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Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden und ihren Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden der allgemeinen Formel
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in der R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 7 C-Atomen, Halogen oder die Aminogruppe bedeuten, R2
Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 7 C- Atomen bedeutet, R entweder Wasserstoff darstellt, wobei in die- sem Falle m und q jeweils 0 und n 2 oder 3 bedeuten oder Rs Alkyl mit 1 bis 7 C-Atomen dar- stellt, wobei in diesem Fall m 2,3 oder 4 und n und q jeweils 1 bedeuten, und ihren Salzen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
H2N- (CH2)m-(NH)q-H,(II) worin m und q obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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R.Carbobenzyloxyaminogruppe bedeutet, umsetzt, nötigenfalls anschliessend aus Acylamino-, Carbalkoxyamino- oder Carbobenzyloxyaminogruppen R## die Aminogruppen freisetzt bzw. Nitro-, Nitroso-, Azo-, Hydrazo- oder Hydrazidogruppen R'1 zu Aminogruppen reduziert und erwünschtenfalls das Reaktionsprodukt in ein Säureadditionssalz umwandelt bzw. aus einem solchen freimacht.
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Die Ausgangsverbindungen können, soweit sie nicht bekannt sind, auf an sich bekannte Art hergestellt werden.
Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel III setzt man z. B. ein Arylsulfonsäurechlorid der Formel
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mit einem Aminoalkohol der Formel
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um. Die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
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kann durch Behandlung mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, in eine Verbindung der allgemeinen Formel III überführt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze besitzen cardioaktive Eigenschaften und können zur Verhinderung der myocardialen Necrose und der durch Sauerstoffmangel verusachten Veränderungen im Herzmuskel verwendet werden. Zusätzlich sind sie gegen Tachycardie und Arrhythmie sowohl auriculärer als auch ventriculärer Genese wirksam. Sie können oral in Dosen zwischen etwa 2, 5 bis etwa 400 mg/kg Körpergewicht und parenteralin Dosen zwischen etwa 1 und 50 mg/kg Körpergewicht unter Anpassung an die Art des zu behandelnden Lebewesens und der individuellen Erfordernisse verabreicht werden.
Die Verbindungen sind mit üblichen pharmazeutischen Excipientien kompatibel und können oral oder auf dem Injektionswege, z. B. intravenös in Kombination mit üblichen bekannten Arzneimittelträgern verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel l : 100 g (0, 4 Mol 3- (p-Toluolsulfonamido)-pyropylchlorid werden mit 1100 cm3 Alkohol, welcher 68 g Ammoniak enthält, in einem Autoklaven 5 h auf 150 C erhitzt. Man lässt sodann abkühlen, filtriert die Lösung von ausgeschiedenem Ammoniumchlorid ab und dampft im Vakuum (1. 2 bis 20 mm Druck) soweit als möglich ein. Der Rückstand wird mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 bis 3 gebracht und das erhaltene Produkt auf einer Porzellanplatte auf dem Dampfbad eingedampft, bis sie sich nach Abkühlen zu einer kristallisierten Masse verfestigt. Das Reaktionsprodukt wird in 150 cm3 kaltem Wasser aufgeschlämmt und abgenutscht. Das Filtrat wird mit Äther ver- mahlen, abgenutscht und an der Luft trocknen gelassen.
Es wird sodann mit 100 cm Wasser, welches 1 cm ? konzentrierte Salzsäure enthält, in einem Becherglas gekocht und die heisse Wasserlösung von ungelöstem Öl am Boden des Gefässes abdekantiert. Aus der Lösung kristallisiert nach Abkühlen das Reaktionsprodukt aus. Das ungelöste Öl wird mit heissem angesäuertem Wasser in gleicher Weise extrahiert und der Vorgang wiederholt, bis keine weiteren Kristallisationen aus dem Extrakt erhalten werden können. Das gesamte kristallisierte Produkt wird aus Isapropanol umkristallisiert.
Man erhält 17 g N, N'- (Iminoditrimethylen) di-p-toluolsulfonamid-hydrochlorid vom Fp. 183, 5 bis 184, 5 C.
