenfalls ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen in vivo spaltbaren Ester bildet.
  • Ein geeignetes reaktives Derivat einer Carbonsäure der Formel III ist beispielsweise ein Acylhalogenid, zum Beispiel ein Acylchlorid, das durch Umsetzen der Säure mit einem anorganischen Säurechlorid, zum Beispiel Thionylchlorid, gebildet wurde; ein gemischtes Anhydrid, zum Beispiel ein Anhydrid, das durch Umsetzen der Säure mit einem Chlorameisensäureester wie Isobutylchlor ameisensäureester gebildet wurde; ein aktivierter Ester, zum Beispiel ein Ester, der durch Umsetzen der Säure mit einem Phenol wie Pentafluorphenol, einem Ester wie Pentafluorphenyltrifluoracetat oder einem Alkohol wie N-Hydroxybenzotriazol gebildet wurde; ein Acylazid, zum Beispiel ein Azid, das durch Umsetzen der Säure mit einem Azid wie Diphenylphosphorylazid gebildet wurde; ein Acylcyanid, zum Beispiel ein Cyanid, das durch Umsetzen einer Säure mit einem Cyanid wie Diethylphosphorylcyanid gebildet wurde; oder das Umsetzungsprodukt der Säure und eines Carbodiimids wie Dicyclohexylcarbodiimid.
  • Die Standardbedingungen zur Bildung von Amidbindungen beinhalten zweckmäßigerweise die Gegenwart einer geeigneten Base wie beispielsweise eines Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonats, -alkoholats, -hydroxids oder -hydrids, zum Beispiel Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumethanolat, Kaliumbutanolat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, oder einer metallorganischen Base wie eines Alkyllithiums, zum Beispiel n-Butyllithium, oder eines Dialkylaminolithiums, zum Beispiel Lithiumdiisopropylamid, oder zum Beispiel einer organischen Aminbase wie zum Beispiel Pyridin, 2,6-Lutidin, Collidin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, Morpholin oder Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en.
  • Die Reaktion wird vorzugsweise auch in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, zum Beispiel Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, 1,2-Dimethoxyethan, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidin-2-on, Dimethylsulfoxid oder Aceton sowie bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 0 bis 100°C, zweckmäßigerweise bei oder um Raumtemperatur, durchgeführt.
  • Typischerweise wird ein Carbodiimid-Kopplungsmittel in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels (vorzugsweise eines wasserfreien polaren aprotischen organischen Lösungsmittels) bei einer nicht allzu niedrigen bzw. hohen Temperatur, zum Beispiel einer Temperatur im Bereich von –10 bis 40°C, typischerweise bei Raumtemperatur von ungefähr 20°C durchgeführt.
  • Zu den typischen Standardbedingungen für die Bildung von Amidbindungen zählt die Aktivierung der Carboxylgruppe, beispielsweise durch Behandeln mit einem Halogenreagens (zum Beispiel Oxalsäurechlorid) in einem organischen Lösungsmittel bei Raumtemperatur unter Bildung eines Säurehalogenids und die anschließende Umsetzung der aktivierten Verbindung mit einem Anilin. Eventuell vorhandene funktionelle Gruppen werden je nach Bedarf geschützt und entschützt. Zweckmäßigerweise verwendet man ein Carbodiimid-Kupplungsreagens in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels (vorzugsweise einem wasserfreien polaren aprotischen organischen Lösungsmittel) bei einer nicht-extremen Temperatur, beispielsweise im Bereich von –10 bis 40°C, typischerweise bei Raumtemperatur von etwa 20°C.
  • Die Schutzgruppen können im allgemeinen unter allen Gruppen ausgewählt werden, die in der Literatur beschrieben sind bzw. von denen dem Chemiker bekannt ist, daß sie sich zum Schutz der jeweiligen Gruppe eignen und sie können nach traditionellen Verfahren eingeführt werden. Schutzgruppen können nach einem beliebigen zweckmäßigen Verfahren entfernt werden, das in der Literatur beschrieben ist, bzw. von dem dem Chemiker bekannt ist, daß es sich zur Entfernung der jeweiligen Schutzgruppe eignet, wobei diese Verfahren so ausgewählt werden, daß die Schutzgruppe so entfernt wird, daß an anderen Stellen im Molekül befindliche Gruppen so wenig wie möglich beeinträchtigt werden.
  • Einzelne Beispiele von Schutzgruppen werden im folgenden aus Zweckmäßigkeitsgründen angegeben; „nieder" wie zum Beispiel in Niederalkyl bedeutet, daß die Gruppe, auf die sich dieser Begriff bezieht, vorzugsweise 1–4 Kohlenstoffatome aufweist. Es ist klar, daß die beispielhafte Aufzählung nicht vollständig ist. Werden unten einzelne Beispiele von Verfahren zur Entfernung von Schutzgruppen angegeben, so ist diese Aufzählung ebenfalls nicht vollständig. Die Verwendung von Schutzgruppen sowie Entschützungsmethoden, die nicht individuell erwähnt sind, liegt innerhalb des Schutzumfangs der Erfindung.
  • Eine Carboxyschutzgruppe kann der Rest eines esterbildenden aliphatischen oder arylaliphatischen Alkohols oder eines esterbildenden Silanols sein (wobei der Alkohol bzw. das Silanol vorzugsweise 1–20 Kohlenstoffatome enthält). Zu den Carboxyschutzgruppen zählen zum Beispiel geradkettige oder verzweigte (1-12C)-Alkylgruppen (zum Beispiel Isopropyl, tert.-Butyl); Niederalkoxy-niederalkylgruppen (zum Beispiel Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Isobutoxymethyl); aliphatische Niederacyloxy-niederalkylgruppen (zum Beispiel Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl, Pivaloyloxymethyl); Niederalkoxycarbonyloxy-niederalkylgruppen (zum Beispiel 1-Methoxycarbonyloxyethyl, 1-Ethoxycarbonyloxyethyl); Aryl-niederalkylgruppen (zum Beispiel Benzyl, p-Methoxybenzyl, o-Nitrobenzyl, p-Nitrobenzyl, Benzhydryl und Phthalidyl); Tri(niederalkyl)silylgruppen (zum Beispiel Trimethylsilyl und tert.-Butyldimethylsilyl); Tri(niederalkyl)silyl-niederalkylgruppen (zum Beispiel Trimethylsilylethyl); sowie (2-6C)-Alkenylgruppen (zum Beispiel Allyl und Vinylethyl). Zu den Methoden, die sich ganz besonders zur Entfernung von Carboxyschutzgruppen eignen, zählt zum Beispiel die säure-, basen-, metall- oder enzymkatalysierte Hydrolyse.
  • Zu den Hydroxyschutzgruppen zählen zum Beispiel Niederalkylgruppen (zum Beispiel tert.-Butyl), Niederalkenylgruppen (zum Beispiel Allyl); Niederalkanoylgruppen (zum Beispiel Acetyl); Niederalkoxycarbonylgruppen (zum Beispiel tert.-Butoxycarbonyl); Niederalkenyloxycarbonylgruppen (zum Beispiel Allyloxycarbonyl); Arylniederalkoxycarbonylgruppen (zum Beispiel Benzoyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, o-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl); Tri-niederalkylsilylgruppen (zum Beispiel Trimethylsilyl, tert.-Butyldimethylsilyl) und Arylniederalkylgruppen (zum Beispiel Benzyl).
  • Zu den Aminoschutzgruppen zählen zum Beispiel Formyl, Aralkylgruppen (zum Beispiel Benzyl und substituiertes Benzyl, p-Methoxybenzyl, Nitrobenzyl und 2,4-Dimethoxybenzyl und Triphenylmethyl); Di-p-anisylmethyl- und Furylmethylgruppen; Niederalkoxycarbonylgruppen (zum Beispiel tert.-Butoxycarbonyl); Niederalkenyloxycarbonylgruppen (zum Beispiel Allyloxycarbonyl); Arylniederalkoxycarbonylgruppen (zum Beispiel Benzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, o-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl; Trialkylsilylgruppen (zum Beispiel Trimethylsilyl und tert.-Butyldimethylsilyl); Alkylidengruppen (zum Beispiel Methyliden); Benzylidengruppen sowie substituierte Benzylidengruppen.
  • Zu den Verfahren, die sich zur Entfernung von Hydroxy- und Aminoschutzgruppen eignen, zählen zum Beispiel die säure-, basen-, metall- oder enzymkatalysierte Hydrolyse für Gruppen wie p-Nitrobenzyloxycarbonyl, die Hydrierung für Gruppen wie Benzyl sowie die Photolyse für Gruppen wie o-Nitrobenzyloxycarbonyl.
  • Allgemeine Anleitungen in bezug auf Reaktionsbedingungen und Reagentien findet der Leser in Advanced Organic Chemistry [Höhere organische Chemie], 4. Auflage, Jerry March, Verlag John Wiley & Sons, 1992. Allgemeine Hinweise bezüglich Schutzgruppen findet der Leser in Protective Groups in Organic Synthesis [Schutzgruppen in der organischen Synthese], 2. Auflage, Green et al., Verlag John Wiley & Sons.
  • Die Benzoesäure der Formel III läßt sich darstellen, indem man den entsprechenden Ester davon spaltet, der sich wiederum darstellen läßt, indem man ein Anilin der Formel IV
    Figure 00610001
    in welcher R beispielweise für Niederalkyl oder Benzyl steht, unter wie oben definierten Standardbedingungen zur Bildung von Amidbindungen mit einer Carbonsäure der Formel V oder einem wie oben definierten aktivierten Derivat davon HO2C-(CH2)q- Vumsetzt, wobei variable Gruppen wie oben definiert sind und wobei gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen, falls erforderlich, geschützt werden.
  • b) Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo spaltbare Ester lassen sich darstellen, indem man ein Anilin der Formel VI
    Figure 00620001
    unter wie oben definierten Standardbedingungen zur Bildung von Amidbindungen mit einer Carbonsäure der Formel V oder einem wie oben definierten aktivierten Derivat davon HO2C-(CH2)q-Q Vumsetzt, wobei variable Gruppen wie oben definiert sind und wobei gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen, falls erforderlich, geschützt werden, und:
    • (i) gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen entfernt;
    • (ii) gegebenenfalls ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen in vivo spaltbaren Ester bildet.
  • Das Anilin der Formel VI läßt sich durch Reduktion der entsprechenden Nitrobenzolverbindung der Formel VII
    Figure 00630001
    darstellen, wobei variable Gruppen wie oben definiert sind und wobei gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen, falls erforderlich, geschützt werden.
  • Typische Reaktionsbedingungen für die Reduktion schließen die Verwendung von Ammoniumformiat oder Wasserstoffgas in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise eines metallischen Katalysators wie Palladium-auf-Aktivkohle, ein. Alternativ dazu kann man eine Reduktion in gelöstem Metall durchführen, beispielsweise unter Verwendung von Eisen in Gegenwart einer Säure, zum Beispiel einer anorganischen oder organischen Säure wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels (vorzugsweise eines polaren protischen Lösungsmittels) und vorzugsweise unter Erhitzen, beispielsweise auf etwa 60°C. Gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen werden, falls erforderlich, geschützt und entschützt.
  • Die Nitrobenzolverbindung der Formel VII läßt sich durch Umsetzung des Anilins der Formel II
    Figure 00630002
    mit einer Carbonsäure der Formel VIII oder einem wie oben definierten reaktiven Derivat davon
    Figure 00640001
    unter wie oben definierten Standardbedingungen zur Bildung von Amidbindungen darstellen, wobei variable Gruppen wie oben definiert sind und wobei gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen, falls erforderlich, geschützt werden.
  • (c) Verbindungen der Formel I, in denen R1 oder ein Substituent an Q für (1-6C)-Alkoxy oder substituiertes (1-6C)-Alkoxy, (1-6C)-Alkylthio, (1-6C)-Alkylamino, Di-[(1-6C)-alkyl]amino oder substituiertes (1-6C)-Alkylamino steht, lassen sich durch die Alkylierung, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten, wie oben definierten Base, eines Amidderivats der Formel I, in welchem R1 bzw. ein Substituent an Q für Hydroxy, Mercapto bzw. Amino steht, darstellen.
  • Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels bzw. Verdünnungsmittels, beispielsweise eines halogenierten Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, eines Ethers wie Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan, eines aromatischen Lösungsmittels wie Toluol, oder eines dipolaren aprotischen Lösungsmittels wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidin-2-on oder Dimethylsulfoxid. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 150°C, vorzugsweise im Bereich von 20 bis 80°C, durchgeführt.
