DE60008497T2 - Arzneimittel zur oralen verabreichung - Google Patents

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Description

  • Die Anmeldung beansprucht die Priorität der am 12. Oktober 1999 eingereichten japanischen Patentanmeldung Nr. 290341/99 deren Offenbarung hier unter Bezugnahme eingeschlossen ist.
  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft eine orale pharmazeutische Zusammensetzung, die sich während der Verabreichung oder durch Zugabe von Wasser vor der Verwendung schnell auflöst oder im Mund aufgelöst oder suspendiert wird.
  • STAND DER TECHNIK
  • Orale Formulierungen erfordern die Einhaltung des Dosierungsprotokolls und müssen daher so gestaltet sein, dass sie die Einhaltung sicherstellen. Insbesondere bei Kindern oder Senioren, die weniger gut schlucken können, ist die Einfachheit des Schluckens ein wichtiger Faktor. Orale Formulierungen, die sich bei Kindern und Senioren eignen, umfassen orale granuläre Formulierungen, wie Körnchen, Pulver und feine Körnchen. Orale granuläre Formulierungen sind dadurch gekennzeichnet, dass sie kleiner als Tabletten und Kapseln sind, wodurch es einfacher ist, sie zu schlucken und außerdem ihre Dosierung einzustellen. Lösungen haben ähnliche Vorteile. Die aktiven Bestandteile, die in Lösungen bereitgestellt werden, sind jedoch dadurch beschränkt, dass solche Bestandteile in einer wässrigen Lösung stabil sein müssen. Vor kurzem sind sich schnell auflösende Tabletten vorgeschlagen worden, die sich im Mund schnell auflösen. Es ist jedoch schwierig die Dosierung bei solchen Tabletten trotz ihrer ausgezeichneten Handhabungseigenschaften einzustellen. Daher sind orale granuläre Formulierungen für die Anwendung bei Kindern und Senioren, um verschiedene Arten von Krankheiten zu behandeln, wünschenswert.
  • Orale granuläre Formulierungen werden in der Tat 1) direkt über den oralen Weg, optional mit Wasser unmittelbar auf die Verabreichung folgend oder 2) nach dem Auflösen oder Suspendieren in Wasser oder dergl. oder 3) durch einen Tubus über einen Katheter oder dergl. nach dem Auflösen in Wasser oder dergl., verabreicht.
  • Im Fall von 1) und 2) muss die Ablehnung der Dosierung durch Patienten, insbesondere bei Kindern vermieden werden. Eine solche Ablehnung wird nicht nur durch den Geschmack und Geruch verursacht, sondern auch durch eine Sinneswahrnehmung auf der Zunge während der Verabreichung. D. h. jegliche Gegenwart nicht ausreichend aufzulösender Masse kann zu oraler oder kehliger Unannehmlichkeit führen, aufgrund dessen Kinder dazu neigen, eine zweite oder darauffolgende Dosierung abzulehnen. Bei Senioren können unlösliche oder schwer lösliche Teilchen in Zwischenräume zwischen den künstlichen Zähnen eintreten und Schmerz verursachen, wenn orale granuläre Formulierungen sich schlecht auflösen. Dies verringert die Einhaltung des Dosierungsprotokolls durch den Patienten und gefährdet die Behandlung mit der eigentlichen Dosierung. In den Fällen von 2) und 3) würde eine schnelle Auflösung oder Suspendierung auf dem Therapiegebiet wünschenswert sein und im Fall von 3) sind sich langsam auflösende oder weniger lösbare Bestandteile in der Zusammensetzung nicht wünschenswert, da sie das Verstopfen der Röhrchen verursachen können.
  • Während der Zerfall und die Auflösung wichtige Eigenschaften oraler granulärer Formulierungen sind, ist der Entwurf von schnell zerfallenden oder sich auflösenden oralen granulären Formulierungen nicht ausreichend erreicht worden.
  • Orale granuläre Formulierungen leiden unter Problemen bei der Handhabung, wie Ablagerung in Verpackungsfolien oder – Behältern oder Zerstreuen im Fall von pulvrigen Formulierungen mit kleiner Teilchengröße. Daher würden geeignete granulierte Formulierungen, die weniger zu solchen Problemen neigen, bevorzugt sein. Darüber hinaus werden orale granuläre Formulierungen gewöhnlich zur Zugabe von Bindemitteln während des Granulierungsverfahrens hergestellt. Zum Granulieren von gemischten Pulvern mit geringen Granulierungseigenschaften ist es notwendig, Bindemittel mit einer hohen Bindungsstärke auszuwählen oder eine große Menge der Bindemittel zu verwenden. Dies verbessert die Granulierung, aber die resultierenden Körnchen sind hart und weisen im allgemeinen schlechte Zerfall- oder Auflösungsqualitäten auf und eigenen sich daher nicht als orale granuläre Formulierungen.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Daher haben die Erfinder versucht, eine breit anzuwendende Technik zu entwickeln, die bei der Herstellung von oralen granulären Formulierungen angewendet werden kann; wobei die resultierenden Formulierungen gute Handhabungseigenschaften aufweisen und schnell während der Verabreichung oder wenn sie vor der Verwendung aufgelöst oder suspendiert werden, zerfallen oder sich auflösen. Die Erfinder haben die vorliegende Erfindung auf Basis der Feststellung erreicht, dass orale granuläre Formulierungen, die einen schnellen Zerfall oder Auflösung im Mund während der Verabreichung oder wenn sie vor der Verwendung aufgelöst oder suspendiert werden, zeigen, durch Granulierung mit Sucrose mit einer verringerten Menge an Bindemittel hergestellt werden können.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Folglich betrifft diese Erfindung sich schnell auflösende orale pharmazeutische Zusammensetzungen, die mit Sucrose granuliert sind. Erfindungsgemäß können orale granuläre Formulierungen mit einer geringeren Bindemittelmenge hergestellt werden, um schnell zerfallende oder sich schnell auflösendes orale granuläre Formulierungen bereitzustellen. Erfindungsgemäß ist es möglich, orale granuläre Formulierungen weiter zu verbessern und folglich Patienteneinhaltung zu gewährleisten, indem Zusatzstoffe zum Verbessern der organoleptischen Eigenschaften oder der Stabilität der aktiven Bestandteile, wenn es erforderlich ist, dass die orale granuläre Formulierung Sucrose als Süßungsmittel, wie ein trockener Sirup, enthält, eingeführt werden.
