DE60020749T2

DE60020749T2 - Verfahren zur Herstellung von Alkyl-N-alkylanthranilat

Info

Publication number: DE60020749T2
Application number: DE60020749T
Authority: DE
Inventors: Carsten Berg
Original assignee: Prom Ltd
Current assignee: Prom Ltd
Priority date: 2000-10-04
Filing date: 2000-10-04
Publication date: 2006-05-04
Anticipated expiration: 2020-10-05
Also published as: ATE297376T1; EP1322594B1; EP1322594A1; DE60020749D1; US7368592B1; WO2002028818A1; AU2000275433A1

Description

Technischer Bereich der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Alkyl-N-alkylanthranilat der Formel 1.
Formel 1
Genauer gesagt betrifft sie die Herstellung von Methyl-N-methylanthranilat, Formel 1, R₁ = R₂ = Me.
Hintergrund der Erfindung
Methyl-N-methylanthranilat (DMA) ist eine wertvolle Verbindung, die in der Aromastoff- und der Duftstoffindustrie verwendet wird und von der auch berichtet wird, dass sie ein Vogelabwehrmittel ist, wie im Patent US 2,967,128 beschrieben wird.
Verschiedene Verfahren für die Herstellung von DMA sind bekannt.
Eine klassische Route ist die N-Methylierung von Methylanthranilat mit einem Methylierungsmittel, wie beispielsweise Dimethylsulfat oder Methyliodid, die im Patent DE 39 36 229 genannt wird. Zur Vermeidung von Dimethylierung wurde reduzierende Methylierung mit Formaldehyd und Wasserstoff im Patent US 4 633 009 beschrieben. Reaktionsschema 1.
Reaktionsschema 1
Zur Herstellung von Methylanthranilat wird 2H-3,1-Benzoxazin-2,4-(1H)-dion (Isatosäureanhydrid) unter alkalischen Bedingungen mit Methanol, wie im Patent IN 146 359 offenbart, umgesetzt. Reaktionsschema 2.
Reaktionsschema 2
Wie von Staiger, J. Org. Chem. (1959), 24, 1214 – 19 offenbart, reagiert N-Methylisatosäureanhydrid mit Methanol unter alkalischen Bedingungen zu Methyl-N-methylanthranilat.
Hardtmann, J. Heterocycl. Chem. (1975), 12 (3), 565 – 72 stellt N-substituiertes Isatosäureanhydrid her, indem man das N-Natriumsalz von Isatosäureanhydrid, das aus Natriumhydrid hergestellt wird, mit Alkylhalogeniden umsetzt. Das N-Benzylderivat von Isatosäureanhydrid wird unter Verwendung von Kaliumcarbonat und Benzylchlorid hergestellt.
Offenbarung der Erfindung
Es ist ein Ziel dieser Erfindung, ein einfaches Verfahren für die Herstellung von N-Alkyl-alkylanthranilaten, insbesondere von N-Methyl-methylanthranilat, in kommerziellen Mengen, mit guter Ausbeute und hoher Reinheit zur Verfügung zu stellen.
Eine offensichtliche Route würde eine Eintopfsynthese ausgehend vom leicht erhältlichen Isatosäureanhydrid, die N-Alkylierung und die Endreaktion mit einem Alkohol sein, um das Titelprodukt zu liefern.
Überraschenderweise stellte sich heraus, dass ein festes Metallhydroxid oder ein basisches Metalloxid, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid, in einem geeigneten polaren Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylforamid oder 1-Methyl-2-pyrrolidinon, das N-Metallsalz mit Isatosäureanhydrid bilden konnte.
Abhängig vom Lösungsmittel, von der Konzentration oder von der Temperatur würde sich das Metallsalz abtrennen, um eine Dispersion zu bilden.
Man würde erwarten, dass Wasser, das während der Salzbildung gebildet wird, sofort mit dem Isatosäureanhydrid reagieren würde, um Anthranilsäure zu bilden.
Überraschenderweise ist dies nicht der Fall.
Die Merkmale der vorliegenden Erfindung werden in den begleitenden Ansprüchen dargelegt.
Versuche unter Verwendung von Metallalkoxiden führten dazu, dass die gebildeten Alkohole mit Isatosäureanhydrid reagierten, um Alkylester von Anthranilsäure zu bilden.
N-Methylierung konnte erreicht werden, indem man ein Alkylierungsmittel zugab. Vorzugsweise Methyliodid oder Dimethylsulfat in einem molaren Verhältnis, bezogen auf das Isatosäureanhydrid, von 1 bis 5, vorzugsweise 1,5, bei einer Temperatur von 10 bis 40°C. Im Fall eines Methylierungsmittels konnte das Intermediat N-Methylisatosäureanhydrid durch Filtration als eine farblose, kristalline Verbindung isoliert werden, indem man zwei Teile Wasser zur Reaktionsmischung zugab. Die Identifizierung wurde durch Vergleich von HPLC-Chromatogrammen mit authentischem Material (von Aldrich bereitgestellt) erreicht.
Nachdem die N-Alkylierung des Isatosäureanhydrids durchgeführt wurde, werden 1 bis 50 Molteile eines Alkylalkohols, bezogen auf das Isatosäureanhydrid, zur Reaktionsmischung bei einer Temperatur zwischen 10 und 40°C zugegeben. Die Temperatur wird erhöht, um überschüssigen Alkylalkohol abzudestillieren. Dies lässt 50 % bis 0 % Alkohol in der Reaktionsmischung zurück. Vorzugsweise 10 %.
