DE60009260T2 - Thiopyranderivate as mmp-inhibitoren - Google Patents

Thiopyranderivate as mmp-inhibitoren Download PDF

Info

Publication number
DE60009260T2
DE60009260T2 DE60009260T DE60009260T DE60009260T2 DE 60009260 T2 DE60009260 T2 DE 60009260T2 DE 60009260 T DE60009260 T DE 60009260T DE 60009260 T DE60009260 T DE 60009260T DE 60009260 T2 DE60009260 T2 DE 60009260T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
phenyl
amino
compound
alkanoylamino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE60009260T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60009260D1 (de
Inventor
Kiyoshi Kobe-shi TANIGUCHI
Masahiro Tsuchiura-shi NEYA
Takeshi Izumi-shi TERASAWA
Hitoshi Tsukuba-shi YAMAZAKI
Kentaro Tsukuba-shi SATO
Kumi Susono-shi Shizuoka HOSOI
Yasuyo Osaka-shi TOMISHIMA
Noriko Tsukuba-shi YOSHIDA
Yoshimasa Tsukuba-shi IMAMURA
Hisashi Sakai-shi TAKASUGI
Hiroyuki Tsukuba-shi SETOI
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Astellas Pharma Inc
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from AUPP8068A external-priority patent/AUPP806899A0/en
Priority claimed from AUPQ1702A external-priority patent/AUPQ170299A0/en
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Publication of DE60009260D1 publication Critical patent/DE60009260D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE60009260T2 publication Critical patent/DE60009260T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings substituted on the ring sulfur atom
    • C07D333/48—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings substituted on the ring sulfur atom by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/08—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Genauer betrifft sie neue Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, die nützlich sind als Inhibitoren von Matrixmetalloproteinasen (im Folgenden als MMP bezeichnet), oder der Produktion von Tumornekrose-Faktor α (im Folgenden als TNF α bezeichnet), sie umfassende pharmazeutische Zusammensetzungen, die Verwendung derselben als Medikamente, und Verfahren zu ihrer Verwendung zur Herstellung von Medikamenten bei der Behandlung und/oder Vorbeugung von MMP- oder TNF α-vermittelten Erkrankungen.
  • Stand der Technik
  • Einige als Metalloproteinase-Inhibitoren oder Ähnliches verwendbare Verbindungen sind bekannt (WO 97/20824 usw.).
  • Offenbarung der Erfindung
  • Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung neuer und nützlicher cyclischer Verbindungen und pharmazeutisch verträglicher Salze davon, und die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung dieser neuen cyclischen Verbindungen und Salze davon, welche pharmakologische Akivitäten wie MMP- oder TNF-α- inhibitorische Aktivität und Ähnliches aufweisen.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welche als aktiven Bestandteil die cyclische Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon umfasst.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer Verwendung der cyclischen Verbindungen und pharmazeutisch verträglicher Salze davon als Medikamente zur prophylaktischen und therapeutischen Behandlung von MMP- oder TNF-α- vermittelten Erkrankungen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine inhibitorische Wirkung auf MMP oder die Bildung von TNF α, und sind nützlich für die Behandlung und/oder Vorbeugung von Erkrankungen wie Schlaganfall, Arthritis, Krebs, Gewebeulcerationen, Decubitus-Ulcus, Restenose, Periodontalerkrankungen, Epidermolysis bullosa, Skleritis, Psoriasis und weitere Erkrankungen, die durch Matrixmetalloproteinase-Aktivität charakterisiert sind, genauso wie AIDS, Sepsis, septischem Schock und weiteren Erkrankungen, die durch die Bildung von TNF α verursacht werden.
  • Es gibt eine Anzahl von strukturell verwandten Metalloproteasen, die den Zusammenbruch struktureller Proteine bewirken, Matrix-abbauende Metalloproteasen wie Gelatinase (MMP-2, MMP-9), Stromelysin (MMP-3) und Collagenase (MMP-1, MMP-8, MMP-13) sind im Gewebematrix-Abbau involviert und sind offenbar an zahlreichen pathologischen Zuständen beteiligt, die abnormales Bindegewebe und Basismembran-Matrixmetabolismus involvieren wie Arthritis (z. B. Osteoarthritis und rheumatoide Arthritis usw.), Cerebralerkrankungen (z. B. Schlaganfall usw.), Gewebeulcerationen (z. B. corneale, epidermale und gastrische Ulcerationen usw.), abnormale Wundheilung, Periodontalerkrankungen, Knochenerkrankungen (z. B. Morbus Paget und Osteoporose usw.), Tumormetastasen oder -invasion und HIV-Infektion.
  • Es wurde erkannt, dass Tumornekrosefaktor bei zahlreichen Infektionen und Autoimmunerkrankungen beteiligt ist. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass TNF der Hauptmediator der inflammatorischen Antwort ist, die bei Sepsis und septischem Schock beobachtet wird.
  • Die Zielverbindungen der vorliegenden Erfindung sind neu und können durch die folgende Formel (I) dargestellt werden:
    Figure 00020001

    wobei R1 (C1-C6) Alkyl ist, gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe oder gegebenenfalls substituiertes (C6-C10) Aryl ist,
    R2 Carboxy, geschütztes Carboxy, Hydroxyaminocarbonyl, Tetrahydropyranyloxyaminocarbonyl oder Phenyl(C1-C6)alkylaminocarbonyl ist,
    Ar gegebenenfalls substituiertes (C6-C10) Aryl oder gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe ist,
    A (C1-C6) Alkylen ist,
    X Oxa oder eine Einfachbindung ist,
    Y Thia, Sulfinyl oder Sulfonyl ist,
    Z Methylen ist,
    m und n jeweils eine ganze Zahl von 0 bis 6 sind, und
    1 ≤ m + n ≤ 6,
    und ihr Salz,
    wobei die heterocyclische Gruppe von R1 und Ar ausgewählt wird aus der Gruppe, die aus den Folgenden (1) bis (14) besteht,
    • (1) ungesättigte 3- bis 8-gliedrige, heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält,
    • (2) gesättigte 3- bis 8-gliedrige, heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält,
    • (3) ungesättigte 3- bis 8-gliedrige, heteromonocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Schwefelatome enthält,
    • (4) ungesättigte kondensierte 7- bis 13-gliedrige, heterocyclische Gruppe, die 1 bis 5 Stickstoffatome enthält,
    • (5) ungesättigte 3- bis 8-gliedrige, heteromonocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Sauerstoffatome enthält,
    • (6) gesättigte 3- bis 8-gliedrige, heteromonocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Sauerstoffatome enthält,
    • (7) ungesättigte 3- bis 8-gliedrige, heteromonocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält,
    • (8) ungesättigte kondensierte 7- bis 1 3-gliedrige, heterocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Sauerstoffatome enthält,
    • (9) ungesättigte kondensierte 7- bis 1 3-gliedrige, heterocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Schwefelatome enthält,
    • (10) gesättigte 3- bis 8-gliedrige, heteromonocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält,
    • (11) ungesättigte kondensierte 7- bis 13-gliedrige, heterocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält,
    • (12) ungesättigte 3- bis 8-gliedrige, heteromonocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält,
    • (13) gesättigte 3- bis 8-gliedrige, heteromonocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, und
    • (14) ungesättigte kondensierte 7- bis 13-gliedrige, heterocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, und

    wobei jede der oben genannten heterocyclischen Gruppe und (C6-C10) Arylgruppe gegebenenfalls durch die Gruppe substituiert ist, die aus den Folgenden (A1) bis (A35) besteht:
    • (A1) Halogen,
    • (A2) (C1-C6)Alkyl,
    • (A3) (C1-C6)Alkoxy,
    • (A4) Halo(C1-C6)alkyl,
    • (A5) Halo(C1-C6)alkoxy,
    • (A6) (C2-C6)Alkenyl,
    • (A7) Acyl,
    • (A8) (C1-C6)Alkylthio, (C1-C6)Alkylsulfinyl, (C1-C6)Alkylsulfonyl,
    • (A9) (C6-C10)Aryl,
    • (A10) Halo(C6-C10)aryl,
    • (A11) Hydroxy,
    • (A12) Hydroxy(C1-C6)alkyl, geschütztes Hydroxy(C1-C6)alkyl,
    • (A13) Amino,
    • (A14) Carboxy,
    • (A15) geschütztes Carboxy,
    • (A16) Nitro(C2-C6)alkenyl,
    • (A17) (C1-C6)Alkylendioxy,
    • (A18) Acylamino,
    • (A19) Nitro,
    • (A20) (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkoxy,
    • (A21) Carbamoyl(C2-C6)alkenyl, gegebenenfalls durch die Gruppe N-substituiert, die besteht aus (C1-C6)Alkyl, (C1-C10)Aryl, (C1-C6)Alkoxy(C6-C10)aryl, und Halo(C6-C10)aryl,
    • (A22) (C1-C6)Alkylaminocarbonyloxy,
    • (A23) (C1-C6)Alkanoyloxy,
    • (A24) (C1-C6)Alkoxy(C,-C6)alkanoyloxy,
    • (A25) (C1-C6)Alkoxycarbonyloxy,
    • (A26) (C2-C6)Alkenoyloxy, gegebenenfalls substituiert durch die obige heterocyclische Gruppe (1) bis (14),
    • (A27) (C3-C6)Cycloalkancarbonyloxy,
    • (A28) (C1-C6)Alkoxy, substituiert durch die Gruppe, die besteht aus Carboxy, geschütztem Carboxy, (C1-C6)Alkanoyl, (C3-C7)Cycloalkancarbamoyl und (C1-C6)Alkylcarbamoyl,
    • (A29) (C1-C6)Alkylcarbamoyloxy(C1-C6)alkyl,
    • (A30) (C1-C6)Alkoxycarbonylamino(C1-C6)alkyl,
    • (A31) Amino(C1-C6)alkyl,
    • (A32) (C1-C6)Alkylcarbamoyl(C1-C6)alkyl,
    • (A33) heterocyclisches Carbonylamino, wobei die heterocyclische Gruppe ausgewählt wird aus den obigen (1) bis (14) und gegebenenfalls durch eine N-Schutzgruppe geschützt ist,
    • (A34) die obigen heterocyclischen Gruppen (1) bis (14), die gegebenenfalls durch (C1-C6)Alkyl substituiert sind, und
    • (A35) Oxo,

    und ihr Salz.
  • Die erfindungsgemäßen Zielverbindungen können durch die folgenden Verfahren hergestellt werden.
  • Verfahren 1
    Figure 00050001
  • Verfahren 2
    Figure 00060001
  • Verfahren 3
    Figure 00060002
  • Verfahren 4
    Figure 00070001
  • Verfahren 5
    Figure 00070002
  • Verfahren 6
    Figure 00080001
  • Verfahren 7
    Figure 00080002
  • Verfahren 8
    Figure 00090001
  • Verfahren 9
    Figure 00090002
  • Verfahren 10
    Figure 00100001
  • Verfahren 11
    Figure 00100002
  • Verfahren 12
    Figure 00110001
  • Verfahren 13
    Figure 00110002
  • Verfahren 14
    Figure 00120001
  • Verfahren 15
    Figure 00120002
  • Verfahren 16
    Figure 00130001
  • Verfahren 17
    Figure 00130002
  • Verfahren 18
    Figure 00140001
  • Verfahren 19
    Figure 00140002
  • Verfahren 20
    Figure 00150001
  • Verfahren 21
    Figure 00150002
  • Verfahren 22
    Figure 00160001
    wobei R1, R2, Ar, A, X, Y, Z, m und n jeweils wie oben definiert sind,
    R1 a Haloaryl oder Halo,
    R1 b Aryl ist,
    R1 c Aryl ist, das mindestens durch gegebenenfalls substituiertes Aryl substituiert ist,
    R1 d Aryl ist, das mindestens eine Carboxygruppe trägt,
    R1 e Aryl ist, das mindestens eine Amidogruppe aufweist,
    R1 f Aryl ist, das mindestens eine Aminoeinheit aufweist,
    R1 g Aryl ist, das mindestens eine Acylaminoeinheit aufweist,
    R1 h Aryl ist, das mindestens eine geschützte Aminoeinheit aufweist,
    R1 i Aryl ist, das mindestens eine geschützte Hydroxyeinheit aufweist,
    R1 j Aryl ist, das mindestens eine Hydroxyeinheit aufweist,
    R1 k Aryl ist, das mindestens eine Thiaeinheit aufweist,
    R1 l Aryl ist, das mindestens eine Sulfinyl- oder Sulfonyleinheit aufweist,
    R1 m Aryl ist, das mindestens eine Formyleinheit aufweist,
    R1 n Aryl ist, das mindestens eine Hydroxymethyleinheit aufweist,
    R1 o Aryl ist, das mindestens eine Vinyleinheit aufweist,
    R1 p Aryl ist, das mindestens eine 1,2-Dihydroxyethyleinheit aufweist,
    R1 q Aryl ist, das mindestens eine Acyloxyeinheit aufweist,
    R1 r Aryl ist, das mindestens eine geschützte Carboxyeinheit aufweist,
    R1 s Aryl ist, das mindestens eine Halo(nieder)alkanoyleinheit aufweist,
    R1 t Aryl ist, das mindestens eine substituierte Amino(nieder)alkanoyleinheit aufweist,
    R2 a geschütztes Carboxy ist,
    R2 b optisch aktives Amid ist,
    R2 c geschütztes Carboxy ist,
    R3 Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe ist,
    R3 a eine Hydroxyschutzgruppe ist,
    R4 gegebenenfalls substituiertes Aryl ist,
    R5 und R6 jeweils Wasserstoff oder miteinander unter Bildung von Niederalkylen kombiniert sind,
    Ya Thia oder Sulfinyl ist,
    Yb Sulfinyl oder Sulfonyl ist,
    L eine Abgangsgruppe ist, und
    m1 eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist.
  • Die in den obigen Verfahren verwendeten Ausgangsverbindungen können entsprechend den folgenden Präparaten oder durch ein übliches Verfahren hergestellt werden.
  • Geeignete Salze der Zielverbindungen (I) bis (I-ae) können übliche nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Salze sein und schließen ein Säureadditionssalz wie ein Salz einer organischen Säure (z. B. Acetat, Trifluoracetat, Maleat, Tartrat, Fumarat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, Formiat, Toluolsulfonat), ein Salz einer anorganischen Säure (z. B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Sulfat, Nitrat, Phosphat) oder ein Salz mit einer Base wie einer Aminosäure (z. B. Arginin, Asparaginsäure, Glutaminsäure), ein Alkalimetallsalz (z. B. Natriumsalz, Kaliumsalz), ein Erdalkalimetallsalz (z. B. Calciumsalz, Magnesiumsalz), ein Ammoniumsalz, ein Salz einer organischen Base (z. B. Trimethylaminsalz, Triethylaminsalz, Pyridinsalz, Picolinsalz, Dicyclohexylaminsalz, N,N'-Dibenzylethylendiaminsalz) ein.
  • Die Zielverbindungen und pharmazeutisch verträgliche Salze davon können Solvate wie Einschlussverbindungen (z. B. Hydrat usw.) einschließen.
  • Geeignete Beispiele und Illustrationen der verschiedenen Definitionen, die die vorliegende Erfindung in ihrem Umfang einschließt und die in der obigen und nachfolgenden Beschreibung angegeben sind, sind wie folgt.
  • Der Begriff „niedrig" soll bis zu 6 Kohlenstoffatome bedeuten, bevorzugt bis zu 4 Kohlenstoffatome, falls nicht anders angegeben. Geeignetes „Aryl" und Arylrest im Begriff „gegebenenfalls substituiertes Aryl" können ein Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen einschließen wie Phenyl, Tolyl, Xylyl, Cumenyl, Mesityl, Naphthyl und Ähnliches, bevorzugt Phenyl und Naphthyl.
  • Geeignetes „gegebenenfalls substituiertes Aryl" kann das oben genannte Aryl einschließen, welches durch die Gruppe substituiert ist, die aus den folgenden (A1) bis (A35) besteht;
    • (A1) Halogen,
    • (A2) Niederalkyl,
    • (A3) Niederalkoxy,
    • (A4) Halo(nieder)alkyl,
    • (A5) Halo(nieder)alkoxy,
    • (A6) Niederalkenyl,
    • (A7) Acyl,
    • (A8) Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl,
    • (A9) C6-C10 Aryl,
    • (A10) Halo(C6-C10)aryl,
    • (A11) Hydroxy,
    • (A12) Hydroxy(nieder)alkyl, geschütztes Hydroxy(nieder)alkyl,
    • (A13) Amino,
    • (A14) Carboxy,
    • (A15) geschütztes Carboxy,
    • (A16) Nitro(nieder)alkenyl,
    • (A17) Niederalkylendioxy,
    • (A18) Acylamino,
    • (A19) Nitro,
    • (A20) (C6-C10)Aryl(nieder)alkoxy,
    • (A21) Carbamoyl(nieder)alkenyl, gegebenenfalls durch die Gruppe N-substituiert, die besteht aus Niederalkyl, C6-C10 Arylniederalkoxy(C6-C10)aryl, und Halo(C6-C10)aryl,
    • (A22) Niederalkylaminocarbonyloxy,
    • (A23) Niederalkanoyloxy,
    • (A24) Niederalkoxy(nieder)alkanoyloxy,
    • (A25) Niederalkoxycarbonyloxy,
    • (A26) Niederalkenoyloxy, gegebenenfalls substituiert durch die heterocyclische Gruppe der folgenden (1) bis (14),
    • (A27) Niedercycloalkancarbonyloxy,
    • (A28) Niederalkoxy, substituiert durch die Gruppe, die besteht aus Carboxy, geschütztem Carboxy, Niederalkanoyl, Niedercycloalkancarbamoyl und Niederalkylcarbamoyl,
    • (A29) Niederalkylcarbamoyloxy(nieder)alkyl,
    • (A30) Niederalkoxycarbonylamino(nieder)alkyl,
    • (A31) Amino(nieder)alkyl,
    • (A32) Niederalkylcarbamoyl(nieder)alkyl,
    • (A33) heterocyclisches Carbonylamino, wobei die heterocyclische Gruppe ausgewählt wird aus den folgenden (1) bis (14) und gegebenenfalls durch eine N-Schutzgruppe substituiert ist,
    • (A34) die folgenden heterocyclischen Gruppen (1) bis (14), die gegebenenfalls durch Niederalkyl substituiert sind, und
    • (A35) Oxo.
  • Eine geeignete „heterocyclische Gruppe" im Begriff „gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe" bedeutet gesättigte oder ungesättigte, monocyclische oder polycyclische heterocyclische Gruppe, die mindestens ein Heteroatom wie ein Sauerstoffatom, Schwefelatom, Stickstoffatom und Ähnliches enthält.
  • Bevorzugte Heterocyclische Gruppen sind die folgenden (1) bis (14):
    • (1) ungesättigte 3- bis 8-gliedrige, bevorzugt 5- oder 6-gliedrige, heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält (Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl und sein N-Oxid, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazolyl (z. B. 4H-1,2,4-Triazolyl, 1H-1,2,3-Triazolyl, 2H-1,2,3-Triazolyl usw.), Tetrazolyl (z. B. 1H-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl usw.), Dihydrotriazinyl (z. B. 4,5-Dihydro-1,2,4-triazinyl, 2,5-Dihydro-1,2,4-triazinyl usw.) und Ähnliche);
    • (2) gesättigte 3- bis 8-gliedrige, bevorzugt 5- oder 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält (Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidinyl, Piperidino, Pyrazolidinyl, Piperazinyl und Ähnliche);
    • (3) ungesättigte 3- bis 8-gliedrige, bevorzugt 5- oder 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Schwefelatome enthält (Thienyl und Ähnliche);
    • (4) ungesättigte kondensierte (bevorzugt bicyclische) 7- bis 13-gliedrige, bevorzugt 9- oder 10-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 bis 5 Stickstoffatome enthält (Indolyl, Isoindolyl, Indolizinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl, Tetrazolopyridyl, Tetrazolopyridazinyl (z. B. Tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl usw.), Dihydrotriazolopyridazinyl und Ähnliche);
    • (5) ungesättigte 3- bis 8-gliedrige, bevorzugt 5- oder 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Sauerstoffatome enthält (Furyl und Ähnliche);
    • (6) gesättigte 3- bis 8-gliedrige, bevorzugt 5- oder 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Sauerstoffatome enthält (Oxolanyl und Ähnliche);
    • (7) ungesättigte 3- bis 8-gliedrige, bevorzugt 5- oder 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält (Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl (z. B. 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, usw., und Ähnliche);
    • (8) ungesättigte kondensierte (bevorzugt bicyclische) 7- bis 13-gliedrige, bevorzugt 9- oder 10-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Sauerstoffatome enthält (Benzofuranyl, Benzodihydrofuranyl, Benzodioxolenyl und Ähnliche);
    • (9) ungesättigte kondensierte (bevorzugt bicyclische) 7- bis 13-gliedrige, bevorzugt 9- oder 10-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Schwefelatome enthält (Benzothienyl, Dihydrobenzothienyl und Ähnliche);
    • (10) gesättigte 3- bis 8-gliedrige, bevorzugt 5- oder 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält (Morpholinyl, Morpholino und Ähnliche);
    • (11) ungesättigte kondensierte (bevorzugt bicyclische) 7- bis 13-gliedrige, bevorzugt 9- oder 10-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält (Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl und Ähnliche);
    • (12) ungesättigte 3- bis 8-gliedrige, bevorzugt 5- oder 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält (Thiazolyl, 1,2-Thiazolyl, Thiazolinyl, Thiadiazolyl (z. B., 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl usw.) und Ähnliche),
    • (13) gesättigte 3- bis 8-gliedrige, bevorzugt 5- oder 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält (Thiazolidinyl und Ähnliche);
    • (14) ungesättigte kondensierte (bevorzugt bicyclische) 7- bis 13-gliedrige, bevorzugt 9- oder 10-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält (Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl und Ähnliche);