  • Die erfindungsgemäße sich schnell auflösende orale pharmazeutische Zusammensetzung kann durch Granulieren einer Mischung eines aktiven Bestandteils, Sucrose und wahlweise andere Zusatzstoffe hergestellt werden.
  • Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung wird nachfolgend im Detail beschrieben.
  • Die zu der erfindungsgemäßen Zusammensetzung zugegebene Sucrosemenge ist nicht besonders beschränkt so lang sie in einem Bereich liegt, der die Granulierung ermöglicht, sollte aber in geeigneter Weise in Abhängigkeit von der Natur oder Menge der aktiven Bestandteile oder anderen Bestandteilen aus einem Bereich ausgewählt werden, der für die pharmazeutisch gewünschten Eigenschaften zufriedenstellend ist. Die Sucrosemenge, die erforderlich ist, um gute Körnchen zu erhalten, liegt bevorzugt bei 30 Gew.-% oder mehr der gesamten Zusammensetzung.
  • Geeignete aktive Bestandteile, die erfindungsgemäß verwendet werden können, sind nicht besonders limitiert, so lange sie als orale granuläre Formulierungen verabreicht werden können. Beispiele sind Medikamente gegen den Kreislauf betreffende Erkrankungen, wie Pilsicainidchlorhydrat, Molsidomin, Vinpocetin, Propranolol, Methyldopa, Dipyridamol, Furosemid, Triamteren, Nefedipin, Atenolol, Spironolacton, Metoprolol, Pindolol, Captopril, Isosorbiddi nitrat; Medikamente gegen Störungen des zentralen Nervensystems, wie Diazepan, Idebenon, Aspirin, Ibuprofen, Paracetamol, Naproxen, Piroxicam, Diclofenac, Indomethacin, Sulindac, Lorazepam, Nitrazepam, Phenytoin, Acetaminophen, Ethenzamid, Ketoprofen; Medikamente gegen Magen-Darm-Erkrankungen, wie Cimetidin, Ranitidin, Pancreatin, 5-Aminoslicylsäure, Lansoprazol; Medikamente gegen Atemwegserkrankungen, wie Amlexanox, Dextromethorphan, Theophylin, Pseudoephedrin, Salbutamol, Guaifenesin; Antibiotika und Chemotherapeutika, wie Cefalexin, Cefaclor, Cefradin, Amoxicillin, Pivampicillin, Bacampicillin, Dicloxacillin, Erythromycin, Erythromycinstearat, Lincomycin, Doxycyclin, Trimethoprim, Sulfamethoxazol und die unten aufgeführte Verbindung 1; Medikamente gegen Stoffwechselerkrankungen, wie Serrapeptase, Glibenclamid, Kaliumchlorid; Vitaminmedikamente wie Vitamin B1, Vitamin B2, Vitamin B6, Vitamin C, Fursultiamin. Diese Verbindungen können als Salze mit Alkalimetallen oder Alkalierdmetallen, wie Natrium, Kalium, Kalzium oder Magnesium; Aminosäuren, wie Lysin; Ammonium; anorganische Säuren, wie Salzsäure oder Salpetersäure; oder organische Säuren, wie Essigsäure oder Zitronensäure; oder Solvate, wie Hydrate verwendet werden so lange sie sicher sind, d. h. oral nicht toxisch und pharmazeutisch annehmbar sind.
  • Wenn es erforderlich ist, dass die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung wasserlöslich ist, können aktive Bestandteile in geeigneter weise aus wasserlöslichen Verbindungen ausgewählt werden. Der Begriff "wasserlösliche Verbindungen" umfasst sehr lösliche, frei lösliche oder kaum lösliche, wie sie in den Notizen der 12. Ausgabe der Japanischen Pharmacopoeia definiert sind, d. h. Verbindungen die weniger als 100 ml Wasser erfordern, um 1 g oder 1 ml Feststoff aufzulösen.
  • Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann, wenn der aktive Bestandteil in Wasser instabil ist und die Verwendung von anderen Zusatzstoffen erfordert, bevorzugt in Lösung oder als Sirup verwendet werden. Als bevorzugte Ausführungsform wird die Erfindung auf Penemverbindungen angewendet, die typischerweise in Wasser instabil sind.
  • Penemverbindungen sind nicht-natürliche β-Lactamverbindungen, deren Design auf dem Konzept basiert, Strukturen von Penicillin und Cephalosporin zu verbinden (z. B. siehe Woodward, R. B., In Recent Advances in the Chemistry of β-Lactam Antibiotics, Elks, J., Ed., The Chemical Society, London, 1977, Spec. Nr. 28, S. 167–180; Japanische Patentveröffentlichungen (Kokai) Nrn. 207387/86, 162694/88, 222486/85 und 119486/79). Sie sind ein neuer Antibioti katyp mit sowohl einem breiten antibakteriellen Spektrum der sehr sicheren Penicillin- und Cephem-Antibiotika, die zu den β-Lactam-Antibiotika gehören, als auch einer wirksamen antibakteriellen Aktivität und hohen (β-Lactamasestabilität der Carbapenemantibiotika.