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mit 190, 5 g (1 Mol) p- To1uolsulfony1chlorid portionsweise derart versetzt, dass die rasch steigende Temperatur 1300C nicht übersteigt, wozu etwa 20 bis 30 min erforderlich sind. Die Temperatur von 1300C wird sodann weitere 30 min aufrecht erhalten und der erhaltene Sirup anschliessend auf 100 C abkühlen gelassen. Man giesst in 1 Wasser und nimmt das ausgeschiedene wasserunlösliche Öl durch dreimaliges Extrahieren mit je 200 cm3 Äthylacetat auf. Die Äthylacetaschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und schliesslich im Vakuum eingedampft.
Das erhaltene Öl von 3-(p-Toluolsulfonamido)-propanol (180 g;79%) wird in einen Dreihalskolben gebracht, welcher mit Rührer, Rückflusskühler und Tropftrichter ausgerüstet ist und sich in einem heizbaren Wasserbad befindet. Durch den Tropftrichter setzt man unter Rühren bei 50 bis 70 C allmählich 134 g (1, 12 Mol) Thionylchlorid mit einer solchen Geschwindigkeit zu, als es die HC1-und SO-Ent- wicklung gestattet. Nach beendigtem Zusatz wird die Reaktionsmischung 2 h auf 90 bis 1000C erhitzt und sodann in Eiswasser gegossen. Unter Rühren tritt Ausscheidung des Reaktionsproduktes ein.
Das feste 3-(p-Toluosulfonamido)-propylchlorid wird durch Filtration abgetrennt ; man erhält ein leicht braun gefärbtes Produkt vom Fp. 53 C, Ausbeute 186 g (82tao). Zur Reinigung wird das Pulver in einer Reibschale mit Heptan verrieben und abgenutscht. Ausbeute 175 g (710/0). Eine Probe wird aus Toluol/Heptan umkristallisiert und schmilzt bei 54 bis 55 C.
Beispiel 2: 6,0 g Äthylendiamin (wasserfrei) werden zu 68 g 3- (p-toluolsulfonamido- propyljodid zugesetzt. Die Temperatur steigt sofort auf 850C, wobei eine homogene Mischung resultiert. Man erhitzt auf einem Dampfbad 30 min aut 95 bis 1000e und erhitzt den dicken Sirup sodann mit 100 cm3 Wasser und 20 cm3 konzentriertem Ammoniak. Die wässerige Schicht wird von dem dicken Öl abdekantiert und das letztere dreimal mit je 100 cm3 Wasser gewaschen Es wird sodann in 50 cm3 Alkohol gelöst und die erhaltene Lösung mit alkoholischer Salzsäure angesäuert.
Das erhaltene N,N'-(dimethylendiiminoditrimethylen) bis -(p-tolzolsufonamid) dihydrochlorid kristallisiert langsam nach dem Stehenlassen in einem Kühlschrank über Nacht.
Es wird abgenutscht (22 g ; Fp. 225 bis 228oC) und aus etwa 1 1 Wasser umkristallisiert. Sodann schmilzt die Verbindung bei 243 C (Ausbeute 15 g ; 27%). Die freie Base (aus Isopropanol) schmilzt bei 128 C.
Beispiel 3:68g 3-(p-Toluolsulfonamido)-propyljodid werden allmählich zu 7, 4 g 1, 3-iamino- propan zugesetzt. Die Temperatur steigt auf 100 bis 105 C. Man hält die Temperatur während 30 min auf einem Dampfbad auf 100 C und schlämmt das harzartige Produkt bei 70 bis 80"C mit 100 cm3 Wasser,
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? wässerigem konzentriertem Ammoniakganische Schicht wird abgetrennt und das Reaktionsprodukt als Oxalat ausgefällt. Dazu versetzt man mit einer Lösung von 20 g wasserfreier Oxalsäure in 270 cm3 Äthylacetat. Das Oxalat kristallisiert in voluminösen nadekförmigen Kristallen. Es wird abgenutscht und aus 600 bis 700 cm3Wasser umkristallisiert.
