DE60001313T2

DE60001313T2 - Imidazodiazepinderivate

Info

Publication number: DE60001313T2
Application number: DE60001313T
Authority: DE
Inventors: François Jenck; Fabienne Hoffmann-Emery; Walter Hunkeler; Richard James Martin; Andrew Sleight
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1999-05-12
Filing date: 2000-05-05
Publication date: 2004-01-22
Anticipated expiration: 2020-05-06
Also published as: KR20010112487A; JP2002544277A; WO2000069858A1; EP1178990A1; DE60001313D1; US6391873B1; DK1178990T3; ES2189759T3; KR100451610B1; EP1178990B1; BR0010495A; ATE231865T1; CN1164590C; CN1350538A; ZA200108913B; CA2372040C; CA2372040A1; AU769666B2; AU5211400A; MXPA01011449A

Description

Imidazodiazepinderivate mit hoher Affinität für Benzodiazepinrezeptoren wurden bereits in EP-A 672 666 offenbart.
Die vorliegende Erfindung betrifft 7-Chlor-3-(5-dimethylaminomethyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-5-methyl-4,5-dihydroimidazo-[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-on (I)

und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
Diese Verbindung und ihre Salze sind neu und haben wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften. Sie sind daher für therapeutische Zwecke geeignet, insbesondere für angstlösende und/oder krampflösende bzw. krampfhemmende Zwecke und/oder für die nicht sedative Behandlung von Schlaflosigkeit über einen Dosisbereich, in dem keine wahrnehmbare Sedation und/oder motorische Beeinträchtigung auftritt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die oben erwähnte Verbindung und Salze davon an sich und als therapeutisch aktive Substanzen, deren Herstellung und deren Verwendung für therapeutische Zwecke oder für die Herstellung entsprechender Arzneimittel, ebenso wie Arzneimittel, die die obige Verbindung oder ein Salz davon enthalten und die Herstellung solcher Arzneimittel.
Die Verbindung der Erfindung und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze können z. B. hergestellt werden gemäß dem in Reaktionsschema 1 dargestellten Syntheseweg
Das erfindungsgemäße Benzodiazepin zeigt hohe Affinität in vitro für die Bindung an Benzodiazepinrezeptoren ebenso wie ein schnelles Einsetzen und starke therapeutische Wirkungen bei solchen Indikationen, wie Angst, Schlaflosigkeit, Gemütsleiden, psychotischen Symptomen und Störungen und krampfartigen Störungen (siehe L. E. Hollister et al., Clinical uses of benzodiazepines, J. Clin. Psychopharmacol. 13 (Suppl. 1): 1S–169S, 1993).
Das Benzodiazepin der vorliegenden Erfindung ist insbesondere geeignet zur Behandlung von akuten und chronischen Angstleiden (einschließlich von generalisierten Angstleiden, panischen Angstleiden, sozialen und anderen Phobien, posttraumatischen Stressleiden, akuten Angstkrisen, ohne darauf beschränkt zu sein) und die Wirkung setzt nicht nur schnell und wirksam ein bei mäßigen bis schweren Angstleiden und ist wirksam, wenn es täglich verabreicht wird (z. B. täglich, b. i. d. oder t. i. d.), sondern zeigt auch keine oder wesentlich geringere nachteilige Wirkungen der Art, wie sie für die bekannten üblichen Benzodiazepinangstlöser kennzeichnend sind, wie motorische Beeinträchtigung, übermäßige Sedation, Toleranz der therapeutischen Wirkung, physikalische Abhängigkeit (und die entsprechenden Entzugssymptome), Neigung zur Sucht (d. h. psychologische Abhängigkeit), kognitive Beeinträchtigungen, Arzneimittelwechselwirkungen aufgrund verschiedener Ursachen (insbesondere Wechselwirkung mit Ethanol oder mit Substanzen, die allgemein innerhalb der Patientenpopulation verwendet werden) oder toxische Wirkungen bei Überdosis (aufgrund der verstärkten pharmakologischen Wirkungen oder nicht spezifischer Wirkungen der Verbindung selbst bei hohen Dosen). Das pharmakologische Profil der erfindungsgemäßen Verbindung beinhaltet eine klare Trennung zwischen dem therapeutischen Dosisbereich und den Dosen, die schädliche Wirkungen erzeugen, auf Basis der bei Tieren erhaltenen Ergebnisse.