  • Unter den Penemverbindungen werden derzeit Tabletten aus Natrium (+)-(5R,6S)-6-[(R)-1-Hydroxyethyl]-7-oxo-3-[(R)-2-tetrahydrofuryl]-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-hept-2-en-2-carboxylat-5/2-hydrat (Faropenemnatrium, hiernach als Verbindung 1 bezeichnet) als therapeutisches Mittel gegen infektiöse Erkrankungen verwendet. Von der Verbindung 1 wird berichtet, dass sie antibakterielle Aktivität wirksam zeigt nicht nur gegen Methicillin-empfindlichen Staphylococcus aureus (MSSA), Streptococcus pyrogenes und Streptococcus pneumoniae, sondern auch gegen gram-positive Bakterien, bei denen herkömmliche β-Lactammedikamente nicht wirksam waren, wie bei Penicillin-resistenten Pneumococci (PRSP), oralen Staphylococci und Enterococci und außerdem, dass sie wegen ihres neuen Skelett-Penemrings ein breites antibakterielles Spektrum zeigt, das bis zu gram-negativen Bakterien, wie Haemophilus influenzae, und anaeroben Bakterien, wie die der Gattung Bacteroides reicht (Kagaku Ryoho no Ryoiki (The Field of Chemotherapy), Bd. 13, Nr. 10, S. 74–80, 1997). Von dieser Verbindung wurde außerdem berichtet, dass sie potente antibakterielle Aktivität gegen pathogene Periodontisbakterien, wie Porphyromonas gingivalis (CHEMOTHERAPY, Bd. 42, S-1, S. 38–50, 1994) sowie potente antibakterielle Aktivität gegen bakterielle Stämme dentale Infektionserkrankungen, die seit kurzem immer resistenter werden, aufweist (Journal of Japanese Society of Chemotherapy, Bd. 45, Nr. 11, S. 965–971, 1997).
  • Erfindungsgemäß verwendete Penemverbindungen sind nicht besonders beschränkt solange sie antibakterielle Aktivität und Sicherheit, wie keine Immunogenität und orale Toxizität aufweisen und pharmazeutisch annehmbar sind. Ein spezifisches Beispiel ist die obige Verbindung 1. Die Verbindung 1 kann an der 3. Position durch 1,4-Dioxan-2-yl, Ethylsulfanyl, 3-Tetrahydrofurylmethyl, Methoxymethyl, ((Aminocarbonyl)oxy)methyl), (4R)-Pyrrolidin-2-thion-4-ylthio oder andere Gruppen substituiert sein. Diese Verbindungen können auch als deren Salze mit Alkalimetall oder Erdalkalimetallen, wie Natrium, Kalium, Kalzium oder Magnesium oder Aminosäuren, wie Lysin oder Ammonium verwendet werden und können auch als Solvate, wie Hydrate verwendet werden.
  • Wenn es erwünscht ist, dass die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung in Wasser löslich ist, können Penemverbindungen als aktive Bestand teile in geeigneter Weise ausgewählt werden, wobei ihre Wasserlöslichkeit berücksichtigt wird.
  • Die Menge eines aktiven Bestandteils in der Zusammensetzung kann in Abhängigkeit der Natur des Medikamentes, der zu behandelnden Krankheit oder anderen Faktoren in geeigneter Weise bestimmt werden. Wenn die Verbindung 1 verwendet wird, wird sie bei ungefähr 2 bis 20 Gew.-% als freies Anhydrid auf der Basis der gesamten Zusammensetzung eingeführt.
  • Die Dosis der so erhaltenen Formulierung, die eine Penemverbindung enthält, ist z. B. typisch 50 bis 1.500 mg (Wirksamkeit), bevorzugt ungefähr 100 bis 1.000 mg (Wirksamkeit) täglich pro Erwachsene (60 kg) in Abhängigkeit der zu behandelnden Erkrankung, des Zustandes, des Alters und anderen Faktoren. Die Dosis bei Kindern kann auf Basis des Körpergewichts berechnet werden.
  • Erfindungsgemäß wird eine pharmazeutische Zusammensetzung mit ausgezeichneten Zerfall- oder Auflösungseigenschaften bereitgestellt und kann wahlweise verschiedene Zusatzstoffe enthalten, die ausgewählt werden, um die pharmazeutisch notwendigen allgemeinen Eigenschaften zu verbessern, wie Stabilität oder Einfachheit der Handhabung oder Bedingungen, die notwendig sind, um die Einhaltung zu verbessern, wie Schmackhaftigkeit, Geruch und Farbe. Z. B. umfassen solche Zusatzstoffe (1) Arzneimittelträger wie Lactose, Stärke, mikrokristalline Zellulose, D-Mannitol, Glucose und Kalziumphosphat; (2) Ausschlussmittel, wie Stärke oder Natriumcarboxymethylzellulose; (3) Süßungsmittel oder Korrigentien, wie D-Mannitol, D-Sorbitol, Aspartam und Zitronensäure; (4) Weichmacher, wie Polyethylenglycol; (5) Stabilisatoren, wie Polyamincarbonsäurechelatbildner, wie EDTA und dessen Salze, Natriumpyrosulfit, 1-Ascorbinsäure; (6) Konservierungsmittel, wie Paraoxybenzoatester oder Benzalkoniumchlorid, sowie färbende Substanzen und Geschmacksstoffe. Die Natur und Menge dieser Zusatzstoffe kann in Abhängigkeit der gewünschten pharmazeutischen Eigenschaften, wie Stabilität oder Geschmack der aktiven Bestandteile bestimmt werden. Wenn es gewünscht ist, dass die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung in Wasser löslich ist, können Zusatzstoffe entsprechend ausgewählt werden, wobei ihre Wasserlöslichkeit berücksichtigt wird.
  • Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen können darüber hinaus optional Bindemittel, wie Hydroxypropylzellulose oder Polyvinylpyrrolidon in einer Menge enthalten, die den schnellen Zerfall oder die Auflösung der oralen granulären Formulierungen nicht beeinträchtigen. Zum Sicherstellen des schnellen Zerfalls oder der Auflösung wird ein Bindemittel mit einer geringen Bin dungsfähigkeit bevorzugt in einer Menge von 5 Gew.-% oder weniger, insbesondere 2 Gew.-% oder weniger auf der Basis des Gewichts der Zusammensetzung verwendet.
  • Die erfindungsgemäße orale pharmazeutische Zusammensetzung kann durch jedes bekannte konventionelle Verfahren zu r Herstellung von oralen granulären Formulierungen hergestellt werden. Geeignete konventionelle Granulierungsverfahren sind z. B. Extrudiergranulierung, Agitationsgranulierung, Walzgranulierung, Wirbelschichtgranulierung, Zerkleinerungsgranulierung, Brechgranulierung, unter denen Wirbelschichtgranulierung besonders bevorzugt ist, weil es die Herstellung von Körnern erleichtert, die durch 1) hohe Porosität, 2) geringe Schüttdichte und 3) gute Dispersion in Wasser gekennzeichnet sind.
