DE60002852T2 - Zwischenverbindung in der herstellung von prostaglandine - Google Patents

Description

• Gebiet der Erfindung
• Diese Erfindung bezieht sich auf die Herstellung eines neuen kristallinen Lactons und seiner Verwendung für die Prostaglandin-Synthese.
• Hintergrund der Erfindung
• Das synthetische Prostaglandin 16-[3-Trifluormethyl)phenoxy]-17,18,19,20-tetranor-PGF_2α und seine Esterderivate, insbesondere der Isopropylester (2), sind potente Wirkstoffe für die Behandlung von Glaukom und Augenüberdruck. Ein optimaler therapeutischer Vorteil wird erreicht, wenn die Verbindung (2) in der Form des rechtsdrehenden einzelnen Enantiomeren (+)-2 verwendet wird, wie es unten aufgezeigt ist. Zur Entwicklung als ein pharmazeutisches Produkt ist ein ökonomisch gangbarer Weg für die Synthese des (+)-2 in Mengen von wenigstens 1 kg erforderlich.
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• EP-A-0639563 beschreibt biologische Studien der Verbindung 2 und deren Analogen und synthetische Verfahren, die für deren Herstellung angewendet werden können. Die durchgeführte synthetische Strategie basiert auf der, die von Corey in seiner Pionier-Synthese von Prosta glandin F_2α verwendet wurde (Corey und Cheng, The Logic of Chemical Synthesis, Wiley, 1989, S. 250–266 u. darin zitierte Dokumente), wobei der Cyclopentanring, der in ein Lacton-Intermediat des Typs 3 (PG = eine Schutzgruppe, z. B. Me) eingebettet ist, eine relative Stereochemie hat, die korrekt über vier chirale Zentren definiert ist. Lactone des Typs 3 können in einer einzelnen enantiomeren Form hergestellt werden. Obwohl solch ein Weg erfolgreich angewendet wurde um kleine Mengen an (+)-2 für eine vorläufige biologische Evaluierung herzustellen, ist er für eine industrielle Herstellung als ein hochreines pharmazeutisches Produkt zur Verabreichung an menschliche Patienten wegen einer Anzahl von Gründen nicht geeignet. Wenigstens 15 Schritte (ausgehend von Cyclopentadien) sind erforderlich, mit einem Verlust an Ausbeute in den individuellen Schritten, was durch die lineare Natur der Synthese verschlimmert wird. Nach vielen dieser Schritte ist eine fraktionelle Säulenchromatographie erforderlich, um die Reinigung von Intermediaten zu bewirken. Beispielsweise erfordert die stereoselektive Reduktion einer 15-Keto-Funktion in der ω-Seitenkette unter Verwendung von (·)·B-chlordiisopinocampheylboran in einer späten Stufe das Entfernen des unerwünschten 15S-Isomers, welches als ein Nebenprodukt gebildet wird, durch eine chromatographische Trennung.
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• Ein alternativer und stärker konvergenter Ansatz für Prostaglandine schließt die Zugabe eines Cuprat-Reagenzes ein, wobei die gesamte ω-Seitenkette eingeschlossen wird, zu dem Tricyclo[3.2.0.0^2,7]heptanon-4 (Lee et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1978, 1176). Das tricyclische Keton 4 wird aus einem TBDMS-geschützten Bromhydrin hergestellt, welches wiederum aus einem Bicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-on (5) abgeleitet ist. Im Vergleich zu Wegen, die über ein Corey-Lacton des Typs 3 verfahren, sind signifikant weniger Schritte erforderlich. Z. B. erfordert die Herstellung von Prostaglandin F_2α aus Verbindung 5 nur 8 Schritte (10 Schritte aus Cyclopentadien). Das Vermeiden der ungünstigen Reduktion in einem späten Schritt, um die erforderliche Konfiguration der C-15-OH-Funktionalität einzuführen, stellt einen weiteren Vorteil dar.
• EP-A-0074856 beschreibt das Auflösen von racemischem Bicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-on (5) durch Bilden der diastereomeren Salze seiner α-Hydroxysulfonsäurederivate mit einem chiralen Amin und der Trennung durch Kristallisation.