Das präklinische pharmakologische Profil der erfindungsgemäßen Verbindung zur Behandlung von Angststörungen und/oder zur Behandlung von Krämpfen und/oder zur nicht sedativen Behandlung von Schlafstörungen zeigt keine oder nur minimale motorische Beeinträchtigung bei einem Standardtest der motorischen Leistungsfähigkeit bei Tieren (z. B. Rotarod-Test bei Mäusen, wobei die motorische Funktion bei den gleichen Tieren zu verschiedenen Zeitpunkten bis zu einer Stunde nach intravenöser Injektion ausgewertet wird). Es wurde für die erfindungsgemäße Verbindung gezeigt, dass die ED₅₀ (oder Dosen, die eine Beeinträchtigung bei 50% der Tiere erzeugen) für ein Rotarod-Defizit größer als etwa 10 mg/kg i. v. ist und dies wird übereinstimmend zu verschiedenen Zeitpunkten über den gesamten Messzeitraum beobachtet. Außerdem beinhaltet das pharmakologische Profil der erfindungsgemäßen Verbindung eine in-vitro-Bindung an den Benzodiazepinrezeptor mit sehr hoher Affinität (³H-Flumazenil in-vitro-Bindungsassay unter Verwendung von homogenisierter Rattenhirnrinde) mit einem pK_i-Wert von 9,1 zusammen mit einer potenten angstlösenden Wirkung bei einem Mäusemodell der Angst.
Es wurde gezeigt, dass die erfindungsgemäße Verbindung in der präklinischen Stufe weitere Vorteile hat, die verschiedene Probleme überwinden, die für die bekannten üblichen Produkte typisch sind. Sie ist z. B. nicht nur bei einem Mäusemodell für Angst aktiv, sondern es wurde zusätzlich gezeigt, dass sie eine geringe Ethanolwechselwirkung bei Mäusen, minimale Entzugszeichen bei chronisch behandelten Mäusen nach einem Test mit einem Benzodiazepinrezeptorantagonist (z. B. Sarmazenil), minimale Reduktion (so genannte Toleranz) der angstlösenden Wirkung bei Mäusen nach chronischer Behandlung oder minimale kognitive Beeinträchtigungen bei Ratten hat. Zusätzlich sind geringe Dosen des erfindungsgemäßen Benzodiazepins bei einem Tiermodell für Angst aktiv und zeigen krampflösende Wirkungen bei Tieren (für Paradigma- Beispiele siehe: Martin & Haefely, Drugs used for the treatment of anxiety and sleep disorders. In: Principles of Pharmacology: Basic Concepts and Clinical Applications, herausgegeben von P. Munson et al., New York: Chapman & Hall, 1995, Seiten 243–277). Außerdem erzeugt das erfindungsgemäße Benzodiazepin eine minimale oder keine Hemmung von Cytochrom-P450-Isoenzymen, was das Risiko einer Arzneimittel-Arzneimittel-Wechselwirkung aufgrund einer metabolischen Ursache reduziert.
Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindung für zentrale Benzodiazepinrezeptoren wurde in vitro festgestellt mit den in Nature 294, 763–765 (1981) und in J. Neurochemistry 37, 714–722 (1981) beschriebenen Methoden. Bei diesen Methoden wird die Hemmung der Bindung von tritiiertem Flumazenil an spezifische Benzodiazepinrezeptoren in der Hirnrinde von Ratten durch die jeweilige Testsubstanz bestimmt. Die Affinität wurde berechnet als pK_i (für Hintergrundinformation über pK_i siehe Y. Cheng und W. H. Prusoff, Relationship between the inhibition constant (K_i) and the concentration of inhibitor which causes 50 percent inhibition (IC₅₀) of an enzymatic reaction. Biochem. Pharmac. 22: 3099–3108, 1973) als Maß der spezifischen Bindung von tritiiertem Flumazenil an spezifische Benzodiazepinrezeptoren in der Hirnrinde von Ratten.
Die motorisch beeinträchtigenden Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindung können z. B. mit dem Drehstabtest (Rotarod-Test) bestimmt werden. Mäuse (Ibm: MORO (SPF); RCC Ltd., 4414 Füllinsdorf, Schweiz), die etwa 20 bis 30 g wogen, wurden für diesen Test verwendet. Diese Mäuse werden in Macrolon^® Typ-I-Käfigen ein oder mehrere Tage nach Ankunft in der Laborkolonie (12 : 12 Stunden Licht-Dunkel-Zyklus) gehalten. Sie haben freien Zugang zu einer Standard-Nagetierdiät (Kliba Mühlen, Kaiseraugst, Schweiz) und Leitungswasser in dem Heimkäfig bis zum Test. Sie werden in das Testlabor mindestens 30 Minuten vor dem Test gebracht, der während des Lichtteils des Tag-Nacht-Zyklus erfolgt. Bei dem Drehstabtest werden die Tiere auf einen horizontal angeordneten glatten Metallstab mit einem Durchmesser von 3 cm gesetzt, der sich mit 2 Umdrehungen pro Minute dreht. Anfangs erhalten die Tiere