Durch die Alkoholzugabe unter alkalischen Bedingungen wird das N-Alkylisatosäureanhydrid ringgeöffnet, bildet Alkyl-N-alkylanthranilat mit der nachfolgenden Eliminierung von Kohlendioxid.
Das Alkyl-N-alkylanthranilat wird isoliert, indem man 1 bis 5 Teile Wasser zur Reaktionsmischung zugibt und die Mischung mit einem nicht wassermischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert. Das Extraktionslösungsmittel konnte ein alicyclischer oder cyclischer Kohlenwasserstoff, halogenierte Derivate davon, aliphatische Ether oder Ester sein. Vorzugsweise Hexan.
Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und im Vakuum verdampft, welches Alkyl-N-alkylanthranilat als ein Öl mit einer Reinheit von ungefähr 97 % und einer Ausbeute von ungefähr 85 % zurücklässt.
Beispiele
Die Produkte wurden durch Gaschromatographie untersucht. Dabei wurde ein SRI Instruments Modell 310 verwendet, ausgestattet mit einer Restek-Säule, MXT-5, 15 m, 0,54 ID, FID-Detektor und Temperaturgradient von 90 – 200°C, 10°/min.
Die Spitzen wurden durch Messen von authentischen Proben identifiziert.
Beispiel 1
Methyl-N-methylanthranilat
Zu trockenem Dimethylforamid (DMF), 300 mL, abgedeckt mit Stickstoff, wird festes, pulverisiertes Natriumhydroxid, 97 % rein, 14,12 g, 0,3424 Mol zugegeben.
Isatosäureanhydrid, 96 % rein, 40,00 g, 0,2354 Mol, wird in trockenem DMF, 100 mL aufgelöst.
Zur gerührten Natriumhydroxidsuspension, die mit Stickstoff abgedeckt ist, wird die Lösung des Isatosäureanhydrids bei 30°C über 30 min. zugegeben und die Mischung wird für weitere 15 min. gerührt.
Dimethylsulfat, 32,88 g, 0,2588 Mol, wird tropfenweise unter Rühren über 20 min. zugegeben, wobei erlaubt wird, dass die Temperatur auf max. 45°C steigt. Die Lösung wird bei Umgebungstemperatur für weitere 30 min. gerührt.
Methanol, 50 mL, wird zugegeben, die Mischung wird für 15 min. bei 25°C gerührt.
Die Temperatur wird erhöht, um Methanol abzudestillieren. Wenn die Temperatur 100°C erreicht, wird die Mischung auf 20°C abgekühlt und Wasser, 800 mL, wird zugegeben. Ammoniaklösung, 2 mL, 25 Gew./Gew.-%, wird zugegeben, um überschüssiges Dimethylsulfat zu zerstören.
Die trübe Mischung wird mit Hexan, 200 mL, extrahiert. Die Hexanphase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und an einem Rotationsverdampfer bei einem Druck von 2 × 10³ Pa (15 mm Hg) und 100°C eingedampft, welches rohes Methyl-N-methylanthranilat, 33,80 g, mit einer Zusammensetzung, nach GC, von 2,1 % Methylanthranilat und 97,5 % Methyl-N-methylanthranilat zurücklässt, welches eine Ausbeute von 85 % der Theorie entspricht.
Das rohe Methyl-N-methylanthranilat, 33,80 g, wird über eine Vigreux-Säule bei 130 – 131°C bei einem Druck von 2 × 10³ Pa (15 mm Hg) destilliert, welches 28,10 g Methyl-N-methylanthranilat mit einer Zusammensetzung, nach GC, von 1,5 % Methylanthranilat und 98,5 % Methyl-N-methylanthranilat ergibt.
Beispiel 2
Zu trockenem Dimethylforamid (DMF), 75 mL, das mit Stickstoff abgedeckt ist, wird festes, pulverisiertes Kaliumhydroxid, 85 % rein mit 15 % Wasser, 5,80 g, 0,0879 Mol, zugegeben. Isatosäureanhydrid, 96 % rein, 10,00 g, 0,0588 Mol, wird in trockenem DMF, 35 mL, aufgelöst.
Zur gerührten Lösung von Kaliumhydroxid, die mit Stickstoff abgedeckt ist, wird die Lösung des Isatosäurenanhydrids bei 30°C über 30 min. zugegeben und die Mischung wird für weitere 15 min. gerührt.
Methyliodid, 12,50 g, 0,0883 Mol, wird tropfenweise unter Rühren über 20 min. zugegeben, wobei erlaubt wird, dass die Temperatur auf max. 40°C steigt. Die Lösung wird bei Umgebungstemperatur für weitere 30 min. gerührt.
Methanol, 50 mL, wird zugegeben, die Mischung wird für 15 min. bei 25°C gerührt.
Die Temperatur wird derart erhöht, dass Methanol abdestilliert. Wenn die Temperatur 100°C erreicht, wird die Mischung auf 20°C abgekühlt und Wasser, 200 mL, wird zugegeben und die Mischung wird zweimal mit Hexan extrahiert. Die kombinierten Hexanphasen werden mit Wasser gewaschen und an einem Rotationsverdampfer bei einem Druck von 2 × 10³ Pa (15 mm Hg) und 100°C eingedampft, welches rohes Methyl-N-methylanthranilat, 8,10 g, mit einer Zusammensetzung, nach GC, von 4,4 % Methylanthranilat und 95,3 % Methyl-N-methylanthranilat zurücklässt, welches eine Ausbeute von 80 % der Theorie entspricht.