    usw.
  • Diese heterocyclischen Gruppen können einen oder mehr Substituenten aufweisen. Beispiele für die Substituenten für die substituierte heterocyclische Gruppe können dieselben sein wie diejenigen für „gegebenenfalls substituiertes Aryl" (die oben genannten (A1) bis (A35)).
  • Geeignetes „Niederalkyl" kann ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen einschließen, und wird beispielhaft verdeutlicht durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl und Ähnliches, um am meisten bevorzugt Methyl für R1.
  • Geeignetes „Niederalkenyl" kann ein geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen einschließen, und wird beispielhaft verdeutlicht durch Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl und Ähnliches.
  • Geeignetes „Niederalkoxy" kann ein geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen einschließen und wird beispielhaft verdeutlicht durch Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert-Butoxy, Pentyloxy, tert-Pentyloxy, Hexyloxy und Ähnliches.
  • Geeignete „Hydroxy-Schutzgruppe" kann eine übliche Schutzgruppe einschließen beispielsweise substituiertes Niederalkyl wie Niederalkoxy(nieder)alkyl (z. B. Methoxyrnethyl), Niederalkoxy(nieder)alkoxy(nieder)alkyl (z. B. Methoxyethoxymethyl) und substituiertes oder unsubstituiertes Aryl(nieder)alkyl (z. B. Benzyl, Nitrobenzyl); Acyl wie Niederalkanoyl (z. B. Acetyl, Propionyl, Pivaloyl), Aroyl (z. B. Benzoyl, Fluorencarbonyl), Niederalkoxycarbonyl (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl), substituiertes oder unsubstituiertes Aryl(nieder)alkoxycarbonyl (z. B. Benzyloxycarbonyl, Brombenzyloxycarbonyl), Arensulfonyl (z. B. Benzolsulfonyl, Tosyl) und Alkansulfonyl (z. B. Methansulfonyl, Ethansulfonyl); Tri(nieder)alkylsilyl (z. B. Trimethylsilyl); Tetrahydropyranyl; und Ähnliches, bevorzugt Tetrahydropyranyl.
  • Geeignetes „Halogen" schließt Fluor, Brom, Chlor und Iod ein. Geeignetes Acyl und Acylrest von „Acylamino" schließt Acyl ein wie aliphatisches Acyl, aromatisches Acyl, heterocyclisches Acyl und aliphatisches Acyl, das durch aromatische oder heterocyclische Gruppe(n) substituiert ist, die von Carbon-, Kohlen-, Sulfon- und Carbaminsäuren abgeleitet sind.
  • Das aliphatische Acyl schließt gesättigte oder ungesättigte acyclische oder cyclische ein, beispielsweise, Alkanoyl wie Niederalkanoyl (z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butylyl, Isobutylyl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Hexanoyl, usw.), Alkylsulfonyl, wie Niederalkylsulfonyl (z. B. Mesyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, Pentylsulfonyl, Hexylsulfonyl, usw.), Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl (z. B. Methylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl, usw.), Alkoxycarbonyl, wie Niederalkoxycarbonyl (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, usw.), Alkenyloxycarbonyl, wie Niederalkenyloxycarbonyl (z. B. Vinyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, usw.) Alkenoyl, wie Niederalkenoyl (z. B. Acryloyl, Methacryloyl, Crotonoyl, usw.), Cycloalkancarbonyl, wie Cyclo(nieder)alkancarbonyl (z. B. Cyclopropancarbonyl, Cyclopentancarbonyl, Cyclohexancarbonyl, usw.), und Ähnliche.
  • Das aromatische Acyl kann C6-C10 Aroyl (z. B. Benzoyl, Toluoyl, Xyloyl usw.), N-(C6-C10)Arylcarbamoyl (z. B. N-Phenylcarbamoyl, N-Tolylcarbamoyl, N-Naphthylcarbamoyl usw.), C6-C10 Arylsulfonyl (z. B. Benzolsulfonyl, Tosyl usw.) und Ähnliches einschließen.
  • Das heterocyclische Acyl kann heterocyclisches Carbonyl einschließen (z. B. Furoyl, Thenoyl, Nicotinoyl, Isonicotinoyl, Thiazolylcarbonyl, Thiadiazolylcarbonyl, Tetrazolylcarbonyl usw.), und Ähnliches.
  • Das durch aromatische Gruppe(n) substituierte aliphatische Acyl kann Aralkanoyl wie Phenyl(nieder)alkanoyl (z. B. Phenylacetyl, Phenylpropionyl, Phenylhexanoyl, usw.), Aralkoxycarbonyl wie Phenyl(nieder)alkoxycarbonyl (z. B. Benzyloxycarbonyl, Phenethyloxycarbonyl usw.), Aryloxyalkanoyl wie Phenoxy(nieder)alkanoyl (z. B. Phenoxyacetyl, Phenoxypropionyl usw.) und Ähnliches einschließen.
  • Das durch heterocyclische Gruppe(n) substituierte aliphatische Acyl kann heterocyclisches Alkanoyl einschließen wie heterocyclisches (Nieder)alkanoyl (z. B. Thienylacetyl, Imidazolylacetyl, Furylacetyl, Tetrazolylacetyl, Thiazolylacetyl, Thiadiazolylacetyl, Thienylpropionyl, Thiadiazolylpropionyl usw.), und Ähnliches.
  • Diese Acylgruppen können weiter durch einen oder mehr geeignete Substituenten substituiert sein wie diejenigen für „gegebenenfalls substituiertes Aryl" (oben genannte (A1) bis (A35)).
  • Geeignetes „geschütztes Carboxy" schließt verestertes Carboxy ein, wobei „verestertes Carboxy" wie unten definiert ist.
  • Geeignete Beispiele für die Estereinheit des veresterten Carboxy sind Niederalkylester (z. B. Methylester, Ethylester, Propylester, Isopropylester, ßutylester, Isobutylester, tert-Butylester, Pentylester, Hexylester, usw.) und Ähnliche, welche mindestens einen geeigneten Substituenten aufweisen. Beispiele für den substituierten niederen Alkylester sind Niederalkanoyloxy(nieder)alkylester [z. B. Acetoxymethylester, Propionyloxymethylester, Butyryloxymethylester, Valeryloxymethylester, Pivaloyloxymethylester, Hexanoyloxymethylester, 1-(oder 2-)Acetoxyethylester, 1-(oder 2- oder 3-)Acetoxypropylester, 1-(oder 2- oder 3- oder 4-)Acetoxybutylester, 1-(oder 2-)Propionyloxyethylester, 1-(oder 2- oder 3-)Propionyloxypropylester, 1-(oder 2-Butyryloxyethylester, 1-(oder 2-)Isobutyryloxyethylester, 1-(oder 2-)Pivaloyloxyethylester, 1-(oder 2-)Hexanoyloxyethylester, Isobutyryloxymethylester, 2-Ethylbutyryloxymethylester, 3,3-Dimethylbutyryloxymethylester, 1-(oder2-)Pentanoyloxyethylester, usw.], Niederalkansulfonyl(nieder)alkylester (z. B. 2-Mesylethylester, usw.), Mono (oder Di oder Tri)halogen(nieder)alkylester (z. B. 2-lodethylester, 2,2,2-Trichloroethylester, usw.); Niederalkoxycarbonyloxy(nieder)alkylester [z. B. Methoxycarbonyloxymethylester, Ethoxycarbonylexymethylester, Propoxycarbonyloxymethylester, tert-Butoxycarbonyloxymethylester, 1-(oder2-)Methoxycarbonyloxyethylester, 1 -(oder2-)Ethoxycarbonyloxyethylester, 1 – (oder 2-)Isopropoxycarbonyloxyethylester, usw.], Phthalidyliden(nieder)alkylester, (5-Niederalkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)(nieder)alkylester [z. B. 5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methylester, (5-Ethyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methylester, (5-Propyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)ethylester, usw.]; Niederalkenylester (z. B. Vinylester, Allylester, usw.); Niederalkinylester (z. B. Ethinylester, Propinylester, usw.); Ar(nieder)Alkylester, der mindestens einen geeigneten Substituenten aufweisen kann (z. B. Benzylester, 4-Methoxybenzylester, 4-Nitrobenzylester, Phenethylester, Tritylester, Benzhydrylester, Bis(methoxyphenyl)methylester, 3,4-Dimethoxybenzylester, 4-Hydroxy-3,5-di-tert-butylbenzylester, usw.); Arylester, der mindestens einen geeigneten Substituenten aufweisen kann (z. B. Phenylester, 4-Chlorophenylester, Tolylester, tert-Butylphenylester, Xylylester, Mesitylester, Cumenylester, usw.); Phthalidylester; und Ähnliches.
  • Ein bevorzugteres Beispiel für das so definierte geschützte Carboxy kann C1-C4 Alkoxycarbonyl sein, und das bevorzugteste kann Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und t-Butoxycarbonyl für R2 sein.
  • Eine geeignete „Abgangsgruppe" kann Halogen wie oben erwähnt, Acyloxy wie Sulfonyloxy (z. B. Mesyloxy, Tosyloxy usw.), Alkoxy (z. B. tert-Butoxy usw.), Aralkoxy (z. B. Benzyloxy usw.) und Ähnliches einschließen, bevorzugt Halogen und am bevorzugtesten Brom.
  • Geeignetes „Niederalkylen" kann geradkettige oder verzweigte einschließen wie Methylen, Ethylen, Trimethylen, Propylen, Tetramethylen, Ethylethylen, Pentamethylen, und Ähnliches sein, wobei ein Bevorzugteres C1-C4 Alkylen sein kann, und das Bevorzugtesteste kann Ethylen, 1-Methyltrimethylen und Trimethylen sein.
  • Geeignetes „Halo(nieder)alkyl" kann das oben genannte Niederalkyl einschließen, das mit Halogen wie oben genannt substituiert ist, wobei bevorzugtere Halo(C1-C4)alkyl sein können.
  • Geeignetes „Halo(nieder)alkoxy" kann das oben genannte Niederalkoxy sein, das mit Halogen wie oben erwähnt substituiert ist, wobei bevorzugter Halo(C1-C4)alkoxy ist.
  • Geeignetes „Niederalkylthio" kann eine Thiogruppe sein, die durch das oben genannte Niederalkyl substituiert ist, wobei das bevorzugtere C1-C4 Alkylthio sein kann (z. B. Methylthio, Ethylthio usw.).
  • Geeignetes „Niederalkylsulfinyl" kann Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl und Ähnliches einschließen, wobei das bevorzugtere C1-C4 Alkylsulfinyl ist (z. B. Methylsulfinyl usw.).
  • Geeignetes „Niederalkylsulfonyl" kann Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl und Ähnliches einschließen, wobei das bevorzugtere C1-C4 Alkylsulfonyl sein kann (z. B. Methylsulfonyl usw.).
  • Geeignetes „Haloaryl" kann das vorstehend genannte Aryl sein, das mit Halogen wie oben erwähnt substituiert ist, wobei das bevorzugtere Halo(C6-C10)aryl sein kann, und das bevorzugteste 4-Fluorophenyl.
  • Geeignetes „ Hydroxy(nieder)alkyl" kann das oben genannte Niederalkyl sein, das durch Hydroxy wie oben erwähnt substituiert ist, wobei bevorzugtere Hydroxy(C1-C4)alkyl sein können.
  • Geeignetes „ geschütztes Hydroxy(nieder)alkyl" kann die oben genannte Hydroxy(nieder)alkylgruppe sein, die durch eine übliche Hydroxy-Schutzgruppe geschützt ist wie Acyl, (Niederalkyl)(diaryl)silylgruppe (z. B. (t-Butyl)(diphenyl)silyl usw.), und Ähnliches.
  • Geeignetes „Aryl(nieder)alkoxy" kann Benzyloxy, Phenylethoxy usw. einschließen, wobei das bevorzugtere Phenyl(C1-C4)alkoxy sein kann (z. B. Benzyloxy usw.).
  • Geeignetes „Carbamoyl(nieder)alkenyl" kann Carbamoylethenyl, Carbamoylallyl usw. einschließen, wobei bevorzugter Carbamoyl(C2-C4)alkenyl sein kann (z. B. Carbamoylethenyl usw.).
  • Geeignetes „Niederalkoxyaryl" kann Methoxyphenyl, Ethoxyphenyl usw. einschließen, wobei das bevorzugtere C1-C4 Alkoxyphenyl sein kann (z. B. Methoxyphenyl usw.).
  • Bevorzugte Beispiele für „Carbamoyl(nieder)alkenyl, gegebenenfalls N-substituiert durch die Gruppe, die besteht aus Niederalkyl, Aryl, Niederalkoxyaryl und Haloaryl" kann Niederalkylcarbamoyl(nieder)alkenyl (z. B. Carbamoylethenyl, Methylcarbamoylethenyl, Ethylcarbamoylethenyl, Propylcarbamoylethenyl, Isopropylcarbamoylethenyl, Dimethylcarbamoylethenyl, usw.), C6-C10 Arylcarbamoyl(nieder)alkenyl (z. B. Phenylcarbamoylethenyl, usw.), Niederalkoxy(C6-C10)arylcarbamoyl(nieder)alkenyl (z. B. Methoxyphenylcarbamoylethenyl, usw.), Halogenarylcarbamoyl(nieder)alkenyl (z. B. Fluorophenylcarbamoylethenyl, usw.), und Ähnliches einschließen.
  • Geeignetes „Niederalkylaminocarbonyloxy" kann Methylaminocarbonyloxy, Ethylaminocarbonyloxy und Ähnliches einschließen, wobei bevorzugter C1-C4 Alkylaminocarbonyloxy sein kann (z. B. Methylaminocarbonyloxy, Ethylaminocarbonyloxy usw.).
  • Geeignetes „Niederalkanoyloxy" kann Acetyloxy, Propanoyloxy und Ähnliches einschließen, wobei bevorzugter C1-C4 Alkanoyloxy sein kann (z. B. Propanoyloxy usw.).
  • Geeignetes „ Niederalkoxy(nieder)alkanoyloxy" kann Methoxyacetyloxy, Ethoxyacetyloxy und Ähnliches einschließen, wobei bevorzugter C1-C4 Alkoxy(C1-C4)alkanoyloxy sein kann (z. B. Methoxyacetyloxy usw.).
  • Geeignetes „Niederalkoxycarbonyloxy" kann Methoxycarbonyloxy, Ethoxycarbonyloxy und Ähnliches einschließen, wobei bevorzugter C1-C4 Alkoxycarbonyloxy sein kann (z. B. Ethoxycarbonyloxy usw.).
  • Geeignetes „Niederalkenoyloxy" kann Acryloyloxy und Ähnliches einschließen, wobei bevorzugter C2-C4 Alkenoyloxy ist (z. B. Acryloyloxy usw.). Bevorzugte Beispiele für „Niederalkenoyloxy, gegebenenfalls substituiert durch eine heterocyclische Gruppe" kann Niederalkenoyloxy einschließen, gegebenenfalls substituiert durch die oben genannte heterocyclische Gruppe (1) (z. B. Pyridyl usw.) wie Pyridylacryloyloxy und Ähnliches.
  • Geeignetes „Niedercycloalkancarbonyloxy" kann C3-C7 Cycloalkancarbonyloxy einschließen wie Cyclopropancarbonyloxy, Cyclobutancarbonyloxy und Ähnliches, wobei bevorzugter C3-C6 Cycloalkancarbonyloxy sein kann (z. B. Cyclopropancarbonyloxy usw.).
  • Geeigentes „Niedercycloalkancarbamoyl" kann C3-C7 Cycloalkancarbamoyl einschließen wie Cyclopropancarbamoyl, Cyclobutancarbamoyl und Ähnliches, wobei bevorzugter C4-C6 Cycloalkancarbamoyl sein kann (z. B. Cyclopropancarbamoyl usw.).
  • Geeignetes „Niederalkylcarbamoyl" kann Methylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl, Propylcarbamoyl und Ähnliches einschließen, wobei bevorzugter C1-C4 Alkylcarbamoyl sein kann (z. B. Methylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl, Propylcarbamoyl usw.).
  • Bevorzugte Beispiele für „Niederalkoxy, substituiert durch die Gruppe, die besteht aus Carboxy, geschütztem Carboxy, Niederalkanoyl, Niedercycloalkancarbamoyl, Niederalkylcarbamoyl" kann einschließen Carboxy(nieder)alkoxy (z. B. Carboxymethoxy usw.), Niederalkoxycarbonyl(nieder)alkoxy (z. B. Ethoxycarbonylmethoxy, Butoxycarbonylmethoxy usw.), Niederalkanoyl(nieder)alkoxy (z. B. Propanoylmethoxy usw.), Niedercycloalkancarbamoyl(nieder)alkoxy (z. B. Cyclopropylcarbamoylmethoxy usw.), Niederalkylcarbamoyl(nieder)alkoxy (z. B. Methylcarbamoylmethoxy, Ethylcarbamoylmethoxy, Propylcarbamoylmethoxy usw.) und Ähnliches.
  • Geeignetes „Niederalkylcarbamoyloxy(nieder)alkyl" kann Methylcarbamoyloxymethyl, Ethylcarbamoyloxymethyl, und Ähnliches einschließen, wobei bevorzugter C1-C4 Alkylcarbamoyloxy(C1-C4)alkyl sein kann (z. B. Methylcarbamoyloxymethyl usw.).
  • Geeignetes „Niederalkoxycarbonylamino(nieder)alkyl" kann Methoxycarbonylaminomethyl, t-Butoxycarbonylaminomethyl und Ähnliches einschließen, wobei bevorzugter C1-C4 Alkoxycarbonylamino(C1-C4)alkyl sein kann (z. B. Methoxycarbonylaminomethyl, t-Butoxycarbonylaminomethyl usw.). Geeignetes „ Amino(nieder)alkyl" kann Aminomethyl, Aminoethyl und Ähnliches einschließen, wobei bevorzugter Amino(C1-C4)alkyl sein kann (z. B. Aminomethyl usw.).
  • Geeignetes „Niederalkylcarbamoyl(nieder)alkyl" kann Methylcarbamoylmethyl, Methylcarbamoylethyl, Ethylcarbamoylmethyl, Ethylcarbamoylethyl und Ähnliches einschließen, wobei bevorzugter C1-C4 Alkylcarbamoyl(C1-C4)alky sein kann (z. B. Methylcarbamoylmethyl usw.).
  • Geeignetes „ heterocyclisches Carbonylamino" kann eine Carbonylaminogruppe einschließen, die durch die oben genannten heterocyclischen Gruppen (2), (4) und (5) substituiert ist (z. B. Pyrrolidinyl, Tetrahydroisochinolyl, Furyl usw.) wie Pyrrolidinylcarbonylamino, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolylcarbonylamino, Furylcarbonylamino und Ähnliches.
  • Bevorzugte Beispiele für „gegebenenfalls substituiertes heterocyclisches Carbonylamino" kann das oben genannte heterocyclische Carbonylamino einschließen, wobei die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls durch eine N-Schutzgruppe substituiert ist (z. B. Acyl wie Alkoxycarbonyl usw.) wie Pyrrolidinylcarbonylamino, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolylcarbonylamino, (N-(t-Butoxycarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl)carbonylamino, Furylcarbonylamino und Ähnliches.
  • Geeignetes „Nitro(nieder)alkenyl" kann das oben genannte Niederalkenyl sein, das durch Nitro substituiert ist, wobei Nitro(C2-C4)alkenyl bevorzugter sein kann.
  • Geeignetes „Niederalkylendioxy" kann geradkettige oder verzweigte einschließen wie Methylendioxy, Ethylendioxy, Trimethylendioxy, Propylendioxy, Tetramethylendioxy, Ethylethylendioxy, Pentamethylendioxy, Hexamethylendioxy und Ähnliches, wobei die bevorzugtere C1-C4 Alkylendioxy sein kann.
  • Geeignetes „Amido" kann dasselbe sein wie bei „amidiertem Carboxy" und bevorzugt Niederalkylcarbamoyl und am bevorzugtesten Methylcarbamoyl.
  • Geeignetes „Acylamino" kann Amino sein, das durch das oben genannte Acyl substituiert ist.
  • Geeignetes „substituiertes Amin" kann eine Aminogruppe einschließen, die durch die oben genannten Substituenten (A2) bis (A12), (A14) bis (A17), (A20) bis (A32) und (A34) substituiert ist.
  • Bevorzugte Beispiele können Hydroxy(nieder)alkylamin (z. B. Hydroxyethylamin usw.), die oben genannte N-enthaltende heterocyclische Gruppe (z. B. Morpholino usw.), Niederalkenylamin (z. B. Allylamin usw.), C6-C10 Aryl(nieder)alkylamin z. B. Benzylamin usw.), Niederalkylamin (z. B. t-Butylamin, Pentylamin usw.), heterocyclisches (Nieder)alkylamin wie Pyridyl(nieder)alkylamin (z. B. Pyridylmethylamin usw.), Niederalkoxy(nieder)alkylamin (z. B. Ethoxyethylamin usw.), und Ähnliches sein.
  • Bevorzugte Beispiele der Formel:
    Figure 00280001
    sind diejenigen der folgenden Formeln:
    Figure 00280002
    und Ähnliche.
  • In den Zielverbindungen (I),
    • (i) können die bevorzugten diejenigen Verbindungen (I) sein, bei denen m und n jeweils 0 oder 1 sind, und
    • (ii) können die bevorzugteren diejenigen Verbindungen des obigen Punkt (i) sein, bei denen A Ethylen, 1-Methyltrimethylen oder Trimethylen ist. Die bevorzugteren Zielverbindungen (I) sind:
    • (iii) Die Verbindungen (I), welche die folgende Formel aufweisen:
      Figure 00290001
      wobei eine Gruppe der Formel:
      Figure 00290002
      eine der folgenden Formeln ist:
      Figure 00290003
      R1 Niederalkyl, Phenyl, Halophenyl oder (Halo)(phenyl)phenyl ist, R2 Carboxy oder Hydroxyaminocarbonyl ist, und m und n jeweils eine ganze Zahl von 0 oder 1 sind, und m + n = 1 ist,
    • (iv) Die Verbindungen (I), welche die folgende Formel aufweisen:
      Figure 00290004
      wobei eine Gruppe der Formel:
      Figure 00290005
      eine der folgenden Formeln ist:
      Figure 00300001
      R2 Carboxy oder Hydroxyaminocarbonyl ist, m und n jeweils eine ganze Zahl von 0 oder 1 sind, und m + n = 1 ist, R1 Halogen; eine heterocyclische Gruppe, die aus Pyridyl, Thienyl, Furyl, Benzofuranyl oder Benzothienyl besteht, wobei die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls durch die Gruppe substituiert ist, die besteht aus Niederalkanoyl, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkoxycarbonylamino und Niederalkylcarbamoyl; Naphthyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch die Gruppe, die aus den folgenden (C1) bis (C31) besteht;
    • (C1) Halogen
    • (C2) Niederalkyl,
    • (C3) Niederalkoxy,
    • (C4) Halo(nieder)alkyl,
    • (C5) Halo(nieder)alkoxy,
    • (C6) Niederalkenyl
    • (C7) Niederalkylcarbamoyl, Carbamoyl, Phenyl(nieder)alkylcarbamoyl, Niederalkanoyl,
    • (C8) Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl,
    • (C9) Phenyl, Naphthyl,
    • (C10) Halophenyl,
    • (C11) Hydroxy,
    • (C12) Mono- oder Dihydroxy(nieder)alkyl, Phenoxycarbonyloxy(nieder)alkyl,
    • (C13) Amino,
    • (C14) Carboxy,
    • (C15) Niederalkylendioxy,
    • (C16) Niederalkanoylamino, Phenyl(nieder)alkanoylamino, Halophenyl(nieder)alkanoylamino, Niederalkoxy(nieder)alkanoylamino, Niederalkoxy(nieder)alkanoylamino, Phenoxy(nieder)alkanoylamino, Niederalkoxyphenoxy(nieder)alkanoylamino, Niederalkylphenoxy(nieder)alkanoylamino, Halonphenoxy(nieder)alkanoylamino, Carboxy(nieder)alkanoylamino, Niederalkoxycarbonyl(nieder)alkanoylamino, Niederalkylcarbamoyl(nieder)alkanoylamino, Halo(nieder)alkanoylamino, Niederalkenyl(nieder)alkanoylamino, Niederalkoxy(nieder)alkanoylamino, Phenyl(nieder)alkoxy(nieder)alkanoylamino, Piperidinyloxy(nieder)alkanoylamino, N-Niederalkoxycarbonylpiperidinyloxy(nieder)alkanoylamino, Pyridyloxy(nieder)alkanoylamino, Hydroxy(nieder)alkanoylamino, Niederalkanoyloxy(nieder)alkanoylamino, Niederalkylcarbamoyloxy(nieder)alkanoylamino, N,N-di(Niederalkyl)carbamoyloxy, Piperidino-carbonyloxy(nieder)alkanoylamino, Phenyl(nieder)alkylcarbamoyloxy(nieder)alkanoylamino, Niederalkoxycarbonylamino(nieder)alkonaoylamino, Amino(nieder)alkanoylamino, Niederalkoxycarbonylamino(nieder)alkanoylamino, Fluorenylmethoxycarbonylamino(nieder)alkanoylamino, Niederalkylamino(nieder)alkanoylamino, [N,N-di(Niederalkyl)amino](nieder)alkanoylamino, [N-Niederalkyl-N-(Niederalkoxycarbonyl)amino](nieder)alkanoylamino, [N-Niederalkyl-N-(fluorenylmethoxycarbonyl)amino]-(nieder)alkanoylamino, [N-Niederalkyl-N-(mono- oder di(nieder)alkylcarbamoyl)amino](nieder)alkanoylamino, [N-(Mono- oder Di(Niederalkyl)carbamoyl)amino](nieder)alkanoylamino, Benzoylamino(nieder)alkanoylamino, Niederalkanoylamino(nieder)alkanoylamino, Niederalkansulfonylamino(nieder)alkanoylamino, Niederalkoxy(nieder)alkanoylamino(nieder)alkanoylamino, Cyclo(nieder)alkyloxycarbonylamino(nieder)alkanoylamino, Pyridylcarbonylamino(nieder)alkanoyamino, Morpholinocarbonylamino(nieder)alkanoylamino, Phenyl(nieder)alkoxycarbonylamino(nieder)alkanoylamino, Niederalkoxyphenylsulfonylamino(nieder)alkanoylamino, Hydroxy(nieder)alkylamino(nieder)alkanoylamino, Morpholino(nieder)alkanoylamino, Oxooxazolidinyl(nieder)alkanoylamino, Oxopyrrolidinyl(nieder)alkanoylamino, Trimethylhydantoinyl(nieder)alkanoylamino, Niederalkenylamino(nieder)alkanoylamino, Niederalkoxy(nieder)alkylamino(nieder)alkanoylamino, Phenyl(nieder)alkylamino(nieder)alkanoylamino, Pyridyl(nieder)alkylamino(nieder)alkanoylamino, Niederalkoxycarbonylarnino, Phenyl(nieder)alkoxycarbonylamino, Niederalkoxy(nieder)alkoxycarbonylamino, Halogen(nieder)alkoxycarbonylamino, Amino(nieder)alkoxycarbonylamino, Phthalimido(nieder)alkoxycarbonylamino, Carbamoylamino, (Mono- oder Di(Niederalkyl)carbamoylamino, Naphthylcarbamoylamino, Halophenylcarbamoylamino, Niederalkoxyphenylcarbamoylamino, Niederalkenylcarbamoylamino, Cyclo(nieder)alkyl(nieder)alkylcarbamoylamino, Phenyl(nieder)alkylcarbamoylamino, Halogen(nieder)alkylcarbamoylamino, Niederalkoxy(nieder)alkylcarbamoylamino, Hydroxy(nieder)alkylcarbamoylamino, (Niederalkyl)(diphenyl)silyloxy(nieder)alkylcarbamoylamino, Carboxy(nieder)alkylcarbamoylamino, Niederalkoxycarbonyl(nieder)alkylcarbamoylamino, Niederalkylcarbamoyl(nieder)alkylcarbamoylamino, oder Pyridylcarbamoylamino, Niederalkylsulfonylamino, Niederalkenoylamino, Niedercycloalkancarbonylamino, Niederalkenyloxycarbonylamino, Phenoxycarbonylamino, Niederalkylthiocarbonylamino,
    • (C17) Phenyl(nieder)alkoxy,
    • (C18) Niederalkenyl, Mono- oder Di(Niederalkyl)carbamoyl(nieder)alkenyl, 2-(Methylcarbamoyl)ethenyl, 2-(Ethylcarbamoyl)ethenyl, 2-(Propylcarbamoyl)ethenyl, 2-(Isopropylcarbamoyl)ethenyl, 2-(Dimethylcarbamoyl)ethenyl,) Phenylcarbamoyl(nieder)alkenyl, Niederalkoxycarbamoyl(nieder)alkenyl, Halophenylcarbamoyl(nieder)alkenyl,
    • (C19) Niederalkylaminocarbonytoxy,
    • (C20) Niederalkanoyloxy,
    • (C21) Niederalkoxy(nieder)alkanoyloxy,
    • (C22) Niederalkoxycarbonyloxy,
    • (C23) Pyridyl(nieder)alkenoyloxy,
    • (C24) Niedercycloalkancarbonyloxy,
    • (C25) Carboxy(nieder)alkoxy, Niederalkoxycarbonyl(nieder)alkoxy, Niederalkanoyl(nieder)alkoxy, Niedercycloalkancarbamoyl(nieder)alkoxy, Niederalkylcarbamoyl(nieder)alkoxy,
    • (C26) Niederalkylcarbamoyloxy(nieder)alkyl,
    • (C27) Niederalkoxycarbonylamino(nieder)alkyl,
    • (C28) Amino(nieder)alkyl,
    • (C29) Niederalkylcarbamoyl(nieder)alkyl,
    • (C30) Furylcarbonylamino, Tetrahydroisochinolylcarbonylamino, N-Niederalkoxycarbonyltetrahydroisochinolylcarbonylamino, Pyrrolidinylcarbonylamino, (C31) Oxazolyl, Niederalkyloxadiazolyl.
    • (v) Die Verbindungen (i) der obigen (iv), wobei eine Gruppe der Formel:
      Figure 00340001
      eine der folgenden Formeln ist:
      Figure 00340002
      R2 Hydroxyaminocarbonyl ist, m 0 ist und n 1 ist,
      Figure 00340003
      eine Gruppe der Formel: eine Gruppe der folgenden Formeln (a) bis (e) ist;
      Figure 00340004
      wobei R11 Halo (z. B. Brom usw.), Naphthyl (z. B. 2-Naphthyl usw.), Phenyl (z. B. Phenyl usw.), Mono- oder Dihalophenyl (z. B. 3(oder 4)-Chlorophenyl, 2(oder 3 oder 4)-Fluorophenyl, 3,4-Dichlorophenyl, 3,5-Difluorophenyl usw.), Mono- oder Di(nieder)alkylphenyl (z. B. 3(oder 4)-Methylphenyl, 4-Ethylphenyl, 4-Isopropylphenyl, 4-(t-Butyl)phenyl, 3,4-Dimethylphenyl, usw.), Niederalkoxyphenyl (z. B. 4-Methoxyphenyl, 4-Ethoxyphenyl, usw.), Trihalo(nieder)alkylphenyl (z. B. 4-Trifluoromethylphenyl, usw.), Trihalo(nieder)alkoxyphenyl (z. B. 4-Trifluoromethoxyphenyl, usw.), Niederalkenylphenyl (z. B. 4-Ethenylphenyl, usw.), Niederalkylcarbamoylphenyl (z. B. 4-Methylcarbamoylphenyl, 4-Ethylcarbamoylphenyl, usw.), Carbamoylphenyl (z. B. 4-Carbamoylphenyl, usw.) Phenyl(nieder)alkylcarbamoylphenyl (z. B. 4-Benzylcarbamoylphenyl, usw.), Niederalkanoylphenyl (z. B. 4-Acetylphenyl, usw.), Niederalkylthiophenyl, Niederalkylsulfinylphenyl, Niederalkylsulfonylphenyl (z. B. 4-Methylthiophenyl, 4-Ethylthiophenyl, 4-Methylsulfinylphenyl, 4-Methylsulfonylphenyl, usw.), Phenylphenyl (z. B. 4-Phenylphenyl, usw.), (Halo)(phenyl)phenyl (z. B. 4-Phenyl-3-fluorophenyl, usw.), Halophenylphenyl (z. B. 4-(4-Fluorophenyl)phenyl, usw.), Hydroxyphenyl /z. B. 3-(oder 4)-Hydroxyphenyl, usw.), Mono- oder Dihydroxy(nieder)alkylphenyl, Phenoxycarbonyloxy(nieder)alkylphenyl (z. B. 3 (oder 4)-Hydroxymethylphenyl, 4-(1,2-Dihydroxyethyl)phenyl, 4-(Phenoxycarbonyloxymethyl)phenyl, usw.), Aminophenyl (z. B. 3-(oder 4)-Aminophenyl, usw.), Carboxyphenyl (z. B. 4-Carboxyphenyl, usw.), Niederalkylendioxyphenyl (z. B. 3,4-Methylendioxyphenyl, usw.), Niederalkansulfonylaminophenyl (z. B. 4-(Methansulfonylamino)phenyl, usw.), Niederalkenoylaminophenyl (z. B. 3-(2-Butenoylamino)phenyl, usw.), Niedercycloalkancarbonylaminophenyl (z. B. 3-(Cyclopropancarbonylamino)phenyl, 3-(Cyclobutancarbonylamino)phenyl, 3-(Cyclopentancarbonylamino)phenyl, usw.), Phenyl(nieder)-alkoxyphenyl (z. B. 4-Benzyloxyphenyl, usw.), Carbamoyl(nieder)alkenylphenyl, Mono- oder Di(Niederalkyl)carbamoyl(nieder)alkenylphenyl (z. B. 4-(2-(Methyl-carbamoyl)ethenyl)phenyl, 4-(2-(Ethylcarbamoyl)ethenyl)phenyl, 4-(2-(Propylcarbamoyl)ethenyl)phenyl, 4-(2-(Isopropyl-carbamoyl)ethenyl)phenyl, 4-2-(Dimethylcarbamoyl)ethenyl)phenyl, usw.), Phenylcarbamoyl(nieder)alkenylphenyl (z. B. 4-(2-(Phenylcarbamoyl)ethenyl)phenyl, usw.), Niederalkoxycarbamoyl-(nieder)alkenylphenyl (z. B. 4-(2-(Methoxyphenylcarbamoyl)ethenyl)-phenyl, usw.), Halophenylcarbamoyl(nieder)alkenylphenyl (z. B. 4-(2-(4-Fluorophenylcarbamoyl)ethenyl)phenyl, usw.), Niederalkylcarbamoyloxyphenyl (z. B. 4- (Methylaminocarbonyloxy)phenyl, 4-(Ethylaminocarbonyloxy)phenyl, usw.), Niederalkanoyloxyphenyl (z. B. 4-Propanoyloxyphenyl, usw.), Niederalkoxy(nieder)alkanoyloxyphenyl (z. B. 4-(Methoxyacetyloxy)phenyl, usw.), Niederalkoxycarbonyloxyphenyl (z. B. 4-(Ethoxycarbonyloxy)phenyl, usw.), Pyridyl-(nieder)alkenoyloxyphenyl (z. B. 4-(3-(3-Pyridyl)acryloyloxy)phenyl, usw.), Cyclo(nieder)alkylcarbonyloxyphenyl (z. B. 4-(Cyclopropylcarbonyloxy)phenyl, usw.), Carboxy(nieder)alkoxyphenyl (z. B. 4-(Carboxymethoxy)phenyl, usw.), Niederalkoxycarbonyl(nieder)alkoxyphenyl (z. B. 4-(Ethoxycarbonylmethoxy)phenyl, 4-(t-Butoxycarbonylmethoxy)phenyl, usw.), Niederalkanoyl(nieder)-alkoxyphenyl (z. B. 4-(Propanoylrnethoxy)phenyl, usw.), Niedercycloalkancarbamoyl(nieder)alkoxyphenyl (z. B. 4-(Cyclopropylcarbamoylmethoxy)phenyl, usw.), Niederalkylcarbamoyl(nieder)alkoxyphenyl (z. B. 4-(Methylcarbamoylmethoxy)phenyl, 4-(Ethylcarbamoylmethoxy)phenyl, 4-(Propylcarbamoylmethoxy)phenyl, usw.), Niederalkylcarbamoyloxy(nieder)alkylphenyl (z. B. 3-(oder 4)(Methylcarbamoyloxymethyl)phenyl, usw.), Niederalkoxycarbonylamino(nieder)alkylphenyl (z. B. 4-(Methoxycarbonylaminomethyl)phenyl, 4-(t-Butoxycarbonylaminomethyl)phenyl, usw.), Amino(nieder)alkylphenyl (z. B. 4-Aminomethylphenyl, usw.), Niederalkylcarbamoyl(nieder)alkylphenyl (z. B. 4-(Methylcarbamoylmethyl)phenyl, usw.), Furylcarbonylaminophenyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolylcarbonylaminophenyl, N-Boc-1,2,3,4-Tetrahydroisochinolylcarbonylaminophenyl, Pyrrolidinylcarbonylaminophenyl (z. B. 3-(2(oder 3)-Furylcarbonylamino)phenyl, 3-(1,2,3,4-Tetrahydroisochinolylcarbonylamino)phenyl, 3-(N-(t-Butoxycarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolylcarbonylamino)phenyl, 3-(Pyrrolidinylcarbonylamino)phenyl, usw.), Oxazolylphenyl (z. B. 4-(1,3-Oxazolyl)phenyl, uws.), Niederalkyloxadiazolylphenyl (z. B. 4-(5-Methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl, usw.) ist,
    • (b)
      Figure 00370001
      wobei R12 Niederalkyl (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Neopentyl, usw.), gegebenenfalls substituiert durch die Gruppe, bestehend aus Phenyl (z. B. Phenyl, usw.), Halophenyl (z. B. 4-Chlorophenyl, usw.), Niederalkoxyphenyl (z. B. 4-Methoxyphenyl, usw.), Niederalkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Isopropyloxy, usw.), Phenoxy (z. B. Phenoxy, usw.), Niederalkoxyphenoxy (z. B. 3-(oder 4)-Methoxyphenoxy, usw.), Halophenoxy (z. B. 4-Fluoro(oder Chloro)phenoxy, usw.), Niederalkylphenoxy (z. B. 3-(oder 4)-Methylphenoxy, usw.), Carboxy (z. B. Carboxy, usw.), Niederalkoxycarbonyl (z. B. Methoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, usw.), Niederalkylcarbamoyl (z. B. Methylcarbamoyl, usw.), Halogen (z. B. Chlor, usw.), Niederalkenyloxy (z. B. Allyloxy, usw.), Niederalkoxy(nieder)alkoxy (z. B. 2-Ethoxyethoxy, usw.), Phenyl(nieder)alkoxy (z. B. Benzyloxy, usw.), Piperidinyloxy (z. B. 4-Piperidinyloxy, usw.), N-t-Butoxycarbonylpiperidinyloxy (z. B. N-t-Butocycarbonyl-4-piperidinyloxy, usw.), Pyridyloxy (z. B. 3(oder 4)-Pyridyloxy, usw.), Hydroxy (z. B. Hydroxy, usw.), Niederalkanoyloxy (z. B. Acetoxy, usw.), Mono- oder Di(nieder)alkylcarbamoyloxy (z. B. Methylcarbamoyloxy, N-Methyl-N-ethylcarbamoyloxy, usw.), Piperidinylcarbonyloxy (z. B. Piperidinocarbonyloxy, usw.), Phenyl(nieder)alkylcarbamoyloxy (z. B. Benzylcarbamoyloxy, usw.), Niederalkoxycarbonylamino (z. B. Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, Propoxycarbonylamino, t-Butoxycarbonylamino, usw.), Amino (z. B. Amino, usw.), Niederalkoxycarbonylamino (z. B. Methoxycarbonylamino, t-Butoxycarbonylamino, usw.), Fluorenylmethoxycarbonylamino (z.B. Fluorenylmethoxycarbonylamino, usw.), Mono- oder Di(nieder)alkylamino (z. B. Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, N-Methyl-N-ethylamino, t-Butylamino, Pentylamino, usw.), N-Niederalkyl-N-(Niederalkoxycarbonyl)amino (z. B. N-Methyl-N-methoxycarbonylamino, N-Methyl-N-t-butoxycarbonylamino, N-Ethyl-N-t-butoxycarbonylamino, usw.), N-Niederalkyl-N- (fluorenylmethoxycarbonyl)amino (z. B. N-Methyl-N-(fluorenylmethoxycarbonyl)amino, usw.), N-Niederalkyl-N-(mono- oder di(nieder)alkylcarbamoyl)amino (z. B. N-Methyl-N-(dimethylcarbamoyl)amino, usw.), N-(Mono- oder Di-(Niederalkyl)carbamoyl)amino (z. B. Dimethylcarbamoylamino, N-(Ethylcarbamoyl)amino, usw.), Benzoylamino (z. B. Benzoylamino, usw.), Niederalkanoylamino (z. B. Acetylamino, Isobutyrylamino, Pivaloylamino, usw.), Niederalkansulfonylamino (z. B. Methansulfonylamino, usw.), Niederalkoxy(nieder)alkanoylamino (z. B. Methoxyacetylamino, usw.), Cyclo(nieder)alkyloxycarbonylamino (z. B. Cyclopentyloxycarbonylamino, usw.), Pyridylcarbonylamino (z. B. Pyridylcarbonylamino, usw.), Morpholinocarbonylamino (z. B. Morpholinocarbonylamino, usw.), Phenyl(nieder)alkoxycarbonylamino (z. B. Benzyloxycarbonylamino, usw.), Niederalkoxyphenylsulfonylamino (z. B. 4-Methoxyphenylsulfonylamino, usw.), Hydroxy(nieder)alkylamino (z. B. 2-Hydroxyethylamino, usw.), Morpholino (z. B. Morpholino, usw.), Oxooxazolidinyl (z. B. 2-Oxo-1,3-oxazolidin-1-yl, usw.), Oxopyrrolidinyl (z. B. 2-Oxopyrrolidin-l-yl, usw.), Trimethylhydantoinyl (z. B. 3,4,4-Trimethylhydantoin-l-yl, usw.), Pyridyl (z. B. 3-(oder 4)-Pyridyl, usw.), Niederalkenylamino (z. B. Allylamino, usw.), Niederalkoxy(nieder)alkylamino (z. B. 2-Ethoxyethylamino, usw.), Phenyl(nieder)alkylamino (z. B. Benzylamino, usw.), Pyridyl(nieder)alkylamino (z. B. 3-Pyridylmethylamino, usw.), und Cyclo(nieder)alkyl (z. B. Cyclohexyl, usw.) ist,
    • (c)
      Figure 00380001
      wobei M Sauerstoff oder Schwefel ist, R13 Niederalkyl (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, usw.), Phenyl(nieder)alkyl (z. B. Benzyl, usw.), Niederalkoxy(nieder)alkyl (z. B. 2-Methoxyethyl, usw.), Halo(nieder)alkyl (z. B. 2-Chloroethyl, usw.), Amino(nieder)alkyl (z. B. 2-Aminoethyl), Phthalimido(nieder)alkoxycarbonylamino (z. B. 2-Phthalimidoethyl, usw.), Niederalkenyl (z. B. Allyl, usw.), Phenyl (z. B. Phenyl, usw.) ist,
    • (d)
      Figure 00390001
      wobei R15 Wasserstoff oder Niederalkyl (z. B. Methyl usw.) ist, R14 Wasserstoff, Niederalkyl (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, usw.), Naphthyl (z. B. 1 -Naphthyl, usw.), Halophenyl (z. B. 3(oder4)-Chlorophenyl, usw.), Niederalkoxyphenyl (z. B. 4-Methoxyphenyl, usw.), Niederalkenyl (z. B. Allyl, usw.), Cyclo(nieder)alkyl(nieder)alkyl (z. B. Cyclohexylmethyl, usw.), Phenyl(nieder)alkyl (z. B. Benzyl, usw.), Halogen(nieder)alkyl (z. B. 2-Chloroethyl, usw.), Niederalkoxy(nieder)alkyl (z. B. Methoxymethyl, 2-Methoxyethyl, usw.), Hydroxy(nieder)alkyl (z. B. 2-Hydroxyethyl, usw.), (Niederalkyl)(diphenyl)silyloxy(nieder)alkyl (z. B. 2-((t-Butyl)(diphenyl)silyloxy)ethyl, usw.), Carboxy(nieder)alkyl (z. B. Carboxymethyl, usw.), Niederalkoxycarbonyl(nieder)alkyl (z. B. Ethoxycarbonylmethyl, usw.), Niederalkylcarbamoyl(nieder)alkyl (z. B. Methylcarbamoylmethyl, usw.), oder Pyridyl (z. B. 3-Pyridyl, usw.) ist,
    • (e)
      Figure 00390002
      wobei R16 Benzothienyl (z. B. 2-Benzothienyl usw.), Benzofuranyl (z. B. 2-Benzofuranyl usw.), Thienyl (z. B. 2-(oder 3)-Thienyl usw,), Furyl (z. B. 2-Furyl usw.), Pyridyl (z. B. 3-Pyridyl usw.), Niederalkylpyridyl (z. B. 1-Methyl-4-pyridyl, 6-Methyl-3-pyridyl usw.), Niederalkoxypyridyl (z. B. 6-Methoxy-3-pyridyl usw.), Niederalkoxycarbonylamino-3-pyridyl usw.), Niederalkanoylthienyl (z. B. 5-Acetyl-2-thienyl usw.), Niederalkylcarbamoylbenzofuranyl (z. B. 2-Methylcarbamoyl-5-benzofuranyl usw.) ist.
    • (vi) Die Verbindungen (i) des obigen (v), wobei eine Gruppe der Formel:
      Figure 00400001
      dieselbe Gruppe ist wie (a), (c), (d) und (e) nach Anspruch 7, und die folgende Formel (b).
    • (b)
      Figure 00400002
      wobei R12 Niederalkyl, Phenyl(nieder)alkyl, Halophenyl(nieder)alkyl, Niederalkoxyphenyl(nieder)alkyl, Niederalkoxy(nieder)alkyl, Phenoxy(nieder)alkyl, Niederalkoxyphenoxy(nieder)alkyl, Halophenoxy(nieder)alkyl, Niederalkylphenoxy(nieder)alkyl, Carboxy(nieder)alkyl, Niederalkoxycarbonyl(nieder)alkyl, Niederalkylcarbamoyl(nieder)alkyl, Halo(nieder)alkyl, Niederalkenyloxy(nieder)alkyl, Niederalkoxy(nieder)alkoxy(nieder)alkyl, Phenyl(nieder)alkoxy(nieder)alkyl, Piperidinyloxy(nieder)alkyl, N-t-Butoxycarbonylpiperidinyloxy(nieder)alkyl, Pyridyloxy(nieder)alkyl, Hydroxy(nieder)alkyl, Niederalkanoyloxy(nieder)alkyl, Mono- oder Di(nieder)alkylcarbamoyloxy(nieder)alkyl, Piperidinylcarbonyloxy(nieder)alkyl, Phenyl(nieder)alkylcarbamoyloxy(nieder)alkyl, Amino(nieder)alkyl, Niederalkoxycarbonylamino(nieder)alkyl, Fluorenylmethoxycarbonylamino(nieder)alkyl, Mono- oder Di(nieder)alkylamino(nieder)alkyl, N-Niederalkyl-N-(Niederalkoxycarbonyl)amino(nieder)alkyl, N-Niederalkyl-N-(fluorenylmethoxycarbonyl)amino(nieder)alkyl, N-Niederalkyl-N-(mono- oder di(nieder)alkylcarbamoyl)amino(nieder)alkyl, N-(Mono oder Di(Niederalkyl)carbamoyl)amino(nieder)alkyl, Benzoylamino(nieder)alkyl, Niederalkanoylamino(nieder)alkyl, Niederalkansulfonylamino(nieder)alkyl, Niederalkoxy(nieder)alkanoylamino(nieder)alkyl, Cyclo(nieder)alkyloxycarbonylamino(nieder)alkyl, Pyridylcarbonylamino(nieder)alkyl, Morpholinocarbonylamino(nieder)alkyl, Phenyl(nieder)alkoxycarbonylamino(nieder)alkyl, Niederalkoxyphenylsulfonylamino(nieder)alkyl, Hydroxy(nieder)alkylamino(nieder)alkyl, Morpholino(nieder)alkyl, Oxooxazolidinyl(nieder)alkyl, Oxopyrrolidinyl(nieder)alkyl, Trimethylhydantoinyl(nieder)alkyl, Pyridyl(nieder)alkyl, Niederalkenylamino(nieder)alkyl, Niederalkoxy(nieder)alkylamino(nieder)alkyl, Phenyl(nieder)alkylamino(nieder)alkyl, Pyridyl(nieder)alkylamino(nieder)alkyl, Cyclo(nieder)alkyl, (Amino)(phenyl)(nieder)alkyl (z. B. 2-Phenyl-1-aminoethyl, usw.), (Niederalkoxycarbonylamino)(phenyl)(nieder)alkyl (z. B. 1-Amino-1-phenylmethyl, 1-t-Butoxycarbonylamino-l-phenylmethyl, 1-Amino-2-phenylethyl, 1-t-Butoxycarbonylamino-2-phenylethyl, usw.), (Amino)(niederalkoxy)(nieder)alkyl (z. B. 1-Amino-2-methoxyethyl, usw.), (Niederalkoxycarbonylamino)(niederalkoxy)(nieder)alkyl (z. B. 1-t-Butoxycarbonylamino-2-methoxyethyl, usw.), (Amino)(carboxy)(nieder)alkyl, (Niederalkoxycarbonylamino)(carboxy)(nieder)alkyl, (Amino)(niederalkoxycarbonyl)(nieder)alkyl, (Niederalkoxycarbonylamino)(niederalkoxycarbonyl)(nieder)alkyl (z. B. 1-Amino-3-carboxypropyl, 1-t-Butoxycarbonylamino-3-carboxypropyl, 1-Amino-3-(t-butoxycarbonyl)propyl, 1-t-Butoxycarbonylamino-3-t-butoxycarbonylpropyl, usw.), (Amino)(phenyl(nieder)alkoxy)(nieder)alkyl, (Niederalkoxycarbonylamino)(phenyl(nieder)alkoxy)(nieder)alkyl (z. B. 1-Amino-2-benzyloxyethyl, 1-t-Butoxycarbonylamino-2-benzyloxyaminoethyl, usw.), (Amino)(pyridyl)(nieder)alkyl, (Niederalkoxycarbonylamino)(pyridyl)(nieder)alkyl (z. B. 1-Amino-2-(3-pyridyl)ethyl, 1-t-Butoxycarbonylamino-2-(3-pyridyl)ethyl, 1-Amino-2-(4-pyridyl)ethyl, 1-t-Butoxycarbonylamino-2-(4-pyridyl)ethyl, usw.), (Amino)(hydroxy)(nieder)alkyl, (Niederalkoxycarbonylamino)(hydroxy)(nieder)alkyl (z. B. 1-Amino-2-hydroxyethyl, 1-t-Butoxycarbonylamino-2-hydroxyethyl, usw.), (Amino)(amino)(nieder)alkyl, (Niederalkoxycarbonylamino)(amino)(nieder)alkyl, (Amino)(Niederalkoxycarbonylamino)(niederalkoxycarbonylamino)(nieder)alkyl, (z. B. 1,5-Diaminopentyl, 1 -t-Butoxycarbonylamino-5-aminopentyl, 1,5-Bis(t-butoxycarbonylamino)pentyl, 1 -Amino-5-(tbutoxycarbonylamino)pentyl, usw.), (Amino)(niedercycloalkan)(nieder)alkyl, (Niederalkoxycarbonylamino)(niedercycloalkan)(nieder)alkyl (z. B. 1- Amino-2-cyclohexylethyl, 1-t-Butoxycarbonylamino-2-cyclohexylethyl, usw.) ist,
    • (vii) Die Verbindungen (i) des obigen (vi), wobei eine Gruppe der Formel:
      Figure 00420001
      eine Gruppe der folgenden Formel (a) bis (e) ist:
    • (a)
      Figure 00420002
      wobei R11 2-Naphthyl, Phenyl, 3-(oder 4-)Chlorophenyl, 2-(oder 3- oder 4-Fluorophenyl, 3,4-Dichlorophenyl, 3,5-Difluorophenyl, 3-(oder 4-)-Methylphenyl, 4-Ethylphenyl, 4-Isopropylphenyl, 4-(t-Butyl)phenyl, 3,4-Dimethylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Ethoxyphenyl, 4-Trifluoromethylphenyl, 4-Trifluoromethoxyphenyl, 4-Ethenylphenyl, 4-Methylcarbamoylphenyl, 4-Ethylcarbamoylphenyl, 4-Carbamoylphenyl, 4-Benzylcarbamoylphenyl, 4-Acetylphenyl, 4-Methylthiophenyl, 4-Ethylthiophenyl, 4-Methylsulfinylphenyl, 4-Methylsulfonylphenyl, Phenylphenyl, 4-Phenyl-3-fluorophenyl, 4-(4-Fluorophenyl)phenyl, 3-(oder 4-)-Hydroxyphenyl, 3-(oder 4-)-Hydroxymethylphenyl, 4-(1,2-Dihydroxyethyl)phenyl, 4-(Phenoxycarbonyloxymethyl)phenyl, 3-(oder 4-)-Aminophenyl, 4-Carboxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 4-(Methansulfonylamino)phenyl, 3-(2-Butenoylamino)phenyl, 3-(Cyclopropancarbonylamino)phenyl, 3-(Cyclobutancarbonylamino)phenyl, 3-(Cyclopentancarbonylamino)phenyl, 4-Benzyloxyphenyl, 4-(2-(Methylcarbamoyl)ethenyl)phenyl, 4-(2-(Ethylcarbamoyl)ethenyl)phenyl, 4-(2-(Propylcarbamoyl)ethenyl)phenyl, 4-(2-(Isopropylcarbamoyl)ethenyl)phenyl, 4-(2-(Dimethylcarbamoyl)ethenyl)phenyl, 4-(2-(Phenylcarbamoyl)ethenyl)phenyl, 4-(2-(Methoxyphenylcarbamoyl)ethenyl)phenyl, 4-(2-(4- Fluorophenylcarbamoyl)ethenyl)phenyl, 4-(Methylaminocarbonyloxy)phenyl, 4-(Ethylaminocarbonyloxy)phenyl, 4-Propanoyloxyphenyl, 4-(Methoxyacetyloxy)phenyl, 4-(Ethoxycarbonyloxy)phenyl, 4-(3-(3-Pyridyl)acryloyloxy)phenyl, 4-(Cyclopropylcarbonyloxy)phenyl, 4-(Carboxymethoxy)phenyl, 4-(Ethoxycarbonylmethoxy)phenyl, 4-(t-Butoxycarbonylmethoxy)phenyl, 4-(Propanoylmethoxy)phenyl, 4-(Cyclopropylcarbamoylmethoxy)phenyl, 3-(oder 4-)-(Methylcarbamoylmethoxy)phenyl, 4-(Ethylcarbamoylmethoxy)phenyl, 4-(Propylcarbamoylmethoxy)phenyl, 3-(oder 4-)-(Methylcarbamoyloxymethyl)phenyl, 4-(Methoxycarbonylaminomethyl)phenyl, 4-(t-Butoxycarbonylaminomethyl)phenyl, 4-Aminomethylphenyl, 4-(Methylcarbamoylmethyl)phenyl, 3-(2-(oder 3-)-Furylcarbonylamino)phenyl, 3-(1,2,3,4-Tetrahydroisochinolylcarbonylamino)phenyl, 3-(N-(t-Butoxycarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolylcarbonylamino)phenyl, 3-(Pyrrolidinylcarbonylamino)phenyl, 4-(1,3-Oxazolyl)phenyl, 4-(5-Methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl ist,
    • (b)
      Figure 00430001
      wobei R12 Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Neopentyl, Phenylmethyl, 4-Chlorophenylmethyl, 4-Methoxyphenylmethyl, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Propoxymethyl, Butoxymethyl, Isopropyloxymethyl, 1-Methoxyethyl, 2-Methoxyethyl, Phenoxymethyl, 2-Phenoxyethyl, 3-(oder 4-)-Methoxyphenoxymethyl, 4-Fluoro(oder Chloro)phenoxymethyl, 3(oder 4)-Methylphenoxymethyl, 2-Carboxyethyl, 2-Methoxycarbonylethyl, 2-t-Butoxycarbonylethyl, 2-Methylcarbamoylethyl, 2-Chloroethyl, Chloromethyl, Allyloxymethyl, (2-Ethoxyethoxy)methyl, Benzyloxymethyl, 4-Piperidinyloxymethyl, (N-t-Butoxycarbonyl-4-piperidinyl)oxymethyl, 3-(oder 4-)-Pyridyloxymethyl, Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, Acetoxymethyl, 1-Acetoxyethyl, Methylcarbamoyloxymethyl, 1-(N-Methyl-N- ethylcarbamoyloxy)methyl, (Piperidinocarbonyloxy)methyl, (Benzylcarbamoyloxy)methyl, (t-Butoxycarbonylamino)methyl, Aminomethyl, 1-Aminoethyl, 1-(t-Butoxycarbonylamino)ethyl, 2-Aminoethyl, Methoxycarbonylaminomethyl, 2-(Methoxycarbonylamino)ethyl, Ethoxycarbonylaminomethyl, Propoxycarbonylaminomethyl, 1-(Fluorenylmethoxycarbonylamino)methyl, 2-(t-Butoxycarbonylamino)ethyl, 2-(Fluorenylmethoxycarbonylamino)ethyl, 1-Aminoisopropyl, 1-Aminopropyl, 1-(t-Butoxycarbonylamino)propyl, 1-(t-Butoxycarbonylamino)isopropyl, 1,5-Diaminopentyl, 1,5-Bis(t-butoxycarbonylamino)pentyl, Methylaminomethyl, Ethylaminomethyl, 2-(N-Methyl-N-ethylamino)ethyl, Dimethylaminomethyl, Pentylaminomethyl, t-Butylaminomethyl, 2-Methylaminoethyl, (N-Methyl-N-methoxycarbonylamino)methyl, 1-(N-Methyl-N-t-butoxycarbonylamino)methyl, 1-(N-Ethyl-N-t-butoxycarbonylamino)methyl, 2-(N-Methyl-N(fluorenylmethoxycarbonyl)amino)ethyl, 2-(N-Methyl-N-(t-butoxycarbonyl)amino)ethyl, 1 -(N-Methyl-N-(dimethylcarbamoyl)amino)methyl, 1 -(Dimethylcarbamoylamino)methyl, 1-(N-(Ethylcarbamoyl)amino)methyl, 2-(N-(Ethylcarbamoyl)amino)ethyl, Benzoylaminomethyl, 2-Benzoylaminoethyl, Acetylaminomethyl, Isobutyrylaminomethyl, Pivaloylaminomethyl, 1-(Methansulfonylamino)methyl, 2-(Methansulfonylamino)ethyl, Methoxyacetylaminomethyl, Cyclopentyloxycarbonylaminomethyl, Pyridylcarbonylaminomethyl, Morpholinocarbonylaminomethyl, Benzyloxycarbonylaminomethyl, 1-(4-Methoxyphenylsulfonylamino)methyl, 1-(2-Hydroxyethylamino)methyl, Morpholinomethyl, 1-(2- Oxo-1,3--yl)methyl, 1 -(2-oxazolidin-1Oxopyrrolidin-1-yl)methyl, 1-(3,4,4-Trimethylhydantoin-1-yl)methyl, Allylaminomethyl, 1-(2-Ethoxyethylamino)methyl, Benzylaminomethyl, 1-(3-Pyridylmethylamino)methyl, 2-Phenyl-1-aminoethyl, 1-Amino-1-phenylmethyl, 1-t-Butoxycarbonylamino-l-phenylmethyl, 1-Amino-2-phenylethyl, 1-t-Butoxycarbonylamino-2-phenylethyl, 1-Amino-2-methoxyethyl, 1-t-Butoxycarbonylamino-2-methoxyethyl, 1-Amino-3-carboxypropyl, 1-t-Butoxycarbonylamino-3-carboxypropyl, 1-Amino-3-(t-butoxycarbonyl)propyl, 1-t-Butoxycarbonylamino-3-t- butoxycarbonylpropyl, usw.), 1-Amino-2-Benzyloxyethyl, 1-t-Butoxycarbonylamino-2-benzyloxyaminoethyl, 1-Amino-2-(3-pyridyl)ethyl, 1-t-Butoxycarbonylamino-2-(3-pyridyl)ethyl, 1-Amino-2-(4-pyridyl)ethyl, 1-t-Butoxycarbonylamino-2-(4-pyridyl)ethyl, 1-Amino-2-hydroxyethyl, 1-t-Butoxycarbonylamino-2-hydroxyethyl, (1,5-Diaminopentyl, 1-t-Butoxycarbonylamino-5-aminopentyl, 1,5-Bis(t-butoxycarbonylamino)pentyl, 1-Amino-5-(tbutoxycarbonylamino)pentyl, 1-Amino-2-cyclopehxylethyl, 1-t-Butoxycarbonylamino-2-cyclopehxylethyl ist,
    • (c)
      Figure 00450001
      wobei M = O und R13 Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Benzyl, 2-Methoxyethyl, 2-Chloroethyl, 2-Aminoethyl, 2-Phthalimidoethyl, Allyl, Phenyl ist, oder M = S und R13 Methyl, Ethyl ist,
      Figure 00450002
      wobei R15 Wasserstoff ist und R14 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, 1-Naphthyl, 3-(oder 4-)-Chlorophenyl, 3-Methoxyphenyl, Allyl, Cycohexylmethyl, Benzyl, 2-Chloroethyl, Methoxymethyl, 2-Methoxyethyl, 2-Hydroxyethyl, 2-((t-Butyl)(diphenyl)silyloxy)ethyl, Carboxymethyl, Ethoxycarbonylmethyl, Methylcarbamoylmethyl oder 3-Pyridyl ist, R14 Ethyl ist und R15 Methyl ist,
    • (e)
      Figure 00450003
      wobei R16 2-Benzothienyl, 2-Benzofuranyl, 2-(oder 3-)-Thienyl, 2-Furyl, 3-Pyridyl, 1-Methyl-4-pyridyl, 6-Methyl-3-pyridyl, 6-Methoxy-3-pyridyl, 5-Methoxycarbonylamino-3-pyridyl, 5-Acetyl-2-thienyl, 2-Methylcarbamoyl-5-Benzofuranyl ist.
  • Die Verfahren zur Herstellung der Zielverbindungen werden im Detail im Folgenden erläutert.
  • Verfahren 1
  • Die Zielverbindung (I-b) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Durchführung einer Entfernungsreaktion der Carboxy-Schutzgruppe mit einer Verbindung (I-a) oder einem Salz davon.
  • Für geeignete Salze der Verbindungen (I-a) und (I-b) kann auf diejenigen Bezug genommen werden, die für die Verbindung (I) beispielhaft genannt wurden.
  • Diese Reaktion wird nach einem üblichen Verfahren wie Solvolyse einschließlich Hydrolyse, Reduktion oder Ähnliches durchgeführt.
  • Die Solvolyse wird bevorzugt in Gegenwart einer Base oder einer Säure einschließlich einer Lewis-Säure durchgeführt.
  • Eine geeignete Base kann eine anorganische Base und eine organische Base einschließen, wie ein Alkalimetall [z. B. Natrium, Lithium, Kalium usw.], ein Erdalkalimetall [z. B. Magnesium, Calcium usw.], ein Hydroxid oder Carbonat oder Bicarbonat davon, Hydrazin, Trialkylamin [z. B. Trimethylamin, Triethylamin usw.], Picolin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]-non-5-en, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en oder Ähnliche.
  • Eine geeignete Säure kann eine organische Säure [z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure usw.], eine anorganische Säure [z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Fluorwasserstoff, Bortrifluorid-Diethyletherat, Iodwasserstoff usw.] einschließen.
  • Die Entfernungsreaktion unter Verwendung von Lewis-Säuren wie Trihaloessigsäure [z. B. Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure usw.] oder Ähnlichen wird bevorzugt in Gegenwart eines Kationenfängers durchgeführt [z. B. Anisol, Phenol usw.].
  • Die Reaktion wird üblicherweise in einem Lösungsmittel wie Wasser, einem Alkohol [z. B. Methanol, Ethanol usw.], Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dioxan, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid, einem Gemisch davon oder jedem anderen Lösungsmittel durchgeführt, welches die Reaktion nicht negativ beeinflusst. Eine flüssige Base oder Säure kann ebenfalls als Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird üblicherweise unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.
  • Die Reduktionsmethode, die für die Entfernungsreaktion anwendbar ist, kann chemische Reduktion und katalytische Reduktion beinhalten.
  • Geeignete bei der chemischen Reduktion zu verwendende Reduktionsmittel können eine Kombination aus Metall [z. B. Zinn, Zink, Eisen usw.] oder metallischer Verbindung [z. B. Chromchlorid, Chromacetat usw.] und einer organischen oder anorganischen Säure [z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure usw.] einschließen.
  • Geeignete Katalysatoren, die bei der katalytischen Reduktion verwendet werden, sind übliche wie Platinkatalysatoren [z. B. Platinplatten, Platinschwamm, Platinschwarz, kolloidales Platin, Platinoxid, Platindraht usw.), Palladiumkatalysatoren [z. B. Palladiumschwamm, Palladiumschwarz, Palladiumoxid, Palladium auf Kohle, kolloidales Palladium, Palladium auf Bariumsulfat, Palladium auf Bariumcarbonat usw.], Nickelkatalysatoren [z. B. reduziertes Nickel, Nickeloxid, Raney-Nickel usw.], Cobaltkatalysatoren [z. B. reduziertes Cobalt, Raney-Cobalt usw.], Eisenkatalysatoren [z. B. reduziertes Eisen, Raney-Eisen usw.], Kupferkatalysatoren [z. B. reduziertes Kupfer, Raney-Kupfer, Ullman-Kupfer usw.] und Ähnliches, und diese Katalysatoren können in Kombination mit Ammoniumformiat (z. B. einer Kombination von Palladium auf Kohle und Ammoniumformiat usw.) eingesetzt werden.
  • Die Reduktion wird üblicherweise in einem üblichen Lösungsmittel durchgeführt, welches die Reaktion nicht negativ beeinflusst wie Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol, N,N-Dimethylformamid oder einem Gemisch daraus. Zusätzlich können für den Fall, dass die in der chemischen Reduktion zu verwendenden oben genannten Säuren in flüssiger Form vorliegen, diese auch als Lösungsmittel verwendet werden. Weiter kann ein bei der katalytischen Reduktion zu verwendendes geeignetes Lösungsmittel das oben genannte Lösungsmittel sein, und ein anderes übliches Lösungsmittel wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran usw., oder ein Gemisch daraus.
  • Die Reaktionstemperatur dieser Reduktion ist nicht kritisch, und die Reaktion wird üblicherweise unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.
  • Verfahren 2
  • Die Verbindung (I-b) oder ein Salz davon kann durch Oxidieren der Verbindung (II) oder eines Salzes davon hergestellt werden.
  • Geeignete Salze der Verbindung (II) können dieselben sein wie diejenigen der Verbindung (I).
  • Die Oxidation wird in üblicher Weise durchgeführt, die zur Oxidation einer Vinylgruppe zu einer Carboxygruppe fähig ist, und ein geeignetes Oxidationsmittel kann eine Sauerstoffsäure wie Periodat (z. B. Natriumperiodat, Kaliumperiodat usw.), eine Peroxysäure wie Perbenzoesäure (z. B. Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure usw.), OXON (2KHSO5 KHSO4·K2SO4), Kaliumpermanganat, eine Kombination von Titan(III)chlorid und Wasserstoffperoxid, eine Kombination daraus (z. B. eine Kombination von Kaliumpermanganat und Natriumperiodat usw.), und Ähnliches sein.
  • Diese Reaktion kann in Gegenwart einer geeigneten Base wie oben erwähnt (z. B. Kaliumcarbonat usw.) durchgeführt werden.
  • Die Reaktion wird üblicherweise in einem üblichen Lösungsmittel wie Wasser, Alkohol (z. B. Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, t-Butylalkohol usw.), Tetrahydrofuran, Dioxan, Dichlormethan, Ethylendichlorid, Chloroform, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid oder jedem anderen organischen Lösungsmittel durchgeführt, welches die Reaktion nicht negativ beeinflusst.
  • Von diesen Lösungsmitteln können hydrophile Lösungsmittel im Gemisch mit Wasser verwendet werden.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird üblicherweise unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.
  • Verfahren 3
  • Die Verbindung (I-d) oder ein Salz davon kann durch Durchführen einer Reduktionsreaktion mit der Verbindung (I-c) oder einem Salz davon hergestellt werden.
  • Geeignete Salze der Verbindungen (I-c) und (I-d) können dieselben sein wie diejenigen der Verbindung (I).
  • Die Reduktionsmethode, die für diese Reaktion anwendbar ist, kann dieselbe sein wie in Verfahren I, die in der Lage ist, eine Haloarylgruppe in eine Arylgruppe umzuwandeln (z. B. eine Kombination von Palladium auf Kohle und Ammoniumformiat usw.).
  • Verfahren 4
  • Die Verbindung (I-e) oder ein Salz davon kann durch Umsetzen der Verbindung (I-b) oder ihrem reaktiven Derivat an der Carboxygruppe oder einem Salz davon mit Verbindung (IV) oder ihrem reaktiven Derivat an der Aminogruppe oder einem Salz davon hergestellt werden.
  • Geeignete reaktive Derivate an der Aminogruppe der Verbindung (IV) können das Schiff-Basen-Typ-Imino- oder sein tautomeres Enamin-Typ-Isomer, das durch Reaktion der Verbindung (IV) mit einer Carbonylverbindung wie einem Aldehyd, Keton oder Ähnlichem gebildet wird; ein Silylderivat, gebildet durch Reaktion der Verbindung (IV) mit einer Silylverbindung wie Bis(trimethylsilyl)acetamid, Mono(trimethylsilyl)acetamid, Bis(trimethylsilyl)harnstoff oder Ähnliche; ein Derivat, das durch Reaktion der Verbindung (IV) mit Phosphortrichlorid oder Phosgen gebildet wird und Ähnliche umfassen.
  • Für geeignete Salze der Verbindung (IV) und ihres reaktiven Derivats kann auf die Säureadditionssalze Bezug genommen werden, die für Verbindung (I) beispielhaft angegeben wurden.
  • Geeignete Salze der Verbindung (I-e) können dieselben sein wie diejenigen der Verbindung (I).
  • Geeignete reaktive Derivate an der Carboxygruppe der Verbindung (I-b) können ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid, ein aktiviertes Amid, einen aktivierten Ester und Ähnliche einschließen. Geeignete Beispiele für die reaktiven Derivate können ein Säurechlorid; ein Säureazid; ein gemischtes Säureanhydrid mit einer Säure wie substituierte Phosphorsäure [z. B. Dialkylphosphorsäure, Phenylphosphorsäure, Diphenylphosphorsäure, Dibenzylphosphorsäure, halogenierte Phosphorsäure usw.], Dialkylphosphorige Säure, Schweflige Säure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, Sulfonsäure [z. B. Methansulfonsäure usw.], aliphatische Carbonsäure [z. B. Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-Ethylbuttersäure, Trichloressigsäure usw.] oder aromatische Carbonsäure [z. B. Benzoesäure usw.], ein symmetrisches Säureanhydrid; ein aktiviertes Amid mit Imidazol, 4-substituiertem Imidazol, Dimethylpyrazol, Triazol oder Tetrazol; oder einen aktivierten Ester [z. B. Cyanomethylester, Methoxymethylester, Dimethyliminomethyl [(CH3)2N+=CH-]-Ester, Vinylester, Propargylester, p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, Trichlorophenylester, Pentachlorophenylester, Mesylphenylester, Phenylazophenylester, Phenylthioester, p-Nitrophenylthioester, p-Cresylthioester, Carboxymethylthioester, Pyranylester, Pyridylester, Piperidylester, 8-Chinolylthioester usw.] oder einen Ester mit einer N-Hydroxyverbindung [z. B. N,N-Dirnethylhydroxylamin, 1-Hydroxy-2-(1H)-pyridon, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid, 1-Hydroxy-1 H-benzotriazol usw.] und Ähnliches einschließen. Diese reaktiven Derivate können gegebenenfalls aus diesen entsprechend der Art der zu verwendenden Verbindung (I-b) ausgewählt werden.
  • Die Reaktion wird üblicherweise in einem üblichen Lösungsmittel wie Wasser, Alkohol [z. B. Methanol, Ethanol usw.], Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, N,N-Dimethylformamid, Pyridin oder jedem anderen organischen Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht negativ Beeinflusst. Dieses übliche Lösungsmittel kann auch im Gemisch mit Wasser verwendet werden.
  • Wenn Verbindung (I-b) in der freien Säureform oder in der Salzform eingesetzt wird, wird die Reaktion bevorzugt in Gegenwart eines üblichen Kondensationsmittels wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid; N-Cyclohexyl-N'-morpholinoethylcarbodiimid; N-Cyclohexyl-N'-(4-diethylaminocyclohexyl)carbodiimid; N,N'-Diethylcarbodiimid, N,N'-Diisopropylcarbodiimid; 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (WSCD); N,N'-Carbonylbis(2-methylimidazol); Pentamethylenketen-N-cyclohexylimin; Diphenylketen-Ncyclohexylimin; Ethoxyacetylen; 1-Alkoxy-1-Chlorethylen; Trialkylphosphit; Ethylpolyphosphat; Isopropylpolyphosphat; Phosphoroxychlorid (Phosphorylchlorid); Phosphortrichlorid; Diphenylphosphorylazid; Thionylchlorid; Oxalylchlorid; Niederalkylhaloformiat [z. B. Ethylchlorformiat, Isopropylchlorformiat, usw.]; Triphenylphosphin; 2-Ethyl-7-hydroxybenzisoxazoliumsalz; intramolekulares 2-Ethyl-5-(m-sulfophenyl)isoxazoliumhydroxid Salz; N-Hydroxybenztriazol; 1-(p-Chlorbenzolsulfonyloxy)-6-chlor-1H-benztriazol; dem sogenannten Vilsmeier-Reagens, das hergestellt wird durch Reaktion von N,N-Dimethylformamid mit Thionylchlorid, Phosgen, Trichlormethylchloroformiat, Phosphoroxychlorid usw.; oder Ähnlichem durchgeführt.
  • Die Reaktion kann auch in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base wie oben genannt wie einem Alkalimetallbicarbonat, Tri(nieder)alkylamin, Pyridin, N-(Nieder)alkylmorpholin, N,N-Di(nieder)alkylbenzylamin, Alkalimetallhydroxid oder Ähnlichem durchgeführt werden.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird üblicherweise unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.
  • Verfahren 5
  • Die Zielverbindung (I-f) oder ein Salz davon kann durch Cyclisieren der Verbindung (III) oder eines Salzes davon hergestellt werden.
  • Geeignete Salze der Verbindungen (I-f) und (III) können dieselben sein wie diejenigen der Verbindung (I).
  • Diese Reaktion wird bevorzugt in Gegenwart von Halogenwasserstoff (z. B. Iodwasserstoff usw.) oder Alkalimetallhalogenid (z. B. Natriumiodid usw.) durchgeführt.
  • Diese Reaktion kann in Gegenwart einer geeigneten Base wie oben genannt wie einem Alkalimetallhydroxid durchgeführt werden.
  • Die Reaktion kann in einem üblichen Lösungsmittel durchgeführt werden, welches die Reaktion nicht negativ beeinflusst wie oben erwähnt wie Wasser, Tetrahydrofuran, Alkohol (z. B. Methanol, Ethanol usw.), einem Gemisch davon und Ähnlichem.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion kann unter Erwärmen bis Erhitzen durchgeführt werden.
  • Verfahren 6
  • Die Verbindung (I-g) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzen der Verbindung (I-b) oder ihres reaktiven Derivats an der Carboxygruppe, oder eines Salzes davon, mit einem optisch aktiven Amin oder seinem reaktiven Derivat an der Aminogruppe, oder einem Salz davon.
  • Ein geeignetes „optisch aktives Amin" kann ein übliches einschließen, welches zur Trennung der racemischen Ausgangsverbindung in jede optisch aktive Verbindung fähig ist wie (R)-(+)-α-Methylbenzylamin, und Ähnliches, Geeignete Salze der Verbindung (I-g) können dieselben sein wie die für Verbindung (I) beispielhaft angegebenen.
  • Geeignete Salze des optisch aktiven Amins können Säureadditionssalze wie für Verbindung (I) genannt.
  • Die Reaktion wird üblicherweise in einem üblichen Lösungsmittel wie Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Ethylenchlorid, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, N,N-Dimethylformamid, Pyridin und Dichlormethan, einem Gemisch davon, oder jedem anderen organischen Lösungsmittel durchgeführt, welches die Reaktion nicht negativ beeinflusst.
  • Diese Reaktion kann in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base wie Alkalimetall (z. B. Lithium, Natrium, Kalium usw.), Erdalkalimetall (z. B. Calcium usw.), Alkalimetallhydrid (z. B. Natriumhydrid usw.), Erdalkalimetallhydrid (z. B. Calciumhydrid usw.), Alkalimetallhydroxid (z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid usw.), Alkalimetallcarbonat (z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat usw.), Alkalimetallbicarbonat (z. B. Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat usw.), Alkalimetallalkoxid (z. B. Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid usw.), Alkalimetallalkansäure (z. B. Natriumacetat usw.), Trialkylamin (z. B. Triethylamin usw.), Pyridinverbindung (z. B. Pyridin, Lutidin, Picolin, 4-Dimethylaminopyridin usw.), Chinolin, Lithiumdiisopropylamid und Ähnlichen durchgeführt werden.
  • Ein geeignetes reaktives Derivat an der Aminogruppe des optisch aktiven Amins kann ein Schiff-Basen-Typ-Imino- oder das tautomere Enamin-Typ-Isomer sein, das gebildet wird durch Reaktion des Amins mit einer Carbonylverbindung wie Aldehyd, Keton oder Ähnlichem; ein Silylderivat, gebildet durch Reaktion des Amins mit einer Silylverbindung wie Bis(trimethylsilyl)acetamid, Mono(trimethylsilyl)acetamid, Bis(trimethylsilyl)harnstoff oder Ähnliches; ein Derivat, das gebildet wird durch Reaktion des Amins mit Phosphortrichlorid oder Phosgen, und Ähnliches.
  • Ein geeignetes reaktives Derivat an der Carboxygruppe und Salze der Verbindung (I-b) können dieselben sein wie oben erwähnt.
  • Die Reaktion wird bevorzugt in Gegenwart eines üblichen Kondensationsmittels wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid; N-Cyclohexyl-N'-morpholinoethylcarbodiimid; N-Cyclohexyl-N'-(4-diethylaminocyclohexyl)carbodiimid; N,N'-Diethylcarbodiimid; N,N'-Diisopropylcarbodiimid; 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid; N,N'-Carbonylbis-(2-methylimidazol); Pentamethylenketen-N-cyclohexylimin; Diphenylketen-N-cyclohexylimin; Ethoxyacetylen; 1-Alkoxy-1-chlorethylen; Trialkylphosphit; Ethylpolyphosphat; Isopropylpolyphosphat; Phosphoroxychlorid (Phosphorylchlorid); Phosphortrichlorid; Diphenylphosphorylazid; Thionylchlorid; Oxalylchlorid; Niederalkylhalogenformiat (z. B. Ethylchloroformiat, Isopropylchloroformiat); Triphenylphosphin; 2-Ethyl-7-hydroxybenzisoxazoliumsalz; intramolekulares 2-Ethyl-5-(m-sulfophenyl)isoxazoliumhydroxid Salz; 1-(p-Chlorbenzolsulfonyloxy)-6-chlor-1H-benztriazol; 1-Hydroxybenztriazol; oder so genanntem Vilsmeier-Reagens, hergestellt durch Umsetzung von N,N-Dimethylformamid mit Thionylchlorid, Phosgen, Trichlormethylchlorformiat, Phosphoroxychlorid oder Oxalylchlorid, durchgeführt.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird üblicherweise unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.
  • Verfahren 7
  • Die Verbindung (I-i) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Entfernung der Hydroxy-Schutzgruppe aus der Verbindung (I-h) oder einem Salz davon.
  • Geeignete Salze der Verbindungen (I-h) und (I-i) können dieselben sein wie diejenigen, die für Verbindung (I) beispielhaft angegeben wurden.
  • Die Reaktion dieses Verfahrens kann auf die gleiche Weise wie in Verfahren 1 durchgeführt werden.
  • Verfahren 8
  • Die Verbindung (I-k) und ein Salz davon kann hergestellt werden durch Oxidieren der Verbindung (I-j) oder eines Salzes davon.
  • Geeignete Salze der Verbindungen (I-j) und (I-k) können dieselben sein wie diejenigen, die oben unter Bezug auf Verbindung (I) beispielhaft angegeben wurden.
  • Ein geeignetes Verfahren für diese Oxidation schließt übliche ein, die eine Thiagruppe in Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oder Sulfinyl- in Sulfonylgruppe umwandeln können wie für Verfahren 2 beispielhaft erläutert.
  • Verfahren 9
  • Die Verbindung (I-l) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (I-c) oder eines Salzes davon mit der Verbindung (V).
  • Geeignete Salze der Verbindung (I-l) können dieselben sein wie diejenigen, die für Verbindung (I) beispielhaft angegeben wurden.
  • Die Reaktion wird üblicherweise in einem üblichen Lösungsmittel durchgeführt wie Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Ethylenchlorid, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, N,N-Dimethylformamid, Pyridin und Dichlormethan, einem Gemisch davon, oder jedem anderen organischen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht negativ beeinflusst.
  • Diese Reaktion kann in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base wie Alkalimetall (z. B. Lithium, Natrium, Kalium usw.), Erdalkalimetall (z. B. Calcium usw.), Alkalimetallhydrid (z. B. Natriumhydrid usw.), Erdalkalimetallhydrid (z. B. Calciumhydrid usw.), Alkalimetallhydroxid (z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid usw.), Alkalimetallcarbonat (z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat usw.), Alkalimetallbicarbonat (z. B. Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat usw.), Alkalimetallalkoxid (z. B.
  • Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid usw.), Alkalimetallalkansäure (z. B. Natriumacetat usw.), Trialkylamin (z. B. Triethylamin usw.), Pyridinverbindung (z. B. Pyridin, Lutidin, Picolin, 4-Dimethylaminopyridin usw.), Chinolin, Lithiumdiisopropylamid, Alkalimetallhalogenid (z. B. Natriumiodid, Kaliumiodid usw.), Alkalimetallthiocyanat (z. B. Natriumthiocyanat, Kaliumthiocyanat usw.), Di(nieder)alkylazodicarboxylat (z. B. Diethylazodicarboxylat, Diisopropylazodicarboxylat usw.) und Ähnlichen durchgeführt werden.
  • Die Reaktion wird bevorzugt in Gegenwart eines üblichen Kondensationsmittels wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid; N-Cyclohexyl-N'morpholinoethylcarbodiimid; N-Cyclohexyl-N'-(4-diethylaminocyclohexyl)carbodiimid; N,N'-Diethylcarbodiimid; N,N'-Diisopropylcarbodiimid; N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid; N,N'-Carbonylbis-(2-methylimidazol); Pentamethylenketen-N-cyclohexylimin; Diphenylketen-N-cyclohexylimin; Ethoxyacetylen; 1-Alkoxy-1-chlorethylen; Trialkylphosphit; Ethylpolyphosphat; Isopropypolyphosphat; Phosphoroxychlorid (Phosphorylchlorid); Phosphortrichlorid; Diphenylphosphorylazid; Thionylchlorid, Oxalylchlorid; Niederalkylhalogenformiat (z. B. Ethylchlorformiat, Isopropylchloroformiat); Triphenylphosphin; Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0); 2-Ethyl-7-hydroxybenzisoxazoliumsalz; intramolekulares 2-Ethyl-5-(m-sulfophenyl)isoxazoliumhydroxid Salz; 1-(p-Chlorbenzolsulfonyloxy)-6-chlor-1H-benztriazol; 1-Hydroxybenztriazol; oder so genanntem Vilsmeier-Reagens, hergestellt durch Umsetzung von N,N-Dimethylformamid mit Thionylchlorid, Phosgen, Trichlormethylchlorformiat, Phosphoroxychlorid oder Oxalylchlorid, durchgeführt.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird üblicherweise unter Erwärmen bis Erhitzen durchgeführt.
  • Verfahren 10
  • Die Verbindung (I-m) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (VI) oder eines Salzes davon mit der Verbindung (VII) oder einem Salz davon.
  • Geeignete Salze der Verbindung (I-m) können dieselben sein wie diejenigen, die für Verbindung (I) beispielhaft angegeben wurden.
  • Die Reaktion dieses Verfahrens kann auf die gleiche Weise wie in Verfahren 9 durchgeführt werden.
  • Verfahren 11
  • Die Verbindung (I-n) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Cyclisieren der Verbindung (VIII) oder eines Salzes davon.
  • Geeignete Salze der Verbindungen (I-n) und (VIII) können dieselben sein, wie diejenigen, die für Verbindung (I) beispielhaft angegeben wurden.
  • Diese Reaktion kann in Gegenwart einer geeigneten Säure durchgeführt werden wie beispielhaft für Verfahren 1 angegeben, wobei eine bevorzugte Trifluoressigsäure sein kann, und Ähnliches.
  • Die Reaktion kann in einem üblichen Lösungsmittel durchgeführt werden, welches die Reaktion nicht negativ beeinflusst wie oben erwähnt wie Wasser, Tetrahydrofuran, Alkohol (z. B. Methanol, Ethanol usw.), einem Gemisch davon und Ähnlichen.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion kann unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt werden.
  • Verfahren 12
  • Die Verbindung (I-q) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Amidieren der Verbindung (I-p) oder ihrem reaktiven Derivat an der Carboxygruppe, oder eines Salzes davon davon.
  • Geeignete Salze der Verbindungen (I-p) und (I-q) können dieselben sein wie diejenigen für Verbindung (I).
  • Ein geeignetes reaktives Derivat der Verbindung (I-p) kann dasselbe sein wie diejenigen für Verbindung (I-b).
  • Für dieses Verfahren anwendbare Amidierungsreaktion kann eine übliche Amidierungsreaktion einschließen, die eine Carboxygruppe in eine Amidogruppe umwandeln kann, beispielsweise Reaktion mit einem gegebenenfalls substituierten Amin wie Mono- oder Di(nieder)alkylamin (z. B. Methylamin usw.) und Ähnliches.
  • Und die Reaktion kann auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie in Verfahren 4 beschrieben durchgeführt werden.
  • Verfahren 13
  • Die Verbindung (I-s) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Acylieren der Verbindung (I-r) oder ihres reaktiven Derivats an der Aminogruppe, oder eines Salzes davon.
  • Geeignete Salze der Verbindung (I-r) und (I-s) können dieselben sein wie diejenigen der Verbindung (I).
  • Ein geeignetes in dieser Reaktion verwendetes Acylierungsmittel kann ein übliches Acylierungsmittel sein, das die wie vorstehend erwähnte Acylgruppe wie Carbonsäure, Kohlensäure, Sulfonsäure und ihre reaktiven Derivate, beispielsweise ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid, ein aktiviertes Amid, ein aktivierter Ester und so weiter einführen kann. Bevorzugte Beispiele für ein reaktives Derivat können Säurechlorid, Säurebromid, ein gemischtes Säureanhydrid mit einer Säure wie substituierter Phosphorsäure (z. B. Dialkylphosphorsäure, Phenylphosphorsäure, Diphenylphosphorsäure, Dibenzylphosphorsäure, halogenierte Phosphorsäure usw.), Dialkylphosphoriger Säure, Schwefliger Säure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, Alkylcarbonat (z. B. Methylcarbonat, Ethylcarbonat, Propylcarbonat usw.), aliphatischer Carbonsäure (z. B. Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-Ethylbuttersäure, Trichloressigsäure usw.), aromatischer Carbonsäure (z. B. Benzoesäure usw.), ein symmetrisches Säureanhydrid, ein aktiviertes Säureamid mit einer heterocyclischen Verbindung, die eine Iminofunktion enthält wie Imidazol, 4-substituiertes Imidazol, Dimethylpyrazol, Triazol und Tetrazol, ein aktivierter Ester (z. B. p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester, Mesylphenylester, Phenylazophenylester, Phenylthioester, p-Nitrophenylthioester, p-Cresylthioester, Carboxymethylthioester, Pyridylester, Piperidinylester, 8-Chinolylthioester, oder ein Ester mit einer N-Hydroxyverbindung wie N,N-Dimethylhydroxylamin, 1-Hydroxy-2-(1 H)-pyridon, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid, 1-Hydroxybenzotriazol, 1-Hydroxy-6-chlorobenzotriazol, usw.), Isocyansäure oder ein Salz davon (z. B. Natriumisocyanat usw.), Niederalkylisocyanat (z. B. Methylisocyanat, Ethylisocyanat usw.), und Ähnliches einschließen.
  • Diese Reaktion kann in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base durchgeführt werden wie Alkalimetall (z. B Lithium, Natrium, Kalium usw.), Erdalkalimetall (z. B. Calcium usw.), Alkalimetallhydrid (z. B. Natriumhydrid usw.), Erdalkalimetallhydrid (z. B. Calciumhydrid usw.), Alkalimetallhydroxid (z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid usw.), Alkalimetallcarbonat (z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat usw.), Alkalimetallbicarbonat (z. B. Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat usw.), Alkalimetallalkoxid (z. B. Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid usw.), Alkalimetallalkansäure (z. B. Natriumacetat usw.), Trialkylamin (z. B. Triethylamin usw.), Pyridinverbindung (z. B. Pyridin, Lutidin, Picolin, 4-Dimethylaminopyridin usw.), Chinolin und Ähnlichen.
  • Für den Fall, dass das Acylierungsmittel in freier Form oder sein Salz in dieser Reaktion verwendet wird, wird die Reaktion bevorzugt in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie Carbodiimidverbindung [z. B. N,N'- Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-(4-diethylaminocyclohexyl)carbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-(4-Diethylaminocyclohexyl)carbodiimid, N,N'-Diethylcarbodiimid, N,N'-Diisopropylcarbodiimid, N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid, usw.], Keteniminverbindung (z. B. N,N'-Carbonylbis(2-methylimidazol), Pentamethylenketen-N-cylcohexylimin, Diphenylketen-N-cyclohexylimin, usw.); einer olefinischen oder acetylenischen Etherverbindung (z. B. Ethoxyacetylen, β-Chlorovinylethylether), einem Sulfonsäureester eines N-Nydroxybenzotriazol-Derivats [z. B. 1-(4-Chlorbenzolsulfonyloxy)-6-chloro-1H-benzotriazol usw.], einer Kombination von Trialkylphosphit oder Triphenylphosphin und Tetrachlorkohlenstoff, Disulfid oder Diazendicarboxylat (z. B. Diethyldiazendicarboxylat usw.), einer Phosphorverbindung (z. B. Ethylpolyphosphat, Isopropylpolyphosphat, Phosphorylchlorid, Phosphortrichlorid usw.), Thionylchlorid, Oxalylchlorid, N-Ethylbenzisoxazoliumsalz, N-Ethyl-5-phenylisoxazolium-3-sulfonat, einem Reagens (als so genanntes „Vilsmeier Reagens" bezeichnet), gebildet durch Reaktion einer Amidverbindung wie N,N-Di(nieder)alkylformamid (z. B. Dimethylformamid usw.), N-Methylformamid oder Ähnlichen mit einer Halogenverbindung wie Thionylchlorid, Phosphorylchlorid, Phosgen oder Ähnlichem, durchgeführt.
  • Die Reaktion wird üblicherweise in einem üblichen Lösungsmittel durchgeführt, welches die Reaktion nicht negativ beeinflusst wie Wasser, Aceton, Dichlormethan, Alkohol (z. B. Methanol, Ethanol usw.), Tetrahydrofuran, Pyridin, N,N-Dimethylformamid usw, oder einem Gemisch davon.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird üblicherweise unter Kühlen bis Erhitzen durchgeführt.
  • Verfahren 14
  • Die Verbindung (I-r) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Durchführung einer Entfernungsreaktion der Amino-Schutzgruppe mit der Verbindung (I-t).
  • Geeignete Salze der Verbindung (I-t) können dieselben sein wie diejenigen der Verbindung (I).
  • Die Reaktion dieses Verfahrens kann auf dieselbe Weise wie in Verfahren 1 durchgeführt werden.
  • Verfahren 15
  • Die Verbindung (I-v) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Durchführung einer Entfernungsreaktion der Hydroxy-Schutzgruppe mit der Verbindung (I-u) oder einem Salz davon.
  • Geeignete Salze der Verbindungen (I-u) und (I-v) können dieselben sein wie die der Verbindung (I).
  • Die Reaktion dieses Verfahrens kann auf dieselbe Weise wie in Verfahren 1 durchgeführt werden.
  • Verfahren 16
  • Die Verbindung (I-x) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Oxidieren der Verbindung (I-w) oder eines Salzes davon.
  • Geeignete Salze der Verbindungen (I-w) und (I-x) können dieselben sein wie die der Verbindung (I).
  • Die Reaktion dieses Verfahrens kann auf dieselbe Weise wie in Verfahren 8 durchgeführt werden.
  • Verfahren 17
  • Die Verbindung (I-z) oder ein Salz davon kann durch Reduzieren der Verbindung (I-y) oder eines Salzes davon hergestellt werden.
  • Geeignete Salze der Verbindungen (I-y) und (I-z) können dieselben sein wie die der Verbindung (I).
  • Die Reaktion dieses Verfahrens kann auf dieselbe Weise wie in Verfahren 3 durchgeführt werden.
  • Verfahren 18
  • Die Verbindung (I-ab) oder ein Salz davon kann durch Oxidieren der Verbindung (I-aa) oder eines Salzes davon hergestellt werden.
  • Geeignete Salze der Verbindungen (I-aa) und (I-ab) können dieselben sein wie die der Verbindung (I).
  • Die Reaktion dieses Verfahrens kann auf dieselbe Weise wie in Verfahren 2 durchgeführt werden.
  • Verfahren 19
  • Die Verbindung (I-ac) oder ein Salz davon kann durch Acylieren der Verbindung (I-v) oder eines Salzes davon hergestellt werden. Geeignete Salze der Verbindungen (I-ac) können dieselben sein wie die der Verbindung (I).
  • Die Reaktion dieses Verfahrens kann auf dieselbe Weise wie in Verfahren 13 durchgeführt werden.
  • Verfahren 20
  • Die Verbindung (I-ad) oder ein Salz davon kann durch Umsetzen der Verbindung (XI) oder eines Salzes davon mit der Verbindung (XII) oder einem Salz davon hergestellt werden.
  • Geeignete Salze der Verbindungen (I-ad), (XI) und (XII) können dieselben sein wie die der Verbindung (I).
  • Die Reaktion dieses Verfahrens kann auf dieselbe Weise wie in Verfahren 9 durchgeführt werden.
  • Verfahren 21
  • Die Verbindung (I-p) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Durchführung einer Entfernungsreaktion der Carboxy-Schutzgruppe mit der Verbindung (I-ae) oder einem Salz davon.
  • Geeignete Salze der Verbindungen (I-ae) können dieselben sein wie die der Verbindung (I).
  • Die Reaktion dieses Verfahrens kann auf dieselbe Weise wie in Verfahren 1 durchgeführt werden.
  • Verfahren 22