die Gelegenheit, sich mit der Testsituation mindestens 30 Sekunden lang anzufreunden. Anschließend werden die Tiere, die auf dem Stab mindestens 1 Minute bleiben können, für den Test ausgewählt. Diese ausgewählten Tiere erhalten dann intravenös die Testpräparate in verschiedenen Dosierungen. An verschiedenen Zeitpunkten nach der Injektion wird dann bestimmt, ob die Tiere auf dem Stab über einen minimalen Zeitraum weiter wandern können (minimaler Zeitraum von 10 s zu den Zeitpunkten 15 s, 30 s, 1 min und 2 min; minimaler Zeitraum 1 min zu den Zeitpunkten 5 min, 15 min, 30 min, 60 min). Die Dosierung, bei der 50% der Tiere auf dem Stab bleiben können (d. h. ED₅₀) wurde für jeden dieser Zeitpunkte bestimmt.
Die Ergebnisse, die für die erfindungsgemäße Verbindung bei den vorher beschriebenen Tests erhalten wurden, sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.
Die antagonistische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindung auf Benzodiazepinrezeptoren in vivo wurde bei dem Mausoperantkonfliktmodell der Angst gezeigt (für experimentelle Details siehe Martin et al., Acute and chronic administration of buspirone fails to yield anxiolytic-like effects in a mouse operant punishment paradigm. Pharmacol. Biochem. Behav. 46: 905–910, 1993). In Kürze wurden weibliche ausgewachsene Albinomäuse [Ibm: MORO (SPF); RCC Ltd., 4414 Füllinsdorf, Schweiz], die ungefähr 30 bis 40 g wogen, verwendet, sobald sie mehrere Monate lang gut trainiert waren. Die Mäuse wurden einzeln in Macrolon^® Typ-l-Plastikkäfigen mit Sägespanfüllung gehalten. Leitungswasser war für die Mäuse ad libitum verfügbar, wohingegen der Zugang zu der Standardlabornahrung (Kliba Mühlen, Kaiseraugst, Schweiz) eingeschränkt war. Während des Versuchs wurden die Mäuse auf ungefähr 80 bis 85% ihres Körpergewichts bei freier Fütterung gehalten. Das tägliche Testen erfolgte zwischen 7 Uhr und 17.00 Uhr. Diese des Futters beraubten Mäuse wurden zuerst trainiert, dass sie einen Hebel in einer schallgedämmten Betriebsbox (ca. 17 × 18 × 21 cm) drückten, um ein 20-mg-Nahrungsplätzchen zu erhalten (Formel A/I; P. J. Noyes Company, Inc., Lancaster, New Hampshire, USA), das in einen Futterbecher abgegeben wurde. Die Trainingssitzungen dauerten 20 Minuten und wurden an jedem Werktag gegeben. Sobald ein stabiles Reaktionsmuster etabliert war, wurde eine neue Versuchsphase eingeführt: In ein oder zwei Sitzungen pro Woche (so genannte "Konflikttests") schloss sich an einen anfänglichen 5-minütigen Zeitraum, während dem jeder Hebeldruck durch ein einzelnes Futterpellet bestärkt wurde, ein 15-minütiger Zeitraum ohne Signal an, während dem jeder Hebeldruck sowohl einen mäßig schockierenden Schlag, der von dem Gitter aus rostfreiem Stahl abgegeben wurde, und gleichzeitig die Präsentation eines einzelnen Futterpellets erzeugte. In nachfolgenden Konflikttests erhielten die Mäuse einen von verschiedenen Referenz-Benzodiazepinrezeptoragonisten (z. B. Diazepam) oder Träger vor dem Testen. Nur die Mäuse, die eine starke und stabile durch Arzneimittel induzierte Verbesserung der bestraften Reaktion zeigten, wurden in nachfolgenden Versuchen behalten, um eine potenzielle angstlösende Wirkung zu untersuchen. Aufeinander folgende Arzneimittelkontakte wurden durch einen Auswaschzeitraum von mindestens einer Woche getrennt. Die Behandlung wurde als oraler Bolus ca. 30 Minuten vor einem Konflikttest verabreicht. Die Auswertung des Hebeldrückens innerhalb des bestraften Teils einer Konflikttestsitzung liefert einen genauen Hinweis auf das angstlösende Potenzial einer gegebenen Verbindung. Die Daten für jede Arzneimitteldosis wurden getrennt mit denen mit Träger verglichen (Durchschnittswert für Trägertests, die unter die Tests mit Arzneimittel geschaltet wurden) bei den gleichen Tieren unter Verwendung eines "one-tailed Wilcoxon matchedpairs, signed-rank-Test" mit einem p-Wert ≤ 0,05, der als statistisch signifikant akzeptiert ist. Die minimal wirksame Dosis (mit statistisch signifikanter angstlösender Wirkung) für die erfindungsgemäße Verbindung war 3 mg/kg p. o., was darauf hindeutet, dass sie eine potente angstlösende Wirkung hat, die typisch ist für andere Benzodiazepinrezeptoragonisten (z. B. Diazepam).