• Bestimmte Lactone sind in Newton et al., Tetrahedron, 1980, 2163 beschrieben. Keines davon ist kristallin.
• Zusammenfassung der Erfindung
• Diese Erfindung basiert auf der nicht zu erwartenden Entdeckung eines kristallinen Lacton 1

  

  Diese Verbindung kann für die stereoselektive Synthese von 16-[3-(trifluormethyl)phenoxy]-17,18.19,20-tetranor PGF_2α und dessen Esterderivaten, z. B. (+)-2, verwendet werden. Das kristalline Lacton kann in hochreiner Form erhalten werden. Die Kristallinität des Lactons ist entscheidend dafür, dass Unreinheiten in dieser Stufe entfernt werden können, ohne eine Säulenchromatographie anwenden zu müssen. Dies liefert die Basis für eine industriell gangbare Synthese des Prostaglandin 2 für eine pharmazeutische Verwendung.
• Entsprechend der Erfindung kann diese Entdeckung auch auf andere substituierte 16-Phenoxy-Prostaglandine angewendet werden, wobei der Phenylsubstituent durch ein oder mehrere Haloalkyl-, Alkyl- oder Halogenreste substituiert sein kann. Die Alkylgruppe kann bis zu 6 C-Atome haben. Ein Halogen ist bevorzugt 3-Cl.
• Beschreibung der Erfindung
• In Form einer Darstellung ist die Synthese des Lactons 1 in Schema I gezeigt. Alle gezeigten Reaktanten werden in enantiomerisch angereicherter Form verwendet, typischerweise mit > 95% ee oder höher.
• Schritt (i) ist die Herstellung des tricyclischen Ketons 4. Dies wird durch die Behandlung des Bromhydrins 6 mit einer Base in einem geeigneten Lösemittel, bevorzugt Kalium tert-Butoxid in Toluol, erreicht. Der unstabile Tricyclus 4 wird ohne Reinigung in Schritt (iii) verwendet. Es ist nicht notwendig die tricyclische Lösung bis zur Trockenheit einzudampfen.
• Schritt (ii) ist die Bildung eines Alkenylcuprat-Reagenzes aus dem Vinyljodid 7, dem Vorläufer für die ω-Seitenkette. Die Herstellung des Vinyljodids 7 in enantiomerisch angereicherter Form ist in der anhängigen Patentanmeldung offenbart, die an demselben Tag eingereicht wurde, mit dem Titel: Prozess zur Herstellung von Prostaglandinvorläufern, welche die Priorität der britischen Patentanmeldung 9908327.1 (WO-0061777) in Anspruch nimmt. Das Vinyljodid wird mit einem Alkyllithium-Reagenz metalliert, bevorzugt tert-Butyllithium, und dann mit einem Cuprat der Form RCu(CN)Li behandelt, wobei R eine nichttransferierbare Gruppe ist, welche 2-Thienyl sein kann. Schritt (iii) ist die Reaktion des Alkenylcuprats mit dem Tricyclus, um das bicyclische Keton 8 zu bilden.
• Schritt (iv) ist die Baeyer-Villiger Reaktion, welche das Lakton 1 herstellt. Eine Persäure, bevorzugt Peressigsäure, wird verwendet, was zu einer 3 : 1-Mischung von Regioisomeren führt, welche als ein Öl isoliert wird. Eine weitere Behandlung ist dann erforderlich, um dieses Material in den darauffolgenden Schritten verwendbar zu machen. Geeigneterweise kann das geringere und unerwünschte Regioisomer selektiv. hydrolysiert werden durch Behandeln mit einem wässrigen Alkali, z. B. einem wässrigen Natriumhydroxid in Acetonitril. Die Extraktion des unreagierten Lactons 1 in einem organischen Lösemittel, gefolgt von dem Abziehen des Lösemittels, ergibt einen festen Rest, der bei niedrigen Temperaturen rekristallisiert werden kann, um ein hochreines kristallines Material mit günstigen Umgangs- und Lagercharakteristiken zu ergeben. Diese Verarbeitungsvorgänge sind von zentraler Bedeutung für den Erfolg der gesamten synthetischen Route.