  • Die Verbindung (I-ag) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzen der Verbindung (I-af) oder eines Salzes davon mit einem substituierten Amin.
  • Geeignete Salze der Verbindungen (I-af) und (I-ag) können dieselben sein wie die der Verbindung (I).
  • Die Reaktion dieses Verfahrens kann auf dieselbe Weise wie in Verfahren 4 durchgeführt werden.
  • Die oben erhaltenen Verbindungen können durch eine übliche Methode wie Pulverisierung, Umkristallisation, Säulenchromatographie, erneute Ausfällung und Ähnliches isoliert und gereinigt werden.
  • Die Zielverbindungen können auf übliche Weise in ihre Salze umgewandelt werden.
  • Es ist festzuhalten, dass die Zielverbindungen aufgrund asymmetrischer Kohlenstoffatome ein oder mehr Stereoisomere oder optische Isomere beinhalten können, und alle diese Isomere und Gemische davon sind im Umfang der Erfindung enthalten.
  • Collagenasen initiieren den Abbau von Collagen in Vertebraten, und es wurde zusätzlich zu ihrer normalen Funktion in Metabolismus von Bindegewebe und bei der Wundheilung angenommen, dass sie an einer Anzahl von pathologischen Zuständen beteiligt sind wie Gelenkzerstörung bei rheumatoider Arthritis, Periodontalerkrankungen, Cornea-Ulceration, Tumor metastasen, Osteoarthritis, Decubitus, Restenose nach perkutaner transluminaler Kononarangioplastie, Osteoporose, Psoriasis, chronischer aktiver Hepatitis, Autoimmun-Keratitis und Ähnlichen, und daher sind die erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung und/oder Vorbeugung solcher pathologischer Zustände.
  • Die inhibitorische Wirkung auf MMP kann durch eine übliche Testmethode untersucht werden, wie unten erwähnt.
  • Testmethoden:
  • Testmethode 1:
  • Inhibitorische Wirkung auf Human MMP-1
  • Humancollagenase wurde aus dem Kulturmedium von Human-Haut-Fibroblasten hergestellt, die mit Interkeukin-1β (1 ng/ml) stimuliert worden waren. Latente Collagenase wurde durch Inkubation mit Trypsin (200 μg/ml) bei 37°C während 60 Minuten aktiviert, und die Reaktion wurde durch Zugabe von Sojabohnen-Trypsin-Inhibitor (800 μg/ml) abgebrochen. Die Collagenase-Aktivität wurde unter Verwendung von FITC-markiertem Kälberhaut-Typ 1-Collagen bestimmt. FITC-Collagen (2,5 mg/ml) wurde bei 37 °C während 120 Minuten mit der aktivierten Collagenase und der Testverbindung in 50 mM Tris-Puffer (enthaltend 5 mM CaCl2, 200 mM NaCl und 0,02% NaN3, pH 7,5) inkubiert. Nach Abbrechen der Enzymreaktion durch Zugabe des gleichen Volumens 70% Ethanol-200 mM Tris-Puffer (pH 9,5) wurde die Reaktionsmischung zentrifugiert, und die Collagenase-Aktivität wurde durch Messen der Fluoreszenz-Intensität der überstehenden Flüssigkeit bei 495 nm (Anregung) und 520 nm (Emission) gemessen.
  • Testmethode 2:
  • Inhibitorische Wirkung auf Human MMP-9
  • Die inhibitorische Wirkung der Testverbindungen geben Human-MMP-9 wurde unter Verwendung von kommerziell erhältlichen Kits (Yagai, Japan) gemessen. Die gelatinolytische Aktivität wurde durch Verfolgen des Abbaus von FITC-markiertem Rinder-Typ IV-Collagen nach Inkubation während 4 Stunden bei 42°C bestimmt. Die Menge des abgebauten Collagens wurde durch Messen der Fluoreszenz-Intensität bei 495 nm (Anregung) und 520 nm (Emission) bestimmt.
  • Testmethode 3:
  • Inhibitorische Aktivität auf Human MMP-13
  • Das inhibitorische Potential der Testverbindungen gegen Human-MMP-13 wurde unter Verwendung eines kommerziell erhältlichen Kits (Chondrex, USA) bestimmt, der die abgestumpfte Form von humanem rekombinantem MMP-13 und ein fluoroeszenzmarkiertes Peptid-Substrat enthielt. Die Aktivität von Human-MMP-13 wurde durch Verfolgen des Abbaus von fluoroeszenzmarkiertem Peptid-Substrat nach Inkubation während 1 Stunde bei 35 °C bestimmt und durch Messen der Fluoreszenz-Intensität von abgebautem Peptid-Substrat bei 495 nm (Anregung) und 520 nm (Emission) gemessen.
  • Testmethode 4:
  • Inhibitorische Wirkung auf Human MMP-8 Das inhibitorische Potential der Testverbindungen gegen Human MMP-8 wurde unter Verwendung eines kommerziell erhältlichen Kits (Chondrex, USA) bestimmt, welches rekombinantes Human Pro-MMP-8 und FITC-markiertes Telopeptid-freies lösliches Rinder-Typ-1-Collagen als Substrat enthielt. Rekombinantes Human Pro-MMP-8 wurde durch aufeinander folgende Inkubation mit Quecksilberverbindung und Proteinase bei 35°C während 1 Stunde aktiviert. Die aktiviertes MMP-8, Substrat und Testverbindungen enthaltende Reaktionsmischung wurde bei 35°C während 2 Stunden inkubiert. Nach Abbrechen der Enzymreaktion durch Zugabe der Stopp-Lösung (o-Phenanthrolin) wurde die Reaktionsmischung zentrifugiert, und die MMP-8-Aktivität wurde durch Messen der Fluoreszenz-Intensität der überstehenden Flüssigkeit bei 490 nm (Anregung) und 520 nm (Emission) bestimmt.
  • Für therapeutische Zwecke können die erfindungsgemäßen Verbindungen und pharmazeutisch verträglichen Salze davon in Form eines pharmazeutischen Präparats verwendet werden, welches als aktiven Bestandteil eine der Verbindungen im Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger wie einem organischen oder anorganischen festen oder flüssigen Exzipienten enthält, der für die orale, parenterale oder externe Gabe geeignet ist. Die pharmazeutischen Präparate können Kapseln, Tabletten, Dragees, Granulate, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sublingualtabletten, Suppositorien, Salben und Ähnliches sein. Falls gewünscht können in diesen Präparaten Hilfssubstanzen, Stabilisierungsmittel, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Puffer und weitere üblicherweise verwendete Additive enthalten sein.
  • Während die Dosis der Verbindung in Abhängigkeit vom Alter und Zustand des Patienten und Ähnlichem variiert, werden im Fall von intravenöser Gabe eine tägliche Dosis von 0,01–100 mg des aktiven Bestandteils pro kg Gewicht des Menschen und im Fall der intramuskulären Gabe eine tägliche Dosis von 0,05–100 mg derselben pro kg Gewicht des Menschen oder im Fall der oralen Gabe eine tägliche Dosis von 0,1–100 mg derselben pro kg Gewicht des Menschen zur Behandlung von MMP- oder TNFα-vermittelten Erkrankungen gegeben.
  • Um die Nützlichkeit der Verwendung der Zielverbindung zu illustrieren, sind die pharmakologischen Testdaten einer repräsentativen Verbindung für die Verbindungen im Folgenden angegeben.
  • Inhibitorische Aktivität auf MMP
  • 1. Testmethode
  • Inhibitorische Wirkung auf Human MMP-1 3 wie oben erwähnt.
  • 2. Testverbindung
  • Verbindung aus Beispiel 15
  • 3. Testergebnis
    Figure 00620001
  • Die folgenden Präparate und Beispiele sind zum Zweck der Illustration der vorliegenden Erfindung im Detail angegeben.
  • Die in dieser Beschreibung verwendeten Abkürzungen sind beispielsweise wie folgt.
    • Aib
    Aminoisobuttersäure
    Abu
    Aminobuttersäure
    4PyAla
    4-Pyridylalanin
  • Figure 00620002
  • Präparat 1-1)
  • N-Chlorosuccinimid (2,67 g) wurde allmählich während 30 Minuten zu einer gerührten Lösung von Tetrahydro-2H-thiopyran (2,04 g) in Benzol (20 ml) gegeben. Die Temperatur wurde durch unterbrochenes externes Kühlen bei 20–30°C gehalten. Die Mischung wurde während 1 Stunde gerührt und zur Entfernung von Succinimid schnell filtriert. Das Filtrat wurde zu einer Lösung von 4-Anisylmagnesiumbromid in Diethylether gegeben, das aus 4-Anisylbromid (7,48 g) und Magnesiumspänen (0,875 g) in Diethylether (36 ml) auf übliche Weise hergestellt worden war. Die Zugaberate war so, dass die Temperatur der Reaktion zwischen 10–15°C gehalten wurde. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur während 17 Stunden gerührt und durch Zugabe von Eis und einer 20% wässrigen Lösung von Schwefelsäure zersetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, zweimal mit Wasser, einmal mit 1 N Natriumhydroxidlösung, zweimal mit Wasser, dann einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels, gefolgt von Waschen mit Methanol, ergab 3,4,5,6-Tetrahydro-2-(4-methoxyphenyl)-2H-thiopyran (1,22 g) als farbloses Pulver.
    Smp: 82–85°C
    IR (KBr): 1610, 1514, 1252 cm–1
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.35–1.65 (2H, m), 1.7–2.1 (4H, m) 2.56–2.64 (1H, m), 2.73–2.86 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.84 (1H, dd, J = 11.0, 2.7 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.7 Hz)
    Analyse berechnet für C12H16OS: C 69.19, H 7.74
    Gefunden: C 69.59, H 7.68
  • Präparat 1-2)
  • 1,0 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan (8,27 ml) wurde tropfenweise unter Eiskühlung zu einer gerührten Lösung von 3,4,5,6-Tetrahydro-2-(4-methoxyphenyl)-2N-thiopyran (718 mg) in Dichlormethan (10 ml) gegeben, und die resultierende Mischung wurde während 3 Stunden gerührt, während man die Temperatur allmählich auf Raumtemperatur ansteigen ließ. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde über Kieselgel (15,4 g) chromatographiert (Eluens: Toluol– Ethylacetat) und ergab 3,4,5,6-Tetrahydro-2-(4-hydroxyphenyl)-2H-thiopyran (600 mg) als farbloses Pulver.
    Smp: 138–140.5°C
    IR (KBr): 3421 (br), 1241 cm–1 NMR (DMSO-d6, δ): 1.35–1.65 (2H, m) 1.7–2.05 (4H, m), 2.58 (1H, br d, J = 13.3 Hz), 2.71–2.85 (1H, m), 3.78 (1H, dd, J = 10.8, 2.5 Hz), 6.68 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.5 Hz), 9.32 (1H, s)
  • Präparat 1-3)
  • Ein Gemisch von 3,4,5,6-Tetrahydro-2-(4-hydroxyphenyl)-2H-thiopyran (578 mg), 4-Bromchlorbenzol (683 mg), 8-Hydroxychinolin (17,3 mg), Kaliumcarbonat (247 mg), und Kupfer(I)chlorid (11,8 mg) in 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon (1,73 g) wurde bei 150°C unter Stickstoffatmosphäre während 21 Stunden gerührt und auf Raumtemperatur gekühlt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 1 N wässriger Lösung von Natriumhydroxid und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographiert (Eluens: n-Hexan–Toluol) und ergab 2-[4-(4-Chlorphenoxy)phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran (41 7 mg) als farbloses Pulver.
    Smp: 69.5–70.5°C
    IR (KBr): 1274 cm–1
    NMR (CDCl3, δ): 1.45–1.77 (2H, m), 1.83–2.2 (4H, m), 2.66 (1H, m), 2.81–2.95 (1H, m), 3.84 (1H, dd, J = 11.6, 2.6 Hz), 6.88–6.97 (4H, m), 7.23–7.36. (4H, m)
  • Präparat 1-4)
  • Eine wässrige Lösung (23 ml) von OXONE (2KHSO5·KHSO4·K2SO4, 1,82 g) wurde tropfenweise unter Eiskühlen zu einer Suspension von 2-[4-(4-Chlorphenoxy)phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2N-thiopyran (600 mg) in Methanol (23 ml) gegeben, und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur während 17 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer wässrigen Lösung (10 ml) von Natriumsulfit (746 mg) bei Raumtemperatur gemischt, bei derselben Temperatur während einer Weile gerührt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit n-Hexan gewaschen und ergab 2-[4-(4-Chlorphenoxy)phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2N-thiopyran-1,1-dioxid (636 mg) als farbloses Pulver.
    Smp: 151.5–152°C
    IR (KBr): 1313, 1247, 1120 cm–1
    NMR (CDCl3, δ): 1.65 (1H, m), 2.04–2.26 (4H, m), 2.37– 2.56 (1H, m), 2.96–3.13 (1H, m), 3.24 (1H, m), 4.01 (1H, dd, J = 12.8, 3.1 Hz), 6.92–7.03 (4H, m) 7.28–7.42 (4H, m)
    (+) APCI MS m/z: 336 (M+ + H)
  • Präparat 1 -5)
  • 1,5 M Lösung von Lithiumdiisopropylamid-mono-tetrahydrofuran in Cyclohexan (1,47 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 2-[4-(4-Chlorphenoxy)phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2N-thiopyran-1,1-dioxid (621 mg) in Tetrahydrofuran (9 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre und Trockeneis-Aceton-Kühlen gegeben, und die resultierende Suspension wurde unter denselben Bedingungen während 25 Minuten gerührt. Eine Lösung von Allylbromid (491 mg) in Tetrahydrofuran (2,5 ml) wurde tropfenweise dazugegeben, und die resultierende Mischung wurde unter denselben Bedingungen während 2 Stunden und 30 Minuten gerührt. Nach Zugabe der gesättigten wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid unter denselben Bedingungen wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde schrittweise mit 1 N Salzsäure, gesättigter Kochsalzlösung und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographiert (Eluens: Toluol – Ethylacetat) und ergab 2-Allyl-2-[4-(4-Chlorphenoxy)phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2N-thiopyran-1,1-dioxid (419 mg) als farbloses Öl.
    IR (Film): 1639, 1311, 1243, 1126 cm–1
    NMR (CDCl3, δ): 1.81–1.86 (2H, m), 2.09–2.21 (3H, m), 2.53–2.68 (1H, m), 2.86–3.09 (2H, m), 3.1–3.35 (2H, m), 5.02–5.09 (1H, m), 5.14–5.31 (2H, m), 6.94–7.05 (4H, m), 7.31 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.61 (2H, d, J = 9.0 Hz)
    (+) API-ES MS m/z: 399 and 401 (M+ + Na).
  • Präparat 1-6)
  • 1,5 M Lösung von Lithiumdiisopropylamid-mono-tetrahydrofuran in Cyclohexan (0,34 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 2-Allyl-2-[4-(4-Chlorphenoxy)phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2N-thiopyran-1,1-dioxid (162 mg) in Tetrahydrofuran (2,5 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre und Trockeneis-Aceton-Kühlen gegeben, und die resultierende Lösung wurde unter denselben Bedingungen während 35 Minuten gerührt. Eine Lösung von Methyliodid (134 mg) in Tetrahydrofuran (0,5 ml) wurde tropfenweise dazugegeben, und die resultierende Mischung wurde unter denselben Bedingungen während 1 Stunde und 20 Minuten gerührt. Nach Zugabe einer gesättigten wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid unter denselben Bedingungen wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde schrittweise mit 1 N Salzsäure und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographiert (8,1 g) (Eluens: Toluol– Ethylacetat) und ergab 2-Allyl-2-[4-(4-Chlorophenoxy)phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-6-methyl-2H-thiopyran-1,1-dioxid (78 mg) als Paste.
    IR (KBr): 1639, 1284, 1294, 1126 cm–1
    NMR (CDCl3, δ): 1.38 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.82–2.25 (5H, m), 2.61 (1H, m), 2.99 (1H, dd, = 14.3, 7.7 Hz), 3.32–3.39 (2H, m), 5.02–5.08 (1H, m), 5.16–5.29 (2H, m), 6.95–7.03 (4H, m), 7.28–7.33 (2H, m), 7.57–7.64 (2H, m)
    (+) APCI MS m/z: 391 and 393 (M+ + N)
  • Präparat 2
  • 2-[4-(4-Chlorphenoxy)phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran (148 mg) wurde aus 3,4,5,6-Tetrahydro-2-(4-hydroxyphenyl)-2N-thiopyran (292 mg) und 4-Chloroiodobenzol (430 mg) auf die gleiche Weise wie in Präparat 1-3) hergestellt.
    Smp: 69,5–70,5°C
  • Präparat 3
  • 2-[4-(4-Chlorophenoxy)phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran (97 mg) wurde aus Tetrahydro-2H-thiopyran (510 mg) und 4-Bromo-4'chlorodiphenylether (2,12 g) auf die gleiche Weise wie bei Präparat 1-1) hergestellt.
    Smp: 69,5–70,5°C
  • Präparat 4-1)
  • 5-Chlorovalerylchlorid (17,1 g) wurde tropfenweise) unter Stickstoffatmosphäre und Eiskühlung während 5 Minuten zu einer gerührten Suspension von Aluminiumchlorid (14,7 g) in Dichlormethan (125 ml gegeben, und die resultierende Lösung wurde unter denselben Bedingungen während 10 Minuten gerührt, dann wurde eine Lösung von 4-Chlorodiphenylether (20,5 g) in Dichlormethan (115 ml) tropfenweise während 20 Minuten dazugegeben. Die resultierende Mischung wurde unter denselben Bedingungen während 1 Stunde und 15 Minuten gerührt, und in eine Mischung aus 7% Salzsäure und Eis gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wurde aus n-Hexan pulverisiert und ergab 4-(5-Chlorovaleryl)-4'-chlorodiphenylether (30,9 g) als farbloses Pulver.
    Smp: 59.5–60.5°C
    IR (KBr): 1622, 1250 cm–1
    NMR (CDCl3, δ): 1.85–1.91 (4H, m), 2.94–3,02 (2H, m) 3,55–3.62 (2H, m), 6.96–7.05 (4H, m), 7.36 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.9 Hz)
    (+) API-ES MS m/z: 345, 347 and 349 (M+ + Na)
  • Präparat 4-2)
  • Eine Lösung von Natriumborhydrid (2,1 6 g) in Wasser (59 ml) wurde tropfenweise bei Raumtemperatur während 1 0 Minuten zu einer gerührten Suspension von 4-(5-Chlorovaleryl)-4'-chlorodiphenylether (30,8 g) und Natriumbicarbonat (9,61 g) in Ethanol (480 ml) unter Stickstoffatmosphäre gegeben, und die resultierende Mischung wurde unter denselben Bedingungen während 3 Stunden gerührt. Nach Entfernung von Ethanol wurde die Reaktionsmischung mit 3 N Salzsäure (70 ml) angesäuert und mit Toluol extrahiert. Der Extrakt wurde schrittweise mit Wasser, einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft und ergab 4-(5-Chlor-1-hydroxypentyl)-4'-chlorodiphenylether (31,1 g) als gelbes Öl.
    IR (Film): 3383 (br), 1242 cm–1
    NMR (CDCl3, δ): 1.43–1.89 (7H, m), 3.53 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.67 (1H, m), 6.89–7.01 (4H, m), 7.24– 7.34 (4H, m)
    (+) API-ES MS m/z: 347, 349 and 351 (M+ + Na), 311 and 313 (M+-HCl + Na)
  • Präparat 4-3) Thionylchlorid (31,2 g) wurde tropfenweise unter Eiskühlung zu einer gerührten Lösung von 4-(5-Chloro-1 -hydroxypentyl)-4'-chlordiphenylether (31,0 g) in Chloroform (383 ml) gegeben, und die resultierende Lösung wurde unter Rückfluss während 4 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Toluol und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (zweimal) und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft und ergab 4-Chloro-4'-(1,5-dichlorpentyl)diphenylether (33,7 g) als blassbraunes Öl.
    IR (Film): 1242 cm–1
    NMR (CDCl3, δ): 1.47–1.85 (4H, m), 2.02–2.19 (2H, m), 3.53 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4.85 (1H, dd, J = 7.9, 6.6 Hz), 6.91–7.00 (4H, m), 7.27–7.38 (4H, m)
  • Präparat 4-4)
  • Natriumsulfid-nonahydrat (21,8 g) wurde allmählich unter Eiskühlung und Stickstoffatmosphäre zu einer gerührten Lösung von 4-Chloro-4'-(1,5-dichlorpentyl)diphenylether (24,0 g) in N,N-Dimethylformamid (DMF, 240 ml) gegeben, und die resultierende Mischung wurde unter denselben Bedingungen während 2 Stunden und bei Raumtemperatur während 3 Tagen gerührt, dann wurde die Reaktionsmischung filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert und zwischen Wasser und Toluol verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, zweimal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographiert (Eluens: n-Hexan– Toluol) und ergab 2-[4-(4-Chlorophenoxy)phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran (13,8 g) als farbloses Pulver.
    Smp: 69,5–70,5°C
  • Präparat 5-1)
  • 5-(4-Chlorphenyl)-2-(5-chlorovaleryl)thiophen (3,75 g) wurde auf dieselbe Weise wie in Präparat 4-1) erhalten.
    NMR (CDCl3, δ): 1.86–1.95 (4H, m), 2.95 (2H, dd, J = 6.9, 6.9 Hz), 3.59 (2H, dd, J = 6.9, 6.9 Hz), 7.30 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.67 (1H, d, J = 3.9 Hz)
  • Präparat 5-2)
  • 7-chloro-3-[5-(4-chlorphenyl)-2-thienyl]hept-2-ensäureethylester (4,2 g) wurde auf dieselbe Weise wie in Präparat 8-2) erhalten.
    IR (CDCl3, δ): 1.21–1.34 (3H, m), 1.61–1.93 (4H, m) 2.53–2.57 (1H, m), 3.06–3.11 (1H, m), 3.52–3.60 (2H, m), 4.12–9.23 (2H, m), 5.88 (0.5H, s), 6.23 (0.5H, s), 7.21–7.34 (4H, m), 7.51–7.53 (2H, m)
  • Präparat 6-1)
  • Kalium-tert-butoxid (1,34 g) wurde allmählich unter Eiskühlung und Stickstoffatmosphäre während 5 Minuten zu einer gerührten Lösung von 4-Chloro-4'-(1,5-dichlorpentyl)-diphenylether (3,44 g) und Thiobenzoesäure (1,66 g) in N,N-Dimethylformamid (48 ml) gegeben, und die resultierende Mischung wurde bei derselben Temperatur während 2 Stunden und bei Raumtemperatur während 16 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Ethylacetat und einer wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat und gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand (4,63 g) wurde über Kieselgel chromatographiert (Eluens: n-Hexan–Toluol) und ergab 4-(1-Benzoylthio-5-chloropentyl)-4'-chlorodiphenylether (1,16 g) als pinkfarbendes Öl.
    IR (Film): 1660, 1242 cm–1
    NMR (CDCl3, δ): 1.36–1.65 (2H, m), 1.75–1.90 (2H, m), 3.39–2.12 (2H, m), 3.52 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.77 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6.90–6.98 (4H, m), 7.25–7.57 (7H, m), 7.90–7.96 (2H, m)
    (+) API-ES MS m/z: 467, 969 and 471 (M+ + Na)
  • Präparat 6-2)
  • 28%-ige Lösung von Natriummethoxid in Methanol (96,5 mg) wurde tropfenweise unter Eiskühlung zu einer gerührten Lösung von 4-(1- Benzoylthio-5-chlorpentyl)-4'-chlordiphenylether (223 mg) in Methanol (1,1 ml) und Acetonitril (1,1 ml) gegeben, und die resultierende Mischung wurde bei derselben Temperatur während 2 Stunden gerührt, dann wurde zusätzlich 28%-ige Lösung von Natriummethoxid in Methanol (96,5 mg), Methanol (1,0 ml) und Natriumiodid (7,5 mg) dazugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 1 5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 3 N Salzsäure (0,5 ml) unter Eiskühlung angesäuert. Die saure Mischung wurde mit Toluol extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand (197 mg) wurde über Kieselgel (3,9 g) chromatographiert (Eluens: n-Hexan–Toluol) und ergab 2-[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]-3,4,5,6-tetra-hydro-2H-thiopyran (114 mg) als farbloses Pulver.
    Smp: 69,5–70,5°C
  • Präparat 7-1)
  • 4-(4-Chlorobutyryl)-4'-chlorodiphenylether (6,12 g) wurde aus 4-Chlorobutyrylchlorid (3,10 g) und 4-Chlorodiphenylether (4,09 g) auf die gleiche Weise wie bei Präparat 4-1) hergestellt.
    IR (Film): 1680, 1250 cm–1
    NMR (CDCl3, δ): 2.22 (2H, m), 3.14 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.68 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.96–7.05 (4H, m), 7.31– 7.40 (2H, m), 7.93–8,01 (2H, m)
  • Präparat 7-2
  • 4-(4-Chloro-1-hydroxybutyl)-4'-chlorodiphenylether (6,14 g) wurde auf die gleiche Weise wie bei Präparat 4-2) hergestellt.
    NMR (CDCl3, δ): 1.76–2.01 (4H, m), 3.52–3.64 (2H, m), 4,70 (1H, m), 6.90–7.00 (4H, m), 7.24–7.34 (4H, m)
    (+) API-ES MS m/z: 333, 335 and 337 (M+ + Na)
  • Präparat 7-3)
  • 4-Chloro-4'-(1,4-dichlorobutyl)diphenylether (5,75 g) wurde auf die gleiche Weise wie in Präparat 4-3) hergestellt.
    IR (Film): 1244 cm–1
    NMR (CDCl3, δ): 1.72–2.30 (4H, m), 3.57 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.88 (1H, t, J = 7.2 Hz), 6.89–7.00 (4H, m), 7,24–7.39 (4H, m)
    (+) API-ES MS m/z: 293 und 295 (M+ – Cl).
  • Präparat 7-4)
  • 2-[4-(4-Chlorophenoxy)phenyl]-2,3,4,5-tetrahydrothiophen (3,63 g) wurde auf die gleiche Weise wie bei Präparat 4-4) hergestellt,
    IR (Film): 1238 cm–1
    NMR (CDCl3, δ): 1.87–2.02 (2H, m), 2.23–2.44 (2H, m), 2.99–3.17 (2H, m), 4.50 (1H, dd, J = 8.4, 6.0 Hz), 5.88–6.97 (4H, m), 7.23–7.31 (2H, m), 7.38 (2H, d, J = 8.5 Hz)
  • Präparat 7-5)
  • 2-[4-(4-Chlorophenoxy)phenyl]-2,3,4,5-tetrahydrothiophen-1,1-dioxid (3,05 g) wurde auf die gleiche Weise wie in Präparat 1-4) hergestellt.
    Smp: 74.5–78.5°C
    IR (Film): 1315, 1234, 1169, 1126 cm–1
    NMR (CDCl3, δ): 2.18–2.55 (4H, m). 3.12–3.36 (2E, m), 4.14 (1H, dd, J = 11.7, 7.3 Hz), 6.92–7.05 (4H, m), 7.28–7.39 (4H, m)
    (+) APCI MS m/z: 323 and 325 (M+ + H)
  • Präparat 8-1)
  • Zu einer Suspension von Aluminiumchlorid (3,58 g) in Methylenchlorid (20 ml) wurde tropfenweise bei 0 °C eine Lösung von 5-Chlorovalerylchlorid (4,17 g) in Methylenchlorid (5 ml) gegeben. Nach Rühren während 30 Minuten bei derselben Temperatur wurde eine Lösung von 4-Chlorodiphenylether (6 g) in Methylenchlorid (5 ml) zugegeben, und die Mischung wurde unter Eisbad-Kühlung während 2 Stunden gerührt. Nach vorsichtiger Zugabe von 4 N Salzsäure zur Zersetzung von überschüssigem Aluminiumchlorid wurde die organische Phase abgetrennt, und die wässrige Phase wurde mit Chloroform (20 ml × 2) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und unter reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde mit Hexan gewaschen und ergab 4-(5-Chlorovaleryl)-4'-chlorodiphenylether (6,89 g) als leicht gelben Feststoff.
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.84–1.95 (4H, m), 2.99 (2H, t, J = 7 Hz), 3.42 (2H, t, J = 7 Hz), 6.99 (2H, d, J = 9 Hz), 7.00 (2H, d, J = 9 Hz), 7,37 (2H, d, J = 9 Hz), 7.96 (2H, d, J = 9 Hz)
  • Präparat 8-2)
  • Zu einer Suspension von Natriumhydrid (60% Öldispersion, 3,14 g) in Tetrahydrofuran (160 ml) wurde bei 0°C eine Lösung von Triethylphosphonoacetat (5,23 ml) in Tetrahydrofuran (20 ml) gegeben. Nach Rühren während 30 Minuten bei derselben Temperatur wurde eine Lösung von 4-(5-Chlorovaleryl)-4'-chlorodiphenylether (48 g) in Tetrahydrofuran (60 ml) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, in Wasser gegossen und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat (200 ml × 3) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert und ergaben 7-chloro-3-[4-(4-chlorphenoxy)phenyl]hept-2-ensäureethylester (E : Z = 1 : 1-Gemisch) (67,4 g) als gelbes Öl.
    NMR (CDCl3, δ): 1.14 (1.5H, t, J = 7 Hz), 1.26 (1.5H, t, J = 7 Hz), 1.29–1.40 (2H, m), 1.50–1.67 (2H, m), 1.74–1.89 (2H, m), 2.45 (1.5H, t, J = 7 Hz), 3.09 (1.5H, t, J = 7 Hz), 3.51 (1H, t, J = 7 Hz), 3.53 (1H, t, J = 7 Hz), 4.03 (H, q, J = 7 Hz), 4.14 (1H, q, J = 7 Hz), 5.89 (0.5H, s), 6.09 (0.5H, s), 6.90–7.01 (4H, m), 7.14 (2H, d, J = 8 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8 Hz), 7.34 (H, d, J = 8 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8 Hz)
  • Präparat 8-3)
  • Eine Lösung von Natriumiodid (128 g) und 7-chloro-3-[4-(4-chlorphenoxy)phenyl]hept-2-ensäureethylester (67,4 g) in Aceton (200 ml) wurde während 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die resultierende Mischung wurde in Wasser (300 ml) gegossen und mit Ethylacetat (100 ml × 2) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und ergaben 3-[4-(4-Chlorophenoxy)phenyl]-7-iod-hept-2-ensäureethylester (67,8 g) (E : Z = 1 : 1-Gemisch) als gelbes Öl.
    NMR (CDCl3, δ): 1.14 (1.5H, t, J = 7 Hz), 1.26 (1.5H, t, J = 7 Hz), 1.29–1.37 (2H, m), 1.46–1.62 (2H, m), 1.78–1.94 (2H, m), 2.44 (1.5H, t, J = 7 Hz), 3.12 (1.5H, t, J = 7 Hz), 3.18 (3H, t, J = 7 Hz), 4.04 (1H, q, J = 7 Hz), 9.24 (1H, q, J = 7 Hz), 5.88 (0.5H, s), 6.04 (0.5H, s), 6.89–7.00 (4H, m), 7.14 (2H, d, J = 8 Hz), 7.26–7.36 (3H, m), 7.42 (2H, d, J = 8 Hz)
  • Präparat 8-4)
  • Eine Mischung von 3-[4-(4-Chlorphenoxy)phenyl]-7-iod-hept-2-ensäureethylester (59,8 g) und Thioharnstoff (9,39 g) in Ethanol (123 ml) wurde während 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die resultierende Mischung wurde gekühlt und eingedampft und ergab 7-amidinothio-3-[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]hept-2-ensäureethylesterhydroiodid (70,2 g) (E : Z = 1 : 1-Gemisch) als leicht gelbes Öl.
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.05 (1.5H, t, J = 7 Hz), 1.24 (1.5H, t, J = 7 Hz), 1.33–1.68 (4H, m), 2.48 (1H, t, J = 7 Hz), 3.05–3.16 (3H, m), 3.96 (1H, q, J = 7 Hz), 4.12 (1H, q, J = 7 Hz), 5.93 (0.5H, s), 6.07 (0.5H, s), 6.96– 7.13 (4H, m), 7.20 (1H, d, J = 8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8 Hz)
    MS (ES–) m/z: 433 (M – H)
  • Präparat 9-1)
  • 4-(5-Chlorovaleryl)-4'-fluorodiphenylether (3,86 g) wurde auf dieselbe Weise wie in Präparat 4-1) erhalten.
    NMR (CDCl3, δ): 1.81–1.92 (4H, m), 2.97 (2H, dd, J = 7, 7 Hz), 3.53–3.6 (2H, m), 6.94–7.12 (6H, m), 7.92– 7.95 (2H, m)
  • Präparat 9-2)
  • 7-Chloro-3-[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]hept-2-ensäureethylester (1,90 g) wurde auf dieselbe Weise wie in Präparat 8-2) erhalten.
    NMR (CDCl3, δ): 1.31 (3H, dd, J = 7,7 H), 1.54–1.64 (2H, m), 1.78–1.8 (2H, m), 3.12 (2H, dd, J = 7.5, 7.5 Hz), 3.53 (2H, dd, J = 7,7 Hz), 4.20 (2H, ddd, J = 7, 7, Hz), 6.43 (1H, s), 6.93–7.09 (6H, m), 7.39–7.42 (2H, m)
  • Präparat 10-1)
  • 4-(5-Chlorovaleryl)-4'-bromdiphenylether (6,71 g) wurde auf die gleiche Weise wie in Präparat 4-1) erhalten.
    NMR (CDCl3, δ): 1.82–1.94 (4H, m), 2.99 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.60 (2H, t, J = 6.5 Hz), 6.35 (2H, d, J = 9 Hz), 7.00 (2H, d, J = 9 Hz), 7.51 (2H, d, J = 9 Hz), 7.95 (2H, d, J = 9 Hz)
  • Präparat 10-2
  • 3-[4-(4-Bromophenoxy)phenyl]-7-chlorhept-2-ensäureethylester (7,55 g) wurde auf dieselbe Weise wie bei Präparat 8-2) erhalten.
    NMR (CDCl3, δ): 1.14 (1.5H, t, J = 7 Hz), 1.21–1.39 (1.5H, m), 1.49–1.65 (2H, m), 1.74–1.88 (2H, m), 2.47 (1H, t, J = 7 Hz), 3.12 (1H, t, J = 7 Hz), 3.47– 3.56 (2H, m), 4.03 (1H, q, J = 7 Hz), 4.20 (1H, q, J = 7 Hz), 5.89 (0.5H, s), 6.04 (0.5H, s), 6.86–6.99 (4H, m), 7.39–7.50 (4H, m)
  • Präparat 10-3)
  • 3-[4-(4-Bromophenoxy)phenyl]-7-iodhept-2-ensäureethylester (7,85 g) wurde auf dieselbe Weise wie bei Präparat 8-3) erhalten.
    NMR (CDCl3, δ): 1.14 (1.5H, t, J = 7 Hz), 1.21–1.39 (1.5H, m), 1.49–1.65 (2H, m), 1.74–1.88 (2H, m), 2.47 (1H, t, J = 7 Hz), 3.12 (1H, t, J = 7 Hz), 3.97– 3.56 (2H, m), 4.03 (1H, q, J = 7 Hz), 4.20 (1H, q, J = 7 Hz), 5.89 (0.5H, s), 6.04 (0.5H, s), 6.86–6.99 (4H, m), 7.39–7.50) (4H, m)
  • Präparat 10-4
  • 7-Amidinothio-3-[4-(4-bromphenoxy)phenyl]hept-2-ensäureethylesterhydroiodid (10,4 g) wurde auf dieselbe Weise wie bei Präparat 8-4) erhalten.
    NMR (DMS-d6, δ): 1.06 (1.5H, t, J = 7 Hz), 1.24 (1.5H, t, J = 7 Hz), 1.35–1.52 (2H, m), 1.54–1.75 (2H, m), 3.06–3.17 (2H, m), 3.39–3.49 (2H, m), 3.94 (1H, q, J = 7 Hz), 4.15 (1H, q, J = 7 Hz), 5.94 (0.5H, s), 6.07 (0.5H, s), 6.96–7.11 (4H, m), 7.56–7.69 (4H, m), 9.01–9.15 (4H, m)
    MS (ESI+) m/z: 479, 553 (+TFA)
  • Präparat 11-1)
  • Methyl-4-(5-chlorovaleryl)phenylether (8,77 g) wurde auf dieselbe Weise wie bei Präparat 4-1) erhalten.
    NMR (CDCl3, δ): 1.84–1.94 (4H, m), 2.97 (2H, t, J = 7 Hz), 3.59 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.88 (3H, s), 6.94 (2H, d, J = 9 Hz), 7.95 (2H, d, J = 9 Hz)
  • Präparat 11-2)
  • Zu einer gerührten Lösung von Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran (hergestellt aus Diisopropylamin (2,32 g) und n-Butyllithium (14,3 ml, 1,6 M in n-Hexan) in Tetrahydrofuran (14 ml) wurde tropfenweise Ethylacetat (2,80 g) gegeben, während die Temperatur in einem Trockeneis-Aceton-Bad bei –60°C gehalten wurde. Die Mischung wurde während 1 Stunde bei –60°C gerührt und durch Zugabe von gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid gequencht. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die erhaltene organische Phase wurde dreimal mit gesättigtem wässrigen Ammoniumchlorid und gesättigter Kochsalzslösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel chromatographiert (eluiert mit 5 bis 10% Ethylacetat in n-Hexan) und ergab 7-Chloro-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-heptansäureethylester (3,56 g) als Öl.
    NMR (CDCl3, δ): 1.12 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.16–1.30 (1H, m), 1.39–1.56 (1H, m), 1.62–1.82 (4H, m), 2,77 (1H, d, J = 16 Hz), 2.94 (1H, d, J = 16 Hz), 3.45 (2H, t J = 6.5 Hz), 3.80 (3H, s), 4.04 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.38 (1H, s), 6.86 (2H, d, J = 9 Hz), 7.31 (2H, d, J = 9 Hz)
  • Präparat 11-3)
  • Ein Gemisch aus 7-Chloro-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)heptansäureethylester (3,55 g), Kaliumthioacetat (1,42 g) und einer katalytischen Menge von Tetrabutylammoniumiodid (n-Bu4NI) (150 mg) in N,N-Dimethylformamid (30 ml) wurde während 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in gesättigtes wässriges Ammoniumchlorid gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde dreimal mit gesättigtem wässrigen Ammoniumchlorid und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft und ergab 7-Acetylthio-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)heptansäureethylester (3,61 g) als Öl.
    NMR (CDCl3, δ): 1.12 (3H, t, J = 7 Hz), 1.33–1.55 (4H, m), 1.66–1.80 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.72–2.81 (3H, m), 2.93 (1H, d, J = 15.5 Hz), 3.80 (3H, s), 4.03 (2H, q, J = 7 Hz), 4.36 (1H, s), 6.85 (2H, d, J = 9 Hz), 7.30 (2H, d, J = 9 Hz)
  • Präparat 11-4)
  • Ein Gemisch aus 7-Acetylthio-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)heptansäureethylester (3,60 g) und Kaliumcarbonat (1,40 g) in Ethanol (54 ml) wurde während 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und 1%-iger wässriger Zitronensäure verteilt. Die abgetrennte organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft und ergab 3-Hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-7-mercaptoheptansäureethylester (3,01 g) als Öl.
    NMR (CDCl3, δ): 1.12 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.26 (1H, t, J = 7.5 Hz), 1.35–1.60 (4H, m), 1.65–1.82 (2H, m), 2.40–2.57 (2H, m), 2.77 (1H, d, J = 16 Hz), 2.94 (1H, d, J = 16 Hz), 3.80 (3H, s), 4.09 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.36 (1H, s), 6.86 (2H, d, J = 9 Hz), 7.30 (2H, d, J = 9 Hz)
  • Präparat 12-1)
  • 5-(4-Fluorophenyl)-2-(5-chlorovaleryl)thiophen (2,03 g) wurde auf die gleiche Weise wie bei Präparat 4-1) erhalten.
    NMR (CDCl3, δ): 1.79–1.99 (4H, m), 2.95 (2H, t, J = 7 Hz), 3.59 (2H, t, J = 7 Hz), 7.12 (2H, dd, J = 8, 8 Hz), 7.59–7.68 (4H, m)
  • Präparat 12-2)
  • 7-Chloro-3-[5-(4-fluorophenyl)-2-thienyl]hept-2-ensäureethylester (1,71 g) (E : Z = 1 : 1-Gemisch) wurde auf die gleiche Weise wie in Präparat 8-2) erhalten.
    NMR (CDCl3, δ): 1.24 (1.5H, t), 1.37 (1.5H, t), 1.63–1.98 (9H, m), 2.56 (0.5H, t, J = 7 Hz), 2,87– 3.00 (1H, m), 3.08 (0.5H, t, J = 7 Hz), 3.53 (1H, t, J = 7 Hz), 3.61 (1H, t, J = 7 Hz), 4.10–4.24 (2H, m), 5.87 (0.5H, s), 6.22 (0.5H, s), 7.04–7.31 (3H, m), 7.55–7.69 (3H, m)
  • Präparat 12-3
  • 3-[5-(4-Fluoroophenyl)-2-thienyl]-7-iodhept-2-ensäureethylester (1,94 g) wurde auf die gleiche Weise wie in Präparat 8-3) erhalten.
    NMR (CDCl3, δ): 1.06 (1.5H, t, J = 7 Hz), 1.32 (1.5H, t, J = 7 Hz), 1.67–2.08 (4H, m), 3.24 (2H, t, J = 7 Hz), 4.18 (2H, q, J = 7 Hz), 6.22 (1H, s), 6.92–7.30 (4H, m), 7.78–7.60 (2H, m)
  • Präparat 12-4)
  • 7-Amidinothio-3-[5-(4-fluorophenyl)-2-thienyl]hept-2-ensäureethylesterhydroiodid (1,57 g) wurde auf die gleiche Weise wie in Präparat 8-4) erhalten.
    NMR (CDCl3, δ): 1.05 (3H, t, J = 7 Hz), 1.57–1.82 (4H, m), 3.18 (2H, t, J = 7 Hz), 4.14 (2H, q, J = 7 Hz), 4.36 (2H, t, J = 7 Hz), 6.19 (1H, s), 7,24–7.69 (6H, m)
    MS (ESI+) m/z = 407 (M + H)
  • Präparat 13-1
  • 4-(5-Chlorovaleryl)biphenyl (1,35 g) wurde auf die gleiche Weise wie in Präparat 4-1) erhalten.
    NMR (CDCl3, δ) 1.90–1.93 (4H, m), 3.06 (2H, dd, J = 6, 6 Hz), 3.61 (2H, dd, J = 7, 7 Hz), 7.40–7.50 (3H, m), 7.63 (2H, d, J = 8 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8 Hz), 8.03 (2H, d, J = 8 Hz)
  • Präparat 13-2
  • 3-(4-Biphenylyl)-7-chlorohept-2-ensäureethylester (1 g) wurde auf die gleiche Weise wie in Präparat 8-2) erhalten.
    NMR (CDCl3, δ): 1.10 (1.5H, dd, J = 7, 7 Hz), 1.33 (1,5H, dd, J = 7, 7 Hz), 1.55–1.68 (1H, m), 1.76–1.90 (1H, m), 2.51 (1H, dd, J = 7.5, 7.5 Hz), 3.18 (1H, dd, J = 7.5, 7.5 Hz), 3.52 (1H, dd, J = 6.5, 6.5 Hz), 3.54 (1H, dd, J = 6.5, 6.5 Hz), 4.02 (1H, ddd, J = 7,7, 7 Hz), 4.22 (1H, ddd, J = 7, 7, 7 Hz), 5.92 (0.5H, s). 6.13 (0.5H, s), 7.24–7.65 (9H, m)
  • Präparat 14-1)
  • 4'-Chloro-4-(5-chlorovaleryl)biphenylyl (3,29 g) wurde auf die gleiche Weise wie in Präparat 4-1) erhalten.
    NMR (CDCl3, δ): 1.90–1.93 (4H, m), 3.05 (2H, dd, J = 6, 6 Hz), 3.60 (2H, dd, J = 6, 6 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8 Hz), 8.03 (2H, d, J = 8 Hz)
  • Präparat 14-2
  • 7-Chloro-3-(4'-Chloro-4-biphenylyl)hept-2-ensäureethylester (0,70 g) wurde auf die gleiche Weise wie in Präparat 8-2) erhalten.
    NMR (CDCl3, δ): 1.11 (1.5H, dd, J = 7, 7 Hz), 1.32 (1.5H, dd, J = 7, 7 Hz), 1.50–1.58 (1H, m), 1.58–1.65 (1H, m), 2.49 (1H, dd, J = 7, 7 Hz), 3.17 (1H, dd, J = 7, 7 Hz), 3.50 (1H, dd, J = 6, 6 Hz), 3.54 (1H, dd, J = 6, 6 Hz), 4.01 (1H, ddd, J = 7, 7, 7 Hz), 4.22 (1H, ddd, J = 7, 7, 7 Hz), 5.93 (0.5H, s), 6.12 (0.5H, s) 7.40–7.58 (8H, m)
  • Präparat 15-1)
  • 4'-Bromo-4-(5-chlorovaleryl)biphenyl (1,97 g) wurde auf die gleiche Weise wie in Präparat 4-1) erhalten.
    NMR (CDCl3, δ): 1.90–1.93 (4H, m), 3.05 (2H, dd, J = 7, 7 Hz), 3.6 (2H, dd, J = 6, 6 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8 Hz), 8.03 (2H, d, J = 8 Hz)
  • Präparat 15-2)
  • 7-Chloro-3-(4'-Bromo-4-biphenylyl)hept-2-ensäureethylester (0,64 g) wurde auf die gleiche Weise wie in Präparat 8-2) erhalten.
    NMR (CDCl3, δ): 1.11 (1.5H, dd, J = 7, 7 Hz), 1.33 (1.5H, dd, J = 7, 7 Hz), 1.52–1.67 (2H, m), 1.75–1.89 (2H, m), 2.50 (1H, dd, J = 7, 7 Hz), 3.17 (1H, dd, J = 8, 8 Hz) 3.51 (1H, dd, J = 7, 7 Hz), 3.54 (1H, dd, J = 7, 7 Hz), 4.02 (1H, ddd, J = 7, 7, 7 Hz), 4.22 (1H, ddd, J = 7, 7, 7 Hz), 5.93 (0.5H, s), 6.11 (0.5H, s), 7.24–7.64 (8H, m)
  • Präparat 16-1)
  • 4'-Fluoro-4-(5-chlorovaleryl)biphenyl (2,95 g) wurde auf die gleiche Weise wie in Präparat 4-1) erhalten.
    NMR (CDCl3, δ): 1.89–1.95 (4H, m), 3.05 (2H, dd, J = 7, 7 Hz), 3.60 (2H, dd, J = 6, 6 Hz), 7.13–7.19 (2H, m), 7.57–7.65 (2H, m), 8.03 (2H, d, J = 8.4 Hz)
  • Präparat 16-2)
  • 7-Chloro-3-(4'-fluoro-4-biphenylyl)hept-2-ensäureethylester (1,07 g) wurde auf die gleiche Weise wie in Präparat 8-2) erhalten.
    NMR (CDCl3, δ): 1.33 (3H, dd, J = 7, 7 Hz), 1.59–1.67 (2H, m), 1.81–1.30 (2H, m), 3.17 (2H, dd, J = 7.5, 7.5 Hz), 3.54 (2H, dd, J = 7, 7 Hz), 4.22 (2H, ddd, J = 7, 7, 7 Hz), 6.12 (1H, s), 7.14 (2H, dd, J = 8, 8 Hz) 7.50–7.59 (6H, m)
  • Präparat 17)
  • 3,4,5,6-Tetrahydro-2H-thiopyran-2-carbonsäuremethylester-1,1-dioxid (844 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Präparat 1-4) erhalten.
    Smp : 78–82°C
    NMR (CDCl3, δ): 1.44–1.80 (3H, m), 1.83–1.96 (1H, m), 2.10–2.42 (2H, m), 2.72–2.85 (1H, m), 3.14–3.78 (1H, m), 5.57 (1H, dd, J = 3, 8 Hz), 3,82 (3H, s)
    MS (ESI–) m/z: 191 (M – H)
  • Präparat 18)
  • Zu einer Lösung von Kaliumethylmalonat (16,7 g) in Acetonitril (4 ml) wurden Triethylamin (15,1 g) und Magnesiumchlorid (11,1 g) bei 0°C gegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur während 2,5 Stunden gerührt. Zur resultierenden Aufschlämmung wurde tropfenweise während 25 Minuten bei 0°C Phenoxybenzoylchlorid (10,86 g) [hergestellt aus 4-Phenoxybenzoesäure (10 g) und Thionylchlorid (20 ml)] gegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur während 5 Stunden gerührt. Nach Konzentrieren der Reaktionsmischung im Vakuum wurden Toluol und 13%-ige wässrige Salzsäure (60 ml) vorsichtig dazugegeben, während die Temperatur unterhalb von 25°C gehalten wurde. Die organische Phase wurde mit 13%-iger wässriger Salzsäure gewaschen und im Vakuum konzentriert und ergab 3-Oxo-3-(4-phenoxyphenyl)propansäureethylester als gelbes Öl (14 g).
    NMR (CDCl3, δ): 1.27 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.95 (2H, s), 4.24 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.0 Hz) 7.18 (1H, dd, J = 8.0, 8.0 Hz), 7.41 (2H, dd, J = 8.0, 8.0 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.0 Hz)
    MS (ESI–) m/z: 283.1 (M – H)
  • Präparat 19-1)
  • 5-Bromo-2-(5-chlorovaleryl)thiophen (13,4 g) wurde auf die gleiche Weise wie bei Präparat 4-1) erhalten.
    NMR (CDCl3, δ): 1.86–1.91 (4H, m), 2.88 (2H, dd, J = 6.9, 6.9 Hz), 3.55 (2H, dd, J = 6.6, 6.6 Hz), 7.11 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.45 (1H, d, J = 4.2 Hz)
  • Präparat 19-2)
  • 7-Chloro-3-(5-bromo-2-thienyl)hept-2-ensäureethylester (12,5 g) wurde auf die gleiche Weise wie in Präparat 8–2) erhalten.
    NMR (CDCl3, δ): 1.22–1.59 (3H, m), 1.65–1.92 (4H, m), 3.01–3.06 (1H, m), 3.50–3.59 (2H, m), 4.10–4.23 (2H, m), 5.85 (0.5H, s), 6.09 (O.5H, s), 6.98– 7.07 (2H, m)
  • Präparat 20-1)
  • 7-Chloro-3-hydroxy-3-(5-bromo-2-thienyl)heptansäure-tert.-butylester (244 g) wurde auf die gleiche Weise wie in Präparat 11-2) erhalten.
    NMR (CDCl3, δ): 1.36 (9H, s), 1.38–1.57 (2H, m), 1.68– 1.80 (4H, m), 2.70 (1H, d, J = 15.6 Hz), 2.79 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.49 (2H, t, J = 6.9 Hz), 5.00 (1H, s), 6.59 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.89 (1H, d, J = 3.9 Hz)
  • Präparat 20-2)
  • 7-Acetylthio-3-hydroxy-3-(5-bromo-2-thienyl)heptansäure-tert.-butylester (267 g) wurde auf die gleiche Weise wie in Präparat 11-3) erhalten.
    NMR (CDCl3, δ): 1.35 (9H, s), 1.39–1.57 (4H, m), 1.66– 1.80 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.67 (1H, d, J = 15.9 Hz), 2.76 (1H, d, J = 15.9 Hz), 2.82 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.96 (1H, s), 6.56 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.88 (1H, d, J = 3.9 Hz)
  • Präparat 20-3)
  • 3-Hydroxy-3-(5-bromo-2-thienyl)-7-mercaptoheptansäure-tert.-butylester (277 g) wurde auf die gleiche Weise wie in Präparat 11-4) erhalten.
    NMR (CDCl3, δ): 1.30 (1H, t, J = 7.8 Hz), 1.31–1.39 (9H, m), 1.40–1.65 (4H, m), 1.67–1.83 (2H, m), 2.49 (2H, dd, J = 7.8, 15 Hz), 2.70 (1H, d, J = 16 Hz), 2.79 (1H, d, J = 16 Hz), 4.98 (1H, s), 6.59 (1H, d, J = 4.2 Hz), 6.89 (1H, d, J = 4.2 Hz)
  • Präparat 21-1)
  • Zu einer Lösung von 4-Bromophenol (300 mg) in Aceton wurde bei Raumtemperatur Kaliumcarbonat (264 mg) und Bromessigsäure-t-butylester (0,28 ml) gegeben. Nach Rühren bei derselben Temperatur über Nacht wurde die Reaktionsmischung im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert und ergab 4-Bromophenoxyessigsäure-t-butylester (450 mg) als Öl.
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.42 (9H, s), 4.66 (2H, s), 6.88 (2H, d, J = 4.5 Hz), 7.45 (2H, d, J = 9.5 Hz)
  • Präparat 21-2)
  • Zu einer Lösung von 4-Bromophenoxyessigsäure-t-butylester (4 g) in Dichloromethan (10 ml) wurde bei Raumtemperatur Trifluoressigsäure (30 ml) gegeben. Nach Rühren bei derselben Temperatur während 3 Stunden wurde die Reaktionsmischung im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert und ergab 4-Bromophenoxyessigsäure (2,1 g) als Pulver.
    NMR (DMSO-d6, δ): 4.67 (2H, s), 6.89 (2H, d, J = 9 Hz), 7.45 (2H, d, J = 9 Hz)
    MS (ESI–): 230 (M – H)
  • Präparat 21-3)
  • N-Ethyl-2-(4-bromophenoxy)acetamid (110 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 32 erhalten.
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.03 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.10–3.19 (2H, m), 4.45 (2H, s), 6.93 (2H, d, J = 9 Hz), 7.47 (2H, d, J = 9 Hz), 8.11 (1H, br)
  • Präparat 21-4)
  • Cyclischer 4-(Ethylaminocarbonylrnethoxy)benzolborsäure-pinakolester (130 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Präparat 24-2) erhalten. Das Produkt wurde für die nachfolgende Umsetzung ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Präparat 22
  • 4-(t-Butyloxycarbonylmethoxy)benzolborsäure (200 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Präparat 21-1) erhalten.
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.42 (9H, s), 4.65 (2H, s), 6.84 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.71 (2H, d J = 0 Hz), 7.88 (2H, s)
  • Präparat 23-1)
  • 4-Chloro-1-(5-bromo-2-thienyl)butan-1-on (8,0 g) wurde auf die gleiche Weise wie in Präparat 8-1) erhalten.
    NMR (CDCl3, δ): 2.21 (2H, quintt, J = 7 Hz), 3.05 (2H, t, J = 7 Hz), 3.66 (2H, t, J = 7 Hz), 7.11 (1H, d, J = 4 Hz), 7.54 (1H, d, J = 4 Hz)
  • Präparat 23-2)
  • 6-Chloro-3-hydroxy-3-(5-bromo-2-thienyl)hexansäure-tert.-butylester (4,46 g) wurde auf die gleiche Weise wie in Präparat 11-2) erhalten.
    NMR (CDCl3, δ): 1.37 (9H, s), 1.64–1.80 (1H, m), 1.82–1.98 (3H, m), 2.70 (1H, d, J = 16 Hz), 2.80 (1H, d, J = 16 Hz), 3.48–3.55 (2H, m), 5.02 (1H, s), 6.61 (1H, d, J = 4 Hz), 6.90 (1H, d, J = 4 Hz)
  • Präparat 23-3)
  • 6-Acetylthio-3-hydroxy-3-(5-bromo-2-thienyl)hexansäure-tert.-butylester (4,77 g) wurde auf die gleiche Weise wie in Präparat 11-3) erhalten.
    NMR (CDCl3, δ): 1.36 (9H, s), 1.45–1.60 (1H, m), 1.62–1.94 (3H, m), 2.31 (3H, s) 2.68 (1H, d, J = 16 Hz), 2.77 (1H, d, J = 16 Hz), 2.85 (2H, t, J = 7 Hz), 4.98 (1H, s), 6.59 (1H, d, J = 4 Hz), 6.88 (1H, d, J = 4 Hz)
  • Präparat 23-4
  • 3-Hydroxy-3-(5-bromo-2-thienyl)-6-mercaptohexansäure-tert.-butylester (4,0 g) wurde auf die gleiche Weise wie in Präparat 11-4) erhalten.
    NMR (CDCl3, δ): 2.30 (1H, t, J = 8 Hz), 1.36 (9H, s), 1.44– 1.62 (1H, m), 1.61–1.93 (3H, m), 2.44–2.55 (2H, m) 2.70 (1H, d, J = 16 Hz), 2.79 (1H, d, J = 16 Hz), 4.99 (1H, s), 6.60 (1H, d, J = 4 Hz), 6.89 (1H, d, J = 4 Hz)
  • Präparat 24-11
  • Eine Mischung von 4-Bromobenzaldehyd (5,00 g), Tosylmethylisocyanid (5,43 g) und Kaliumcarbonat (5,60 g) in Methanol (50 ml) wurde während 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt und konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und gesättigter wässriger Ammoniumhydrochlorid lösung aufgenommen. Die abgetrennten organischen Phasen wurden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Kieselgel behandelt und der erhaltene Rückstand wurde mit n-Hexan verrieben und ergab 5-(4-Bromophenyl)oxazol (4,06 g) als Feststoff.
    NMR (CDCl3, δ): 7,37 (1H, s), 7.51–7.58 (4H, M), 7.93 (1H, s)
    MS (ESI+): 229 (M + H)
  • Präparat 24-2)
  • Eine Mischung von 5-(4-Bromophenyl)oxazol (672 mg), Bis(pinakolato)diboran (762 mg), Dichlorobis(triphenylphosphin)palladium(II) (42,1 mg) und Kaliumacetat (883 mg) in Dioxan (15 ml) wurde während 14 Stunden bei 80 °C gerührt und ergab cyclischen 4-(5-Oxazolyl)benzolborsäure-pinakolester. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung für die nächste Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Präparat 25
  • (4-(Methoxycarbonylaminomethyl)phenyl)borsäure (70 mg) wurde aus (4-Aminomethylphenyl)borsäurehydrochlorid auf die gleiche Weise wie in Beispiel 130 erhalten.
    NMR (DMSO-d6, δ): 3.53 (3H, s), 4.28 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.66–7,75 (3H, m), 8.00 (2H, s)
  • Präparat 26
  • (4-(Cyclopropylcarbonyloxy)phenyl)borsäure (77 mg) wurde aus (4-Hydroxyphenyl)borsäure auf die gleiche Weise wie in Präparat 21-1) erhalten.
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.00–1.07 (4H, m), 1.85–1,94 (1H, m) 7.08 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.09 (2H, s)
  • Präparat 27
  • (4-(Ethoxycarbonylmethoxy)phenyl)borsäure (100 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Präparat 21-1) erhalten.
    NMR (DMSO-d6, δ) 1.21 (3H, dd, J = 7.2, 7.2 Hz), 4.17 (2H, J = 8.5 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.5 Hz), (2H, s)
  • Präparat 28
  • (4-Ethylcarbonylmethoxy)phenyl)borsäure (95 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Präparat 21-1) erhalten.
    NMR (DMSO-d6, δ): 0.97 (3H, dd, J = 7.2, 7.2 Hz), 2.49–2.54 (2H, m), 4.82 (2H, s), 5.84 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.87 (2H, s)
  • Präparat 29
  • (4-Cyclopropylaminocarbonylmethoxyphenyl)borsäure (160 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 32 erhalten.
    NMR (DMSO-d6, δ): 0,46–0.50 (2H, m), 0.61–0.64 (2H, m), 2.65–2.72 (1H, m), 4.93 (2H, s), 6.88 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.88 (2H, s), 8.13 (1H, br)
  • Präparat 30
    Figure 00840001
  • Zu einer Lösung von (2S)-2-(5-Bromo-2-thienyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-essigäsure-1,1-dioxid (4,24 g) in N,N-Dimethylformamid (60 ml) wurden bei Raumtemperatur 1-Hydroxy-benzotriazol (1,62 g) und Diisopropylcarbodiimid (1,88 ml) gegeben. Nach 1 Minute wurd die Lösung zu Hydroxylamintrityl-Krone (a) (14,4 μmol/Krone × 100) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Kronenether wurden mit N,N-Dimethylformamid, Methanol und Dichlormethan schrittweise gewaschen und luftgetrocknet und ergaben (2S)-N-[2-[2-(5-Bromo-2-thienyl)-1,1-dioxo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-yl]acetyl]-hydroxylamintrityl-Krone (b) (1 0,0 μmol/Krone × 100).
  • Präparat 31-1)
  • Zu einer Suspension von 3-Nitrophenylborsäure (2,33 g) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (1,29 g) in entgastem N,N-Dimethylformamid (50 ml) wurde in Stickstoffatmosphäre eine Lösung von Natriumcarbonat (8,5 g) in entgastem Wasser (20 ml) und (2S)-N-[2-[2-(5-Brom-2-thienyl)-1,1 -dioxo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-yl]acetyl]hydroxylamintrityl-Krone (202 μmol, 10,1 μmol/Krone × 20) gegeben. Nach Erwärmen der resultierenden Mischung während 48 Stunden auf 60°C wurden die Kronenether schrittweise mit entgastem N,N-Dimethylformamid, einer Lösung von Natriumdiethyldithiocarbamat (1,0 g) und Diisopropylethylamin (1,0 ml) in N,N-Dimethylformamid (200 ml), N,N-Dimethylformamid, Methylsulfoxid, Wasser, Methanol und Dichlormethan gewaschen und ergaben (2S)-N-[2-[2-(5-(3-Nitrophenyl)-2-thienyl)-1,1-dioxo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-yl]acetyl]hydroxylamintrityl-Krone (202 μmol, 10,1 μmol/Krone × 20).
  • Präparat 31-2)
  • Zu einer Lösung von 2 M Zinn(II)chloriddihydrat (7,67 g) in N,N-Dimethylformamid (17 ml) wurde (2S)-N-[2-[2-(5-(3-Nitrophenyl)-2-thienyl)-1,1– dioxo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-yl]acetyl]hydroxylamintrityl-Krone (304 μmol, 13,2 μmol/Krone × 23) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Kronenether wurden schrittweise mit N,N-Dimethylformamid, Wasser, Methanol und Dichlormethan gewaschen und luftgetrocknet und ergaben (2S)-N-[2-[2-(5-(3-aminophenyl)-2-thienyl)-1,1-dioxo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-yl]acetyl]hydroxylamintrityl-Krone (13,2 μmol/Krone × 23).
  • Die folgenden Verbindungen wurden aus 6-Methyl-3-(trifluoromethansulfonyloxy)pyridin auf die gleiche Weise wie bei Präparat 24-2) erhalten,
  • Präparat 32
  • Cyclischer 6-Methylpyridin-3-Borsäure-pinakolester
  • Präparat 33
  • Cyclischer 6-Methoxypyridin-3-Borsäure-pinakolester
  • Präparat 34
  • Cyclischer 4-(5-Methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzolborsäurepinakolester
  • Präparat 35
  • Cyclischer 5-(Methoxycarbonylamino)pyridin-3-Borsäure-pinakolester
  • Präparat 36
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(pinakolatoboryl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2N-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid
  • Präparat 37
  • Cyclischer 4-(Methylaminocarbonylmethyl)benzolborsäure-pinakolester
  • Präparat 38
  • Cyclischer 2-(Methylaminocarbonyl)benzofuran-5-borsäurepinakolester
  • Beispiel 1
  • 1,5 M Lithiumdiisopropylamid-Monotetrahydrofuran in Cyclohexan (0,28 ml) wurde tropfenweise unter Trockeneis-Aceton-Kühlen und Stickstoffatmosphäre zu einer gerührten Suspension von 2-[4-(4-Chlorophenoxy)phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-1,1-dioxid (117 mg) in Tetrahydrofuran (2,4 ml) gegeben, und die Mischung wurde unter denselben Bedingungen während 15 Minuten gerührt, dann wurde eine Lösung von tert-Butyl-Bromacetat (75 mg) in Tetrahydrofuran (0,2 ml) tropfenweise zugegeben, und die resultierende Mischung wurde unter denselben Bedingungen während 2 Stunden gerührt. Eine gesättigte wässrige Lösung von Ammoniumchlorid wurde zu der gerührten Reaktionsmischung gegeben und die resultierende Mischung wurde mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographiert (Eluens: Toluol – Ethylacetat) und ergab eine Mischung (86 mg) von 2-[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-essigsäure-tert-butylester-1,1-dioxid und Ausgangsmaterial.
  • Eine Lösung von Trifluoressigsäure (560 mg) und der erhaltenen Mischung (79 mg) in Dichlormethan (3,0 ml) wurde bei Raumtemperatur während 3 Tagen stehengelassen und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und fünfmal mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat extrahiert. Die wässrigen Extrakte wurde kombiniert, mit Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert, Der organische Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft und ergab 2-[4-(4-Chlorophenoxy)phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2N-thiopyran-2-essigsäure-1,1-dioxid (44 mg) als farbloses Pulver,
    Smp: 191–193°C
    IR (KBr): 1711, 1290, 1244, 1124 cm–1
    NMR (CDCl3, δ): 1.75–2.05 (2H, m), 2.15 (2H, m), 2.6– 2.85 (2H, m), 3.08–3.15 (2H, m), 3.21 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.60 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.94–7.01 (4H, m), 7.31 (2H, dd, J = 6.7, 2.1 Hz), 7.59 (2H, d, J = 9.0 Hz)
    (–) API-ES MS m/z: 393 (M+ – H)
    Analyse berechnet für C19N19ClO5S: 57.79, H 4.85
    Gefunden : C 57.88, H 4.83
  • Beispiel 2
  • Eine Mischung von 2-(4-Methoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-essigsäureethylester (100 mg) und Lithiumhydroxid-monohydrat (42,8 mg) in einer Mischung von Methanol und Wasser wurde während 4 Stunden bei 60°C gerührt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung mit 4N Salzsäure angesäuert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und 1 N Salzsäure verteilt. Die abgetrennte organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft und ergab 2-(4-Methoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-essigsäure (93 mg) als kristallinen Feststoff.
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.94-1.80 (4H, m) 2.26–2.54 (3H, m), 2.62–2.79 (2H, m), 3.00 (1H, d, J = 14.5 Hz), 3.75 (3H, s), 6.89 (2H, d, J = 9 Hz), 7.48 (2H, d, J = 9 Hz)
    MS (ESI–) m/z: 255 (M – H)
  • Beispiel 3
  • Zu einer Lösung von 2-[5-(4-Fluorophenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-essigsäureethylester (315 mg) in Methanol (4 ml) wurde eine wässrige 1 N Natriumhydroxid-Lösung (1,3 ml) bei 0°C gegeben, und die Mischung wurde während 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierende Mischung wurde zur Entfernung von Methanol eingedampft. Der Rückstand wurde mit 1 N Salzsäure (HCI) angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert (×3), Die kombinierte organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert und ergab 2-[5-(4-Fluorophenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2N-thiopyran-2-essigsäure (296 mg) als weißen Feststoff.
    NMR (CDCl3, δ): 1.58–1.92 (4H, m), 2.20–2.32 (1H, m), 2,57–2.68 (2H, m), 2.70–2.81 (1H, m), 2.89 (1H, d, J = 14 Hz), 2.97 (1H, d, J = 14 Hz), 6.97–7,08 (4H, m), 7.48–7.56 (2H, m)
    MS (ESI) m/z: 335 (M – H)
  • Beispiel 4
  • Zu einer Lösung von 2-(4-phenoxybenzyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-carbonsaäuremethylester-1, 1-dioxid in Methanol (MeOH) (5 ml) wurde bei Raumtemperatur eine Lösung von Lithiumhydroxid-monohydrat (375 mg) in Wasser (H2O) (5 ml) gegeben, Nach Rühren bei 60°C während 2 Stunden wurde die Mischung im Vakuum zur Entfernung von McOH konzentriert. Die restliche Lösung wurde durch 1 M Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat (AcOEt) (20 ml × 2) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnsiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert und ergaben 2-(4-Phenoxybenzyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-carbonsäure-1,1-dioxid (320 mg) als amorphes Pulver,
    NMR (CDCl3, δ): 1.70–1.84 (2H, m), 1.95–2.20 (3H, m), 2.37 (1H, m), 3.11–3.25 (3H, m), 3.16 (1H, d, J = 19 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8 Hz), 7,12 (1H, t, J = 8 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8 Hz), 7.33 (2H, t, J = 8 Hz)
    MS (ESI–) m/z: 359 (M – H)
  • Beispiel 5
  • 2-(4-Phenoxybenzyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2N-thiopyran-2-carbonsäure (280 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 4 erhalten,
    NMR (CDCl3, δ): 1.45–2.02 (5H, m), 2.35–2.46 (1H, m), 2.52–2.65 (1H, m), 2.68–2.85 (1H, m), 3.07 (2H, dd, J = 3,14 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8 Hz), 7.09 (1H, t, J = 8 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8 Hz), 7.32 (2H, t, J = 8 Hz)
    MS (ESI–) m/z: 327 (M – H)
  • Beispiel 6
  • 1,5M Lösung von Lithiumdiisopropylamid-monotetrahydrofuran in Cyclohexan (1,60 ml) wurde tropfenweise unter Stickstoffatmosphäre und Trockeneis-Kühlen zu einer gerührten Lösung von 2-[4-(4-Chlorophenoxy)phenyl]-2,3,4,5-tetrahydrothiophen-1,1-dioxid (646 mg) in Tetrahydrofuran (6,5 ml) gegeben, und die resultierende Lösung wurde unter denselben Bedingungen während 35 Minuten gerührt. Eine Lösung von Allylbromid (532 mg) in Tetrahydrofuran (1,9 ml) wurde tropfenweise zugegeben, und die resultierende Mischung wurde unter denselben Bedingungen während 1 Stunde und 30 Minuten gerührt, Nach Zugabe einer gesättigten wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid (10 ml) unter denselben Bedingungen wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde schrittweise mit 1 N Salzsäure und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft und ergab ein Öl (0,68 g).
  • Kaliumpermanganat (259 mg), Natriumperiodat (1,75 g) und Kaliumcarbonat (618 mg) wurden schrittweise bei Raumtemperatur zu einer gerührten Emulsion des erhaltenen Öls in tert-Butylalkohol (22 ml) und Wasser (38 ml) gegeben, und die resultierende Mischung wurde bei derselben Temperatur während 1 Stunde und 40 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter Eiskühlen mit 1 N Salzsäure (10 ml) auf pH ca. 1,0 angesäuert, und dann wurde Natriumbisulfit portionsweise unter denselben Bedingungen zugegeben, bis die Mischung gelb wurde. Die gelbe Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer wässrigen Lösung von Natriumbisulfit und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der pulvrige Rückstand wurde mit einem Gemisch von Diisopropylether – Diethylether gewaschen und ergab ein farbloses Pulver (401 mg), wovon 388 mg über Kieselgel chromatographiert wurden (Eluens: Toluol – Ethylacetat – Essigsäure) und ein Öl ergaben. Das erhaltene Ö1 wurde aus N-Hexan pulverisiert und ergab 2-[4-(4-Chlorophenoxy)phenyl]-2,3,4,5-tetrahydrothiophen-2-essigsäure-1,1-dioxid (306 mg) als farbloses amorphes Pulver.
    Smp: 45–50°C
    IR (KBr): 2750–2400, 1734, 1716. 1300, 1244, 1126 cm–1
    NMR (DMSO-d6, δ): 2.16–2,25 (2H, m), 2.65–2.77 (2H, m), 3.08–3.41 (4H, m), 7.00–7.10 (4H, m), 7,41– 7.51 (4H, m), 12.38 (1H, br)
    (–) API-ES MS m/z: 379 and 381 (M+ – H)
    Analyse berechnet für C18H17ClO5S: C 56.76, H 4.50
    Gefunden: C 57.32, H 5,04
  • Beispiel 7
  • Kaliumpermanganat (172 mg), Natriumperiodat (1,28 g) und Kaliumcarbonat (409 mg) wurde schrittweise bei Raumtemperatur zu einer gerührten Emulsion von 2-Allyl-2-[4-(4-chlorophenoxy)-phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2N-thiopyran-1,1-dioxid (372 mg) in tert-Butylalkohol (15 ml) und Wasser (26 ml) gegeben, und die resultierende Mischung wurde bei derselben Temperatur während 1 Stunde und 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter Eiskühlung mit konz. Salzsäure auf pH ca. 1,0 angesäuert, und dann wurde Natriumbisulfit portionsweise unter denselben Bedingungen zugegeben, bis die Mischung gelb wurde. Die gelbe Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographiert (Eluens: Toluol – Ethylacetat – Essigsäure) und ergab ein farbloses Pulver (277 mg), welches mit n-Hexan gewaschen wurde und 2-[4-(4-Chlorophenoxy)phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2N-thiopyran-2-essigsäure-1,1-dioxid (250 mg) als farbloses Pulver ergab.
    Smp: 191–193°C
  • Beispiel 8
  • 2-[4-(4-Chlorophenoxy)phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-6-methyl-2H-thiopyran-2-essigsäure-1,1-dioxid (59 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 erhalten.
    IR (KSr): 3442, 1735, 1714, 1284, 1245, 1124 cm–1
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.16 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.62–1.98 (4H, m), 2.47–2.63 (2H, m), 3.2–3.59 (3H, m), 6.99–7.10 (4H, m), 7.46 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.55 (2H, d, J = 9.0 Hz)
    (–) API-ES MS m/z: 407 and 409 (M+ – H)
  • Beispiel 9
  • Eine Suspension von (2R oder 2S)-2-[4-(4-Chlorophenoxy)-phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-N-((1 R)-1-phenylethyl)-2N-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (Diastereomer A, 1 49 mg), das in Beispiel 30 erhalten wurde, wurde in einer Mischung von 14N Schwefelsäure (7,0 ml) und 1,4-Dioxan (4,2 ml) unter Rückfluss während 21 Stunden erhitzt und auf Raumtemperatur gekühlt, Die Reaktionsmischung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung (zweimal) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographiert (Eluens: Dichlormethan – Methanol) und ergab (2R oder 2S)-(–)-2-[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-essigsäure-1,1 dioxid (optisches Isomer A, 109 mg) als rohes braunes Gummi.
    IR (KBr) : 1734, 1726, 1284, 2244, 1122 cm–1
    NMR (CDCl3, δ): 1.93 (2H, m), 2.14 (2H, m) 2.6–2.85 (2H, m), 3.08–3.16 (2H, m), 3.22 (1H, d, J = 15.6 Hz) 3,62 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.95–7.04 (4H, m), 7.29– 7.30 (2H, m), 7.60.(2H, d, J = 3.0 Hz)
    (–) API-ES MS m/z: 393 and 395 (M+ – H)
    [α] 25 / D: –32.3° (C = 1.0, MeOH)
    Analytische chirale HPLC:
    Säule: Chiralpak AS (4,6 × 250 mm, Daicel Chemical Industries, Ltd,)
    Eluens: n-Hexan – Ethanol – TFA (700 : 300 : 1)
    Flussrate: 1,0 ml/Minute
    Detektion: 220 nm
    Retentionszeit: 50,0 Minuten
  • Beispiel 10
  • (2R oder 2S)-2-[4-(4-Chlorophenoxy)phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-essigsäure-1,1-dioxid (optisches Isomer B, 77 mg) wurde aus (2R oder 2S)-(+)-2-[4-(4-Chlorophenoxy)phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-N-((1R)-1-phenylethyl)-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (Diastereomer B, 1 33 mg), das in Beispiel 30 erhalten wurde, auf die gleiche Weise wie in Beispiel 9 erhalten.
    IR (KBr) 1711, 1290, 1242, 1122 cm–1
    NMR (CDCL3, δ): 1.82–1.95 (2H, m), 2.10–2.15 (2H, m), 2.62–2.80 (2H, m), 3,03–3.11 (2H, m), 3.21 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.60 (1H, d, J = 1.56 Hz), 6.92–7.01 (4H, m), 7.28–7.34 (2H, m), 7.59 (2H, d, J = 9.0 Hz)
    (–) API-ES MS m/z: 393 (M+ – H)
    Analytische chirale HPLC:
    Säule: Chiralpak AS (4,6 × 250 mm, Daicel Chemical Industries, Ltd.)
    Eluens: n-Hexan – Ethanol – TFA (700 : 300 : 1)
    Flussrate: 1,0 ml/Minute
    Detektion: 220 nm
    Retentionszeit: 8,96 Minuten
  • Beispiel 11
  • Zu einer Lösung von 2-[4-(4-Chlorophenoxy)phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-essigsäure-1,1-dioxid (16,8 g) in Ethylacetat (420 ml) wurde (R)-(+)-α-Methylbenzylamin (2,84 g) bei Raumtemperatur gegeben. Nach Rühren über Nacht bei derselben Temperatur wurden die resultierenden Kristalle filtriert und mit Ethylacetat gewaschen und ergaben (2R oder 2S)-2-[4-(4-Chlorophenoxy)phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-essigsäure-1,1-dioxid-(R)-(+)-α-methylbenzylaminsalz (9,43 g). Eine Suspension des resultierenden Salzes in Ethyacetat (200 ml) wurde mit 1 N Salzsäure (100 ml × 2), Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und konzentriert und ergab die freie Säure. Dieses Verfahren wurde dreimal wiederholt (2.: Amin 0,75 Equivalence; 3.: 0,85 Equivalence) und ergab optisch reine (2R oder 2S)-(–)-2-[4-(4-Chlorophenoxy)phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-essigsäure (optisches Isomer A) (4,75 g) als weißen Feststoff.
    [α]25 D: –32,3° (C = 1,0, MeOH)
    optische Reinheit: 91% ee
    Analytische chirale HPLC:
    Säule: Chiralpak AS (4,6 × 250 mm, Daicel Chemical Industries, Ltd,)
    Eluens: n-Hexan – Ethanol – TFA (700 : 300 : 1)
    Flussrate: 1,0 ml/Minute
    Detektion: 220 nm
    Retentionszeit: 50,0 Minuten
  • Beispiel 12
  • Zu einer Lösung von 2-(5-Brom-2-thienyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-essigsäure-1,1-dioxid (1 g) in Ethanol (8 ml) wurde bei Raumtemperatur (R)-(+)-α-Methylbenzylamin (185 mg) gegeben. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurden die resultierenden Kristalle abfiltriert und mit Ethanol gewaschen und ergaben 2-(5-Brom-2-thienyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2N-thiopyran-2-essigsäure-1,1 -dioxid-(R)-(+)-α-methylbenzylaminsalz. Eine Suspension des resultierenden Salzes in Ethylacetat wurde mit 1 N Salzsäure und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und konzentriert und ergab die freie Säure. Dieses Verfahren wurde zweimal wiederholt, wobei optisch reine (2R oder 2S)-2-(5-Brom-2-thienyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-essigsäure-1,1-dioxid (300 mg) als weißer Feststoff erhalten wurde.
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.74–1.87 (4H, m), 2.30–2.37 (1H, m), 3.07–3.56 (5H, m), 7.02 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.21 (1H, d, J = 4.2 Hz)
    MS (ESI-) m/z: 351 (M – H)
    [α] 25 / D: –25.3° (C = 1.0, MeOH)
    optische Reinheit: 95% ee
    Analytische chirale HPLC:
    Säule: Chiralpak AS (4,6 × 250 mm, Daicel Chemical Industries, Ltd.)
    Eluens: n-Hexan–Ethanol–Trifluoressigsäure (TFA) (700 : 300 : 1)
    Flussrate: 1,0 ml/Minute
    Detektion: 220 nm
    Retentionszeit: 20,2 Minuten
  • Beispiel 13
  • Ein Gemisch von 2-[4-(4-Chlorophenoxy)phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-essigsäure-1,1-dioxid (98,7 mg), Ammoniumformiat (78,8 mg) und 10% Palladium-Kohle (50% nass, 60 mg) in Ethanol (5 ml) wurde unter Rückfluss während 3 Stunden und 20 Minuten gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und 0,1 N Salzsäure verteilt. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Diisopropylether pulverisiert und ergab 3,4,5,6-Tetrahydro-2-(4-phenoxyphenyl)-2H-thiopyran-2-essigsäure-1,1-dioxid (87 mg) als farbloses Pulver.
    Smp: 208.5–209.5°c
    IR (KBr): 2750–2550, 1707, 1290, 1246, 1124 cm–1 NMR (CDCl3, δ): 1.75–2.25 (4H, m), 2.74 (2H, m), 3.11 (2H, m), 3.21 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.61 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.97–7.07 (4H, m), 7.14 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.36 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.59 (2H, d, J = 9.0 Hz)
    (–) API-ES MS m/z: 359 (M+ – H)
  • Beispiel 14
  • Eine Lösung von Oxalylchlorid (76,2 mg) in Dichlormethan (0,7 ml) wurde tropfenweise) unter Eiskühlung und Stickstoffatmosphäre zu einer gerührten Suspension von 2-[4-(4-Chlorophenoxy)phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-essigsäure-1,1-dioxid (118 mg) und N,N-Dimethylformamid (1,10 mg) in Dichlormethan (1,2 ml) gegeben, dann wurde die resultierende Mischung bei Raumtemperatur unter Stickstoffatomsphäre während 2 Stunden gerührt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (1,6 ml) gelöst und die Lösung wurde tropfenweise bei Raumtemperatur zu einer gerührten Mischung von Hydroxylammoniumchlorid (125 mg), 1 N wässriger Lösung von Natriumhydroxid (1,8 ml), Tetrahydrofuran (3,6 ml) und tert-Butylalkohol (1,8 ml) gegeben, und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur während 2 Stunden und 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde über Kieselgel (2,6 g) chromatographiert (Eluens: Toluol–Ethylacetat–Essigsäure) und ergab ein farbloses Pulver, welches mit Diisopropylether gewaschen wurde und 2-[4-(4-Chlorophenoxy)phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-N-hydroxy-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (88 mg) als farbloses Pulver ergab.
    SMP: 179–180°C (dec.)
    IR (KBr): 3421, 3315, 3220, 1652, 1284, 1248, 1119 cm–1
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.74–1.99 (4H, m), 2.5 (1H, m), 2.87 (1H, br d, J = 13.8 Hz), 3.01–3.55 (4H, m), 6.87–7.12 (4H, m), 7.42–7.59 (4H, m), 8.73 (1H, s), 10.48 (1H, s)
    (+) API-ES MS m/z: 432 (M+ + Na)
    Analyse berechnet für C19H20ClNO5: C 55.68, H 4.92, N 3.92
    Gefunden : C 55.67, H 5.28, N 3.23
  • Beispiel 15
  • Eine Lösung von Oxalylchlorid (55,8 mg) in Dichlormethan (0,5 ml) wurde tropfenweise unter Eiskühlung und Stickstoffatmosphäre zu einer gerührten Lösung von rohem (2R oder 2S)-[4-(4-Chlorophenoxy)phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-essigsäure-1,1-dioxid (optisches Isomer A, 87 mg) erhalten in Beispiel 11, und N,N-Dimethylformamid (0,80 mg) in Dichlormethan (0,88 ml) gegeben, dann wurde die resultierende Mischung bei Raumtemperatur unter Stickstoffatomsphäre während 2 Stunden und 30 Minuten gerührt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (0,9 ml) gelöst, und die Lösung wurde tropfenweise bei Raumtemperatur zu einer gerührten Mischung von Hydroxylammoniumchlorid (91,7 mg), 1 N wässriger Lösung von Natriumhydroxid (1,3 ml), Tetrahydrofuran (2,6 ml) und tert-Butylalkohol (1,3 ml) gegeben, und die resultierende Mischung wurde bei derselben Temperatur während 1 Stunde und 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde über Kieselgel (1,9 g) chromatographiert (Eluens: Toluol – Ethylacetat – Essigsäure) und ergab ein blassbraunes Pulver (67 mg), das mit Diisopropylether gewaschen wurde und (R oder S)-(–)-2-[4-(4-Chlorophenoxy)phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-N-hydroxy-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (optisches Isomer A, 55 mg) als farbloses Pulver ergab,
    Smp: 183.5–187°C (Zers.) [α] 28 / D: –9.3° (C = 0.71, MeOH)
    IR (KBr): 3446, 3423, 1653, 1284, 1250, 1119 cm–1
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.75–2.05 (4H, m), 2.5 (1H, m), 2.87 (1H, br d, J = 12.9 Hz), 3.01–3.5 (4H, m), 7.00 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.73 (1H, s), 10.48 (1H, s),
    (+) API-ES MS m/z: 432 and 434 (M+ + Na)
    (–) API-ES MS m/z: 408 and 410 (M+ – H)
    Analytische chirale HPLC:
    Säule: Chiralpak AS (4,6 × 250 mm, Daicel Chemical Industries, Ltd.)
    Eluens: n-Hexan–Ethanol–TFA (700 : 300 : 1)
    Flussrate: 1,0 ml/Minute
    Detektion: 220 nm
    Retentionszeit: 18,2 Minuten
  • Beispiel 16
  • (R oder S)-(+)-2-[4-(4-Chlorophenoxy)phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-H-hydroxy-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (41 mg) wurde aus rohem (2R oder 2S)-2-(4-(4-Chlorophenoxy)phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-essigsäure-1,1-dioxid (optisches Isomer B, 87 mg), das in Beispiel 11 erhalten wurde, auf die gleiche Weise wie in Beispiel 15 erhalten.
    Smp: 187–188°c (Zers.)
    [α] 28 / D: 10.5° (C = 0.56, MeOH)
    IR (KBr): 3444, 3423, 3317, 3224, 1655, 1284, 1250, 1122 cm–1
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.75–2.05 (4H, m), 2.5 (1H, m), 2.87 (1H, br d, J = 13,6 Hz), 3.01–3.52 (4H, m), 7.00 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.73 (1H, s), 10.48 (1H, s)
    (+) API-ES MS m/z: 432 and 434 (M+ + Na)
    (–) API-ES MS m/z: 408 and 410 (M+ – H)
    Analytische chirale HPLC:
    Säule: Chiralpak AS (4,6 × 250 mm, Daicel Chemical Industries, Ltd.)
    Eluens: n-Hexan–Ethanol–TFA (700 : 300 : 1)
    Flussrate: 1,0 ml/Minute
    Detektion: 220 nm
    Retentionszeit: 27,9 Minuten
  • Beispiel 17
  • 2-[4-(4-Chlorophenoxy)phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-H-hydroxy-6-methyl-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (30 mg) wurde aus 2-[4-(4-Chlorophenoxy)phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-6-methyl-2H-thiopyran-2-essigsäure-1,1-dioxid (55 mg) auf die gleiche Weise wie in Beispiel 14 erhalten,
    Smp: 102°C (Zers.)
    IR (KBr): 3446 and 3421 (br), 1668, 1282, 1246, 1124 cm–1
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.17 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.5–2.05 (4H, m), 2.4 (1H, m), 2.8–2.95 (1H, br d), 3,09 (1H, d, J = 15.0 Hz), 3,23 (1H, d, J = 15.0 Hz), 3.54 (1H, m), 7.00 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.42–7.49 (2H, m), 7.56 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.73 (1H, s), 10.49 (1H, s)
    (+) API-ES MS m/z: 446 and 448 (M+ + Na)
  • Beispiel 18
  • 3,4,5,6-Tetrahydro-N-hydroxy-2-(4-phenoxyphenyl)-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (41 mg) wurde aus 3,4,5,6-Tetrahydro-2-(4-phenoxyphenyl)-2H-thiopyran-2-essigsäure-1,1-dioxid (66 mg) auf die gleiche Weise wie in Beispiel 14 erhalten.
    Smp: 182–183°c (Zers.) IR (KBr): 3446 and 3423 (br), 1655, 1288, 1246 1115 cm–1
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.75–2.05 (4H, m), 2.4 (1H, m), 2.87 (1H, br d, J = 13.0 Hz), 3.04–3.55 (4H, m), 6.96 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.06 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.19 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.43 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8,74 (1H, s), 10.48 (1H, s)
    (+) APCI MS m/z: 376 (M+ + H), 343 (M+ – NHOH)
    (–) API-ES MS m/z: 374 (M+ – H)
  • Beispiel 19
  • 2-[4-(4-Chlorophenoxy)phenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-N-hydroxy-2-thiophen-2-acetamid-1,1-dioxid (88 mg) wurde aus 2-[4-(4-Chlorophenoxy)phenyl]-2,3,4,5-tetrahydrothiophen-2-essigsäure-1,1-dioxid (122 mg) auf die gleiche Weise wie in Beispiel 14 erhalten.
    Smp: 63–68°c (Zers.)
    IR (KBr): 3423 (br), 1662, 1296, 1244, 1126 cm–1
    NMR (DMSO-d6, δ): 2.19–2.23 (2H, m), 2.56–3.28 (6H, m), 6.99–7.10 (4H, m), 7.38–7.48 (4H, m), 8.73 (1H, s), 10.40 (1H, s)
    (+) APCI MS m/z: 396 and 398 (M+ + H), 363 and 365 (M+ – NHOH)
    Analyse berechnet für C18H18ClNO5: C 54.61, H 4.58, N 3.54
    Gefunden: C 55.20, H 5.06, N 3.26
  • Beispiel 20
  • Zu einer Lösung von Kaliumhydroxid (400 g) in Wasser (200 ml) wurde eine Lösung von 7-Amidinothio-3-[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]hept-2-ensäureethylesterhydroiodid (70,1 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) gegeben, und die Mischung wurde über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen der Lösung und Ansäuern mit 1 N HCl wurde die Mischung mit Ethylacetat (100 ml × 3) extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert und ergab 2-[4-(4-Chlorophenoxy)phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2N-thiopyran-2-essigsäure (60 g) als gelbes Öl.
    NMR (CDCl3, δ): 1.51–1.90 (4H, m), 2.26–2.38 (1H, m) 2.48–2.68 (3H, m), 2.90 (2H, d, J = 14 Hz), 2.98 (2H, d, J = 14 Hz), 6.94 (4H, d, J = 8 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8 Hz)
    MS (ES-) m/z: 361 (M – H)
  • Beispiel 21
  • 2-[4-(4-Bromophenoxy)phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-essigsäure (3,99 g) wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 20 erhalten. NMR (CDCl3, δ): 1.50–1.87 (4H, m), 2.27–2.49 (1H, m), 2.47–2.70 (3H, m), 2.90 (1H, d, J = 15 Hz), 3.00 (1H, d, J = 15 Hz), 6.96 (4H, d, J = 9 Hz), 7.44 (4H, d, J = 9 Hz)
    MS (ESI–) m/z: 407 (M – H)
  • Beispiel 22[
  • 2-{5-(4-Fluorophenyl}-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-essigsäureethylester (117 mg) wurde aus 7-Amidinothio-3-[5-(4-fluorophenyl)-2-thienyl]hept-2-enoathydroiodid auf die gleiche Weise wie in Beispiel 20 erhalten. NMR (CDCl3, δ): 1.12 (3H, t, J = 7 Hz), 1.49–1.92 (4H, m), 2.18–2.30 (1H, m), 2.55–2.68 (2H, m), 2.73-2.82, (1H, m), 2.81 (1H, d, J = l4 Hz), 2.89 (1H, d, J = l4 Hz), 4.01 (2H, q, J = 7 Hz), 6.93–7.11 (4H, m), 7.49–7.56 (2H, m)
  • Beispiel 23
  • Zu einer Lösung von 3-(4-Biphenylyl)-7-chlorohept-2-enoat (0,90 g) in Aceton (15 ml) wurde bei 60°C NaI (1,55 g) gegeben. Nach Rühren über Nacht wurde die Reaktionsmischung gekühlt, im Vakuum konzentriert, mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Ein Gemisch aus diesem Rückstand und Thioharnstoff (158 mg) in Ethanol (EtOH) (15 ml) wurde unter Rühren während 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die resultierende Mischung wurde gekühlt und im Vakuum konzentriert und ergab das Isothiouroniumsalz. Zu einer Lösung von Kaliumhydroxid (KOH) (1,74 g) in Wasser wurde dieses Isothiouroniumsalz gegeben, und die Mischung wurde unter Rühren während 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C gekühlt und durch vorsichtiges tropfenweises Zugeben einer Lösung von 50% wässriger Schwefelsäure (H2SO4) gequencht, bis sie sauer war. Die Mischung wurde mit Ether extrahiert, und die organischen Phasen wurden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat (MgSO4) getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Eluens: 5% Methanol (MeOH) in Chloroform (CHCl3) gereinigt und ergab 2-(4-Biphenylyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-essigsäure (335 mg) als amorphen Stoff.