Obwohl die erfindungsgemäße Verbindung eine in-vitro-Bindung an Benzodiazepinrezeptoren mit hoher Affinität zeigt, erreichte sie trotzdem nicht eine ED₅₀ für die Rotarod-Beeinträchtigung bei bis zu 10 mg/kg i. v. Im Hinblick auf ihre agonistische Wirkung auf Benzodiazepinrezeptoren (z. B. aktiv im Mausoperant-Konfliktmodell), kann die erfindungsgemäße Verbindung z. B. als angstlösendes Mittel (Tranquilizer) und/oder krampflösendes Mittel und/oder für die nicht sedative Behandlung von Schlaflosigkeit verwendet werden mit dem wichtigen Vorteil, dass diese therapeutisch relevanten Wirkungen erhalten werden können über einen breiten Dosierungsbereich ohne eine merkliche Sedation und/oder motorische Beeinträchtigung.
Die erfindungsgemäße Verbindung wurde an Mäuse bei dem oben beschriebenen Rotarod-Test bis zu 100 mg/kg i. v. verabreicht, ohne dass Todesfälle auftraten. Außerdem erhielten Ratten (Ibm: RORO (SPF); RCC Ltd., 4414 Füllinsdorf, Schweiz) die erfindungsgemäße Verbindung mit 100 mg/kg i. v., ohne dass Todesfälle auftraten.
Die erfindungsgemäße Verbindung und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon können als Arzneimittel verwendet werden, z. B. in Form von pharmazeutischen Präparaten. Die pharmazeutischen Präparate können oral verabreicht werden z. B. in Form von Tabletten, beschichteten Tabletten, Dragees, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen. Die Verabreichung kann jedoch auch rektal bewirkt werden, z. B. in Form von Zäpfchen, oder parenteral, z. B. in Form von Injektionslösungen.
Die erfindungsgemäße Verbindung und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon können mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Trägern zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verarbeitet werden. Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder deren Salze und dgl. können z. B. als solche Träger für Tabletten, beschichtete Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln verwendet werden. Geeignete Träger für Weichgelatinekapseln sind z. B. pflanzliche Öle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole und dgl.; abhängig von der Art der aktiven Substanz, sind jedoch im Fall von Weichgelatinekapseln gewöhnlich keine Träger erforderlich. Geeignete Träger für die Herstellung von Lösungen und Sirupen sind z. B. Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glucose und dgl. Hilfsstoffe, wie Alkohole, Polyole, Glycerin, pflanzliche Öle und dgl. können für wässrige Injektionslösungen von wasserlöslichen Säureadditionssalzen der Verbindung der Erfindung verwendet werden, sind aber in der Regel nicht notwendig. Geeignete Träger für Zäpfchen sind z. B. natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbflüssige oder flüssige Polyole und dgl.
Die pharmazeutischen Präparate können auch Konservierungsmittel, Löslichkeitsvermittler, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Süßstoffe, Farbstoffe, Aromastoffe, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Puffer, Beschichtungsmittel oder Antioxidantien enthalten. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Arzneimittel bereitzustellen, die die erfindungsgemäße Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon enthalten und einen therapeutisch inerten Hilfsstoff.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung solcher Arzneimittel, das umfasst, dass die Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon und, falls erwünscht, ein oder mehrere andere therapeutisch wertvolle Substanzen in eine galenische Verabreichungsform gebracht werden zusammen mit einem oder mehreren therapeutisch inerten Trägern.
Die erfindungsgemäße Verbindung und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon können erfindungsgemäß für therapeutische Zwecke verwendet werden, insbesondere für angstlösende und/oder krampflösende Mittel und/oder für die nicht sedative Behandlung von Schlaflosigkeit. Die Dosierung kann in weiten Grenzen variieren und wird natürlich nach den jeweiligen Erfordernissen in jedem speziellen Fall angepasst. Im Allgemeinen sollte im Fall der oralen Verabreichung eine tägliche Dosierung von etwa 1 mg bis 1000 mg geeignet sein. Für die intravenöse oder rektale Verabreichung sollte eine tägliche Dosierung von etwa 1 mg bis 100 mg geeignet sein.