  • Geeignete Alkylierungsmittel sind beispielsweise alle im Stand der Technik als für die Alkylierung von Hydroxy zu Alkoxy oder substituiertem Alkoxy oder für die Alkylierung von Mercapto zu Alkylthio, oder für die Alkylierung von Amino zu Alkylamino oder substituiertem Alkylamino bekannten Mittel, beispielsweise Alkylhalogenide oder substituierte Alkylhalogenide, zum Beispiel ein (1-6C)-Alkylchlorid, -bromid oder -iodid oder ein substituiertes (1-6C)-Alkylchlorid, -bromid oder -iodid, in Gegenwart einer geeigneten, wie oben definierten Base, in einem geeigneten, wie oben definierten inerten Lösungsmittel bzw. Verdünnungsmittel und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 140°C, zweckmäßigerweise bei oder um Raumtemperatur.
  • (d) Eine Verbindung der Formel I, in welcher ein Substituent an Q für Amino, (1-6C)-Alkylamino, Di-[(1-6C)-alkyl]amino, substituiertes (1-6C)-Alkylamino, substituiertes N-(1-6C)-Alkyl-(2-6C)-alkylamino oder eine über Stickstoff gebundene Heterocyclylgruppe steht, lassen sich darstellen, indem man ein Amidderivat der Formel I, in welchem ein Substituent an Q für eine geeignete Abgangsgruppe steht, mit einem entsprechenden Amin umsetzt, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten, wie oben definierten Base
  • Eine geeignete Abgangsgruppe ist beispielsweise eine Halogengruppe wie Fluor, Chlor oder Brom, eine (1-6C)-Alkansulfonyloxygruppe wie Methansulfonyloxy oder eine Arylsulfonyloxygruppe wie 4-Toluolsulfonyloxy.
  • Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in Gegenwart eines geeigneten, wie oben definierten inerten Lösungsmittels bzw. Verdünnungsmittels und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 20 bis 200°C, zweckmäßigerweise im Bereich von 75 bis 150°C, durchgeführt
  • (e) Eine Verbindung der Formel I, in welcher R1 oder ein Substituent an Q für (1-6C)-Alkanoylamino oder substituiertes (2-6C)-Alkanoylamino steht, läßt sich darstellen, indem man eine Verbindung der Formel I, in welcher R1 bzw. ein Substituent an Q für Amino steht, acyliert.
  • Geeignete Acylierungsmittel sind beispielsweise alle im Stand der Technik als für die Acylierung von Amino zu Acylamino geeignet bekannten Mittel, beispielsweise Acylhalogenide, zum Beispiel (1-6C)-Alkanoylchloride oder -bromide, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten, wie oben definierten Base, Alkansäureanhydride oder gemischte Anhydride, beispielsweise (1-6C)-Alkansäureanhydride wie Essigsäureanhydrid oder das durch die Umsetzung einer Alkansäure mit einem (1-6C)-Alkoxycarbonylhalogenid, zum Beispiel einem (1-6C)-Alkoxycarbonylchlorid, in Gegenwart einer geeigneten, wie oben definierten Base gebildete gemischte Anhydrid. Im allgemeinen erfolgt die Acylierung in einem geeigneten, wie oben definierten inerten Lösungsmittel bzw. Verdünnungsmittel und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise –30 bis 120°C, zweckmäßigerweise bei oder um Raumtemperatur.
  • (f) Eine Verbindung der Formel I, in welcher R1 oder ein Substituent an Q für (1-6C)-Alkansulfonylamino steht, läßt sich darstellen, indem man eine Verbindung der Formel I, in welcher R1 bzw. ein Substituent an Q für Amino steht, mit einer (1-6C)-Alkansulfonsäure oder einem aktivierten Derivat davon umsetzt.
  • Ein geeignetes aktiviertes Derivat einer (1-6C)-Alkansulfonsäure ist beispielsweise ein Alkansulfonylhalogenid, zum Beispiel ein durch die Umsetzung der Sulfonsäure mit einem anorganischen Säurechlorid gebildetes Alkansulfonylchlorid, beispielsweise Thionylchlorid. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten, wie oben definierten Base, insbesondere Pyridin, und in einem geeigneten, wie oben definierten inerten Lösungsmittel bzw. Verdünnungsmittel, insbesondere Methylenchlorid.
  • (g) Eine Verbindung der Formel I, in welcher R1 oder ein Substituent an Q für Carboxy, Carboxy-(1-6C)-alkyl, Carboxy-(1-6C)-alkoxy, Carboxy-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkylcarboxy-(1-6C)-alkylamino oder Carboxy-(2-6C)-alkanoylamino steht, läßt sich darstellen, indem man eine Verbindung der Formel I, in welcher R1 bzw. ein Substituent an Q für (1-6C)-Alkoxycarbonyl, (1-6C)-Alkoxycarbonyl-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkoxycarbonyl-(1-6C)-alkoxy, (1-6C)-Alkoxycarbonyl-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-(1-6C)-alkoxycarbonyl-(1-6C)-alkylamino beziehungsweise (1-6C)-Alkoxycarbonyl-(2-6C)-alkanoylamino steht, spaltet.
  • Die Spaltungsreaktion läßt sich zweckmäßigerweise nach einer der vielen im Stand der Technik für eine solche Umwandlung bekannten Vorschriften durchführen. Die Umsetzung kann beispielsweise durch Hydrolyse unter sauren oder basischen Bedingungen erfolgen. Als Basen eignen sich beispielsweise Akali-, Erdalkali- oder Ammoniumcarbonat oder -hydroxid, zum Beispiel Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Kalium hydroxid oder Ammoniumhydroxid. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Wasser und einem geeigneten Lösungsmittel bzw. Verdünnungsmittel wie Methanol oder Ethanol. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von 10 bis 150°C, vorzugsweise bei oder um Raumtemperatur, durchgeführt.
  • (h) Eine Verbindung der Formel I, in welcher R1 für Amino-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkylamino-(1-6C)-alkyl, Di-[(1-6C)-alkyl]amino-(1-6C)-alkyl oder eine Heterocyclyl-(1-6C)-alkylgruppe steht, läßt sich darstellen, indem man eine Verbindung der Formel IX
    Figure 00680001
    in welcher X, Y, R3, q und Q eine der oben definierten Bedeutungen haben und Z für eine geeignete Abgangsgruppe steht, mit einem geeigneten Amin bzw. Heterocyclus zweckmäßigerweise in Gegenwart einer wie oben definierten geeigneten Base umsetzt.
  • Eine geeignete Abgangsgruppe Z ist beispielsweise eine Halogengruppe wie Fluor, Chlor oder Brom, eine (1-6C)-Alkansulfonyloxygruppe wie Methansulfonyloxy oder eine Arylsulfonyloxygruppe wie 4-Toluolsulfonyloxy.
  • Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in Gegenwart eines geeigneten, wie oben definierten inerten Verdünnungsmittels bzw. Trägers und bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 200°C, vorzugsweise im Bereich von 50 bis 150°C durchgeführt.
  • Die vorliegende Erfindung wird nun durch die folgenden biologischen Assays und Beispiele erläutert.
  • Biologische Assays
  • Zur Messung der p38-Kinase-Hemmwirkung, der TNF-Hemmwirkung und der Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen gegen Arthritis können die folgenden Assays herangezogen werden:
  • In-vitro-Enzymassay
  • Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, das Enzym p38-Kinase zu hemmen, wurde beurteilt. Es wurde die Wirksamkeit der Testverbindungen gegen die p38α- und die p38β-Isoformen des Enzyms bestimmt.
  • Humanes rekombinantes MKK6 (GenBank Accession Number G1209672) wurde aus dem Image-Clone 45578 (Genomics, 1996, 33, 151) isoliert und zur Herstellung von Protein in Form eines GST-Fusionsproteins in einem pGEX-Vektor analog den von J. Han et al., Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 2886–2891 veröffentlichten Vorgehensweisen verwendet. p38α (GenBank Accession Number G529039) und p38β (GenBank Accession Number G1469305) wurden mittels PCR-Amplifizierung von humaner Lymphoblastoid-cDNA (GenBank Accession Number GM1416) bzw. humaner fetaler Hirn-cDNA [mit einem Gibco Superscript cDNA-Synthesekit aus mRNA (Clontech, Katalog-Nr. 6525-1) hergestellt] unter Verwendung von Oligonukleotiden, die für die 5'- und 3'-Enden der humanen p38α- und p38β-Gene passend hergestellt wurden, isoliert, und zwar analog den von J. Han et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1995, 1265, 224–227 und Y. Jiang et al., Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 17920–17926 beschriebenen Vorgehensweisen.
  • Die beiden p38-Protein-Isoformen wurden in PET-Vektoren in E. coli exprimiert. Die humanen rekombinanten p38α- und p38β-Isoformen wurden in Form von Proteinen, die am 5'-Ende mit einem c-myc, 6His-Tag versehen waren, produziert. Sowohl MKK6 als auch die p38-Proteine wurden nach Standardvorschriften gereinigt: das GST-MKK6 wurde mit einer Glutathion-Sepharose-Säule und die p38-Proteine mit Nickel-Chelat-Säulen gereinigt.
  • Die p38-Enzyme wurden vor der Verwendung durch dreistündige Inkubation mit MKK6 bei 30°C aktiviert. Das nicht aktivierte in coli exprimierte MKK6 wies noch genug Aktivität auf, um beide p38-Isoformen vollständig zu aktivieren. Das Aktivierungsinkubat enthielt p38α (10 μl von 10 mg/ml) bzw. p38β (10 μl von 5 mg/ml) sowie MKK6 (10 μl von 1 mg/ml), „Kinasepuffer" [100 μl; pH 7,4 Puffer mit Tris (50 mM), EGTA (0,1 mM), Natriumorthovanadat (0,1 mM) und β-Mercaptoethanol (0,1%)] sowie MgATP (30 μl von 50 mM Mg(OCOCH3)2 und 0,5 mM ATP). Dadurch erhielt man genug aktiviertes p38-Enzym für 3 Mikrotiterplatten.
  • Die Testverbindungen wurden in DMSO solubilisiert, und 10 μl einer im Verhältnis 1:10 in „Kinasepuffer" verdünnten Probe wurden in ein Näpfchen in einer Mikrotiterplatte gegeben. Zur Prüfung von Einzeldosen wurden die Verbindungen in einer Konzentration von 10 μM getestet. Anschließend versetzte man mit „Kinase-Assay-Mix" [30 μl; enthält basisches Myelinprotein (Gibco BRL Katalognr. 1322B-010; 1 ml einer wäßrigen Lösung von 3,33 mg Substanz pro ml), aktiviertes p38-Enzym (50 μl) und „Kinasepuffer" (2ml)] und anschließend mit „Labelled ATP" [10 μl; enthält 50 μM ATP, 0,1 μCi33P ATP (Amersham International Katalognr. BF1000) und 50 mM Mg(OCOCH3)2]. Die Platten wurden unter leichtem Bewegen bei Raumtemperatur inkubiert. Die Platten, die p38α enthielten, wurden 90 Minuten lang und die Platten, die p38β enthielten, 45 Minuten lang inkubiert. Die Inkubation wurde durch Zugabe von 50 μl 20%iger Trichloressigsäure (TCA) gestoppt. Das gefällte Protein wurde mit der p38-Kinase phosphoryliert und die Testverbindungen wurden auf ihre Fähigkeit, diese Phosphorylierung zu hemmen, geprüft. Die Platten wurden mit einem Canberra Packard Unifilter filtriert und mit 2% TCA gewaschen, über Nacht getrocknet und in einem Top Count Scintillationszählgerät ausgewertet.
  • Die Testverbindungen wurden anfänglich in Form einer Einzeldosis getestet, und wirksame Verbindungen wurden nochmals getestet, um so die IC50-Werte zu bestimmen.
  • In-vitro-Zellassays
  • (i) PBMC
  • Die Fähigkeit von erfindungsgemäßen Verbindungen, die TNFα-Produktion zu hemmen, wurde mit humanen peripheren mononukleären Blutzellen (peripheral blood mononuclear cells, PBMC), die bei Stimulation mit Lipopolysaccharid TNFα synthetisieren und sezernieren, bewertet.