    NMR (CDCl3, δ): 1.60–1.85 (4H, m, 2.30–2.39 (1H, m), 2.50–2.70 (3H, m), 2.94 (1H, d, J = 14.7 Hz), 3.01 (1H, d, J = 14.7 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 7, 7Hz), 7.56–7.61 (4H, m), 7.68–7.71 (2H, m)
    MS (ESI–) m/z: 311 (M – H).
  • Beispiel 24
  • 2-[4-(4-Fluorophenoxy)phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-essigsäure (200 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 23 erhalten.
    NMR (CDCl3, δ): 1.60–1.84 (4H, m), 2.27–2.36 (1H, m) 2.50–2.67 (3H, m), 2.88 (1H, d, J = 15 Hz), 2.97 (1H, d, J = 16 Hz), 6.91 (2H, d, J = 9 Hz), 6.99–7.06 (4H, m), 7.56 (2H, d, J = 9 Hz)
    MS (ESI–) m/z: 345 (M – H)
  • Beispiel 25
  • 2-[4-(4-Chlorophenyl)phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-essigsäure (310 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 23 erhalten.
    NMR (CDCl3, δ): 1.60–1.85 (4H, m), 2.29–2.38 (1H, m), 2.52–2.69 (3H, m), 2.94 (1H, d, J = 14.7 Hz), 3. 01 (1H, d, J = 19,7 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8 Hz), 7.50–7,54 (4H, m), 7.69 (2H, d, J = 8 Hz)
    MS (ESI–) m/z: 345 (M – H)
  • Beispiel 26
  • 2-[4-(4-Bromophenyl)phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-essigsäure (120 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 23 erhalten.
    NMR (CDCl3, δ): 1.61–1.85 (4H, m), 2.29–2.36 (1H, m), 2.51–2.69 (3H, m), 2.94 (1H, d, J = 14.7 Hz), 3.01 (1H, d, J = 14.7 Hz), 7.45 (2H, d, J = 9 Hz), 7.51–7.57 (4H, m), 7.69 (2H, d, J = 9 Hz)
    MS (ESI–) m/z: 389 (M – H)
  • Beispiel 27
  • 2-[4-(4-Fluorophenyl)phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-essigsäure (200 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 23 erhalten.
    NMR (CDCl3, δ): 1,60–1.85 (4H, m), 2.29–2.38 (1H, m), 2.53–2.67 (2H, m), 2,94 (1H, d, J = 15 Hz), 3.01 (1H, d, J = 16 Hz), 7.07–7.12 (2H, m), 7.51–7.56 (4H, m), 7.69 (2H, d, J = 8.5 Hz),
    MS (ESI–) m/z: 329 (M – H)
  • Beispiel 28
  • 2-[5-(4-Chlorophenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-essigsäure (2,5 g) wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 23 erhalten.
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.55–1.75 (4H, m), 2.25–2.32 (1H, m), 2.95–2.63 (3H, m), 2.79 (1H, d, J = 14 Hz), 3.97 (1H, d, J = 19 Hz), 7.02 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.40 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.7 Hz)
    MS (ESI–) m/z: 351 (M – H)
  • Beispiel 29
  • 2-(5-Bromo-2-thienyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-essigsäure (8,5 g) wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 23 erhalten. NMR (DMSO-d6, δ): 1.45–1.73 (4H, m), 2.12–2.20 (1H, m), 2.45–2.70 (4H, m), 2.87 (1H, d, J = 14.4 Hz), 6.84 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.08 (1H, d, J = 4.2 Hz)
  • Beispiel 30
  • 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-(WSCD)-hydrochlorid (205 mg) wurde zu einer gerührten Mischung von 2-[4-(4-Chlorophenoxy)phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2N-thiopyran-2-essigsäure-1,1-dioxid (326 mg), (R)-(+)-α-Methylbenzylamin (105 mg) und 1-Hydroxybenzotriazol (123 mg) in Dichlormethan (8 ml) unter Eiskühlung gegeben, und dann wurde die resultierende Mischung bei derselben Temperatur während 2 Stunden und bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde schrittweise mit Wasser, 0,1 N Salzsäure, Wasser und gesättigter wässriger Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographiert (Eluens: Toluol–Ethylacetat) und ergab Diastereomer A (180 mg) und Diastereomer B (181 mg) von 2-[4-(4-Chlorophenoxy)phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-N-[(1R)-1-phenylethyl]acetamid-1,1-dioxid als jeweils farblosen Feststoff bzw. farblose Kristalle.
  • Diastereomer A:
    • Smp: 138–160.5°
    • [α] 27 / D: 31.0° (C = 0.52, MOH)
    • IR (KBr): 3421 (br), 1651, 1288, 1244, 1124 cm–1
    • NMR (CDCl3, δ): 1.06 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.94–2.15 (4H, m), 2.68–2.74 (2H, m), 2.99-3.26 (4H, m), 4.72– 4.87 (1H, m), 5.21 (1H, br d, J = 8.0 Hz), 6.97 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.00–7.11 (4H, m), 7.19–7.37 (5H, m) 7.70 (2H, d, J = 9.0 Hz)
    • (+) APCI MS m/z: 498 and 500 (M+ + H)
  • Diastereomer B:
    • Smp: 82.5–89°C
    • [α] 27 / D: 53.4° (C = 0. 50, MeOH)
    • IR (KBr): 3365 (br), 1651, 1288, 1246, 1122 cm–1
    • NMR (CDCl3, δ): 1.32 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.91 (2H, m), 2.13 (2H, m), 2.62 (2H, m), 2.99–3.30 (4H, m), 4.85 (1H, m), 5.31 (1H, br d, J = 8.0 Hz), 6.74–6.80 (2H, m), 6.90–6.99 (4H, m), 7.15–7.36 (5H, m), 7.58 (2H, d, J = 9.0 Hz)
    • (+) APCI MS m/z: 498 and 500 (M+ + H)
  • Beispiel 31
  • Zu einer Lösung von (2R oder 2S)-2-[4-(4-Chlorophenoxy)phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-essigsäure-1,1-dioxid (4,75 g), das in Beispiel 10 erhalten wurde, O-(2-Tetrahydropyranyl)hydroxylamin (2,11 g) und 1 -Hydroxybenzotriazol (1,95 g) in N,N-Dimethylformamid (60 ml) wurde WSCD-Hydrochlorid (2,77 g) gegeben, Nach Rühren während 4 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, und der resultierende Rückstand wurde in Ethylacetat (60 ml) gelöst, Die Lösung wurde mit 5% wässriger Zitronensäurelösung, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, Die Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und ergab (2R oder 2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[4-(4-chlorophenoxy)-phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2N-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (6,52 g) als leicht gelbes Öl,
    NMR (CDCl3, δ): 1.46–2.22 (10H, m), 2.77 (1H, br), 3.02–3.28 (4H, m), 3.38–3.55 (1H, m), 3.65–3.78 (1H, m), 4.37 (0.5H, s), 4.77 (0.5H, s) 6.95 (2H, d, J = 8 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8 Hz), 8.28 (1H, br)
    MS (ESI–) m/z: 493 (M – H)
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 31 erhalten.
  • Beispiel 32
  • 2-[4-(4-Chlorophenoxy)phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid (140 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.42–1.91 (10H, m), 2.23–2.36 (1H, m), 2.99–2.72 (4H, m), 2.74–2.83 (1H, m), 3.45– 3.58 (1H, m), 3.71–3.83 (1H, m), 4.55 (1H, s), 4.79 (0.5H, s), 6.89–7.03 (4H, m), 7.27 (2H, d, J = 8 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8 Hz), 7.96 (0.5H, s), 8.16 (0.5H, s)
    MS (ESI–) m/z: 460 (M – H)
  • Beispiel 33
  • N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (307 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.53–1.70 (10H, m), 2.08–2,17 (2H, m), 2.73–2.76 (2H, m), 3.02–3.23 (4H, m), 3.42–3.52 (1H, m), 6.98–7.05 (6H, m), 7.64 (2H, d, J = 9 Hz)
    MS (ESI–) m/z: 476 (M – H)
  • Beispiel 34
  • N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid (250 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.54–1.64 (6H, m), 1.74–1.78 (4H, m), 2.25–2.34 (2H, m), 2.52–2.70 (4H, m), 2.76–2.82 (1H, m), 3.49–3.57 (1H, m), 3.72–3.83 (1H, m), 6.95–7.04 (6H, m), 7.59 (2H, d, J = 9 Hz)
    MS (ESI–) m/z: 444 (M – H)
  • Beispiel 35
  • N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1-oxid (152 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.54–1.81 (10H, m), 2.45–2.56 (2H, m), 2.75–2.96 (5H, m), 3.53–3.59 (1H, m), 3.81–3.87 (1H, m), 6.95–7.04 (6H, m), 7.39 (2H, d, J = 9 Hz)
    MS (ESI–) m/z: 460 (M – H)
  • Beispiel 36
  • N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (173 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.45–1.75 (6H, m), 1.89–2.01 (2H, m), 2.06–2.20 (2H, m), 2.68–2.80 (2H, m), 3.00–3.24 (4H, m), 3.40–3.55 (1H, m), 3.64–3.75 (1H, m), 4.49 (0.5 br s), 4.75 (0.5H, br s) 6.93 (2H, d, J = 9 Hz), 7.04 (2H, d, J = 9 Hz), 7.45 (2H, d, J = 9 Hz), 7.67 (2H, d, J = 9 Hz), 7.77 (2H, d, J = 9 Hz), 7.77 (0.5H, br s), 7.90 (0.5H, br s)
    MS (ESI–) m/z: 536 (M – H)
  • Beispiel 37
  • N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[4-[4-(4-fluorophenyl)phenyl]phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (122 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.45–1.79 (6H, m), 1.88–2.02 (2M, m), 2.06–2.24 (2H, m), 2.66–2.82 (2H, m), 3.00–3.25 (4H, m) 3.40–3.56 (1H, m), 3.64–3.77 (1H, m), 4.41 (0.5H, br s), 4.75 (0.5H, br s), 7.00–7.18 (6H, m), 7.42–7.56 (4H, m), 7.67 (2H, d, J = 9 Hz), 7.75 (0.5H, br s), 7.89 (0.5H, br s)
    MS (ESI–) m/z: 552 (M – H)
  • Beispiel 38
  • N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-(4-methoxyphenyl)-3,4,5,6-Tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (113 mg)
    NMR (CDCl3, δ) : 1.42–1.72 (6H, m), 1.87–2.01 (2H. m), 2.06–2.21 (2H, m), 2.59–2.81 (2H, m), 3.00–3.25 (4H, m), 3.32–3.73 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.37– 4.44 (0.5H, m), 4.69–4.79 (0.5H, m), 6.91–7.03 (2H, m), 7.53–7.69 (2H, m), 7.70–7.91 (1H, m)
    MS (ESI–) m/z: 396 (M – H)
  • Beispiel 39
  • N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(4-fluorophenyl)-2-thieny!]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid (145 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.45–1.99 (10H, m), 2.17–2.32 (1H, m), 2.50–2.97 (3H, m), 3.40–3.51 (1H, m), 3.71–3.86 (1H, m), 4.70 (0.5H, s), 4.86 (0.5H, s), 6.93–7.19 (4H, m), 7.52–7.67 (2H, m), 8.09 (0.5H, s), 8.22 (0.5H, s)
    MS (ESI–) m/z: 434 (M – H)
  • Beispiel 40
  • N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(4-fluorophenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (345 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.39–1.79 (6H, m), 1.89–2.00 (2H, m), 2.05–2.27 (2H, m), 2.64–2.92 (2H, m), 3.06 (1H, s), 3.09–3,16 (1H, m), 3.27–3.50 (1H, m), 3.61–3.73 (1H, m), 4.53 (0.5H. br s), 4.82 (1H, br s), 7.02– 7.11 (2H, m), 7.16–7.27 (2H, m), 7.55 (1H, d, J = 8 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8 Hz), 7.97 (0.5 Hz, s), 8. 13 (1H, br s)
  • Beispiel 41
  • N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-(4-biphenylyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid (330 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.45–1.81 (10H, m), 2.29–2.38 (1H, m), 2.52–2.96 (7H, m), 3.58–3.75 (1H, m), 7.35–7.37 (1H, m), 7.92–7.47 (2H, m), 7.56–7.64 (4H m), 7.71–7.75 (2H, m)
    MS (ESI–) m/z: 410 (M – H)
  • Beispiel 42
  • N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-(4-biphenylyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (390 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.38–1.66 (6H, m), 1.95–2.03 (2H, m), 2.12–2.21 (2H, m), 2.73–2.84 (2H, m) 2.89 (1H, s), 2.96 (1H, s), 3.04–3.31 (4H, m), 3,50–3.62 (1H, m), 7.35–7.47 (3H, m), 7,58–7.60 (2H, m), 7.65–7.70 (2H, m), 7.77–7.81 (2H, m)
    MS (ESI–) m/z: 442 (M-H)
  • Beispiel 43
  • N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[4-(4-chlorophenyl)phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (300 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.60–1.66 (6H, m), 1.94–2.03 (2H, m), 2.13–2.21 (2H, m), 2.76–2.84 (2H, m), 2.89–2.96 (2H, m), 3.07–3.27 (4H, m) 3.53–3.65 (1H, m), 7.41 (2H, d, J= 8.5 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.60–7.64 (2H, m), 7.76–7.80 (2H, m)
    MS (ESI–) m/z: 476 (M – H)
  • Beispiel 44
  • N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[4-(4-bromphenyl)phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (100 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1,44–1.62 (10H, m), 2.10–2.20 (2H, m), 2.76–2.84 (2H, m), 3.05–3.31 (4H, m), 3.53–3.65 (1H, m), 7.45 (2H, d, J = 9 Hz), 7.56–7,64 (4H, m), 7.70–7.77 (2H, m)
    MS (ESI–) m/z: 520 (M – H)
  • Beispiel 45
  • N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[4-(4-fluorophenyl)phenyl)-,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (230 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.45–1.70 (10H, m), 2.12–2.19 (2H, m), 2.79–2.81 (2H, m), 3.05–3.32 (4H, m), 3.55–3.64 (1H, m), 7.13 (2H, dd, J = 9, 9 Hz), 7,52–7,61 (4H, m), 7.73–7.78 (2H, m)
    MS (ESI–) m/z: 460 (M – H)
  • Beispiel 46
  • N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-(4-phenoxybenzyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-carboxamid-1,1-dioxid (360 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.45–2.31 (12H, m), 2.42–2.63 (1H, m), 3.03–3.20 (3H, m), 3.43 (1H, d, J = 14 Hz), 3.57–3.70 (1H, m), 3.84–4.02 (1H, m), 4.91, 5.11 (1H, s), 6. 91 (2H, d, J = 8 Hz), 6.97–7.14 (3H, m), 7.19 (2H, t, J = 8 Hz), 7.28–7.98 (2H, m), 9.99, 10.07 (1H, s)
    MS (ESI–) m/z: 458 (M – H)
  • Beispiel 47
  • N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-(4-phenoxybenzyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-carboxamid (320 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.33–2.00 (12H, m), 2.47–2.59 (1H, m), 2.64–2.90 (3H, m), 3.08–3.22 (1H, m), 3.50–3.65 (1H, m), 3.75–4.00 (1H, m), 4.70, 4.98, (1H, s), 6.87–7.20 (7H, m), 7.32 (2H, t, J = 8 Hz), 9.70 (1H, s)
    MS (ESI–) m/z: 426 (M – H)
  • Beispiel 48
  • N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-(4-biphenylylmethyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-carboxamid-1,1-dioxid (152 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.54–2.35 (12H, m), 2.45–2.66 (1H, m), 3.08–3,25 (3H, m), (1H, 3.33–3.55 m), 3.56–3.70 (1H, m), 3.82–4.08 (1H, m), 4.95, 5.14 (1H, s), 7.23–7.36 (3H, m), 7.42 (2H, t, J = 8 Hz), 7.47–7.67 (4H, m), 10.01, 10.08 (1H, s)
    MS (ESI–) m/z: 442 (M – H)
  • Beispiel 49
  • N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(4-chlorophenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (250 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.45–1.67 (10H, m), 1.90–1.97 (2H, m), 2.67–3.12 (6H, m), 3.62–3.68 (1H, m), 7.24–7.26 (2H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.7 Hz
    MS (ESI–) m/z: 482 (M – H)
  • Beispiel 50
  • N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-(5-bromo-2-thienyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (190 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.50–2.17 (11H, m), 2.65–3.10 (6H, m), 3.47–3.58 (1H, m), 3.72–3.81 (1H, m), 7.00–7.05 (2H, m),
    MS (ESI–) m/z: 450 (M – H)
  • Beispiel 51
  • (2R oder 2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-(5-bromo-2-thienyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (80 mg) aus (2R oder 2S)-2-(5-Bromo-2-thienyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-essigsäure-1,1-dioxid (63 mg), erhalten in Beispiel 12,
    NMR (CDCl3, δ): 1.50–2.17 (11H, m), 2.65–3.10 (6H, m), 3.47–3.58 (1H, m), 3.72–3.81 (1H, m), 7.00–7.05 (2H, m)
    MS (ESI–) m/z: 450 (M – H)
  • Beispiel 52
  • Zu einer Mischung von (2R oder 2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (6,51 g), die in Beispiel 31 erhalten wurde, in Methanol (40 ml) wurde bei Raumtemperatur 10%-ige Salzsäure in Methanol (10 ml) gegeben. Nach Rühren während 30 Minuten wurde die Lösung konzentriert, Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluens: Hexan – EtOAc 1 : 1) und ergab (2R oder 2S)-(–)-N-Hydroxy-2-[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2N-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (optisches Isomer A, 4,72 g) als weiße Kristalle,
    [α] 25 / D: –13.7°C (C = 0.98 (M – H)
    Analytische chirale HPLC:
    Säule: Chiralpak AS (4,6 × 250 mm, Daicel Chemical Industries, Ltd.)
    Eluens: n-Hexan – Ethanol – TFA (700 : 300 : 1)
    Flussrate: 1,0 ml/Minute
    Detektion: 220 nm
    Retentionszeit: 18,2 Minuten
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 52 erhalten,
  • Beispiel 53
  • N-Hydroxy-2-[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid (61 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.32–1.78 (4H, m), 2.30–2.58 (4H, m), 2.60–2.73 (2H, m), 6,96–7.08 (4H, m), 7.43 (2H, d, J = 8 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8 Hz), 1.0.19 (1H, s)
    MS (ESI–) m/z: 376 (M – H)
  • Beispiel 54
  • N-Hydroxy-2-[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (220 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.75–2.03 (9H, m), 2.99 (1H, d, J = 14 Hz), 3.19 (1H, d, J = 14 Hz), 3.34–3.50 (9H, m), 6.94 (2H, d, J = 9 Hz), 7.09–7.14 (1H, m), 7.23–7.29 (2H, m), 7.53 (2H, d, J = 9 Hz), 8.74 (1H, s)
    MS (ESI–) m/z: 392 (M – H)
  • Beispiel 55
  • N-Hydroxy-2-[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid (143 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.46–1.73 (4H, m), 2.35–2.49 (4H, m), 2.64–2.71 (2H, m), 6.93 (2H, d, J = 9 Hz), 7.05– 7.09 (2H, m), 7.20–7.26 (2H, m), 7,53 (2H, d, J = 9 Hz), 8.62 (1H, s), 10.18 (1H, s)
    MS (ESI–) m/z: 360 (M – H)
  • Beispiel 56
  • N-Hydroxy-2-[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1-oxid (80 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.47–1.65 (4H, m), 1.95–2.62 (1H, m), 2.25–2.44 (3H, m), 2.57 (1H, d, J = 14 Hz), 2.70 (1H, d, J = 14 Hz), 6.96 (2H, d, J = 9 Hz), 7.07–7.12 (2H, m), 7.22–7.28 (2H, m), 7.40 (2H, d, J = 9 Hz), 8.64 (1H, s), 10.31 (1H, s)
    MS (ESI–) m/z: 376 (M – H)
  • Beispiel 57
  • N-Hydroxy-2-[4-(4-bromophenoxy)phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (104 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.86–1.97 (2H, m), 2.02–2.23 (2H, m), 2.60–2.80 (2H, m), 3.01–3.29 (4H, m), 6.93 (2H, d, J = 9 Hz), 7.01 (2H, d, J = 9Hz), 7.46 (2H, d, J = 9 Hz), 7.64 (2H, d, J = 3 Hz)
    MS (ESI–) m/z: 452 (M – H)
  • Beispiel 58
  • N-Hydroxy-2-[4-[4-(4-fluorophenyl)phenoxy]phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (63 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.87–2.00 (2H, m), 2.04–2.25, (2H, m), 2.60–2.82 (2H, m), 3.01–3.25 (4H, m), 7.00–7.19 (6H, m), 7.47–7.57 (4H, m), 7.64 (2H, d, J = 9 Hz).
    MS (ESI–) m/z: 968 (M – H)
  • Beispiel 59
  • N-Hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (21 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.70–2.05 (4H, m), 2.33–2.52 (1H, m), 2.81–2.91 (1H, m), 2.95–3.22 (4H, m), 3.26 (3H, s), 6.91 (2H, d, J = 9 Hz), 7.45 (2H, d, J = 9 Hz), 8.70 (1H, s), 10.46 (1H, s)
    MS (ESI–) m/z: 312 (M – H)
  • Beispiel 60
  • N-Hydroxy-2-[5-(4-fluorophenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid (87 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.45–1.85 (9H, m), 2.35–2,74 (4H, m), 2.46 (1H, d, J = 4 Hz), 2.66 (1H, d, J = 14 Hz), 7.17– 7.33 (3H, m), 7.45 (1H, d, J = 3 Hz), 7.64, 7.77 (2H, m), 8.74 (1H, s)
    MS (ESI–) m/z: 350 (M – H)
  • Beispiel 61
  • N-Hydroxy-2-[5-(4-fluorophenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (286 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.69–2.07 (4H, m), 2.35–2.48 (2H, m), 2.34–3.54 (4H, m), 7.17–7.33 (3H, m), 7.45 (1H, d, J = 3 Hz), 7.64–7.77 (2H, m), 8.74 (1H, s
    MS (ESI–) m/z: 382 (M – H)
  • Beispiel 62
  • N-Hydroxy-2-(4-biphenylyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid (230 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.61–1.79 (4H, m), 2.39–2.56 (2H, m), 2.65–2.75 (3H, m), 2.89 (1H, s), 7.36 (1H, dd, J = 7, 7 Hz), 7.47 (2H, dd, J = 7, 7 Hz), 7.64–7.69 (6H, m), 8,63 (1H, s)
    MS (ESI–) m/z 326 (M – H)
  • Beispiel 63
  • N-Hydroxy-2-(4-biphenylyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (230 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.77–2.05 (4H, m), 2.49–2.51 (2H, m), 3.19–3.41 (4H, m), 7.41 (1H, dd, J = 7.5, 7.5 Hz), 7.49 (2H, dd, J = 7.5, 7.5 Hz), 7.65–7,71 (6H, m), 8.74 (1H, s)
    MS (ESI–) m/z: 358 (M – H)
  • Beispiel 64
  • N-Hydroxy-2-[4-(4-chlorophenyl)phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (150 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.78–2.04 (4H, m), 2.91–3.10 (2H, m), 3.17–3.36 (4H, m), 7.54 (2H, d, J = 9 Hz), 7.61– 7.69 (4H, m), 7.73 (2H, d, J = 9 Hz), 8.72 (1H, s)
  • Beispiel 65
  • N-Hydroxy-2-[4-(4-bromphenyl)phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (70 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.77–2.46 (4H. m), 2.93–3.08 (2H, m), 3.19–3.36 (9H, m), 7.1–7.70 (8H, m), 8.79 (1H, s)
    MS (ESI–) m/z: 436 (M – H)
  • Beispiel 66
  • N-Hydroxy-2-[4-(4-fluorophenyl)phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (160 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.77–2.05 (4H, m), 2.93–3.54 (6H, m), 7.31 (2H, dd, J = 9, 9 Hz), 7.63–7.77, (6H, m), 8.73 (1H, s), 10.53 (1H, s)
    MS (ESI–) m/z: 376 (M – H)
  • Beispiel 67
  • N-Hydroxy-2-(4-phenoxybenzyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-carboxamid-1,1-dioxid (199 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.47–2.20 (5H, m), 2.96–2.62 (1H, m), 2.96–3.20 (3H, m), 3.43 (1H, d, J = 14 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8 Hz), 7.05–7.18 (3H, m), 7.33 (2H, d, J = 8 Hz), 7.96 (1H, br s), 9.98 (1H, br s)
    MS (ESI–) m/z: 374 (M – H)
  • Beispiel 68
  • N-Hydroxy-2-(4-phenoxybenzyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-carboxamid (203 mg)
    Smp: 124–126°C
    NMR (CDCl3, δ): 1.22–1.38 (1H, m), 1.95–1.66 (2H, m), 1.70–1.83 (1H, m), 1.88–1.98 (1H, m), 2.43–2.55 (1H, m), 2.60–2.75 (2H, m), 2.80 (1H, d, J = 14 Hz), 3.15 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8 Hz), 7.00 (2H, d, J= 8 Hz), 7.05–7.15 (3H, m), 7.33 (2H, t, J = 8 Hz), 9.47 (1H, s)
    MS (ESI–) m/z: 342 (M – H)
  • Beispiel 69
  • N-Hydroxy-2-(4-biphenylylmethyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-carboxamid-1,1-dioxid (78 mg)
    Smp: 101–104°C
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.58–2.18 (6H, m), 3.06–317 (1H, m), 3.39 (1H, d, J = 14 Hz), 3.49–3.64 (1H, m), 3.65 (1H, d, J = 14 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8 Hz), 7.46 (2H, t, J = 8 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8 Hz), 9.20 (1H, s)
    MS (ESI–) m/z: 358 (M – H)
  • Beispiel 70
  • N-Hydroxy-2-[5-(4-chlorophenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (200 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.74–2.02 (4H, m), 2.96–3.52 (6H, m), 7.22 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.47–7.53 (3H, m), 7.67 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.85 (1H, s), 10.59 (1H, s)
    MS (ESI–) m/z: 398 (M – H)
  • Beispiel 71
  • N-Hydroxy-2-(5-bromo-2-thienyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (140 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.73–2.00 (4H, m), 2.26–2.33 (1H, m), 2.86–2.96 (2H, m), 3.11–3.23 (2H, m), 3.40– 3.45 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.22 (1H, d, J = 3.9 Hz), 8.86 (1H, s), 10.57 (1H, s)
    MS (ESI–) m/z: 366 (M – H)
  • Beispiel 72
  • (2R oder 2S)-N-Hydroxy-2-(5-bromo-2-thienyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (65 mg) aus (2R oder 2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-(5-bromo-2-thienyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (80 mg), erhalten in Beispiel 53
    [α] 25 / D: –17.1°C (C = 0.485, DMF)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.73–2.00 (1H, m), 2.26–2.33 (1H, m), 2.86–2.96 (2H, m), 3.11–3.23 (2H, m), 3.40– 3.45 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.22 (1H, d, J = 3.9 Hz), 8.86 (1H, s), 10.57 (1H, s)
    MS (ESI–) m/z: 366 (M – H)
    Optische Reinheit: 95% ee
    Analytische chirale HPLC:
    Säule: Chiralpak AS (4,6 × 250 mm, Daicel Chemical Industries, Ltd.)
    Eluens: n-Hexan – Ethanol – TFA (700 : 300 : 1)
    Flussrate: 1,0 ml/Minute
    Detektion: 220 nm
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in Präparat 1-4) erhalten.
  • Beispiel 73
  • 2-[4-(4-Fluorophenoxy)phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-essigsäure-1,1-dioxid (450 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.87–2.21 (4H, m), 2.67–2.85 (2H, m), 3.03–3.15 (2H, m), 3.21 (1H, d, J = 16 Hz), 3.62 (1H, d, J = 16 Hz), 6.94–7.04 (6H, m), 7.59 (2H, d, J = 9 Hz)
    MS (ESI–) m/z: 377 (M – H)
  • Beispiel 74
  • 2-[4-(4-Bromophenoxy)phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-essigsäure-1,1-dioxid
    NMR (CDCl3, δ): 1.75–2.02 (4H, m), 2.08–2.21 (2H, m), 2.63–2.85 (2H, m), 3.02–3.16 (2H, m), 3.21 (1H, d, J = 16 Hz), 3.60 (1H, d, J = 16 Hz), 6.92 (2H, d, J = 9 Hz), 7.00 (2H, d, J = 9 Hz), 7.96 (2H, d, J = 9 Hz), 7.60 (2H, d, J = 9 Hz)
    MS (ESI–) m/z: 939 (M – H)
  • Beispiel 75
  • 2-(4-Methoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-essigsäure
    NMR (CDCl3, δ): 1.71–2.00 (4H, m), 2.07–2.20 (2H, m), 2.60–2.86 (2H, m), 2.99–3.14 (2H, m), 3.19 (1H, d, J = 15.5 Hz), 3.60 (1H, d, J = 15.5 Hz), 3.81 (3H, s), 6.82 (2H, d, 9 Hz), 7.56 (2H, d, J = 9 Hz),
    MS (ESI–) m/z: 297 (M – H)
  • Beispiel 76
  • 2–[5-(4-Fluorophenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-essigsäure
    NMR (DMSO-d3, δ): 1.70–2.02 (2H, m), 2.09–2.24 (2H, m), 2.67–2.86 (2H, m), 3.02–3.20) (2H, m), 3.19 (1H, d, J = 15 Hz), 3.46 (1H, d, J = 15 Hz), 7.06 (2H, dd, J = 8 Hz, 8 Hz), 7.15 (1H, d, J = 3 Hz), 7.21 (1H, d, J = 3 Hz), 7.46–7.62 (2H, m)
    MS (ESI–) m/z: 367 (M – H)
  • Beispiel 77
  • 2-(4-Biphenylyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-essigsäure-1,1-dioxid (0,33 g)
    NMR (CDCl3, δ): 1.80–2.01 (2H, m), 2.11–2.19 (2H, m), 2.69–2.76 (1H, m) 2.82–2.92 (1H, m), 3.02–3.16 (2H, m), 3.24 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.67 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.37–7.46 (2H, m), 7.58–7.63 (4H, m), 7.71 (2H, d, J = 9 Hz)
    MS (ESI–) m/z: 343 (M – H)
  • Beispiel 78
  • 2-[4-(4-Chlorophenyl)phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-essigsäure-1,1-dioxid (275 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.79–2.00 (2H, m), 2.10–2.18 (2H, m) 2.66–2.89 (2H, m), 3.02–3.14 (2H, m), 3.23 (1H, d, J = 16 Hz), 3.65 (1H, d, J = 16 Hz), 7.40 (2H, d, J = 9 Hz) 7.50 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.70 (2H, d, J = 9 Hz)
    MS (ESI–) m/z: 377 (M – H)
  • Beispiel 79
  • 2-[4-(4-Bromophenyl)phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-essigsäure-1,1-dioxid (105 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.70–2.20 (4H, m), 2.72–2.92 (2H, m), 3.05–3.16 (2H, m), 3.25 (1H, d, J = 6 Hz), 3.67 (1H, d, J = 16 Hz), 7.44 (2H, d, J = 9 Hz), 7.55–7.58 (4H, m), 7,71 (2H, d, J = 9 Hz)
    MS (ESI–) m/z: 421 (M – H)
  • Beispiel 80
  • 2-[4-(4-Fluorophenyl)phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-essigsäure-1,1-dioxid (220 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1,80–2.18 (4H, m), 2.69–2.91 (1H, m), 3.04–3.16 (3H, m), 3.24 (1H, d, J = 16 Hz), 3.66 (1H, d, J = 16 Hz), 7.12 (2H, dd, J = 9, 9 Hz), 7.52–7.58 (4H, m), 7.70 (2H, d, J = 8.5 Hz)
    MS (ESI–) m/z: 361 (M – H)
  • Beispiel 81
  • Eine Mischung von 2-[4-(4-Chlorophenoxy)phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2N-thiopyran-2-essigsäure (56 g), Kaliumpermanganat (48,8 g) und Benzyltrimethylammoniumchlorid (2,87 g) in Wasser-Methylenchlorid (2 : 1, 1,5 Liter) wurde während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, Nach Eingießen der Reaktionsmischung in gesättigte Natriumsulfitlösung (500 ml) wurde die Lösung mit 4N Salzsäure angesäuert. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wässrige Phase wurde mit Chloroform extrahiert (400 ml × 2). Die kombinierten organischen Phasen wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluens : Chloroform–Methanol 10 : 1) und ergab 2-[4-(4-Chlorophenoxy)phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-essigsäure-1,1-dioxid (17,2 g) als farblose Kristalle.
    Smp: 191–193 °C
  • Beispiel 82
  • Zu einer Lösung von 2-[4-(4-Fluorophenoxy)phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-essigsäure (300 mg) in McOH wurde tropfenweise bei Raumtemperatur Titan(III)chlorid (2,67 ml) (10 Gew.-%-ige Lösung in Salzsäure) in McOH und Wasserstoffperoxid (0,69 ml) (30%-ige wässrige Lösung) gegeben. Nach Rühren während 15 Minuten wurde die Reaktion durch Zugabe von Wasser gestoppt. Die Reaktiosnsmischung wurde mit EtOAc extrahiert, und die Lösung wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluens: 5% McOH in CHC13) und ergab 2-[4-(4-Fluorophenoxy)phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-essigsäure-1-oxid (1 50 mg) als amorphen Feststoff.
    NMR (CDCl3, δ): 1.55–1.76 (4H, m), 2.45–2.62 (4H, m), 3.05–3.07 (2H, m), 6.95–7.07 (6H, m), 7.39 (2H, d, J = 9 Hz)
    MS (ESI–) m/z: 361 (M – H)
  • Beispiel 83
  • 2-[5-(4-Chlorophenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-essigsäure-1,1-dioxid (1,95 g) wurde auf die gleiche Weise wie bei Präparat 1–4) erhalten,
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.76–1.90 (4H, ml, 3.16–3.55 (6H, m), 7.19 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.47–7.52 (3H, m), 7.68 (2H, d, J = 8.4 Hz)
  • Beispiel 84
  • 2-(5-Bromo-2-thienyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-essigsäure-1,1-dioxid (6,0 g) wurde auf die gleiche Weise wie bei Präparat 1-4) erhalten,
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.74–1.87 (4H, m), 2.30–2.37 (1H, m), 3.07–3.56 (5H, m), 7.02 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.21 (1H, d, J = 4.2 Hz)
    MS (ESI–) m/z: 351 (M – H)
  • Beispiel 85
  • Eine Mischung von 2-[4-(4-Bromophenoxy)phenyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-essigsäure-1,1-dioxid (130 mg), 4-Fluorobenzolborsäure (49,7 mg) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (3,4 mg) in einem Gemisch von 1,2-Dimethoxyethan (0,5 ml) und 2M wässrigem Natriumcarbonat (0,5 ml) wurde während 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde mit 4N Salzsäure auf pH 3 angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert, Die abgetrennte organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft und ergab 2-[4-[4-(4-Fluorophenyl)phenoxy]phenylj-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-essigsäure-1,1-dioxid (116 mg) als Öl.
    NMR (CDCl3, δ): 1.75–2.02 (4H, m), 2.08–2.21, (2H, m), 2.64–2.84 (2H, m), 3.01–3.17 (2H, m), (1H, d, J = 15 Hz), 3.62 (1H, d, J = 15 Hz), 7.04 (2H, d, J = 9 Hz), 7.07–7.16 (4H, m), 7.41–7.56 (4H, m), 7.61 (2H, d, J = 9Hz)
    MS (ESI–) m/z: 453 (M – H)
  • Beispiel 86
  • 1,6M n-Butyllithium in Hexan (1,63 ml) wurde tropfenweise unter Eisbad-Kühlung und Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung von Diisopropylamin (261 mg) in THF (10 ml) gegeben, Nach Rühren unter denselben Bedingungen während 30 Minuten wurde eine Lösung von 3,4,5,6-Tetrahydro-2H-thiopyran-2-carboxylat-1,1-dioxid (450 mg) in THF (8 ml) dazugegeben, und die Mischung wurde während 45 Minuten unter Trockeneis-Aceton-Kühlung gerührt. Eine Lösung von 4-Phenoxybenzylbromid (719 mg) in THF (8 ml) wurde unter denselben Bedingungen zu dieser Mischung gegeben. Nach Rühren der Mischung während 2 Stunden bei derselben Temperatur, während 2 Stunden unter Eisbad-Kühlung und während 2 Stunden bei Raumtemperatur wurde eine gesättigte wässrige Lösung von Ammoniumchlorid zu der Reaktionsmischung gegeben. Die resultierende Mischung wurde mit AcOEt extrahiert. Der Extrakt wurde mit 5 Salzsäure, 1 M Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel (SiO2) -Säulenchromatographie gereinigt (Eluens: Hexan – AcOEt, 6 : 1) und ergab 2-(4-Phenoxybenzyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-carbonsäuremethylester-1,1-dioxid (745 mg) als Öl.
    NMR (CDCl3, δ): 1.68–1.92 (2H, m), 2.02–2.34 (4H, m), 3.10–3.30) (2H, m), 3.17 (1H, d, J = 14 Hz), 3.74 (1H, d, J = 14 Hz), 3.83 (3H, s), 6.91 (2H, d, J = 8 Hz), 7.00) (2H, d, J = 8 Hz), 7.06–7.18 (3H, m), 7.34 (2H,
  • Beispiel 87
  • 2-(4-Phenoxybenzyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-carbonsäuremethylester (605 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 86 erhalten.
    NMR (CDCl3, δ): 1.46-1.82 (4H, m), 1.86–1.96 (1H, m), 2.28–2.40 (3H, m), 2.52–2.62 (1H, m), 2.69–2.80 (1H, m), 3.07 (2H, s), 3.71 (3H, s), 6.89 (2H, d, J = 8 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8 Hz), 7.06–7.14 (3H, m), 7.33 (2H, t, J = 8 Hz)
  • Beispiel 88
  • 2-(4-Biphenylylmethyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-carbonsäuremethylester-1,1-dioxid (250 mg) wurde auf die gleiche Weise wie bei Präparat 86 erhalten,
    NMR (CDCl3, δ): 1.72–1.93 (2H, m), 2.06–2.20 (3H, m), 2.25–2.37 (1H, m), 3.12–3,30 (2H, m), 3.24 (1H, d, J = 14 Hz), 3.81 (1H, d, J = 14 Hz), 3.86 (3H, s), 7.23 (2H, d, J = 8 Hz), 7.30–7.38 (1H, m), 7.43 (2H, t, J = 8 Hz), 7.49–7.58 (4H, m)
  • Beispiel 89
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-Nydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-7-mercaptoheptansäureethylester (3,00 g) in Dichlormethan (20 ml) wurde Trifluoressigsäure (1 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben, Nach einer Stunde wurde die Mischung durch Zugabe von Triethylamin (1 ml) mit Eiskühlung gequencht und im Vakuum konzentriert, Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und gesättigter wässriger Bicarbonatlösung verteilt, Die abgetrennte organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, Das erhaltene Öl wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt (eluiert mit 5 bis 10% Ethylacetat in n-Hexan) und ergab 2-(4-Methoxyphenyl)-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-essigsäureethylester (2,216 g) als Öl.
    NMR (CDCl3, δ): 1.05 (3H, t, J = 7Hz), 1.50–1.84 (5H, m), 2.25–2.36 (1H, m), 2.45–2.71, (2H, m), 2.79 (1H, d, J = 4 Hz), 2.91 (1H, d, J = 14 Hz), 3.81 (3H, s), 3. 93 (2H, q, J = 7 Hz), 6.88 (2H, d, J = 9 Hz) 7.55 (2H, d, J = 9 Hz)
  • Beispiel 90
  • Eine Mischung von 2-(5-Bromo-2-thienyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-essigsäure-tert.-butylester (199 g) und wässriger 90%-iger Trifluoressigsäure (1,01) wurde während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt (1,5 l) und während 1 Stunde unter Eiskühlung gerührt. Der abgetrennte Feststoff wurde isoliert und mit Wasser (500 ml) gewaschen und ergab 2-(5-Bromo-2-thienyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-essigsäure (166,2 g).
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.45–1.73 (4H, m), 2.12–2.20 (1H, m), 2,45–2.70 (5H, m), 2.87 (1H, d, J = 14.4 Hz), 6.84 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.08 (1H, d, J = 4.2 Hz)
    MS (ESI–): 339 (M – H)
  • Beispiel 91
  • Zu einer Lösung von (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(2-(tert-butyl(diphenyl)silyloxy)ethylaminocarbonylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2N-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (500 mg) in Tetrahydrouran (3 ml) wurde eine 1N Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran (1,0 ml) bei 0°C gegeben, und die Reaktionsmischun wurde bei Raumtemperatur während 3 Stunden gerührt. Die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser, 10% wässriger Zitronensäurelösung, gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel 60 gereinigt (Eluens: 6% Methanol – Chloroform) und ergab (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-((2-hydroxyethyl)aminocarbonylamino)-phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (70 mg) als weißen amorphen Stoff.
    NMR (CDCl3, δ): 1.46 (2H, br), 1.52–1.68 (4H, m), 1.94 (2H, br), 2.04–2.24 (2H, m), 2.67–2.88 (2H, m), 3.00–3.06 (2H, m), 3.11 (2H, m), 3.30–3.47 (2H, m), 3.72 (2H, td, J = 7.0, 7.0 Hz), 4.24 (2H, td, J = 7.0, 7.0 Hz), 4.52 (1/2H, br), 4.82 (1/2H, br), 6.80 (1H, s), 7.18–7.46 (6H, m), 7.60 (1H, s), 8.32 (1/2H, s), 8.46 (1/2H, s)
    MS (ESI–): 550.5 (M – H)
  • Beispiel 92
  • Zu einer Lösung von 2-(5-Bromo-2-thienyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-essigsäure-1,1-dioxid (140,0 g) in einem Gemisch von Acetonitril (560 ml) und Ethanol (800 ml) wurde bei 50°C eine Lösung von R-(+)-α-Methylbenzylamin (28,8 g) in Ethanol (40 ml) gegeben, Nach Abkühlen auf Raumtemperatur während 2 Stunden wurde die Mischung während 2 Stunden bei Raumtemperatur und während 2 Stunden zusätzlich unter Eiskühlung gerührt, Der abgetrennte Feststoff wurde isoliert und mit Acetonitril (140 ml) gewaschen und ergab (2S)-2-(5-Bromo-2-thienyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2N-thiopyran-2-N-[(R)-1-phenylethyl]acetamid-1,1-dioxid (66,2 g), Die absolute Konfiguration wurde durch Röntgen-Kristallographie-Analyse bestimmt.
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.35 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.60–2.04 (4H, m), 2.18–2.32 (1H, m), 2.86–3.10 (3H, m), 3.24 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.36–3.52 (2H, m), 4.15 (1H, q, J = 6.6 Hz), 6.96 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.14 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.24–7.43 (5H, m)
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie in Beispiel 52 erhalten,
  • Beispiel 93
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-methylphenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (120 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.75–2.06 (4H, m), 2.35 (3H, s), 2.95–3.52 (6H, m), 7.13 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.20 (1H, d, J = 5Hz), 7.30 (1H, dd, J = 7.5, 7.5 Hz), 7.42–7.45 (3H, m), 8.84 (1H, s)
    MS (ESI–): 378 (M – H)
  • Beispiel 94
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(4-methylphenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (82 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.74–2.04 (4H, m), 2.32 (3H, s), 2.47–2.53 (1H, m), 2.95–3.25 (4H, m), 3.43–3.53 (1H, m), 7.16 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.23 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.40 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.53.(2H, d, 7.0 Hz), 8.85 (1H, s)
    MS (ESI–): 378.0 (M – H)
  • Beispiel 95
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(4-ethylphenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (115 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.24 (3H, t, J = 7 Hz), 1.74–1.93 (2H, m), 1.96–2.16 (2H, m), 2.57–2.73 (2H, m), 2.65 (2H, q, J = 7 Hz), 2.94–3.18 (4H, m), 7.14–7.24 (4H, m), 7.50 (2H, d, J = 8 Hz), 8.52 (1H, s)
    MS (ESI–): 392 (M – H)
  • Beispiel 96
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(4-methoxyphenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (970 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.72–2.06 (4H, m), 2.34–2.45 (1H, m), 2.94–3.26 (4H, m), 3.39–3.56 (1H, m), 3.78 (3H, s), 6.98 (2H, d, J = 7 Hz), 7.16 (1H, d, J = 3 Hz), 7.34 (1H, d, J = 3 Hz), 7.57 (2H, d, J = 7 Hz), 8.85 (1H, s), 10.58 (1H, s)
    MS (ESI–): 394 (M – H)
  • Beispiel 97
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(4-hydroxymethylphenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-l,l-dioxid (75 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.67–2.08 (4H, m), 2.33–2.48 (1H, m), 2.92–3.28 (4H, m), 3.39–3.54 (1H, m), 4.50 (2H, d, J = 6 Hz), 5.24 (1H, t, J = 6 Hz), 7.20 (1H, d, J = 3Hz), 7.36 (2H, d, J = 7Hz), 7.44 (1H, d, J = 3 Hz), 7.60 (2H, d, J = 7 Hz), 8.86 (1H, s)
    MS (ESI–): 394 (M – H)
  • Beispiel 98
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(2-thienyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (130 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.72–2.04 (4H, m), 2.93–3.51 (6H, m), 7.10 (1H, dd, J = 4.5, 4.5 Hz), 7.15 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.26 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.29 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.53 (1H, d, J = 4.5 Hz), 8.32 (1H, s)
    MS (ESI–): 370 (M – H)
  • Beispiel 99
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(2-furyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (12 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.80–1.97 (2H, m), 2.00–2.25 (2H, m), 2.56–2.69 (1H, m), 2.74–2.89 (1H, m), 2.96–3.20 (4H, m), 6.43–6.47 (1H, m), 6.52–6.56 (1H, m), 7.15–7.22 (2H, m), 7.39–7.44 (1H, m), 8.12 (1H, br s),
    MS (ESI–): 354 (M – H)
  • Beispiel 100
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(4-methylcarbamoylphenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (46 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.68–2.10 (4H, m), 2.33–2.48 (1H, m), 2.79 (3H, d, J = 4 Hz), 2.92–3.32 (4H, m) 3.40–3.57 (1H, m), 7.26 (1H, d, J = 3 Hz), 7.60 (1H, d, J = 3 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8 Hz), 8.50 (1H, m)
    MS (ESI–): 42l (M – H)
  • Beispiel 101
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(4-ethylcarbarnoylphenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (740 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.13 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1.75–2.05 (4H, m), 2.36–2.45 (1H, m), 2.95–3.03 (2H, m), 3.13– 3.47 (5H, m), 7.24 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.60 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.73 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.87 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.51 (1H, t, J = 3.0 Hz)
    MS (ESI–): 435.2 (M – H)
  • Beispiel 102
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-acetylaminophenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (2 g)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.74–2.01 (4H, m), 2.06 (3H, s), 2.35–2.46. (1H, m), 2.94–3.50 (5H, m), 7.20 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.33 (2H, d, J = 5.0 Hz), 7.39 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.44–7.49 (1H, m), 7.94 (1H, s)
    MS (ESI–): 421.1 (M – H)
  • Beispiel 103
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-aminophenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxidhydrochlorid (87 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.69–2.09 (4H, m), 2.34–2.56 (1H, m), 2.95–3.07 (2H, m), 3.11–3.32 (2H, m), 3.40–3.57 (1H, m), 7.17 (1H, d, J = 8 Hz), 7.24 (1H, d, J = 3 Hz), 7.42–7.60 (4H, m), 10.63 (1H, s)
    MS (ESI–): 379 (M – H)
  • Beispiel 104
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-ethylcarbarnoylaminophenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.06 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.69–2,09 (4H, m), 2.31–2.53 (1H, m), 2.93–3.55 (7H, m), 6.14 (1H, t, J = 4.5 Hz), 7.12–7.30 (4H, m), 7.38 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,84 (1H, s), 8.56 (1H, s), 8.72–8.95 (2H, m), 10.60 (1H, s)
    MS (ESI–): 450 (M – H)
  • Beispiel 105
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-methoxycarbonylaminophenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (82 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.70–2.07 (4H, m), 2.34–2.53 (1H, m), 2.94–-3.08 (2H, m), 3.10–3.27 (2H, m), 3.30–3.55 (2H, m), 3.69 (3H, s), 7.20 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.27–7.41 (4H, m), 7.83 (1H, s), 9,76 (1H, s)
    MS (ESI+): 456 (M + H + NH3)
  • Beispiel 106
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-carbamoylaminophenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (45 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.70–2.08 (4H, m), 2.32–2.55 (1H, m), 2.93–3.07 (2H, m), 3.09–3,30 (2H, m), 3.39–3.55 (1H, m), 5.90 (2H, s), 7.16–7.23 (2H, m), 7.24– 7.39 (2H, m), 7.37 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.78 (1H, s), 8.66 (1H, s), 8.84 (1H, s)
    MS (ESI–): 422 (M – H)
  • Beispiel 107
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-methylcarbamoylaminophenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (77 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.74–2.05 (4H, m), 2.38–2.46 (1H, m), 2.66 (3H, d, J = 4,0 Hz), 2.95–3,26 (4H, m), 3.92– 3.52 (1H, m), 6.06 (1H, q, J = 4.0 Hz), 7.17–7.20 (2H, m), 7.22–7.26 (2H, m), 7.36 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.82 (1H, s), 8.65 (1H, s), 8.83 (1H, s)
    MS (ESI–) : 436.2 (M – H)
  • Beispiel 108
    Figure 01220001
  • Zu einer Lösung von cyclischem Pyridin-3-Borsäure-1,3-popandiolester (130 mg) in entgastem N,N-Dimethylformamid (0,5 ml) wurden unter Stickstoffatmosphäre eine Suspension von Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium (103 mg) in entgastem N,N-Dimethylformamid (2,5 ml), eine Lösung von Natriumcarbonat (424 mg) in entgastem Wasser (1 ml) und (2S)-N-[2-[2-(5-Brom-2-thienyl)-1,1-dioxo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-yl]acetyl]hydroxylamintrityl-Krone (b) (4 mmol, 10,0 μmol/Krone) gegeben. Nach Erwärmen der resultierenden Mischung während 48 Stunden auf 60 °C wurden die Kronenether schrittweise mit entgastem N,N-Dimethylformamid, einer Lösung von Natriumdiethyldithiocarbamat (500 mg) und Diisopropylethylamin (0,5 ml) in N,N-Dimethylformamid (100 ml), N,N-Dimethylformamid, Methylsulf-oxid, Wasser, Methanol und Dichlormethan gewaschen. Die Kronenether wurden mit 5% Trifluoressigsäure in Dichlormethan während 1 Stunde bei Raumtemperatur behandelt und aus der Lösung entfernt, Nach Eindampfen der Lösung unter einem Stickstoffstrom wurde der Rückstand durch Umkehrphasen-HPLC (0,1 Trifluoressigsäure in Acetonitril, 0-20% Gradient) gereinigt und ergab (2S)-N- Hydroxy-2-[5-(3-pyridyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (10 mg) als Pulver,
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.25–2.05 (4H, m), 2.87–2.93 (1H, m), 2.97–3.50 (5H, m), 7.28 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.53– 7.58 (1H, m), 7.65 (1H, d, J = 4.0 Hz), 8.16 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.56 (1H, br), 8.95 (1H, br)
    MS (ESI–): 365.0 (M – H)
  • Beispiel 109
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-methylcarbamoylaminophenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (132 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.45 (4H, br), 1.62–1.66 (2H, m), 1.93 (2H, br), 2.07–2.17 (2H, m), 2.77–2.81 (5H, m), 2.98–3.03 (1H, m), 3.10–3.15 (3H, m), 3.32–3.50 (1H, m), 3.70–3.78 (1H, m), 4.59 (1H × 1/2, s), 4.83 (1H × 1/2, s), 7.00 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.07–7.08 (1H, m), 7.12–7.21 (4H, m), 7.30–7.40 (2H, m), 9.16 (1H × 1/2, s), 9.35 (1H × 1/2, s)
    MS (ESI–): 520.2 (M – H)
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie in Beispiel 85 erhalten.
  • Beispiel 110
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-methylphenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (200 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.40–1.73 (10H, m), 2.37 (3H, s), 2.69– 2.88 (2H, m), 3.06–3.16 (4H, m), 3.30–3.45 (1H, m), 3.61–3.75 (2H, m), 7.11 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.24– 7.28 (3H, m), 7.38–7.41 (2H, m)
  • Beispiel 111
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(4-methylphenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (142 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.43 (2H, br), 1.65–1.69 (2H, m), 1.95 (2H, br), 2.07–2.18 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.63– 2.80) (2H, m), 3.06 (2H, br s), 3,10–3.16 (2H, m), 3.40–3.50 (2H, m), 3.58–3.76 (2H, m), 4.53 (1H × 1/2, s), 4.80 (1H × 1/2, s), 7.15–7.24 (4H, m), 7.46 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.39 (1H × 1/2, s), 8.06 (1H × 1/2, s)
    MS (ESI–): 462.1 (M – H)
  • Beispiel 112
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(4-ethylphenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid
    NMR (CDCl3, δ): 1.25 (3H, t, J = 8 Hz), 1.35–1.76 (6H, m), 1.87–2.00 (2H, m), 2.04–2.23 (2H, m), 2.60–2.91 (4H, m), 3.00–3.19 (4H, m), 3.27–3.50 (1H, m), 3.60–3.77 (1H, m), 4.53, 4.71 (1H, s), 7.15–7.28 (4H, m), 7.51 (2H, d, J = 8 Hz), 8.10, 8.25 (1H, s)
    MS (ESI+): 478 (M + H)
  • Beispiel 113
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(4-methoxyphenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (1,85 g)
    NMR (CDCl3, δ): 1.36–1.82 (6H, m), 1.98–2.02 (2H, m), 2.10–2.25 (2H, m), 2.62–2.88 (2H, m), 2.98–3.20 (4H, m), 3.26–3.50 (1H, m), 3.57–3.72 (1H, m), 3.83 (3H, s), 6.90 (2H, d, J = 8 Hz), 7.13, 7.15 (1H, d, J = 3 Hz), 7.22, 7.24 (1H, d, J = 3 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8 Hz), 8.11, 8.25 (1H, s)
    MS (ESI–): 478 (M – H)
  • Beispiel 114
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(4-hydroxymethylphenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (181 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.36–1.78 (6H, m), 1.85–2.03 (2H, m), 2.06–2.55 (2H, m), 2.66–2.93 (2H, m), 2.98–3.21 (4H, m), 3.26–3.50 (1H, m), 3.62–3.73 (1H, m), 4.52, 4.82 (1H, m), 4.70 (1H, s), 7.22–7.30 (1H, m), 7.35 (2H, d, J = 8 Hz), 7.42–7.62 (1H, m), 7.57 (2H, d, J = 8 Hz), 8.25, 8.35 (1H, s)
    MS (ESI–): 478 (M – H)
  • Beispiel 115
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(2-thienyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (200 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.41–1.75 (10H, m), 2.65–2.82 (2H, m), 3.04–3.17 (4H, m), 3,30–3.74 (3H, m), 7.00–7.02 (1H, m), 7.11–7.13 (1H, m), 7.17–7.19 (3H, m)
    MS (ESI–) : 454 (M – H)
  • Beispiel 116
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(2-furyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (95 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.41–1.77 (6H, m), 1.85–2.00 (2H, m), 2.03–2.25 (2H, m), 2.61–2.91 (2H, m), 3.00–3.06 (2H, m), 3.07–3.16 (2H, m), 3.28–3.53 (1H, m), 3.61–3.75 (1H, m), 4.51 (0.5H, s), 4.80 (0.5H, s), 6.92–6.47 (1H, m), 6.50–6.56 (1H, m), 7.17–7.24 (2H, m), 7.38–7.42 (1H, m), 7.93 (0.5H, s), 8.09 (0.5H, s)
    MS (ESI–): 438 (M – H)
  • Beispiel 117
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(4-carboxyphenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (910 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.36–1.73 (6H, m), 1.85–2.25 (4H, m), 2.76–2.88 (2H, m), 3.02–3.25 (9H, m), 3.28–3.53 (1H, m), 3.69–3.81 (1H, m), 4.56, 4.87 (1H, s), 7.57 (1H, d, J = 8 Hz), 7.36–7.44 (1H, m), 7.72–7.83 (2H, m), 8.00 (2H, d, J = 8 Hz)
    MS (ESI–): 492 (M – H)
  • Beispiel 118
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(4-ethylcarbamoylphenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (984 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.28 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.44–1.55 (4H, m), 1.64–1.68 (2H, m), 1.95 (2H, br), 2.06–2.23, (2H, m), 2.67–2.91 (2H, m), 3.01–3.16 (4H, m), 3.27–3.33 (1H, m), 3.46–3.55 (2H, m), 3.62–3.65 (1H, m), 4.50 (1H × 1/2, s), 4.82 (1H × 1/2, s), 7.28 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.33 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.19 (1H × 1/2, s), 8.27 (1H × 1/2, s)
    MS (ESI–): 519.2 (M – H)
  • Beispiel 119
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-acetylaminophenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (2,63 g)
    NMR (CDCl3, δ): 1.43 (2H, br), 1.55–1.64 (4H, m), 1.93 (2H, br), 2.04–2.15 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.80– 2.85 (2H, m), 3.02–3.16 (4H, m), 3.44–3.48 (1H, m), 3.66–3.73. (1H, m), 4.55 (1H × 1/3, s), 4.85 (1H × 2/3, s), 7.08–7.11 (1H, m), 7.16–7.23 (3H m), 7.38 (1H, br s), 7.57 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.94 (1H, s), 8.93 (1H × 1/3, s), 9.02 (1H × 2/3, s)
    MS (ESI–): 505.4 (M – H)
  • Beispiel 120
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-aminophenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (214 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.36–1.80 (6H, m), 1.84–2.25 (4H, m), 2.61–2.92 (2H, m), 2.98–3.20 (4H, m), 3.27–3.89 (4H, m), 4.54 (0.5H, s), 4.81 (0.5H, s), 6.62 (1H, dd, J = 2.3, 8 Hz), 6.91 (1H, s), 6.99 (1H, d, J = 8 Hz), 7.15 (1H, t, J = 8 Hz), 7.20–7.29 (2H, m), 7.98 (0.5H, s), 8.15 (0.5H, s)
    MS (ESI–): 463 (M – H)
  • Beispiel 121
  • Tert-Butyl-2-(5-Bromo-2-thienyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetat (199 g) wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 89 erhalten.
    NMR (CDCl3, δ): 1.34 (9H, s), 1.46–1.91 (5H, m), 2.10– 2.22 (1H, m), 2.49–2.62 (2H, m), 2.66 (1H, d, J = 13.2 Hz), 2.75 (1H, d, J = 13.2 Hz), 6.74 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.45 (1H, d, J = 3.9 Hz)
  • Beispiel 122
  • (2S)-2-(5-Bromo-2-thienyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-N-[(R)-1-phenylethyl)acetamid-1,1-dioxid (78 g) wurde zwischen Ethylacetat (500 ml) und wässriger 1 N Chlorwasserstoffsäure (300 ml) verteilt. Die abgetrennte organische Phase wurde mit wässriger 1 N Chlorwasserstoffsäure (100 ml) und wässriger Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert und ergab (2S)-2-(5-Bromo-2-thienyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-essigsäure-1,1-dioxid (57,5 g) als Feststoff.
    Smp: 189°C (Zers.)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.74–1.87 (4H, m), 2.30–2.37 (1H, m), 3.07–3.56 (5H, m), 7.02 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.21 (1H, d, J = 4.2 Hz)
  • Beispiel 123
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(4-methylcarbamoylphenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (68 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 31 erhalten.
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.35–1.64 (6H. m), 1.71–2.08 (4H, m), 2.36–2.53 (1H, m), 2.79 (3H, d, J = 4 Hz), 2.88–3.32 (4H, m), 3.40–3.53 (2H, m), 3.74–3.92 (1H, m), 4.45, 4.75 (1H, s), 7.22–7.30 (1Hm m), 7.55–7.64 (1H, m), 7.74 (2H d, J = 8 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8 Hz), 8.50 (1H, d, J = 4 Hz), 11.25 (1H, s)
    MS (ESI–): 505 (M – H)
  • Beispiel 124
  • Zu einer Mischung von (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-aminophenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2N-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (110 mg) in Dichlormethan (1,5 ml) wurde eine Lösung von Ethylisocyanat (21,9 mg) in Dichlormethan (0,5 ml) unter Eiskühlung gegeben, Die Mischung wurde auf Raumtemperatur aufgewärmt und während 3 Stunden gerührt. Die resultierende Mischung wurde durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt (Methanol in Chloroform, 0,5 bis 3 Gradient) und ergab (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-ethylcarbamoylaminophenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (100 mg) als amorphen Feststoff.
    NMR (CDCl3, δ): 1.08–1.18 (3H, m), 1.38–1.75 (6H, m), 1.86–2.00 (2H, m), 2.02–2.24 (2H, m), 2.76–2.90 (2H, m), 2.96–3.17 (4H, m), 3.20–3.55 (3H, m), 3.70–3.85 (1H, m), 4,61 (0.5H, s), 4.84 (0.5H, s), 5.25–5.40 (1H, m), 6.95–7.34 (5H, m), 7.36–7.50 (1H, m), 9.13 (0.5H, s), 9.35 (0.5H, s)
    MS (ESI–): 534 (M – H)
  • Beispiel 125
  • Zu einer Mischung von (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-aminophenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2N-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (110 mg) und Pyridin (28,1 mg) in Dichlormethan (1,5 ml) wurde eine Lösung von Methylchloroformiat (26,8 mg) in Dichlormethan (0,5 ml) unter Eiskühlung gegeben, Die Mischung wurde auf Raumtemperatur aufgewärmt und während 3 Stunden gerührt, Die resultierende Mischung wurde mit wässriger 0,5% Zitronensäure und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt (Methanol in Chloroform, 0,5 bis 3% Gradient) und ergab (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-methoxycarbonylaminophenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2N-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (101 mg) als amorphen Feststoff,
    NMR (CDCl3, δ): 1.35–1.56 (4H, m), 1.59–1.75 (2H, m) 1.86–2.00 (2H, m), 2.05–2.26 (2H, m), 2,63–2.93 (2H, m), 3.01–3.17 (4H, m), 3.27–3.51 (1H, m) 3.58–3.74 (1H, m), 3.79 (3H, s), 4.54 (0.5H, s), 4.82 (0.5H, s), 6.74 (1H, br s), 7.15–7.21 (1H, m), 7.23–7.37 (4H, m), 7.62 (1H, br s), 8.10 (0.5H, s), 8.24 (0.5H, s)
    MS (ESI–): 521 (M – H)
  • Die folgende Verbindung wurde auf die im Wesentlichen gleiche Weise wie in Beispiel 124 erhalten,
  • Beispiel 126
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-aminocarbamoylphenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (170 mg)
    NMR (DMSO6, δ): 1.36–1.65 (6H, m), 1.69–2.10 (4H, m) 2.34–2.48 (2H, m), 2.89–3.32 (4H, m), 3.39–3.54 (2H, m), 3.72–3.91 (1H, m), 4.43 (0.5H, s), 4.75 (0.5H, s), 5.90 (2H, s), 7.16–7.30 (4H, m), 7.32– 7.49 (1H, m), 7.79 (1H, s), 8.66 (1H, s)
    MS (ESI–): 506 (M – H)
  • Beispiel 127
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(4-fluorophenyl)-2-thienyl]-2,3,4,5-tetrahydrothiophen-2-acetamid-1,1-dioxid (272 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 31 erhalten,
    NMR (CDCl3, δ): 1.39–1.84 (6H, m), 2.27–2.41 (2H, m) 2.82–3.00 (4H, m), 3.13–3.25 (2H, m), 3.35–3.63 (2H, m), 3.68–3.80 (1H, m), 4.55–4.64 (0.5H, m), 4.81–4.89 (0.5H, m), 7.03–7.11 (2H, m), 7.13–7.40, (2H, m), 7.49–7.58 (2H, m), 8.20 (0.5H, s), 8.30 (0.5H, s)
    MS (ESI–): 452 (M – H)
  • Die folgenden Verbindugen wurden auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie in Beispiel 52 erhalten.
  • Beispiel 128
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-ethoxyacetylaminophenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (4,62 g)
    NMR (DMSO6, δ): 1.20 (3H, t, J = 7 Hz), 2.35–2.48 (1H, m), 2.94–3.28 (4H, m), 3.42–3.53 (1H, m), 3.58 (2H, q, J = 7 Hz), 4.04 (2H, s), 7.21 (1H, d, J = 3 Hz), 7.32–7.44 (3H, m), 7.57–7.63 (1H, m), 8.03 (1H, s), 8.85 (1H, br), 9.81 (1H, s)
    MS (ESI–): 465 (M – H)
  • Beispiel 129
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-propionylarninophenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (76 mg)
    NMR (DMSO6, δ): 1.09 (3H, t, J = 7 Hz), 2.35 (2H, q, J = 7 Hz), 2.37–2.48 (1H, m), 2.90–3.52 (5H, m), 7.21 (1H, d, J = 3 Hz), 7.28–7.53 (5H, m), 8.00 (1H, s), 9.98 (1H, s), 10.61 (1H, s)
    MS (ESI–): 435 (M – H)
  • Beispiel 130
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-propylaminocarbonylaminophenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (75 mg)
    NMR (DMSO6, δ): 0.88 (3H, t, J = 7 Hz), 1.44 (2H, q, J = 7 Hz), 1.68–2.10 (4H, m), 2.34–2.48 (1H, m), 2.90–3.58 (7H, m), 6.22 (1H, br), 7.11–7.30 (4H, m), 7.48 (1H, d, J = 3 Hz), 7.84 (1H, s), 8.60 (1H, s), 10.61 (1H, s)
    MS (ESI–): 464 (M – H)
  • Beispiel 131
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-butyrylaminophenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (79 mg)
    NMR (DMSO6, δ): 0.92 (3H, t, J = 7 Hz), 1.55–1.68 (2H, m), 1.69–2.10 (9H, m), 2.30 (2H, t, J = 7 Hz), 2,35– 2.48 (1H, m), 2.92–3.65 (5H, m), 7.20 (1H, d, J = 3 Hz), 7.34 (2H, d, J = 3 Hz), 7.40 (1H, d, J = 3 Hz), 7.44–7.53 (1H, m), 8.00 (1H, s)
    MS (ESI–): 449 (M – H)
  • Beispiel 132
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-(2-methoxyethoxycarbonylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (64 mg)
    NMR (DMSO6, δ): 1.70–2.11 (4H, m), 2.342.50 (1H, m), 2.92–3.26 (4H, m), 3.29 (3H, s), 3.40–3.66 (3H, m), 4.15–4.28 (2H, m), 7.20 (1H, d, J = 3 Hz), 7.26–7.42 (4H, m), 7.85 (1H, s), 8.84 (1H, s), 9.87 (1H, s), 10.60 (1H, s)
    MS (ESI–): 481 (M – H)
  • Beispiel 133
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-(2-methoxycarbonylaminoacetylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (58 mg)
    NMR (DMSO6, δ): 1.69–2.07 (4H, m), 2,32–2,48 (1H, m), 2,92–3.50 (5H, m), 3.56 (3H, s), 3.80 (2H, d, J = 8 Hz), 7.19 (1H, d, J = 3 Hz), 7.30–7.52 (5H, m), 7.97 (1H, s), 8.82 (1H, s)
    MS (ESI–): 499 (M – H)
  • Beispiel 134
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-(phenoxyacetylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (3,8 g)
    NMR (DMSO6, δ): 1.70–2.09 (4H, m), 2.35–2.50 (1H, m), 2.92–3.55 (5H, m), 4.72 (2H, s), 6.94–7.05 (3H, m), 7.21 (1H, d, J = 3 Hz), 7.28–7.44 (5H, m), 7.52–7.60 (1H, m), 8.03 (1H, s), 8.84 (1H, s), 10.21 (1H, s), 10.60 (1H, s)
    MS (ESI–): 513 (M – H)
  • Beispiel 135
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-(propoxyacetylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (2,28 g)
    NMR (DMSO6, δ): 0.91 (3H, t, J = 8 Hz), 1.54–1.67 (2H, m), 1.70–2.11 (4H, m), 2,36–2.49 (1H, m), 2.94– 3.25 (4H, m), 3.43–3.58 (1H, m), 3.48 (2H, t, J = 8 Hz), 4.05 (2H, s), 7.21 (1H, d, J = 3 Hz), 7.32– 7.45 (3H, m), 7,54–7.62 (1H, m), 8.03 (1H, s), 8.85 (1H, s), 9.81 (1H, s), 10.60 (1H, s)
    MS (ESI–): 479 (M – H)
  • Beispiel 136
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-(2-propen-1-yloxy)acetylamino]phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (9,32 g)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.70–2.09 (4H, m), 2.35–2.56 (1H, m), 2.94–3.08 (2H, m), 3.10–3.29 (2H, m), 3.30–3.55 (1H, m), 4.07 (2H, s), 4.10 (2H, d, J = 6 Hz), 5.22 (1H, d, J = 9 Hz), 5.34 (1H, d, J = 15 Hz), 5.89–6.04 (1H, m), 7.21 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7,31–7.44 (3H, m), 7.55–7.61 (1H, m), 8.03 (1H, s), 8.85 (1H, br s), 9.86 (1H, s), 10.6 (1H, br s)
    MS (ESI–): 477 (M – H)
  • Beispiel 137
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-[4-(5-oxazolyl)phenyl]-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (331 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.72–2.10 (4H, m), 2.36–2.49 (1H, m), 2.95–3.09 (2H, m), 3.11–3.30 (2H, m), 3.42–3.56 (1H, m), 7.24 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.57 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.76 (1H, s), 7.77 (4H, s), 8.48 (1H, s)
    MS (ESI–): 431 (M – H)
  • Beispiel 138
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-{3-(n-butyloxyacetylamino)phenyl}-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (90 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 0.92 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1.47 (2H, tq, J = 7.0, 7.0 Hz), 1.60 (2H, dd, J = 7.0, 7.0 Hz), 1.74– 2.06 (4H, m), 2.37–2.47 (1H, m), 2.96–3.30 (4H, m), 3.38–3.45 (1H, m), 3.52 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.05 (2H, s), 7.22 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.32–7.37 (2H, m), 7.41 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.55–7.60 (1H, m), 8.02 (1H, s), 8.84 (1H, s), 9.80 (1H, s), 10.59 (1H, s)
    MS (ESI–): 493.2 (M – H)
  • Beispiel 139
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-{3-ethoxycarbonylaminoacetylamino)phenyl}-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (2,3 g)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.18 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.74–2.05 (4H, m), 2.36–2.46 (1H, m), 2.95–3.26 (4H, m), 3.40– 3.53 (1H, m), 3.79 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.02 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.21 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.35–7.40 (3H, m), 7.40 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.45–7.49 (1H, m), 7.97 (1H, s), 8.84 (1H, s), 10.08 (1H, s)
    MS (ESI–): 508.3 (M – H)
  • Beispiel 140
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-{3-(2-chloroethylaminocarbonylamino)phenyl}-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (72 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.72–2.04 (4H, m), 2.36–2.45 (1H, m), 2.93–3.23 (4H, m), 3.39–3.46 (3H, m), 3.67 (2H, t, J = 6.0 Hz), 6.44 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.17–7.30 (4H, m), 7.38 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.84 (1H, s), 8.81 (1H, s), 8.84 (1H, s)
    MS (ESI–): 484.3 (M – H)
  • Beispiel 141
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-{3-(3-methoxypropionylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (3,4 g)
    NMR (DMSO-d6, δ) = 1.72–2.05 (4H, m), 2.38–2.47 (1H, m), 2.56 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.95–3.21 (4H, m) 3.27 (3H, s), 3.36–3.52 (1H, m), 3.64 (2H, t, J = 6.0 Hz), 7.20) (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.31.–7.36 (2H, m) 7.40 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.45–7.49 (1H m), 8.01 (1H, s) 10.07 (1H, s), 10.60 (1H, s)
    MS (ESI–): 479.2 (M – H + Na)
  • Beispiel 142
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-{3-(methoxyacetylamino)phenyl}-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (2,5 g)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.74–2.06 (4H, m), 2.37–2.48 (1H, m), 2.95–3.26 (4H, m), 3.41 (3H, s), 3.43–3.53 (1H, m), 4.02 (2H, s), 7.20 (1H d, J = 4.0 Hz). 732–7.38 (2H, m), 7.42 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.58–7.63 (1H, m), 8,04 (1H, s), 8.84 (1H, s), 9.87 (1H, s), 10.60 (1H, s)
    MS (ESI–): 451.2 (M – H)
  • Beispiel 143
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-hydroxymethylphenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (60 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 2.71–2.08 (4H, m), 2.37–2.46 (1H, m), 2.95–3.54 (5H, m), 4.54 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.59 (1H, dd, J = 5.5, 5.5 Hz), 7.21 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.0, 8.0 Hz), 7.46 (1H, d, J = 4.0 hz), 7.53 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.59 (1H, s), 8.85 (1H, s), 10.6 (1H, s)
    MS (ESI–): 394 (M – H)
  • Beispiel 144
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(4-(cis-1,2-dihydroxyethyl)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (100 mg) NMR (DMSO-d6, δ): 1.73–2.07 (4H, m), 2.35–2.46 (1H, m), 2.95–3.50 (5H, m), 51–4,56 (1H, m), 4.70–4,80 (1H, br), 5.24–5.35 (1H, br), 7.20 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.44 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.83 (1H, s), 10.58 (1H, s)
    MS (ESI–): 424 (M – H)
  • Beispiel 145
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-(methylaminocarbonyloxymethyl)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (100 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.70–2.06 (4H, m), 2.35–2.46 (1H, m), 2.59 (3H, d, J = 5.0 Hz), 2.96–3.54 (5H, m), 5,05 (2H, m), 7.22 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.0, 8.0 Hz), 7.49 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.59–7.61 (2H, m), 8.84 (1H, br), 10.59 (1H, br)
    MS (ESI–): 451 (M – H)
  • Beispiel 146
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(4-(2-methylaminocarbonylethenyl)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (170 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.72–2.09 (4H, m), 2.38–2.48, (1H, m), 2.71 (3H, d, J = 5 Hz), 2.98–3.81 (5H, m), 6.63 (1H, d, J = 15 Hz), 7.23 (1H, d, J = 4Hz), 7.42 (1H, d, J = 15 Hz), 7.55 (1H, d, J = 4 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.05 (1H, d, J = 5 Hz), 10.60 (1H, s)
    MS (ESI–): 447 (M – H)
  • Beispiel 147
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(4-(2-ethylaminocarbonylethyl)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (200 mg)
    NMR (OMSO-d6, δ): 1.08 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.73–2.12 (4H, m), 2.39–2.48 (1H, m), 2.96–3.05 (2H, m), 3.11– 3.54 (5H, m), 6.63 (1H, d, J = 15 Hz), 7.24 (1H, d, J = 4 Hz), 7.41 (1H, d, J = 15 Hz), 7.55 (1H, d, J = 4 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.10 (1H, dd, J = 7.2, 7.2 Hz), 10.6 (1H, s)
    MS (ESI–): 461 (M – H)
  • Beispiel 148
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-(isopropylaminocarbonylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (82 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.10 (6H, d, J = 8 Hz), 1.65–2.11 (4H, m), 2.30–2.45 (1H, m), 2.85–3.26 (4H, m), 3.36– 3.56 (1H, m), 3.65–3.88 (1H, m), 6.08 (1H, br s), 7.07–7,45 (6H, m), 7.84 (6H, s), 8.50 (1H, s), 10.62 (1H, s)
    MS (ESI–): 464 (M – H)
  • Beispiel 149
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-[3-[(2-hydroxyethylamino)acetylamino]phenyl]-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1 -dioxidhydrochlorid (82 mg)
    NMR (DMSO–d6, δ): 1.70–2.10 (4H, m), 2,32–2.53 (1H, m), 2.94–3.06 (2H, m), 3.09–3.20 (2H, m), 3.21–3.30 (2H, m), 3.40–3.88 (3H, m) 3.98–4.05 (2H, m), 7.23 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.37–7.53 (4H, m), 7.93– 8.00 (2H, m), 8.93–9.07 (2H, s)
    MS (ESI+): 482 (M + H).
  • Beispiel 150
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-[3-[(4-morpholino)acetylamino]phenyl]-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxidhydrochlorid (75 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.70–2.10 (4H, m), 2.32–2.52 (1H, m), 2.90–3.06 (2H, m), 3.09–3.37 (4H, m), 8.41–3.58 (5H, m), 3.62–4.03 (2H, m), 4.25 (2H, s), 7.23 (1H, d, J = 3.5 Hz). 7.40–7.54 (5H, m), 8,03 (1H, s)
    MS (ESI+): 508 (M + H)
  • Beispiel 151
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-(4-(methoxyphenyl)acetylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (1 05 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.70–2.08 (4H, m), 2.34–2.48 (1H, m), 2.92–3.30 (4H, m), 3.42–3.54 (1H, m), 3.58 (2H, s), 3.73 (3H, s), 6.90 (2H, d, J = 9 Hz), 7.20 (1H, d, J = 3 Hz), 7.26 (2H, d, J = 9 Hz), 7.32–7.38 (2H, m), 7.40 (1H, d, J = 3 Hz), 7.44–7.53 (1H, m), 7.99 (1H, s), 8.84 (1H, br s), 10.24 (1H, s), 10.60 (1H, s)
    MS (ESI–): 527 (M – H).
  • Beispiel 152
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-(3-(methoxyphenoxy)acetylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (110 mg)
    NMR (DMSO–d6, δ): 1.68–2.l1 (4H, m), 2.32–2.50 (1H, m), 2.90–3.66 (5H, m), 4.71 (2H, s), 6.49–6.66 (2H, m, 7.13–7.26 (2H, m), 7.31–7.47 (2H, m), 7.52–7.72 (2H, m), 7.94–8.14 (1H, m), 8.70 (2H, br s), 10.23 (1H, s), 10.62 (1H, s)
    MS (ESI–): 543 (M – H)
  • Beispiel 153
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-(3-phenoxypropionylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (78 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.69–2.12 (4H, m), 2.35–2.50 (1H, m), 2.82 (2H, t, J = 7 Hz), 2.92–3.56 (5H, m), 4.28 (2H, t, J = 7 Hz), 6.95 (3H, d, J = 9 Hz), 7.21 (1H, d, J = 3 Hz), 7.29 (2H, t, J = 8 Hz), 7.34–7.55 (4H, m), 8.03 (1H, s), 8.84 (1H, s), 10.21. (1H, s), 10.60 (1H, s)
    MS (ESI–): 527 (M – H)
  • Beispiel 154
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-(4-(fluorophenoxy)acetylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (75 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.69–2.11 (4H, m), 2.34–2.99 (1H, m). 2.92–3.56 (5H, m), 4.71. (2H, s), 6.97–7.36 (5H, m), 7.83–7.46 (3H, m), 7.52–7.62 (1H, m), 8.02 (1H, s), 8.84 (1H, s), 10.20 (1H, s), 10.60 (1H, s)
    MS (ESI–): (M – H)
  • Beispiel 155
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-(4-(methoxyphenoxy)acetylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (89 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.68-2.08 (4H. m), 2.35–2.50 (1H, m), 2.94–3.30 (4H, m), 3.41–3.59 (1H, m), 3.70 (3H, s), 4.65 (2H, s), 6.90 (2H, d, J = 10 Hz), 6.98 (2H, d, J = 10 Hz), 7.21 (1H, d, J = 3 Hz), 7.33–7.45 (3H, m), 7.54–7.62 (1H, m), 8.03 (1H, s), 8.84 (1H, s), 10.17 (1H, s), 10.60 (1H, s)
    MS (ESI–): 543 (M – H)
  • Beispiel 156
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-(2-(methylaminocarbonyloxy)acetylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (68 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.69–2,08 (4H, m), 2.32–2.51 (1H, m), 2.61 (3H, s), 2.92–3.56 (5H, m), 4.57 (2H, s), 7.12–7.54 (7H, m), 7.98 (1H, s), 10.14 (1H, s), 14.61 (1H, s)
    MS (ESI–): 494 (M – H)
  • Beispiel 157
  • (2S)-N-Hydroxy-2-(5-phenyl-2-thienyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (51 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.70–2.07 (4H, m), 2.39–2.52 (1H, m), 2.94–3.47 (2H, m), 3.10–3.27 (2H, m), 3.34–3.54 (1H, m), 7.21 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.29–7.36 (1H, m), 7.43 (2H, t, J = 8 Hz), 7.48 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8 Hz), 8.85 (1H, br s)
    MS (EMI–): (M – H)
  • Beispiel 158
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(4-(ethylaminocarbonylmethoxy)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (35 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.04 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.7–2.48 (4H, m), 1.35–1.45 (1H, m), 2.95–3.54 (7H, m), 4.89 (2H, s), 7.00 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.17 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.35 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.58 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.12 (1H, br), 8.84 (1H, s), 14.59 (1H, s)
  • Beispiel 159
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(4-(methylaminocarbonylmethoxy)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (450 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.74–2.47 (4H, m), 2.35–2.45 (1H, m), 2.65 (3H, d, J = 4.5 Hz), 2.95–3.50 (5H, m), 4.50 (2H, s), 7.01 (2H, d, J = 9.4 Hz), 7.16 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.35 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.57 (2H, d, J = 9.0 Hz) 8.06 (1H, br), 8.84 (1H, s), 10.57 (1H, s)
    MS (ESI–): 451 (M – H)
  • Beispiel 160
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(4-fluorophenyl)-2-thienyl]-2,3,4,5-tetrahydrothiophen-2-acetamid-1,1-dioxid (200 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 2.14–2.35 (2H, m), 2.55–2,68 (1H, m), 2.80 (1H, d, J = 15 Hz), 2.90 (1H, d, J = 15 Hz), 3.05– 3.40 (3H, m),7.17 (1H, d, J = 4 Hz), 7.26 (2H, d, J = 9 Hz), 7.45 (1H, d, J = 4 Hz), 7.70 (2H, dd, J = 5, 9 Hz), 8.88 (1H, s, 10.60 (1H, s)
    MS (ESI–): 368 (M – H)
  • Beispiel 161
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(acetoxyacetylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (110 mg) wurde in 50%-iger Trifluoressigsäure in Dichlormethan (10 ml) gelöst und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur während 1 Stunde gerührt. Nachdem das Gemisch im Vakuum konzentriert wurde, wurde der Rückstand durch SiO2-Säulenchromatographie gereinigt (Eluens: 2% MeOH in CHCl3) und ergab (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-(acetoxyacetylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (65 mg) als Pulver.
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.69–2.07 (4H, m), 2.14 (3H, s), 2.32–2.47 (1H, m), 2.92–3.55 (5H, m), 4.67 (2H, s), 7.22 (1H, d, J = 3 Hz), 7.32–7.52 (3H, m), 7.97 (1H, s)
    MS (ESI–): 479 (M – H)
  • Beispiel 162
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-((2S)-2-acetoxypropionylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (50 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.44 (3H, d, J = 8 Hz), 1.72–2.08 (4H, m), 2.33–2.49 (1H, m), 2.93–3.32 (4H, m), 3.90– 3.56 (1H, m), 5.04 (1H, q, J = 8 Hz), 7.22 (1H, d, J = 3 Hz), 7.32–7.53 (4H, m), 7.97 (1H, s), 8.84 (1H, s), 10.19 (1H, s), 10.59 (1H, s)
    MS (ESI–): 493 (M – H)
  • Beispiel 163
    Figure 01380001
  • Zu einer Lösung von 3-Chlorophenylborsäure (125 mg) in entgastem N,N-Dimethylformamid (0,5 ml) wurde eine Suspension von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (103 mg) in entgastem N,N-Dimethylformamid (2,5 ml), eine Lösung von Natriumcarbonat (424 mg) in entgastem Wasser (1 ml) und N-[2-[2-(5-Brom-2-thienyl)-1,1-dioxo-3,4,5,6-tetra-hydro-2H-thiopyran-2-yl]acetyl]hydroxylamin-Trityl-Krone (59,2 μmol, 14,8 μmol/Krone) unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach Erwärmen der resultierenden Mischung während 48 Stunden auf 60°C wurden die Kronenether schrittweise mit entgastem N,N-Dimethylformamid, einer Lösung von Natriumdiethyldithiocarbamat (500 mg) und Diisopropylethylamin (0,5 ml) in N,N-Dimethylformamid (100 ml), N,N-Dimethylformamid, Methylsulfoxid, Wasser, Methanol und Dichlormethan gewaschen. Die Kronenether wurden mit 5%-iger Trifluoressigsäure in Dichlormethan während 1 Stunde bei Raumtemperatur behandelt und aus der Lösung entfernt. Nach Eindampfen der Lösung unter einem Stickstoffstrom wurde der Rückstand durch HPLC gereinigt (0,1%-ige Trifluoressigsäure in 30% Ethanol – Hexan) und ergab (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-Chlorophenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (4,5 mg) als Pulver.
    MS (ESI+): 400.2 (M + H)