Schließlich ist es auch eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, die Verwendung der obigen Verbindung und von pharmazeutisch nützlichen Säureadditionssalzen davon zur Herstellung von Arzneimitteln zur Verfügung zu stellen, die insbesondere als nicht sedative und nicht motorisch beeinträchtigende angstlösende und/oder krampflösende und/oder nicht sedative Schlaf induzierende Arzneimittel verwendet werden.
Das folgende Beispiel soll die vorliegende Erfindung genauer erläutern, aber nicht den Schutzbereich in irgendeiner Weise beschränken.
Beispiel
a) 6-Chlor-3,4-dihydro-4-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H)-dion (III)
25,0 g 6-Chlorisatosäureanhydrid (II) und 12,4 g Sarcosin wurden unter Rühren und Argonatmosphäre in 100 ml p-Xylol suspendiert und 2 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die Suspension wurde auf Raumtemperatur gekühlt und weiter 1 Stunde lang gerührt, dann abfiltriert. Der Niederschlag wurde mit 25 ml p-Xylol zweimal gewaschen und bei 50°C im Vakuum getrocknet. Der so erhaltene Feststoff (6-Chlor-3,4-dihydro-4-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H)-dion (II) wurde in 25 ml deionisiertem Wasser bei 0°C 1 Stunde lang digeriert, abfiltriert, mit 25 ml deionisiertem Wasser gewaschen und im Vakuum 18 Stunden lang bei 80°C getrocknet. Rohprodukt: 25,2 g als beiges Pulver, Schmelzpunkt 230–232°C.
b) 7-Chlor-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-9H-imidazo[1,5-a][1,4]-benzodiazepin-3-carbonsäureethylester (V)
25,0 g 6-Chlor-3,4-dihydro-4-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H)-dion (III) wurden unter Rühren und Argonatmosphäre in 200 ml Toluol und 32,1 ml N,N-Dimethyl-p-toluidin suspendiert. Die Suspension wurde auf 100°C erhitzt und 11,2 ml Phosphoroxychlorid wurden 30 Minuten lang zugegeben und das Rühren 2½ Stunden bei 100°C fortgesetzt. Die dunkelorange Lösung wurde auf 40°C gekühlt und das Toluol bei vermindertem Druck entfernt, was 82 g eines dunkelorangen Öls ergab.
Mittlerweile wurden 81,2 ml Hexamethyldisilazan und 265 ml Tetrahydrofuran vermischt und auf –35°C gekühlt. 229,5 ml Butyllithium wurden 45 Minuten lang zugegeben und nach 30 Minuten Rühren bei –35°C wurde eine Lösung von 35,2 g Ethyl(dimethylaminomethylenamino)acetat in 70,4 ml Tetrahydrofuran 30 Minuten lang zugegeben. Die erhaltene orange Lösung wurde 1 weitere Stunde bei –35°C gerührt und eine Lösung des rohen Iminochlorids in 100 ml Tetrahydrofuran wurde 1 Stunde lang bei –15°C zugegeben. Die dunkelrote Lösung wurde 1 Stunde lang bei –15°C und dann 18 Stunden bei Raumtemperatur (RT) gerührt. 75 ml Essigsäure wurden in 10 Minuten zugegeben, dann wurden 75 ml deionisiertes Wasser in einem Anteil zugegeben und die orange Suspension 2 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Tetrahydrofuran wurde bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen 200 ml Dichlormethan und 100 ml deionisiertem Wasser aufgetrennt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase mit 100 ml wässrigem HCl 1 n zweimal und 100 ml deionisiertem Wasser gewaschen. Die wässrigen Phasen wurden zweimal mit 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde in 200 ml n-Heptan 30 Minuten lang bei RT digeriert und abfiltriert. Die erhaltenen klebrigen Kristalle wurden 30 Minuten am Rückfluss in 213,5 ml Ethanol digeriert, dann 3 Stunden bei RT und 2 Stunden bei –20°C gerührt. Der Niederschlag (7-Chlor-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4Himidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäureethylester (V)) wurde abfiltriert, dreimal mit 20 ml Ethanol gewaschen und bei vermindertem Druck 16 Stunden lang bei 60°C getrocknet. Rohes Produkt: 23,4 g als beiges Pulver, Schmelzpunkt 225,5–226,5°C.
c) 7-Chlor-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a)[1,4]-benzodiazepin-3-carboxamid (VI)
