DE2726393C2

DE2726393C2 - Verfahren zur Herstellung von 5-(quartär-Alkyl)resorcinen

Info

Publication number: DE2726393C2
Application number: DE2726393A
Authority: DE
Inventors: Samuel James Dominianni; Charles Wilbur Indianapolis Ind. Ryan
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1976-06-14
Filing date: 1977-06-10
Publication date: 1984-04-12
Also published as: JPS56131595A; JPS5748537B2; FR2354987A1; NL7706505A; DE2726393A1; IE44971B1; JPS5828877B2; IL59963A0; IE44971L; CH631181A5; JPS5736264B2; GB1579557A; CA1099709A; JPS56131538A; US4087410A; BE855601A; CH630052A5; CH631146A5; IL52291A0; IL52291A

Description

(IV)

Ri für Adamantyl oder—CR2R3R4 steht,
die Substituenten R2 und R3 unabhängig voneinander Ci- GrAJky) bedeuten und

der Substituent R₄ für Ci — C₆-Alkyl, Phenyl, Cyclohexyl oder Adamantyl steht,

dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannterWeise

(A) 2,6-Dimethoxyphenol mit einem tertiären Carbinol der allgemeinen Formel RiOH, worin der Substituent Ri die vorstehende Bedeutung hat, in Gegenwart von Methansulfonsäure, Schwefelsäure, Bortrifluorid und/oder p-Toluolsulfonsäure zum entsprechenden 2,6-Dimethoxy-4-(quartär-alkyl)phenol der allgemeinen Formel II

20

25

JO

(Π)

(C)

worin die Substituenten Ri, R5 und Re die vorstehende Bedeutung haben, umsetzt,
die auf diese Weise erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV durch Umsetzen mit einem Alkalimetall in das entsprechende 1 -(quartär-Alkyl)-3,5-dimethoxybenzol der allgemeinen Formel V

CH₃O

OCH₃

(V)

(D)

worin der Substituent R, die vorstehende Bedeutung besitzt, überführt und schließlich
die Verbindung der allgemeinen Formel V mit Hilfe von Pyridinhydrochlorid, Bortribromid, Bortrichlorid, Aluminiumbromid, Aluminiumchlorid oder Bromwasserstoffsäure in Essigsäure entmethyliert.

worin Ri die vorstehende Bedeutung hat, umsetzt,

(B) die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel II oder eines ihrer Alkalisalze anschließend mit einem halogenierten disubstituierten Phosphit der allgemeinen Formel III

OR₅
X-P

ll\

O OR₆

(III)

worin R5 und R6
Ci — Cr Alkyl oder
Ä

unabhängig voneinander Phenyl oder zusammen

einen Äthylen- oder Propylenrest bedeuten, und X ein Brom-, Chlor- oder Jodatom ist, in Gegenwart einer Base unter Bildung des entsprechenden 2.6-Dimethoxy-4-(quartär-alkyl)phenyl-disubstituierten-phosphats der allgemeinen Formel IV

Es sind bereits die verschiedensten 5-Alkylresorcine bekannt, und solche Verbindungen werden beispielsweise als Ausgangsmaterialien zur Synthese von 1-Hydroxy-2-alkyldibenzopyranderivaten verwendet. In J. Amer. Chem. Soc. 70, 664 (1948) wird angegeben, daß sich die biologische Wirksamkeit derartiger Dibenzopyranderivate durch Einführung einer Verzweigung an der Stellung 1' des 3-Alkylrestes verbessern läßt. Hierdurch wird die Herstellung von 5-(quartär-Alkyl)resorcinen notwendig, aus denen sich solche Dibenzoypyrane mit hochverzweigten Seitenketten in Stellung 3 bilden lassen. Wie das darin beschriebene Verfahren zeigt, ist die Synthese von 5-(quartär-Alkyl)resorcinen besonders schwierig. Dieses Verfahren geht aus von einer Umsetzung von 3,5-Dimethoxybenzoesäure zu 3,5-Dimethoxybenzaldehyd, den man zum 3,5-Dimethoxybenzylalkohol reduziert. Durch Chlorierung dieses Alkohols gelangt man zum 3,5-Dimethoxybenzylchlorid, das dann in 3,5-Dimethoxybeiizylcyanid überführt wird. Die Dialkylierung dieser Verbindung ergibt das 3,5-Dimethoxy-alpha.alpha-dimetliylbenzylcyaiid, durch dessen Umsetzung mit n-Pentylmagnesiumbromid sich 3,5-Dimethoxy-(l,l-dimethyl-2-oxoheptyl)benzol ergibt.