  • Die in der Tabelle aufgelisteten Zielverbindungen wurden aus den Ausgangsverbindungen 1 und 2 auf die gleiche Weise wie in Beispiel 163 entsprechend dem folgenden Reaktionsschema erhalten.
  • Reaktionsschema: (Beispiele 164 bis 185)
    Figure 01390001
  • Tabelle
    Figure 01390002
  • Figure 01400001
  • Figure 01410001
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 52 erhalten,
  • Beispiel 186
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-(aminoacetylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxidhydrochlorid (3,0 g) aus (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(2-(t-butoxycarbonylamino)acetylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.68–2.10 (4H, m), 2.34–2.48 (1H, m), 2.92–3.62 (5H, m), 3.76–3.88 (2H, m), 7.23 (1H, d, J = 3 Hz), 7.36–7.46 (3H, m), 7.49–7,56 (1H, m), 7.99 (1H, s), 10.69 (1H, s), 10.92 (1H, s)
    MS (ESI+): 438 (M + H)
  • Beispiel 187
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-(3-(N-methylamino)propionylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxidhydrochlorid (112 mg) aus (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(3-(N-t-butoxycarbonyl-N-methylamino)propionylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.68–2.11 (4H, m), 2.32–2.47 (1H, m), 2.61 (3H, t, J = 4 Hz), 2.78 (2H, t, J = 7 Hz), 2.90– 3.30 (6H, m), 3.38–3.62 (1H, m), 7.22 (1H, d), J = 3 Hz), 7.32–7.50 (4H, m), 8.04 (1H, s), 8.36–8.58 (2H, m), 10.33 (1H, s), 10.61 (1H, s)
    MS (ESI+): 466 (M + H)
  • Beispiel 188
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-{3-(((2S)-3-(3-pyridyl)propionyl)amino)phenyl}-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxidhydrochlorid (500 mg) aus (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-((2S)-2-(t-butoxycarbonylamino)-3-(3-pyridyl)propionylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.74–2.06 (4H, m), 2.35–2.46 (1H, m), 2.97–3.34 (4H, m), 3.46–3.55 (3H, m), 4.24 (1H, br), 7.23 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.41–7.44 (3H, m), 7.56 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 7.0, 7.0 Hz), 7.95 (1H, s), 8.38 (1H, d, J = 7.0 Hz), 8.48 (2H, br), 8.77 (1H, br), 8.87 (1H, br s)
    MS (ESI+): 529.1. (M + H)
  • Beispiel 189
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-(2-(N-methylamino)acetylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxidhydrochlorid (78 mg) aus (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(2-(N-t-butoxycarbonylamino)acetylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.65–2.08 (4H, m), 2.31–2.49 (1H, m), 2.63 (2H, J =7 Hz), 2.92–3.52 (5H, m), 3.92– 4.00 (2H, m), 7.23 (1H, d, J = 3 Hz), 7.34–7.45 (3H, m), 7.49–7.57 (1H, m), 7.98 (1H, s), 8.97–9.14 (2H, m), 10.67 (1H, s), 10.94 (1H, s)
    MS (ESI+): 454 (M + H)
  • Beispiel 190
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-(3-aminopropionylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxidhydrochlorid (78 mg) aus (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(3-(t-butoxycarbonylamino)-propionylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.68–2,09 (4H, m), 2.32–2.50 (1H, m), 2.78 (2H, d, J = 8 Hz), 2.92–3.62 (7H, m), 7.23 (1H, d, J = 3 Hz), 7.32–7,57 (4H, m), 7.92–8.16 (4H, m), 10.45 (1H, s), 10,67 (1H, s)
    MS (ESI+): 454 (M + H)
  • Beispiel 191
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-[3-(((2S)-2-amino-3-methoxypropionyl)amino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxidhydrochlorid (1,64 g) aus (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-[3-(((2S)-2-(t-butoxycarbonylamino)-3-methoxypropionyl)amino)phenyl]-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.70–2.10 (4H, m), 2.34–2.53 (1H, m), 2.94–3.06 (2H, m), 3.10–3.56 (6H, m), 3.74–3.86 (2H, m), 4.17–4.29 (1H, m), 7.22 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.38–7.46 (3H, m), 7.53–7.59 (1H, m), 7.95 (1H, s), 8.30–8.44 (2H, m), 8.84 (1H, br s), 10.63 (1H, s), 10.85 (1H, br s)
    MS (ESI+): 482 (M + H)
  • Beispiel 192
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-(2-hydroxyacetylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (58 mg) aus (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(2-methoxycarbonyloxyacetylamino)phenyl]-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.70–2.12 (4H, m), 2.32–2.49 (1H, m), 2.91–3.28 (4H, m), 3.39–3.55 (1H, m), 4.01 (2H, d, J = 7 Hz), 5.71 (1H, t, J = 7 Hz), 7,22 (1H, d, J = 3 Hz), 7.38–7.40 (2H, m), 7.40 (1H, d, J = 3Hz), 7.60–7.72 (1H, m), 8.08 (1H, s), 8,85 (1H, s), 9.79 (1H, s), 10.61 (1H, s)
    MS (ESI–): 437 (M – H).
  • Beispiel 193
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-(((2S)-2-hydroxypropionyl)amino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (65 mg) aus (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(((2S)-2-acetoxypropionyl)amino)-phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.33 (3H, br s), 1.67–2.12 (4H, m), 2.30–2.48 (1H, m), 2.90–3.71 (5H, m), 4.09–4.24 (1H, m), 7.21 (1H, br s), 7,38–7.48 (3H, m), 7.68– 7.75 (1H, m), 8.11 (1H, s), 9.26 (1H, s), 10.60 (1H, s)
    MS (ESI–): 451 (M – H)
  • Beispiel 194
  • Zu einer Lösung von (2S)-N-2-(Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(3-aminopropionylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (180 mg) in Chloroform (5 ml) und Pyridin (1 ml) wurde bei Raumtemperatur eine Lösung von Methoxycarbonylchlorid (38,1 mg) gegeben. Nach Rühren bei derselben Temperatur über Nacht wurde die Mischung im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (10 ml) gelöst, und die Lösung wurde schrittweise mit 5%-iger Zitronensäurelösung, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Nach Lösen des Rückstands in 1%-iger Salzsäure in Methanol (5 ml) wurde die Mischung bei Raumtemperatur während 15 Minuten gerührt und im Vakuum konzentriert, Der Rückstand wurde durch SiO2-Säulenchromatographie gereinigt (Eluens: 2% McOH in CHCl3) und ergab (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-(3-(methoxycarbonylamino)propionylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (63 mg) als Pulver.
    NMR (QMSO-d6, δ): 1.22–2.11 (4H, m), 2.35–2.56 (3H, m), 2.94–3.33 (6H, m), 3.42–3.58 (1H, m), 7.20 (1H, d, J = 3 Hz), 7,21–7.38 (1H, m), 7.32–7.38 (2H, m), 7.40 (1H, d, J = 3 Hz), 7.42–7.50 (1H, m), 8.01 (1H, s), 8.85 (1H, m)
    MS (ESI–): 508 (M – H)
  • Beispiel 195
  • Zu einer Lösung von (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(4-(t-butyloxycarbonylmethoxy)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (220 mg) in Tetrahydrofuran (THF) : H2O = 2 : 1 (3 ml) wurde bei Raumtemperatur Lithiumhydroxidmonohydrat (23,9 mg) gegeben. Nach Rühren bei derselben Temperatur über Nacht wurde die Reaktionsmischung im Vakuum konzentriert, Der resultierende Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit 1%-iger Zitronensäurelösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert und ergab (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(4-carboxymethoxyphenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (190 mg) als amorphen Feststoff.
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.35–1.60 (6H, m), 1.66–1,71 (2H, m), 1.73–2.05 (2H, m), 2.34–2.46 (1H, m), 2,90–3.50 (6H, m), 3.72–3.90 (1H, m), 4.45, 4,75 (1H, s), 4.72 (2H, s), 6.96 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.16 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.32 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.56 (2H, d, J = 9.0 Hz), 11.2 (2H, s)
    MS (ESI–): 522 (M – H)
  • Beispiel 196
  • Zur Reaktionsmischung des in Präparat 24-2) erhaltenen cyclischen 4-(5-Oxazolyl)-benzolborsäurepinakolesters wurden bei Raumtemperatur (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-(5-bromo-2-thienyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (679 mg), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (8,67 mg) und wässriges 2 M Natriumcarbonat (7,5 ml) gegeben, Die Mischung wurde während 3 Stunden bei 80°C gerührt und zwischen Ethylacetat und 3%-iger wässriger Natriumbicarbonatlösung aufgenommen. Die abgetrennte organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt (eluiert mit 0,5 bis 3% Methanol in Chloroform) und ergab (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-[4-(5-oxazolyl)phenyl]-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2N-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (795 mg) als amorphen Feststoff.
    NMR (CDCl3, δ): 1.40–1.55 (4H, m), 1.61–1.75 (2H, m), 1.91–2.02 (2H, m), 2.05–2.25 (2H, m), 2.70–2.94 (2H, m), 3.01–3.17 (4H, m), 3.29–3.51 (1H, m) 3.64–3.74 (1H, m), 4.53 (0.5 Hz, s), 4.82 (0.5H, s), 7.26–7.34 (2H, m), 7.39 (1H, s), 7.65 (4H, s), 7.94 (1H, s), 8.25 (0.5H, s), 8.37 (0.5H, s)
    MS (ESI–): 515 (M – H)
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 85 erhalten,
  • Beispiel 197
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-formylphenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (0,9 g)
    NMR (CDCl3, δ): 1.40–1.75 (6H, m), 1.90–2.02 (2H, m), 2,05–2.26 (2H, m), 2.70–2.93 (2H, m), 3.01–3.19 (2H, m), 3.28–3.53 (1H, m), 3.62–3.75 (1H, m), 4.53, 4.83 (1H, s), 7,26–7.37 (2H, m), 7.56 (1H, dd, J = 8.0, 8.0 Hz), 7.80–7.85 (2H, m), 8.09 (1H, s), 10.05 (1H, s)
    MS (ESI–): 476 (M – H)
  • Beispiel 198
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(4-ethenylphenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (2,1 g)
    NMR (CDCl3, δ): 1.37–1.75 (6H, m), 1.86–2.00 (2H, m) 2.05–2.25 (2H, m), 2.65–2.91 (2H, m), 3.00–3.17 (4H, m), 3.26–3.49 (1H, m), 3.59–3.70 (1H, m), 4,51, 4.81 (1H, s), 5.28 (1H, d, J = 11 Hz), 5.78 (1H, d, J = 17.7 Hz), 6.66–6.75 (1H, m), 7.41 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.0 Hz)
    MS (ESI–): 474 (M – H)
  • Beispiel 199
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(4-(2-carboxyethenyl)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (1,1 g)
    NMR (CDCl3, δ): = 1.41–1.71 (6H, m), 1.92–2.25 (4H, m), 2.76–2.88 (2H, m), 3.05–3.19 (4H, m), 3.30–3.51 (1H, m), 3.69–3.76 (1H, m), 4.54, 4.84 (1H, s), 6.40 (1H, d, J = 15 Hz), 7.45–7.74 (7H, m)
    MS (ESI–): 518 (M – H)
  • Beispiel 200
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-(5-phenyl-2-thienyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (93 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1,39–1.75 (6H, m), 1.90–2.00 (2H, m), 2.04–2.24 (2H, m), 2.63–2.91 (2H, m), 3.03–3.18 (4H, m), 3.27–3.50 (1H, m), 3.59–3.70 (1H, m), 4.53 (0.5H, s), 4.80 (0.5H, s), 7.24–7,41 (5H, m), 7.56–7.63 (2H, m), 7.95 (0.5H, s), 8.12 (0.5H, s)
    MS (ESI–): 448 (M – H).
  • Beispiel 201
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(4-(t-butyloxycarbonylmethoxy)phenyl-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (3,8 g)
    NMR (DMSO-d6, δ) 1.35–1.60 (15H, m), 1.65–1.71 (2H, m), 1.73–2.04 (2H, m), 2.34–2.45 (1H, m), 2,90– 3.50 (6H, m), 3.72–3.90 (1H, m), 4.45, 4.75 (1H, s), 4.73 (2H, s), 7.01 (2H, d, J = 9.0 Hz) 7.15 (1H, d, J = 4.0 Hz). 7.33 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.55 (2H, d, J = 9.0 Hz)
  • Beispiel 202
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(4-(ethylaminocarbonylmethoxy)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (65 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 201 erhalten.
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.04 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.37–1.63 (6H, m), 1.69–1.81 (2H, m), 1.83–2.04. (2H, m), 2.35– 2.47 (1H, m), 2.87–3.51 (8H, m), 3.74–3.90 (1H, m), 3.95, 4.75 (1H, s), 4.49 (2H, s), 7.00 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7,15–7.20 (1H, m), 7.33–7.36 (1H, m), 7.58 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.13 (1H, br)
  • Beispiel 203
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(propylaminocarbonylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (1 40 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 0.88 (3H, t, J = 7 Hz), 1.26–2.09 (12H, m), 2.43–2.46 (1H, m), 2.78–3.56 (6H, m), 3.72–3.92 (1H, m), 4.44, 4.75 (1H, s), 6.11–6.24 (1H, m), 7.09–7.42 (6H, m), 7.85 (1H, s), 8.55 (1H, s)
    MS (ESI–): 548 (M – H)
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 124 erhalten.
  • Beispiel 204
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-isopropylaminocarbonylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (160 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.10 (6H, m), 1.30–2.10 (10H, m), 2.34–2.47 (1H, m), 2.83–3.30 (5H, m), 3.40–3.53 (1H, m), 3.18–3.90 (2H, m), 4.36, 4.44 (1H, s), 6.04 (1H, d, J = 8 Hz), 1.09–7.40 (6H, m), 7.85 (1H, s), 8.44 (1H, s)
    MS (ESI–): 548 (M – H)
  • Beispiel 205
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(2-chloroethylaminocarbonylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2N-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (335 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1,46 (2H, br), 1.62–1.67 (4H, m), 1.84–1.96 (2H, m). 2.74–2.88 (2H, m), 2.96–3.06 (2H, m), 3.08–3.14 (2H, m), 3,31–3.41 (2H, m), 3.49–3.54 (1H, m), 3.55–3.60 (2H, m), 3.66 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.70–3.80 (1H, m), 4.48 (1/2H, br), 4.84 (1/2H, br), 7.17–7.24 (4H, m), 7.30–7.50 (5H, m)
    MS (ESI–): 568.4 (M – H)
  • Beispiel 206
  • Zu einer Lösung von (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-aminophenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2K-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (7,00 g), Ethoxyessigsäure (2,04 g) und 1-Hydroxybenzotriazol (2,65 g) in N,N-Dimethylformamid (80 ml) wurde bei Raumtemperatur 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (WSCD HCl) (3, 75 g) gegeben, Nach Rühren bei derselben Temperatur über Nacht wurde die Mischung im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (200 ml) gelöst, und die Lösung wurde schrittweise mit 5%-iger Zitronensäurelösung, einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, Der Rückstand wurde durch SiO2-Säulenchromatographie (Eluens: 1% MeOH in CHCl3) gereinigt und ergab (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyl-oxy)-2-[5-(3-(2-ethoxyacetylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (7,00 g),
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.20 (3H, t, J = 7 Hz), 1.33–1.62 (6H, m), 1.70–2.12 (4H, m), 2.35–2,50 (1H, m), 2.88– 3.22 (5H, m), 3.38–3.52 (1H, m), 3.58 (2H, q, J = 7 Hz), 3.75–3.92 (1H, m), 4,44, 4.75 (1H, s) 7.18–7.25 (1H, m), 7.34–7.45 (3H, m). 7.55–7.64 (1H, m), 8.03 (1H, s), 9.81 (1H, s), 11.24 (1H, s)
    MS (ESI–): 549 (M – H)
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf im Wesentlichen dieselbe Weise wie in Beispiel 206 erhalten.
  • Beispiel 207
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(2-methylaminocarbonyloxy)acetylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (144 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.36–2.10 (10H, m), 2.36–2.51 (1H, m), 2.60 (3H, d, J = 6 Hz), 2.87–3.30 (5H, m), 3.40– 3.54 (1H, m), 3.72–3.90 (1H, m), 4.43, 4.76 (1H, m), 4.57 (2H, s), 7.18–7.30 (2H, m), 7.35–7.52 (4H, m), 7.99 (1H, s), 10.14 (1H, s), 11.25 (1H, s) MS (ESI–): 578 (M – H)
  • Beispiel 208
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-[3-((2S)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-methoxypropionylamino)phenyl]-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (2,90 g)
    NMR (CDCl3, δ): 1.37–1.51 (11H, m), 1.59–2.01 (6H, m), 2.04–2.25 (2H, m), 2.64–2.91 (2H, m), 3.00– 3.17 (4H, m), 3.26–3.50 (4H, m), 3.53–3.72 (2H, m), 3.80–3.94 (1H, m), 4.34–4.45 (1H, m), 4.53 (0.5H, s), 9.82 (0.5H, s), 5.45–5.59 (1H, m), 7.20–7.36 (5H, m), 7.43–7.51 (1H, m), 7.75–7.83 (1H, m), 8.18 (0.5H, s), 8.31 (0.5H, s), 8.49 (1H, br s)
    MS (ESI+): 683 (M + H + NH3)
  • Beispiel 209
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(2-(4-methoxyphenyl)acetylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (160 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.36–1.76 (8H, m), 1.86–1.98 (2H, m), 2.04–2.22 (2H, m), 2.69–2.92 (2H, m), 3.02–3.17 (2H, m), 3.26–3.51 (1H, m), 3.62–3.73 (1H, m), 3.68 (2H, s), 3.82 (3H, s), 4.52, 4.72 (1H, s), 6.87–6.95 (2H, m), 7.13–7.32 (6H, m), 7.45–7.56 (3H, m), 8.56, 8.59 (1H, s)
    MS (ESI–): 611 (M – H)
  • Beispiel 210
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(2-(tert-butoxycarbonylamino)acetylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (246 mg)
    NMR (DMSO-d6 δ): 1.26–1.63 (6H, m). 1.40 (9H, s), 1.68–2.06 (4H, m), 2.35–2.48 (1H, m), 2.88–3.30 (5H, m), 3.36–3.53 (1H, m), 3.74 (2H, d, J = 7 Hz), 3.72–3.92 (1H, m), 4.43, 4.75 (1H, s), 7.03–7.12 (1H, m), 7.18–7.24 (1H, m), 7.40–7.53 (4H, m), 7.98 (1H, s), 10.05 (1H, s), 11.25 (1H, s)
    MS (ESI–): 620 (M – H)
  • Beispiel 211
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(propoxyacetylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (3,68 g)
    NMR (CDCl3, δ): 1.01 (3H, t, J = 7 Hz), 1.36–1.78 (10H, m), 1.88–1,99 (2H, m), 2.03–2.25 (2H, m), 2.65–2.93 (2H, m), 2.98–3.18 (2H, m), 3.28–3.52 (1H, m), 3.58 (2H, t, J = 7 Hz), 3.62–3.74 (1H, m), 4.07 (2H, s), 4.52, 4,82 (1H, s), 7.23–9.38 (4H, m), 7.52– 7,59 (1H, m), 7.80 (1H, s), 8.19, 8.32 (1H, s), 8.56 (1H, s)
    MS (ESI–): 563 (M – H)
  • Beispiel 212
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(n-butyloxyacetylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (140 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.95 (2H, br), 2.08–2.23 (2H, m), 2.64– 2.88 (2H, m), 3.06 (2H, s), 3.16 (2H, br), 3.39– 3.50 (2H, m), 3.62 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.06 (2H, s), 4.54 (1/2H, br), 4.80 (1/2H, br), 7.21–7.30 (2H, m), 7.39–7.36 (2H, m), 7.52–7.56 (1H, m), 7.80 (1H, s), 7.94 (1/2H, s), 8.12 (1/2H, s), 8.34 (1H, s)
    MS (ESI–): 577,3 (M – H)
  • Beispiel 213
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(3-methoxypropionylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (4,34 g)
    NMR (CDCl3, δ): 1.46 (2H, br), 1.57–1.70 (2H, m), 1.95 (2H, br), 2.07–2.20 (2H, m), 2.66 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.70–2.89 (2H, m), 3.06 (2H, s), 3.10–3.16 (2H, m), 3,26–3.44 (1H, m), 3.47 (3H, s), 3.62–3.70 (2H, m), 3.75 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.52 (1/2H, br), 4.82 (1/2H, br), 7.20–7.25 (2H, m), 7.28–7.31 (2H, m), 7.46– 7.51 (1H, m), 7,70–7.73 (1H, m), 8.18 (1/2H, s), 8.31 (1/2H, s), 8.31 (1H, s)
    MS (ESI–): 549.4 (M – H)
  • Beispiel 214
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(methoxyacetylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (3,24 g)
    NMR (CDCl3, δ): 1.46 (4H, br), 1.55–1.58 (2H, m) 1.94 (2H, br), 2.07–2.20 (2H, m), 2.66–2.88 (2H, m), 3.05 (2H, s), 3.09–3.14 (2H, m). 3.27–3.48 (1H, m), 3.53 (3H, s), 3.60–3.72 (1H, m), 4.04 (2H, s), 4.52 (1/2H, br), 4.81 (1/2H, br), 7.23–7.30 (2H, m), 7.43–7.46 (2H, m), 7.55–1.59 (1H, m), 7.80 (1H, s), 8.04 (1/2H, s), 8.20 (1/2H, s), 8.30 (1H, s)
    MS (ESI–): 535.3 (M – H)
  • Beispiel 215
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(3-(9-fluorenylmethoxycarbonylamino)propionylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (2, 70 g)
    NMR (CDCl3, δ): 1.31–1.81 (8H, m), 1.84–2.28 (4H, m), 2.58–2.76 (2H, m), 2.92–3.22 (4H, m), 3.30–3.89 (4H, m), 4.02–4.22 (2H, m), 4.37–4.49 (1H, m), 4.62, 4.94 (1H, s), 6.89–7.90 (13H, m) 7.99–8.14 (2H, m), 8.66, 8.78 (1H, s), 10.00, 10.46 (1H, s)
    MS (ESI–): 756 (M – H)
  • Beispiel 216
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(phenoxyacetylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (4,90 g)
    NMR (CDCl3, δ): 1.37–1.76 (8H, m), 1.88–1.99 (2H, m), 2.05–2.26 (2H, m), 2.67–2.92 (2H, m), 2.98–3,18 (2H, m), 3.28–3.51 (1H, m), 3.62–3.1 (1H, m), 4.62 (2H, s), 4.52, 4.82 (1H, s), 6.98–7.11 (3H, m), 7.23–7.30 (2H, m), 7.32–7.40 (4H, m), 7.58– 7.62 (1H, m), 7.79 (1H, s), 8.24, 8.35 (1H, s), 8.36 (1H, s)
    MS (ESI–); 597 (M – H)
  • Beispiel 217
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(2-(3-methoxyphenoxy)acetylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (140 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.34–1.77 (8H, m), 1.86–1.99 (2H, m), 2.05–2.29 (2H, m), 2.66–2.90 (2H, m), 3.03–3.17 (2H, m), 3.28–3.52 (1H, m), 3.62–3.79 (1H, m), 3.82 (3H, s), 4.52, 4.82 (1H, s), 4.61 (2H, s), 6.52–6.65 (3H, m), 7.22–7.30 (3H, m), 7.33–7,42 (2H, m), 7.55–7.62 (1H, m), 7.12–7.82 (1H, m), 8.26–8.42 (2H, m)
    MS (ESI–): 627 (M – H)
  • Beispiel 218
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(3-phenoxypropionylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (135 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.32–1.78 (8H, m), 1.86–1.98 (2H, m), 2.06–2.25 (2H, m), 2.71–2.92 (2H, m), 2.86 (2H, t, J = 7 Hz), 3.01–3.20 (2H, m), 3.28–3.52 (1H, m), 3.63–3.77 (1H, m), 4,35 (2H, t, J = 7 Hz), 4.54, 4.84 (1H, s), 6.78–7.03 (4H, m), 7,12–7.36 (5H, m), 7.47–7.65 (2H, m), 8.13 (1H, s), 8.73 (1H, s)
    MS (ESI–): 644 (M – H)
  • Beispiel 219
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(2-(4-fluorophenoxy)acetylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (158 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.35–2.01 (10H, m), 2.05–2.23 (2H, m), 2.66–2.94 (2H, m), 3.01–3.19 (2H, m), 3.29–3.53 (1H, m), 3.62–3.26 (1H, m), 4.53, 4,82 (1H, s) 4.58 (2H, s), 6.92–7.10) (5H, m), 7.24–7.39 (3H, m), 7.56–7.62 (1H, m), 7.73–7,77 (1H, m), 8.34 (1H, s), 8.39, 8.49 (1H, s).
    MS (ESI–): 615 (M–H)
  • Beispiel 220
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(2-(4-methoxyphenoxy)acetylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (150 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.36–1.78 (8H, m), 1.87–2.04 (2H, m), 2.06–2.26 (2H, m), 2.65–2.34 (2H, m), 3.02–3.23 (2H, m), 3.27–3.56 (1H, m), 3.62–3.36 (1H, m), 3.80 (3H, s), 4.52, 4.83 (1H, s), 4.57 (2H, s), 6.84–7.03 (4H, m), 7.24–7.43 (4H, m) 7.54–7.67 (1H, m), 7.80 (1H, s), 8.28–8.49 (2H, m)
    MS (ESI–): 627 (M–H)
  • Beispiel 221
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(3-(N-tert-butoxycarbonyl-N-methylamino)propionylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (160 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.38–1.75 (8H, m), 1.48 (9H, s), 1.88– 2.01 (2H, m), 2.06–2.24 (2H, m), 2.62–2.88 (4H, m), 2.91 (3H, s), 3.02–3.17 (2H, m), 3.27–3.50 (1H, m), 3.58–3.75 (3H, m), 4.53, 4.32 (1H, s), 7.18–7.31 (6H, m), 7.52–7.59 (1H, m), 7.70–7.83 (1H, m)
    MS (ESI–): 648 (M – H)
  • Beispiel 222
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-((2S)-2-tert-butoxycarbonylamino)-3-(3-pyridyl)propionylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (1,54 g)
    NMR (CDCl3, δ): 1.22-1.27 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.63–1.68 (4H, m), 1.98 (2H, br), 2.07–2.25 (2H, m), 2.74–2.98 (2H, m), 3.04–3.20 (6H, m), 3.41–3.48 (1H, m), 3.66–3.76 (1H, m), 4.45 (1/2H, br), 4.54– 4.63 (1H, br), 4.86 (1/2H, br), 5.31–5.45 (1H, m), 6.82–7.00 (2H, m), 7.04–7.20 (3H, m), 7.22–7.27 (2H, m) 7.52–7.65 (2H, m), 8.43–8.59 (3H, m) MS (ESI+): 713.1 (M + H)
  • Beispiel 223
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-[3-[2-(2-propen-1-yloxy)acetyl]aminophenyl]-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (14,6 g)
    NMR (CDCl3, δ): 1.37–l.76 (6H, m) 1,88–2.01 (2H, m), 2.04–2.26 (2H, m). 2.64–2.92 (2H, m), 3.00–3.17 (4H, m), 3.27–3.51 (1H, m), 3.61–3.72 (1H, m), 4.08 (2H, s), 4.16 (2H, d, J = 6 Hz), 4.52 (0.5H, s), 4.81 (0.5H, s), 5.33 (1H, d, J = 9 Hz), 5.37 (1H, d, J = 16.5 Hz), 5.90–6.04 (1H, m), 7,23–7.39 (5H, m), 7.53–7.60 (1H, m), 7.80 (1H, s), 8.16 (0.5H, s), 8.22 (0.5H, s), 8.35 (1H, s).
    MS (ESI–): 561 (M – H)
  • Beispiel 224
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(2-ethoxycarbonylamino)acetylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (4 g)
    NMR (CDCl3, δ): 1.28 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.41 (2H, br), 1.92 (2H, br), 2.04–2.l7 (2H, m), 2.55 (4H, br), 2.73–2.91 (2H, m), 3.02–3.13 (4H, m), 3.28–3.49 (1H, m), 3.69–3.74 (1H, m), 4.03–4.05 (2H, m), 4.20 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.52 (1/2H, br), 4.83 (1/2H, br), 7.11–7.21 (3H, m), 7.37–7.43 (1H, m), 7.48– 7.56 (2H, m), 7.74–7.80 (1H, m), 8.46 (1H, br)
    MS (ESI–): 628.2 (M – H + Cl)
  • Beispiel 225
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(2-(N-tert-butoxycarbonyl-N-methylamino)acetylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (119 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.35–1.74 (8H, m), 1.51 (9H, s), 1.88–2.00 (2H, m), 2.05–2.55 (2H, m), 2.18–2.92 (2H, m), 3.03 (3H, s), 3.05–3.16 (2H, m), 3.28– 3.50 (1H, m), 3.2–3.76 (1H, m), 3.99 (2H, s), 4.53, 4.83 (1H, s), 7.22–7.34 (4H, m), 7.43 (1H, br s), 7.67–7.85 (1H, m), 8.42, 8.50 (1H, s)
    MS (ESI–): 634 (M–H)
  • Beispiel 226
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(3-(tert-butoxycarbonylamino)propionylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (150 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.35–1.72 (8H, m) 1.44 (9H, s), 1.88–2.01 (2H, m), 2.05–2.23 (2H, m), 2.57–2.67 (2H, m), 2.75–2.89 (2H, m), 3.00–3.17 (4H, m), 3.28–3.56 (3H, m), 3.65–3.76 (1H, m), 4.54, 4.84 (1M, s), 5.28 (1H, br s), 7.13–7.28 (4H, m), 7.48– 7.66 (2H, m), 8.14 (1H, br s), 8.75, 8.78 (1H, s)
    MS (ESI–): 634 (M – H)
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 125 erhalten.
  • Beispiel 227
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(propionylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (160 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.09 (3H, t, J = 7 Hz), 1.32–2.07 (10H, m), 2.36 (2H, q, J = 7 Hz), 2.37–2.47 (1H, m), 2.88– 3.22 (5H, m), 3.35–3,54 (1H, m), 3.74–3.92 (1H, m), 4.44, 4.75 (1H, s), 7.17–7.25 (1H, m), 7.30–7.42 (3H, m), 7.43–7.52 (1H, m), 8.00 (1H, s), 9.98 (1H, s), 11.36 (1H, s)
    MS (ESI–): 519 (M – H)
  • Beispiel 228
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(butyrylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (166 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.01 (3H, t, J = 7 Hz) 1.35–1.84 (10H, m), 2.05–2.25 (2H, m), 2.37 (2H, t, J = 7 Hz), 2.66– 2.92 (2H, m), 2.97–3.17 (2H, m), 3.27–3.52 (1H, m), 3.60–3.77 (1H, m), 4.54, 4.74 (1H, s), 7.08–7.32 (5H, m), 7.48–7.66 (2H, m), 8.64 (1H, br)
    MS (ESI–): 533 (M – H)
  • Beispiel 229
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(2-methoxyethoxycarbonylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (120 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.37–1.78 (8H, m), 1.89–2.00) (2H, m), 2.05–2.25 (2H, m), 2.67–2.94 (2H, m), 3.02–3.18 (3H, m), 3.26–3.52 (1H, m), 3.58–3.69 (2H, m), 3.66 (3H, s), 4.25–4.32 (2H, m), 4.52, 4.83 (1H, s), 6.90–7.00 (1H, m), 7.20–7.32 (5H, m), 7.63 (1H, s), 8.34, 8.46 (1H, s)
    MS (SI–): 565 (M – H)
  • Beispiel 230
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(2-(9-fluorenylmethoxycarbonylamino)acetylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (486 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.34–1.62 (6H, m), 1,71–2.08 (4H, m), 2.36–2.47 (1H, m), 2.88–3.34 (5H, m), 3.39– 3.52 (2H, m), 3.74–3.92 (3H, m), 4.19–4.37 (3H, m), 4.42, 4.77 (1H, s), 7.18–7.27 (1H, m), 7.32–7.52 (7H, m), 7,62–7.70 (1H, m), 7.75 (2H, d, J = 7 Hz), 7.92 (2H, d, J = 7 Hz), 8.02 (1H, s)
  • Beispiel 231
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(acetoxyacetylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (260 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.35–1.77 (8H, m), 1.86–2,00, (2H, m), 2.03–2.24 (2H, m), 2.71–2.92 (2H, m), 3.00–3.20 (2H, m), 3.38–3.54 (1H, m), 3.65–3,78 (1H, m), 4.52, 4.72 (1H, s), 4.72 (2H, s), 7.14–7.35 (4H, m), 7.52, 7.59 (1H, s), 7,56–7.57 (1H, m), 8.06–8.15 (1H, m), 8.59–8.70 (1H, m)
    MS (ESI–): 563 (M – H)
  • Beispiel 232
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-((2S)-2-acetoxypropionylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (313 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1,38–1.78 (8H, m), 1.49, 1.57 (3H, d, J = 8 Hz), 1.88–2.00 (2H, m), 2.07–2.22 (2H, m), 2.72–2.92 (2H, m), 3.03–3.19 (2H, m), 3.29–3.56 (1H, m), 3.64–3.78 (1H, m), 4.53, 4.82 (1H, s), 5.06, 5, 34 (1H, q, J = 78 Hz), 7.18–7.36 (4H, m), 1.53–7.68 (2H, m), 8.10 (1H, br s), 8.55, 8.59 (1H, s)
    MS (ESI–): 577 (M – H)
  • Beispiel 233
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(chloroacetylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (201 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.40–1.54 (4H, m), 1.60–1.73 (2H, m), 1.88–2.00 (2H, m), 2.06–2.25 (2H, m), 2.67–2.91 (2H, m), 3.02–3.18 (4H, m), 3.29–3.51 (1H, m), 3.62–3.75 (1H, m), 4.21 (2H, s), 4.53 (0.5H, s), 4.82 (0.5H, s), 7.23–7,29 (2H, m), 7.32–7.41 (2H, m), 7.51–7.59 (1H, m), 7.70–7.76 (1H, m), 8.22 (0.5H, s), 8.28–8.36 (1.5H, s)
    MS (ESI–): 539 (M – H)
  • Beispiel 234
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(2-(9-(fluorenylmethoxycarbonylamino)acetylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2N-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (478 mg) wurde bei Raumtemperatur in einer Lösung von 20% Piperidin in N,N-Dimethylformamid (8 ml) gelöst. Nach Rühren bei derselben Temperatur während 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch SiO2-Säulenchromatographie gereinigt (Eluens: 1–5% MeOH in CHCl3) und ergab (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(2-aminoacetylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (335 mg),
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.37–1.65 (6H, m), 1.70–2.08 (4H, m), 2.34–2.50 (1H, m), 2.87–3.52 (8H, m), 3.72–3.90 (1H, m), 4.44, 4.75 (1H, s), 7.18–7.25 (1H, m), 7.32–7.44 (3H, m), 7.52–7.60 (1H, m), 8.02 (1H, s)
    MS (ESI+): 522 (M + H)
  • Beispiel 235
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(3-aminopropionylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (1,56 g) wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 234 erhalten.
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.32–2.09 (10H, m), 2.32–2.48 (3H, m), 2.72–3.56 (8H, m), 3.72–3.90 (1H, m), 4.45, 4.75 (1H, s), 7.17–7.24 (1H, m), 7.28–7.51 (3H, m), 7.43–7.54 (1H, m), 8.01 (1H, s), 12.4 (1H, br s)
    MS (ESI–): 534 (M – H)
  • Beispiel 236
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(2-(methoxycarbonylamino)acetylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (88 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 25 erhalten.
    NMR (CDCl3, δ): 1.35–1.72 (8H, m), 1.87–1.99 (2H, m), 2.07–2.27 (2H, m), 2.79–2.92 (2H, m), 3.00– 3.23 (2H, m), 3.28–3.52 (1H, m), 3.68–3.76 (1H, m), 3.75 (3H, s), 3.96–4.12 (2H, m), 4.53, 4.84 (1H, s), 5.76–5.88 (1H, m), 7.45–7.22 (5H, m), 7.36– 7.55 (2H, m), 8.40 (1H, s)
    MS (ESI–): 578 (M – H)
  • Beispiel 237
  • Zu einer Lösung von (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-formylphenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (100 mg) in Tetrahydrofuran (1,5 ml) wurde bei Raumtemperatur tropfenweise Natriumborhydrid (8,71 mg) in Wasser (0,7 ml) gegeben. Nach Rühren während 30 Minuten wurde die Reaktion durch Zugabe von 1%-iger wässriger Zitronensäurelösung gestoppt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die Lösung mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluens: 0,5–3% Methanol in Chloroform) und ergab (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-hydroxymethylphenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (96 mg) als amorphen Feststoff.
    NMR (CDCl3, δ): 1.38–1.72 (6H, m), 1.81–2.00 (2H, m), 2.43–2.25 (2H, m), 2.67–3.17 (6H, m), 3.29–3.51 (1H, m), 3.61–3.72 (1H, m), 4.52, 4.81 (1H, s), 4.72 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.5–7.41 (4H, m), 7.52 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.60 (1H, s)
    MS (ESI–): 478 (M – H).
  • Beispiel 238
  • Eine Lösung von (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(4-ethenylphenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (200 mg), mikroeingekapseltem Osmiumtetraoxid (5,34 mg) und N-Methylmorphorin-N-oxid (98,5 mg) in einem Gemisch von H2O-Aceton-Acetonitril (1 : 1 : 1) (3,0 ml) wurde bei Raumtemperatur während 1 2 Stunden gerührt, Nach Ende der Reaktion wurde der Katalysator durch Filtration abgetrennt, Nach Waschen mit Methanol wurden die kombinierten Filtrate im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluens: 0,5–3% Methanol in Chloroform) und ergab (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(4-(cis-1,2-dihydroxyethyl)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid als amorphen Feststoff (200 mg).
    NMR (CDCl3, δ): 1.38–1.75 (6H, m), 1.90–2.00 (2H, m), 2.07–2.23 (2H, m), 2.60–2.89 (2H, m), 3.09–3.17 (4H, m), 3.25–3.50 (1H, m), 3.59–3.71 (1H, m), 3.73–3.82 (1H, m), 4.52, 4.80 (1H, s), 4.80–4.88 (1H, m), 7.34–7.40 (3H, m), 7.54–7.59 (3H, m)
    MS (ESI–): 508 (M – H)
  • Beispiel 239
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(phenoxycarbonyloxymethyl)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (620 mg) wurde aus (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-hydroxymethylphenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (500 mg) auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 25 erhalten.
    NMR (CDCl3, δ): 1.38–1.75 (6H, m), 1.90–2.01 (2H, m), 2.06–2.23 (2H, m), 2.65–2.90 (2H, m), 3.04–3.17 (4H, m), 3.30–3.50 (1H, m), 3.62–3.70 (1H, m), 4.53, 4.81 (1H, s), 5.28 (2H, s), 7.13 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.25–7.31 (4H, m), 7.37–7.42 (4H, m), 7.59–7.61 (1H, m), 7.66 (1H, s),
    MS(ESI–): 598 (M – H)
  • Beispiel 240
  • Zu einer Lösung von (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(phenoxycarbonyloxymethyl)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (200 mg) in N,N-Dimethylformamid (3 ml) wurde 40%-iges wässriges Methylamin (0,17 ml) gegeben. Nach Rühren während 3 Stunden bei derselben Temperatur wurde die Mischung im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit 1%-iger wässriger Zitronensäurelösung, gesättigter NaHCO3-Lösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluens: CHCl3) und ergab (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(methylaminocarbonyloxymethyl)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (150 mg) als amorphen Feststoff.
    NMR (CDCl3, δ): 1.37–2.75 (6H, m), 1.90–2.00 (2H, m), 2.05–2.23 (2H, m), 2.83 (3H, d, J = 5.0 Hz), 2.89– 3.17 (6H, m), 3.29–3.50 (1H, m), 3.61–3.71 (1H, m), 4.53, 4.81 (1H, s), 5.11 (2H, s), 7.25–7.31 (2H, m), 7.36 (1H, dd, J = 8.0, 8.0 Hz), 1.51–7.59 (3H, m)
    MS(ESI–): 535 (M – H)
  • Beispiel 241
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(4-(2-methylaminocarbonyl)-ethenyl)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2N-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (270 mg) wurde aus (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(4-(2-carboxyethenyl)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (300 mg) auf die gleiche Weise wie in Beispiel 31 erhalten.
    NMR (CDCl3, δ): 1.38–2.73 (6H, m), 1.88–2.02 (2H, m), 2.09–2.25 (2H, m), 2.78–2.89 (2H, m), 24.46 (3H, d, J = 5 Hz), 3.05–3.19 (4H, m), 3.29–3.51 (1H, m) 3.65–3.75 (1H, m), 4.54, 4.84 (1H, s), 6.40 (1H, d, J = 15 Hz), 7.24–7.59 (7H, m), 8.78 (1H, d, J = 5 Hz)
  • Beispiel 242
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(4-(2-ethenylaminocarbonyl)-ethenyl)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (280 mg) wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 31 erhalten.
    NMR (CDCl3, δ): 1.23 (3H, t, J = 7.2 Hz, 1.38–3.73 (6H, m), 1.90–2.01 (2H, m), 2.07–2.23 (2H, m), 2.78– 2.88 (2H, m), 3.02–3.20 (4H, m), 3.38–3.48 (3H, m) 3.67–3.76 (1H, m), 4.99, 4.89 (1H, s), 6.41 (1H, d, J = 15 Hz), 7.21–7.59 (7H, m), 8.78 (1H, br)
  • Beispiel 243
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(4-methylaminocarbonylmethoxy)-phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (720 mg) wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 247 erhalten.
    NMR (CDCl3, δ): 1.37–1.62 (6H, m), 1.67–1.81 (2H, m), 1.82–2.05 (2H, m), 2.33–2.45 (1H, m), 2.66 (3H, d, J = 4.5 Hz), 2.90–3.50 (6H, m), 3.73–3.91 (1H, m), 4.45, 4,75 (1H, s), 4.50 (2H, s), 7.01 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.16 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.32 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.59 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.07 (1H, br), 11.23 (1H, s)
  • Beispiel 244
  • Ein Gemisch von (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-[3-(chloroacetylamino)-phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (98 mg), n-Tetrabutylammoniumiodid (5 mg) und 2-Aminoethanol (27,7 mg) in N,N-Dimethylformamid (1,5 ml) wurde während 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, Die Mischung wurde im Vakuum konzentriert und zwischen Ethylacetat und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung aufgenommen. Die abgetrennte organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft und ergab (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-[3-[(2-hydroxyethylamino)acetylamino]phenyl]-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (100 mg) als amorphen Feststoff.
    NMR (CDCl3, δ): 1.38–1.77 (6H, m), 1.89–2.00 (2H, m), 2.05–2.24 (2H, m), 2.68–2.91 (4H, m), 3.00–3.18 (4H, m), 3.29–3.52 (3H, m), 3.62–3.80 (3H, m), 4.53 (0.5H, s), 4.82 (0.5H, s), 7.22–7.32 (4H, m), 7.59–7.67 (1H, m), 7.69–7.75 (1H, m), 8.01 (1H, s), 9.48 (1H, s)
    MS (ESI–): 564 (M – H)
  • Beispiel 245
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-[3-[(4-morpholino)acetylamino]phenyl]-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (96 mg) wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 244 erhalten.
    NMR (CDCl3, δ): 1,40–1.56 (4H, cn.), 1.61–1.73 (2H, m), 1.89–2.01 (2H, m), 2.06–2.32 (2H, m), 2.61–2.87 (6H, m), 3.05–3.19 (4H, m), 3.31–3.51 (1H, m), 3.62–3.74 (1H, m), 3.77–3.85 (4H, m), 4.53 (0.5H, s), 4.81 (0,5H, s), 7.25–7.31 (2H, m), 7.33–7.38 (2H, m), 7.52–7.61 (1H, m), 7.74–7.80 (1H, m), 8.00–8.23 (1H, m), 9.10 (1H, s).
    MS (ESI–): 590 (M – H)
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 52 erhalten.
  • Beispiel 246
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(4-aminocarbonylphenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (40 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.74–2.04 (4H, m), 2.37–2.46 (1H, m), 2.96–3.27 (4H, m), 3.4–3,54 (1H, m), 7.5 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.48 (1H, br), 1.59 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.74 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.32 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.02 (1H, br), 8.85 (1H, br)
    MS(ESI–): 407.1 (M – H)
  • Beispiel 247
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(4-(benylaminocarbonyl)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (20 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.74–2.08 (4H, m), 2.37–2.45 (1H, m), 2.95–3.26 (4H, m), 3.43–3.52 (1H, m), 4.49 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.24 (2H, m), 7.31–7.34 (4H, m), 7.61 (1H, J = 3.0 Hz), 7.75 (2H d, J = 7.5 Hz), 7.95 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.84 (1H, s), 9,10 (1H, t, J = 6.0 Hz)
    MS (ESI+): 523.1 (M + H + Na)
  • Beispiel 248
  • (2S)–N-Hydroxy-2-[5-(3-(ethoxycarbonylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (115 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1,28 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.73–2.05 (4H, m), 2.37–2.45 (1H, m), 2.96–3.25 (4H, m), 3.42– 3.53 (1H, m), 4.15 (2H, q, J = 7.O Hz), 7.20 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.28–7.34 (3H, m), 7.48 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.82 (1H, s), 8.84 (1H, br), 9.85 (1H, s), 10.60 (1H, br)
    MS (ESI–): 451.2 (M – H)
  • Beispiel 249
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-(benzylaminocarbonyl)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (50 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.73–2.05 (4H, m), 2.36–2.47 (1H, m), 2.95–3.25 (4H, m), 3.41–3.52 (1H, m), 4.31 (2H, d, J = 7.0 Hz), 6.68 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.18–7.38 (10H, m), 7.86 (1H, s), 8.72 (1H, s), 8.84 (1H, s)
    MS (ESI–): 512.3 (M – H)
  • Beispiel 250
  • (2S)-N-Nydroxy-2-[5-(3-(n-propyloxycarbonylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (120 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 0.95 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1,66 (2H, qt, J = 7.0, 7.0 Hz), 1.72–2.05 (4H, m), 2.35–2.46 (1H, m), 2.94–3.29 (4H, m), 3.40–3.53 (1H, m), 4.05 (2H, t, J = 7.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.29–7.34 (3H, m), 7.38 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.83 (1H, s), 8.83 (1H, s), 9.73 (1H, s), 10.59 (1H, s)
    MS (ESI–): 465.3 (M – H)
  • Beispiel 251
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-(isopropoxycarbonylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (90 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.26 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.74–2.04 (4H, m), 2.35–2.55 (1H, m), 2.94–3.25 (4H, m), 3.40– 3.51 (1H, m), 4.40 (1H, qq, u = 6.0, 6.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.29–7.33 (3H, m), 7.36 (1H, d, J = 4.0 Hz) 7.85 (1H, s), 8.83 (1H, s), 9.67 (1H, s), 10.59 (1H, s)
    MS (ESI–): 465.3 (M – H)
  • Beispiel 252
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-(2-chloroethoxycarbonylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (100 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.75–2.05 (4H, m), 2.36–2.47 (1H, m), 2.94–3.29 (4H, m), 3.42–3.52 (1H, m), 3.88 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.35 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.21 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.32–7.36 (2H, m), 7,40 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.84 (1H, s), 8.83 (1H, s), 9.94 (1H, s), 10.08 (1H, s)
    MS (ESI–): 485.2 (M – H)
  • Beispiel 253
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-valerylaminophenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (1 02 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 0.91 (3H, t, J = 8 Hz), 1.24–1.41 (2H, m), 1.52–1.66 (2H, m), 1.69–2.08 (4H, m), 2.33 (2H, t, J = 8 Hz), 2.32–2.48 (1H, m), 2.92–3.28 (4H, m), 3.37–3.54 (1H, m), 7.20 (1H, d, J = 3 Hz), 7.34 (2H, d, J = 3 Hz), 7.40 (1H, d, J = 3Hz), 7.42–7 52 (1H, m), 7.99 (1H, s), 10.00 (1H, s), 10.60 (1H, s)
    MS (ESI–): 463 (M – H)
  • Beispiel 254
  • (2S)-N-Hydroxy-2-(5-(3-(ethylthiocarbonylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (92 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.26 (3H, t, J = 8 Hz), 1.72–2.08 (4H, m), 2.36–2.49 (1H, m), 2.89 (2H, q, J = 8 Hz), 2.94– 3.30 (4H, m), 3.39–3.55 (1H, m), 7.21 (1H, d, J = 3 Hz), 7.32–7.44 (4H, m), 7.90 (1H, s), 8.85 (1H, s), 10.39 (1H, s), 10.60 (1H, s)
    MS (ESI–): 469 (M + H)
  • Beispiel 255
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-(methylthiocarbonylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (130 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.68–2.08 (4H, m), 2.33 (3H, s), 2.35– 2.46 (1H, m), 2.92–3.38 (4H m), 3.39–3.53 (1H, m), 7.21, (1H, d, J = 3 Hz), 7,29–7.46 (4H, m), 7.90 (1H, s)
    MS (ESI–): 453 (M – H)
  • Beispiel 256
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-(benzyloxycarbonylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (60,2 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.68–2.07 (4H, m), 2.32–2.48 (1H, m), 2,92–3.34 (4H, m), 3.52–3.65 (1H, m), 5.18 (2H, s), 7.21 (1H, d, J = 3 Hz), 7,26–7.50 (10H, m), 7.85 (1H, s), 9,91 (1H, s), 10.60 (1H, s)
    MS (ESI–): 513 (M – H)
  • Beispiel 257
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-(2-(t-butoxycarbonylamino)acetylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (40 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.40 (9H, S), 1.66–2.08 (4H, m), 2.35– 2.48 (1H, m), 2.92–3.32 (4H, m), 3.45–3.53 (1H, m), 3.73 (2H, d, J = 7 Hz), 7.07 (1H, t, J = 7 Hz), 7.22 (1H, d, J = 3 Hz), 7.32–7.54 (4H, m), 7.97 (1H, s), 10.05 (1H, s), 10.61 (4H, s)
    MS (ESI–): 536 (M – H)
  • Beispiel 258
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-(2-(4-chlorophenoxy)acetylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (90 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.71–2.09 (4H, m), 2.35–2.49 (1H, m), 2.94–3.29 (4H, m), 3.42–3.55 (1H, m), 4.74 (2H, s), 7.00–7.12 (2H, m), 7.22 (1H, br s), 7.32–7.47 (5H, m), 7.51–7.62 (1H, m), 8.02 (1H, s), 8.84. (1H, s), 10.22 (1H, s), 10.60 (1H, s)
    MS (ESI–): 547 (M – H)
  • Beispiel 259
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-(phenoxycarbonylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (88 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.68–2.09 (4H, m), 2.32–2.48 (1H, m), 2.92–3.30 (4H, m), 3.56–3.72 (1H, m), 7.17–7.30 (4H, m), 7.31–7.51 (6H, m), 7.89 (1H, s), 10.37 (1H, s), 10.61 (1H, s)
    MS (ESI–): 499 (M – H)
  • Beispiel 260
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-(2-(4-chlorophenyl)acetylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (95 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.68–2.09 (4H, m), 2.35–2.48 (1H, m), 2.92–3.32 (4H, m), 3.54–3.66 (1H, m), 3.68 (2H, s), 7.20 (1H, d, J = 3 Hz), 7.28–7.52 (8H, m), 7.99 (1H, s), 10,33 (1H, s), 10.60 (1H, s)
    MS (ESI–): 531 (M – H)
  • Beispiel 261
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-(2-(4-morpholinocarbonylamino)acetylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (50 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.71–2.08 (4H, m), 2.36–2.48 (1H, m), 2.94–3.62 (13H, m), 3.82 (2H, d, J = 7 Hz), 6.96 (1H, t, J = 7 Hz), 7.21 (1H, d, J = 3 Hz), 7.31–7.49 (4H, m), 8.02 (1H, s), 8.84 (1H, br s)
    MS (ESI–): 549 (M – H)
  • Beispiel 262
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-(2-(N-ethyl-H-methylaminocarbonyloxy)acetylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-ccetamid-1,1-dioxid (133 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.05, 1.12 (3H, t, J = 8 Hz), 1.68–2.07 (4H, m), 2.35–2.48 (1H, m), 2.76–3.36 (9H, m), 3.39–3.54 (1H, m), 9.63 (2H, s). 7.21 (1H, d, J = 3 Hz), 7.32–7.47 (4H, m), 8.00 (1H, s), 8.85 (1H, s), 10.18 (1H, s), 10.61 (1H, s)
    MS (ESI–): 522 (M – H)
  • Beispiel 263
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-(isopropoxyacetylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (204 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.78 (6H, d, J = 8 Hz), 1.72–2.08 (4H, m), 2.35–2.49 (1H, m), 2.94–3.31 (4H, m), 3.42– 3,56 (1H, m), 3.63–3.77 (1H, m), 4.04 (2H, s), 7.22 (1H, d, J = 3 Hz), 7.32–7.43 (2H, m), 7.40 (1H, d, J = 3 Hz), 7.56–7.64 (1H, m), 8.02 (1H, s), 8.85 (1H, s), 9.68 (1H, s), 10.60) (1H, s)
    MS (ESI+): 482 ((M + H)
  • Beispiel 264
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-(2-(2-oxo-1,3-oxazolidinyl-3-yl)acetylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (480 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.65–2.09 (4H, m), 2.32–2.51 (1H, m), 2,88–3.53 (5H, m), 3.65 (2H, t, J = 8 Hz), 4.04 (2H, s), 4.34 (2H,, J = 8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 3 Hz), 7.30–7.51 (4H, m), 8.03 (1H, s), 10.37 (1H, s), 10.62 (1H, s)
    MS (ESI–): 506 (M – H)
  • Beispiel 265
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-(4-methoxyphenylaminocarbonylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (140 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.73–2.04 (4H, m), 2.38–2.45 (1H, m), 2.95–3.26 (4H, m), 3.39–3.54 (1H, m), 3.72 (3H, s), 6.86 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.20 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.23–7.32 (3H, m), 7.37 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.50 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.87 (1H, s), 8.50 (1H, s), 8.72 (1H, s), 8.84 (1H, s), 10.59 (1H, s)
    MS (ESI–): 528.3 (M – H).
  • Beispiel 266
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-(3-pyridylaminocarbonylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (70 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.75–2.05 (4H, m), 2.37–2.48 (1H, m), 2.96–3.25 (4H, m), 3.58–3,69 (1H, m), 7.21 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7,30–7.36 (3H, m), 7.42 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 7.5, 5.0 Hz), 7,90 (1H, s), 8.29 (12H, d, J = 7.5 Hz), 8.45 (1H, d, J = 5.0 Hz), 9.03 (1H, s), 9.48 (1H, s), 9.85 (1H, s), 10.60 (1H, s)
    MS (ESI–): 499.2 (M – H)
  • Beispiel 267
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-(((2S)-2-aminopropionyl)amino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxidhydrochlorid (120 mg) aus (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(((2S)-2-tert-butoxycarbonylaminopropionyl)amino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.50 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.72–2.03 (4H, m), 2.35–2.46 (1H, m), 2.95–3.27 (4H, m), 3.43– 3,54 (1H, m), 4.05 (1H, br t, J = 7,0 Hz, 7.21 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.37–7,43 (3H, m), 7.55 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7.95 (1H, s), 8.28–8.32 (3H, m), 10.63 (1H, s), 10.81 (1H, s)
    MS (ESI–): 450.7 (M – H)
  • Beispiel 268
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-(((2R)-2-(tert-butoxycarbonylamino)propionyl)amino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (30 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.27 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.38 (9H, s), 1.74–2.04 (4H, m), 2.37–2.42 (1H, m), 2.95–3.25 (4H, m), 3.38–3.51 (1H, m), 4.08–4,15 (1H, m), 7.10 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.31–7.36 (2H, m), 7.40 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.50 (1H, br), 7,96 (1H, s), 8.83 (1H, s), 10.04 (1H, s), 10,60 (1H, s)
    MS (ESI–): 550.3 (M – H)
  • Beispiel 269
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-(((2R)-2-aminopropionyl)amino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (130 mg) aus (2S)-N-2-(Tetrahydropyranyloxy)-2-(5-(3-(((2R)-2-tert-butoxycarbonylaminopropionyl)amino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.50 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.72–2.03 (4H, m), 2.35–2.46 (1H, m), 2.95–3.27 (4H, m), 3.43– 3.54 (1H, m), 4,05 (1H, br t, J = 7.0 Hz), 7.21 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.37–7.43 (3H, m), 7,55 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.95 (1H, s), 8.28–8.32 (3H, m), 10.63 (1H, s), 10.81 (1H, s)
    MS (ESI–): 452.1 (M – H)
  • Beispiel 270
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-(2-(4-methylphenoxy)acetylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (150 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.74–2.04 (4H, m), 2.24 (3H, s), 2.37– 2.45 (1H, m), 2.95–3.26 (4H, m), 3.44–3.53 (1H, m), 4.67 (2H, s), 6.90 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.11 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.21 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.34–7.37 (2H, m), 7.42 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.56 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.01 (1H, s), 8.82 (1H, s), 10.17 (1H, s), 10.59 (1H, s)
    MS (ESI–): 528.1 (M – H)
  • Beispiel 271
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-(2-N,N-dimethylamino)acetylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (65 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.74–2.05 (4H, m), 2.36–2.45 (1H, m), 2.89 (6H, s), 2.96–3.27 (4H, m), 3.44–3.54 (1H, m), 4.17 (2H, s), 7.22 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.38–7.42 (2H, m), 7.50 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.95 (1H, s), 8,89 (1H, br), 9.88 (1H, br), 10.60 (1H, s), 10.82 (1H, s)
    MS (ESI–): 464.3 (M – H)
  • Beispiel 272
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-(allyloxycarbonylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (50 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.73–2.04 (4H, m), 2.36–2.45 (1H, m), 2.95–3.25 (4H, m), 3.41–3.49 (1H, m), 4.63 (2H, d, J = 5.0 Hz), 5.25 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.38 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.93–6.06 (1H, m), 7.20 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.30–7.35 (3H, m), 7.49 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.84 (1H, s), 8.83 (1H, s), 9.85 (1H, s)
    MS (ESI–): 463.3 (M – H)
  • Beispiel 273
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-ethoxycarbonylmethylamino)carbonylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (40 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.23 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.73–2.05 (4H, m), 2.36–2.47 (1H, m), 2.94–3.25 (1H, m), 3.42– 3.54 (1H, m), 3.87 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.5 Hz), 6.50 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.18 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.21–7.30 (3H, m), 7.37 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.83 (1H, s), 8.83 (1H, s), 8.96 (1H, s)
    MS (ESI–): 508.3 (M – H)
  • Beispiel 274
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-(benzyloxyacetylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (55 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.75–2.06 (4H, m), 2.36–2.46 (1H, m), 2.35–3.25 (4H, m), 3.42–3.53 (1H, m), (1H, m), 4.11 (2H, s), 4.64 (2H, s), 7.21 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.28–7.43 (8H, m), 7.54–7.57 (1H, m), 8.01 (1H, s), 8.82 (1H, s), 9.90 (1H, s), 10.60 (1H, s)
    MS (ESI–): 527,3 (M – H)
  • Beispiel 275
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-(cyclopentylcarbonylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (120 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.52–2.06 (12H, m), 2,36–2,47 (1H, m), 2.78 (1H, tt, J = 7.0, 7.0 Hz), 2.95–3.25 (4H, m), 3.40–3.54 (1H, m), 7.20 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.32– 7.34 (2H, m), 7.40 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.45–7.49 (1H, m), 8.03 (1H, s), 8.84 (1H, s), 9.98 (1H, s), 10.61 (1H, s)
    MS (ESI–): 475.3 (M – H)
  • Beispiel 276
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-((2-hydroxyethyl)aminocarbonylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (20 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.72–2.04 (4H, m), 2.40–2.45 (1H, m), 2.93–3.25 (6H, m), 3.41–3.50 (3H, m), 4,75 (1H, t, J = 5.0 Hz), 6.22 (1H, t, J = 5,0 Hz), 7.16–7.25 (3H, m), 7.35 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.82 (1H, s), 8.71 (1H, s), 8.83 (1H, s)
    MS (ESI–): 466.4 (M – H)
  • Beispiel 277
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-((2-aminoethoxy)carbonylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxidhydrochlorid (20 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.74–2.07 (4H, m), 2.35–2.44 (1H, m), 2.95–3.27 (4H, m), 3.48–3.66 (5H, m), 7.12–7.51 (4H, m), 7.86–7.90 (2H, m), 8.00–8.08 (2H, m), 9.10 (1H, s), 9.85 (1H, s), 10.62 (1H, s)
    MS (ESI–): 468.3 (M + H)
  • Beispiel 278
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-(3-chloropropionylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (95 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.73–2.06 (4H, m), 2.37–2.46 (1H, m), 2.84 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.95–3.26 (4H, m), 3.43– 3.56 (1H, m), 3.90 (2H, t, J = 6.0 Hz), 7.21 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.35–7.40 (2H, m), 7.42 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.47–7.52 (1H, m), 8.00 (1H, s), 8.85 (1H, s)
    MS (ESI–): 469.1 (M – H)
  • Beispiel 279
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(4-(methansulfonylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (40 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.72–2.05 (4H, m), 2.34–2.44 (1H, m), 2.89 (3H, s), 2.93–3.23 (4H, m), 3.41–3,51 (1H, m), 7.12 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.15 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.31 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.50 (2H, d, J = 7.5 Hz)
    MS (ESI–): 457.3 (M – H)
  • Beispiel 280
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(4-(2-(phenylaminocarbonyl)ethenyl)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (40 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.73–2.07 (4H, m), 2.38–2.48 (1H, m), 2.97–3.54 (5H, m), 6.86 (1H, d, J = 16 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 8.0, 8.0 Hz), 7.24 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.34 (2H, dd, J = 8.0, 8.0 Hz), 7.56 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.61 (1H, d, J = 16 Hz), 7,65–7.75 (6H, m), 8.85 (1H, s), 10.2 (1H, s), 10.6 (1H, s)
  • Beispiel 281
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(4-(2-(4-methoxyphenylaminocarbonyl)ethenyl)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (100 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.72–2.07 (4H, m), 2.37–2.46 (1H, m), 2.97–3.52 (5H, m), 3.74 (3H, s), 6.83 (1H, d, J = 16 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.24 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.54–7.75 (8H, m), 8.85 (1H, s). 10.08 (1H, s), 10.6 (1H, s)
  • Beispiel 282
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(4-(2-(4-fluorophenylaminocarbonyl)ethenyl)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (80 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.73–2.07 (4H, m), 2.37–2.46 (1H, m), 2.98–3.53 (5H, m), 6.83 (1H, d, J = 16 Hz), 17.18 (2H, dd, J = 8.5, 8.5 Hz), 7.24 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.57– 7.75 (8H, m), 8.85 (1H, s), 10.3 (1H, s), 10.6 (1H, s)
  • Beispiel 283
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(4-(ethylcarbonyloxy)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (100 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.13 (3H, dd, J = 7.5, 7.5 Hz), 1.71–2.07 (4H, m), 2.36–2.46 (1H, m), 2.62 (2H, ddd, J = 7.5, 7.5, 7.5 Hz), 2.96–3.52 (5H, m), 7.20–7.21 (3H, m), 7.46 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.85 (1H, s)
    MS (ESI–): 436 (M – H)
  • Beispiel 284
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(4-(methoxycarbonylaminomethyl)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (45 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.70–2.06 (4H, m), 2.35–2.45 (1H, m), 2.96–3.50 (5H, m), 3.56 (3H, s), 4.19 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.24 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,43 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.5 Hz, 7.70 (1H, t, J = 7.0 Hz), 8.85 (1H, s), 10.50 (1H, s)
    MS (ESI–): 451 (M – H)
  • Beispiel 285
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(4-(ethylcarbonylmethoxy)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (120 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 0.98 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1,70–2.07 (4H, m), 2.33–2.45 (1H, m), 2.54 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.95–3.50) (5H, m), 4.86 (2H, s), 6.95 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.16 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.34 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.84 (1H, br)
    MS (ESI–): 450 (M – H)
  • Beispiel 286
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(4-(cyclopropylaminocarbonylmethoxy)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (70 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 0.46–0.51 (2H, m), 0.60–0.66 (2H, m), 1.70–2.07 (4H, m), 2.34–2.45 (1H, m), 2.66–2.75 (1H, m), 2.95–3.50 (5H, m), 4.47 (2H, s), 6.99 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.16 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.35 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.15 (1H, br), 8.84 (1H, s), 10.59 (1H, s)
  • Beispiel 287
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(4-(n-propylaminocarbonylmethoxy)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (70 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 0.82 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1,39–1.50 (2H, m), 1.73–2.07 (4H, m), 2.35–2.45 (1H, m), 2.95– 3.52 (7H, m), 4,50 (2H, s), 7.01 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.17 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.35 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.11 (1H, br), 8.85 (1H, s), 10.59 (1H, s)
    MS (ESI–): 479 (M – H)
  • Beispiel 288
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-hydroxyphenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (120 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.70–2.05 (4H, m), 2.36–2.45 (1H, m), 2.95–3.50 (5H, m), 6.71–6.74 (1H, m), 7.00 (1H, s), 7.06 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.17–7.25 (2H, m), 7.39 (1H, d, J = 4.0 Hz), 8.85 (1H, s), 9.62 (1H, s), 10.60 (1H, s)
    MS (ESI–): 380 (M – H)
  • Beispiel 289
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-(butylaminocarbonylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (170 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 0.90 (3H, dd, J = 7.2, 7.2 Hz), 1.27–1.37 (2H, m), 1.37–1.47 (2H, m), 1.70–2.05 (4H, m), 2.37–2.45 (1H, m), 2.95–3.50 (7H, m), 6.16 (1H, dd, J = 7.0, 7.0 Hz), 7.17–7.28 (4H, m), 7.37 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7,84 (1H, s), 8.55 (1H, s), 10.6 (1H, s)
    MS (ESI–): 478 (M – H)
  • Beispiel 290
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-(1-(naphthyl)aminocarbonylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (250 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.72–2.07 (4H, m), 2.38–2.47 (1H, m), 2.95–3.31 (5H, m), 7.22 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.29– 7.37 (3H, m), 7,44 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.47–7.68 (4H, m), 7.94–7.96 (2H, m), 8.02 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.85 (1H, s), 9.27 (1H, s), 10.6 (1H, s)
    MS (ESI–): 548 (M – H)
  • Beispiel 291
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-(allylaminocarbonylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (200 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.70–2.07 (4H, m), 2.36–2.45 (1H, m), 2.96–3.25 (5H, m), 3.72–3.76 (2H, m), 5.02–5.19 (2H, m), 5.80–5.94 (1H, m), 6.29–6.32 (1H, m), 7.18–7.26 (4H, m), 7.38 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7.84 (1H, s), 8.68 (1H, s), 10.6 (1H, s)
    MS (ESI–): 462 (M – H)
  • Beispiel 292
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-(isobutylaminocarbonylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (170 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 0.88 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.65–2.07 (5H, m), 2.40–2.47 (1H, m), 2.94 (2H, dd, J = 6.5, 6.5 Hz), 3.00–3.50 (5H, m), 6,23 (1H, dd, J = 6.5, 6.5 Hz), 7.17–7.20 (3H, m), 7.37 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.84 (1H, s), 8.54 (1H, s), 10.6 (1H, s)
    MS (ESI–): 478 (M – H)
  • Beispiel 293
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-(cyclohexylmethylaminocarbonylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (110 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 0.83–0.95 (2H, m), 1.11–1.25 (3H, m), 1.60–1.75 (6H, m), 1.83–2.07 (4H, m), 2.37–2.45 (1H, m), 2.93–3.07 (4H, m), 3,08–3.30 (3H, m), 6.22 (1H, br), 7.19–7.28 (4H, m), 7,37 (1H, d, J = 4.0 Hz), 8.55 (1H, s), 10.6 (1H, s)
    MS (ESI–): 518 (M – H)
  • Beispiel 294
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-(2-methoxyethylaminocarbonylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1 dioxid (150 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.71–2.06 (4H, m), 2.37–2.46 (1H, m), 2.95–3.01 (2H, m), 3.05–3.25 (3H, m), 3.28 (3H, s), 3.35–3.51 (4H, m), 6.21–6.25 (1H, m), 7.16–7.25 (4H, m), 7.37 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.83 (1H, s), 8.68 (1H, s), 8.79–8.86 (1H, br), 10.6 (1H, s)
    MS (ESI–): 480 (M – H)
  • Beispiel 295
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-(N-methyl-N-ethylaminocarbonyl)amino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (55 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.08 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.70–2.08 (4H, m), 2.37–2.45 (1H, m), 2.94 (3H, s), 2.97–3,54 (7H, m), 7.20 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.37 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.84 (1H, s), 8.84 (1H, s), 10.59 (1H, s)
    MS (ESI–): (M – H)
  • Beispiel 296
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(4-(2-(N,N-dimethylaminocarbonyl)ethenyl)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (180 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.70–2.08 (4H, m), 2.37–2.45 (1H, m), 2.93 (3H, s), 2.94–3.10 (2H, m), 3.17 (3H, s), 3.18–3.55 (3H, m), 7.20 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,25 (1H, d, J = 16 Hz), 7.45 (1H, d, J = 16 Hz), 7.55 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.84 (1H, br), 10.60 (1H, s)
    MS (ESI–): 461 (M – H)
  • Beispiel 297
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(4-(2-(isopropylaminocarbonyl)ethenyl)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (110 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.11 (6H, d, J = 6.5 Hz), 1.70–2.07 (4H, m), 2.36–2.44 (1H, m), 2.97–3.55 (5H, m), 3.40– 4.00 (1H, m), 6.62 (1H, d, J = 16 Hz), 7.23 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.40 (1H, d, J = 16 Hz), 7.55 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.99 (1H, d, J = 7.5 Hz), 10.6 (1H, s)
    MS (ESI–): 475 (M – H).
  • Beispiel 298
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(4-(2-(propylaminocarbonyl)ethenyl)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (120 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 0.88 (3H, t, J = 7.5 Hz), (2H, q, J = 7.5 Hz), 1.70–2.07 (4H, m), 2.35–2.45 (1H, m), 2.96–3.55 (7H, m), 6.65 (1H, d, J = 16 Hz), 7.23 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.40 (1H, d, J = 16 Hz), 7.55 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.10 (1H, t, J = 7.0 Hz), 10.6 (1H, s)
    MS (ESI–): 475 (M – H)
  • Beispiel 299
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(4-(methylaminocarbonyloxy)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (150 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.71–2.05 (4H, m), 2.35–2.45 (1H, m), 2.67 (3H, d, J = 9.5 Hz), 2.95–3.51 (5H, m), 7.15 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.21 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.43 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.63 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.65–7.68 (1H, m), 8.85 (1H, s), 10.6 s)
    MS (ESI–): 437 (M – H)
  • Beispiel 300
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(4-(ethylaminocarbonyloxy)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (130 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.08 (3H, dd, J = 7.2, 7.2 Hz), 1.71–2.05 (4H, m), 1,85–1.96 (1H, m), 2.95–3.30 (6H, m), 3.41–3.53 (1H, m), 7.15 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.20 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.43 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.63 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 7.0, 7.0 Hz), 8,85 (1H, s), 10.6 (1H, s)
    MS (ESI–): 451 (M – H)
  • Beispiel 301
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(5-acetyl-2-thienyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (20 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.68–2.07 (4H, m), 2.35–2.45 (1H, m), 2.53 (3H, s), 2,95–3.53 (5H, m), 7.21 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.44 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.51 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.91 (1H, d, J = 4.0 Hz), 8.85 (1H, s)
    MS (ESI–): 412 (M – H)
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 166 erhalten,
  • Beispiel 302
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(4-(methoxyacetoxy)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (100 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.71–2,05 (4H, m), 2.36–2.45 (1H, m), 2.97–3.28 (4H, m), 3.41 (3H, s), 3.42–3.51 (1H, m), 4.36 (2H, s), 7.21 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.48 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.84 (1H, s)
    MS (ESI–): 452 (M – H)
  • Beispiel 303
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(4-ethoxycarbonyloxy)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (80 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.31 (3H, dd, J = 7.5, 7.5Hz), 1.70–1.93 (4H, m), 2.36–2.47 (1H, m), 2.97–3.51 (5H, m), 4.27 (2H, ddd, J = 7.5, 7.5, 7.5 Hz), 7.21 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.49 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.5 Hz)
    MS (ESI–): 452 (M – H)
  • Beispiel 304
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(4-(cyclopropylcarbonyloxy)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (100 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.03–1.06 (4H, m), 1.70–2.05 (5H, m), 2.36–2.47 (1H, m), 2.95–3.51 (5H, m), 7.17– 7.21 (3H, m), 7.46 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.84 (1H, s), 10.58 (1H, s)
    MS (ESI–): 448 (M – H)
  • Beispiel 305
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(4-(ethoxycarbonylmethoxy)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (150 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.22 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.70–2.07 (4H, m), 2.35–2,45 (1H, m), 2.95–3.52, (5H, m), 4.17 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4.82 (2H, s), 6.97 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.16 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.34 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.83 (1H, s), 10.6 (1H, s)
  • Beispiel 306
  • Zu einer Lösung von 0,5M 4-Chlorophenylisocyanat (192 mg) in Dichlormethan (2,5 ml) wurde N-[2-[2-(5-(3-Aminophenyl)-2-thienyl)-1,1-dioxo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-yl]hydroxylamin-Trityl-Krone (26 μmol, 13,2 μmol/Krone × 2) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, Die Kronenether wurden nacheinander mit N,N-Dimethylformamid, Methanol und Dichlormethan gewaschen, Die Kronenether wurden mit 5%-iger Trifluoressigsäure in Dichlormethan während 1 Stunde bei Raumtemperatur behandelt und aus der Lösung entfernt, Nach Eindampfen der Lösung unter einem Stickstoffstrom wurde der Rückstand durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt (0, 1% Trifluoressigsäure in Acetonitril, 10–40% Gradient) und ergab (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-(4-chlorophenylaminocarbonylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (1,6 mg) als weißes Pulver.
    MS (ESI+): 551.3 (M + H + NH3)
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf im Wesentlichen die gleiche Weise wie in Beispiel 306 erhalten.
  • Beispiel 307
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-(n-phenylaminocarbonylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (1,2 mg)
    MS (ESI–): 492.3 (M – H)
  • Beispiel 308
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-(n-hexylaminocarbonylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (3,0 mg)
    MS (ESI–): 506.4 (M – H)
  • Beispiel 309
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-(3-chlorophenylaminocarbonylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (1,3 mg)
    MS (ESI+): 550.7 (M + H + NH3)
  • Beispiel 310
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-(((R)-2-amino-2-phenylacetyl)amino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxidhydrochlorid (76 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 52 erhalten.
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.64–2.11 (4H, m), 2.32–2.98 (1H, m), 2.87–3.62 (5H, m), 5.30 (1H, br s), 7.22 (1H, s), 7.39–7.82 (10H, m), 7.97 (1H, s), 8.91 (2H, br s), 10.66 (1H, br s), 11.27 (1H, s)
    MS (ESI–): 514 (M + H)
  • Beispiel 311
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-(3-(benzoylamino)propionylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (96 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 94 erhalten.
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.64–2.10 (4H, m), 2.33–2.48 (1H, m) 2.58–2.76 (2H, m), 2.88–3.56 (9H, m), 7.21 (1H, br s), 7.30–7.64 (8H, m), 7.84 (2H, br s), 8.03 (1H, br s), 8.64 (1H, br s)
    MS (ESI–): 554 (M – H)
  • Beispiel 312
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-(3-(ethylaminocarbonylamino)propionylamino)-phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (98 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 194 erhalten,
    NMR (DMSO-d6, δ): 0.96 (3H, t, J = 7Hz), 1.69–2.10 (4H, m), 2.33–2.48 (1H, m), 2.90–3.64 (11H, m), 7.19 (1H, d, J = 3Hz), 7.28–7.51 (5H, m), 8.04 (1H, s)
    MS (ESI–): 521 (M – H)
  • Beispiel 313
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-(3-(methansulfonylamino)propionylamino)-phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (54 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 194 erhalten,
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.22–2.12 (4H, m), 2.35–2.49 (1H, m), 2.58 (2H, t, J = 7 Hz), 2.99 (3H, s), 2.94–3.62 (7H, m), 7.06–7.16 (1H, m), 7.22 (1H, d, J = 3 Hz), 7.33– 7.39 (2H, m), 7.40 (1H, d, J = 3 Hz), 7.43–7.52 (1H, m), 8.01 (1H, s)
    MS (ESI–): 528 (M – H)
  • Beispiel 314
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-((4-piperidinyloxy)acetylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxidchlorid (55 mg) wurde aus (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-((1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidinyloxy)acetylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid auf die gleiche Weise wie in Beispiel 52 erhalten.
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.68–2.11 (8H, m), 2.34–2.98 (1H, m), 2.89–3,56 (8H, m), 3.66–3.80 (1H, m), 4,14 (2H, s), 7.11–7.62 (5H, m), 8.00 (1H, s), 8.85 (1H, s), 9.83 (1H, s), 10.60 (1H, s)
    MS (ESI+): 522 (M + H)
  • Beispiel 315
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(4-(methansulfonylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (70 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.32 (2H, br), 1.44–1.49 (2H, m), 1,64–1.68 (2H, m), 1.94 (2H, br), 2.10–2.20 (2H, m), 2.76–2.80 (2H, m), 3.00 (2H, s), 3.06–3.10 (2H, m), 3.15 (2H, br), 3.33–3.51 (1H, m), 3.65–3.74 (1H, m), 4.55 (1/2H, br), 4.82 (1/2H, br), 7,01 (1H, br), 7.11–7.16 (3H, m), 7.45 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.25 (1/2H, s), 8.33 (1/2H, s)
    MS (ESI–): 541.4 (M – H)
  • Beispiel 316
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(4-(methoxycarbonylaminomethyl)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (80 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.37 (6H, m), 1.69–1.81 (2H, m), 1.82–2.07 (2H, m), 2.35–2.45 (1H, m), 2.90–3.50 (6H, m), 3.57 (3H, s), 3.72–3.88 (1H, m), 4.20 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.45, 4.75 (1H, s), 7.20–7.22 (1H, m), 7.28 (2H, d, J = 8.Hz), 7.41–7.43 (1H, m), 7.61 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.72 (1H, t, J = 7.0 Hz)
    MS (ESI–): 535 (M – H)
  • Beispiel 317
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(4-(cyclopropylcarbonyloxy)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (150 mg)