22,8 g 7-Chlor-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a]-[1,4]benzodiazepin-3-carbonsäureethylester (V) wurden unter Rühren und Argonatmosphäre in 91,2 ml 1,4-Dioxan suspendiert. 14,1 ml Formamid und 13,9 ml Natriummethanolat wurden aufeinander folgend zugegeben, was eine klare hellorange Lösung lieferte, die nach 10 Minuten zu einer weißen Suspension wurde. Diese Suspension wurde 2 Stunden bei 30°C gerührt. 200 ml deionisiertes Wasser wurden in einem Anteil zugegeben und 1,4-Dioxan wurde bei 40°C bei vermindertem Druck abdestilliert. Die verbleibende weiße Suspension wurde 2 Stunden lang bei 0°C gerührt und filtriert. Der Niederschlag (7-Chlor-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxamid (VI)) wurde mit 50 ml deionisiertem Wasser dreimal gewaschen und bei vermindertem Druck 18 Stunden lang bei 80°C getrocknet. Rohprodukt: 19,43 g als weißes Pulver, Schmelzpunkt > 250°C.
d) 7-Chlor-5,6-dihydro-5-meth 1-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]-benzodiazepin-3-carbonitril (VII)
19,0 g 7-Chlor-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a]-[1,4]benzodiazepin-3-carboxamid (VI) wurden unter Rühren und Argonatmosphäre in 95 ml 1,4-Dioxan suspendiert und 6,58 Phosphoroxychlorid wurden in einem Anteil zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang am Rückfluss erhitzt, was eine gelbe Lösung ergab, die bei 50°C und vermindertem Druck eingeengt wurde. Der Rückstand wurde in 100 ml deionisiertem Wasser 2 Stunden lang bei RT digeriert. Der Niederschlag (7-Chlor-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzo-diazepin-3-carbonitril (VII)) wurde abfiltriert, dreimal mit 30 ml deionisiertem Wasser gewaschen und im Vakuum bei 80°C 18 Stunden lang getrocknet. Rohprodukt: 17,3 g als hellgelbes Pulver, Schmelzpunkt 238,5–239,5°C.
e) 7-Chlor-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]-benzodiazepin-3-carboxamidoxim (VIII)
16,8 g 7-Chlor-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a]-[1,4]benzodiazepin-3-carbonitril (VII) wurden unter Rühren und Argonatmosphäre in 101 ml N,N-Dimethylformamid suspendiert und 13,48 g Hydroxylaminhydrochlorid wurden in einem Anteil zugegeben. 34,2 ml Natriummethanolat wurden dann 60 Minuten lang zu der gelben Suspension zugegeben, die zu einer farblosen Suspension wurde. Sie wurde bei Raumtemperatur eine weitere Stunde lang gerührt, dann auf 0 bis 2°C gekühlt und 202 ml deionisiertes Wasser wurden 30 Minuten lang zugegeben. Nach einstündigem Rühren bei 0°C wurde der Niederschlag (7-Chlor-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzo-diazepin-3-carboxamidoxim (VIII)) abfiltriert, zweimal mit 40 ml deionisiertem Wasser gewaschen und im Vakuum bei 70°C 18 Stunden lang getrocknet. Rohprodukt: 17,84 g als weißes Pulver, Schmelzpunkt > 250°C.
f) 7-Chlor-3-(5-chlormethyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-5-methyl-4,5-dihydroimidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-on (IX)
8,0 g 7-Chlor-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a]-[1,4]benzodiazepin-3-carboxamidoxim (VIII) und 1,0 g Magnesiumoxid wurden unter Rühren und Argonatmosphäre in 160 ml 1,4-Dioxan suspendiert. 2,7 ml Chloracetylchlorid wurden in einem Anteil zugegeben und das erhaltene weiße dicke Gel wurde 4 Stunden lang bei RT und dann 17 Stunden am Rückfluss gerührt, was eine hellorange fluide Suspension ergab. 100 ml Dioxan wurden abdestilliert und die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur gekühlt. 180 ml deionisiertes Wasser wurden innerhalb von 15 Minuten zugegeben und die Suspension bei RT 1 Stunde lang gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit 50 ml deionisiertem Wasser zweimal gewaschen und im Vakuum bei 80°C 18 Stunden lang getrocknet. Rohprodukt: 8,3 g als hellrosafarbenes Pulver. Dieses Rohprodukt wurde in 120 ml Tetrahydrofuran am Rückfluss gelöst und 0,83 g Aktivkohle Darco G 60 wurden zugegeben. Das System wurde 1 Stunde lang am Rückfluss erhitzt, dann über 25 g Dicalit-Speedex filtriert und der Filterkuchen mit 3 Anteilen 50 ml warmem Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat wurde bei 40°C und vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 80 ml Ethanol 1 Stunde lang am Rückfluss digeriert, dann 16 Stunden lang bei RT gerührt und schließlich 2 Stunden lang bei 2°C. Der Niederschlag (7-Chlor-3-(5-chlormethyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-5-methyl-4,5-dihydroimidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-on (IX)) wurde abfiltriert, mit 2 Anteilen 25 ml kaltem tert.