• Schema I
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• Schema II fasst die Umwandlung des Lactons 1 zu dem Ziel-Prostaglandin(+)-2 zusammen, unter Verwendung von konventionellen Verfahren (für analoge Methoden siehe Lee et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1978, 1176; und EP-A-0639563). Typischerweise wird die Reduktion zu dem Lactol unter Verwendung des Diisobutylaluminiumhydrids gefolgt von einer Wittig-Reaktion mit dem Ylid, das aus (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumbromid und Kalium-tert-Gutoxid gebildet wurde. Esterifizierungs- und O-Entschützungsschritte vervollständigen die Synthese.
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• Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
• Beispiel 1 3-endo-tert-Butyldimethylsilyloxytri cyclo[3.2.0.0^2,7]heptan-6-on
• Kalium-tert-butoxid (114,2 g, 1,02 mol) wird in Toluol (2 l) suspendiert und auf –15°C gekühlt. Die Suspension wird unter Stickstoffatmosphäre gerührt und eine Lösung von dem Bromketon (250 g, 0,783 mol) in trockenem Toluol (400 ml) wird im Laufe einer Stunde zugegeben. Die interne Temperatur wird bei –10 bis –20°C aufrechterhalten. Die. Mischung wird eine Stunde lang gerührt. Die Mischung wird auf Raumtemperatur erwärmt, Aktivkohle (75 g) wird zugegeben und die Mischung wird für 5 min gerührt. Die Mischung wird durch Celit gefiltert und der Filterkuchen wird mit Toluol (2,5 1) gewaschen. Die Filtrate werden unter reduziertem Druck bei 20°C auf ein Volumen von ungefähr 700 ml konzentriert. Diese Lösung wird direkt in dem nächsten Schritt verwendet.
• Beispiel 2 7-anti{4-(3-(Trifluormethyl)phenoxy]-3(R)-tert-butyldimethylsilyloxy-1(E)-butenyl}-5-endo-tert-butyldimethylsilyloxybicyclo[2.2.1]hepten-2-on
• Eine trockene 10-l-Flanschflasche, bestückt mit einem darüber hängenden Rühren, einer Temperaturmessung, einer Stickstoffzufuhr und einem druckausgeglichenem Tropftrichter, wird mit Stickstoff gespült und auf –70°C gekühlt. Eine Lösung von tert-Butyllithium (1,7 M in Pentan, 1013 ml, 1,72 mol) wird zugegeben. Die Lösung wird auf –70°C heruntergekühlt und eine Lösung des Vinyljodids (436 g , 0 , 923 mol) i n Diethylether (1, 3 1) wird im Laufe von 90 min zugegeben, wobei die innere Temperatur unterhalb von –60°C gehalten wird.
• In der Zwischenzeit wird Thiophen (75,2 ml, 0,94 mol) i n eine trockene 2-l-Dreihalsflasche unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. THF (600 ml) wird zugegeben und die Lösung wird auf –30°C gekühlt. n-Butyllithium (2,5 M in Hexan, 376 ml, 0,94 mol) wird im Laufe von 20 min zugegeben. Die Lösung wird für 20 min bei –20°C gerührt, dann wird die sich ergebende gelbe Lösung zu einer Suspension von Kupfer(I)cyanid (84,15 g, 0,94 mol) in THF (800 ml) bei –20°C i m Laufe von 15 min zugegeben . Di e sich ergebende dunkelbraune Lösung wird auf –10°C heruntergekühlt und für 20 min gerührt.