Durch nachfolgende Reduktion dieser Verbindung

erhält man den entsprechenden Alkohol, den man anschließend zu dem entsprechenden Alken dehydratisiert Die Reduktion des erhaltenen Alkens führt dann zu 3,5-Dimethoxy-(l,l-dimethylheptyl)benzol. Durch Entmethylierung dieser Verbindung gelangt man schließlich zum gewünschten Resorcin.

Andere Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen werden in der US-PS 28 88 503 beschrieben. Hiernach setzt man ein 2,6-Dimethoxyphenol mit einem Alkenylbromid zu einem l-Alkenoxy-2,6-dimethoxy- in benzol um, überführt diese Verbindung dann durch Umlagerung, was im allgemeinen durch Erhitzen erfolgt, in ein l-Hydroxy-^e-dimethoxy^-alkenylbenzol und hydriert dieses schließlich zum entsprechenden 1 - Hydroxy-2,6-dimethoxy-4-alkylbenzol.

Weitere Verfahren gehen aus den US-PS 37 29 519, 37 90 636 Und 38 38 181 hervor, die über ein Alkenylalkanon verlaufen, das man durch Umsetzen mit einem Malonsäureester in ein Cyclohexanon überführt, welches man anschließend aromatisiert und schließlich in ein Resorcin umwandelt.

In der CH-PS 5 74 888 wird ein Verfahren zur Herstellung von in Stellung 5 durch einen gegebenenfalls inerte Substituenten tragenden Kohlenwasserstoffrest substituierten Resorcinen beschrieben, das darin ?> besteht, daß man einen Carbonsäureester der Formel

Ri-C = C-CO-O-R₂

worin Ri einen gegebenenfalls inerte Substituenten tragenden Kohlenwasserstoffrest bedeutet und R₂ für i« einen nicht aromatisch gebundenen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen steht, in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels mit einem Diester der 3-Oxoglutarsäure der Formel

R₃-O-CO-CH₂-CO-CH₂-CO-O-R₄

worin R₃ und R₄ nicht aromatisch gebundene Kohlenwasserstoffreste mit höchstens je 7 Kohlenstoffatomen sind, umsetzt und den dabei erhaltenen Dihydroxyisophthalsäureester hydrolysiert und decarboxyliert. Die- ■»» ses Verfahren hat jedoch den Nachteil, daß es von einem nicht wohlfeilen Carbonsäureester ausgeht und zudem erst über mehrere Stufen zum schließlich gewünschten, in Stellung 5 substituierten Resorcin führt. Seine Ausbeuten sind als ausreichend, wenn auch nicht ·)"> optimal anzusehen.

In der GB-PS 12 94 582 wird ein weiteres Verfahren zur Herstellung von in Stellung 5 durch Alkyl mit 1 bis 26 Kohlenstoffatomen substituierten Resorcinen beschrieben, das darin besteht, daß man ein in Stellung 3 ><> gegebenenfalls durch Chlor, Brom oder Jod substituiertes 2-Hydroxy-4-oxo-6-alkyl-cyclohex-2-en-1 -carboxylat bei 40 bis 130⁰C umsetzt, wobei man diese Umsetzung im Falle von in Stellung 3 nicht halogensubstituierten Ausgangsmaterialien in Gegenwart eines ü Halogenierungsmittels in einem inerten organischen Lösungsmittel durchführt. Das hierzu benötigte Ausgangsmaterial ist ebenfalls alles andere als wohlfeil, und es muß in mehreren Stufen wiederum ausgehend von verhältnismäßig teuren Ausgangsprodukten hergestellt m> werden. Die Produktausbeuten vom eigentlichen Ausgangsmaterial an gerechnet sind daher verhältnismäßig niedrig.

In Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie, 4. Aufl., Bd. 6, 3. Ergänzungswerk 1967, S. 4743, wird «"> beschrieben, daß sich 3.5-Dihydroxy-l-(l.l-dimethy]-heptyl)benzol (5-(1,1-Dimethylhepiyl)resorcin) durch Erhitzen von 3,5-Dimcthoxy-1-(l,l-dimethylheptyl)benzol mit 48%iger wäßriger Bromwasserstoffsäure und Essigsäure herstellen läßt Darin wird jedoch völlig offen gelassen, in welcher Weise sich das hierzu benötigte Ausgangsmaterial hersteilen läßt Eine bestimmte Kombination zum Zwecke der Erzielung einer besonders günstigen Ausbeute wohlabgestimmter Verfahrensstufen geht hieraus nicht hervor.