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170 bis 171oye.
Beispiel 4 : Entsprechend den Angaben für die Herstellung Von N,N'-(Trimethyulendiiminoditrimethylen) bis- (p-toluolsulfonamid) dihydrochlorid setzt man 68 g 3- (p-To1uolsulfonamido) -propy1- jodid und 8, 6 g Putrescin um.
Das Oxalat des Reaktionsproduktes kristallisiert aus Methanol (Ausbeute 44 g). Es liefert mit 15 cm Wasser plus 30 cm3 konzentrierter Salzsäure 18 greinesN, N'- (Tetramethylendiiminoditri- methylen) bis- (p-toluolsulfonamid) dihydrochlorid vom Fp. 268 bis 270 C (31%).
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auf einem Dampfbad auf 95 bis 1000e und sodann 100 min auf 140 bis 155 C. Nach dem Abkühlen auf 1000e setzt man zum dicken Sirup 100 cm3 Wasser, 20 cm wässerigen 250/0igenAm- moniak und 200 cm3 Äthylacetat zu. Die wässigere Schicht wird abgetrennt und verworfen. Die Äthylacetatschicht wird dreimal mit je 50 cm3 Wasser gewaschen und über Kaliumcarbonatgetrocknet.
Durch den Zusatz einer Lösung von 20 g wasserfreier Oxalsäure in 250 cm3 Äthylacetat und nach dem Stehenlassen über Nacht bei 0 bis 50C erhält man das Oxalat des Reaktionsproduktes, das abge-
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nutscht wird. Zur Reinigung schlämmt man in 100 cm3 Wasser und 25 cm3 Alkohol bei 700C auf, lässt abkühlen und nutscht ab. Der Filterkuchen wird auf dem Filter mit 100 cm3 Alkohol gewaschen.
Um das kristallisierte Hydrochlorid zu erhalten, wird das Reaktionsprodukt in 90 cm3 3 n- Salzsäure gelöst. Nach dem Kühlen kristallisiert das N, N'-[Äthlendiimion-bis-(2,2'-dimethyläthylen)] bis- - (p-toluolsulfonamid) dihydrochlorid aus. Es wird aus 200 cm3 Wasser umkristallisiert und schmilzt bei
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392 g (4, 4 Mol) 2-Amino-2-methyl-l-propanol (technisch) werden in einem mit Rührer, Heizman- tel und Thermometer ausgerüsteten 2 l Rundkolben mit 381 g (2, 0 Mol) p-Toluolsulfonylchlorid portionsweise derart versetzt, dass die rasch steigende Temperatur 130 bis 140 C nicht übersteigt, wobei etwa 20 bis 25 min erforderlich sind. Die Temperatur wird sodann weitere 45 min auf 1300C gehalten.
Die Reaktionsmischung lässt man auf 100 C abkühlen und giesst in 3 l kaltes Wasser unter Rühren. Der ölige Niederschlag verfestigt sich rasch. Er wird abgenutscht und auf dem Filter mit 2 l Wasser gewaschen.
Man trocknet zuerst bei Raumtemperatur und sodann in einem Ofen bei 60oC. Man erhält 2- (p-Toluol- sulfonamido)-2-methylpropanol vom Fp. 95 bis 960C (402 g; 83%). Eine aus Isopropanolumkristallisier- te Probe schmilzt bei 98 bis 99 C.
402 g (1, 66 Mol) 2-p-Toluolsulfonamido)-2-methylpropanol werden in einem mit Rührer, Thermometer, Heizmantel und Rückflusskühler ausgerüsteten 2 l Reaktionsgefäss auf 95 bis 1000C erhitzt, bis das Material geschmolzen ist. Sodannlässt man unter Rühren bei 95 bis 1000C 300 g (2, 5 Mol) Thionylchlorid mit solcher Geschwindigkeit zutropfen, als es die HCI- und S02 - Entwicklung erlaubt. Nach Beendigung der HCI-Entwicklung hält man weitere 5 h bei 95 bis 100 C und giesst sodann in 1, 5 l Eis- wasser. Das Reaktionsprodukt 2- (p-Toluolsulfonamido)-2-methylpropylchlorid scheidet sich als sandfarbiges kristallisiertes Pulver aus, welches abgenutscht wird.