  • Periphere mononukleäre Blutzellen (PBMC) wurden mittels Dichtezentrifugation (LymphoprepTM; Nycomed) aus heparinisiertem menschlichem Blut (10 Einheiten Heparin/ml) isoliert. Die mononukleären Zellen wurden in Kulturmedium [RPMI 1640-Medium (Gibco) mit einem Zusatz von 50 Einheiten/ml Penicillin, 50 μg/ml Streptomycin, 2 mM Glutamin und 1% hitzeinaktiviertem Human-AB-Serum (Sigma H-1513)] resuspendiert. Die Verbindungen wurden in einer Konzentration von 50 mM in DMSO solubilisiert, im Verhältnis 1:100 in Kulturmedium verdünnt, und anschließend wurden Reihenverdünnungen mit Kulturmedium, das 1% DMSO enthielt, hergestellt. Die PBMC (2,4 × 105 Zellen in 160 μl Kulturmedium) wurden mit 20 μl Testverbindung in unterschiedlichen Konzentrationen (Dreifachbestimmung) oder mit 20 μl Kulturmedium, das 1% DMSO enthielt (Kontrollnäpfchen), 30 Minuten lang bei 37°C in einem Feuchtinkubator (5% CO2/95% Luft) (Falcon 3072; 96-Well Flachbodengewebekulturplatten) inkubiert. Zu den entsprechenden Näpfchen wurden 20 μl Lipopolysaccharid [LPS E.Coli 0111:B4 (Sigma L-4130), Endkonzentration 10 μg/ml], das mit Kulturmedium solubilisiert worden war, gegeben. Zu den „Nur-Medium"-Kontrollnäpfchen wurden 20 μl Kulturmedium gegeben. Jede 96-Well-Platte beinhaltete sechs „Nur-LPS"- sowie vier „Nur-Medium"-Kontrollen. Jeder Test beinhaltete einen bekannten TNFα-Hemmer in unterschiedlichen Konzentrationen, d.h. einen Hemmstoff des PDE-Enzyms Typ IV (siehe zum Beispiel Semmler, J. Wachtel, H und Endres, S., Int. J. Immunopharmac. (1993), 15(3), 409–413) oder einen Hemmstoff der proTNFα-Konvertase (siehe zum Beispiel McGeehan, G. M. et al. Nature (1994) 370, 558–561). Die Platten wurden 7 Stunden lang bei 37°C inkubiert (in einem Feuchtinkubator), wonach von jedem Näpfchen 100 μl des Überstands entfernt und bei –70°C aufbewahrt wurden (96-Well-Rundbodenplatten; Corning 25850). In jeder Probe wurde der TNFα-Spiegel unter Verwendung eines Human-TNFα-ELISA-Tests bestimmt (siehe WO92/10190 und Current Protocols in Molecular Biology, Band 2 von Frederick M. Ausbel et al., John Wiley und Sons Inc.).
  • Figure 00720001
  • (ii) Menschliches Vollblut
  • Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, die TNFα-Produktion zu hemmen, wurde auch in einem Assay mit menschlichem Vollblut beurteilt. Menschliches Vollblut sezerniert bei Stimulation mit LPS TNFα. Diese Eigenschaft des Bluts bildet die Grundlage eines Assays, der als Sekundärtest für Verbindungen, die im PBMC-Test eine Aktivität zeigten, verwendet wird.
  • Das heparinisierte (10 Einheiten/ml) menschliche Blut stammte von Probanden. 160 μl Vollblut wurden in 96-Well-Rundbodenplatten (Corning 25850) gegeben. Die Verbindungen wurden solubilisiert und es wurden mit RPMI 1640 Medium (Gibco) mit einem Zusatz von 50 Einheiten/ml Penicillin, 50 μg/ml Streptomycin und 2 mM Glutamin wie oben beschrieben Reihenverdünnungen durchgeführt. 20 μl jeder Testkonzentration wurden in die entsprechenden Näpfchen gegeben (Dreifachbestimmung). In die Kontrollnäpfchen wurden 20 μl RPMI 1640 Medium mit einem Zusatz von Antibiotika und Glutamin gegeben. Die Platten wurden 30 Minuten lang bei 37°C (Feuchtinkubator) inkubiert, wonach 20 μl LPS (Endkonzentration 10 μg/ml) zugegeben wurden. Zu den Kontrollnäpfchen wurde RPMI 1640 Medium gegeben. Jede Platte beinhaltete sechs „Nur-LPS"-Kontrollen und vier „Nur-Medium"-Kontrollen. Jeder Test beinhaltete einen bekannten Hemmstoff der TNFα-Synthese/Sekretion. Die Platten wurden 6 Stunden lang bei 37°C inkubiert (Feuchtinkubator). Die Platten wurden zentrifugiert (10 Minuten bei 2000 U/min), und 100 μl Plasma wurde entfernt und bei –70°C aufbewahrt (Platten: Corning 25850). Der TNFα-Spiegel wurde mittels ELISA bestimmt (siehe WO92/10190 und Current Protocols in Molecular Biology, Band 2 von Frederick M. Ausbel et al., John Wiley und Sons Inc.). Die bei dem ELIZA verwendeten Antikörperpaare stammten von R&D Systems (Katalog-Nr. MAB610 Anti-Human-TNFα-Beschichtungsantikörper, BAF210 biotinmarkierter Anti-Human-TNFα-Nachweisantikörper).
  • ex-vivo/in-vivo-Beurteilung
  • Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, als ex-vivo-TNFα-Hemmer zu wirken, wurde an der Ratte bzw. Maus beurteilt. Kurz gesagt erhielten Gruppen männlicher Ratten des Stamms Wistar Alderley Park (AP; 180–210 g) auf dem geeigneten Verabreichungsweg, zum Beispiel peroral (p.o.), intraperitoneal (i.p.) oder subkutan (s.c.) die Verbindung (6 Ratten) bzw. das Arzneistoffkonstituens (10 Ratten). 90 Minuten später wurden die Ratten mit einer ansteigenden CO2-Konzentration getötet und aus der hinteren Kava-Vene in 5 Einheiten Natriumheparin/ml Blut ausbluten gelassen. Die Blutproben wurden sofort auf Eis gegeben und 10 Minuten bei 4°C und 2000 U/min zentrifugiert, und das geerntete Plasma wurde bei –20°C gefroren, um später die Wirkung auf die TNFα-Produktion von mit LPS stimuliertem menschlichem Blut im Assay zu prüfen. Die Rattenplasmaproben wurden aufgetaut, und 175 μl jeder Probe wurden in einer bestimmten Versuchsanordnung in eine 96-Well-Rundbodenplatte (Corning 25850) gegeben. Dann wurde jedes Näpfchen mit 50 μl heparinisiertem Humanblut versetzt, es wurde gemischt, und die Platte wurde 30 Minuten lang bei 37°C inkubiert (Feuchtinkubator). Die Näpfchen wurden mit LPS (25 μl; Endkonzentration 10 μg/ml) versetzt und es wurde noch 5,5 Stunden weiter inkubiert. Die Kontrollnäpfchen wurden nur mit 25 μl Medium inkubiert. Die Platten wurden dann 10 Minuten lang bei 2000 U/min zentrifugiert, 200 μl der Überstände wurden in eine 96-Well-Platte überführt, und die Platten wurden bei –20°C tiefgefroren, um später für die ELISA-Bestimmung der TNF-Konzentration verwendet zu werden.
  • Die Meßwerte werden durch Berechnungen jeder Verbindung/Dosis mit einer einschlägigen Software ausgewertet:
  • Figure 00740001
  • Bei der genannten Vorgehensweise könnten statt Ratten auch Mäuse verwendet werden.
  • Test auf Wirkung gegen Arthritis
  • Die Wirksamkeit einer Verbindung als Antiarthritikum wurde folgendermaßen getestet. Trentham et al. [1] zeigte, daß säurelösliches natives Typ-II-Collagen bei der Ratte zu Arthritis führt; bei Verabreichung in Freunds unvollständigem Adjuvans verursachte es Polyarthritis. Dies ist nun unter der Bezeichnung collageninduzierte Arthritis (CIA) bekannt, und ähnliche Zustände lassen sich bei der Maus und bei Primaten herbeiführen. Aus jüngeren Studien ging hervor, daß monoklonale Antikörper gegen TNF [2] sowie TNF-Rezeptor-IgG-Fusionsproteine [3] die etablierte CIA lindern, was anzeigt, daß dem TNF eine Schlüsselrolle bei der Pathophysiologie von CIA zukommt. Außerdem zeigt die bemerkenswerte Wirksamkeit, die in jüngeren klinischen Versuchen zur rheumatoiden Arthritis bei monoklonalen Antikörpern gegen TNF gefunden wurde, daß dem TNF eine Hauptrolle bei dieser chronischen Entzündungskrankheit zukommt. Die wie in den Literaturstellen 2 und 3 beschriebene CIA bei der DBA/1-Maus ist daher ein Tertiärmodell, das sich zum Nachweis der Wirksamkeit einer Verbindung gegen Arthritis verwenden läßt. Siehe auch Literaturstelle 4.
    • 1. Trentham, D.E. et al., (1977) J. Exp. Med., 146, 857.
    • 2. Williams, R.O. et al., (1992) Proc. Natl. Acad. Sci., 89, 9784.
    • 3. Williams, R.O. et al., (1995) Immunology, 84, 433.
    • 4. Badger, M.B. et al., (1996) The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 279, 1453–1461.
  • Obwohl die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der Formel I erwartungsgemäß je nach Struktur unterschiedlich sind, führt eine Verbindung der Formel I im allgemeinen in Konzentrationen von bis zu 10 μM zu einer über 30%igen Hemmung von p38α und/oder p38β. Bei der wirksamen Dosis wurde für die erfindungsgemäßen Prüfverbindungen keine physiologisch bedenkliche Toxizität beobachtet.
  • Die Verbindung N-{6-[N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-methylamino]pyrid-3-yl}-2-chlor-5-(2-morpholinopyrid-4-ylcarbonylamino)benzamid beispielsweise hat einen IC50 von ungefähr 0,05 μM gegen p38α und einen IC50 von ungefähr 5 μM im Test mit menschlichem Vollblut.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die ein Amidderivat der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen in vivo spaltbaren Ester davon (wie oben definiert) zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in einer für eine orale Verabreichung (zum Beispiel als Tabletten, Lutschtabletten, harte oder weiche Kapseln, wäßrige oder ölige Suspensionen, Emulsionen, dispergierbare Pulver oder Granulate, Sirupe oder Elixiere), für eine topische Verabreichung (beispielsweise als Cremes, Salben, Gele, oder als wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen), für eine Verabreichung durch Inhalation (beispielsweise als feinteiliges Pulver oder als flüssiges Aerosol), zur Verabreichung durch Einblasen (beispielsweise als feinteiliges Pulver) oder für eine parenterale Verabreichung (beispielsweise als sterile wäßrige oder ölige Lösung für intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Verabreichung oder als Zäpfchen für rektale Verabreichung) geeigneten Form vorliegen.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen lassen sich durch herkömmliche Verfahren unter Verwendung von herkömmlichen pharmazeutischen Hilfsstoffen, die vom Stand der Technik gut bekannt sind, erhalten. So können für eine orale Verabreichung bestimmte Zusammensetzungen beispielsweise einen oder mehrere Farbstoffe, Süßstoffe, Geschmacksstoffe und/oder Konservierungsstoffe enthalten.
  • Die mit einem oder mehreren Hilfsstoffen zu einer Einzeldosisform kombinierte Menge an Wirkstoff richtet sich naturgemäß nach dem behandelten Wirt und dem jeweiligen Verabreichungsweg. So wird zum Beispiel eine für die orale Verabreichung an Menschen bestimmte Formulierung im allgemeinen beispielsweise 0,5 mg bis 0,5 g Wirkstoff zusammen mit einer angemessenen und zweckmäßigen Menge an Hilfsstoffen, die von etwa 5 bis etwa 98 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung ausmachen kann, enthalten.
  • Die Dosismenge einer Verbindung der Formel I für therapeutische oder prophylaktische Zwecke hängt natürlich entsprechend gut bekannten medizinischen Prinzipien von der Art und Schwere des Leidens, dem Alter und Geschlecht des Tiers bzw. des Patienten sowie dem Verabreichungsweg ab.
  • Wird eine Verbindung der Formel I für therapeutische oder prophylaktische Zwecke verwendet, so wird sie im allgemeinen so verabreicht, daß eine Tagesdosis im Bereich von z.B. 0,5 mg bis 75 mg pro kg Körpergewicht, gegebenenfalls in mehreren Dosen, verabreicht wird. Im allgemeinen werden für den parenteralen Verabreichungsweg niedrigere Dosen verabreicht. So wird z.B. für intravenöse Verabreichung im allgemeinen eine Dosis im Bereich von z.B. 0,5 mg bis 30 mg pro kg Körpergewicht verwendet. Ähnlich wird zur Verabreichung durch Inhalation eine Dosis im Bereich von z.B. 0,5 mg bis 25 mg pro kg Körpergewicht verwendet. Die orale Verabreichung, insbesondere in Tablettenform, ist jedoch bevorzugt. Einzeldosisformen enthalten typischerweise ungefähr 1 mg bis 500 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verwendung eines Amidderivats der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo spaltbaren Esters davon, wie oben definiert, bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von cytokinbedingten Krankheiten oder Leiden bereitgestellt.