  • Erfindungsgemäß können orale granuläre Formulierungen, wie Körnchen, Pulver und feine Körnchen hergestellt werden. Diese Formulierungen können nicht nur oral als Körnchen sondern auch in einem wässrigen Lösungsmittel vor der Verwendung gelöst oder suspendiert werden. Formulierungen von denen gewünscht ist, dass sie vor der Verwendung aufgelöst oder suspendiert werden, bedeutet hier Formulierungen, die in der Festform transportiert aber nach dem Öffnen der Verpackung vor der Anwendung aufgelöst oder suspendiert werden. Gewöhnlich werden sie sofort vor der Verwendung aufgelöst oder suspendiert.
  • Die zweckmäßige Dosierungsform oraler granulärer Formulierungen ist ein trockener Sirup, der eine Art eines Sirups ist, aber vor Wiederverwendung aufgelöst oder suspendiert wird. Trockener Sirup ist aus dem Grund bevorzugt, da ein bitterer oder unangenehmer Geschmack der Medikamente durch Süßungsstärke der Zucker und durch verschiedene Geschmacksstoffe maskiert wird und die Schmackhaftigkeit durch die Verwendung von geeigneten färbenden Substanzen verbessert wird, wodurch eine angenehme Farbtonierung oder dergl. erreicht wird. Trockensirupe können vor der Verwendung nicht nur in Wasser sondern auch in einer wässrigen Flüssigkeit, wie einem Saft oder Milch, aufgelöst oder suspendiert werden. Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung, die bei der Zugabe von Wasser eine schnelle Auflösung zeigt, kann folglich bevorzugt in Trockensirupe eingearbeitet werden, wobei es erforderlich ist, dass diese von Senioren und Kindern leicht einzunehmen sind.
  • Die Erfindung umfasst als bevorzugte Ausführungsform auch orale granuläre Formulierungen, wie Körnchen, Pulver und feinen Körnchen, die ähnlich zu Trockensirupen eine wesentliche Sucrosemenge enthalten und sich folglich dazu eigenen, vor der Verwendung aufgelöst oder suspendiert zu werden.
  • Wenn orale granuläre Formulierungen, wie Körnchen, Pulver und feine Körnchen, insbesondere Trockensirupe, vor der Verwendung in Krankenhäusern aufgelöst oder suspendiert werden, werden sie z. B. häufig mit Wasser kombiniert und vor der Patienteneinnahme stehen gelassen. Auch zu Hause werden Trockensirupe, nachdem sie mit Wasser kombiniert wurden, meist in aufgeteilten Portionen eingenommen. Im Fall des Stehenlassens der Suspensionen fällen unlösliche Bestandteile aus, wodurch eine schlechtere Homogenitätswirkung der aktiven Bestandteile ausgelöst wird, was zu einer unzureichenden Dosierung führt.
  • Wenn unlösliche Bestandteile in Zusammensetzungen vorkommen, kann eine Sensibilisierung auf der Zunge dazu führen, dass Kinder die Dosis ablehnen. Bei Senioren können unlösliche Bestandteile in die Zwischenräume der falschen Zähne eintreten und Schmerzen verursachen. Solche Wirkungen verringern die Patienteneinhaltung und gefährden die Behandlung mit dem geeigneten Dosierungsplan. Bei der Tubusadministration über einen Katheter oder dergl. können unlösliche Bestandteile das Verstopfen der Röhrchen verursachen. Daher sollten unlösliche Bestandteile in Suspensionen so niedrig wie möglich gehalten werden und folglich ist die Bereitstellung von oralen granulären Formulierungen, die Komponenten umfassen, die insgesamt homogen löslich sind, sehr wünschenswert.
  • Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann orale granuläre Formulierungen bereitstellen, die bei Auflösung in Wasser homogene klare Lösungen bilden, da Sucrose eine sehr gute Wasserlöslichkeit aufweist. Trockensirupe, die in Wasser homogen löslich sind, sind eine der bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsformen.
  • Der Begriff "in Wasser lösliche Trockensirupe" bedeutet hier solche, die klar werden, ohne dass unlösliche Bestandteile beim Mischen mit einer geeigneten Wassermenge zurückbleiben. Gewöhnlich wird die Wassermenge, in der Trockensirupe aufgelöst oder suspendiert werden, entsprechend bestimmt, wobei berücksichtigt wird: (1) der Einfluss der Konzentration der Stabilität der aktiven Bestandteile, (2) die Einfachheit der Handhabung in der Medizin und (3) die Einfachheit der Einnahme durch Patienten. Z. B. werden Josamy-Trockensirup (Yamanouchi Pharmaceutical) und Erythrocin-Trockensirup W (Dainippon Pharmaceutical) unter den im Handel verfügbaren Trockensirupen als Suspensionen bei Konzentrationen von 30, 40 und 100 mg (Wirksamkeit)/ml gemäß der Anleitung auf den Beipackzetteln verwendet. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können als homogen in Wasser löslicher Trockensirup innerhalb eines breiten Konzentrationsbereiches der aktiven Bestandteile, insbesondere bei Konzentrationen von 5 bis 200 mg (Wirksamkeit)/ml, z. B. 40 mg (Wirksamkeit)/ml antibiotische Formulierung, verwendet werden.
  • Bevorzugte Beispiele eines Trockensirups umfassen antibiotische Formulierungen. Insbesondere würde es sehr wünschenswert sein, wenn Penemverbindungen, die eine hohe Sicherheit und stark wirkende antibakterielle Aktivität, wie oben beschrieben, aufweisen, in einen Trockensirup formuliert werden können, der bis kurz vor der Verwendung trocken ist, da sie chemisch unstabil sind und dazu neigen, ähnlich wie andere β-Lactamverbindungen, zu hydrolysieren, wodurch die Einnahme durch Kinder und Senioren sicherstellt ist und der Dosierungsplan verfolgt werden kann. Penemverbindungen weisen im allgemeinen eine niedrige Stabilität in Gegenwart einer Verbindung mit einer Protonen-abgehenden Gruppe, wie bei Zuckern und organischen Säuren auf, und es ist schwierig die Stabilität von Penemverbindungen in Lösungen sicherzustellen, so dass die Notwendigkeit sie in einem Trockensirup zu formulieren nicht bewältigt worden ist.