Eine Probe wird aus Isopropanol umkristallisiert und schmilzt bei 98 bis 990C (Ausbeute 250 g ; 580/0).
Beispiel 6: 52 g (0,2 Mol) 2-(p-Toluoslufonamido)-2-methypropylchlorid werden portionsweise zu 7, 4 g (0, 1 Mol) 1, 3- Diaminopropan zugesetzt. Die Temperatur steigt auf 130 C, Man hält die Temperatur während 10 min bei 130 C und sodann auf einem Dampfbad eine weitere Stunde bei 100 C Die Reaktionsmischung wird mit verdünntem Ammoniak behandelt und die erhaltene freie Base in insgesamt 200 cm3 Äthylacetat aufgenommen. Der Extrakt wird dreimal mit je 50 cm ? Wasser gewaschen, kurz über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann durch eine Schicht Aktivkohle filtiert. Man fällt ein Oxalat durch Zusatz einer Lösung von 20 g wasserfreier Oxalsäure, gelöst in 250 cm 3 Äthylacetat.
Das kristallisierte Hydrochlorid erhält man durch Lösen des Oxalates in 100 cm 3 n-Salzsäure. Nach dem Umkristallisieren aus verdünnter Salzsäure scheidet sich das N, N'- [Trimethylendiimino-bis- (2, 2- -dimethyläthylen)]-bis-(p-tolulsulfonamid)-dihydrochlorid in Form eines Hydrates ab, welches das Kristallwasser beim azeotropen Trocknen in Toluol verliert. Die Verbindung schmilzt sodann bei 247 0 C (Zersetzung). Ausbeute 7, 5 g ; 12, 50/0).
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7 :sufonamido)-propyljodid zu. Die Reaktionsmischung wird 1/2 h auf 1000C erhitzt, wobei man ein homogenes sirupartiges Produkt erhält. Nach dem Erhitzen mit 100 cm Wasser und 30 cm wässerigem Ammoniak erhält man die freie Base als rötliches dickes Öl.
Es wird einige Male mit warmem Wasser verrieben, in 100 cm3 Äthanol aufgenommen und als Hydrochlorid durch Zusatz von alkoholischer Salzsäure zur Lösung gefällt. Nach dem Umkristallisieren aus Wasser schmilzt das N, N'- (Äthylendiiminodi- trimethylen)-bis-(p-tert.-butylbenzolsulfonamid)dihyrochlorid bei 270 bis 271 C (Ausbeute 19 g).
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt :
Zu 78 g(1,03 Mol) 3-Aminopropanol setzt man 110 g (0, 47 Mol) p-tert.-Butylbenzolsulfonylchlo- rid derart zu, dass eine Temperatur von 100 bis 1100C aufrecht erhalten wird. Anschliessend hält man die Reaktionsmischung 1/2 h bei 100 C und giesst sodann in kaltes Wasser. Das Reaktionsprodukt wird mit 400 bis 500 cm3 Äthylacetat extrahiert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und das rohe, flüssige Reaktionsprodukt (127 g ; 0, 47 Mol) 4 h mit 84 g (0,70Mol) Thionylchlorid erhitzt. Man giesst sodann die Reaktionsmischung auf Eis, wobei rohes 3-(p-tert.-Butybenzolsulfonamido)-propylchlord auskristallisiert. (Ausbeute 127 g; 93,5%). Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Benzol und Heptan erhält man ein Produkt von Fp. 83 bis 84 C.
Man löst 67 g (0, 446 Mol) Natriumjodid in 400 cm3 Aceton und versetzt die Lösung mit 118 g (0. 408 Mol) 3- (p-tert. -Butylbenzolsulfonamido) -propy1chlorid. Die Reaktionsmischung wird 10 h zum Rückfluss erhitzt. Anschliessend giesst man die Reaktionsmischung in kaltes Wasser, wobei das rohe
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