• Die frisch hergestellte Lithium-2-thienylcyanocupratlösung mit –10°C wird zu der Vinyllithiumlösung bei –70°C im Laufe von 20–30 min zugegeben. Die sich ergebende Lösung wird für 30 min bei –70°C gerührt. Die Tricyclus-Lösung (ungefähr 187 g in 600 ml Toluol, + 100 ml THF zugegeben) wird auf –70°C gekühlt und zu der Cupratlösung bei –70°C im Laufe von 20 min zugegeben. Die Mischung wird bei –70°C für 1 h Stunde gerührt, dann wird das Kühlbad von dem Reaktionsgefäß entfernt und gesättigtes Ammoniumchlorid (31) wird zugegeben. Die Mischung wird für 20 min gerührt, die wässrige Phase wird tiefblau in der Farbe und ein gelb/grünes Präzipitat bildet sich. Die Mischung wird durch ein Nr.-3-Filterpapier gefiltert und der Filterkuchen wird mit Methyl-tert-Butylether (1 l) gewaschen. Die organische Phase wird entfernt und die wässrige Phase wird mit Methyl-tert-Butylether (1 l) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen werden mit Salzlösung (2 l) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und mit Aktivkohle entfärbt. Nach 20 min wir die Lösung gefiltert, der Filterkuchen wird mit Methyl-tert-Butylether (2,5 l) gewaschen, und das Filtrat wird unter reduziertem Druck abgezogen.
• Der Rest wird in Heptan aufgenommen und durch eine Silicasäule (1,5 kg) hindurchgeführt, welche mit 2% EtOAc/Heptan bis 10% EtOAc/Heptan eluiert wird, um das reine Keton als einen gelben Feststoff bereitzustellen (293 g, 64%) Schmelzpunkt 64–72°;[α] 20 / D + 35,9° (c = 1,05, DCM); δ_H (400 MHz, CDCl₃) 7,38 (1 H, t, J 8), 7,25 (1 N, d, J 8), 7,13 (1 H, s), 7,07 (1 H, d, J 8), 5,86 (1 H, dd, J 16,8), 5,73 (1 N, dd, J 16,6), 4,55 (2 H, m), 3,90 (2 H, d, J 7), 2,80 (1 N, m), 2,77 (1 H, d, J 18), 2,57 (2 H, m), 2,45 (1 H, m), 2,05 (1 N, dd, J 18,4), 1,35 (1 H, m), 0,95 (9 N, s), 0,90 (9 N, s), 0,15 (3 H, s), 0,14 (3 N, s) und 0,05 (6 H, s); δ_C (100 MHz, CDCl₃ 216,0, 158,82, 132,02, 131,54 (q, J 32), 129,98, 127,77, 123,90 (q, J 270), 118,04, 117,55, 111,13, 72,32, 71,34, 69,92, 54,37, 50,23, 46,24, 38,80, 33,39, 25,76, 18,30, 17,97, –4,67, –4,74, –4,86 und –4,92.
• Beispiel 3 8-anti{4-[3-(Trifluormethyl)phenoxy]-3(R)-tert-butyldimethylsilyl-1(E)-butenyl}-6-endo-tert-butyldimethylsilyloxy-2-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-on
• Das Keton (362,6 g, 0,62 mol) und Natriumacetat (170 g, 2,07 mol) werden in Eisessig (1,7 l) gelöst. Das Reaktionsgefäß wird in ein Wasserbad mit 20°C gesetzt und es wird Peressigsäure (40% in verdünnter Essigsäure, 176,7 ml, 0,93 mol) über einen Zeitraum von 20 min zugegeben. Die Lösung wird bei Raumtemperatur für 3 h gerührt. Mehr Peressigsäure (30 ml) wird zugegeben und die Lösung wird über weitere 2 h gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf Wasser (2,5 l) gegossen und die Produkte werden in MTBE (2 × 750 ml, dann 500 ml) extrahiert. Die zusammengegebenen organischen Phasen werden mit Wasser (2 l) gewaschen. Die wässrige Phase wird mit MTBE (500 ml) zurückextrahiert. Die zusammengegebenen organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumcarbonatlösung (500 ml) neutralisiert und Wasser (2 l) wird zugegeben, um die Phasentrennung zu unterstützen. Die organische Phase wird mit Wasser (1 l) gewaschen, Salzlösung (1 l), getrocknet (MgSO₄) und unter reduziertem Druck abgezogen, um ein gelbes Öl (363,8 g) zu ergeben. Das Rohprodukt (bestehend aus einer Mischung von Regioisomeren) wird in Acetonitril (1 l) bei Raumtemperatur gelöst. Eine Natriumhydroxidlösung (1 M, 300 ml) wird zugegeben und die Lösung bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Es wird Wasser (1 l) zugegeben und das Produkt wird in MTBE (3 × 500 ml) extrahiert. Die zusammengegebenen organischen Phasen werden mit Salzlösung (500 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), gefiltert und unter reduziertem Druck abgezogen. Der Rückstand wird aus Heptan (1 l) bei –70°C (Kältebadtemperatur) rekristallisiert, gefiltert und mit kaltem (–70°C, Kaltebad) Heptan (2 × 200 ml) gewaschen. Der Feststoff wird getrocknet, um das Lacton als einen weißen Feststoff (141,2 g, 38%) zu ergeben. Die Stammflüssigkeiten werden durch ein Silicagel (1 kg) gefiltert, welches mit 20% DCM/Heptan eluiert wird, um die Basislinie zu entfernen. Eine Rekristallisation aus kaltem (–70°C, Kältebad) Heptan (400 ml) ergab eine zweite Charge an Lacton (34 g, 9%), Schmelzpunkt 77 bis 78°C; [α] 20 / D -10,9° (c = 1,05, DCM); δ_H (400MHz, CDCl₃) 7,40 (1 H, t, J 8), 7,22 (1 H, d, J 8), 7,10 (1 N, s), 7,05 (1 H, d, J 8), 5,70 (1 N, m), 4,52 (3 N, m), 4,55 (2 H, m), 3,87 (2 H, d, J 6), 3,16 (1 N, d, J 18), 3,00 (1 H, d, J 6), 2,56 (1 H, dd, J 18,6), 2,46 (1 N, m), 2,39 (1 N, m), 1,88 (1 H, dt, J 18,3), 0,95 (9 H, s), 0,89 (9 H, s), 0,10 (6 H, s) und 0,04 (6 H, s); δ_C (100 MHz, CDCl₃) 170,39, 158,75, 132,43, 131,92 (q, J 32), 130,05, 127,78, 123,91 (q, J 270), 118,06, 117,68, 111,11, 82,20, 72,26, 71,64, 71,10, 48,94, 42,48, 40,40, 33,05, 25,75, 18,30, 18,04, –4,64, –4,76, –4,88 und –5,10.
• Das Lacton aus Beispiel 3 kann in (+)-16-[3-(Trifluormethyl)phenoxy]-17,18,19,20-tetranor-PGF_Za-Isopropylester unter Anwendung konventioneller Verfahren umgewandelt werden, siehe Schema II.

Claims (7)

1. Eine enantiomerisch angereicherte Verbindung der Formel 1

   

   worin Ar Phenyl ist, gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus Haloalkyl, Alkyl und Halogen.
2. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, welche 8-anti-{4-[3-(Trifluormethyl)phenoxy]-3R-dimethyl-tert-butylsilyloxy-1Ebutenyl}-6-endo-dimethyl-tert-butylsilyloxy-2-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-on ist.
3. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, isolierbar in kristalliner Form.
4. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, welches die folgenden Schritte umfasst: Reagieren von (-)-2-exo-Brom-3-endo-tert-butyldimethylsilyloxybicyclo[3.2.0]heptan-6-on mit einer Base, um 3-endo-tert-Butyldimethylsilyloxytricyclo(3.2.00^2,7]heptanon zu bilden, Reagieren der letztgenannten Verbindung mit einem Cupratreagens, abgeleitet von (R)-4-(Aryloxy)-3-(tert-butyldimethylsilyloxy)-1-iod-1E-buten oder dem entsprechenden Alkin, und eine Baeyer-Villiger-Oxidation des sich ergebenden bicyclischen Ketons mit dem Entfernen des regioisomeren Lactons durch Hydrolyse.
5. Ein Verfahren gemäß Anspruch 4, worin das Aryl 3-(Trifluormethyl)phenyl ist, zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 2.
6. Verwendung einer Verbindung eines der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Prostaglandins oder eines Esterderivats davon.
7. Verwendung gemäß Anspruch 6, wobei das Prostaglandin (+)-16-[3-Trifluormethyl)phenoxy]-17,18,19,20-tetranor-PGF_2α-isopropylester ist.