  • Erfindungsgemäß ist es möglich, orale granuläre Formulierungen in der Form eines Trockensirups bereitzustellen, der eine Penemverbindung, wie die Verbindung 1 als einen aktiven Bestandteil enthält, und dennoch Zerfall, Auflösung oder Suspension und Stabilität entfaltet.
  • Erfindungsgemäß können orale granuläre Formulierungen mit ausgezeichneten Zerfall- oder Auflösungseigenschaften bereitgestellt werden, wobei optional weitere verschiedene Zusatzstoffe zugegeben wurden mit dem Ziel, die Stabilität nach der Auflösung oder Suspension oder die Stabilität im Festzustand zu verbessern. Verschiedene Zusatzstoffe wurden daher sorgfältig untersucht mit der Absicht, die Stabilität der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Penemverbindung, wie die Verbindung 1 als aktiven Bestandteil enthält, sicherzustellen. Im Ergebnis war es überraschend, dass die Stabilität der Penemverbindungen sowohl in wässriger Lösung als auch im Festzustand durch Zugabe von D-Mannitol unter verschiedenen Zuckern, die im allgemeinen die Stabilität de r Verbindung 1 zerstören, verbessert werden kann. Daher werden erfindungsgemäß Trockensirupe bereitgestellt, die eine Penemverbindung als aktiven Bestandteil enthalten und schnell zerfallende oder sich auflösende Eigenschaften aufweisen.
  • Die D-Mannitolmenge, die auch als Arzneimittelträger und Süßungsmittel in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung dient, ist nicht besonders einge schränkt, kann aber aus einem Bereich geeignet ausgewählt werden, der Stabilität der aktiven Bestandteile sowohl in Wasser als auch im Festzustand sicherstellt und pharmazeutisch gewünschte Eigenschaften der Zusammensetzungen verleiht. Damit die pharmazeutische Zusammensetzung in Wasser löslich ist, beträgt die D-Mannitolmenge bevorzugt 30 Gew.-% oder weniger des Gesamtgewichts der Zusammensetzungen, wenn es gewünscht ist, dass Formulierungen mit einer angezeigten Wirksamkeit von 10% bei einer Konzentration der aktiven Bestandteile von 40 mg (Wirksamkeit)/ml klar werden. Die Verbindung 1 als aktiven Bestandteil enthaltende Zusammensetzungen enthalten bevorzugt D-Mannitol in einer Menge von 5 Gew.-% oder mehr des Gesamtgewichts der Zusammensetzungen in Bezug auf die Stabilität nach dem Auflösen in Wasser.
  • BEISPIELE
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung genauer ohne dass der Umfang der Erfindung jedoch darauf eingeschränkt wird.
  • BEISPIEL 1
  • Der Sucroseeinfluss auf die Granulierung und das Auflösen der oralen granulären Formulierungen wurde beurteilt. Ungefähr 200 g jedes gemischten Pulvers, das aus der Verbindung 1 und Sucrose in den in Tabelle 1 gezeigten Verhältnissen gemischt ist, wurde in einen Fliessbettgranulator (New Marumerizer NQ-LABO von Fuji Paudal) 2 Minuten (Temperatur: 24°C, Einlassluftstrom: Skaleneinstellung 4 bis 5, Einlassluftdruck: 50 bis 100 mmÄq) gemischt. Die Mischung wurde 40 bis 60 Minuten granuliert, wobei sie bei einer Rate von 1,0 bis 1,4 g/min mit Wasser besprüht wurde (Temperatur: 24°C, Einlasslufttemperatur: 30 bis 40°C, Einlassluftstrom: Skalaeinstellung 4 bis 5, Einlassluftdruck: 50 bis 100 mmÄq). Anschließend wurden die Körnchen in der gleichen Vorrichtung 5 bis 10 Minuten getrocknet (Temperatur: 24 bis 30°C, Einlasslufttemperatur: 30 bis 40°C, Einlassluftstrom: Skalaeinstellung 4 bis 5, Einlassluftdruck: 50 bis 100 mmÄq). Die Körnchen wurden entfernt und über ein Sieb Nr. 30 (500 μm) in 5 Körnchenklassen gescreent.
  • Durch Untersuchung des Anteils an feinem Pulver wurde auf Basis einer Definition von Feinkörnchen, die in der 12. Ausgabe der Japanischen Pharmacopoeia beschrieben ist, die Beendigung der Granulierung der resultierenden 5 Körnchenklassen beurteilt. D. h. die Granulierung wurde als gut bewertet, wenn der Anteil des feinen Pulvers, der durch ein Sieb Nr. 200 (75 μm) geleitet wird, 10 Gew.-% oder weniger des Gesamtgewichts ist. Das Sieb wurde gemäß dem in der 12. Ausgabe der Japanischen Pharmacopoeia beschriebenen Verfahren durchgeführt.
  • Körnchen die Sucrose in einem Anteil von 30 Gew.-% oder mehr (Proben 1 bis 3) enthalten, zeigten im Ergebnis gute Granulierung bei Formulierungen, die aus Sucrose und Verbindung 1 bestehen (Tabelle 1).
  • Die drei Klassen von Körnchen, die gute Granulierung zeigten, wurden auf Zerfall durch Simulieren einer Umgebung in der die Wassermenge nicht ausreicht, wie im Mund, beurteilt. D. h. ein Ring mit einem Durchmesser von 12 mm und einer Höhe von 20 mm wurde auf ein mit Wasser imprägniertes Filterpapier aufgebracht, ungefähr 0,5 g Körnchen wurden in den Ring gegeben und das Erscheinungsbild der Körnchen wurde nach 2 Minuten beobachtet. Alle drei Klassen von Körnchen zeigten im Ergebnis gute Auflösung, unabhängig vom Sucroseverhältnis (Tabelle 1).