  • In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo spaltbaren Esters davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von TNF-, IL-1-, IL-6- oder IL-8-bedingten Krankheiten oder Leiden bereitgestellt.
  • In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo spaltbaren Esters davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von TNF-bedingten Krankheiten oder Leiden bereitgestellt.
  • In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo spaltbaren Esters davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung von TNF, IL-1, IL-6 oder IL-8 bereitgestellt.
  • In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Hemmung von TNF, IL-1, IL-6 oder IL-8 bereitgestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo spaltbaren Esters davon an einen Warmblüter verabreicht.
  • In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo spaltbaren Esters davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung von TNF bereitgestellt.
  • In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Hemmung von TNF bereitgestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo spaltbaren Esters davon an einen Warmblüter verabreicht.
  • In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo spaltbaren Esters davon für die Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von p38-Kinase-bedingten Krankheiten oder Leiden bereitgestellt.
  • In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo spaltbaren Esters davon zur Herstellung eines Arzneimittels, mit dem eine p38-Kinase-hemmende Wirkung erzielt wird, bereitgestellt.
  • In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Erzielung einer p38-Kinase-hemmenden Wirkung bereitgestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo spaltbaren Esters davon an einen Warmblüter verabreicht.
  • In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo spaltbaren Esters davon für die Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis, Asthma, Reizdarm, multipler Sklerose, AIDS, septischem Schock, ischämischer Herzkrankheit oder Schuppenflechte bereitgestellt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Kombination mit anderen Arzneistoffen und Therapien verwendet werden, die bei der Behandlung von Krankheitszuständen, bei denen die Hemmung von Cytokinen, insbesondere TNF und IL-1, günstig wäre, verwendet werden. So könnten zum Beispiel die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Arzneistoffen und Therapien verwendet werden, die bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis, Asthma, Reizdarm, multipler Sklerose, AIDS, septischem Schock, ischämischer Herzkrankheit, Schuppenflechte und den anderen, oben in der vorliegenden Beschreibung genannten Krankheitszuständen verwendet werden.
  • So sind die Verbindungen der Formel I beispielsweise aufgrund ihrer Fähigkeit, Cytokine zu hemmen, für die Behandlung von gewissen Entzündungskrankheiten und nichtentzündlichen Krankheiten, die zur Zeit mit einem cyclooxygenasehemmenden nichtsteroidartigen entzündungshemmenden Arzneistoff (NSAID) wie Indomethacin, Ketorolac, Acetylsalicylsäure, Ibuprofen, Sulindac, Tolmetin und Piroxicam behandelt werden, nützlich. Die gemeinsame Verabreichung einer Verbindung der Formel I mit einem NSAID kann dazu führen, daß man zur Erzielung einer therapeutischen Wirkung geringere Mengen an NSAID benötigt. Auf diese Weise wird die Wahrscheinlichkeit unerwünschter Nebenwirkungen des NSAID, wie Auswirkungen auf den Magen-Darm-Trakt, verringert. In einem weiteren Merkmal der Erfindung wird daher eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen in vivo spaltbaren Ester davon gemeinsam oder in Abmischung mit einem cyclooxygenasehemmenden nichtsteroidartigen entzündungshemmenden Mittel sowie ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel bzw. einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zusammen mit entzündungshemmenden Mitteln wie einem Hemmstoff des Enzyms 5-Lipoxygenase verwendet werden.
  • Die Verbindungen der Formel I können bei der Behandlung von Leiden wie rheumatoider Arthritis auch in Kombination mit Antiarthritika wie Gold, Methotrexat, Steroiden und Penicillinamin und bei Leiden wie Osteoarthritis in Kombination mit Steroiden verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können bei Abbaukrankheiten, zum Beispiel Osteoarthritis, auch mit Chondroprotektiva, Antidegradativa und/oder Reparativa wie Diacerhein, Hyaluronsäureformulierungen wie Hyalan, Rumalon, Arteparon und Glucosaminsalzen wie Antril verabreicht werden.
  • Die Verbindungen der Formel I können bei der Behandlung von Asthma in Kombination mit Antiasthmatika wie Bronchodilatoren und Leukotrien-Antagonisten verwendet werden.
  • Werden solche Kombinationsprodukte in Form einer festgelegten Dosis formuliert, so liegen die erfindungsgemäßen Verbindungen in dem hier beschriebenen Dosisbereich und der andere pharmazeutisch aktive Wirkstoff innerhalb seines zugelassenen Dosisbereichs vor. Ist eine kombinierte Formulierung ungeeignet, so ist eine aufeinanderfolgende Verabreichung in Betracht zu ziehen.
  • Obwohl die Verbindungen der Formel I insbesondere bei Warmblütern (darunter auch dem Menschen) als therapeutische Mittel von Interesse sind, sind sie auch immer dann geeignet, wenn die Wirkungen von Cytokinen gehemmt werden sollen. Sie eignen sich daher als pharmakologische Standards bei der Entwicklung neuer biologischer Tests sowie bei der Suche nach neuen pharmakologischen Wirkstoffen.
  • Die Erfindung wird nun anhand der folgenden nicht einschränkenden Beispiele erläutert, in denen, falls nicht anders vermerkt,
    • (i) die Arbeiten bei Raumtemperatur, d.h. im Bereich von 17 bis 25°C, und unter Inertgasatmosphäre, wie unter Argon, durchgeführt wurden, falls nichts anderes erwähnt wurde;
    • (ii) Eindampfungen am Rotationsverdampfer im Vakuum durchgeführt wurden und nach dem Abfiltrieren von restlichen Feststoffen aufgearbeitet wurde;
    • (iii) Säulenchromatographie (nach der Flash Methode) und Mitteldruck-Flüssigkeitschromatographie (MPLC) an Merck Kieselgel (Art. 9385) oder Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) Umkehrphasen-Kieselgel von E. Merck, Darmstadt, Deutschland, bzw. Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) an C18-Umkehrphasen-Kieselgel, zum Beispiel an einer präparativen Umkehrphasensäule Typ Dynamax C-18 60Å, vorgenommen wurden;
    • (iv) die Ausbeuten nur zur Erläuterung angegeben sind und nicht unbedingt das erzielbare Maximum darstellen;
    • (v) die Endprodukte der Formel I im allgemeinen zufriedenstellende Mikroanalysen ergaben und ihre Strukturen mittels kernmagnetischer Resonanz (NMR) und/oder Massenspektroskopie bestätigt wurden; die Ergebnisse der „fast-atom bombardment" (FAB)-Massenspektroskopie mit einem Platform- Spektralphotometer erhalten wurden, und gegebenenfalls Werte von positiven oder von negativen Ionen erhalten wurden; die chemischen Verschiebungen der NMR auf der Delta-Skala gemessen wurden, [die protonenmagnetischen Resonanzspektren wurden mit einem Varian-Spektralphotometer Typ Gemini 2000 bei einer Feldstärke von 300 MHz oder einem Bruker-Spektralphotometer Typ AM250 bei einer Feldstärke von 250 MHz bestimmt]; wobei die folgenden Abkürzungen verwendet wurden: s = Singlett, d = Doublett, t = Triplett, m = Multiplett, br = breit;
    • (vi) die Zwischenprodukte nicht generell vollständig charakterisiert wurden und die Reinheit durch Dünnschichtchromatographie, HPLC, Infrarot (IR)- und/oder NMR-Analyse geschätzt wurde;
    • (vii) die Schmelzpunkte unkorrigiert sind und auf einem automatischen Mettler-Schmelzpunktbestimmungsgerät Typ SP62 oder einem Ölbadapparat bestimmt wurden; die Schmelzpunkte der Endprodukte der Formel I wurden nach Umkristallisieren aus einem üblichen organischen Lösungsmittel wie Ethanol, Methanol, Aceton, Ether oder Hexan, alleine oder als Mischung, bestimmt; und
    • (viii) die folgenden Abkürzungen verwendet wurden:
      Figure 00830001
  • Beispiel 1
  • N-(4-Propylphenyl)-5-(4-cyanobenzamido)-2-methylbenzamid
  • 4-n-Propylanilin (0,11 g) wurde zu einer gerührten Suspension von 5-(4-Cyanobenzamido)-2-methylbenzoylchlorid (0,224 g), Triethylamin (0,21 ml) und Methylenchlorid (5 ml) gegeben, und die so erhaltene Mischung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von zunehmend polareren Mischungen von Methylenchlorid und Methanol als Laufmittel aufgereinigt. Auf diese Weise erhielt man die Titelverbindung (0,049 g); NMR-Spektrum: (DMSOd6) 0,87 (t, 3H), 1,56 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,48 (m, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,83 (m, 3H), 8,01 (d, 1H), 8,1 (m, 2H); Massenspektrum: M+H+ 398.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete 5-(4-Cyanobenzamido)-2-methylbenzoylchlorid wurde wie folgt dargestellt:
    4-Cyanobenzoylchlorid (4,50 g) wurde zu einer gerührten Suspension von 5-Amino-2-methylbenzoesäuremethylester (J. Med. Chem., 1991, 34, 2176–2186; 3 g), Triethylamin (2,54 ml) und Methylenchlorid (100 ml) gegeben, und die so erhaltene Mischung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde durch Zugabe von wäßriger 1N Salzsäurelösung angesäuert, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Der so erhaltene Feststoff wurde isoliert und im Vakuum bei 40°C getrocknet, wodurch man 5-(4-Cyanobenzamido)-2-methylbenzoesäuremethylester (5,32 g) erhielt; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,47 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 7,31 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,0 (d, 2H), 8,1 (d, 2H), 8,27 (s, 1H), 10,57 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 295.
  • Eine Mischung eines Teils (3 g) des so erhaltenen Materials, 2N Natronlauge (20,4 ml), Wasser (10 ml) und Methanol (80 ml) wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann 5 Stunden lang auf 50°C erhitzt. Die so erhaltene Lösung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die wäßrige Phase wurde durch Zugabe von wäßriger 1N Salzsäurelösung auf einen pH-Wert von 5 angesäuert, und der so erhaltene Feststoff wurde isoliert und im Vakuum bei 40°C getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 5-(4-Cyanobenzamido)-2-methylbenzoesäure (1,79 g); NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,45 (s, 3H), 7,24 (d, 1H), 7,84 (m, 1H), 8,02 (m, 4H), 8,26 (s, 1H), 10,41 (d, 1H); Massenspektrum: M–H– 279.
  • Oxalsäurechlorid (0,104 g) wurde tropfenweise zu einer auf 0°C abgekühlten, gerührten Mischung von 5-(4-Cyanobenzamido)-2-methylbenzoesäure (0,21 g), DMF (einige Tropfen) und Methylenchlorid (10 ml) gegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 4 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde eingedampft, wodurch man das erforderliche Ausgangsmaterial erhielt, das ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde.
  • Beispiel 2
  • Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 1 beschriebenen wurde das entsprechende Benzoylchlorid mit dem entsprechenden Anilin umgesetzt, wodurch man die in Tabelle I beschriebenen Verbindungen erhielt.
  • Tabelle I
    Figure 00850001
  • Anmerkungen
    • a) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 0,87 (t, 3H), 1,52–1,56 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,48–2,53 (m, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,51–7,63 (m, 5H), 7,8 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 10,21 (s, 1H), 10,29 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 373. Das als Ausgangsmaterial verwendete 5-Benzamido-2-methylbenzoylchlorid wurde unter Anwendung von Vorschriften analog den im die Herstellung von Ausgangsmaterialien betreffenden Teil von Beispiel 1 beschriebenen aus 5-Amino-2-methylbenzoesäuremethylester und Benzoylchlorid hergestellt. Auf diese Weise erhielt man nacheinander: 5-Benzamido-2-methylbenzoesäuremethylester NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,43 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 7,29 (d, 1H), 7,49–7,61 (m, 3H), 7,88 (d, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,29 (s, 1H), 10,33 (s, 1H); Massenspektrum: M+H– 270; 5-Benzamido-2-methylbenzoat NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,43 (s, 3H), 7,24 (d, 1H) 7,44–7,6 (m, 3H), 7,84 (d, 1H), 7,94 (d, 2H), 8,25 (s, 1H), 10,39 (s, 1H), 12,80 (s, 1H); Massenspektrum: M+H– 254, und 5-Benzamido-2-methylbenzoylchlorid, das ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde.