Die bekannten Verfahren zur Herstellung von quartären Alkylresorcinen sind den vorstehenden Ausführungen zufolge wirtschaftlich uninteressant, da sie über zu viele Stufen verlaufen und von nichtwohlfeilen Ausgangsmaterialien ausgehen. Aufgabe der Erfindung ist daher die Bereitstellung eines neuen Verfahrens zur Herstellung von 5-(quartär-AIkyl)resorcinen, das diese wichtigen Zwischenprodukte in gegenüber den bekannten Verfahren verbesserter Ausbeute in nur wenigen Stufen ausgehend von wohlfeilen Verbindungen ergibt Diese Aufgabe wird nun erfindungsgemäß durch das aus dem Patentanspruch hervorgehende Verfahren gelöst.

Das überraschende Moment dieses Verfahrens besteht vor allem darin, daß sich 2,6-Dime.thoxyphenol in Stellung 4 nahezu ausschließlich alkylieren läßt, wenn man es mit einem tertiären Carbinol in Gegenwart einer Säure umsetzt. Dieses unvorhersehbare Verhalten wird auch durch J. Org. Chem. 42,344 bis 346 (1977) bestätigt. Eine solche Alkylierung führt zu einem 1-Hydroxy-2,6-dimethoyy-4-(quartär-alkyl)benzol, das sich dann ohne weiteres in ein 5-(quartär-Alkyl)resorcin überführen läßt. Dieses Verfahren ergibt das jeweils gewünschte 5-(quartär-Alkyl)resorcin in lediglich vier Verfahrensstufen in hoher Ausbeute und geht von verhältnismäßig wohlfeilen Ausgangsmaterialien aus, wobei überraschend ist, daß trotz des Vorliegens eines großen Bedürfnisses nach einem verbesserten Verfahren zur Herstellung solcher technisch äußerst bedeutungsvoller Verbindungen dieser Weg bisher noch nicht beschritten wurde. Dies zeigt auch die vorstehend erwähnte Literatur J. Org. Chem. 42,344 bis 346 (!977), wonach die bekannte Herstellung von Resorcinen über vielstufige Verfahren und unter Einsatz teurer Ausgangsmaterialien verläuft. Entsprechendes ergibt sich aus J. Med. Chem. 20, 17 bis 24(1977). Bei dem gemäß Stufe (B) des erfindungsgemäßen Verfahrens erhältlichen 2,6-Dimethoxy-4-(quartär-alkyl)phenyl-disubstituierten-phosphat handelt es sich zudem um ein völlig neues Zwischenprodukt, das gewissermaßen als Schiüsselvert indung für die nachfolgenden Stufen anzusehen ist.

Einzelbeispiele für in der Stufe (A) des erfindungsgemäßen Verfahrens benötigte tertiäre Carbinole der Formel R,OH sind

tert.-Butanol,

1,1 -Dimethyl-1 -butanol,

1 -Methyl-1 -äthyl-1 -hexanol,

1,1-Dimethyl-1-heptanol,

l,1-Di-n-propyl-1 -butanol,

1-Methyl-1-n-butyl-l-phenylmethanol,

1,1 -Dimethyl-1 -phenylmethanol,

1 -Methyl-1 -äthylcyclohexylinethanol,

1,1-Di-n-hexyl-l-phenyl-methanoloder

1,1-Dimethyl-1-adamantylmethanol.
Die Stufe (A) wird in Gegenwart von Methansulfonsäure. Schwefelsäure und/oder p-Toluolsulfonsäure durchgeführt, wobei Methansulfonsäurc bevorzugt ist. Hierzu vermischt man im allgemeinen etwa äquimolarc Mengen 2.6-Dimethoxyphcnol und des jeweiligen tertiären Carbinols in Gegenwart der jeweiligen Säure. Die Säuremenge ist nicht kritisch, und es kann