  • Folglich wurde festgestellt, dass die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung, die mit Sucrose granuliert ist, gute Granulierung ohne die Verwendung von Bindemitteln zeigt. Es wurde außerdem festgestellt, dass verschiedene Sucrosemengen nicht die schnelle Auflösung der oralen granulären Formulierungen beeinträchtigt. Bei der pharmazeutischen Zusammensetzung, die die Verbindung 1 als aktiven Bestandteil ohne andere Bestandteile enthält, zeigte sich gute Granulierung, wenn 30 Gew.-% Sucrose oder mehr zugegeben wurde.
  • TABELLE 1
    Figure 00120001
  • BEISPIEL 2
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, die Arzneimittelträger als andere Zusatzstoffe enthalten, wurden hergestellt und der Sucroseeinfluss auf die Granulierung und Auflösung wurde beurteilt. Fünf Klassen von Körnchen, die in Tabelle 2 gezeigt sind, wurden durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt und die Granulierung und die Auflösung wurden beurteilt.
  • Drei Körnchenklassen (Proben 6 bis 8), die Sucrose enthalten, zeigten im Ergebnis gute Granulierung und schnelle Auflösung. Körnchen, die keine Sucrose enthalten (Proben 9 und 10), zeigten jedoch keine ausreichende Granulierung (Tabelle 2). Es wurde folglich festgestellt, dass orale granuläre Formulierungen, die mindestens 30 Gew.-% Sucrose enthalten, eine verbesserte Granulierung und ausgezeichnete Auflösung, im Vergleich zu denjenigen, die keine Sucrose enthalten, aufweisen.
  • TABELLE 2
    Figure 00130001
  • BEISPIEL 3
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, die Bindemittel als weitere Zusatzstoffe enthalten, wurden nach dem Einfluss von Sucrose auf die Granulierung und Auflösung beurteilt. Ungefähr 200 g je des gemischten Pulvers, mit den in Tabelle 3 gezeigten Zusammensetzungen außer Hydroxypropylzellulose, wurden in einem Fliessbettgranulator (New Marumerizer NQ-LABO von Fuji Paudal) 2 Minuten gemischt (Temperatur: 24°C, Einlassluftstrom: Skaleneinstellung 4 bis 5, Einlassluftdruck: 50 bis 100 mmÄq). Die Mischung wurde ungefähr 40 bis 120 Minuten vermischt, wobei sie mit einer wässrigen Hydroxypropylzelluloselösung (Probe 11) oder Wasser (Probe 12) bei einer Rate von 1,0 bis 1,4 g/min besprüht wurde (Temperatur: 24°C, Einlasslufttemperatur: 30 bis 40°C, Einlassluftstrom: Skalaeinstellung 4 bis 5, Einlassluftdruck: 50 bis 100 mmÄq). Die Körnchen wurden anschließend in der gleichen Vorrichtung 5 bis 10 Minuten getrocknet (Temperatur: 24 bis 30°C, Einlasslufttemperatur: 30 bis 40°C, Einlassluftstrom: Skalaeinstellung 4 bis 5, Einlassluftdruck: 50 bis 100 mmÄq).
  • Die Körnchen wurden entfernt und durch ein Sieb Nr. 30 (500 μm) in 2 Körnchenklassen gescreent.
  • Die resultierenden Körnchen wurden hinsichtlich der Granulierung und Auflösung durch das obige Verfahren beurteilt.
  • Körnchen, die 10 Gew.-% eines Bindemittels aber keine Sucrose (Probe 11) enthalten, zeigten gute Granulierung aber eine äußerst schlechte Auflösung. Im Gegensatz dazu entfalteten Körnchen, bei denen Sucrose anstatt des Bindemittels zur Verbesserung der Auflösung (Probe 12) ersetzt wurde, schnelle Auflösung unter Beibehaltung der guten Granulierung (Tabelle 3). Es wurde folglich festgestellt, dass die Zugabe von 10 Gew.-% Sucrose die Menge des Bindemittels verringern kann, was die Hauptursache der verzögerten Auflösung ist, wobei gute Granulierung sichergestellt war.
  • TABELLE 3
    Figure 00140001
  • BEISPIEL 4
  • Orale granuläre Formulierungen mit den in Tabelle 4 gezeigten Zusammensetzungen wurden hergestellt. Verbindung 1, Sucrose und D-Mannitol wurden in einem Fliessbettgranulator (STAEA-I von Powrex) ungefähr 15 Minuten gemischt (Auslasslufttemperatur: 30 bis 34°C, Einlassluftstrom: 20 m3/h). Die Mischung wurde ungefähr 30 Minuten granuliert, wobei sie mit Wasser bei einer Rate von 3,0 bis 4,0 g/min (Auslasslufttemperatur: 31 bis 32°C, Einlassluftstrom: 10 bis 40 m3/h) besprüht wurde. Anschließend wurden die Körnchen in der gleichen Vorrichtung ungefähr 30 Minuten getrocknet (Auslasslufttemperatur: 34 bis 37°C, Einlassluftstrom: 20 m3/h). Die Körnchen wurden entfernt und durch ein Sieb Nr. 30 (500 μm) in 2 Körnchenklassen gescreent. Eine Glasflasche, die 3 g der resultierenden Körnchen enthält, wurde fest verschlossen und bei 60°C 12 Tage aufbewahrt, um den Gehalt der Verbindung 1 zu bestimmen.
  • Der Gehalt der Verbindung 1 in den Proben wurde durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatografie wie folgt bestimmt. Eine Edelstahl-Hochdruck-Flüssigkeitschromatografiesäule, die mit Octadecylsilylkieselgel bepackt ist, wurde verwendet. Die Säulentemperatur wurde auf 40°C eingestellt. Die mobile Phase bestand aus einer Mischlösung aus 840 ml einer Lösung, enthaltend 45 mM Kaliumdihydrogenphosphat, 5 mM Natriummonohydrogenphosphat und 5 mM Tetra-n-butylammoniumbormid und 160 ml Acetonitril. Die Fliessrate wurde kontrolliert, um eine Rückhaltezeit der Verbindung 1 von 11 Minuten zu ergeben. Zum Nachweis wurde ein UV-Absorptionsspektrofotometer bei einer Wellenlänge von 305 nm verwendet.