    • b) Nachdem die Reaktionsmischung 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde die Mischung filtriert und das Filtrat wurde nacheinander mit einer wäßrigen 1N Salzsäurelösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde eingedampft und der Rückstand wurde mit einer Mischung aus Isohexan und Essigsäureethylester verrieben. Der so erhaltene Feststoff wurde isoliert, mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Das so erhaltene Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,33 (s, 3H), 3,72 (s, 6H), 6,9 (d, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,43–7,58 (m, 4H), 7,78 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 10,13 (s, 1H), 10,29 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 391.
    • c) Nachdem die Reaktionsmischung 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde die Mischung filtriert und das Filtrat wurde nacheinander mit einer wäßrigen 1N Salzsäurelösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde eingedampft und der Rückstand wurde mit einer Mischung aus Isohexan und Essigsäureethylester verrieben. Der so erhaltene Feststoff wurde isoliert, mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Das so erhaltene Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 416.
  • Beispiel 3
  • N-[3-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)phenyl]-2-methyl-5-(2-morpholinopyrid-4-ylcarbonylamino)benzamid
  • Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 1 beschriebenen wurde 2-Morpholinopyridin-4-carbonylchlorid mit N-[3-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)phenyl]-5-amino-2-methylbenzamid umgesetzt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an einer Ionenaustauschersäule (Isolute SCX-Säule von International Sorbent Technology Limited, Hengoed, Mid-Glamorgan, Großbritannien) aufgereinigt, wobei zunächst Methanol und dann eine 99:1-Mischung von Methanol und einer gesättigten wäßrigen Ammoniumhydroxidlösung als Laufmittel verwendet wurde. Auf diese Weise erhielt man die Titelverbindung in einer Ausbeute von 27%; Massenspektrum: M+H+ 529.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Morpholinopyridin-4-carbonylchlorid wurde wie folgt dargestellt:
    2-Chlorpyridin-4-carbonylchlorid (11,2 g) wurde zu einer auf 0°C abgekühlten, gerührten Mischung von Kalium-tert.-butanolat (7,15 g) und THF (50 ml) gegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 16 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde eingedampft und der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Auf diese Weise erhielt man 2-Chlorpyridin-4-carbonsäure-tert.-butylester (10,5 g); NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,6 (s, 9H), 7,72 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,51 (d, 1H).
  • Nach Wiederholung der vorherigen Umsetzung wurde eine Mischung des so hergestellten Pyridin-4-carboxylats (18,3 g) und Morpholin (30 ml) unter Rühren 40 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie aufgereinigt, wobei zunächst eine 5:1-Mischung von Isohexan und Essigsäureethylester und dann eine 10:3-Mischung der gleichen Lösungsmittel als Laufmittel verwendet wurde. Auf diese Weise erhielt man 2-Morpholinopyridin-4-carbonsäure-tert.-butylester (15 g); NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,52 (s, 9H), 3,46–3,55 (m, 4H), 3,62–3,7 (m, 4H), 7,09 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 8,24 (d, 1H).
  • Eine Mischung des so erhaltenen Materials, Wasser (10 ml) und Trifluoressigsäure (90 ml) wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde eingedampft und der Rückstand wurde mit einer Mischung von Isohexan und Essigsäureethylester verrieben. Der so erhaltene Feststoff wurde isoliert, mit Essigsäureethylester gewaschen und getrocknet, wodurch man 2-Morpholinopyridin-4-carbonsäure (13,2 g) erhielt; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,46–3,51 (m, 4H), 3,62–3,7 (m, 4H), 7,07 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 8,24 (d, 1H).
  • Das so erhaltene Material wurde unter Anwendung einer Vorschrift analog der im letzten Absatz des die Herstellung von Ausgangsmaterialien betreffenden Abschnitts von Beispiel 1 beschriebenen mit Oxalsäurechlorid umgesetzt. Auf diese Weise erhielt man 2-Morpholinopyridin-4-carbonylchlorid, das ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete N-[3-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)phenyl]-5-amino-2-methylbenzamid wurde wie folgt dargestellt:
    Eine Mischung von 3-Nitrobenzylchlorid (1 g) und N-Methylpiperazin (3 ml) wurde unter Rühren 4 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde eingedampft, wodurch man 3-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)-nitrobenzol (1,05 g) erhielt; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,14 (s, 3H), 2,31–2,38 (m, 8H), 3,57 (s, 2H), 7,6 (t, 1H), 7,54 (d, 1H), 8,07–8,13 (m, 2H).
  • Eine gerührte Suspension des so erhaltenen Materials in einer Mischung aus Ethanol (30 ml), Wasser (2 ml) und Essigsäure (0,5 ml) wurde mit Eisenpulver (2,47 g) versetzt. Die Mischung wurde unter Rühren 4 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Wasser (30 ml) wurde zugesetzt, und die so erhaltene Mischung wurde durch Zugabe von Natriumcarbonat basisch gestellt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser verrieben. Der so erhaltene Feststoff wurde isoliert und bei 40°C im Vakuum getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 3-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)anilin (0,51 g); NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,11 (s, 3H), 2,24–2,36 (m, 8H), 3,28 (s, 2H), 4,92 (s, 2H), 6,37–6,41 (m, 2H), 6,49 (s, 1H), 7,9 (t, 1H).
  • Eine gerührte, auf 0°C abgekühlte Mischung von 2-Methyl-5-nitrobenzoesäure (0,4 g), DMF (einige Tropfen) und Methylenchlorid (25 ml) wurde tropfenweise mit Oxalsäurechlorid (0,31 g) versetzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und fünf Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde eingedampft, wodurch man 2-Methyl-5-nitrobenzoylchlorid erhielt, was in Methylenchlorid (10 ml) gelöst und tropfenweise zu einer gerührten Mischung von 3-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)anilin (0,44 g), Triethylamin (0,49 g) und Methylenchlorid (10 ml) gegeben wurde. Die Mischung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an einer Isolute SCX-Ionenaustauschersäule aufgereinigt, wobei zunächst Methanol und dann eine 99:1-Mischung von Methanol und einer gesättigten wäßrigen Ammoniumhydroxidlösung als Laufmittel verwendet wurde. Auf diese Weise erhielt man N-[3-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)phenyl]-2-methyl-5-nitrobenzamid (0,46 g); Massenspektrum: M+H+ 369.
  • Eine Mischung des so erhaltenen 5-Nitrobenzamids, Eisenpulver (2,79 g), Wasser (1 ml), Essigsäure (0,25 ml) und Ethanol (15 ml) wurde unter Rühren 5 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Wasser (50 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde durch Zugabe von Natriumcarbonat basisch gestellt. Die so erhaltene Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an einer Isolute SCX-Ionenaustauschersäule aufgereinigt, wobei zunächst Methanol und dann eine 99:1-Mischung von Methanol und einer gesättigten wäßrigen Ammoniumhydroxidlösung als Laufmittel verwendet wurde. Auf diese Weise erhielt man N-[3-(4- methylpiperazin-1-ylmethyl)phenyl]-5-amino-2-methylbenzamid (0,194 g); NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,28 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,42–2,58 (m, 8H), 3,5 (s, 2H), 3,64 (breites s, 2H), 5,29 (s, 1H), 6,67–6,81 (m, 2H), 7,02 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,3–7,6 (m, 1H); Massenspektrum: M+H+ 339.
  • Beispiel 4
  • N-[6-(4-Ethylpiperazin-1-yl)pyrid-3-yl]-2-chlor-5-(2-morpholinopyrid-4-ylcarbonylamino)benzamid
  • 2-Chlor-5-(2-morpholinopyrid-4-ylcarbonylamino)benzoesäure (0,162 g) wurde zu einer gerührten Mischung von 5-Amino-2-(4-ethylpiperazin-1-yl)pyridin (0,093 g), Diisopropylethylamin (0,232 g), 2-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (V) (0,176 g) und DMF (10 ml) gegeben, und die Mischung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriunhydrogencarbonatlösung gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wurde mit einer Mischung von Isohexan und Essigsäureethylester verrieben. Der so erhaltene Feststoff wurde isoliert und bei 40°C im Vakuum getrocknet, wodurch man die Titelverbindung (0,071 g) erhielt; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,02 (t, 3H), 2,34 (m, 2H), 2,4–2,46 (m, 4H), 3,38–3,42 (m, 4H), 3,5–3,53 (m, 4H), 3,69–3,71 (m, 4H), 6,82 (d, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,82–7,98 (m, 3H), 8,28 (d, 1H), 8,39 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 550 und 552.
  • Die als Ausgangsmaterial verwendete 2-Chlor-5-(2-morpholinopyrid-4-ylcarbonylamino)benzoesäure wurde wie folgt dargestellt:
    2-Chlor-5-nitrobenzoesäuremethylester wurde unter Anwendung einer Vorschrift analog der im letzten Absatz des die Herstellung von Ausgangsmaterialien betreffenden Abschnitts von Beispiel 3 beschriebenen in 38% Ausbeute zu 5-Amino-2-chlorbenzoesäuremethylester reduziert; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,79 (s, 3H), 5,46 (s, 2H), 6,66 (d, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,1 (d, 1H).
  • 2-Morpholinopyridin-4-carbonylchlorid wurde unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 1 beschriebenen mit 5-Amino-2-chlorbenzoesäuremethylester umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wurde mit einer Mischung von Isohexan und Essigsäureethylester verrieben. Der so erhaltene Feststoff wurde isoliert und mit Diethylether gewaschen. Auf diese Weise erhielt man 2-Chlor-5-(2-morpholinopyrid-4-ylcarbonylamino)benzoesäuremethylester in einer Ausbeute von 63%; NMR-Spektrum. (DMSOd6) 3,49–3,53 (m, 4H), 3,69–3,72 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 7,09 (d, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,25–8,28 (m, 2H), 10,55 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 376 und 378.
  • Eine Mischung des so erhaltenen Benzoesäuremethylesters (3 g), 2N Natronlauge (16 ml), Wasser (25 ml) und Methanol (100 ml) wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die so erhaltene Lösung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Zugabe einer wäßrigen 1N Salzsäurelösung auf einen pH-Wert von 1 angesäuert. Wasser (1 ml) und Methanol (1 ml) wurden zugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt. Der so erhaltene Feststoff wurde isoliert und bei 40°C im Vakuum getrocknet, wodurch man das erforderliche Ausgangsmaterial (2,83 g) erhielt; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,62–3,74 (m, 8H), 7,21 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,28 (s, 1H), 10,98 (s, 1H); Massenspektrum: M–H 360 und 362.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete 5-Amino-2-(4-ethylpiperazin-1-yl)pyridin wurde wie folgt dargestellt: Eine Mischung von 2-Chlor-5-nitropyridin (1 g) und N-Ethylpiperazin (4 ml) wurde unter Rühren 16 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in Wasser gegossen. Der so erhaltene Feststoff wurde isoliert, nacheinander mit Wasser und mit Diethylether gewaschen und im Vakuum bei 40°C getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 2-(4-Ethylpiperazin-1-yl)-5-nitropyridin (0,22 g); NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,01 (t, 3H), 2,33–2,41 (m, 2H), 2,42–2,44 (m, 4H), 3,71–3,75 (m, 4H), 6,91 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,92 (s, 1H).
  • Eine Mischung des so erhaltenen Materials, 10% Palladium-auf-Kohlenstoff (0,095 g) und Methanol (20 ml) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Nach Ende der Wasserstoffaufnahme wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Auf diese Weise erhielt man das erforderliche Ausgangsmaterial (0,18 g); NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,0 (t, 3H), 2,28–2,36 (m, 2H), 2,38–2,41 (m, 4H), 3,15–3,21 (m, 4H), 4,5 (breites s, 2H), 6,58 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,57 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 207.
  • Beispiel 5
  • Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 4 beschriebenen wurde das entsprechende 5-Aminopyridin mit 2-Chlor-5-(2-morpholinopyrid-4-ylcarbonylamino)benzoesäure umgesetzt, wodurch man die in Tabelle II beschriebenen Verbindungen erhielt.
  • Tabelle II
    Figure 00930001
  • Figure 00940001
  • Anmerkungen
    • a) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,4–2,49 (m, 8H), 2,98 (s, 3H), 3,48–3,53 (m, 4H), 3,66–3,72 (m, 6H), 6,61 (m, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,78–7,82 (m, 1H), 7,88–7,93 (m, 2H), 8,27–8,38 (m, 2H), 10,26 (s, 1H), 10,51 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 538 und 540.