  • NMR (DMSO-d6, δ): 3.03–1.07 (4H, m), 1.39–1.64 (6H, m), 1.70–2.05 (5H, m), 2.35–2.45 (1H, m), 2.90–3.51 (6H, m), 3.75–3.90 (1H, m), 4.45, 4.75 (1H, s), 7.02–7.05 (1H, m), 7.14 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.44– 7.47 (1H, m), 7.76 (2H, d, J = 8.5 Hz)
  • Beispiel 318
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(4-(ethoxycarbonylmethoxy)-phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (220 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.22 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.35–1.62 (6H, m), 1.66–2.05 (4H, m), 2.35–2.45 (1H m), 2.90– 3.50 (6H, m), 3.73–3.90 (1H, m), 4.18 (2 H, q, J =7.0 Hz), 4.45, 4.75 (1H, s), 4.82 (2H, s), 6.98 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.16–7.21 (1H, m), 7.32–7.36 (1H, m), 7.57 (2H, d, J = 8.5 Hz)
  • Beispiel 319
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(4-(ethylcarbonylmethoxy)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (200 mg)
    NMR {DMSO-d6, δ): 0.98 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.35–1.65 (6H, m), 1.67–2,05 (4H, m), 2.32–2.45 (1H, m), 2.54 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.90–3.50 (6H, m), 3.74–3.89 (1H, m), 4.45, 4.75 (1H, s), 4.86 (2H, s), 6.95 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7.16–7.20 (1H, m), 7.31–7.35 (1H, m), 7,55 (2H, d, J = 8.5 Hz)
  • Beispiel 320
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(4-(cyclopropylaminocarbonyl-methoxy)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (140 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 0.45–0.50 (2H, m), 0.60–0.65 (2H, m), 1.35–1.65 (6H, m), 1.70–2.07 (4H, m), 2.35–2.45 (1H, m), 2.65–2.74 (1H, m), 2.90–3.50 (6H, m), 3.75–3.90 (1H, m), 4.47 (1H, s), 4.45, 4.75 (1H, s), 6.98 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.15–7.20 (1H, m), 7.30–7.35 (1H, m), (2H, d, J = 8 Hz), (1H, br), 11.20 (1H, s)
  • Beispiel 321
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-hydroxyphenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (205 mg)
    NMR (DMSO-d6): 1.35–1.64 (6H, m), 1.66–(4H, m), 2.35–2.45 (1H, m), 2.90–3.50 (6H, m), 3.75–3.90 (1H, m), 4.45, 4.75 (1H, s), 6.70–6.73 (1H, m), 7.00–7.07 (2H, m), 7.16–7.21 (2H, m), 7.35–7.90 (1H, m), 9.61 (1H, s)
  • Beispiel 322
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(5-acetyl-2-thienyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (100 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.43–1.78 (6H, m), 1.85–1.98 (2H, m), 2.05–2.25 (2H, m), 2.58 (3H, s), 2.63–2.86 (2H, m), 2.95–3.17 (4H, m), 2.95–3.61 (1H, m), 3.65–3.82 (1H, m), 4.51, 4.83 (1H, s), 7.18 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.57 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.4 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.70 (1H, d, J = 4.0 Hz)
  • Beispiel 323
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(4-aminocarbonylphenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (49 mg) wurde aus (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(4-carbonylphenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (133 mg) auf die gleiche Weise wie in Beispiel 32 erhalten.
    NMR (CDCl3, δ), 1.45 (2H, br), 1.53–1.68 (2H, m), 1.94 (2H, br), 2.08–2.17 (2H, m), 2.30–2.36 (2H, m), 3.00–3.22 (4H, m), 3.26–3.47 (1H, m), 3.68–3.76 (1H, m), 4.55 (1/2H, br), 4.85 (1/2H, br), 7.93– 7.57 (5H, m), 7.63–7.70 (3H, m), 7.75–7.80 (1H, m)
    MS (ESI+): 493.6 (M + H)
  • Beispiel 324
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(4-(benzylaminocarbonyl)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (85 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 323 erhalten.
    NMR (CDCl3, δ): 1.51–1.60 (2H, m), 1.70–1,79 (4H, m), 1.89–1.96 (2H, m), 2.08–2,18 (2H, m), 2.76–2.83, (2H, br), 2.97–3.14 (4H, m), 3.40–3.64 (1H, m), 3.72–3.92 (1H, m), 4.60–4.65 (2H, m), 4.68 (1/2H, br), 4.84 (1/2H, br), 7.20–7.37 (7H, m), 7.56–7.83 (4H, m)
    MS (ESI–): 581.2 (M – H)
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 125 erhalten.
  • Beispiel 325
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(ethoxycarbonylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (190 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.34 (1H, t, J = 7.0 Hz), 1,96 (2H, br), 1.64–1.69 (4H, m), 1.94 (2H, br), 2.07–2.20 (2H, m), 2.67–2.88 (2H, m), 3.06 (2H, s), 3.11–3.16 (2H, m), 3.30–3.48 (1H, m), 3.60–3.70 (1H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.53 (1/2H, br), 4.81 (1/2H, br), 6.69 (1H, s), 7.27–7.32 (5H, m), 7.64 (1H, s), 8.05 (1/2H, s), 8.20 (1/2H, s)
    MS (ESI–): 535.2 (M – H)
  • Beispiel 326
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(n-propoxycarbonylamino)-phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (170 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 0.99 (3H, t, J = 6.0 Hz), 1.45 (2H, br), 1.63–1.75 (6H, m), 1.95 (2H, br), 2.06–2.21 (2H, m), 2.63–2.91 (2H, m), 3.05 (2H, s), 3.12 (2H, br), 3.28–3.50 (1H, m), 3.58–3.69 (1H, m), 4.07–4.15 (2H, m), 4.52 (1/2H, br), 4.80 (1/2H, br), 6.65 (1H, s), 7.20–7.30 (5H, m), 7.66 (1H, s), 7.96 (1/2H, s), 8.12 (1/2H, s)
    MS (ESI–): 599.4 (M – H)
  • Beispiel 327
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(isopropoxycarbonylamino)-phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (160 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.31 (6H, d, J = 7.5 Hz), 1.95 (2H, b), 1.64–1.68 (4H, m), 1.99 (2H, br), 2.05–2.21 (4H, m), 2.64–2.96 (2H, m), 3.05 (2H, s), 3.10–3.15 (2H, m), 3.30–3.38 (1H, m), 3.50–3.70 (1H, m), 4.52 (1/2H, br), 9.90 (1/2H, br), 5.02 (1H, qq, J = 7.5, 7.5 Hz), 6.59 (1H, s), 7.24–7.29 (5H, m), 7.67 (1H, s), 7.94 (1/2H, s), 8.10 (1/2H, s)
    MS (ESI–): 549.4 (M – H)
  • Beispiel 328
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(2-chloroethoxycarbonylamino)-phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (155 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.45 (2H, br), 1.62–1.68 (4H, m), 1.95 (2H, br), 2.07–2.22 (2H, m), 2.63–2.89 (2H, m), 3.05 (2H, s), 3.10–3.16 (2H, m), 3.28–3.48 (1H, m), 3.61–3.66 (1H, m), 3.75 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.93 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.52 (1/2H, br), 9.80 (1/2H, br), 6.80 (1H, s), 7.23–7.31 (5H, m), 7.65 (1H, s), 8.02 (1/2H, s), 8.17 (1/2H, s)
    MS (ESI–): 569.3 (M – H)
  • Beispiel 329
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(valerylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (148 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 0.96 (3H, t, J = 7 Hz), 1.32–1.78 (12H, m), 1.85–1.99 (2H, m), 2.03–2.25 (2H, m), 2.40 (2H, t, J = 7 Hz), 2.69–2.93 (2H, m), 2.98–3.18 (2H, m), 3.28–3.51 (1H, m), 3.62–3.77 (1H, m), 4.55, 4.83 (1H, s), 7.10–7.32 (4H, m), 7.47–7.69 (3H, m), 8.66 (1H, s)
    MS (ESI–): 547 (M – H)
  • Beispiel 330
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(ethylthiocarbonylamino)-phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (130 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.26 (3H, t, J = 8 Hz), 1.39–1.77 (8H, m), 1.34–2.00 (2H, m), 2.06–2.5 (2H, m), 2.71–2.96 (2H, m), 2.99 (2H, q, J = 8 Hz), 3.04–3.17 (2H, m), 3.29–3.52 (2H, m), 3.64–3.76 (1H, m), 4.55, 4.84 (1H, s), 7.15–7.32 (4H, m), 7.38–7.54 (3H, m), 8.99, 8.58 (1H, s)
    MS (ESI–): 551 (M – H).
  • Beispiel 331
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(methylthiocarbonylamino)-phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (192 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.36–1.78 (8H, m), 1.86–2.00 (2M, m), 2.07–2.75 (2H, m), 2.43, 2.45 (3H, s), 2.72–2.97 (2H, m), 3.03–3.22 (2H, m), 3.30–3.59 (1H, m), 3.64–3.76 (1H, m), 4.56, 4.74 (1H, b s), 7.12– 7.32 (4H, m), 7.40–7.53 (2H, m), 7,62–7.71 (1H, m), 8,65, 8.72 (1H, s)
    MS (ESI–): 537 (M – H)
  • Beispiel 332
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(benzyloxycarbonylamino)-phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (87 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.35–1.72 (8H, m), 1.86–1.98 (2H, m), 2.02–2.22 (2H, m), 2.65–2.92 (2H, m), 2.98–3.16 (2H, m), 3.28–3.50 (1H, m), 3.62–3.73 (1H, m), 4.52, 4.71 (1H, s), 5.21 (2H, s), 6.88 (1H, br s), 7.19–7.46 (10H, m), 7.62 (1H, br s), 8.26, 8.38 (1H, s)
    MS (ESI–): 597 (M – H)
  • Beispiel 333
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(2-(4-chlorophenyl)acetylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (158 mg)
    NMR CDCl3, δ): 1.35–1.79 (8H, m), 1.87–1.99 (2H, m), 2.04–2.24 (2H, m), 2.11–2.93 (1H, m), 3.02–3.17 (2H, m), 3.27–3.52 (1H, m), 3.63-3.74 (1H, m), 4.53, 4.82 (1H, s), 4.59 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 8 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8 Hz), 7.22–7.39 (5H, m), 7.56–7.62 (1H, m), 7.22–7.28 (1H, m), 8.30 (1H, s), 8.34, 8.45 (1H, s)
    MS (ESI+): 633, 634 (M + H)
  • Beispiel 334
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(phenoxycarbonylamino)-phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (124 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.34 (8H, m), 1.85–1.99 (2H, m), 2.03–2.24 (2H, m), 2.68–2.94 (2H, m), 3.00–3.20 (2H, m), 3.29–3.53 (1H, m), 3.62–3,77 (1H, m), 4.53, 4.82 (1H, s), 7.11–7,47 (11H, m), 7.63, 7.67 (1H, s), 8.49, 8.57 (1H, s)
    MS (ESI–): 583 (M – H)
  • Beispiel 335
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(2-(4-morpholinocarbonylamino)acetylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (85 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.32–2.40 (14H, m), 2.34–2.51 (1H, m), 2.87–3.62 (14H, m), 3.73–3.92 (1H, m), 3.80 (2H, d), J = 7 Hz), 4.43, 4.76 (1H, s), 6.96 (1H, t, J = 7 Hz, 7.17–7.26 (1H, m), 7.32–7.53 (4H, m), 8.02 (1H, s)
    MS (ESI): 633 (M – H)
  • Beispiel 336
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(2-(N-ethyl-N-methylaminocarbonyloxy)acetylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (220 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 211 erhalten.
    NMR (CDCl3, δ): 1.18, 1.23 (3H, t, J = 8 Hz), 1.37–1.74 (8H, m), 1.9–2.01 (2H, m), 2.06–2.23 (2H, m), 2.72–2.88 (2H, m), 2.99, 3.03 (3H, s), 3.05–3.18 (2H, m), 3.15–3.28 (1H, m), 4.53, 4.83 (1H, s), 4.72, 4.74 (2H, s), 7.15–7.32 (4H, m), 7.52 (1H, br s), 7.59, 7.64 (1H, br s), 8.23 (1H, s), 8.62– 8.75 (1H, m)
    MS (ESI–): 606 (M – H)
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 124 erhalten.
  • Beispiel 337
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(benzylaminocarbonylamino)-phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (80 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.42 (2H, br), 1.60–1.646 (4H, m), 1.83–1.90 (2H, m), 2.00–2.18 (2H, m), 2.74 (2H, br), 2.92–3.00 (2H, m), 3.4–3.10 (2H, m), 3.30– 3.50 (1H, m), 3.68–3.78 (1H, m), 4.33–4.42 (2H, m), 4.57 (1/2H, br), 4.72 (1/2H, br), 6.93–7.12 (6H, m), 7.27–7.25 (2H, m), 7.28–7.32 (9H, m)
    MS (ESI–): 596.4 (M – H)
  • Beispiel 338
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(4-methoxyphenylaminocarbonylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (224 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.43 (2H, br), 1.62–1.73 (4H, m), 1.90 (2H, br), 2.03–2.20 (2H, m) 2,77 (2H, br), 2.96– 3.03 (2H, m), 3.08–3.14 (2H, m), 3.33–3.54 (1H, m), 3.68–3.75 (1H, m), 3.77 (3H, s), 4.61 (1/2H, br), 4.86 (1/2H, br), 6.80–6.93 (4H, m), 7.10–7.29 (6H, m), 7.38–7.53 (2H, m), 9.04 (1/2H, s), 9,42 (1/2H, s).
    MS (ESI–): 611.5 (M – H)
  • Beispiel 339
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-(5-(3-(ethoxycarbonylmethylaminocarbonylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (490 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.22–1.33 (5H, m), 1.42–1.47 (2H, m), 1.62–1.70 (2H, m), 1.94 (2H, br), 2.07–2.20 (2H, m), 2.74–2.86 (2H, m), 3.08–3.20 (2H, m), 3.49– 3.52 (2H, m), 3.68–3.78 (2H, m), 3.97–4.27 (4H, m), 4.58 (1/2H, br), 4.85 (1/2H, m), 5.68–5.80 (1H, m), 6.96–7.29 (5H, m), 7,28–7,34 (1H, m), 7.40– 7.46 (1H, m), 9.12 (1/2H, s), 9.31 (1/2H, s)
    MS (ESI–): 592.3 (M – H)
  • Beispiel 340
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(butylaminocarbonylamino)-phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (330 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 0.90 (3H, dd, J = 7.2, 7.2 Hz), 1.26–1.74 (10H, m), 1.85–1.99 (2H, m), 2.02–2.21 (2H, m), 2.74–2.89 (2H, m), 2.97–3.26 (6H, m), 3.31–3.54 (1H, m), 3.71–3.80 (1H, m), 4.60, 4.83 (1H, s), 5.42–5.53 (1H, m), 6.95 (1H, d, J = 4 Hz), 7.01–7.30 (5H, m), 7.38–7.43 (1H, m), 9.3, 9.51 (1H, s)
  • Beispiel 341
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(1-naphthylaminocarbonylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (350 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.30–1.65 (6H, m), 1.75–1.92 (2H, m), 1.93–2.19 (2H, m), 2.70–2.88 (2H, m), 2.92–3.20 (4H, m), 3.30–3.46 (1H, m), 3.70 (1H, br), 4.56, 4,83 (1H, s), 6.93–7.80 (12H, m), 7.95 (1H, dd, J = 8.0, 8.0 Hz)
  • Beispiel 342
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(allylaminocarbonylamino)-phenyl)-2-thienyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (300 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.35–1.70 (6H, m), 1.85–2.25 (4H, m, 2.75–2.88 (2H, m), 2.95–3.17 (4H, m), 3.30–3.52 (1H, m), 3.70–3.90 (3H, m), 4.59, 4.83 (1H, s), 5.10–5.23 (2H, m), 5.40–5.49 (1H, m). 5.80–5.94 (1H, m), 6.95–7.28 (6H, m)
    MS (ESI–): 546 (M – H)
  • Beispiel 343
  • Zu einer Lösung von (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-aminophenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (150 mg) und Thienylamin (163 mg) in N,N-Dimethylformamid (3 ml) wurde 3-(Phenoxycarbonylamino)pyridin (83 mg) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur während 14 Stunden gerührt, Die Mischung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert, Die organische Phase wurde mit Wasser, gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel 60 gereinigt (Eluens: 3% Methanol – Chloroform) und ergab (2S)-N-(2-Tetrahydropyranylamino)phenyl)-2-thienyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (150 mg) als weißen amorphen Feststoff.
    NMR (CDCl3, δ): 1.38 (2H, br), 1.45–1.62 (4H, m), 1.94 (4H, br), 2.05–2.25 (2H, m), 2.92 (2H, br), 3.02– 3.11 (4H, m), 3.32–3.50 (1H, m), 3.78 (1H, br), 4.20–9.23 (1H, m), 4,62 (1/2H, br), 4.94 (1/2H, br), 6.89–7.27 (4H, m), 7.30–7.46 (1H, m), 7.51– 7.72 (2H, m), 8.03–8.21 (1H, m), 8.40 (1/2H, s), 8.45 (1/2H, s)
    MS (ESI+): 585.4 (M + H).
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 125 erhalten.
  • Beispiel 344
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-allyloxycarbonylamino)phenyl)-2-thienyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (160 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.95 (2H, br), 1.58–1.68 (4H, m), 1.94 (2H, br), 2.07–2.22 (2H, m), 2.66–2.90 (2H, m), 3.44–3.52 (2H, m), 3.09–3.15 (2H, m), 3.30–3.49 (1H, m), 3.63–3.72 (1H, m), 4.52 (1/2H, br), 4.67 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.80 (1/2H, br), 5.27 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.38 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.89–6.04 (1H, m), 6.83 (1H, s), 7.24–7.34 (5H, m), 7.63 (1H, s), 8.20 (1/2H, s), 8.35 (1/2H, s)
    MS (ESI–): 547.3 (M – H)
  • Beispiel 345
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(2-Benzyloxyacetylamino)-phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (410 mg)
    NMR (CDCl3, δ): (2H, br), 1.61–1.68 (4H, m), 1.95 (2H, br), 2.46–2.22 (2H, m), 1.64–2.87 (2H, m), 3.43 (2H, br s), 3.08–3.13 (2H, m), 3.28–3.47 (1H, m), 3.61–3.67(1H, m), 4.08 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.52 (1/2H, br), 4.63 (1H, s), 4.68 (1H, s), 4.67 (2H, d, J = 15 Hz), 4.82 (1/2H, br), 7.30–7.90 (9H, m), 7.53 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.77 (1H, s), 8.01 (1H, s), 8.16 (1H, s), 8.34 (1H, s)
    MS (ESI–): 611.5 (M – H)
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 206 erhalten.
  • Beispiel 346
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-{3-(((2S)-2-(tert-butoxycarbonylamino)propionyl)amino)phenyl}-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (310 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.43–1.48 (14H, m), 1.65–1.68 (4H, m), 1.94 (42H, br), 2.44–2.20 (2H, m), 2.67–2.87 (2H, m), 3.44–3.07 (2H, m), 3.10–3.15 (2H, m), 3.28– 3.62 (1H, m), 3.63–3.75 (1H, m), 4.32 (1H, br), 4.52 (1/2H, br), 4.82 (1/2H, br), 7.20–7.30 (4H, m), 7.40–7.54 (1H, m), 7.67 (1/2H, s), 7.77 (1/2H, s), 8.36 (1/2H, s), 8.54 (1/2H, s)
    MS (ESI–): 634.3 (M – H)
  • Beispiel 347
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-{3-(((2R)-2-(tert-butoxycarbonylamino)propionyl)amino)phenyl}-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (475 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.43–1.48 (14H, m), 1.65–1.68 (4H, m), 1.94 (4H, br), 2.04–2.20 (2H, m), 2.67–2.87 (2H, m), 3.49–3.07 (2H, m), 3.10–3.15 (2H, m), 3.28– 3.62 (1H, m), 3.63–3.75 (1H, m), 4.32 (1H, br), 4,52 (1/2H, br), 4.82 (1/2H, br), 7.20–7.30 (4H, m), 7.40–7.50 (1H, m), 7.67 (1/2H, s), 7,77 (2H, s), 8.36 (1/2H, s), 8.54 (1/2H, s)
    MS (ESI–): 634.3 (M – H)
  • Beispiel 348
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-{3-(2-(4-methylphenoxy)acetylamino)pheny})-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (230 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.44 (2H, br), 1.56–1.68 (4H, m), 1.95 (2H, br), 2.07–2.21 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.63– 2.90 (2H, m), 3.05 (2H, s), 3.11–3.13 (2H, br), 3.90–3.48 (1H, m), 3.60–3.70 (1H, m), 4.52 (1/2H, br), 4.60 (2H, s), 4.80 (1/2H, br), 6.90 (2R, d, J = 8.0 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.22–7.29 (2H, m), 7.33–7.36 (2H, m), 7.55–7.59 (1H, m), 7.80 (1H, s), 8.00 (1/2H, s), 8.14 (1/2H, s), 8.32 (1H, s)
    MS (ESI–): 611.3 (M – H)
  • Beispiel 349
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-{3-(2-N,N-dimethylamino)acetylamino)phenyl}-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (90 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.46 (2H, br), 1.62–1.68 (4H, m), 1.95 (4H, br), 2.04–2.23 (2H, m), 2.41 (6H, s), 2.65– 2.88 (1H, m), 3.05 (2H, s), 3.10 (2H, m), 3.12– 3.15 (2H, m) 3.26–3.49 (1H, m) 3.62–3.72 (1H, m), 4.52 (1/2H, br), 9.80 (1/2H, br), 7.23–7.29 (2H, m), 7.34 (2H, d, J = 5.0 Hz), 7.60–7.66 (1H, m), 7.76 (1H, br), 8.00 (1/2H, br), 8.18 (1/2H, br), 9.19 (1H, s)
    MS (ESI+): 550.3 (M + H)
  • Beispiel 350
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(2-(4-chlorophenyl)acetylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (158 mg) NMR (CDCl3, δ): 1.34–1.98 (10H, m), 2.03–2.25 (2H, m), 2.69–2.88 (2H, m), 3.02–3.18 (2H, m), 3,27–3.51 (1H, m), 3.62–3,26 (1H, m), 3.68 (2H, s), 4,53, 4.83 (1H, br s), 7.00–7.66 (10H, m), 7.73, 7.76 (1H, s), 8.65–8.75 (1H, m)
    MS (ESI–): 616 (M – H)
  • Beispiel 351
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(((R)-2-tert-butoxycarbonylamino-2-phenylacetyl)amino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (117 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.20–1.62 (6H, m), 1.40 (9H, s), 1.68– 2.06 (4H, m), 2.34–2.48 (1H, m), 2.86–3.32 (5H, m), 3.73–3.86 (1H, m), 4.40, 4.75 (1H, br s), 5.86 (1H, d, J = 8 Hz), 7.16–7.23 (1H, m), 7.28–7.61 (10H, m), 7.96 (3H, s), 10.37 (1H, s), 11.23 (1H, s)
    MS (ESI–): 696 (M – H)
  • Beispiel 352
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(2-isopropoxyacetylamino)-phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (276 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.29 (6H, d, J = 7 Hz, 1.36–1.77 (8H, m), 1.88–2.00 (2H, m), 2.65–2.92 (2H, m), 3.02–3.18 (2H, m), 3.28–3.51 (1H, m) 3.62–3.73 (1H, m), 3.77 (1H, J = 7 Hz), 4.07 (1H, s) 4.52, 4,82 (1H, br s), 7.23–7.48 (4H, m), 7.52–7.60 (1H, m), 7.78 (1H, s), 8.18, 8.32 (1H, br s), 8.40 (1H, s)
    MS (ESI+): 565 (M + H)
  • Beispiel 353
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-((1 -tert-butoxycarbonyl-4-piperidinyloxy)acetylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (360 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.40–1.77 (10H, m), 1.47 (3H, s), 1,89– 2.01 (4H, m), 2.06–2.24 (2H, m), 2.68–2.92 (2H, m), 3.02–3. 18 (4H, m), 3.28–3.52 (1H, m), 3.58–3.74 (2H, m), 3.79–3.92 (2H, m), 4.12 (2H, m), 4.53, 4.82 (1H, s), 7.22–7,38 (4H, m), 7.52–7.58 (1H, m), 7.76 (1H, s), 8.27, 8.84 (1H, s), 8.34, 8.38 (1H, s)
    MS (EST+): 706 (M + H)
  • Beispiel 354
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)acetylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (600 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.36–1.69 (6H, m), 1.69–2.06 (4H, m), 2.34–2.48 (1H, m), 2.88–3.32 (5H, m), 3.42–3.53 (1H, m), 3.66 (2H. t, 7 = 8 Hz), 3.73–3.90 (1H, m), 4.34 (2H, t, J = 8 Hz), 4.94, 4.75 (1H, s), 7.17–7.25 (1H, m), 7.33–7.48 (4H, m), 8.03 (1H, s)
    MS (ESI–): 590 (M – H)
  • Beispiel 355
  • Zu einer Suspension von (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-aminophenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2N-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (300 mg) und Triethylamin (392 mg) in Chloroform (4 ml) wurde bei 0 °C Triphosgen (192 mg) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur während 30 Minuten gerührt, Zu der Mischung wurde bei 0 °C (2-((Tert-butyl)(diphenyl)sillyloxy)ethyl)amin (232 mg) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt, Die Mischung wurde in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser, 10%-iger wässriger Zitronensäurelösung, gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel 60 gereinigt (Eluens: 2% Methanol – Chloroform) und ergab (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(2-((tertbutyl)(diphenyl)sillyloxy)ethylaminocarbonylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (350 mg) als weißen amorphen Feststoff.
    NMR (CDCl3, δ): 1.04 (9H, s), 1. 44 (2H, br), 1. 62–1.68 (4H, m), 1.85–1.94 (2H, br), 2.05–2.19 (2H, m), 2.69–2.90 (2H, m), 2.98–3.10 (4H, m), 3.31–3.44 (3H, m), 3.62–3.80 (3H, m), 4.56 (1/2H, br), 4.80 (1/2H, br), 6.69 (1H, s), 7.09–7.30 (5H, m), 7.32– 7.42 (7H, m), 7.56–7.69 (4H, m), 8.62 (1H, s)
    MS (ESI–): 788.5 (M – H)
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 125 erhalten.
  • Beispiel 356
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-cyclopentylcarbonylamino)-phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (205 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.46 (2H, br), 1.60–1.70 (6H, m), 1.77– 1.89 (2H, m), 1.91–1.97 (6H, m), 2. 07–2.21 (2H, m), 2.66–2.89 (2H, m), 2.71 (1H, tt J = 7.5, 7.5 Hz) 3.05 (1H, s), 3.10–3.15 (2H, m), 3.30–3.49 (1H, m), 3.63–3.70 (1H, m), 4.54 (1/2H, br), 9.82 (1/2H, br), 7.20–7.30 (4H, m), 7.41 (2H, br), 7.52 (1H, br), 7.71 (1H, br), 8.25 (1/2H, s), 8.37 (1/2H, s)
    MS (ESI–): 559.4 (M – H)
  • Beispiel 357
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(3-chloropropionylamino)-phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (145 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.45 (2H, br), 1.54–1.72 (4H, m), 1.95 (4H, br), 2.09–2.24 (2H, m), 2.72–2.82 (2H, m), 2.85 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.00–3.08 (2H, m), 3.11– 3.16 (2H, m), 3,29–3,52 (1H, m), 3.53–3,73 (1H, m), 3.91 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.54 (1/2H, br), 4.83 (1/2H, br), 7.15–7.30 (4H, m), 7.54–7,72 (3H, m), 8.50 (1H, s)
    MS (ESI–): 553.3 (M – H)
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 355 erhalten.
  • Beispiel 358
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-isobutylaminocarbonylamino)-phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (230 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 0.90 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.40–1.70 (7H, m), 1.88–2.97 (2H, m), 2.05–2.22 (2H, m) 2.99– 3.18 (6H, m), 3.31–3.51 (1H, m), 6.96–7.29 (6H, m), 7.47–7.53 (1H, m), 9.25, 9.47, (1H, s)
    MS (ESI–): 562 (M – H)
  • Beispiel 359
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(cyclohexyl-methylaminocarbonylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (200 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 0.83–1.00 (2H, m), 1.10–1.25 (4H, m), 1.35–1.54 (5H, m), 1.55–1.79 (6H, m), 1.85–1.98 (2H, m), 2.01–2.22 (2H, m), 2.75–2.89 (2H, m), 3.00–3.22 (6H, m), 3.30–3.52 (1H, m), 3.66–3.82 (1H, m), 1.59, 4.84 (1H, s), 5.45–5.55 (1H, m), 6.95–7.30 (6H, m), 7.40 (1H, br)
  • Beispiel 360
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(2-methoxyethylaminocarbonylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (220 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.38–1.68 (6H, m), 1.85–1.98 (2H, m), 2.03–2.18 (2H, m), 2.75–2,90 (2H, m), 3.01–3.17 (4H, m), 3. 30–3.35 (1H, m), 3.38 (3H, s), 3.92– 3.55 (4H, m), 3.66–3.77 (1H, m), 4.55, 4.84 (1H, s), 5.51–5.60 (1H, m), 7.05–7.40 (6H, m), 9.10, 9,20 (1H, s)
    MS (ESI–): 564 (M – H)
  • Beispiel 361
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-((N-methyl-N-ethylaminocarbonyl)amino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (200 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.33 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.40–1.75 (6H, m), 1.85–1.98 (2H, m), 2.05–2.20 (2H, m), 2.60– 2.90 (4H, m), 3.00–3.24 (5H, m), 3.29–3.50 (1H, m), 3.62–3.73 (1H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.53, 4.80 (1H, s), 7.15–7.35 (6H, m)
    MS (ESI–): 548 (M – H)
  • Beispiel 362
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-((2-phthalimidoethoxy)carbonyl-amino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (155 mg) aus (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-aminophenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (300 mg) und 2-Phthaloylethanol
    NMR (CDCl3, δ): 1.42–1.70 (6H, m), 1.81–1.96 (2H, m), 2.02–2.23 (2H, m), 2.87–3.27 (4H, m), 3.49 (2H, br), 3.52–3.75 (2H, m), 4.04 (2H, br), 4.16–4.48 (1H, m), 5.05–5.23 (1H, m), 6.76–7.36 (8H, m), 7.66–7.74 (2H, m), 7.79–7.87 (2H, m)
    MS (ESI–): 680.5 (M – H)
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 31 erhalten.
  • Beispiel 363
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(4-(2-phenylaminocarbonylethenyl)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (100 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.38–1.62 (6H, m) 1.72–2.06 (4H, m), 2.38–2.47 (1H, m), 2.90–3.52 (6H, m), 3.75–3.90 (1H, m), 4.45, 4.75 (1H, s), 6.86 (1H, d, J = 16 Hz). 7.06 (1H, dd, J = 8.0, 8.0 Hz), 7.24–7.27 (1H, m), 7.34 (2H, d, J = 8.0, 8.0 Hz), 7.55–7.58 (2H, m), 7.65–7.76 (6H, m)
  • Beispiel 364
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(4-(2-(4-methoxyphenylaminocarbonyl)ethenyl)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (150 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.37–1.64 (6H, m) 1.71–2.08 (4H, m), 2.36–2.47 (1H, m), 2.90–3.51 (6H, m), 3.74 (3H, s), 3.75–3.90 (1H, m), 4.45, 4.75 (1H, s), 6.82 (1H, d, J = 16 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.29–7.27 (1H, m), 7.54–7.75 (8H, m)
  • Beispiel 365
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(4-(2-(4-fluorophenylaminocarbonyl)ethenyl)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (150 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.37–1.62 (6H, m), 2.70–2.08 (4H, m), 2.36–2.46 (1H, m), 2.91–3.59 (6H, m), 3.75–3.90 (1H, m), 4.45, 4.75 (1H, s), 6.83 (1H, d, J = 16 Hz), 7.18 (2H, dd, J = 8.5. 8.5 Hz), 7.24–7.27 (1H, m), 7.55–7.75 (8H, m), 10.3 (1H, s)
  • Beispiel 366
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(4-(2-(N,N-dimethylaminocarbonyl)ethenyl)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (250 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.35–1.75 (6H, m), 1.88–2.01 (2H, m), 2.05–2.25 (2H, m), 2.65–3.18 (9H, m), 3.20 (3H, s), 3.26–3.49 (1H, m), 3.64–3.70 (1H, m), 4.54, 4.83 (1H, s), 6.91 (1H, d, J = 16 Hz), 7.29 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.97–7.69 (6H, m).
  • Beispiel 367
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(4-(2-(isopropylaminocarbonyl)-ethenyl)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (220 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.11 (6H, d, J = 5 Hz), 1.37–1.64 (6H, m), 1.70–2.07 (4H, m), 2.35–2.46 (1H, m), 2.90– 3,37 (5H, m), 3.40–3.54 (1H, m), 3.74–3.90 (1H, m), 3.90–4.01 (1H, m), 4.45, 4.75 (1H, s), 6.62 (1H, d, J = 16 Hz), 7.21–7.25 (1H, m), 7.40 (1H, d, J = 16 Hz) 7.51–7.55 (1H, m), 7.57 (2H, d, J = 8.5 Hz, 7.69 (2H, d, J = 8.5 Hz, 7.99 (1H, d, J = 7.5 Hz)
  • Beispiel 368
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(4-(2-(propylaminocarbonyl)-ethenyl)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (210 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 0.88 (3H, t, J = 7.5 Hz) 1,36–1.62 (8H, m), 1.70–2.06 (4H, m), 2.35–2.45 (1H, m), 2,40– 3.30 (7H, m), 3.41–3.52 (1H, m), 3.74–3.90 (1H, m), 4.45, 4.75 (1H, s), 6.65 (1H, d, J = 16 Hz), 7.22– 7.25 (1H, m), 7.40 (1H, d, J = 16 Hz), 7.51–7.55 (1H, m), 7.60 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.10 (1H, t, J = 7.0 Hz), 11.2 (1H, s)
  • Beispiel 369
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(4-(n-propylaminocarbonylmethoxy)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (140 mg)
    NMR (DMSO-d3, δ): 0.82 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.36–1.63 (8H, m), 1.70–2.05 (9H, m), 2.33–2.44 (1H, m), 2.93– 3.50 (8H, m), 3.74–3.91 (1H, m), 4.45, 4.75 (1H, s), 4.50 (2H, s), 7.01 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.16–7.20 (1H, m), 7.33–7.37 (1H, m), 7.58 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.10 (1H, br)
  • Beispiel 370
  • Zu einer Suspension von (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-((2-phthalimidoethoxy)carbonylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (155 mg) in Methanol (4 ml) wurde Hydrazinmonohydrat (13,7 mg) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur während 3 Stunden gerührt, die resultierende Mischung wurde filtriert und mit Methanol gewaschen, Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert und ergab (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(2-aminoethylaminocarbonylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (125 mg) als weißen amorphen Feststoff.
    NMR (CDCl3, δ): 1.24–1.35 (2H, m), 1.42–1.52 (2H, m), 1.62–1.73 (2H, m), 1.96 (2H, br), 2.08–2.5 (2H, m), 2.86 (2H, br), 3.01–3.05 (2H, m), 3.15 (2H, br), 3.44–3.50 (4H, m), 3.74–3.84 (1H, m), 9.22– 4.25 (1H, m), 4.45 (1/2H, br), 4.83 (1/2H, br), 7.22–7.30 (4H, m), 1.37–7.44 (1H, m), 7.68 (1H, br) s), 7.83–7.86 (1H, m), 8.20–8.24 (1H, m)
    MS (ESI+): 552.3 (M + H).
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 125 erhalten.
  • Beispiel 371
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(4-(ethylcarbonyloxy)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (150 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.25 (3H, dd, J = 7.5, 7.5 Hz), 2.38–1.61 (6H, m), 1.70–2.07 (4H, m), 2.37–2.46 (1H, m), 2.58–2.66 (2H, m), 2.90–3.51 (6H, m), 3.75–3.88 (1H, m), 4.43, 4.75 (1H, s), 7.18–7.25 (3H, m), 7.43–7.48 (2H, m), 7.68 (2H, d, J = 8.5 Hz)
    MS (ESI–): 520 (M – H)
  • Beispiel 372
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(4-(methoxyacetoxy)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (150 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.36–1.62 (6H, m), 1.69–2.05 (4H, m), 2.34–2.43 (1H, m), 2. 87–3.29 (5H, m), 3.38 (3H, s), 3.40–3.51 (1H, m), 3.75–3.90 (1H, m), 4.37 (2H, s), 4.44, 4.75 (1H, s), 7.20–7.26 (3H, m), 7.42–7.48 (2H, m), 7.70 (2H, d, J = 8.5 Hz)
    MS (ESI–): 536 (M – H)
  • Beispiel 373
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(4-(ethoxycarbonyloxyphenyl)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (150 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.30 (3H, dd, J = 7.5, 7.5 Hz), 1.38–1.65 (6H, m), 1.70–1.95 (9H, m), 2.3–2.45 (1H, m), 2.90–3.51 (6H, m), 3.72–3.90 (1H, m), 4.27 (2H, ddd, J = 7.5, 7.5, 7.5 Hz), 7.43, 4.75 (1H, s), 7.20– 7.26 (1H, m), 7.29 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.45–7.49 (1H, m), 7.69 (2H, d, J = 8.5 Hz)
    MS (ESI–): 536 (M – H)
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 124 erhalten.
  • Beispiel 374
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(4-(methylaminocarbonyloxy)-phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (250 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.37–1.62 (4H, m), 1.70–2.05 (4H, m), 2.35–2.46 (1H, m), 2.67 (3H, d, J = 4.5 Hz), 2.90– 3.30 (5H, m), 3.40–3.55 (1H, m), 3.75–3.88 (1H, m), 4.44, 4.75 (1H, s), 7.15 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.18– 7.24 (1H, m), 740–7.45 (1H, m), 7.63 (2H, d, J = 8.7 Hz)
    MS (ESI–): 521 (M – H)
  • Beispiel 375
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(4-(ethylaminocarbonyloxy)-phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (230 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.23 (3H, dd, J = 7.2, 7.2 Hz), 1.36–1.75 (6H, m), 1.86–2.00 (2H, m), 2.03–2.25 (2H, m), 2.65–2.87 (2H, m), 3.01–3.18 (4H, m), 3.26–3.37 (2H, m), 3.60–3.69 (1H, m), 4.51, 4.80 (1H, s), 5.01–5.09 (1H, m), 7.14 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.16– 7.25 (2H, m), 7.54 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.09, 8.24 (1H, s)
    MS (ESI–): 535 (M – H)
  • Beispiel 376
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(4-hydroxyphenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (1 g) wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 196 erhalten.
    NMR (CDCl3, δ): 1.38–1.66 (6H, m), 1.70–2.04 (4H, m), 1.84–1.94 (1H, m), 2.89-3.48 (6H, m), 3.75–3.90 (1H, m), 4.45, 4.75 (1H, s), 8.80 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.13–7.17 (1H, m), 7.21–7.25 (1H, m), 7,45 (2H, d, J = 8.7 Hz), 9.68 (1H, s)
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 196 erhalten.
  • Beispiel 377
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(6-methyl-3-pyridyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (99 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.40–1.75 (6H, m), 1.90–2.00 (2H, m), 2.07–2.25 (2H, m), 2.59 (3H, s), 2.70–2.94 (2H, m), 3.05–3.17 (4H, m), 3.30–3.52 (1H, m), 3.63–3.74 (1H, m), 4.52 (0.5H, s), 4.81 (0.5H, s), 7.17 (2H, d, J = 8 Hz), 7.26–7.33 (2H, m), 7.75 (1H, dd, J = 1.5, 8 Hz), 8.12 (0.5H, s), 8.24 (0.5, s), 8.74 (1H, d, J = 1.5 Hz).
    MS (ESI–): 463 (M – H)
  • Beispiel 378
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(6-methyl-3-pyridyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (110 mg)
    NMR (CDl3, δ): 1.40–1.74 (6H, m), 1.88–2.00 (2H, m), 2.07–2.20 (2H, m), 2,67–2.87 (2H, m), 3.04–3.08 (2H, m), 3.09–3.18 (2H, m), 3.30–3.52 (1H, m), 3.60–3.73 (1H, m), 3.96 (3H, s), 4.53 (0.5H, s), 4.81 (0.5H, s), 6.77 (1H, d, J = 8 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8 Hz), 7.16–7.20 (1H, m), 7.64–7.79 (1H, m), 7,99 (0.5H, s), 8.13 (0.5H, s), 8.39–8.42 (1H, m)
    MS (ESI–): 479 (M – H)
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 125 erhalten.
  • Beispiel 379
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(2-acetylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (105 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.33–1.77 (8H, m), 1.87–2.00 (2H, m), 2.11 (3H, m), 2.06–77 (2H, m), 2.85–3.36 (5H, m), 3.66–3.83 (2H, m), 4,36–4.48 (1H, m), 4.53 (1/2H, br), 4.88 (1/2H, br), 7,12–7.37 (5H, m), 7.59–7.67 (1H, m), 8.82 (1/2H, br s), 8.84 (1/2H, br s), 9.83 (1H, s), 10.04 (1H, s)
    MS (ESI–): 563.0 (M – H)
  • Beispiel 380
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(3-methoxycarbonyl)propionylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (130 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.44 (4H, br), 1.65–1.67 (2H, m), 1.95 (2H, br), 2.08–2.21 (2H, m), 2,67–2.77 (6H, m), 3.06–3.14 (4H, m), 3.29–3.48 (1H, m), 3.62–3.70 (1H, m), 3.72 (3H, s) 4.53 (1/2H, br), 4.81 (1/2H, br), 7.20–7.27 (3H, m),7.51 (1H, br), 7.60 (1/2H, s), 7.66 (1/2H, s), 7.80 (1/2H, br), 7.84 (1/2H, br), 8.40 (1/2H, s), 8.44 (1/2H, s)
    MS (ESI–): 577.2 (M – H)
  • Beispiel 381
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(2-(N-methoxycarbonyl-N-methylamino)acetylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (160 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1,46 (2H, br), 1.68 (4H, br), 1.96 (2H, br), 2.07–2.24 (2H, m), 2.70–2.94 (2H, m), 3.02– 3.09 (2H, m), 3.10 (3H, s), 3.16 (2H, br), 3.31– 3.53 (1H, m), 3.65–3.75 (1H, m), 3.80 (3H, s), 4.02–4.09 (2H, m), 4.54 (1/2H, br), 4.83 (1/2H, br), 7.29–7.31 (5H, m), 7.53 (1H, br), 7.63 (1/2H, s), 7.67 (1/2H, s), 8.44 (1/2H, s), 8.50 (1/2H, s)
    MS (ESI–): 592.1 (M – H)
  • Beispiel 382
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-[4-(3-pyridyl-2-propenyloxy)-phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (270 mg)
    NMR (DMSOd6, δ): 1.36–1.65 (6H, m), 1.70–2.06 (4H, m), 2.36–2.47 (1H, m), 2.91–3.28 (5H, m), 3.41–3.52 (1H, m), 3.75–3.91 (1H, m), 4.45, 4.75 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 16 Hz), 7.21–7.26 (1H, m), 7.30 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.45–7.51 (2H, m), 7.72 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.94 (1H, d, J = 16 Hz), 8.28–8.32 (1H, m), 8.60–8.62 (1H, m), 8.99 (1H, s)
    MS (ESI–) = 595 (MH – H)
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 206 erhalten.
  • Beispiel 383
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(2-(2-methoxyethoxy)acetylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1 -dioxid (175 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.35–1.74 (8H, m), 1.89–1.99 (2H, m), 2.06–2.25 (2H, m), 2.68–2.89 (2H, m), 3.02–3.17 (2H, m), 3.25–3.46 (1H, m), 3.52 (3H, s), 3.58– 3.67 (2H, m), 3.74–3.81 (2H, m), 4.13 (2H, s), 4.52 (1/2H, br), 4.79 (1/2H, br), 7.22–7.38 (4H, m), 7.55–7.62 (1H, m), 7.83 (1H, br s), 8.04 (1/2H, s), 8.19 (1/2H, s), 8.97 (1H, s).
    MS (ESI–): 579.9 (M – H)
  • Beispiel 384
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(2-(N-9-fluorenylmethoxycarbonyl-N-methylamino)acetylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (1,77 g)
    NMR (CDCl3, δ): 1.42 (2H, br), 1.64 (4H, br), 1.95 (2H, br), 2.08–2.23 (2H, m), 2.70–2.90 (2H, m), 3.00– 3.07 (5H, m), 3.10–3.16 (2H, m), 3.27–3.48 (1H, m), 3.60–3.70 (1H, m), 4.00–4.09 (1H, m), 4.28 (1H, br), 4.52 (2H, s), 4.56 (1/2H, br), 4.80 (1/2H, br), 7.21–7.48 (9H, m), 7.58-7.65 (3H, m), 7.75 (2H, br), 8.20 (1/2H, s), 8.32 (1/2H, s)
    MS (ESI–): 791.9 (M – H + Cl)
  • Beispiel 385
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(((2S)-2,6-bis(tert-butoxycarbonylamino)hexanoyl)amino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (290 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.45 (18H, s), 1,48–1.70 (14H, m), 1.95 (2H, br), 2.09–2,20 (2H, m), 2.68–2.92 (2H, m), 3.00–3.15 (4H, m), 3.25–3.49 (1H, m), 3.63–3.74 (1H, m), 4.16–4.28 (1H, m), 4.52 (1/2H, br), 4.65 (1/2H, br), 7.22–7.24 (2H, m), 7.27–7.30 (2H, m), 7.51 (1H, br), 7.62–7.82 (1H, m)
    MS (ESI–): 791,3 (M – H)
  • Beispiel 386
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(2-tert-butoxycarbonylamino-3-(3-pyridyl)propionylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (1,54 g)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.22–1.27 (2H, m), 1,43 (9H, s), 1.63– 1,68 (4H, m), 1.98 (2H, br), 2.07–2.25 (2H, m), 2.74–2.98 (2H, m), 3.04–3.20 (6H, m), 3.41–3.48 (1H, m), 3.66–3.76 (1H, m), 4,45 (1/2H, br), 4.54– 4.63 (1H, br), 4.86 (1/2H, br), 5.31–5.45 (1H, m), 6.82–7.00 (2H, m), 7.09–7.20 (3H, m), 7.22–7,27 (2H, m), 7.52–7.65 (2H, m), 8.43–8.59 (3H, m)
    MS (ESI+): 713.1 (M + H)
  • Beispiel 387
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(3-carboxypropionylamino)-phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (50 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 3 erhalten.
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.36–2.06 (10H, m), 2.34–2.63 (5H, m), 2.88–3.52 (6H, m), 3.65–3.90 (1H, m), 4.43 (1/2H), br), 4,75 (1/2H, br), 7.17–7.32 (1H, m), 7.28–7.48 (4H, m), 8.00 (1H, s), 10.08 (1H, s), 10.59 (1H, s), 11.22 (1H, s), 12.13 (1H, br s)
    MS (ESI–): 563.4 (M – H)
  • Beispiel 388
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(3-(methylaminocarbonyl)-propionylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (50 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 31 erhalten.
    NMR (CDCl3, δ): 1.48 (2H, br), 1.62 (4H, br), 1.96 (2H, br), 2.06–26 (2H, m), 2.62–2.66 (2H, m), 2.75 (3H, br s), 2.88 (2H, br), 3.05–3.22 (5H, m), 3.36–3.49 (1H, m), 3.73–3.99 (1H, m), 4.15–4.25 (1H, m), 4.70 (1/2H, s), 4.95 (1/2H, s), 6.97–7.12 (4H, m), 7.32–7.43 (2H, m), 9.12 (1/2H, br), 9.24 (1/2H, br)
    MS (ESI–): 576.3 (M – H)
  • Beispiel 389
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(tert-butoxycarbonylaminomethyl)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (200 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 85 erhalten.
    NMR (CDCl3, δ): 1.47 (9H, s), 1.52–1.68 (6H, m), 1.81–1.95 (2H, m), 2.06–2.23 (2H, m), 2.63–2.89 (2H, m) 3.05 (2H, br s), 3.08–3.13 (2H, m), 3.27– 3.50 (1H, m), 3.61–3.70 (1H, m), 4.24–4.39 (2H, m), 4.52 (1/2H, br), 4.80 (1/2H, br), 6.71–6.82 (1H, m), 7.14–7.70 (5H, m), 8.07 (1/2H, s), 8.24 (1/2H, s)
    MS (ESI–): 577.3 (M – H)
  • Beispiel 390
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-{3-(2-(methylamino)acetylamino)-phenyl}-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (915 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 234 erhalten.
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.92–1.59 (6H, m), 1.73–2.45 (4H, m), 2.32 (3H, s), 2.37–2.46 (1H, m), 2.89–3.20 (4H, m), 3.25 (2H, s), 3.92–3.48 (2H, m), 3.75–3.78 (1H, m), 4.44 (1/2H, br), 4.75 (1/2H, br), 7.20–7.24 (1H, m), 7.34–7.36 (2H, m), 7.38–7.42 (1H, m), 7.55– 7.57 (1H, m), 8.02 (1H, s)
    MS (ESI+): 536.3 (H + H)
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 52 erhalten.
  • Beispiel 391
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(6-methyl-3-pyridyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxidhydrochlorid (89 mg)
    NMR (OM5O-d6, δ): 1.71–2.10 (4H, m), 2.35–2.59 (1H, m), 2.68 (3H, s), 2.96–3.08 (2H, m), 3.14–3.60 (3H, m), 7.32 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.74–7.81 (2H, m), 8.40 (1H, dd, J = 1.5, 8 Hz), 9.01 (1H, d, J = 1.5 Hz), 10.66 (1H, s)
    MS (ESI–): (M – H)
  • Beispiel 392
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(6-methoxy-3-pyridyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (50 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.71–2.09 (4H, m), 2.33–2.52 (1H, m), 2.95–3.08 (2H, m), 3.10–3.29 (2H, m), 3.42–3.58 (1H, m), 3.89 (3H, s), 6.89 (1H, d, J = 8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.43 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 1.5, 8 Hz), 8.47 (1H, d, J = 1.5 Hz)
    MS (ESI–): 395 (M – H)
  • Beispiel 393
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-[4-(5-methyl-1, 2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (67 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.71–2.09 (4H, m), 2.20–2.52 (1H, m), 2.68 (3H, s), 2.94–3.08 (2H, m), 3.11–3.33 (2H, m), 3.36–3.56 (1H, m), 7.26 (1H, d, J = 3.5), 7.63 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8 Hz), 8.03 (2H, d, J = 8 Hz), (1H, s)
    MS (ESI–): 446 (M – H)
  • Beispiel 394
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-(2-(acetylamino)acetylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (75 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.69–2.08 (4H, m), 1.89 (3H, s), 2.34–2.48 (1H, m), 2.94–3.30 (9H, m), 3.30–3.55 (1H, m), 3.88 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.21 (1H, d, J = 4.0Hz) 7.32–7.40 (2H, m), 7.92 (1H, d, J = 4.0Hz), 7.44–7.51 (1H, m), 7.98 (2H, s), 8.22 (1H, t, J = 8.8.0Hz), 8.83 (1H, s), 10.08 (1H, s), 10.60 (1H, s)
    Ms (ESI–): 478.3 (M – H)
  • Beispiel 395
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-{3-(3-methoxycarbonylpropionylamino)phenyl}-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (60 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.72–2.09 (4H, m), 2.33–2.98 (1H, m), 2.63 (3H, s), 2.77–3.40 (6H, m), 3.92–3.55 (1H, m), 7.21 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.28–7.98 (4H, m), 7.98 (1H, s), 8.89 (1H, s), 10.12 (1H, s), 10.60 (1H, s)
    MS (ESI–): 493.4 (M – H).
  • Beispiel 396
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-(3-(methylaminocarbonyl)propionylamino)-phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (30 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.73–2.05 (4H, m), 2,40 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.45–2.49 (1H, m), 2.53–2.58 (3H, m) 2.95–3.26 (4H, m), 3.40–3.54 (3H m), 7.20 (1H, d, J = 4.0 Hz), 1.32 (2H, d, 4.5 Hz), 7.39 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.43–7.47 (2H, m), 7.82 (1H, br), 8.00 (1H, s), 10.08 (1H, s), 10.60 (1H, s)
    MS (ESI–): 492.1 (M – H)
  • Beispiel 397
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-{3-(2-(2-methoxyethoxy)acetylamino)phenyl}-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (120 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.70–2.07 (9H, m), 2.36–2.96 (1H, m), 2.99–3.28 (4H, m), 3.31 (3H, s), 3,48–3.51 (1H, m), 3.52–3.58 (2H, m), 3.66–3.72 (2H, m), 4.10 (2H, s), 7.22 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.33–7.90 (1H, m), 7.40 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.52–7.62 (1H, m), 8.00 (1H, s), 8.84 (1H, s), 9.76 (1H, s), 10.60 (1H, s)
    MS (ESI–): 495.3 (M – H)
  • Beispiel 398
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-aminomethylphenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (132 mg) aus (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(tert-butoxycarbonylaminomethyl)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid
    NMR (DMSO6, δ): 1.73–2.08 (4H, m), 2.35–2.45 (1H, m), 2.95–3.26 (4H, m), 3.43–3.55 (1H, m), 4.08 (2H, br), 7.29 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.37–7.34 (1H, m), 7.45–7.50 (2H, m), 7.68 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.75 (1H, s), 8.15 (2H, br), 8.83 (1H, s), 10.60 (1H, s)
    MS (ESI–): 435.2 (M – H + CH3CN)
  • Beispiel 399
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-{3-(2-(N-methoxycarbonyl-N-methylamino)acetylamino)phenyl}-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (110 mg)
    NMR (CMSO-d6, δ): 1.75–2.06 (4H, m), 2.37–2.46 (1H, m), 2.90 (3/2H, s), 2.94 (3/2H, s), 2.95–3.26 (4H, m), 3.40–3.50 (1H, m), 3.56 (3/2H, s), 3.63 (3/2H, s), 9.05 (2H, s), 7.20 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.32–7.39 (3H, m), 7.42 (1H, d, J = 4.0 Hz), 8.02 (1H, s), 8.84 (1H, s)
    Ms (ESI–): 508.4 (M – H)
  • Beispiel 400
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-{3-(((2S)-2,6-diaminohexanoyl)amino)phenyl}-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (200 mg) aus (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(((2S)-2,6-bis(tert-butoxycarbonylamino)hexanoyl)amino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.33–1.94 (2H, m), 1.50–1.60 (2H, m), 1.73–1.93 (4H, m), 1.95–2.07 (1H, m), 2.35–2.45 (1H, m), 2.73–2.80 (2H, m), 2.95–3.28 (4M, m), 3.50–3.55 (1H, m), 3.94 (1H, br), 7.22 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.42–7.45 (3H, m), 7.53 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.99 (1H, s), 8.38 (1H, s)
    MS (ESI+): 509.3 (M + H).
  • Beispiel 401
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-{3-(2-amino-3-(3-pyridyl)propionylamino)phenyl}-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (460 mg) aus (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(2-tert-butoxycarbonylamino-3-(3-pyridyl)propionylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.74–2.07 (4H, m), 2.36–2.46 (1H, m) 2.96–3.32 (6H, m), 3.95–3.55 (3H, m), 4.24 (1H, br), 7.22 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.39–7.48 (4H, m), 7.52–7.57 (1H, m), 7.83–7.88 (2H, m), 8.39 (2H, br), 8.56–8.60 (2H, m), 10.57 (1H, s), 1.60 (1H, s)
    MS (ESI+): 529.1 (M + H)
  • Beispiel 402
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(4-(3-pyridyl-2-propenyloxy)phenyl-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (180 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.70–2.06 (4H, m), 2.36–2.97 (1H, m), 2.96–3.56 (5H, m), 7.16 (1H, d, J = 16 Hz), 7.23 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.49 (1H, d, J = 16 Hz), 7.70–7.76 (3H, m), 7.97 (1H, d, J = 8.5 Hz, 8.53–8.57 (1H, m), 8.75 (1H, d, J = 5 Hz), 9.12 (1H, s), 10.6 (1H, s)
    MS (ESI–): 511 (M – H)
  • Beispiel 403
  • Zu einer Lösung von (2S)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-hydroxypropionsäure (66 mg), 1-Hydrobenzotriazol (44 mg) und 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (62 mg) in N,N-Dimethylformamid (1,3 ml) wurde bei Raumtemperatur eine Lösung von (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-aminophenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (100 mg) in N,N-Dimethylformamid (0,5 ml) gegeben, Nach Rühren bei derselben Temperatur über Nacht wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat versetzt, und die Lösung wurde schrittweise mit Wasser, einer 5%-igen wässrigen Zitronensäurelösung, einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Stickstoffstrom eingedampft, Nach lösen des Rückstands in Methanol (1 ml) wurde zu der Lösung 4 N Salzsäure in Ethylacetat gegeben, Die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 1 Stunde gerührt, Nach Eindampfen der Lösung unter einem Stickstoffstrom wurde der Rückstand durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt (0,1% Trifluoressigsäure in Acetonitril, 1–60 Gradient) und ergab (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-(((2S)-amino-3-hydroxypropionyl)-amino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (30 mg) als weißes Pulver.
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.76–2.10 (4H, m), 2.38–2.96 (1H, m), 3.00 (2H, d, J = 10 Hz), 3.13–3.52 (4H, m), 3.82–3.93 (1H, m), 3.98–4.06 (1H, m), 7.23 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.40–7,45 (3H, m), 7.50–7.59 (1H, m), 7.98 (1H, s), 8.32 (2H, br), 10.73 (1H, s)
    MS (ESI+): 468.3 (M + H)
  • Die folgende Verbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 403 erhalten,
  • Beispiel 404
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-{3-(2-dimethylaminocarbonyl)amino)acetylamino)-phenyl}-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (30 mg) aus (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-{3-((2-aminoacetyl)amino)-phenyl}-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (150 mg) und Dimethylaminocarbonylchlorid.
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.74–2.04 (4H, m) 2.35–2.44 (1H, m), 2.85 (6H, s), 2.95–3.25 (4H, m), 3.46–3.53 (1H, m), 3.78 (2H, d, J = 4.0 Hz), 6.65 (1H, t, J = 4.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 4.0Hz), 7.34–7.40/(2H, m), 7.40–7.48 (2H, m), 8.01 (1H, s), 8.08 (1H, br), 9.98 (1H, s), 10.60 (1H, s)
    MS (ESI+): 509.2 (M + H)
  • Beispiel 405
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-{3-(2-(N-(dimethylaminocarbonyl)-N-methylamino)-acetylamino)phenyl}-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (30 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 404 erhalten.
    NMR (DMSO-d6, δ: 1.73–2.05 (4H, m), 2.37–2.48 (1H, m),
  • 2.74 (6H, s), 2.87 (3H, s), 2.95–3.25 (4H, m), 3.44–3.52 (1H, m), 3.91 (2H, s), 7.20 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.34–7.45 (3H, m), 7.42 (1H, d, J = 4.0 Hz), 8.02 (1H, s), 10.06 (1H, s), 10.60 (1H, s)
    MS (ESI–): 521.2 (M – H)
  • Beispiel 406
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(4-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (113 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 196 erhalten.
    NMR (CDCl3, δ): 1.38–1.74 (6H, m), 1.90–2.01 (2H, m), 2.06–2.25 (2H, m), 2.67 (3H, s), 2.70–2.89 (2H, m), 3.03–3.08 (2H, m), 3.10–3.18 (2H, m), 3.28–3.50 (1H, m), 3.59–3.72 (1H, m), 4,53 (0.5H, s), 4.81 (0.5H, s), 7.28–7.32 (1H, m), 7.35–7.39 (1H, m), 7.71 (2H, d, J = 8Hz), 7.99 (0.5H, s), 8.08 (2H, d, J = 8Hz), 8.13 (0.5H, s)
    MS (ESI–): 530 (M – H)
  • Beispiel 407
  • Tert-Butyl-2-(5-bromo-2-thienyl)-2,3,4,5-tetrahydrothiophen-2-acetat (2,77 g) wurde auf im Wesentlichen die gleiche Weise wie in Beispiel 89 erhalten.
    NMR (CDCl3, δ): 1.34(9H, s), 1.90–2.05 (1H, m), 2.07–2.02 (2H, m), 2.26–2.36, (1H, m), 2.83 (1H, d, J = 15 Hz), 2.98–3.09 (2H, m), 3.12 (1H, d, J = 15 Hz), 6.70 (1H, d, J = 4 Hz), 6.87 (2H, d, J = Hz)
  • Beispiel 408
  • Tert-Butyl-2-[5-(4-fluorophenyl)-2-thienyl]-2,3,4,5-tetrahydrothiophen-2-acetat (479 mg) wurde auf im Wesentlichen die gleiche Weise wie in Beispiel 100 erhalten.
    NMR (CDCl3, δ): 1.34 (9H, s), 2.02–2.29 (3H, m), 2.36– 2.46 (1H, m), 3.00 (1H, d, J = 16 Hz), 3.01–3.14 (2H, m), 3.17 (1H, d, J = 16 Hz), 6.92 (1H, d, J = 4 Hz), 7.00–7.08 (3H, m), 7.52 (2H, dd, J = 4,9 Hz)
  • Beispiel 409
  • 2-[5-(4-Fluorophenyl)-2-thienyl]-2,3,4,5-tetrahydrothiophen-2-essigsäure (298 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 90 erhalten.
    NMR (CDCl3, δ): 2.02–2.31 (3H, m), 2.39–2.50 (1H, m), 2.98–3.17 (3H, m), 3.30 (1H, d, J = 16 Hz), 6,93 (1H, d, J = 9 Hz), 6.99–7.08 (3H, m), 7.50 (2H, dd, J = 5, 9 Hz)
    MS (ESI–): 321 (M – H)
  • Beispiel 410
  • 2-[5-(4-Fluorophenyl)-2-thienyl]-2,3,4,5-tetrahydrothiophen-2-essigsäure-1,1-dioxid (272 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Präparat 1–4) erhalten.
    NMR (CDCl3, δ): 2.18–2.43 (2H, m), 2.70–2.82 (1H, m), 2.89–3.01 (1H, m), 3.09 (1H, d, J = 16 Hz), 3.19–3.25 (2H, m), 3.36 (1H, d, J = 16 Hz), 7.07 (2H, t, J = 9 Hz), 7.13–7.18 (2H, m), 7.54 (2H, dd, J = 5, 9 Hz)
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 125 erhalten.
  • Beispiel 411
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(2-(benzyloxycarbonylamino)-acetylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (230 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.43 (4H, br), 1.63–1.65 (2H, m), 1.94 (2H, br), 2.09–2.23 (2H, m), 2.82 (2H, br), 3.06– 3.17 (4H, m), 3.27–3.50 (1H, m), 3.64–3.76 (1H, m), 4.03–4.05 (2H, m), 4.52 (1H, br), 4.83 (1/2H, br), 5.18 (2H, s), 7.14–7.22 (4H, m), 7.30–7.38 (6H, m), 7.45–7.55 (2H, m), 8.23 (1H, br), 8.77 (1/2H, br), 8.85 (1/2H, br)
    MS (ESI–): 654.2 (M – H)
  • Beispiel 412
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-{3-(2-(4-methoxybenzolsulfonylamino)acetylamino)phenyl}-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (220 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.43 (4H, br), 1.62–1.71 (2H, m), 1.95 (2H, br), 2.06–2.25 (2H, m), 2.75–2.90 (2H, m), 3.00–3.18 (4H, m), 3.28–3.50 (1H, m), 3.64–3.70 (1H, m), 3.75 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.82 (3H, s), 4.54 (1/2H, br), 4.85 (1/2H, b), 5.72–5.86 (1H, m), 6.98 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.14–7.23 (4H, m), 7.85 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.40 (1H, br), 8.78 (1/2H, s), 8.94 (1/2H. s)
    MS (ESI–): 690.1 (M – H)
  • Beispiel 413
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-[3-[2-(1,5,5-trimethylhydantoin-3-yl)acetylamino]phenyl]-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (212 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 206 erhalten.
    NMR (CDCl3, δ): 1.38–1.75 (12H, m), 1.87–2.05 (2H, m), 2.07–2.28 (2H, m), 2.77–2.96 (5H, m), 3.00–3.25 (4H, m), 3.27–3.54 (1H, m), 3.68–3.81 (1H, m), 4.40 (2H, s), 4.53 (0.5H, s), 4.85 (0.5H, s), 6.93–7.06 (1H, m), 7.09–7.34 (4H, m), 7.54–7.66 (1H, m), 8.25–8.35 (1H, m), 9.05 (0.5H, s), 9.20 (0.5H, s)
    MS (ESI–): 645 (M – H)
  • Beispiel 414
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-[4-(phenoxycarbonyloxymethyl)-phenyl]-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (120 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 239 erhalten,
    NMR (CDCl3, δ): 1.35–1.76 (6H, m), 1.87–2.00 (2H, m), 2.09–2.25 (2H, m), 2.65–2.91 (2H, m), 3.00–3.18 (4H, m), 3.25–3.82 (1H, m), 3.59–3.72 (1H, m), 9.53 (0.5H, s), 4.81 (0.5H, s), 5.27 (2H, s), 7.17 (2H, d, J = 8 Hz), 7.23–7.32 (1H, m), 7.35–7.99 (6H, m), 7,62 (2H, d, J = 8 Hz), 8.01 (0.5H, s), 8.15 (0.5H, s)
    MS (ESI–): 598 (M – H)
  • Beispiel 415
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-[4-(methylaminocarbonyloxymethyl)phenyl]-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (70 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 240 erhalten.
    NMR (CDCl3, δ): 1.36–1.75 (6H, m), 1.86–2.01 (2H, m), 2.05–2.24 (2H, m), 2.64–2.85 (5H, m), 3.01–3.18 (4H, m), 3.27–3.50 (1H, m), 3.56–3.70 (1H, m), 4.53 (0.5H, s) 4.61–4.79 (1H, m), 4.80 (0.5H, s), 5.11 (2H, s), 7.21–7.29 (2H, m), 7.36 (2H, d, J = 8 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8 Hz), 7.96 (0.5H, s), 8.11 (0.5H, s),
    MS (ESI–): 535 (M – H)
  • Beispiel 416
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-[5-(methoxycarbonylamino)-3-pyridyl]-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (170 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 196 erhalten.
    NMR (CDCl3, δ): 1.40–1.74 (6H, m), 1.89–2.01 (2H, m), 2,05–2.25 (2H, m), 2.70–2.95 (2H, m), 3.01–3.17 (4H, m), 3.30–3.56 (1H, m), 3.62-3.76 (1H, m), 3.83 (3H, s), 4.53 (0.5H, s), 4.89 (0.5H, s), 6.97–7.06 (1H, m), 7.25–7.33 (1H, m), 7.36–7.65 (1H, m), 8.10–8,19 (1H, m), 8.40–8.56 (3H, m)
    MS (ESI–): 522 (M – H)
  • Beispiel 417
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(methylaminocarbonylmethylaminocarbonylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (45 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 31 erhalten.
    NMR (CDCl3, δ): 1.40–1.47 (4H, m), 1.64–1.69 (2H, m), 2.15 (2H, br), 2.28 (2H, br), 2.80 (3H, br s), 2.81–2.88 (2H, m), 2.98–3.15 (4H, m), 3.25–3.52 (1H, m), 3.72–3.81 (1H, m), 3.85–3.94 (2H, m), 4.50 (1/2H, br), 4.85 (1/2H, br), 5.27–5.93 (1H, m), 7.12–7.13 (6H, m), 7.48–7.55 (2H, m), 7.67– 7.72 (1H, m)
    MS (ESI–): 577.2 (M – H)
  • Beispiel 418
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(carboxymethylaminocarbonylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (130 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 3 erhalten.
    NMR (CDCl3, δ): 1.93–1.50 (2H, m), 1.64–1.69 (4H, m), 1.92 (2H, br), 2.08–2.21 (2H, m), 2.40–2.48 (2H, m) 2.95–3.14 (4H, m), 3.30-3.53 (1H, m), 3.75– 3.81 (1H, m), 4.00 (2H, br s), 4.45 (1/2H, br), 4.82 (1/2H, br), 7.15–7.22 (5H, m), 7.53 (1/2H, s), 7.57 (1/2H, s)
    MS (ESI–): 565.0 (M – H)
  • Die folgenden Beispiele wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 244 erhalten.
  • Beispiel 419
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-{3-(2-(allylamino)acetylamino)-phenyl}-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (106 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.95 (2H, br), 1.64–1.68 (4H, m), 1.95 (2H, br), 2.06–2.24 (2H, m), 2.64–2.86 (2H, m), 3.07 (2H, br s), 3.13–3.16 (2H, m), 3.30–3.49 (1H, m), 3.46 (3H, d, J = 7.0 Hz), 3.45 (2H, s), 3.62–3.71 (1H, m), 4.52 (1/2H, s), 4.80 (1/2H, s), 5.20–5.30 (2H, m), 5.85–5.98 (1H, m), 7.23–7.32 (4H, m), 7.56 (1H, br, 7.80 (1H, s), 9.40 (1H, s)
    MS (ESI+): 562 (M + H)
  • Beispiel 420
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-{3-(2-(2-ethoxyethylamino)acetylamino)phenyl}-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (65 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.23 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.46 (2H, br), 1.65–1.80 (4H, m), 1.95 (2H, br), 2.0–2.25 (2H, m), 2.65–2.85 (1H, m), 2.88 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.30–3.49 (1H, m), 3,44 (2H, s), 3.51–3.58 (4H, m), 3.62–3.70 (1H, m), 4.52 (1/2H, br), 4.80 (1/2H, br), 7.27–7.35 (5H, m), 7.57–7.61 (1H, m), 7.83 (1H, s), 8.03 (1/2H, br), 8.20 (1/2H, br s), 9.52 (1H, s).
    MS (ESI+): 594.2 (M + H)
  • Beispiel 421
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-{3-(2-(benzylamino)acetylamino)-phenyl}-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (95 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.43 (2H, br), 1.52–1.68 (4H, m), 1.96 (2H, br), 2.10–2.22 (2H, m), 2.66–2.89 (2H, m), 3.06 (2H, br s), 3.10–3.16 (2H, m), 3.29–3.50 (1H, m), 3.45 (2H, br s), 3.60–3.70 (1H, s), 3.88 (2H, s), 4.52 (1/2H, br), 4.80 (1/2H, br), 7.27–7.38 (10H, m), 7.52 (1H, br), 7.79 (1H, br), 8.05 (1/2H, br), 8.20 (1/2H, br), 9.33 (1H, s)
    MS (ESI+): 612.2 (M + H)
  • Beispiel 422
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-{3-(2-(pentylamino)acetylamino)-phenyl}-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (83 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 0.87–0.94 (5H, m), 1.29–1.64 (6H, m), 1.42–1.64 (4H, m), 1,95 (2H, br), 2,08–2.22 (2H, m), 2.62–2.88 (2H, m), 2.69 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.06 (2H, s), 3.10–3.14 (2H, m), 3.24–3.50 (1H, m), 3.39 (2H, s), 3.61–3.69 (1H, m), 4.54 (1/2H, br), 4.80 (1/2H, br), 7.25–7.33 (5H, m), 7.56 (1H, br), 7.80 (1H, s), 8.00 (1/2H, br), 8.16 (1/2H, s), 9.44 (1H, s)
    MS (ESI+): 592.3 (M + H)
  • Beispiel 423
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-{3-((2R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-benzyloxypropionyl)aminophenyl}-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (400 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.40–1.48 (2H, br), 1.49 (9H, s), 1.60-1.68 (4H, m), 1.94 (2H, br), 2,06–2.24 (2H, m), 2.65–2.90 (2H, m), 3.06 (1H, br s), 3.11–3.16 (2H, br), 3.27–3.47 (1H, m), 3.63–3.70 (2H, m), 3.97–4.04 (1H, m), 4.44 (1H br), 4.52 (1/2H, br), 4.55 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.65 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.80 (1/2H, br), 5,50 (1H, br), 7.22–7.41 (11H, m), 7.72 (1H, br), 8.07 (1/2H, s), 8.20 (1/2H, s), 8.47 (1H, br)
    MS (ESI-): 776,2 (M – H + Cl)
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 52 erhalten.
  • Beispiel 424
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-cyclobutancarbonylaminophenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (250 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.75–2.30 (10H, m), 2.37–2.46 (1H, m), 2,95–3.52 (5H, m), 7.20 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.33–7.35 (2H, m), 7.40 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.46– 7.50 (1H, m), 8.02 (1H, s), 9.84 (1H, s), 10.60 (1H), s)
    MS (ESI–): 461 (M – H)
  • Beispiel 425
  • (2S)-Hydroxy-2-[5-[3-[2-(1,5,5-trimethylhydantoin-3-yl)acetylamino]-phenyl]-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (117 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.36 (6H, s), 1.70–2.09 (4H, m), 2.35–2.54 (1H, m), 2.84 (3H, s), 2.94–3.08 (2H, m), 3.10–3.29 (2H, m), 3.36–3.55 (1H, m), 4,23 (2H, s), 7.21 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.35–7.43 (4H, m), 7.95 (1H, s), 8.83 (1H, s), 10.41 (1H, s), 10.60 (1H, s) MS (ESI–) : 561 (M – H)
  • Beispiel 426
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-[4-(methylaminocarbonyloxymethyl)phenyl]-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (46 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.67–2.09 (4H, m), 2.34–2.53 (1H, m), 2.59 (3H, d, J = 4.8 Hz), 2.94–3.08 (2H, m), 3.10– 3.30 (2H, m), 3.38–3.55 (1H, m), 5.02 (2H, s), 7.21 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8Hz), 7.48 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8 Hz), 8.85 (1H, br s)
    MS (ESI–): 451 (M – H)
  • Beispiel 427
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-[5-(methoxycarbonylamino)-3-pyridyl]-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (94 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.71–2.09 (4H, m), 2.35–2.56 (1H, m), 2.95–3.08 (2H, m), 3.11–3.32 (2H, m), 3.41–3.57 (1H, m), 3,74 (3H, s), 7.29 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.65 (1H, d, 33.5 Hz), 8.32 (1H, s), 8.63 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.71 (1H, d, J = 1.5 Hz)
    MS (ESI+): 440 (M + H)
  • Beispiel 428
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-[3-(2,2-dimethylpropionylamino)phenyl]-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (100 mg)
    NMR ((DMSO-d6, δ): 1.24 (9H, s), 1.71–2.08 (4H, m), 2.35–2.53 (1H, m), 2.94–3.07 (2H, m), 3.10–3.28 (2H, m), 3.39–3.55 (1H, m), 7.20 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.30–7.39 (2H, m), 7.41 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.59– 7.65 (1H, m), 8.01 (1H, s), 8.84 (1H, br s), 9.30 (1H, s)
    MS (ESI–): 463 (M – H)
  • Beispiel 429
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-[3-((E)-2-butenoylamino)phenyl]-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (104 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.72–2.08 (7H, m), 2.36–2.55 (1H, m), 2.94–3.08 (2H, m), 3.10–3.29 (2H, m), 3.39–3,85 (1H, m), 6.l4 (1H, dd, J = 1.5, 14 Hz), 6.75–6.88 (1H, m), 7.21 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.32–7.39 (2H, m), 7.41 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7.50–7.56 (1H, m), 8.05 (1H, s), 10.06 (1H, s), 10.60 (1H, s)
    MS (ESI–): 447 (M – H)
  • Beispiel 430
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-{3-(2-(benzyloxycarbonylamino)acetylamino)phenyl}-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (150 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.75–2.06 (4H, m), 2.38–2.47 (1H, m), 2.96–3.27 (4H, m), 3.40–3.55 (1H, m), 3.83 (2H, d, J = 6.5 Hz), 5.06 (2H, s), 7.22 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.29–7.40 (8H, m), 7.45–7.50 (1H, m), 7.58 (1H, t, J = 6.5 Hz), 8,00 (1H, s), 8,84 (1H, br), 10,10 (1H, s), 10.60 (1H, br)
    MS (ESI–): 570.1 (M – H)
  • Beispiel 431
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-{3-(2-(4-methoxybenzolsulfonylamino)acetylamino)-phenyl}-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (170 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.73–2.05 (4H, m), 2.35–2.46 (1H, m, 2.95–3.26 (4H, m), 3.49–3.53 (1H, m), 3.62 (2H, s), 3.77 (3H, s), 7.08 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7.20 (1H, d), J = 4.0 Hz), 7.30–7.38 (4H, m), 7.75 (12H, d, J = 8.0 Hz), 7.84 (1H, s), 8.84 (1H, br)), 10.02 (1H, s)
    MS (ESI–): 606.2 (M – H)
  • Beispiel 432
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-(methylaminocarbonylmethylaminocarbonylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (25 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.72–2.08 (4H, m), 2.36–2.45 (1H, m), 2.61 (3H, d, J = 4.5 Hz), 2.95–3.25 (4H, m), 3.42– 3.50 (1H, m), 3.70 (2H, d, J = 6.5 Hz), 6.45 (1H, t, J = 6.5 Hz), 7.17–7.27 (4H, m), 7.37 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.84 (4H, s), 7.88 (1H, br), 8.89 (1H, br), 9,01 (1H, s), 10,63 (1H, s)
    MS (ESI–): 493.3 (M – H)
  • Beispiel 433
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-{3-(((2R)-2-amino-3-benzyloxypropionyl)amino)-phenyl}-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxidhydrochlorid (125 mg) aus (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(((2R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-benzyloxypropionyl)amino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.73–2.05 (4H, m), 2.36–2.46 (1H, m), 2.95–3.26 (4H, m), 3.40–3.55 (1H, m), 3.98 (2H, d, J = 4.5 Hz), 4.26 (1H, br t, J = 4.5 Hz), 4.58 (2H, d, J = 5.0 Hz), 7.23 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.27–7.35 (6H, m), 7.40–7.44 (2H, m), 7.53 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.94 (1H, s), 8.41 (2H, br), 8.83 (1H, s), 0.62 (1H, s), 10.82 (1H, s)
    MS (ESI–): 558.3 (M – H)
  • Beispiel 434
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-{3-(2-(allylamino)acetylamino)phenyl}-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (70 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.75–2.06 (9H, m), 2.36–2.95 (1H, m), 2.96–3.27 (4H, m), 3.40–3.50 (1H, m), 3.69 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.93 (2H, s), 5.42–5.54 (2H, m), 5.89– 5.98 (2H, m), 7.22 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.38–7.45 (3H, m), 7.48–7.52 (1H, m), 7.95 (1H, s), 8.85 (1H, br), 10.63 (1H, s), 10.77 (1H, s)
    MS (ESI–): 476.1 (M – H))
  • Beispiel 435
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-{3-(2-(2-ethoxyethylamino)acetylamino)phenyl}-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (45 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.14 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.74–2.06 (4H, m), 2.35–2.45 (1H, m), 2.93–3.26 (4H, m), 3.41– 3.47 (1H, m), 3.57 (2H, td, J = 7.0, 7.0 Hz), 3.55 (2H, t, J = 4.5 Hz), 3.65 (2H, s), 7.22 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.38–7.44 (3H, m), 7.50–7.54 (1H, m), 7.98 (1H, s), 8.84 (1H, s), 10.33 (1H, br), 10.62 (1H, s)
    MS (ESI–): 508.2 (M – H)
  • Beispiel 436
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-{3-(2-pentylamino)acetylamino)phenyl}-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (55 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 0.90 (3H, t, J = 4.5 Hz), 1.24–1.34 (4H, m), 1.63 (2H, br), 1.73–2.05 (4H, m), 2.37–2.46 (1H, m), 2.92–3.28 (6H, m), 3.93–3.53 (1H, m), 3.92 (2H, s), 7.22 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.38–7.44 (3H, m), 7.50–7.54 (1H, m), 7.96 (1H, s), 8.84 (2H, br s), 10.64 (1H, s), 10.75 (1H, s)
    MS (ESI+): 508.1 (M + H)
  • Beispiel 437
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-isobutyrylaminophenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (250 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.11 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.70–2.08 (4H, m), 2.35–2.45 (1H, m), 2.55–2.69 (1H, m), 2.45– 3.54 (5H, m), 7.20 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.34–7.35 (2H, m), 7.40 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.45–7.51 (1H, m), 8.01 (1H, s), 8.84 (1H,s), 8.84 (1H, s), 10.60 (1H, s)
    MS (ESI–): 449 (M – H)
  • Beispiel 438
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-{3-(2-benzylamino)acetylamino)phenyl}-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (55 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.74–2.06 (4H, m), 2.35–2.45 (1H, m), 2.95–3.28 (4H, m), 3.40–3.50 (3H, m), 3.89 (1H, s), 4.24 (1H, s), 7.22 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.36–7.55 (9H, m), 7.92 (1H, s), 8.84 (1H, s), 10.62 (1H, s), 10.68 (1H, s)
    MS (ESI–): 528.1 (M – H)
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 403 erhalten.
  • Beispiel 439
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-{3-(((2S)-2-amino-3-benzyloxypropionyl)amino)phenyl}-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (40 mg) aus L-Boc-Ser(bzl)-OH
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.73–2.06 (4H, m), 2.36–2.96 (1H, m), 2.95–3.26 (4H, m), 3.90–3.55 (1H, m), 3.48 (2H, d, J = 4.5 Hz), 4.26 (1H, br t, J = 4.5 Hz), 4.58 (2H, d, J = 5.0 Hz), 7.23 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.27–7.35 (6H, m), 7.40–7.44 (2H, m), 7.53 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.94 (1H, s), 8.41 (2H, br), 8.83 (1H, s), 10.62 (1H, s), 10.82 (1H, s)
    MS (ESI–): 558.3 (M + H)
  • Beispiel 440
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-{3-((2S)-2-pyrrolidinylcarbonylamino)phenyl}-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (40 mg) aus L-Boc-Pro-OH
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.89–2.05 (7H, m), 2.35–2.45 (2H, m), 2.95–3.30 (4H, m), 3.44–3.53 (3H, t), 4.35 (1H, br, 7.22 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.39–7.50 (4H, m), 7.96 (1H, s), 8.72 (1H, br), 8.83 (1H, s), 9.27 (1H, br)
    MS (ESI+): 468.3 (M + H)
  • Beispiel 441
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-{3-(((2S)-2-amino-3-cyclohexylpropionyl)amino)-phenyl}-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (50 mg) aus L-Boc-CHA-OH
    NMR (DMSO-d6, δ): 0.87–4.98 (2H, m), 1.10–1.25 (4H, m), 1.40 (1H, br), 1.64–1.77 (6H, m), 1.85–2.06 (4H, m), 2.35–2.47 (1H, m), 2.95–3.27 (4H, m), 3.44– 3.53 (1H, m), 3.96 (1H, br), 7.22 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.40–7.48 (3H, m), 7.60 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7.90 (1H, s), 8.23 (2H, br), 8.84 (1H, s), 10.55 (1H, s), 10.60 (1H, s)
    MS (ESI+): 534.8 (M + H)
  • Beispiel 442
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-{3-((2-amino-2-methylpropionyl)amino)phenyl}-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (20 mg) aus L-Boc-AiB-OH
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.62 (6H, s), 1.74–2.06 (4H, m), 2.35–2.44 (1H, m), 2.95–3.27 (4H, m), 3.37–3.53 (1H, m), 7.22 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.38–7.48 (3H, m), 7.60 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.92 (1H, s), 8.24 (2H, br), 8.83 (1H, s)
    MS (ESI+) 466.3 (M + H)
  • Beispiel 443
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-{3-(((2R)-2-methoxypropionyl)amino)phenyl}-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (30 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.32 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.73–2.06 (4H, m), 2.36–2.43 (1H, m), 2.95–3.26 (4H, m), 3.34 (3H, s), 3.45–3.54 (1H, m), 3,87 (1H, q, J = 6.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.32–7.35 (2H, m), 7.40 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.62 (1H, d, J = 6.5 Hz), 8.60 (1H, s), 9.93 (1H, s), 10.60 (1H, s)
    MS (ESI–): 456.2 (M – H)
  • Beispiel 444
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-{3-(((2S)-2-amino-4-carboxybutyryl)amino)phenyl}-2-thienyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (33 mg) aus L-Boc-Glu(tBu)-OH
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.74–2.25 (6H, m), 2.37-2.46 (1H, m), 2.95–3.26 (4H, m), 3.45-3.62 (1H, m), 3.95–4.04 (3H, m), 7.23 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.40–7.45 (3H, m), 7.52 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7,90 (1H, s), 8.28 (2H, br), 8.84 (1H, br)
    MS (ESI+): 510.7 (M + H)
  • Beispiel 445
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-{3-(2-(benzoylamino)acetylamino)phenyl}-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (42 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.72–2.04 (4H, m), 2.36–2.47 (1H, m), 2.95–3.25 (4H. m), 3.43–3.53 (1H, m), 4.09 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.36–7.39 (2H, m), 7.42 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.47–7.57 (4H, m), 7.92 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.30 (1H, s), 8.88 (1H, t, J = 6.0 Hz), 10.20 (1H, s), 10,60 (1H, s)
    MS (ESI–): 541.3 (M – H)
  • Beispiel 446
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-{3-(2-(ethylamino)acetylamino)phenyl}-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (60 mg) aus 2-(N-Ethyl-N-tert-butoxycarbonylamino)essigsäure
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.22 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.74-2.06 (4H, m), 2.35–2.45 (1H, m), 2.95–3.27 (6H, m), 3.51– 3.57 (1H, m), 3.96 (2H, t, J = 5.0 Hz), 7.22 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.42–7.46 (3H, m), 7.48–7.51 (1H, m), 7.93 (1H, s), 8.87 (2H, br), 10.60 (1H, s), 10.54 (11H, s)
    MS (ESI+): 466.2 (M + H)
  • Beispiel 447
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-{3-(((2S)-2-(aminobutyryl)amino)phenyl}-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (105 mg) aus L-Boc-Abu-OH
    NMR (DMSO-d6, δ): 0.98 (3H, t, J = 6.5 Hz), 1.74–2.06 (4H, m), 1.89 (2H, qt, J = 6.5, 6.5 Hz), 2.36–2.45 (1H, m), 2.96–3.27 (4H, m), 3.94–3.54 (1H, m), 3.90 (1H, br), 7.22 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.39–7,46 (3H, m), 7.52–7.56 (1H, m), 7.91 (1H, s), 8.32 (2H, br), 8.85 (1H, s), 10.56 (1H, s), 10.60 (1H, s)
    MS (ESI+): 467.2 (M + H)
  • Beispiel 448
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-{3-(2-(piperizinocarbonyloxy)acetylamino)phenyl}-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (47 mg)
    NMR (DMSO)-d6, δ): 1.48–1.58 (6H, m), 1.75–2.05 (4H, m), 2.37–2.46 (1H, m), 2.95–3.26 (4H, m), 3.46–3,55 (5H, m), 4.62 (2H, s), 7.20 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.35–7.38 (3H, m), 7,62 (1H, d, J = 4.0 Hz), 8.00 (1H, s), 10.17 (1H, s), 10.60 (1H, s).
    MS (ESI–): 548.2 (M – H)
  • Beispiel 449
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-{3-(2-(benzylaminocarbonyloxy)acetylamino)-phenyl}-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (55 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.73–2.05 (4H, m), 2.37–2.46 (1H, m), 2.94–3.26 (4H, m), 3.42–3.53 (1H, m), 4.22 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.61 (2H, s), 7.20–7.48 (10H, m), 7.93– 7.97 (2H, m), 8.84 (1H, br), 10.15 (1H, s), 10.60 (1H, s)
    MS (ESI–): 570.1 (M – H)
  • Beispiel 450
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-{3-(2-(3-methylphenoxy)acetylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (30 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.73–2.06 (4H, m), 2.30 (3H, s), 2.37–2.47 (1H, m), 2.95–3.26 (4H, m), 3.40–3.50 (1H, m), 4.70 (2H, s), 6,70–6.75 (3H, m), 7.20– 7.22 (2H, m), 7.38–7.40 (2H, m), 7.43 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.56 (1H, d, J = 7.0 Hz), 8.03 (1H, s), 8.84 (1H, s), 10.17 (1H, s), 10.60 (1H, s)
    MS (ESI+): 565.2 (M + H + Cl)
  • Beispiel 451
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-(2-(3-pyridyloxy)acetylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (50 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.72–2.06 (4H, m), 2.37–2.48 (1H, m), 2.96–3.27 (4H, m), 3.40–3.50 (1H, m), 4.90 (2H, s), 7.20 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.35–7.42 (3H, m), 7.52– 7.56 (2H, m), 7.64–7.66 (1H, m). 8.00 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 4.5 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.30 (1H, s), 10.60 (1H, s)
    MS (ESI–): 514.1 (M – H).
  • Beispiel 452
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-{3-(2-(4-pyridyloxy)acetylamino)phenyl}-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (35 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.72–2.05 (4H, m), 2.35–2.44 (1H, m), 2.95–3.25 (4H, m), 3.42–3.53 (1H, m), 5.26 (2H, s), 7.07 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.40–7.42 (4H, m), 8.03 (1H, s), 8.41 (2H, d, J = 7.0 Hz)
    MS (ESI+): 516.1 (M + H).
  • Beispiel 453
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-(((2S)-2-amino-3-(4-pyridyl)propionyl)amino)-phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (160 mg) aus L-Boc4-PyAla-OH
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.72–2.06 (4H, m), 2.35–2.46 (1H, m), 2.96–3.39 (6H, m), 3.44–3.55 (1H, m), 4.30 (1H, br), 7.22 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.42–7.48 (4H, m), 7.55 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.85 (1H, s), 8.39 (2H, br), 8.70 (2H, d, J = 5.5 Hz), 10.60 (1H, s), 10.62 (1H, s)
    MS (ESI+): 529.2 (M + H)
  • Beispiel 454
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-{3-(((2S)-2-amino-3-phenylpropionyl)amino)-phenyl}-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (40 mg) aus L-Boc-Phe-OH
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.74–2.06 (4H, m), 2.35–2.44 (1H, m), 2.95–3.27 (6H, m), 3.43–3.53 (1H, m), 4.15 (1H, br), 7.22 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.25–7.35 (5H, m), 7.39–7.46 (4H, m), 7.80 (1H, s), 8.32 (2H, br), 8.85 (1H, br), 10.47 (1H, s), 10.73 (1H, s)
    MS (ESI+): 528.3 (M + H)
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 125 erhalten.
  • Beispiel 455
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(2-(methansulfonylamino)acetylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (75 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.46–1.72 (8H, m), 1.87–1.99 (2H, m), 2.06–2.24 (2H, m), 2.81–2.92 (2H, m), 3.02 (3H, s), 3.05–3.21 (2H, m), 3.28–3.52 (1H, m), 3.68–3.80 (1H, m), 3.98–4.06 (2H, m), 4.53, 4.87 (1H, br s), 5.94–6.08 (1H, m), 7.06–7.21 (4H, m), 7.42–7.52 (2H, m), 8.58, 8.59 (1H, br s)
    MS (ESI–): 598 (M – H)
  • Beispiel 456
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(phenylacetylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (132 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.30–1.73 (8H, m), 1.84–1.97 (2H, m), 2.04–2.23 (2H, m), 2.70–2.90 (2H, m), 2.97–3.16 (2H, m), 3.26–3.51 (1H, m), 3.63–3.73 (1H, m), 3.73 (2H, s), 4.52, 4.72 (1H, br s), 7.08–7.62 (12H, m), 8.68 (1H, br s)
    MS (ESI–): 580 (M – H)
  • Beispiel 457
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(cyclopropancarbonylamino)-phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (550 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 0.72–0.89 (4H, m), 1.32–1.64 (6H, m), 1.67–2.06 (5H, m), 2.34–2.49 (1H, m), 2.87–3.30 (5H, m), 3.41–3.53 (1H, m), 3.72–3.91 (1H, m), 4.44, 4.75 (1H, s), 7.16–7.26 (1H, m), 7.39–7.52 (4H, m), 8.02 (1H, s)
    MS (ESI–): 531 (M – H)
  • Beispiel 458
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-{3-(2-(propoxycarbonylamino)-acetylamino)phenyl}-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (93 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 0.93–0.99 (3H, m), 1.44 (2H, br), 1.65–1.75 (6H, m), 1.95 (2H, br), 2.04–2.26 (2H, m), 2.72–2.92 (2H, m), 3.01–3.15 (4H, m), 3.28– 3.48 (1H, m), 3.70 (1H, br), 3.95–4.12 (4H, m), 4.53 (1/2H, s), 4.84 (1/2H, s), 5.54–5.64 (1H, m), 7,12–7.23 (4H, m), 7.50 (1H, br s), 7.58 (1H, s), 8.28 (1H, br), 8.70–8.78 (1H, m)
    MS (ESI–): 606.1 (M – H)
  • Beispiel 459
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-{3-(2-(cyclopentyloxycarbonylamino)acetylamino)phenyl}-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (53 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.44 (4H, br), 1.60–1.74 (9H, m), 1.86–1.96 (6H, m), 2.05–2.24 (2H, m), 2.70–2.89 (2H, m), 2.96–3.20 (4H, m), 3.29–3.52 (1H, m), 3.64–3.75 (1H, m), 3,94–4.02 (2H, m), 4.54 (1/2H, s), 4.83 (1/2H, s), 5.16 (1H, br), 5.45–5.54 (1H, m), 7.16–7.25 (3H, m), 7.51–7.60 (2H, m), 8.30 (1H, br)
    MS (ESI–): 632.1 (M – H)
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 206 erhalten.
  • Beispiel 460
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(2-(2-oxopyrrolidinyl)acetylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (520 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.32–1.63 (6H, m), 1.68–2.09 (6H, m), 2.28 (2H, t, J = 7 Hz), 2.35–2.48 (1H, m), 2.86–3.53 (6H, m), 3.46 (2H, t, J = 7Hz), 3.22–3.40 (1H, m), 4.05 (2H, s), 4.44, 4.75 (1H, s), 7.16–7.25 (1H, m), 7.32–7.46 (4H, m), 8.02 (1H, s), 10.20 (1H, s), 11.25 (1H, s)
    MS (ESI–): 588 (M – H)
  • Beispiel 461
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(((3S)-N-tert-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonyl)amino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (135 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.18–2.06 (10H, m), 1.31 (9H, s), 2.34-2.47 (1H, m), 2.88–3.31 (7H, m), 3.38–3.54 (1H, m), 3.72–3.88 (1H, m), 4.36–4.85 (4H, m), 7.14–7.50 (9H, m), 7.88–8.00 (1H, m), 10.16 (1H, s), 11.24 (1H, s)
    MS (ESI–): 722 (M – H)
  • Beispiel 462
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(oxolan-2-carbonylamino)-phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (670 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.38–1.62 (6H, m), 1.70–2.08 (7H, m), 2.14–2.78 (1H, m), 2.36–2.50 (1H, m), 2.90–3.32 (5H, m), 3.40–3.53 (1H, m), 3.74–3.90 (1H, dd, J = 7 Hz), 4.02 (1H, dd, J = 7 Hz), 4.42 (1H, dd, J = 7 Hz), 4.45, 4.75 (1H, s), 7.19–7.25 (1H, m), 7.31–7.44 (3H, m), 7.65 (1H, d, J = 8 Hz), 8.07 (1H, s), 9.78 (1H, s), 11.25 (1H, s)
    MS (ESI–): 561 (M – H)
  • Beispiel 463
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(oxolan-3-carbonylamino)-phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (700 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.33–1.63 (6H, m), 1.69–2.15 (4H, m), 2.09 (2H, dd, J = 8 Hz), 2.35–2.48 (1H, m), 2.86–3.32 (4H, m), 3.39–3.56 (1H, m), 3.65–3.86 (4H, m), 3.88–4.00 (1H, m), 4.45, 4.75 (1H, s), 7.18–7.25 (1H, m), 7,30–7.52 (4H, m), 8.02 (1H, s), 10.15 (1H, s), 11.24, 11.25 (1H, s)
    MS (ESI–): 561 (M – H)
  • Beispiel 464
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-{3-(2-(ethylaminocarbonylamino)-acetylamino)phenyl}-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (4,7 g)
    NMR (CDCl3, δ): 0.85–0,93 (3H, m), 1.45 (4H, br), 1.55–1.68 (2H, m), 1.92 (2H, br), 2.01–2.25 (2H, m), 2.92–3.10 (7H, m), 3.26–3.75 (1H, m), 3.44– 3.54 (2H, m), 3.68–4.42. (2H, m), 4.30–4.40 (1H, m), 4.65 (1/2H, br), 4.92 (1/2H, br), 6.02 (1H, br), 7.07–7.26 (7H, m), 7.54 (1/2H, s), 7.60 (1/2H, s), 9.27 (1/2H, s), 9.32 (1/2H, s)
    MS (ESI–): 591.2 (M – H)
  • Beispiel 465
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-isovalerylaminophenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (200 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.04 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.16 (2H, d, J = 7.5 Hz), 1.45 (2H, br), 1.65–1.75 (2H, m), 1.92– 1.95 (2H, m), 2.07–2,30 (2H, m), 2.28 (2H, br), 2.30–2.40 (1H, m), 2.71–2.90 (2H, m), 3.04–3.15 (4H, m), 3.30–3.50 (1H, m), 3.64–3.75 (1H, m), 4.52 (1/2H, br s), 4.82 (1/2H, br s), 7.20–7.30 (3H, m), 7.39–7.46 (1H, m), 7,50–7.57 (2H, m), 7.62–7.66 (1H, m), 8.37–8.47 (1H, m)
    MS (ESI–): 547.1 (M – H)
  • Beispiel 466
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-{3-(2-(methoxyacetylamino)acetylamino)phenyl}-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (195 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.45 (2H, br), 1.67 (4H, br), 1.97 (2H, br), 2.07–2.24 (2H, m), 2.80–2.87 (2H, m), 3.01– 3.06 (1H, m), 3.11–3.20 (3H, m), 3.30–3.44 (1H, m), 3.46 (3H, s), 3.68–3.78 (1H, m), 4.04 (2H, s), 4.09–4.13 (1H, m), 4.25–4.32 (1H, m), 4.53 (1/2H, s), 4.84 E (1/2H, s), 7.08-7.24 (3H, m), 7.42 (2H, br), 7.48–7.54 (2H, m), 8.56 (1H, br), 9.08 (1/2H, s), 9.18 (1/2H, br s)
    MS (ESI+): 591.1 (M + H)
  • Beispiel 467
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-({-(2-(3-pyridylcarbonylamino)-acetylamino)phenyl}-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (90 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.36 (2H, br), 1.65 (4H, br), 1.94 (2H, br), 2.06–2.23 (2H, m), 2.80–3.20 (7H, m), 3.55– 3.72 (1H, m), 4.36 (1/2H, br s), 4.37–4.65 (2H, m), 4.86 (1/2H, s), 7.13–7.30 (5H, m), 7.43–7.49 (1H, m), 7.54 (1H, br s), 7.75–7.81 (1H, m), 8.23 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.76 (1H, br), 9.27 (1/2H, s), 9.31– 9.34 (1H, m), 9.40 (1/2H, s)
    MS (ESI+): 625.1 (M + H)
  • Beispiel 468
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-{3-(methoxymethylaminocarbonylamino)phenyl}-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (100 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 343 erhalten.
    NMR (CDCl3, δ): 1.25 (2H, br), 1.43 (2H, br), 1.64 (2H, br), 1.93 (2H, br), 2.05–2.22 (2H, m), 2.70–2.88 (2H, m), 3.00–3.13 (4H, m), 3.37 (3H, s), 3.45– 3.52 (4H, m), 4.55 (1/2H, br), 4.81 (1/2H, br), 5.40–5.49 (1H, m), 7.08–7.20 (6H, m), 7.27–7.40 (1H, m), 8.91 (1/2H, br), 8.98 (1/2H, br)
    MS (ESI–): 567.1 (M – H + NH3)
  • Beispiel 469
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-{3-(2-(3-pyridylmethylamino)-acetylamino)phenyl}-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (100 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 249 erhalten.
    NMR (CDCl3, δ): 1.42 (2H, br), 1.63–1.68 (4H, m), 1.95 (2H, br), 2.01–2.23 (2H, m), 2.68–2.95 (2H, m), 3.08 (2H, br s), 3.13 (2H, br), 3.27–3.44 (1H, m), 3.46 (2H, s), 3.62–3.70 (1H, m), 3.90 (2H, s), 4.52 (1/2H, br), 4.82 (1/2H, br), 7.24–7.34 (6H, m), 7.53–7.57 (1H, m), 7.65–7.70 (2H, m), 8.57 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.62 (1/2H, br), 8.65 (1H, s), 8.90 (1/2H, s), 9.17 (1H, d, J = 6.0 Hz)
    MS (ESI+): 613.2 (M + H)
  • Beispiel 470
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-{3-(2-(tert-butylamino)acetylamino)phenyl}-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (95 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 244 erhalten.
    NMR (CDCl3, δ): 1.17 (9H, s), 1.46 (2H, br), 1.65–1.70 (4H, m), 1.96 (2H, br), 2.09–2.23 (2H, m), 2.64– 2.86 (2H, m), 3,06 (2H, br s), 3.10–3.15 (2H, m), 3.36 (2H, br s), 3.43–3.70 (2H, m), 4.53 (1/2H, br), 4.80 (1/2H, br), 7.22–3.34 (5H, m), 7.56–7.60 (1H, m), 7.78 (1H, s), 9.53 (1H, s)
    MS (ESI–): 593.6 (M – H + NH3)
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 52 erhalten.
  • Beispiel 471
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-(2-(N-methansulfonylamino)acetylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (32 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.72–2.08 (4H, m), 2.33–2,48 (1H, m), 2.92–3.56 (7H, m), 3.00 (3H, s), 3.87 (1H, d, J = 7 Hz), 7.21 (1H, d, J = 3 Hz), 7.34–7.52 (4H, m), 7.96 (1H, s), 8.84 (1H, s)
    MS (ESI–): 514 (M – H)
  • Beispiel 472
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-(phenylacetylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (92 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.67–2.08 (4H, m), 2,32–2.51 (1H, m), 2.89–3.54 (5H, m), 3.66 (2H, s), 7,17–7.53 (11H, m), 8.00 (1H, s), 10.30 (1H, s), 10.60 (1H, s)
    MS (ESI–): 497 (M – H)
  • Beispiel 473
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-(2-(2-oxopyrrolidinyl)acetylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (420 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1,68–2.12 (6H, m), 2.19–2.48 (3H, m), 2.90–3.61 (7H, m), 4.06 (2H, s), 7.20 (1H, d, J = 3 Hz), 7.31–7.52 (5H, m), 8.42 (1H, s), 10.23 (1H, s), 10.62 (1H, s)
    MS (ESI–): 504 (M – H)
  • Beispiel 474
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-(((3S)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonyl)-amino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxidhydrochlorid (88 mg) aus (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy-2-[5-(3-(((3S)-N-tert-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonyl)amino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.66–2.14 (4H, m), 2.32–2.48 (1H, m), 2.86–3.92 (7H, m), 4.26–4.51 (3H, m), 7.12–7.52 (8H, m), 7.56–7.68 (1H, m), 8,03 (1H, s), 9.55 (1H, br s), 9.96 (1H, br s) 10.67 (1H, s), 11.22 (1H, s)
    MS (ESI +): 540 (M + H)
  • Beispiel 475
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-(cyclopropancarbonylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (410 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 0.70–0.90 (4H, m), 1.66–2.10 (5H, m), 2.39–2.49 (1H, m), 3.42–3.55 (1H, m), 7.21 (1H, d, J = 3 Hz), 7.28–7.39 (2H, m), 7.40 (1H, d, J = 3 Hz), 7.42–7.52 (1H, m), 8.41 (1H, s), 10.33 (1H, s). 10.61 (1H, s)
    MS (ESI–): 447 (M – N)
  • Beispiel 476
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-(oxolan-2-carbonylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (340 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.71–2.07 (7H, m), 2.14–2.27 (1H, m), 2.93–3.27 (4H, m), 3.40–3.55 (1H, m), 3.84 (1H, dd, J = 7 Hz), 4.00 (1H, dd, J = 7 Hz), 4.41 (1H, d, J = 7 Hz), 7.21 (1H, d, J = 3 Hz, 7.32–7.44 (3H, m), 7.65 (1H, d, J = 8 Hz), 8.07 (1H, s), 8.85 (1H, s), 9.78 (1H, s), 10.60 (1H, s)
    MS (ESI–): 477 (M – H).
  • Beispiel 477
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-(oxolan-3-carbonylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (541 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.68–2.20 (4H, m), 2.09 (2H, dd, J = 8Hz), 2.24–2.49 (1H, m), 2.92–3,31 (4H, m), 3.43–3.54 (1H, m), 3.65–3.76 (4H, m), 3.95 (1H, t, J = 8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 3 Hz), 7.30–7.54 (4H, m), 8.02 (1H, s), 10.17 (1H, s), 10.61 (1H, s)
    MS (ESI–): 477 (M – H)
  • Beispiel 478
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-{3-(2-(ethylaminocarbonylamino)acetylamino)-phenyl}-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (3,0 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.00 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.73–2.05 (4H, m), 2.38–2.46 (1H, m), 2.95–3.25 (6H, m), 3.43– 3.53 (1H, m), 3.83 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.10–6.18 (2H, m), 7.20 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.35–7.37 (2H, m), 7.40 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.46–7.50 (1H, m), 7.97 (1H, s), 8.84 (1H, s)
    MS (ESI–): 507.2 (M – H)
  • Beispiel 479
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-isovalerylaminophenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (120 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 0.95/(6H, d, J = 7.5 Hz), 1.74–2.15 (5H, m), 2.20 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.38–2.45 (1H, m), 2.95–3.26 (4H, m), 3.40–3.53 (1H, m), 7.20 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.32–7.37 (2H, m), 7.46–7.50 (1H, m), 8.00 (1H, s), 9.97 (1H, s), 10.60 (1H, s)
    MS (ESI–): 463.0 (M – H)
  • Beispiel 480
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-(methoxymethylaminocarbonylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (70 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.73–2.04 (4H, m), 2.35–2.45 (1H, m). 2.95–3.28 (6H, m), 3.26 (3H, s), 3.37–3.42 (1H, m), 6.24 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.16–7.27 (4H, m), 7.37 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.83 (1H, s), 8.67 (1H, s)
    MS (ESI–): 466.4 (M – H).
  • Beispiel 481
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-{3-(2-(3-pyridylmethylamino)acetylamino)phenyl}-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (60 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.72–2.06 (4H, m), 2.35–2.45 (1H, m), 2.97–3.28 (4H, m), 3.42–3.50 (1H, m), 3.98 (2H, br), 4.35 (2H, br), 7.22 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.38– 7.43 (2H, m), 7.48–7.52 (1H, m), 7.68–7.73 (1H, m), 7.93 (1H, s), 8.23 (1H, d, J = 7.0 Hz), 8.74 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.85 (1H, s), 9.68 (1H, br)
    MS (ESI–): 527.1 (M – H)
  • Beispiel 482
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-{3-(2-(propoxycarbonylamino)acetylamino)-phenyl}-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (70 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 0.91 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.58 (2H, qt, J = 7.0, 7.0 Hz), 1.73–2.05 (4H, m), 2.37–2.48 (1H, m), 2.94–3.27 (4H, m), 3.44–3.53 (1H, m), 3.79 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.93 (2M, t, J = 7.0 Hz), 7.21 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.35–7.42 (4H, m), 7.45–7.48 (1H, m), 7.97 (1H, s), 8.84 (1H, s), 10.08 (1H, s), 10.61 (1H, s)
    MS (ESI–): 522.1 (M – H)
  • Beispiel 483
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-{3-(2-(cyclopentyloxycarbonylamino)acetylamino)-phenyl}-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (30 mg)
    NMR (DMSO)-d6, δ): 1.50–1.70 (6H, m), 1.75–2.05 (6H, m), 2.37–2.48 (1H, m), 2.95–3.25 (4H, m), 3.43–3.53 (1H, m), 3,77 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.97 (1H, br), 7.20 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.35–7.38 (2H, m), 7.41 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.45– 7.48 (1H, m), 7.98 (1H, s), 8.83 (1H, br), 10.07 (1H, s), 10.60 (1H, br)
    MS (ESI–): 548.1 (M – H)
  • Beispiel 484
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-{3-(2-(methoxyacetylamino)phenyl}-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (70 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.74-2.05 (4H, m), 2.36–2.48 (1H, m), 2.95–3.26 (4H, m), 3.37 (3H, s), 3.43–3.54 (1H, m), 3.39 (2H, s), 3.45 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.36–7.40 (2H, m), 7.42 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.43–7.48 (1H, m), 7.94 (1H, s), 8,05 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.84 (1H, s), 10.13 (1H, s), 10.60 (1H, s)
    MS (ESI–): 508.1 (M – H)
  • Beispiel 485
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(3-(2-(tert-butylamino)acetylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (50 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.32 (9H, s), 1.72–2.06 (4H, m), 2.35–2.46 (1H, m), 2.96–3.28 (4H, m), 3.38–3.52 (1H, m), 3.96 (2H, t, J = 7.0 Hz), 7.22 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.41–7.44 (3H, m), 7.51–7.54 (1H, m), 7,97 (1H, s), 8.84 (1H, br), 8.95–8.98 (2H, br)
    MS (ESI+): 494.1 (M + H)
  • Beispiel 486
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-{3-(2-(3-pyridylcarbonylamino)acetylamino)-phenyl}-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (60 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.72–2.04 (4H, m), 2.37–2.45 (1H, m), 2.95–3.25 (4H, m), 3.40–3.52 (1H, m), 4.00– 4.0 (2H, br), 4.13 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.32–7.39 (2H, m), 7.42 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.46–7.50 (1H, m), 7.59–7.64 (1H, m), 8.02 (1H, s) 8.30–8.33 (1H, m), 8.77 (1H, d, J = 6.0 Hz), 9.10 (1H, s), 9.15 (1H, t, J = 7.5 Hz)
    MS (ESI–): 527.3 (M – H)
  • Beispiel 487
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-{3-(3,3-dimethylbutyrylamino)phenyl}-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (160 mg) wurde aus 3,3-Dimethylbuttersäure auf die gleiche Weise wie in Beispiel 403 erhalten.
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.03 (9H, s), 1.66-2.10 (4H, m), 2.21 (2H, s), 2.34-2.48 (1H, m), 2.97–3.29 (4H, m), 3.42–3,56 (1H, m), 7.20 (1H, d, J = 3 Hz), 7.28–7.38 (2H, m), 7.40 (1H, d, J = 3 Hz), 7.45–7,54 (1H, m) 7.99 (1H, s), 9.93 (1H, s), 10.61 (1H, s)
    MS (ESI–): 477 (M – H)
  • Beispiel 488
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(4-ethoxyphenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (8,5 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 163 erhalten.
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.35 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.73–2.04 (4H, m), 2.34–2.44 (1H, m), 2.95–3.25 (4H, m), 3.62– 3.68 (1H, m), 4.06 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.97 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.16 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.33 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.56 (1H, d, J = 7.5 Hz)
    MS (ESI+): 410.2 (M + H)
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 125 erhalten.
  • Beispiel 489
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(cyclobutylcarbonylamino)-phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (340 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.37–1.65 (6H, m), 1.70–2.30 (10H, m), 2.37–2.46 (1H, m), 2.90–3.55 (7H, m), 3.75–3.89 (1H, m), 4.44, 4,75 (1H, s), 7.19–7.22 (1H, m), 7.34–7.40 (3H, m), 7.45–7.51 (1H, m), 8.03 (1H, s), 9.83 (1H, s)
  • Beispiel 490
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(isobutyrylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (330 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.11 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.36-1.64 (6H, m), 1.70–2.05 (4H, m), 2.35-2.45 (1H, m), 2.55– 2.64 (1H, m), 2.90-3.54 (6H, m), 3.75–3.90 (1H, m), 4.45, 4.75 (1H, s), 7.20–7.23 (1H, m), 7.33–7.41 (3H, m), 7.45–7.51 (1H, m), 8.03 (1H, s)
  • Beispiel 491
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-(2,2-dimethylpropionylamino)-phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (267 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.24 (9H, s), 1.36–1.64 (6H, m), 1.69-2.09 (4H, m), 2.36–2.53 (1H, m), 2.88–3.29 (9H, m), 3.30–3.51 (2H, m), 3.74–3.91 (1H, m), 9.44 (0.5H, s), 4.76 (0.5H, s), 7.19–7.24 (1H, m), 7.30–7.42 (3H, m), 7.59–7.65 (1H, m), 8.01 (1H, s), 9.30 (1H, s)
    MS (ESI–): 547 (M – H)
  • Beispiel 492
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(3-((E)-2-butenoylamino)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (160 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.37–1.76 (6H, m), 1.86–2.02 (5H, m), 2.04–2.26 (2H, m), 2.68–2.94 (2H, m), 3.00–3.19 (4H, m), 3.30–3.51 (1H, m), 3.62–3.76 (1H, m), 4.55 (0.5H, s), 4.83 (0.5H, s), 6.00 (1H, dd, J = 1.5, 15 Hz), 6.94–7.09 (1H, m), 7.13–7.33 (4H, m), 7.49–7.67 (3H, m), 8.45–8.55 (1H, m)
    MS (ESI–): 531 (M – H)
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 196 erhalten.
  • Beispiel 493
    Figure 02330001
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(4-pyridyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (60 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.40–1.76 (6H, m), 1.86–2.00 (2H, m, 2.06–2.25 (2H, m), 2.71–2.93 (2H, m), 3.00–3.19 (4H, m), 3.25–3.55 (1H, m), 3.60–3.799 (1H, m), 4,50 (0.5H, s), 4,84 (0.5H, s), 7.16–7.35 (1H, m), 7.44–7.49 (3H, m), 8.21 (0.5H, s), 8.28 (0.5H, s), 8.59 (2H, d, J = 8 Hz)
    MS (ESI+): 451 (M + H)
  • Beispiel 494
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(4-(methylaminocarbonylmethyl)-phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (67 mg)
    MS (EST–): 519 (M – H)
  • Beispiel 495
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(2-(methylaminocarbonyl)-5-benzofuranyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (283 mg)
    NMR (CDCl3, δ): 1.38–1,76 (6H, m), 1.88–2.02 (2H, m), 2.04–2.25 (2H, m), 2,65–2.93 (2H, m), 3.01–3.18 (7H, m), 3.26-3.51 (1H, m, 3.60–3.74 (1H, m), 4.55 (0.5H, s), 4.83 (0.5H, s), 6.61–6.71 (1H, m), 7.21–7.31 (2H, m), 7.43–7.50 (2H, m), 7.60–7.66 (1H, m), 7.83–7.88 (1H, m), 8.20 (0.5H, s), 8.27 (0.5H, s)
  • Beispiel 496
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(4-methylthiophenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (129 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 89 erhalten.
    NMR (CDCl3, δ): 1.38–1.76 (6H, m), 1.86–2.00 (2H, m), 2.05–2.24 (2H, m), 2.51 (3H, s), 2.61–2.90 (2H, m), 3.03–3.17 (4H, m), 3.26–3.50 (1H, m), 3.56–3.70 (1H, m), 4.52 (0.5H, s), 4.79 (0.5H, s), 7.20–7.36 (3H, m), 7.45–7.54 (2H, m), 7.62–7.68 (1H, m), 7.98 (0.5H, s), 8.09–8.15 (0.5H, m)
  • Beispiel 497
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(4-methansulfonyl)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (57 mg) wurde aus (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(4-methylthiophenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid auf die gleiche Weise wie in Präparat 1-4) erhalten.
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.40–1.59 (4H, m), 1.62–1.74 (2H, m), 1.88–2.02 (2H, m), 2.05–2.25 (2H, m), 2.76–2.88 (2H, m), 3.04–3.20 (7H, m), 3.40–3.54 (1H, m), 3.60–3.77 (1H, m), 4,54 (0.5H, s), 4.82 (0.5H, s), 7.26–7.35 (1H, m), 7.37–7.43 (1H, m), 7.73–7.80 (2H, m), 7.90–7.97 (2H, m), 8.14 (0.5H, s), 8.20 (0.5H, s)
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 52 erhalten.
  • Beispiel 498
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(4-(methansulfonyl)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (27 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.72–2.10 (4H, m), 2.36–2.55 (1H, m), 2.96–3.08 (2H, m), 3.12–3.36 (5H, m), 3.39–3.56 (1H, m), 7.28 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.70 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8 Hz), 7,96 (2H, d, J = 8 Hz), 8.86 (1H, s)
    MS (ESI–): 442 (M – H)
  • Beispiel 499
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(4-(methylaminocarbonylmethyl)phenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (25 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.70–2.06 (4H, m), 2.34–2.52 (1H, m), 2.59 (3H, d, J = 4.5 Hz), 2.95–3.34 (4H, m), 3.36– 3.54 (3H, m), 7,20 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.29 (2H, d, J = 5 Hz), 7.43 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8 Hz), 7.94–8.02 (1H, m), 8.85 (1H, s)
    MS (ESI–): 435 (M – H)
  • Beispiel 500
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(4-pyridyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (3,1 mg)
    MS (ESI+): 367 (M-H)
  • Beispiel 501
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-(2-(methylaminocarbonyl)-5-benzofuranyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxidhydrochlorid (119 mg)
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.72–2.10 (4H, m), 2.36–2.56 (1H, m), 2.81 (3H, d, J = 4.8 Hz), 2.95–3.31 (4H, m), 3,40– 3.55 (1H, m), 7.22 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.49 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.53 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 8 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8 Hz), 8.03 (1H, s), 8.73 (1H, q, J = 4.8 Hz), 8.86 (1H, s), 10.60 (1H, br s)
    MS (ESI–): 461 (M – H)
  • Beispiel 502
  • (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-[4-(methansulfinyl)phenyl]-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (45 mg) wurde aus (2S)-N-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2-[5-(4-methylthiophenyl)-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid auf die gleiche Weise wie in Präparat 1–4) erhalten.
    NMR (CDCl3, δ): 1.38–1.76 (6H, m), 1.84–2.01 (2H, m), 2.05–2.25 (2H, m), 2.77 (3H, s), 2.77–2.88 (2H, m), 3.00–3.18 (4H, m), 3.30–3.54 (1H, m), 3.64–3.79 (1H, m), 4.53 (0.5H, s), 4.83 (0.5H, s), 7.25–7.34 (2H, m), 7.65 (2H, d, J = 8 Hz), 7.70–7.78 (2H, m), 8.66 (0.5H, s), 8.71 (0.5H, s)
    MS (ESI–): 510 (M – H)
  • Beispiel 503
  • (2S)-N-Hydroxy-2-[5-[4-(methansulfinyl)phenyl]-2-thienyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran-2-acetamid-1,1-dioxid (11 mg) wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 52 erhalten.
    NMR (DMSO-d6, δ): 1.71–2.10 (4H, m), 2.35–2.55 (1H, m), 2,78 (3H, s), 2.95–3.08 (2H, m), 3.11–3.38 (2H, m), 3.41–3.55 (1H, m), 7.25 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.61 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8 Hz), 8.85 (1H, s)
    MS (ESI–): 426 (M–H)