-Butylmethylether gewaschen und im Vakuum 5 Stunden lang bei 80°C getrocknet. Rohprodukt: 7,6 g als hellbeiges Pulver, Schmelzpunkt 234–238°C.
g) 7-Chlor-3-(5-dimethylaminomethyl-[1,2,4]oxadiazol-3- 1)-5-methyl-4,5-dihydroimidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-on (I)
7,0 g 7-Chlor-3-(5-chlormethyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-5-methyl-4,5-dihydroimidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-on (IX) wurden unter Rühren und Argonatmosphäre in 70 ml 1,4-Dioxan suspendiert und 25,7 ml Dimethylamin (33% in Ethanol) 60 Minuten lang zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde eine weitere Stunde bei RT gerührt und dann wurden die Lösungsmittel bei vermindertem Druck bei 35°C entfernt. Der Rückstand wurde zwischen 50 ml Dichlormethan und 20 ml deionisiertem Wasser aufgetrennt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase zweimal mit 20 ml deionisiertem Wasser gewaschen. Die wässrigen Phasen wurden getrennt mit dem gleichen Anteil von 25 ml Dichlormethan zweimal extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Rohprodukt: 8,0 g als hellgelber Schaum.
Reinigung
Das rohe Produkt wurde in 40 ml Ethanol am Rückfluss gelöst und 400 mg Aktivkohle Darco G 60 wurden zugegeben. Das System wurde 1 Stunde lang am Rückfluss gerührt, dann auf einem heißen Kissen von Dicalit Speedex filtriert, das mit 2 Anteilen von 40 ml heißem Ethanol gewaschen wurde. Das Filtrat wurde eingeengt auf 14 g unter vermindertem Druck, am Rückfluss erhitzt und bei dieser Temperatur 40 ml tert.-Butylmethylether 5 Minuten lang zugegeben. Die Suspension wurde langsam auf RT gekühlt, 16 Stunden lang gerührt, weiter auf 2°C gekühlt. Nach einstündigem Rühren bei 2°C wurde der Niederschlag abfiltriert, mit 20 ml tert.-Butylmethylether gewaschen und 1 Stunde bei 60°C im Vakuum getrocknet. Das so erhaltene Pulver wurde am Rückfluss in 26 ml Ethylacetat gelöst. 6,5 ml Ethylacetat wurden dann abdestilliert und die erhaltene trübe Lösung langsam auf RT, dann auf 0°C gekühlt. Nach einstündigem Rühren bei 0°C wurde der Niederschlag abfiltriert, mit 10 ml kaltem tert.-Butylmethylether gewaschen und im Vakuum bei 60°C 16 Stunden lang getrocknet. Das so erhaltene Pulver (7-Chlor-3-(5-dimethylaminomethyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-5-methyl-4,5-dihydroimidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-on (I)) wurde ein zweites Mal kristallisiert in 24,3 ml Ethylacetat gemäß dem oben beschriebenen Verfahren. Produkt: 5,5 g als weißes Pulver, Schmelzpunkt 151,5–153°C.
7-Chlor-3-(5-dimethylaminomethyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-5-methyl-4,5-dihydroimidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-onmaleat (1 : 1)
373 mg 7-Chlor-3-(5-dimethylaminomethyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-5-methyl-4,5-dihydroimidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-on (I) und 116 mg Maleinsäure wurden in 3 ml heißem Ethanol gelöst. Das Salz kristallisierte beim Kühlen. Die Suspension wurde 10 Minuten lang bei 0°C gerührt. Filtration und Trocknen lieferten 460 mg 7-Chlor-3-(5-dimethylaminomethyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-5-methyl-4,5-dihydroimidazo[1,5-a]-[1,9]benzodiazepin-6-onmaleat (1 : 1) als weißen Feststoff. Schmelzpunkt 182–184°C.
Beispiel A
7-Chlor-3-(5-dimethylaminomethyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-5-methyl-4,5-dihydroimidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-on wurde als aktive Substanz für die Herstellung von Tabletten mit der folgenden Zusammensetzung verwendet:

Aktive Substanz: 25,0 mg

Lactosemonohydrat: 177,5 mg

Maisstärke weiß: 60,0 mg

Natriumcarboxymethylcellulose: 12,0 mg

Povidone 30: 15,0 mg

Talk: 9,0 mg

Magnesiumstearat: 1,5 mg

Claims

7-Chlor-3-(5-dimethylaminomethyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-5-methyl-4,5-dihydroimidazo-[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-on (I)
Arzneimittel insbesondere angstlösendes und/oder antikonvulsives und/oder nicht sedatives Schlaf induzierendes Arzneimittel, das die Verbindung von Anspruch 1 und einen therapeutisch inerten Träger enthält.
Verfahren zur Herstellung von 7-Chlor-3-(5-dimethylaminomethyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-5-methyl-4,5-dihydroimidazo-[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-on, wobei 7-Chlor-3-(5-chlormethyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-5-methyl-4,5-dihydroimidazo-[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-on einer Aminierung in Gegenwart von Dimethylamin unterzogen wird.
Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung als therapeutisch aktive Substanz, insbesondere als angstlösende und/oder antikonvulsive und/oder nicht sedative Schlaf induzierende aktive Substanz.
Verwendung der Verbindung von Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln.
Verwendung der Verbindung von Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln, die als angstlösende und/oder antikonvulsive und/oder nicht sedative Schlaf induzierende Arzneimittel verwendet werden.