    • Das als Ausgangsmaterial verwendete 5-Amino-2-[N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methylamino]pyridin wurde unter Anwendung von Vorschriften analog den in dem die Herstellung von 5-Amino-2-(4-ethylpiperazin-1-yl)pyridin betreffenden Abschnitt von Beispiel 4 beschriebenen aus 2-Chlor-5-nitropyridin und N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-methylamin hergestellt. Das erforderliche Ausgangsmaterial lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,35 (t, 2H), 2,48 (s, 6H), 2,82 (s, 3H), 3,32–3,44 (m, 6H), 6,4 (m, 1H), 6,84–6,9 (m, 1H), 7,53–7,56 (m, 1H); Massenspektrum: M+H+ 195.
    • b) Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie an einer Isolute SCX-Ionenaustauschersäule aufgereinigt, wobei zunächst Methanol und dann eine 99:1-Mischung von Methanol und einer gesättigten wäßrigen Ammoniumhydroxidlösung als Laufmittel verwendet wurde. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 552 und 554.
    • Das als Ausgangsmaterial verwendete 5-Amino-2-[N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylamino]pyridin wurde unter Anwendung von Vorschriften analog den in dem die Herstellung von 5-Amino-2-(4-ethylpiperazin-1-yl)pyridin betreffenden Abschnitt von Beispiel 4 beschriebenen aus 2-Chlor-5-nitropyridin und N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-methylamin hergestellt. Das erforderliche Ausgangsmaterial lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,48–56 (m, 2H), 2,08 (s, 6H), 2,16 (t, 2H), 2,49 (s, 3H), 3,29–3,36 (m, 2H), 4,28 (breites s, 2H), 6,37–6,42 (m, 1H), 6,84–6,9 (m, 1H), 7,53 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 209.
    • c) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,19 (s, 3H), 2,36–2,39 (m, 4H), 3,39–3,43 (m, 4H), 3,39–3,52 (m, 4H), 3,68–3,71 (m, 4H), 6,84 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,84–7,94 (m, 3H), 8,27 (d, 1H), 8,39 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 536 und 538.
    • Das als Ausgangsmaterial verwendete 5-Amino-2-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin wurde unter Anwendung von Vorschriften analog den in dem die Herstellung von 5-Amino-2-(4-ethylpiperazin-1-yl)pyridin betreffenden Abschnitt von Beispiel 4 beschriebenen aus 2-Chlor-5-nitropyridin und N-Methylpiperazin hergestellt. Das erforderliche Ausgangsmaterial lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,26 (s, 3H), 2,47–2,49 (m, 4H), 3,21–3,25 (m, 4H), 6,6 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,57 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 193.
    • d) Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie an einer Isolute SCX-Ionenaustauschersäule aufgereinigt, wobei zunächst Methanol und dann eine 99:1-Mischung von Methanol und einer gesättigten wäßrigen Ammoniumhydroxidlösung als Laufmittel verwendet wurde. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 550 und 552.
    • Das als Ausgangsmaterial verwendete 5-Amino-2-(4-methylhomopiperazin-1-yl)pyridin wurde unter Anwendung von Vorschriften analog den in dem die Herstellung von 5-Amino-2-(4-ethylpiperazin-1-yl)pyridin betreffenden Abschnitt von Beispiel 4 beschriebenen aus 2-Chlor-5-nitropyridin und N-Methylhomopiperazin hergestellt. Das erforderliche Ausgangsmaterial lieferte die folgenden Daten: Massenspektrum: M+H+ 207.
  • Beispiel 6
  • N-[3-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)phenyl]-2-chlor-5-(2-morpholinopyrid-4-ylcarbonylamino)benzamid
  • 3-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)anilin wurde unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 4 beschriebenen mit 2-Chlor-5-(2-morpholinopyrid-4-ylcarbonylamino)benzoesäure umgesetzt, wodurch man die Titelverbindung in 32% Ausbeute erhielt; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,13 (s, 3H), 2,31–2,35 (m, 8H), 3,42 (s, 2H), 3,49–3,53 (m, 4H), 3,69–3,72 (m, 4H), 7,02 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,22–7,3 (m, 2H), 7,57–7,65 (m, 3H), 7,84–7,94 (m, 2H), 8,28 (d, 1H), 10,47 (s, 1H), 10,52 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 549 und 551.
  • Beispiel 7
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Im folgenden werden nun repräsentative, im vorliegenden Text definierte erfindungsgemäße pharmazeutische Darreichungsformen (wobei der Wirkstoff die Bezeichnung „Verbindung X" trägt) zur therapeutischen oder prophylaktischen Verwendung am Menschen beschrieben.
  • Figure 00960001
  • Figure 00970001
  • Figure 00980001
  • Figure 00990001
  • Anmerkung
  • Die genannten Formulierungen lassen sich nach in der Pharmazie gut bekannten herkömmlichen Vorgehensweisen erhalten. Die Tabletten (a)–(c) können mit herkömmlichen Mitteln magensaftresistent überzogen werden, zum Beispiel mit einem Überzug von Celluloseacetatphthalat. Die Aerosolformulierungen (h)–(k) können in Verbindung mit üblichen Dosieraerosolabgabegeräten verwendet werden, und die Suspendiermittel Sorbitantrioleat und Sojalecithin können durch ein anderes Suspendiermittel wie Sorbitanmonooleat, Sorbitansesquioleat, Polysorbat-80, Polyglycerololeat oder Ölsäure ersetzt werden.

Claims (11)

  1. Amidderivate der Formel I
    Figure 01000001
    wobei x für CH oder N steht; Y für CH oder N steht; m für 0, 1, 2 oder 3 steht; R1 für Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Mercapto, Nitro, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Formyl, (1-6C)-Alkyl, (2-6C)-Alkenyl, (2-6C)-Alkinyl, (1-6C)-Alkoxy, (1-6C)-Alkylthio, (1-6C)-Alkylsulfinyl, (1-6C)-Alkylsulfonyl, (1-6C)-Alkylamino, Di-[(1-6C)-alkyl]amino, (1-6C)-Alkoxycarbonyl, N-(1-6C)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-[(1-6C)-alkyl]carbamoyl, (2-6C)-Alkanoyl, (2-6C)-Alkanoyloxy, (1-6C)-Alkanoylamino, N-(1-6C)-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-[(1-6C)-alkyl]sulfamoyl, (1-6C)-Alkansulfonylamino, N-(1-6C)-Alkyl-(1-6C)-alkansulfonylamino, Halogen-(1-6C)-alkyl, Hydroxy-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkoxy-(1-6C)-alkyl, Cyano-(1-6C)-alkyl, Amino-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkylamino-(1-6C)-alkyl, Di-[(1-6C)-alkyl]amino-(1-6C)-alkyl, Carboxy-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkoxycarbonyl-(1-6C)-alkyl, Carbamoyl-(1-6C)-alkyl, N-(1-6C)-Alkylcarbamoyl-(1-6C)-alkyl, N,N-Di-[(1-6C)-alkyl]carbamoyl-(1-6C)-alkyl, Halogen-(2-6C)-alkoxy, Hydroxy-(2-6C)-alkoxy, (1-6C)-Alkoxy-(2-6C)-alkoxy, Cyano-(1-6C)-alkoxy, Carboxy-(1-6C)-alkoxy, (1-6C)-Alkoxycarbonyl-(1-6C)-alkoxy, Carbamoyl-(1-6C)-alkoxy, N-(1-6C)-Alkylcarbamoyl-(1-6C)-alkoxy, N,N-Di-[(1-6C)-alkyl]carbamoyl-(1-6C)-alkoxy, Amino-(2-6C)-alkoxy, (1-6C)-Alkylamino-(2-6C)-alkoxy, Di-[(1-6C)-alkyl]amino-(2-6C)-alkoxy, Halogen-(2-6C)-alkylamino, Hydroxy-(2-6C)-alkylamino, (1-6C)-Alkoxy-(2-6C)-alkylamino, Cyano-(1-6C)-alkylamino, Carboxy-(1-6C)-alkylamino, (1-6C)-Alkoxycarbonyl-(1-6C)-alkylamino, Carbamoyl-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkylcarbamoyl-(1-6C)-alkylamino, N,N-Di-[(1-6C)-alkyl]carbamoyl-(1-6C)-alkylamino, Amino-(2-6C)-alkylamino, (1-6C)-Alkylamino-(2-6C)-alkylamino, Di-[(1-6C)-alkyl]amino-(2-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkylhalogen-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkylhydroxy-(2-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-(1-6C)-alkoxy-(2-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkylcyano-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkylcarboxy-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-(1-6C)-alkoxycarbonyl-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkylcarbamoyl-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-N-(1-6C)-alkylcarbamoyl-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-N,N-di-[(1-6C)-alkyl]carbamoyl-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkylamino-(2-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-(1-6C)-alkylamino-(2-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyldi-[(1-6C)-alkyl]amino-(2-6C)-alkylamino, Halogen-(2-6C)-alkanoylamino, Hydroxy-(2-6C)-alkanoylamino, (1-6C)-Alkoxy-(2-6C)-alkanoylamino, Cyano-(2-6C)-alkanoylamino, Carboxy-(2-6C)-alkanoylamino, (1-6C)-Alkoxycarbonyl-(2-6C)-alkanoylamino, Carbamoyl-(2-6C)-alkanoylamino, N-(1-6C)-Alkylcarbamoyl-(2-6C)-alkanoylamino, N,N-Di-[(1-6C)-alkyl]carbamoyl-(2-6C)-alkanoylamino, Amino-(2-6C)-alkanoylamino, (1-6C)-Alkylamino-(2-6C)-alkanoylamino oder Di-[(1-6C)-alkyl]amino-(2-6C)-alkanoylamino steht, oder R1 für Aryl, Aryl-(1-6C)-alkyl, Aryl-(1-6C)-alkoxy, Aryloxy, Arylamino, N-(1-6C)-Alkylarylamino, Aryl-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkylaryl-(1-6C)-alkylamino, Aroylamino, Arylsulfonylamino, N-Arylsulfamoyl, Aryl-(2-6C)-alkanoylamino, Heteroaryl, Heteroaryl-(1-6C)-alkyl, Heteroaryloxy, Heteroaryl-(1-6C)-alkoxy, Heteroarylamino, N-(1-6C)-Alkylheteroarylamino, Heteroaryl-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkylheteroaryl-(1-6C)-alkylamino, Heteroarylcarbonylamino, Heteroarylsulfonylamino, N-Heteroarylsulfamoyl, Heteroaryl-(2-6C)-alkanoylamino, Heteroaryl-(1-6C)-alkoxy-(1-6C)-alkyl, Heteroaryl-(1-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl, N-(1-6C)-Alkylheteroaryl-(1-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-(1-6C)-alkyl, Heterocyclyloxy, Heterocyclyl-(1-6C)-alkoxy, Heterocyclylamino, N-(1-6C)-Alkylheterocyclylamino, Heterocyclyl-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkylheterocyclyl-(1-6C)-alkylamino, Heterocyclylcarbonylamino, Heterocyclylsulfonylamino, N-Heterocyclylsulfamoyl, Heterocyclyl-(2-6C)-alkanoylamino, Heterocyclyl-(1-6C)-alkoxy-(1-6C)-alkyl, Heterocyclyl-(1-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl oder N-(1-6C)-Alkylheterocyclyl-(1-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl steht, oder (R1)m für eine (1-3C)-Alkylendioxygruppe steht, und wobei die oben definierten R1-Substituenten, die eine CH2-Gruppe, die an 2 Kohlenstoffatome gebunden ist, oder eine CH3-Gruppe, die an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, enthalten, jeweils an jeder dieser CH2- bzw. CH3-Gruppen gegebenenfalls durch einen Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Amino, (1-6C)-Alkoxy, (1-6C)-Alkylamino, Di-[(1-6C)-alkyl]amino und Heterocyclyl substituiert sein können, und wobei die Aryl-, Heteroaryl- bzw. Heterocyclylgruppen in einem R1-Substituenten jeweils gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, (1-6C)-Alkyl, (1-6C)-Alkoxy, Carboxy, (1-6C)-Alkoxycarbonyl, N-(1-6C)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-[(1-6C)-alkyl]carbamoyl, (2-6C)-Alkanoyl, Amino, (1-6C)-Alkylamino, Di-[(1-6C)-alkyl]amino, Halogen-(1-6C)-alkyl, Hydroxy-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkoxy-(1-6C)-alkyl, Cyano-(1-6C)-alkyl, Amino-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkylamino-(1-6C)-alkyl, Di-[(1-6C)-alkyl]amino-(1-6C)-alkyl, Aryl und Aryl-(1-6C)-alkyl substituiert sein können, und wobei R1, wenn es für Aryl steht, oder die Arylgruppe in einem R1-Substituenten für Phenyl, Indenyl, Indanyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl oder Fluorenyl steht, und wobei R1, wenn es für Heteroaryl steht, oder die Heteroarylgruppe in einem R1-Substituenten für einen aromatischen 5- oder 6gliedrigen monocyclischen Ring, einen 9- oder 10gliedrigen bicyclischen Ring oder einen 13- oder 14gliedrigen tricyclischen Ring mit jeweils bis zu fünf Ringheteroatomen ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel steht, und wobei R1, wenn es für Heterocyclyl steht, oder die Heterocyclylgruppe in einem R1-Substituenten für einen nichtaromatischen gesättigten oder teilweise gesättigten 3- bis 10gliedrigen monocyclischen oder bicyclischen Ring mit bis zu fünf Heteroatomen ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel steht, und, wenn X oder Y für eine CH-Gruppe steht und der Ring, in den die X- und Y-Gruppen eingebettet sind, durch einen oder mehrere R1-Substituenten substituiert ist, sich ein R1-Substituent in einer beliebigen Position an dem Ring einschließlich am Kohlenstoffatom in der X- oder Y-Position befinden kann; R3 für Halogen oder (1-6C)-Alkyl steht; q für 0 steht; und Q für Phenyl oder einen heteroaromatischen 5- oder 6gliedrigen monocyclischen Ring oder einen 9- oder 10gliedrigen bicyclischen Ring mit bis zu fünf Ringheteroatomen ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel steht, der gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Amino, Carboxy, (1-6C)-Alkyl, (1-6C)-Alkoxy, (1-6C)-Alkylamino, Di-[(1-6C)-alkyl]amino, (1-6C)-Alkoxycarbonyl, (2-6C)-Alkanoyl, Halogen-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkoxy-(1-6C)-alkyl, Amino-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkylamino-(1-6C)-alkyl, Di-[(1-6C)-alkyl]amino-(1-6C)-alkyl, Halogen-(2-6C)-alkoxy, Hydroxy-(2-6C)-alkoxy, (1-6C)-Alkoxy-(2-6C)-alkoxy, Cyano-(1-6C)-alkoxy, Carboxy-(1-6C)-alkoxy, (1-6C)-Alkoxycarbonyl-(1-6C)-alkoxy, Amino-(2-6C)-alkoxy, (1-6C)-Alkylamino-(2-6C)-alkoxy, Di-[(1-6C)-alkyl]amino-(2-6C)-alkoxy, Pyridyl, Imidazolyl, Pyridyl-(1-6C)-alkyl, Imidazolyl-(1-6C)-alkyl, Pyridyl-(1-6C)-alkoxy, Imidazolyl-(1-6C)-alkoxy, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, 4-(1-6C)-Alkylpiperazinyl, 4-(2-6C)-Alkanoylpiperazinyl, Pyrrolidinyl-(1-6C)-alkyl, Piperidinyl-(1-6C)-alkyl, Morpholinyl-(1-6C)-alkyl, Piperazinyl-(1-6C)-alkyl, 4-(1-6C)-Alkylpiperazinyl-(1-6C)-alkyl, 4-(2-6C)-Alkanoylpiperazinyl-(1-6C)-alkyl, Pyrrolidinyloxy, Piperidinyloxy, 1-(1-6C)-Alkylpiperidinyloxy, Pyrrolidinyl-(2-6C)-alkoxy, Piperidinyl-(2-6C)-alkoxy, Morpholinyl-(2-6C)-alkoxy, Piperazinyl-(2-6C)-alkoxy, 4-(1-6C)-Alkylpiperazinyl-(2-6C)-alkoxy und 4-(2-6C)-Alkanoylpiperazinyl-(2-6C)-alkoxy substituiert ist, oder Q durch (1-3C)-Alkylendioxy substituiert ist, oder Q für Phenyl, Indenyl, Indanyl, Fluorenyl oder einen heteroaromatischen 5- oder 6gliedrigen monocyclischen Ring mit bis zu drei Ringheteroatomen ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel steht, der gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Amino, Carboxy, (1-6C)-Alkyl, (1-6C)-Alkoxy, (1-6C)-Alkylamino, Di-[(1-6C)-alkyl]amino, (1-6C)-Alkoxycarbonyl, (2-6C)-Alkanoyl, (1-6C)-Alkanoylamino, (1-6C)-Alkansulfonylamino, N-(1-6C)-Alkyl-(1-6C)-alkansulfonylamino, Phenyl, Furyl, Thienyl, Azetidinyl, Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, 1,1-Dioxidoisothiazolidinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Homopiperazinyl, Pyrrolidinyl-(1-6C)-alkyl, Piperidinyl-(1-6C)-alkyl, Morpholinyl-(1-6C)-alkyl und Piperazinyl-(1-6C)-alkyl substituiert ist, und wobei Phenyl-, Furyl-, Thienyl- bzw. Heterocyclylgruppen in einem Substituenten an Q jeweils gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus Halogen, (1-6C)-Alkyl, (1-6C)-Alkoxy und (2-6C)-Alkanoyl substituiert sein können, oder Q für einen heteroaromatischen 5- oder 6gliedrigen monocyclischen Ring oder einen 9- oder 10gliedrigen bicyclischen Ring oder einen 13- oder 14gliedrigen tricyclischen Ring mit jeweils bis zu fünf Ringheteroatomen ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel steht, der gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Amino, Carboxy, (1-6C)-Alkyl, (1-6C)-Alkoxy, (1-3C)-Alkylendioxy, (1-6C)-Alkylamino, Di-[(1-6C)-alkyl]amino und (1-6C)-Alkoxycarbonyl substituiert ist; und wobei zu den (1-6C)-Alkylgruppen in der Definition der Amidderivate der Formel I geradkettige und verzweigte Alkylgruppen und (3-6C)-Cycloalkylgruppen zählen; und wobei zu den (1-6C)-Alkoxygruppen in der Definition der Amidderivate der Formel I Methoxy, Ethoxy, Cyclopropyloxy und Cyclopentyloxy zählen; und wobei zu den (1-6C)-Alkylaminogruppen in der Definition der Amidderivate der Formel I Methylamino, Ethylamino, Cyclobutylamino und Cyclohexylamino zählen; und wobei zu den Di-[(1-6C)-alkyl]aminogruppen in der Definition der Amidderivate der Formel I Dimethylamino, Diethylamino, N-Cyclobutyl-N-methylamino und N-Cyclohexyl-N-ethylamino zählen; und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze und in vivo spaltbare Ester.
  2. Amidderivate der Formel I nach Anspruch 1, wobei X für CH steht; Y für CH oder N steht; R3 für Chlor oder Methyl steht; m für 0, 1 oder 2 steht; R1 für Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Ethoxy, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Methylaminomethyl, Ethylaminomethyl, Dimethylaminomethyl, Diethylaminomethyl, 2-Aminoethoxy, 3-Aminopropoxy, 2-Methylaminoethoxy, 2-Ethylaminoethoxy, 3-Methylaminopropoxy, 3-Ethylaminopropoxy, 2-Dimethylaminoethoxy, 2-Diethylaminoethoxy, 3-Dimethylaminopropoxy, 3-Diethylaminopropoxy, 2-Aminoethylamino, 3-Aminopropylamino, 2-Methylaminoethylamino, 2-Ethylaminoethylamino, 3-Methylaminopropylamino, 3-Ethylaminopropylamino, 2-Dimethylaminoethylamino, 2-Diethylaminoethylamino, 3-Dimethylaminopropylamino, 3-Diethylaminopropylamino, N-(2-Aminoethyl)-N-methylamino, N-(3-Aminopropyl)-N-methylamino, N-(2-Methylaminoethyl)-N-methylamino, N-(2-Ethylaminoethyl)-N-methylamino, N-(3-Methylaminopropyl)-N-methylamino, N-(3-Ethylaminopropyl)-N-methylamino, N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-methylamino, N-(2-Diethylaminoethyl)-N-methylamino, N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-methylamino, N-(3-Diethylaminopropyl)-N-methylamino, 2-Pyridylmethyl, 3-Pyridylmethyl, 4-Pyridylmethyl, 2-Pyridylmethoxy, 3-Pyridylmethoxy, 4-Pyridylmethoxy, Pyrrolidin-1-yl, Piperidino, Morpholino, Piperazin-1-yl, 4-Methylpiperazin-1-yl, Homopiperazin-1-yl, 4-Methylhomopiperazin-1-yl, 4-Acetylpiperazin-1-yl, Pyrrolidin-1-ylmethyl, Piperidinomethyl, Morpholinomethyl, Piperazin-1-ylmethyl, 4-Methylpiperazin-1-ylmethyl, 4-Acetylpiperazin-1-ylmethyl, Pyrrolidin-3-yloxy, 1-Methylpyrrolidin-3-yloxy, Piperidin-4-yloxy, 1-Methylpiperidin-4-yloxy, 2-(Pyrrolidin-1-yl)ethoxy, 3-(Pyrrolidin-1-yl)propoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy, 2- (4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy, 2-(4-Acetylpiperazin-1-yl)ethoxy oder 3-(4-Acetylpiperazin-1-yl)propoxy steht; q für 0 steht; und Q für Phenyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl steht, das gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Cyano, Amino, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Methylendioxy, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Aminomethyl, Methylaminomethyl, Ethylaminomethyl, Dimethylaminomethyl, Diethylaminomethyl, 2-Hydroxyethoxy, 3-Hydroxypropoxy, 2-Methoxyethoxy, 2-Ethoxyethoxy, 3-Methoxypropoxy, 3-Ethoxypropoxy, 2-Aminoethoxy, 3-Aminopropoxy, 2-Methylaminoethoxy, 2-Ethylaminoethoxy, 3-Methylaminopropoxy, 3-Ethylaminopropoxy, 2-Dimethylaminoethoxy, 2-Diethylaminoethoxy, 3-Dimethylaminopropoxy, 3-Diethylaminopropoxy, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Pyridylmethyl, 3-Pyridylmethyl, 4-Pyridylmethyl, 2-Pyridylmethoxy, 3-Pyridylmethoxy, 4-Pyridylmethoxy, Pyrrolidin-1-yl, Piperidino, Morpholino, Piperazin-1-yl, 4-Methylpiperazin-1-yl, Homopiperazin-1-yl, 4-Methylhomopiperazin-1-yl, 4-Acetylpiperazin-1-yl, Pyrrolidin-1-ylmethyl, Piperidinomethyl, Morpholinomethyl, Piperazin-1-ylmethyl, 4-Methylpiperazin-1-ylmethyl, 4-Acetylpiperazin-1-ylmethyl, Pyrrolidin-3-yloxy, 1-Methylpyrrolidin-3-yloxy, Piperidin-4-yloxy, 1-Methylpiperidin-4-yloxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy, 2- (4-Acetylpiperazin-1-yl)ethoxy und 3-(4-Acetylpiperazin-1-yl)propoxy substituiert ist; und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.