Claims

Verfahren zur Herstellung eines Alkylesters der N-Alkylanthranilsäure der Formel 1
in der R₁ und R₂ unabhängig voneinander Alkylgruppen darstellen, bei dem man 2H-3,1-Benzoxazin-2,4(1H)-dion (Isatosäureanhydrid) in einem polaren aprotischen organischen Lösungsmittel als Medium mit einem festen Metallhydroxid oder basischen Metalloxid umsetzt, ein Alkylierungsmittel unter Bildung eines N-Alkylzwischenprodukts zusetzt und danach das Zwischenprodukt mit einem Alkylalkohol unter Bildung eines Reaktionsgemischs umsetzt, das das Produkt gemäß Formel 1 enthält.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das Produkt gemäß Formel 1 durch Zugabe von Wasser zum Reaktionsgemisch isoliert und mit einem nichtwassermischbaren apolaren organischen Extraktionslösungsmittel extrahiert wird.
Verfahren nach Anspruch 2, bei dem das Extraktionslösungsmittel aus azyklischen und zyklischen Kohlenwasserstoffen, halogenierten Derivaten hiervon, aliphatischen Ethern und Estern, insbesondere C_5-10 linearen, verzweigten und zyklischen Alkanen, besonders bevorzugt Hexan, gewählt wird.
Verfahren nach jedem vorhergehenden Anspruch, bei dem das polare Lösungsmittel ein aliphatisches Carboxamid, ein aliphatisches Nitril, ein aliphatischer Ether, ein aliphatisches Sulfoxid oder Hexaalkylphosphorsäuretriamid, insbesondere Dimethylformamid oder 1-Methyl-2-pyrrolidinon, ist.
Verfahren nach jedem vorhergehenden Anspruch, bei dem das feste Metallhydroxid oder basische Metalloxid aus Hydroxiden und Oxiden von Li, Na, K, Ca und Ba, insbesondere Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, gewählt wird.
Verfahren nach jedem vorhergehenden Anspruch, bei dem das Alkylierungsmittel aus Alkylhalogeniden gewählt wird, worin die Alkylgruppe 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält und aus nicht substituierten Alkylgruppen, substituierten Alkylgruppen und Alkylgruppen mit einem gesättigten Ring gewählt wird und worin der Halogenidteil aus C1, Br und J gewählt wird.
Verfahren nach jedem vorhergehenden Anspruch, bei dem das Alkylierungsmittel aus Dialkylestern der Schwefelsäure (Dialkylsulfaten) gewählt wird, wobei die Alkylgruppe 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält und aus nicht substituierten Alkylgruppen, substituierten Alkylgruppen und Alkylgruppen mit einem gesättigten Ring, insbesondere Dimethylsulfat, gewählt wird.
Verfahren nach jedem vorhergehenden Anspruch, bei dem der Alkylalkohol aus primären, sekundären und tertiären Alkoholen und Alkoholen mit einer zyklischen aliphatischen Struktur, insgesamt mit maximal 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methanol, gewählt wird.