Claims (13)

  1. Eine Verbindung der Formel:
    Figure 02360001
    worin R1 (C1-C6) Alkyl, eine optional substituierte heterocyclische Gruppe oder optional substituiertes (C6-C10) Aryl ist, R2 Carboxy, geschütztes Carboxy, Hydroxyaminocarbonyl, Tetrahydropyranyloxyaminocarbonyl, oder Phenyl (C1-C6) alkylaminocarbonyl ist, Ar optional substituiertes (C6-C10) Aryl oder eine optional substituierte heterocyclische Gruppe ist, A (C1-C6) Alkylen ist, X Oxa oder eine einfache Bindung ist, Y Thia, Sulfinyl oder Sulfonyl ist, Z Methylen ist, m und n beide eine ganze Zahl von 0 bis 6 sind, und 1 ≤ m + n ≤ E ist, und deren Salz, wobei die heterocyclische Gruppe für R1 und Ar ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus den nachfolgenden (1) bis (14), (1) ungesättigte 3- bis 8-gliedrige, heteromonocyclische Gruppe welche 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, (2) gesättigte 3- bis 8-gliedrige, heteromonocyclische Gruppe welche 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, (3) ungesättigte 3- bis 8-gliedrige, heteromonocyclische Gruppe welche 1 oder 2 Schwefelatome enthält, (4) ungesättigte kondensierte 7- bis 13-gliedrige heterocyclische Gruppe welche 1 bis 5 Stickstoffatome enthält, (5) ungesättigte 3- bis 8-gliedrige, heteromonocyclische Gruppe welche 1 oder 2 Sauerstoffatome enthält, (6) gesättigte 3- bis 8-gliedrige, heteromonocyclische Gruppe welche 1 oder 2 Sauerstoffatome enthält, (7) ungesättigte 3- bis 8-gliedrige, heteromonocyclische Gruppe welche 1 oder 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, (8) ungesättigte kondensierte 7- bis 13-gliedrige, heterocyclische Gruppe welche 1 oder 2 Sauerstoffatome enthält, (9) ungesättigte kondensierte 7- bis 13-gliedrige, heterocyclische Gruppe welche 1 oder 2 Schwefelatome enthält, (10) gesättigte 3- bis 8-gliedrige, heteromonocyclische Gruppe welche 1 oder 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, (11) ungesättigte kondensierte 7- bis 13-gliedrige, heterocyclische Gruppe welche 1 oder 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, (12) ungesättigte 3- bis 8-gliedrige, heteromonocyclische Gruppe welche 1 oder 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, (13) gesättigte 3- bis 8-gliedrige, heteromonocyclische Gruppe welche 1 oder 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, und (14) ungesättigte kondensierte 7- bis 13-gliedrige, heterocyclische Gruppe welche 1 oder 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, und jede der obigen heterocyclischen Gruppen und (C6-C10) Arylgruppe optional mit der Gruppe bestehend aus den folgenden (A1) bis (A35) substituiert ist: (A1) Halogen, (A2) (C1-C6) Alkyl, (A3) (C1-C6) Alkoxy, (A4) Halo (C1-C6) alkyl, (A5) Halo (C1-C6) alkoxy, (A6) (C2-C6) Alkenyl, (A7) Acyl, (A8) (C1-C6) Alkylthio, (C1-C6) Alkylsulfinyl, (C1-C6) Alkylsulfonyl, (A9) (C6-C10) Aryl, (A10) Halo (C6-C10) aryl, (A11) Hydroxy, (A12) Hydroxy (C1-C6) alkyl, geschütztes Hydroxy (C1-C6) alkyl, (A13) Amino, (A14) Carboxy, (A15) geschütztes Carboxy, (A16) Nitro (C2-C6) alkenyl, (A17) (C1-C6) Alkylendioxy, (A18) Acylamino, (A19) Nitro, (A20) (C6-C10) Aryl (C1-C6) alkoxy, (A21) Carbamoyl (C2-C6) alkenyl optional N-substituiert mit der Gruppe bestehend aus (C1-C6) Alkyl, (C6-C10) Aryl, (C1-C6) Alkoxy (C6-C10) aryl, und Halo (C6-C10) aryl, (A22) (C1-C6) Alkylaminocarbonyloxy, (A23) (C1-C6) Alkanoyloxy, (A24) (C1-C6) Alkoxy (C1-C6) alkanoyloxy, (A25) (C1-C6) Alkoxycarbonyloxy, (A26) (C2-C6) Alkenoyloxy optional mit der heterocyclischen Gruppe gemäß den obigen (1) bis (14) substituiert, (A27) (C3-C6) Cycloalkancarbonyloxy, (A28) (C1-C6) Alkoxy substituiert mit der Gruppe bestehend aus Carboxy, geschütztem Carboxy, (C1-C6) Alkanoyl, (C3-C7) Cycloalkancarbamoyl, und (C1-C6) Alkylcarbamoyl, (A29) (C1-C6) Alkylcarbamoyloxy (C1-C6) alkyl, (A30) (C1-C6) Alkoxycarbonylamino (C1-C6) alkyl, (A31) Amino (C1-C6) alkyl, (A32) (C1-C6) Alkylcarbamoyl (C1-C6) alkyl, (A33) Heterocyclus-carbonylamino, wobei die heterocyclische Gruppe aus den obigen (1) bis (14) ausgewählt ist und optional eine substituierte N-Schutzgruppe ist, (A34) die obigen heterocyclischen Gruppen (1) bis (14) optional mit (C1-C6) Alkyl substituiert, und (A35) Oxo.
  2. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 (C1-C6) Alkyl, optional substituierte heterocyclische Gruppe bestehend aus den folgenden (1) bis (10), oder optional substituiertes (C6-C10) Aryl ist; R2 Carboxy oder Hydroxyaminocarbonyl ist, Ar Phenyl oder heterocyclische Gruppe gemäß der folgenden (3) ist, und m und n jeweils eine ganze Zahl von 0 oder 1 sind, und m + n = 1 oder 2 ist, wobei die heterocyclische Gruppe: (1) ungesättigte 5- oder 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe welche 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, (2) gesättigte 5- oder 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe welche 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, (3) ungesättigte 5- oder 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe welche 1 bis 2 Schwefelatome enthält, (4) ungesättigte bicyclische 9- oder 10-gliedrige, heterocyclische Gruppe welche 1 bis 5 Stickstoffatome enthält, (5) ungesättigte 5- oder 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe welche 1 bis 2 Sauerstoffatome enthält, (6) gesättigte 5- oder 6-gliedrige, heteromonocyclische Gruppe welche 1 oder 2 Sauerstoffatome enthält, (7) ungesättigte 5- oder 6-gliedrige, heteromonocyclische Gruppe welche 1 oder 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, (8) ungesättigte bicyclische 9- oder 10-gliedrige, heterocyclische Gruppe welche 1 oder 2 Sauerstoffatome enthält, (9) ungesättigte bicyclische 9- oder 10-gliedrige, heterocyclische Gruppe welche 1 oder 2 Schwefelatome enthält, oder (10) gesättigte 5- oder 6-gliedrige, heteromonocyclische Gruppe welche 1 oder 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, ist, wobei die heterocyclische Gruppe optional mit der Gruppe bestehend aus den folgenden (B1) bis (B8): (B1) (C1-C6) Alkanoyl, (B2) (C1-C6) Alkyl, (B3) (C1-C6) Alkoxy, (B4) (C1-C6) Alkoxycarbonylamino, (B5) Carbamoyl oder (C1-C6) Alkylcarbamoyl, (B6) (C1-C6) Alkoxycarbonyl, (B7) Halo, und (B8) Oxo, substituiert ist; und das obige Aryl optional mit der Gruppe bestehend aus (Al) bis (A35) gemäß der Definition in Anspruch 1 substituiert ist.
  3. Die Verbindung nach Anspruch 2, wobei eine Gruppe der Formel:
    Figure 02400001
    eine der folgenden Formeln darstellt:
    Figure 02400002
    wobei R1 (C1-C6) Alkyl; optional substituierte heterocyclische Gruppe bestehend aus den folgenden (1) bis (10); optional substituiertes Phenyl; oder optional substituiertes Naphtyl ist; R2 wie in Anspruch 2 definiert ist, Ar Phenyl oder Thienyl ist, und m und n jeweils eine ganze Zahl von 0 oder 1 sind, und m + n = 1 oder 2 ist, wobei die obige heterocyclische Gruppe (1) Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyridyl N-oxid, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Dihydrotriazinyl, (2) Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidinyl, Piperidino, Pyrazolidinyl, Piperazinyl, (3) Thienyl, (4) Indolyl, Isoindolyl, Indolizinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Tetrahydroisochinolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl, Tetrazolopyridyl, Tetrazolopyridazinyl, Dihydrotriazolopyridazinyl, (5) Furyl, (6) Oxolanyl, (7) Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, (8) Benzofuranyl, Benzodihydrofuranyl, Benzodioxolenyl, (9) Benzothienyl, Dihydrobenzothienyl, oder (10) Morpholinyl, Morpholino, ist, wobei die heterocyclische Gruppe optional durch die Gruppe bestehend aus (B1) bis (B8), wie in Anspruch 2 definiert, substituiert ist, und das genannte Phenyl oder Naphthyl optional durch die Gruppe bestehend aus den folgenden (A1) bis (A34) substituiert ist, (A1) Halogen, (A2) (C1-C6) Alkyl, (A3) (C1-C6) Alkoxy, (A4) Halo (C1-C6) alkyl, (A5) Halo (C1-C6) alkoxy, (A6) (C2-C6) Alkenyl, (A7) Acyl, (A8) (C1-C6) Alkylthio, (C1-C6) Alkylsulfinyl, (C1-C6) Alkylsulfonyl, (A9) (C6-C10) Aryl, (A10) Halo(C6-C10) aryl, (A11) Hydroxy, (A12) Hydroxy (C1-C6) alkyl oder gechütztes Hydroxy (C1-C6) alkyl, (A13) Amino, (A14) Carboxy, (A15) geschütztes Carboxy, (A16) Nitro (C2-C6) alkenyl, (A17) (C1-C6) Alkylendioxy, (A18) Acylamino, (A19) Nitro, (A20) (C6-C10) Aryl (C1-C6) alkoxy, (A21) Carbamoyl (C2-C6) alkenyl optional N-substituiert mit der Gruppe bestehend aus (C1-C6) Alkyl, (C6-C10) Aryl, (C1-C6) Alkoxy (C6-C10) aryl, und Halo(C6-C10) aryl, (A22) (C1-C6) Alkylaminocarbonyloxy, (A23) (C1-C6) Alkanoyloxy, (A24) (C1-C6) Alkoxy (C1-C6) alkanoyloxy, (A25) (C1-C6) Alkoxycarbonyloxy, (A26) (C2-C6) Alkenoyloxy optional substituiert mit der obigen heterocyclischen Gruppe (1), (A27) (C3-C6) Cycloalkancarbonyloxy, (A28) (C1-C6) Alkoxy substituiert mit der Gruppe bestehend aus Carboxy, geschützem Carboxy, (C1-C6) Alkanoyl, (C3-C7) Cycloalkancarbamoyl, und (C1-C6) Alkylcarbamoyl, (A29) (C1-C6) Alkylcarbamoyloxy (C1-C6) alkyl, (A30) (C1-C6) Alkoxycarbonylamino (C1-C6) alkyl, (A31) Amino (C1-C6) alkyl, (A32) (C1-C6) Alkylcarbamoyl (C1-C6) alkyl, (A33) Heterocyclus-carbonylamino, wobei die heterocyclische Gruppe ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den obigen (2), (4) und (5) und optional mit einer N-Schutzgruppe substituiert ist, und (A34) die heterocyclische Gruppe gemäß dem obigen (7) optional mit (C1-C6) Alkyl substituiert ist.
  4. Die Verbindung nach Anspruch 3, mit der folgenden Formel:
    Figure 02430001
    wobei eine Gruppe der Formel:
    Figure 02430002
    die gleiche ist wie in Anspruch 3 definiert, R1 (C1-C6) Alkyl, Phenyl, Halophenyl, oder (Halo)(phenyl)phenyl ist, R2 gleich ist wie in Anspruch 3 definiert, und m und n jeweils eine ganze Zahl von 0 oder 1 sind, und m + n = 1 ist.
  5. Die Verbindung nach Anspruch 3, mit der folgenden Formel:
    Figure 02430003
    wobei eine Gruppe der Formel:
    Figure 02440001
    die gleiche ist wie in Anspruch 3 definiert, R2 gleich ist wie in Anspruch 3 definiert, m und n jeweils eine ganze Zahl von 0 oder 1 sind, und m + n = 1 ist, R1 eine heterocyclische Gruppe bestehend aus Pyridyl, Thienyl, Furyl, Benzofuranyl oder Benzothienyl ist, wobei die heterocyclische Gruppe optional substituiert ist mit der Gruppe bestehend aus (C1-C6) Alkanoyl, (C1-C6) Alkyl, (C1-C6) Alkoxy, (C1-C6) Alkoxycarbonylamino und (C1-C6) Alkylcarbamoyl; Naphtyl oder Phenyl, jedes optional mit der Gruppe bestehend aus den folgenden (C1) bis (C31) substituiert; (C1) Halogen, (C2) (C1-C6) Alkyl, (C3) (C1-C6) Alkoxy, (C4) Halo (C1-C6) alkyl, (C5) Halo (C1-C6) alkoxy, (C6) (C2-C6) Alkenyl, (C7) (C1-C6) Alkylcarbamoyl, Carbamoyl, Phenyl (C1-C6) alkylcarbamoyl, (C1-C6) alkanoyl, (C8) (C1-C6) Alkylthio, (C1-C6) Alkylsulfinyl, (C1-C6) Alkylsulfonyl, (C9) Phenyl, Naphthyl, (C10) Halophenyl, (C11) Hydroxy, (C12) Mono- oder Dihydroxy (C1-C6) alkyl, Phenoxycarbonyloxy (C1-C6) alkyl, (C13) Amino, (C14) Carboxy, (C15) (C1-C6) Alkylendioxy, (C16) (C1-C6) Alkanoylamino, Phenyl (C1-C6) alkanoylamino, Halophenyl (C1-C6) alkanoylamino, (C1-C6) Alkoxy (C1-C6) alkanoylamino, Phenoxy (C1-C6) alkanoylamino, (C1-C6) Alkoxyphenoxy (C1-C6) alkanoylamino, (C1- C6) Alkylphenoxy (C1-C6) alkanoylamino, Halophenoxy (C1-C16) alkanoylamino, Carboxy (C1-C6) alkanoylamino, (C1-C6) Alkoxycarbonyl (C1-C6) alkanoylamino, (C1-C6) alkylcarbamoyl (C1-C6) alkanoylamino, Halo (C1-Cb) alkanoylamino, (C2-C6) Alkenyl (C1-C6) alkanoylamino, (C,-C6) Alkoxy (C1-C6) alkanoylamino, Phenyl (C1-C6) alkoxy (C1-C6) alkanoylamino, Piperidinyloxy (C1-C6) alkanoylamino, N- (C1-C6) Alkoxycarbonylpiperidinyloxy (C1-C6) alkanoylamino, Pyridyloxy (C1-C6) alkanoylamino, Hydroxy (C1-C6) alkanoylamino, (C1-C6) Alkanoyloxy (C1-C6) alkanoylamino, (C1-C6) Alkylcarbamoyloxy (C1-C6) alkanoylamino, N, N-Di ((C1-C6) alkyl)carbamoyloxy, (C1-C6) Alkanoylamino, Piperidino-carbonyloxy (C1-C6) alkanoylamino, Phenyl (C1-C6) alkylcarbamoyloxy (C1-C6) alkanoylamino, Amino (C1-C6) alkanoylamino, (C1-C6) Alkoxycarbonylamino (C1-C6) alkanoylamino, Fluorenylmethoxycarbonylamino (C1-C6) alkanoylamino, (C1-C6) Alkylamino (C1-C6) alkanoylamino, [N,N Di((C1-C6) alkyl)amino](C1-C6)alkanoylamino, [N-(C1-C6) Alkyl-N-((C1-C6) alkoxycarbonyl) amino] (C1-C6) alkanoylamino, [N-(C1-C6) Alkyl-N-(fluorenylmethoxycarbonyl)amino] (C1-C6) alkanoylamino, [N-(C1-C6)- Alkyl-N-(mono- or di(C1-C6) alkylcarbamoyl)amino] (C1-C6) alkanoylamino, [N-(Mono- oder Di((C1-C6) alkyl)carbamoyl)amino] (C1-C6) alkanoylamino, Benzoylamino (C1-C6) alkanoylamino, (C1-C6) Alkanoylamino (C1-C6) alkanoylamino, (C1-C6) Alkansulfonylamino (C1-C6) alkanoylamino, (C1-C6) Alkoxy (C1-C6) alkanoylamino (C1-C6) alkanoylamino, Cyclo (C3-C6) alkyloxycarbonylamino (C1-C6) alkanoylamino, Pyridylcarbonylamino (C1-C6) alkanoylamino, Morpholinocarbonylamino (C1-C6)- alkanoylamino, Phenyl (C1-C6) alkoxycarbonylamino (C1-C6) Alkanoylamino, (C1-C6) Alkoxyphenylsulfonylamino, (C1-C6) Alkanoylamino, Hydroxy (C1-C6) alkylamino (C1-C6) alkanoylamino, Morpholino (C1-C6) alkanoylamino, Oxooxazolidinyl (C1-C6) alkanoylamino, Oxopyrrolidinyl (C1-C6) alkanoylamino, Trimethylhydantoinyl (C1-C6) alkanoylamino, (C2-C6) Alkenylamino (C1-C6) alkanoylamino, (C1-C6) Alkoxy (C1-C6) alkylamino (C1-C6) alkanoylamino, Phenyl (C1-C6) alkylamino (C1-C6) alkanoylamino, Pyridyl (C1-C6) alkylamino (C1-C6) alkanoylamino, (C1-C6) Alkoxycarbonylamino, Phenyl (C1-C6) alkoxycarbonylamino, (C,-C6) Alkoxy (C1-C6) alkoxycarbonylamino, Halo (C1-C6) alkoxycarbonylamino, Amino (C1-C6) alkoxycarbonylamino, Phthalimido (C1-C6) alkoxycarbonylamino, Carbamoylamino, (Mono- oder Di((C1-C6) alkyl) carbamoylamino, Naphthylcarbamoylamino, Halophenylcarbamoylamino, (C1-C6) Alkoxyphenylcarbamoylamino, (C2-C6) Alkenylcarbamoylamino, Cyclo (C3-C6) alkyl (C1-C6) alkylcarbamoylamino, Phenyl (C1-C6) alkylcarbamoylamino, Halo (C1-C6) alkylcarbamoylamino, (C1-C6) Alkoxy (C1-C6) alkylcarbamoylamino, Hydroxy (C1-C6) alkylcarbamoylamino, ((C1-C6) Alkyl)(diphenyl) silyloxy (C1-C6) alkyl carbamoylamino, Carboxy (C1-C6) alkylcarbamoylamino, (C1-C6) Alkoxycarbonyl (C1-C6) alkylcarbamoylamino, (C1-C6) Alkylcarbamoyl (C1-C6) alkyl carbamoylamino, oder Pyridylcarbarnoylamino, (C1-C6) Alkylsulfonylamino, (C2-C6) Alkenoylamino, (C1-C6) Cycloalkancarbonylamino, (C2-C6) Alkenyloxycarbonylamino, Phenoxycarbonylamino, (C1-C6) Alkylthiocarbonylamino, (C17) Phenyl (C1-C6) alkoxy, (C18) (C2-C6) Alkenyl, Mono- oder Di(C1-C6) alkyl) carbamoyl(C2-C6) alkenyl, 2-(Methylcarbamoyl) ethenyl, 2-(Ethylcarbamoyl)ethenyl, 2-(Propylcarbamoyl)ethenyl, 2-(Isopropylcarbamoyl) ethenyl, 2-(Dimethylcarbamoyl) ethenyl, Phenylcarbamoyl (C2-C6) alkenyl, (C1-C6) Alkoxycarbamoyl (C2-C6) alkenyl, Halophenylcarbamoyl (C2-C6) alkenyl, (C19) (C1-C6) Alkylaminocarbonyloxy, (C20) (C1-C6) Alkanoyloxy, (C21) (C1-C6) Alkoxy (C1-C6) alkanoyloxy, (C22) (C1-C6) Alkoxycarbonyloxy, (C23) Pyridyl (C2-C6) alkenoyloxy, (C24) (C3-C6) Cycloalkancarbonyloxy, (C25) Carboxy (C1-C6) alkoxy, (c,-cb) Alkoxycarbonyl (C1-C6) alkoxy, (C1-C6) Alkanoyl (C1-C6) alkoxy, (C3-C7) Cycloalkancarbamoyl (C1-C6) alkoxy, (C1-C6) Alkylcarbamoyl (C1-C6) alkoxy, (C26) (C1-C6) Alkylcarbamoyloxy (C1-C6) alkyl, (C27) (C1-C6) Alkoxycarbonylamino (C1-C6) alkyl, (C28) Amino (C1-C6) alkyl, (C29) (C1-C6) Alkylcarbamoyl (C1-C6) alkyl, (C30) Furylcarbonylamino, Tetrahydroisochinolylcarbonylamino, N-(C1-C6) Alkoxycarbonyltetrahydroisochinolylcarbonylamino, Pyrrolidinylcarbonylamino, (C31) Ooxazolyl, (C1-C6) Alkyloxadiazolyl.
  6. Die Verbindung nach Anspruch 5, wobei die Gruppe der Formel:
    Figure 02470001
    eine der folgenden Formeln darstellt:
    Figure 02470002
    R2 gleich ist wie in Anspruch 5 definiert, m = 0 ist und n = 1 ist, die Gruppe der Formel:
    Figure 02480001
    eine Gruppe der folgenden Formeln (a) bis (e) darstellt;
    Figure 02480002
    wobei R11 Halogen, Naphtyl, Phenyl, Mono- oder Dihalophenyl, Mono- oder Di (C1-C6) alkylphenyl, (C1-C6) Alkoxyphenyl, Trihalo (C1-C6) alkylphenyl, Trihalo (C1-C6) alkoxyphenyl, (C2-C6) Alkenylphenyl, (C1-C6) Alkylcarbamoylphenyl, Carbamoylphenyl, Phenyl (C1-C6) alkylcarbamoylphenyl, (C1-C6) Alkanoylphenyl, (C1-C6) Alkylthiophenyl, (C1-C6) Alkylsulfinylphenyl, (C1-C6) Alkylsulfonylphenyl, Phenylphenyl, (Halo)(phenyl)phenyl, Halophenylphenyl, Hydroxyphenyl, Mono- oder Dihydroxy (C1-C6) alkylphenyl, Phenoxycarbonyloxy (C1-C6) alkylphenyl, Aminophenyl, Carboxyphenyl, (C1-C6) Alkylendioxyphenyl, (C1-C6) Alkansulfonylaminophenyl, (C2-C6) Alkenoylaminophenyl, (C3-C6) Cycloalkancarbonylaminophenyl, Phenyl (C1-C6) alkoxyphenyl, Mono- oder Di ((C1-C6) alkyl) carbamoyl (C2-C6) alkenylphenyl, Phenylcarbamoyl (C2-C6) alkenylphenyl, (C1-C6) Alkoxycarbamoyl (C2-C6) alkenylphenyl, Halophenylcarbamoyl (C2-C6) alkenylphenyl, (C1-C6) Alkylcarbamoyloxyphenyl, (C1-C6) Alkanoyloxyphenyl, (C1-C6) Alkoxy (C1-C6) alkanoyloxyphenyl, (C1-C6) Alkoxycarbonyloxyphenyl, Pyridyl (C2-C6) alkenoyloxyphenyl, Cyclo (C3-C6) alkylcarbonyloxyphenyl, Carboxy (C1-C6) alkoxyphenyl, (C1-C6) Alkoxycarbonyl (C1-C6) alkoxyphenyl, (C1-C6) Alkanoyl (C1-C6) alkoxyphenyl, (C3-C6) Cycloalkancarbamoyl (C1-C6) alkoxyphenyl, (C1-C6) Alkylcarbamoyl (C1-C6) alkoxyphenyl, (C1-C6) Alkylcarbamoyloxy (C1-C6) alkylphenyl, (C1-C6) Alkoxycarbonylamino (C1-C6) alkylphenyl, Amino (C1-C6) alkylphenyl, (C1-C6) Alkylcarbamoyl (C1-C6) alkylphenyl, Furylcarbonylaminophenyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolylcarbonylaminophenyl, N-t-Butoxycarbonyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolylcarbonylaminophenyl, Pyrrolidinylcarbonylaminophenyl, Oxazolylphenyl, (C1-C6) Alkyloxadiazolylphenyl, ist;
    Figure 02490001
    wobei R12 (C1-C6) Alkyl optional substituiert mit der Gruppe bestehend aus Phenyl, Halophenyl, (C1-C6) Alkoxyphenyl, (C1-C6) Alkoxy, Phenoxy, (C1-C6) Alkoxyphenoxy, Halophenoxy, (C1-C6) Alkylphenoxy, Carboxy, (C1-C6) Alkoxycarbonyl, (C1-C6) Alkylcarbamoyl, Halo, (C2-C6) Alkenyloxy, (C1-C6) Alkoxy (C1-C6) alkoxy, Phenyl (C1-C6) alkoxy, Piperidinyloxy, N-(C1-C6) Alkoxycarbonyl-piperidinyloxy, Pyridyloxy, Hydroxy, (C,-C6) Alkanoyloxy, Mono- oder Di (C1-C6) alkylcarbamoyloxy, Piperidinylcarbonyloxy, Phenyl (C1-C6) alkylcarbamoyloxy, Amino, (C1-C6) Alkoxycarbonylamino, Fluorenylmethoxycarbonylamino, Mono- oder Di (C1-C6) alkylamino, N-(C1-C6) Alkyl-N-((C1-C6) alkoxycarbonyl)amino, N-(C1-C6) Alkyl-N-(fluorenylmethoxycarbonyl)amino, N-(C1-C6) Alkyl-N (mono- or di (C1-C6) alkylcarbamoyl)amino, N-(Mono- oder Di((C1-C6) alkyl)carbamoyl)amino, Benzoylamino, (C1-C6) Alkanoylamino, (C1-C6) Alkansulfonylamino, (C1-C6) Alkoxy (C1-C6) alkanoylamino, Cyclo (C3-C6) alkyloxycarbonylamino, Pyridylcarbonylamino, Morpholinocarbonylamino, Phenyl (C1-C6) alkoxycarbonylamino, (C1-C6) Alkoxyphenylsulfonylamino, Hydroxy (C1-C6) alkylamino, Morpholino, Oxooxazolidinyl, Oxopyrrolidinyl, Trimethylhydantoinyl, Pyridyl, (C2-C6) Alkenylamino, (C1-C6) Alkoxy (C1-C6) alkylamino, Phenyl (C1-C6) alkylamino, Pyridyl (C1-C6) alkylamino, und Cyclo (C3-C6) alkyl, ist;
    Figure 02500001
    wobei M Sauerstoff oder Schwefel ist, R13 (C1-C6) Alkyl, Phenyl (C1-C6) alkyl, (C1-C6) Alkoxy (C1-C6) alkyl, Halo (C1-C6) alkyl, Amino (C1-C6) alkyl, oder Phthalimido (C1-C6) alkoxycarbonylamino, (C2-C6) Alkenyl, Phenyl, ist;
    Figure 02500002
    wobei R15 Wasserstoff oder (C1-C6) Alkyl ist, R14 Wasserstoff, (C1-C6) Alkyl, Naphthyl, Nalophenyl, (C1-C6) Alkoxyphenyl, (C2-C6) Alkenyl, (C3-C6) Cycloalkyl (C1-C6) alkyl, Phenyl (C1-C6) alkyl, Halo (C1-C6) alkyl, (C1-C6) Alkoxy (C1-C6) alkyl, Hydroxy (C1-C6) alkyl, ((C1-C6) Alkyl)(diphenyl)silyloxy (C1-C6) alkyl, Carboxy (C1-C6) alkyl, (C1-C6) Alkoxycarbonyl (C1-C6) alkyl, (C1-C6) Alkylcarbamoyl (C1-C6) alkyl, oder Pyridyl, ist;
    Figure 02510001
    wobei R16 Benzothienyl, Benzofuranyl, Thienyl, Furyl, (C1-C6) Alkylpyridyl, Pyridyl, (C1-C6) Alkoxypyridyl, (C1-C6) Alkoxycarbonylaminopyridyl, (C1-C6) Alkanoylthienyl, (C1-C6) Alkylcarbamoylbenzofuranyl, ist.
  7. Die Verbindung nach Anspruch 6, wobei die Gruppe der Formel:
    Figure 02510002
    die gleiche Gruppe ist wie (a), (c), (d) und (e) des Anspruchs 6, und die folgende Formel (b):
    Figure 02510003
    wobei R12 (C1-C6) Alkyl, Phenyl (C1-C6) alkyl, Halophenyl (C1-C6) alkyl, (C1-C6) Alkoxyphenyl (C1-C6) alkyl, (C1-C6) Alkoxy (C1-C6) alkyl, Phenoxy (C1-C6) alkyl, (C1-C6) Alkoxyphenoxy (C1-C6) alkyl, Halophenoxy (C1-C6) alkyl, (C1-C6) Alkylphenoxy (C1-C6) alkyl, Carboxy (C1-C6) alkyl, (C1-C6) Alkoxycarbonyl (C1-C6) alkyl, (C1-C6) Alkylcarbamoyl (C1-C6) alkyl, Halo (C1-C6) alkyl, (C2-C6) Alkenyloxy (C1-C6) alkyl, (C1-C6) Alkoxy (C1-C6) alkoxy (C1-C6) alkyl, Phenyl (C1-C6) alkoxy (C1-C6) alkyl, Piperidinyloxy (C1-C6) alkyl, N-t-Butoxycarbonylpiperidinyloxy (C1-C6) alkyl, Pyridyloxy (C1-C6) alkyl, Hydroxy (C1-C6) alkyl, (C1-C6) Alkanoyloxy (C1-C6) alkyl, Mono- oder Di (C1-C6) alkylcarbamoyloxy (C1-C6) alkyl, Piperidinylcarbonyloxy (C1-C6) alkyl, Phenyl (C1-C6) alkylcarbamoyloxy (C1-C6) alkyl, Amino (C1-C6) alkyl, (C1-C6) Alkoxycarbonylamino (C1-C6) alkyl, Fluorenylmethoxycarbonylamino (C1-C6) alkyl, Mono- oder Di (C1-C6) alkylamino (C1-C6) alkyl, N-(C1-C6) Alkyl-N-((C1-C6) alkoxycarbonyl)amino (C1-C6) alkyl, N-(C1-C6) Alkyl-N-(fluorenylmethoxycarbonyl) amino (C1-C6) alkyl, N-(C1-C6) Alkyl-N-(mono- or di (C1-C6) alkylcarbamoyl) amino (C1-C6) alkyl, N-(Mono- oder Di ((C1-C6) alkyl)carbamoyl)amino (C1-C6) alkyl, Benzoylamino (C1-C6) alkyl, (C1-C6) Alkanoylamino (C1-C6) alkyl, (C1-C6) Alkansulfonylamino (C1-C6) alkyl, (C1-C6) Alkoxy (C1-C6) alkanoylamino (C1-C6) alkyl, Cyclo (C3-C6) alkyloxycarbonylamino (C1-C6) alkyl, Pyridylcarbonylamino (C1-C6) alkyl, Morpholinocarbonylamino (C1-C6) alkyl, Phenyl (C1-C6) alkoxyoxycarbonylamino (C1-C6) alkyl, (C1-C6) Alkoxyphenylsulfonylamino (C1-C6) alkyl, Hydroxy (C1-C6) alkylamino (C1-C6) alkyl, Morpholino (C1-C6) alkyl, Oxooxazolidinyl (C1-C6) alkyl, Oxopyrrolidinyl (C1-C6) alkyl, Trimethylhydantoinyl (C,-Cb) alkyl, Pyridyl (C,-C6) alkyl, (C2-C6) Alkenylamino (C1-C6) alkyl, (C1-C6) Alkoxy (C1-C6) alkylamino (C1-C6) alkyl, Phenyl (C1-C6) alkylamino (C1-C6) alkyl, Pyridyl (C1-C6) alkylamino (C1-C6) alkyl, Cyclo (C3-C6) alkyl, (Amino)(phenyl) (C1-C6) alkylamino, ((C1-C6) Alkoxycarbonylamino)(phenyl) (C1-C6) alkyl, (Amino) ((C1-C6) alkoxy) (C1-C6) alkyl, ((C1-C6) Alkoxycarbonylamino) ((C1-C6) alkoxy) (C1-C6) alkyl, (Amino)(carboxy) (C1-C6) alkyl, ((C1-C6) Alkoxycarbonylamino)(carboxy) (C1-C6) alkyl, (Amino)((C1-C6) alkoxycarbonyl) (C1-C6) alkyl, ((C1-C6) Alkoxycarbonylamino)((C1-C6) alkoxycarbonyl) (C1-C6) alkyl, (Amino)(phenyl (C1-C6) alkoxy) (C1-C6) alkyl, ((C1-C6) Alkoxycarbonylamino) (phenyl (C1-C6) alkoxy) (C1-C6) alkyl, (Amino)(pyridyl) (C1-C6) alkyl, ((C1-C6) Alkoxycarbonylamino)(pyridyl) (C1-C6) alkyl, (Amino)(hydroxy) (C1-C6) alkyl, ((C1-C6) Alkoxycarbonylamino)(hydroxy) (C1-C6) alkyl, (Amino) (amino) (C1-C6) alkyl, ((C1-C6) Alkoxycarbonylamino)(amino) (C1-C6) alkyl, (Amino) ((C1-C6) alkoxycarbonylamino) (C1-C6) alkyl, ((C1-C6) Alkoxycarbonylamino) ((C1- C6) alkoxycarbonylamino) (C1-C6) alkyl, (Amino) ((C3-C6) cycloalkan) (C1-C6) alkyl, ((C1-C6) Alkoxycarbonylamino)((C3-C6) cycloalkan) (C1-C6) alkyl, ist,
  8. Die Verbindung nach Anspruch 6, wobei die Gruppe der Formel:
    Figure 02530001
    eine Gruppe der folgenden Formeln (a) bis (e) ist:
    Figure 02530002
    wobei R11 Brom, 2-Naphthyl, Phenyl, 3- (oder 4-) Chlorphenyl, 2- (oder 3- oder 4-) Fluorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3,5-Difluorphenyl, 3-(oder 4-) Methylphenyl, 4-Ethylphenyl, 4-Isopropylphenyl, 4-(t-Butyl)phenyl, 3,4-Dimethylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Ethoxyphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethoxyphenyl, 4-Ethenylphenyl, 4-Methylcarbamoylphenyl, 4-Ethylcarbamoylphenyl, 4-Carbamoylphenyl, 4-Benzylcarbamoylphenyl, 4-Acetylphenyl, 4-Methylthiophenyl, 4-Ethylthiophenyl, 4-Methylsulfinylphenyl, 4-Methylsulfonylphenyl, Phenylphenyl, 4-Phenyl-3-Fluorphenyl, 4-(4-Fluorphenyl)phenyl, 3- (oder 4-) Hydroxyphenyl, 3- (oder 4-) Hydroxyrnethylphenyl, 4-(1,2-Dihydroxyethyl)phenyl, 4-(Phenoxycarbonyloxymethyl)phenyl, 3- (oder 4-) Aminophenyl, 4-Carboxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 4-(Methansulfonylamino)phenyl, 3-(2-Butenoylamino)phenyl, 3-(Cyclopropancarbonylamino)phenyl, 3-(Cyclobutancarbonylamino)phenyl, 3-(Cyclopentancarbonylamino)phenyl, 4-Benzyloxyphenyl, 4-(2-(Methylcarbamoyl)ethenyl)phenyl, 4-(2-(Ethylcarbamoyl)ethenyl)phenyl, 4-(2-(Propylcarbamoyl)ethenyl)phenyl, 4-(2-(Isopropylcarbamoyl)ethenyl)phenyl, 4-(2-(Dimethylcarbamoyl)ethenyl)phenyl, 4-(2-(Phenylcarbamoyl)ethenyl)phenyl, 4-(2-(Methoxyphenylcarbamoyl)ethenyl)phenyl, 4-(2-(4-Fluorphenylcarbamoyl)ethenyl)phenyl, 4-(Methylaminocarbonyloxy)phenyl, 4-(Ethylaminocarbonyloxy)phenyl, 4-Propanoyloxyphenyl, 4-(Methoxyacetyloxy)phenyl, 4-(Ethoxycarbonyloxy)phenyl, 4-(3-(3-Pyridyl)acryloyloxy)phenyl, 4-(Cyclopropylcarbonyloxy)phenyl, 4-(Carboxymethoxy)phenyl, 4-(Ethoxycarbonylmethoxy)phenyl, 4-(t-Butoxycarbonylmethoxy)phenyl, 4-(Propanoylmethoxy)phenyl, 4-(Cyclopropylcarbamoylmethoxy)phenyl, 3- (oder 4-) (Methylcarbamoylmethoxy)phenyl, 4-(Ethylcarbamoylmethoxy)phenyl, 4-(Propylcarbamoylmethoxy)phenyl, 3- (oder 4-) (Methylcarbamoyloxymethyl)phenyl, 4-(Methoxycarbonylaminomethyl)phenyl, 4-(t-Butoxycarbonylaminomethyl)phenyl, 4-Aminomethylphenyl, 4-(Methylcarbamoylmethyl)phenyl, 3-(2-(oder 3-) Furylcarbonylamino)phenyl, 3-(1,2,3,4-Tetrahydroisochinolylcarbonylamino)phenyl, 3-(N-(t-Butoxycarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolylcarbonylamino)phenyl, 3-(Pyrrolidinylcarbonylamino)phenyl, 4-(1,3-Oxazolyl)phenyl, 4-(5-Methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl, ist;
    Figure 02550001
    wobei R12 Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Neopentyl, Phenylmethyl, 4-Chlorphenylmethyl, 4-Methoxyphenylmethyl, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Propoxymethyl, Butoxymethyl, Isopropyloxymethyl, 1-Methoxyethyl, 2-Methoxyethyl, Phenoxymethyl, 2-Phenoxyethyl, 3-(oder 4-) Methoxyphenoxymethyl, 4-Fluor(oder Chlor)phenoxymethyl, 3- (oder 4-) Methylphenoxymethyl, 2-Carboxyethyl, 2-Methoxycarbonylethyl, 2-t-Butoxycarbonylethyl, 2-Methylcarbamoylethyl, 2-Chlorethyl, Chlormethyl, Allyloxymethyl, (2-Ethoxyethoxy)methyl, Benzyloxymethyl, 4-Piperidinyloxymethyl, (N-t-Butoxycarbonyl-4-piperidinyl)oxymethyl, 3-(oder 4-) Pyridyloxymethyl, Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, Acetoxymethyl, 1-Acetoxyethyl, Methylcarbamoyloxymethyl, 1-(N-Methyl-N-ethylcarbamoyloxy)methyl, (Piperidinocarbonyloxy)methyl, (Benzylcarbamoyloxy)methyl, (t-Butoxycarbonylamino)methyl, Aminomethyl, 1-Aminoethyl, 1-(t-Butoxycarbonylamino)ethyl, 2-Aminoethyl, Methoxycarbonylaminomethyl, 2-(Methoxycarbonylamino)ethyl, Ethoxycarbonylaminomethyl, Propoxycarbonylaminomethyl, 1-(Fluorenylmethoxycarbonylamino)methyl, 2-(t-Butoxycarbonylamino)ethyl, 2-(Fluorenylmethoxycarbonylamino)ethyl, 1-Aminoisopropyl, 1-Aminopropyl, 1-(t-Butoxycarbonylamino)propyl, 1-(t-Butoxycarbonylamino)isopropyl, 1,5-Diaminopentyl, 1,5-bis (t-Butoxycarbonylamino)pentyl, Methylaminomethyl, Ethylaminomethyl, 1-(N-Methyl-N-ethylamino)methyl, Dimethylaminomethyl, Pentylaminomethyl, t-Butylaminomethyl, 2-Methylaminoethyl, 1-(N-Methyl-N-methoxycarbonylamino)methyl, 1-(N-Methyl-N-t-butoxycarbonylamino)methyl, 1-(N-Ethyl-N-t-butoxycarbonylamino)methyl, 2-(N-Methyl-N-(fluorenylmethoxycarbonyl)amino)ethyl, 2-(N-Methyl-N-(t-butoxycarbonyl)amino)ethyl, 1-(N- Methyl-N-(dimethylcarbamoyl)amino)methyl, 1-(Dimethylcarbamoylamino)methyl, 1-(N-(Ethylcarbamoyl)amino)methyl, 2-(N-(Ethylcarbamoyl)amino)ethyl, Benzoylaminomethyl, 2-Benzoylaminoethyl, Acetylaminomethyl, Isobutyrylaminomethyl, Pivaloylaminomethyl, 1-(Methansulfonylamino)methyl, 2-(Methansulfonylamino)ethyl, Methoxyacetylaminomethyl, Cyclopentyloxycarbonylaminomethyl, Pyridylcarbonylaminomethyl, Morpholinocarbonylaminomethyl, Benzyloxycarbonylaminomethyl, 1-(4-Methoxyphenylsulfonylamino)methyl, 1-(2-Hydroxyethylamino)methyl, Morpholinomethyl, 1-(2-Oxo-1,3-oxazolidin-1-yl)methyl, 1-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)methyl, 1-(3,4,4-Trimethylhydantoin-1 -yl)methyl, Allylaminomethyl, 1-(2-Ethoxyethylamino)methyl, Benzylaminomethyl, 1-(3-Pyridylmethylamino)methyl, 2-Phenyl-1-aminoethyl, 1-Amino-1-phenylmethyl, 1-t-Butoxycarbonylamino-1-phenylmethyl, 1-Amino-2-phenylethyl, 1-t-Butoxycarbonylamino-2-phenylethyl, 1-Amino-2-methoxyethyl, 1-t-Butoxycarbonylamino-2-methoxyethyl, 1-Amino-3-carboxypropyl, 1-t-Butoxycarbonylamino-3-carboxypropyl, 1-Amino-3-(t-butoxycarbonyl)propyl, 1-t-Butoxycarbonylamino-3-t-butoxycarbonylpropyl, 1-Amino-2-benzyloxyethyl, 1-t-Butoxycarbonylamino-2-benzyloxyaminoethyl, 1-Amino-2-(3-pyridyl)ethyl, 1-t-Butoxycarbonylamino-2-(3-pyridyl)ethyl, 1-Amino-2-(4-pyridyl)ethyl, 1-t-Butoxycarbonylamino-2-(4-pyridyl)ethyl, 1-Amino-2-hydroxyethyl, 1-t-Butoxycarbonylamino-2-hydroxyethyl, 1,5-Diaminopentyl, 1-t-Butoxycarbonylamino-5-aminopentyl, 1,5-bis(t-Butoxycarbonylamino)pentyl, 1-Amino-5-(t-butoxycarbonylamino)pentyl, 1-Amino-2-cyclohexylethyl, 1-t-Butoxycarbonylarnino-2-cyclohexylethyl, ist;
    Figure 02570001
    wobei M = O und R13 Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Benzyl, 2-Methoxyethyl, 2-Chlorethyl, 2-Aminoethyl, 2-Phthalimidoethyl, Allyl, Phenyl ist, oder M = S und R13 Methyl, Ethyl ist,
    Figure 02580001
    wobei R15 Wasserstoff ist und R14 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pennyl, Hexyl, 1-Naphthyl, 3- (oder 4-) Chlorphenyl, 3-Methoxyphenyl, Allyl, Cyclohexylmethyl, Benzyl, 2-Chlorethyl, Methoxymethyl, 2-Methoxyethyl, 2-Hydroxyethyl, 2-((t-Butyl)(diphenyl)silyloxy)ethyl, Carboxymethyl, Ethoxycarbonylmethyl, Methytcarbamoylmethyl, oder 3-Pyridyl ist, oder R14 Ethyl und R15 Methyl ist,
    Figure 02580002
    wobei R16 2-Benzothienyl, 2-Benzofuranyl, 2- (oder 3-) Thienyl, 2-Furyl, 3-Pyridyl, 1-Methyl-4-pyridyl, 6-Methyl-3-pyridyl, 6-Methoxy-3-pyridyl, 5-Methoxycarbonylamino-3-pyridyl, 5-Acetyl-2-thienyl, 2-Methylcarbamoyl-5-benzofuranyl ist,
  9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
    Figure 02590001
    worin R1, R2, Ar, A, X, Y, Z, m und n jeweils wie in Anspruch 1 definiert sind, wobei das Verfahren umfasst (1) Unterwerfen einer Verbindung der Formel:
    Figure 02590002
    oder eines Salzes davon unter eine Eliminierungsreaktion der Carboxy-Schutzgruppe, um eine Verbindung mit der folgenden Formel zu erzielen;
    Figure 02590003
    oder ein Salz davon; oder (2) Oxidation der Vinylgruppe einer Verbindung der Formel:
    Figure 02600001
    oder eines Salzes davon, um eine Verbindung mit der obigen Formel (I-b) oder ein Salz davon zu erzielen; oder (3) Reduktion einer Verbindung der Formel:
    Figure 02600002
    oder eines Salzes davon, um eine Verbindung mit der Formel:
    Figure 02600003
    zu erzielen, oder ein Salz davon; oder (4) Reaktion einer Verbindung der obigen Formel (I-b) oder des reaktiven Derivates an der Carboxygruppe davon, oder eines Salzes davon, mit einer Verbindung der Formel; NH2-OR3 (IV) oder des reaktiven Derivates an der Aminogruppe davon, oder eines Salzes davon, um eine Verbindung mit der Formel zu erzielen:
    Figure 02610001
    oder ein Salz davon; oder (5) Cyclisieren einer Verbindung der Formel:
    Figure 02610002
    oder eines Salzes davon, um eine Verbindung mit der Formel:
    Figure 02610003
    zu erzielen, oder ein Salz davon; oder (6) Reaktion der obigen Verbindung (I-b) oder des reaktiven Derivates an der Carboxygruppe davon, oder eines Salzes davon, mit einem optisch aktiven Amin oder dem reaktiven Derivat an der Aminogruppe davon, oder einem Salz davon, um eine Verbindung mit der Formel:
    Figure 02620001
    zu erzielen, oder ein Salz davon; oder (7) Unterwerfen einer Verbindung der Formel:
    Figure 02620002
    oder eines Salzes davon unter eine Eliminierungsreaktion der Hydroxy-Schutzgruppe, um eine Verbindung der Formel:
    Figure 02620003
    zu erzielen, oder ein Salz davon; oder (8) Oxidation einer Verbindung der Formel:
    Figure 02630001
    oder eines Salzes davon, um eine Verbindung der Formel:
    Figure 02630002
    zu erzielen, oder ein Salz davon; oder (9) Reaktion der obigen Verbindung (I-c) oder eines Salzes davon, mit einer Verbindung der Formel:
    Figure 02630003
    um eine Verbindung der Formel:
    Figure 02630004
    zu erzielen, oder ein Salz davon; oder (10) Reaktion einer Verbindung der Formel:
    Figure 02640001
    oder eines Salzes davon, mit einer Verbindung der Formel: R1-X-Ar-(CH2)m]-L (VII)oder eines Salzes davon, um eine Verbindung der Formel:
    Figure 02640002
    zu erzielen, oder ein Salz davon; oder (11) Cyclisieren einer Verbindung der Formel:
    Figure 02640003
    oder eines Salzes davon, um eine Verbindung der Formel:
    Figure 02650001
    zu erzielen, oder ein Salz davon; oder (12) Amidieren einer Verbindung der Formel:
    Figure 02650002
    oder des reaktiven Derivates davon an der Carboxygruppe, oder eines Salzes davon, um eine Verbindung der Formel:
    Figure 02650003
    zu erzielen, oder ein Salz davon; oder (13) Acylieren einer Verbindung der Formel;
    Figure 02660001
    oder des reaktiven Derivatives an der Aminogruppe davon, oder eines Salzes davon, um eine Verbindung der Formel:
    Figure 02660002
    zu erzielen, oder ein Salz davon, oder (14) Unterwerfen einer Verbindung der Formel:
    Figure 02660003
    oder eines Salzes davon unter eine Eliminierungsreaktion der Amino-Schutzgruppe, um eine Verbindung der Formel:
    Figure 02660004
    zu erzielen, oder ein Salz davon; oder (15) Unterwerfen einer Verbindung der Formel:
    Figure 02670001
    oder eines Salzes davon unter eine Eliminierungsreaktion der Hydroxy-Schutzgruppe, um eine Verbindung der Formel:
    Figure 02670002
    zu erzielen, oder ein Salz davon; oder (16) Oxidieren einer Verbindung der Formel:
    Figure 02670003
    oder eines Salzes davon, um eine Verbindung der Formel:
    Figure 02680001
    zu erzielen, oder ein Salz davon; oder (17) Reduktion einer Verbindung der Formel:
    Figure 02680002
    oder eines Salzes davon, um eine Verbindung der Formel:
    Figure 02680003
    zu erzielen, oder ein Salz davon; oder (18) Oxidieren einer Verbindung der Formel:
    Figure 02680004
    oder eines Salzes davon, um eine Verbindung der Formel:
    Figure 02690001
    zu erzielen, oder ein Salz davon; oder (19) Acylieren einer Verbindung der Formel:
    Figure 02690002
    oder eines Salzes davon, um eine Verbindung der Formel:
    Figure 02690003
    zu erzielen, oder ein Salz davon; oder (20) Reaktion einer Verbindung der Formel:
    Figure 02690004
    oder eines Salzes davon, mit einer Verbindung der Formel: R1-L (XII)oder einem Salz davon, um eine Verbindung der Formel:
    Figure 02700001
    zu erzielen, oder ein Salz davon; oder (21) Unterwerfen einer Verbindung der Formel:
    Figure 02700002
    oder eines Salzes davon, unter eine Eliminierungsreaktion der Carboxy-Schutzgruppe, um eine Verbindung der Formel:
    Figure 02700003
    zu erzielen, oder ein Salz davon; oder (22) Reaktion einer Verbindung der Formel:
    Figure 02710001
    oder eines Salzes davon, mit einem substituierten Amin, um eine Verbindung der Formel:
    Figure 02710002
    zu erzielen, oder ein Salz davon, worin R1, R2, Ar, A, X, Y, Z, m und n jeweils den obigen Definitionen entsprechen, R1 a Haloaryl oder Halo ist, R1 b Aryl ist, R1 c Aryl ist welches mindestens mit einem optional substituierten Aryl substituiert ist, R1 d Aryl mit mindestens einer Carboxygruppe ist, R1 e Aryl mit mindestens einer Amidogruppe ist, R1 f Aryl mit mindestens einer Aminogruppe ist, R1 g Aryl mit mindestens einer Acylaminogruppe ist, R1 h Aryl mit mindestens einer geschützten Aminogruppe ist, R1 i Aryl mit mindestens einer geschützten Hydroxygruppe ist, R1 j Aryl mit mindestens einer Hydroxygruppe ist, R1 k Aryl mit mindestens einer Thiagruppe ist, R1 l Aryl mit mindestens einer Sulfinyl- oder Sulfonylgfruppe ist, R1 m Aryl mit mindestens einer Formylgruppe ist, R1 n Aryl mit mindestens einer Hydroxymethylgruppe ist, R1 o Aryl mit mindestens einer Vinylgruppe ist, R1 p Aryl mit mindestens einer 1,2-Dihydroxyethylgruppe ist, R1 q Aryl mit mindestens einer Acyloxygruppe ist, R1 r Aryl mit mindestens einer Carboxygruppe ist, R1 s Aryl mit mindestens einer Halo (C1-C6) alkanoylgruppe ist, R1 t Aryl mit mindestens einer substituierten Amino (C1-C6) alkanoylgruppe ist, R2 a geschütztes Carboxy ist, R2 b optisch actives Amid ist, R2 c geschütztes Carboxy ist, R3 Wasserstoff oder eine Hydroxy-Schutzgruppe ist, R3 a Hydroxy-Schutzgruppe ist, R4 optional substituiertes Aryl ist, R5 und R6 jeweils Wasserstoff sind oder zusammen (C1-C6) Alkylen bilden, Ya Thia oder Sulfinyl ist, Yb Sulfinyl oder Sulfonyl ist, L eine austretende Gruppe ist, und m) eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8 enthält oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Hilfsstoff.
  11. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung welches das Vermischen einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Hilfsstoff umfasst.
  12. Verwendung der Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon für die Herstellung eines Medikaments für die Inhibition von Matrix Metalloproteinasen (MMP) oder Tumor necrosis factor α (TNF α).
  13. Verwendung der Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung oder Vorbeugung von MMP- oder TNF α-vermittelten Krankheiten,
DE60009260T 1999-01-07 2000-01-06 Thiopyranderivate as mmp-inhibitoren Expired - Fee Related DE60009260T2 (de)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AUPP806899 1999-01-07
AUPP8068A AUPP806899A0 (en) 1999-01-07 1999-01-07 Cyclic compound
AUPQ1702A AUPQ170299A0 (en) 1999-07-19 1999-07-19 Cyclic compound
AUPQ170299 1999-07-19
PCT/JP2000/000018 WO2000040576A2 (en) 1999-01-07 2000-01-06 Thiopyran compounds as inhibitors of mmp