  3. Amidderivate der Formel I nach Anspruch 1, wobei X für CH steht; Y für CH oder N steht; R3 für Chlor oder Methyl steht; m für 1 oder 2 steht; R1 für Hydroxy, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Dimethylaminomethyl, Diethylaminomethyl, 2-Dimethylaminoethoxy, 2-Diethylaminoethoxy, 3-Dimethylaminopropoxy, 3-Diethylaminopropoxy, 3-Dimethylamino-2-hydroxypropoxy, 3-Diethylamino-2-hydroxypropoxy, 2-Aminoethylamino, 3-Aminopropylamino, 4-Aminobutylamino, 3-Methylaminopropylamino, 2-Dimethylaminoethylamino, 2-Diethylaminoethylamino, 3-Dimethylaminopropylamino, 4-Dimethylaminobutylamino, 3-Amino-2-hydroxypropylamino, 3-Dimethylamino-2-hydroxypropylamino, N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-methylamino, N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-methylamino, Pyrrolidin-1-yl, Morpholino, Piperidino, Piperazin-1-yl, 4-Methylpiperazin-1-yl, 4-Ethylpiperazin-1-yl, 4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-yl, Homopiperazin-1-yl, 4-Methylhomopiperazin-1-yl, Piperazin-1-ylmethyl, 4-Methylpiperazin-1-ylmethyl, Homopiperazin-1-ylmethyl, 4-Methylhomopiperazin-1-ylmethyl, Morpholinomethyl, 3-Aminopyrrolidin-1-ylmethyl, 3-Hydroxypyrrolidin-1-ylmethyl, 4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-1-ylmethyl, Pyrrolidin-3-yloxy, 1-Methylpyrrolidin-3-yloxy, Piperidin-4-yloxy, 1- Methylpiperidin-4-yloxy, 1-Benzylpiperidin-4-yloxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy, 2-Hydroxy-3-pyrrolidin-1-ylpropoxy, 2-Hydroxy-3-piperidinopropoxy, 2-Hydroxy-3-morpholinopropoxy, Piperidin-4-ylamino, 1-Methylpiperidin-4-ylamino, 1-Benzylpiperidin-4-ylamino, 2-Pyrrolidin-1-ylethylamino, 3-Pyrrolidin-lylpropylamino, 2-Morpholinoethylamino, 3-Morpholinopropylamino, 2-Piperidinoethylamino, 3-Piperidinopropylamino, 2-Piperazin-1-ylethylamino, 3-Piperazin-1-ylpropylamino, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethylamino, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)-propylamino, 2-(1-Methylpyrrolidin-2-yl)ethylamino, 3-(1-Methylpyrrolidin-2-yl)propylamino, 2-Dimethylaminoethylaminomethyl, 3-Dimethylaminopropylaminomethyl, 3-Dimethylamino-2,2-dimethylpropylaminomethyl, 2-(1-Methylpyrrolidin-2-ylethyl)aminomethyl, 3-Pyrrolidin-1-ylpropylaminomethyl, 2-Morpholinoethylaminomethyl, 3-Morpholinopropylaminomethyl, 2-Piperazin-1-ylethylaminomethyl, 3-(4-Methylpiperazin-1-ylpropyl)aminomethyl oder 2-Pyridylmethoxy steht; q für 0 steht; und Q für 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl steht, das durch einen Substituenten ausgewählt aus Pyrrolidin-1-yl, 3-Hydroxypyrrolidin-1-yl, 2-Hydroxymethylpyrrolidin-1-yl, Morpholino, Piperidino, 4-Hydroxypiperidin-1-yl, Piperazin-1-yl und 4-Methylpiperazin-1-yl substituiert ist; und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.
  4. Amidderivate der Formel I nach Anspruch 1, wobei X für CH steht; Y für CH oder N steht; R3 für Chlor oder Methyl steht; m für 1 steht und R1 aus Diethylaminomethyl, N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-methylamino, N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-methylamino, Pyrrolidin-1-yl, Morpholino, Piperidino, Piperazin-1-yl, 4-Methylpiperazin-1-yl, 4-Ethylpiperazin-1-yl, Homopiperazin-1-yl, 4-Methylhomopiperazin-1-yl, Piperazin-1-ylmethyl, 4-Methylpiperazin-1-ylmethyl, 4-Methylhomopiperazin-1-ylmethyl, Morpholinomethyl, 3-Aminopyrrolidin-1-ylmethyl, 3-Hydroxypyrrolidin-1-ylmethyl, Pyrrolidin-3-yloxy, Piperidin-4-yloxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 2-Piperidinoethoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Dimethylaminopropylaminomethyl, 3-Dimethylamino-2,2-dimethylpropylaminomethyl, 2-(1-Methylpyrrolidin-2-ylethyl)aminomethyl, 3-Pyrrolidin-1-ylpropylaminomethyl, 2-Morpholinoethylaminomethyl, 3-Morpholinopropylaminomethyl, 2-Piperazin-1-ylethylaminomethyl, 3-(4-Methylpiperazin-1-ylpropyl)aminomethyl und 2-Pyridylmethoxy ausgewählt ist; q für 0 steht; und Q für 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl steht, das durch einen Substituenten ausgewählt aus Pyrrolidin-1-yl, Morpholino, Piperidino, Piperazin-1-yl und 4-Methylpiperazin-1-yl substituiert ist; und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.
  5. Amidderivate der Formel I nach Anspruch 1, wobei X für CH steht; Y für CH oder N steht; R3 für Chlor oder Methyl steht; m für 1 steht und R1 ausgewählt ist aus Diethylaminomethyl, N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-methylamino, N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-methylamino, 3-Pyrrolin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Morpholino, Piperidino, Homopiperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, 4-Methylpiperazin-1-yl, 4-Ethylpiperazin-1-yl, Homopiperazin-1-yl, 4-Methylhomopiperazin-1-yl, Piperazin-1-ylmethyl, 4-Methylpiperazin-1-ylmethyl, Homopiperazin-1-ylmethyl, 4-Methylhomopiperazin-1-ylmethyl, Morpholinomethyl, 3-Aminopyrrolidin-1-ylmethyl, 3-Hydroxypyrrolidin-1-ylmethyl, Pyrrolidin-3-yloxy, N-Methylpyrrolidin-3-yloxy, Piperidin-4-yloxy, N-Methylpiperidin-4-yloxy, Homopiperidin-4-yloxy, N-Methylhomopiperidin-4-yloxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 2-Piperidinoethoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Dimethylaminopropylaminomethyl, 3-Dimethylamino-2,2-dimethylpropylaminomethyl, 2-(1-Methylpyrrolidin-2-ylethyl)aminomethyl, 3-Pyrrolidin-1-ylpropylaminomethyl, 2-Morpholinoethylaminomethyl, 3-Morpholinopropylaminomethyl, 2-Piperazin-1-ylethylaminomethyl, 3-(4-Methylpiperazin-1-ylpropyl)aminomethyl, 2-Pyridylmethoxy, 4-Thiazolylmethoxy und 2-Methylthiazol-4-ylmethoxy; q für 0 steht; und Q für Phenyl steht, das durch 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Methoxy, Cyclopentyloxy, Acetamido, N-Methylmethansulfonamido, 2-Furyl, Azetidin-1-yl, 3-Pyrrolin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Morpholino, Piperidino, Homopiperidino, Piperazin-1-yl, Homopiperazin-1-yl, 4-Methylpiperazin-1-yl und 4-Methylhomopiperazin-1-yl substituiert ist, oder Q für 1-Fluorenyl oder 4-Dibenzofuranyl steht, oder Q für 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl steht, das durch einen Substituenten ausgewählt aus Azetidin-1-yl, 3-Pyrrolin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Morpholino, Piperidino, Homopiperidino, Piperazin-1-yl, Homopiperazin-1-yl, 4-Methylpiperazin-1-yl und 4-Methylhomopiperazin-1-yl substituiert ist; und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.
  6. Amidderivate der Formel I nach Anspruch 1, wobei X für CH steht; Y für CH oder N steht; R3 für Chlor oder Methyl steht; m für 1 steht und R1 für N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-methylamino, N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-methylamino, 4-Methylpiperazin-1-yl, 4-Ethylpiperazin-1-yl, 4-Methylhomopiperazin-1-yl oder 4-Methylpiperazin-1-ylmethyl steht; q für 0 steht; und Q für 2-(Pyrrolidin-1-yl)pyrid-4-yl, 2-(3-Pyrrolin-1-yl)pyrid-4-yl, 2-Piperidinopyrid-4-yl, 2-Morpholinopyrid-4-yl, 1-Fluorenyl, Dibenzofuran-4-yl, 3-Acetamidophenyl oder 3-(2-Furyl)phenyl steht; und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
  7. Amidderivate der Formel I nach Anspruch 1, wobei X für CH steht; Y für CH oder N steht; R3 für Chlor oder Methyl steht; m für 1 und R1 für N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-methylamino, 4-Methylpiperazin-1-yl, 4-Methylhomopiperazin-1-yl oder 4-Methylpiperazin-1-ylmethyl steht; q für 0 steht; und Q für 2-Morpholinopyrid-4-yl steht; und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.
  8. Amidderivate der Formel I nach Anspruch 1, ausgewählt aus: N-[3-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)phenyl]-2-methyl-5-(2-morpholinopyrid-4-ylcarbonylamino)benzamid, N-[6-(4-Ethylpiperazin-1-yl)pyrid-3-yl]-2-chlor-5-(2-morpholinopyrid-4-ylcarbonylamino)benzamid, N-[6-(4-Methylpiperazin-1-yl)pyrid-3-yl]-2-chlor-5-(2-morpholinopyrid-4-ylcarbonylamino)benzamid und N-{6-[N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-methylamino]pyrid-3-yl}-2-chlor-5-(2-morpholinopyrid-4-ylcarbonylamino)benzamid; und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.
  9. Verfahren zur Herstellung eines Amidderivats der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder in vivo spaltbaren Esters davon, nach Anspruch 1, bei dem man (a) ein Anilin der Formel II
    Figure 01150001
    mit einer Benzoesäure der Formel III oder einem aktivierten Derivat davon
    Figure 01150002
    unter Standardbedingungen für die Bildung einer Amidbindung umsetzt, wobei variable Gruppen wie in Anspruch 1 definiert sind und wobei alle funktionellen Gruppen, falls erforderlich, geschützt sind, und: (i) alle Schutzgruppen entfernt werden; und (ii) gegebenenfalls ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in vivo spaltbarer Ester gebildet wird; (b) ein Anilin der Formel VI
    Figure 01150003
    mit einer Carbonsäure der Formel V oder einem reaktiven Derivat davon HO2C-(CH2)q-Q V unter Standardbedingungen für die Bildung einer Amidbindung umsetzt, wobei variable Gruppen wie in Anspruch 1 definiert sind und wobei alle funktionellen Gruppen, falls erforderlich, geschützt sind, und (i) alle Schutzgruppen entfernt werden; und (ii) gegebenenfalls ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in vivo spaltbarer Ester gebildet wird; (c) zur Herstellung eines Amidderivats der Formel I, in dem R1 oder ein Substituent an Q für (1-6C)Alkoxy oder substituiertes (1-6C)-Alkoxy, (1-6C)-Alkylthio, (1-6C)-Alkylamino, Di-[(1-6C)-alkyl]amino oder substituiertes (1-6C)-Alkylamino steht, ein Amidderivat der Formel I, in dem R1 bzw. ein Substituent an Q für Hydroxy, Mercapto bzw. Amino steht, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base alkyliert; (d) zur Herstellung eines Amidderivats der Formel I, in dem ein Substituent an Q für Amino, (1-6C)-Alkylamino, Di-[(1-6C)-alkyl]amino, substituiertes (1-6C)-Alkylamino, substituiertes N-(1-6C)-Alkyl-(2-6C)-alkylamino oder eine N-gebundene Heterocyclylgruppe steht, ein Amidderivat der Formel I, in dem ein Substituent an Q für eine geeignete Abgangsgruppe steht, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base mit einem geeigneten Amin umsetzt; (e) zur Herstellung eines Amidderivats der Formel I, in dem R1 oder ein Substituent an Q für (1-6C)-Alkanoylamino oder substituiertes (2-6C)-Alkanoylamino steht, eine Verbindung der Formel I, in der R1 bzw. ein Substituent an Q für Amino steht, acyliert; (f) zur Herstellung eines Amidderivats der Formel I, in dem R1 oder ein Substituent an Q für (1-6C)-Alkansulfonylamino steht, eine Verbindung der Formel I, in der R1 bzw. ein Substituent an Q für Amino steht, mit einer (1-6C)-Alkansulfonsäure oder einem aktivierten Derivat davon umsetzt; (g) zur Herstellung eines Amidderivats der Formel I, in dem R1 oder ein Substituent an Q für Carboxy, Carboxy-(1-6C)-alkyl, Carboxy-(1-6C)-alkoxy, Carboxy-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkylcarboxy-(1-6C)-alkylamino oder Carboxy-(2-6C)-alkanoylamino steht, eine Verbindung der Formel I, in der R1 bzw. ein Substituent an Q für (1-6C)-Alkoxycarbonyl, (1-6C)-Alkoxycarbonyl-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkoxycarbonyl-(1-6C)-alkoxy, (1-6C)-Alkoxycarbonyl-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-(1-6C)-alkoxycarbonyl-(1-6C)-alkylamino bzw. (1-6C)-Alkoxycarbonyl-(2-6C)-alkanoylamino steht, in geeigneter Weise spaltet; oder (h) zur Herstellung eines Amidderivats der Formel I, in dem R1 für Amino-(1-6C)-Alkyl, (1-6C)-Alkylamino-(1-6C)-alkyl, Di-[(1-6C)-alkyl]amino-(1-6C)-alkyl oder eine Heterocyclyl-(1-6C)-alkylgruppe steht, eine Verbindung der Formel IX
    Figure 01170001
    in der X, Y, R3, q und Q eine der in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben und Z für eine geeignete Abgangsgruppe steht, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base mit einem geeigneten Amin bzw. Heterocyclus umsetzt.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend ein Amidderivat der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen in vivo spaltbaren Ester davon nach Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
  11. Verwendung eines Amidderivats der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder in vivo spaltbaren Esters davon nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Krankheiten bzw. medizinischen Leiden, die durch Cytokine vermittelt werden.
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