  • Körnchen, die kein D-Mannitol enthalten (Probe 13), zeigten im Ergebnis eine gelbliche Erscheinung nach der Aufbewahrung, und die Retention der Anfangswirksamkeit der Verbindung 1 betrug 83,0%. Körnchen, die 5 Gew.-% D-Mannitol enthalten (Probe 14), waren jedoch weniger gefärbt als die Probe 13 und die Retention der Anfangswirksamkeit betrug 91,1%, d. h. höher als die der Probe 13 (Tabelle 4). Dies zeigt, dass die Zugabe von mindestens 5 Gew.-% D-Mannitol im Festzustand die Wirkung hat, dass sich die Stabilität der Verbindung 1 in erfindungsgemäßen oralen granulären Formulierungen verbessert.
  • TABELLE 4
    Figure 00160001
  • BEISPIEL 5
  • Der D-Mannitoleinfluss auf die Stabilität der Verbindung 1 in wässriger Sucrose enthaltenden Lösung wurde beurteilt. Eine wässrige Lösung der gemischten Pulvern mit den in Tabelle 5 gezeigten Formulierungen wurde bei einer Konzentration der Verbindung 1 von 49,4 mg/ml (40,0 mg (Wirksamkeit)/ml) bergestellt. Eine Glasflasche, enthaltend 5 ml der resultierenden wässrigen Lösung wurde fest verschlossen und bei 25°C 7 Tage aufbewahrt, um den Gehalt der Verbindung 1 zu bestimmen. Der Gehalt der Verbindung 1 wurde durch das obige HPLC-Verfahren bestimmt.
  • Die Retention der Anfangswirksamkeit in einer Probe, die kein D-Mannitol enthält (Probe 15), betrug nach 7-tägiger Aufbewahrung bei 25°C im Ergebnis 83,5%. Die Retention de r Anfangswirksamkeit in allen Proben, die 4,9 bis 29 Gew.-% D-Mannitol (Proben 16 bis 19) enthalten, betrug ungefähr 90% (Tabelle 5). Dies zeigt, dass D-Mannitol die Wirkung aufweist, die Stabilität der Verbindung in wässriger Lösung, die Sucrose enthält, zu verbessern. Folglich wurde festgestellt, dass erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindung 1, eine Wasser-labile Penemverbindung, als aktiven Bestandteil enthalten in einer Lösung oder Dispersion in Wasser ausreichend stabil gemacht werden kann, durch Einführen von ungefähr 5 Gew.-% oder mehr D-Mannitol auf Basis des Gewichts der Zusammensetzungen.
  • TABELLE 5
    Figure 00170001
  • BEISPIEL 6
  • Der folgende Test wurde zu dem Zweck bestimmt, ein ungefähren Maß der oberen Grenze der zu den erfindungsgemäßen oralen granulären Verbindungen zuzugebenden D-Mannitolmenge zu erhalten, wobei die pharmazeutischen Zusammensetzungen solche sind, bei denen es erforderlich ist, dass sie in Wasser löslich sind.
  • Jedes gemischte Pulver mit den in Tabelle 6 gezeigten Formulierungen, wurde in Wasser bei einer Konzentration der Verbindung 1 von 49,4 mg/ml (40,0 mg (Wirksamkeit)/ml) aufgelöst oder suspendiert, um die Erscheinung (Flüssigerscheinung) der wässrigen Lösung oder Suspension zu beurteilen. Eine Formulierung, die 29,3 Gew.-% D-Mannitol auf Basis des Gewichts der Zusammensetzung (Probe 20) enthält, löste sich im Verhältnis vollständig auf und wurde klar. Formulierungen, die 34,2 Gew.-% (Probe 219 und 39,1 Gew.-% (Probe 22) D-Mannitol enthalten, zeigten jedoch unlöslichen Bestandteil (Tabelle 6). Dieser unlösliche Bestandteil wurde als D-Mannitol bestimmt, was auch durch die dargelegte Sättigungslöslichkeit angezeigt ist.
  • Es ist daher wünschenswert, dass erfindungsgemäße orale granuläre Formulierungen D-Mannitol in einer Menge von ungefähr 30 Gew.-% oder weniger auf Basis der Zusammensetzungen enthalten sollten, wenn sie pharmazeutische Zusammensetzungen sind, die in Wasser löslich sein sollten. Die D-Mannitolmenge, die in den erfindungsgemäßen oralen granulären Formulierungen enthalten ist, kann jedoch passend erhöht werden, wenn sie in größerer Wassermenge aufgelöst werden als oben angezeigt oder wenn es akzeptierbar ist, dass es eine Suspension ist.
  • TABELLE 6
    Figure 00180001
  • BEISPIEL 7: HERSTELLUNG VON TROCKENSIRUPEN
  • Herstellungsbeispiele 1 bis 3 des Trockensirups
  • Trockensirupe mit den in Tabelle 7 gezeigten Zusammensetzungen wurden durch das Fliessbettgranulierungsverfahren hergestellt. Im Detail, Verbindung 1, Sucrose, D-Mannitol und Magnesiumaluminometasilikat (Probe 24) wurden in einem Fliessbettgranulator (STREA-I von Powrex) ungefähr 15 Minuten gemischt (Auslasslufttemperatur: 30 bis 34°C, Einlassluftstrom: 20 m3/h). Die Mischung wurde ungefähr 30 Minuten garnuliert, während sie mit einer wässrigen Lösung besprüht wurde, die getrennt durch Auflösen von Hydroxypropylzellulose (Proben 23 und 24) und Bananengeschmack in Wasser bei einer Rate von 3,0 bis 4,0 g/min hergestellt wurde (Auslasslufttemperatur: 31 bis 32°C, Einlassluftstrom: 10 bis 40 m3/h). Nach der Beendigung der Granulierung wurden die Körnchen in der gleichen Vorrichtung ungefähr 30 Minuten getrocknet (Auslasslufttemperatur: 34 bis 37°C, Einlassluftstrom: 20 m3/h). Die Körnchen wurden entfernt und durch ein Sieb Nr. 30 (500 μm) in 3 weiße Tropensirupe gescreent. Die resultierenden Trockensirupe wurden pharmazeutisch beurteilt.