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60009260D1 DE60009260D1 (de) 2004-04-29
DE60009260T2 true DE60009260T2 (de) 2004-08-05

Family

ID=25645967

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60009260T Expired - Fee Related DE60009260T2 (de) 1999-01-07 2000-01-06 Thiopyranderivate as mmp-inhibitoren

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP1140895B1 (de)
JP (1) JP2002534424A (de)
KR (1) KR20010102968A (de)
CN (1) CN1343206A (de)
AR (1) AR022213A1 (de)
AT (1) ATE262517T1 (de)
BR (1) BR0008589A (de)
CA (1) CA2357874A1 (de)
DE (1) DE60009260T2 (de)
ES (1) ES2213563T3 (de)
HK (1) HK1045312A1 (de)
HU (1) HUP0104859A3 (de)
MX (1) MXPA01006896A (de)
RU (1) RU2221792C2 (de)
TR (1) TR200101936T2 (de)
WO (1) WO2000040576A2 (de)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AUPR755501A0 (en) * 2001-09-07 2001-09-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclic compound
JP2003081838A (ja) * 2001-09-11 2003-03-19 Rohto Pharmaceut Co Ltd グルコサミン製剤
WO2003031431A1 (en) * 2001-10-09 2003-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic sulfone derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or tnf-$g(a) converting enzyme (tace)
SE0300092D0 (sv) * 2003-01-15 2003-01-15 Astrazeneca Ab Novel compounds
CN103641823A (zh) 2007-04-30 2014-03-19 Abbvie公司 二酰甘油o-酰基转移酶1型酶的抑制剂
WO2009096198A1 (ja) * 2008-02-01 2009-08-06 Pharma Ip Limited Liability Intermediary Corporations 新規ビアリール誘導体
FR2962649A1 (fr) * 2010-07-19 2012-01-20 Conservatoire Nat Arts Et Metiers Traitement d'une pathologie liee a un effet excessif du tnf par un compose de benzene sulfonamide
RU2536205C2 (ru) * 2012-09-27 2014-12-20 Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Нефтехимии И Катализа Ран Способ получения 5-метоксикарбонил-1,3-дитиана, обладающего фунгицидной активностью
WO2015028960A1 (en) * 2013-08-28 2015-03-05 Piramal Enterprises Limited Substituted heterocyclic derivatives as gpr agonists and uses thereof

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8801300D0 (en) * 1988-01-21 1988-02-17 May & Baker Ltd New compositions of matter

Also Published As

Publication number Publication date
HK1045312A1 (zh) 2002-11-22
DE60009260D1 (de) 2004-04-29
EP1140895B1 (de) 2004-03-24
BR0008589A (pt) 2002-01-29
HUP0104859A2 (en) 2002-10-28
CN1343206A (zh) 2002-04-03
TR200101936T2 (tr) 2001-12-21
RU2221792C2 (ru) 2004-01-20
WO2000040576A2 (en) 2000-07-13
HUP0104859A3 (en) 2002-11-28
ATE262517T1 (de) 2004-04-15
CA2357874A1 (en) 2000-07-13
JP2002534424A (ja) 2002-10-15
ES2213563T3 (es) 2004-09-01
AR022213A1 (es) 2002-09-04
MXPA01006896A (es) 2002-06-04
KR20010102968A (ko) 2001-11-17
EP1140895A2 (de) 2001-10-10
WO2000040576A3 (en) 2001-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6489324B2 (en) Piperazine compounds as inhibitors of MMP or TNF
CA2263932A1 (en) 1,4-heterocyclic metalloprotease inhibitors
AU760181B2 (en) Aminobutanoic acid derivatives
JP3034043B2 (ja) ピロリジンおよびチアゾリジン誘導体、それらの製造およびそれらを含んでいる薬剤
PT832061E (pt) Derivados de banzamida e sua utilizacao como antagonistas da vasopressina
DE69629364T2 (de) Zyclische amidino mittel als stickstoffoxid-synthase inhibitoren
EP0445796A2 (de) Essigsäurederivate
NZ333904A (en) VLA-4 and IIb/IIIa cell adhesion inhibitors
JPH11501289A (ja) Ｎｏ介在疾患の予防および／または治療のためのペプチド化合物
FR2476089A1 (fr) Nouveaux derives substitues de 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo(3.2.0) hept-2-ene, procede et composes intermediaires pour leur production, composition pharmaceutique les contenant et leur application a la lutte contre des infections bacteriennes
JPH08508732A (ja) 血小板凝集阻害剤としての１−アミジノフェニル−ピロリドンピペリジノンアゼチノン
DE19920966A1 (de) alpha-Ketoamidderivate
DE60009260T2 (de) Thiopyranderivate as mmp-inhibitoren
JP2002542228A (ja) Ｍｍｐ阻害剤
DE69734764T2 (de) Eine amidgruppe tragende schwefelhaltige verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung, deren verwendung in medikamenten und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
US6967197B2 (en) Thiazepinyl hydroxamic acid derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
AU759900B2 (en) Cyclic compound
US6207686B1 (en) Endothelin antagonists
MXPA99005822A (en) Piperazine compounds as inhibitors of mmp or tnf
AU5412298A (en) Piperazine compounds as inhibitors of mmp or tnf
JPH0587062B2 (de)
WO2003018019A2 (en) New use of cyclic compounds
AU2001234097A1 (en) Thiazepinyl hydroxamic acid derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: ASTELLAS PHARMA INC., TOKIO/TOKYO, JP

8339 Ceased/non-payment of the annual fee