  • Eine Teilchengrößenverteilungsanalyse jedes Trockensirups zeigte, dass der Anteil an Feinpulver von 75 μm oder weniger 10 Gew.-% oder weniger in allen Proben betrug, wodurch die gute Granulierung des Trockensirups unabhängig von der Gegenwart oder Abwesenheit von Bindemitteln verifiziert wurde. Alle Trockensirupe zeigten außerdem eine schnelle Auflösung, wie durch das obige Verfahren beurteilt. Wenn gereinigtes Wasser zu den Trockensirupen bei einer Konzentration der Verbindung 1 von 49,4 mg/ml (40,0 mg (Wirksamkeit)/ml) zugegeben wurde, lösten sich alle schnell auf, so dass der Trockensirup, enthaltend die unlösliche Materie Magnesiumaluminometasilikat (Probe 24), eine weiße Suspension bildete, wohingegen die anderen zwei Trockensirupe (Proben 23 und 25) farblose klare wässrige Lösungen bildeten (Tabelle 7).
  • Folglich wurde festegestellt, dass erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen in der Form eines Trockensirups eine gute Granulierung zeigten und sich schnell in Lösung oder Suspension auflösten. Es wurde ebenfalls festgestellt, dass Trockensirupe, die homogen in Wasser löslich sind, durch geeignete Auswahl der Zusammensetzung der Zusatzstoffe bereitgestellt werden können.
  • TABELLE 7
    Figure 00190001
  • Herstellungsbeispiel 4 des Trockensirups
  • Ein Trockensirup mit der in Tabelle 8 gezeigten Zusammensetzung wurde durch das Fliessbettgranulierungsverfahren hergestellt. Im Detail, ungefähr 4,9 kg gemischtes Pulver, bestehend aus der Verbindung 1, Sucrose und D-Mannitol wurden 2 Minuten in einem Fliessbettgranulator gemischt (New Marumerizer NQ-230 von Fuji Paudal). Die Mischung wurde ungefähr 50 Minuten granuliert, während sie mit einer Bindemittellösung besprüht wurde, die getrennt durch Auflösen von Hydroxypropylzellulose und dem Farbstoff Gelb Nr. 5 in Wasser hergestellt worden war. Die Mischung wurde daraufhin, mit einer nach Orange schmeckenden Geschmackslösung, in Ethanol verdünnt, ungefähr 10 Minuten besprüht. Anschließend wurden die Körnchen in der gleichen Vorrichtung ungefähr 10 Minuten getrocknet. Die Körnchen wurden entfernt und durch ein Sieb Nr. 30 (500 μm) in einen orangen Trockensirup gescreent. Der resultierende Trockensirup wurde pharmazeutisch beurteilt.
  • Die Teilchengrößenverteilungsanalyse dieses Trockensirups zeigte, dass der Anteil an Feinpulver von 75 μm oder weniger 5,4 Gew.-% betrug, wodurch die gute Granulierung dieser Zusammensetzung verifiziert wurde. Dieser Trockensirup zeigte außerdem eine gute Auflösung, die durch das obige Verfahren beurteilt wurde. wenn gereinigtes Wasser bei einer Konzentration der Verbindung 1 von 49,4 mg/ml (40,0 mg (Wirksamkeit)/ml) zugegeben wurde, zerfiel der Sirup schnell und löste sich in eine klare orange Lösung auf (Tabelle 8).
  • Die Stabilität nach der Auflösung in Wasser wurde ebenfalls beurteilt. Eine Glasflasche, die 5 ml einer wässrigen Lösung dieses Sirups, der in Wasser bei einer Konzentration der Verbindung 1 von 49,4 mg/ml (40,0 mg (Wirksamkeit)/ml) enthielt, wurde fest verschlossen und bei 10°C 28 Tage aufbewahrt, um die Erscheinung der Flüssigkeit und den Gehalt der Verbindung 1 zu bestimmen. Der Gehalt der Verbindung 1 in der Zusammensetzung wurde durch das obige Verfahren bestimmt.
  • Keine Veränderung wurde im Ergebnis in der flüssigen Erscheinung vor und nach der 28-tägigen Aufbewahrung bei 10°C beobachtet. Die Retention der Anfangswirksamkeit nach der Aufbewahrung betrug 94,2% (Tabelle 8). Dieser D-Mannitol-enthaltende Trockensirup zeigte folglich gute Stabilität nach der Auflösung in Wasser.
  • TABELLE 8
    Figure 00210001
  • Es wurde folglich bestätigt, dass die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen Trockensirupe bereitstellen, die die Verbindung 1, eine Penemverbindung, als aktiven Bestandteil enthalten, wobei sie eine gute Granulierung und schnelle Auflösung aufweisen, sich in Wasser homogen in eine klare Lösung auflösen und nach de r Auflösung in Wasser stabil sind.

Claims (6)

  1. Sich schnell auflösende poröse granulierte orale pharmazeutische Zusammensetzung in einer Dosierungsform, die vor der Verwendung aufgelöst oder suspendiert wird, wobei die Zusammensetzung hergestellt wird durch Fließbettgranulierung mit Sucrose und eine Penemverbindung als aktiven Bestandteil und nicht weniger als 30 Gew.-% Sucrose auf Basis des Gesamtgewichts der Zusammensetzung enthält.
  2. Orale pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Penemverbindung Faropenemnatrium ist.
  3. Orale pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, die in Form eines trockenen Sirups vorliegt.
  4. Orale pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3, die, wenn in Wasser aufgelöst, in einer klaren Lösung vorliegt.
  5. Orale pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, die D-Mannitol enthält.
  6. Orale pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5, die 5 bis 30 Gew.-% D-Mannitol auf Basis des Gesamtgewichts der Zusammensetzung enthält.
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