gewünschtenfalls mit einem solchen Säureüberschuß gearbeitet werden, daß die Säure außer ihrer Funktion als Alkylierungskatalysator auch als Lösungsmittel für die Umsetzung wirkt Wahlweise läßt sich die Umsetzung auch in einem Lösungsmittel, wie Dioxan, ζ Tetrahydrofuran oder Dimethylsulfoxid, durchführen, wobei man als Katalysator eine molare Menge Säure einsetzt Die Umsetzung kann im allgemeinen bei Temperaturen im Bereich von 25 bis SO⁰C durchgeführt werden, wobei man normalerweise bei etwa 50⁰C arbeitet Die Alkylierung ist gewöhnlich innerhalb von 1 bis 10 Stunden praktisch beendet, gewünschtenfalls kann jedoch auch mit längeren Reaktionszeiten gearbeitet werden. Die Abtrennung des Produkts erfolgt am einfachsten durch Entfernen der Säure aus dem Reaktionsgemisch, indem man das Reaktionsgemisch beispielsweise zu einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Äthylacetat, gibt und die Lösung dann mehrmals mit Wasser und gewünschtenfalls mit einer wäßrigen Base, wie einer Natriumbicarbonatlösung, wäscht, um auf diese Weise irgendwelche Säurerückstände vollständig zu entfernen. Durch nachfolgende Entfernung des Lösungsmittels aus der organischen Lösung gelangt man zum Produkt der Formel II, das gewöhnlich nicht weiter gereinigt zu werden braucht.

Obwohl erwartungsgemäß die Stellung der Alkylierung des 2,6-Dimethoxyphenols von den in ortho-para-Stellung lenkenden Einflüssen der beiden Methoxygruppen bestimmt werden sollte, kommt es bei diesem Alkylierungsverfahren überraschenderweise praktisch überwiegend zu einer Substitution in meta-Steliung zu den beiden Methoxygruppen, wodurch nahezu ausschließlich ein l-Hydroxy-2,6-dimethoxy-4-quartär-alkyl)benzol entsteht.

Die Stufe (B) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, und hierzu wird beispielsweise auf J. Med. Chem. 8, 409 (1965), J. Chem. Soc. 1955, 522 und J. Org. Chem. 23, 131 (1958) verwiesen. Hierzu vermischt man etwa äquimolare Mengen eines l-Hydroxy-2,6-dimethoxy-4-(quartäralkyl)benzols und eines disubstituierten Phosphits in Gegenwart eines Kohlenstofftetrahalogenids und einer äquimolaren Menge einer Base. Beispiele für geeignete disubstituierte Phosphite sind Dimethylphosphit, Di- « äthylphosphit, Dipropylphosphit, Diphenylphosphit, Methylenphenylphosphit, Äthylphenylphosphit, 1,3-Dioxo-2-phosphacyclopenta-2-oxid oder l,4-Dioxa-2-phosphacyclohexa-2-oxid. Das disubstituierte Phosphit reagiert mit einem Kohlenstofftetrahalogenid, wie Tetrachlorkohlenstoff, Tetrabromkohlenstoff oder Tetrajodkohlenstoff, und einem tertiären Amin als Base, wie Triäthylamin, Pyridin, Dimethylamin oder Anilin, unter direkter Bildung eines halogenierten disubstituierten Phosphits, das dann mit dem l-Hydroxy-2,6-dimethoxy-4-(quartär-alkyl)benzol reagiert. Gewünschtenfalls läßt sich die Verbindung der Formel II auch in ein Alkalisalz, wie ein Natrium-, Kalium- oder Lithiumsalz, überführen und mit dem halogenierten Phosphit umsetzen. Unabhängig davon, ob man das Phenol der Formel II in freier w> Form oder in Salzform einsetzt, sind die Reaktionsbedingungen gleich, wobei man bei einer vorherigen Überführung des Phenols in ein Phenolsalz bei der eigentlichen Umsetzung dann jedoch keine Base braucht. Die Reaktion wird normalerweise in einem ¹^ geeigneten Lösungsmittel durchgeführt, wie Chloroform, Dichlormethan oder Tetrachlorkohlenstoff, wobei man im allgemeinen bei Temperaturen zwischen -20⁰C und 5G'°C arbeitet Die Umsetzung ist normalerweise innerhalb von 12 bis 24 Stunden im wesentlichen beendet Die Reaktionsprodukte der Formel IV lassen sich aus dem Reaktionsgemisch ohne weiteres gewinnen, indem man dieses gegebenenfalls mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Chloroform, verdünnt und. die dabei erhaltene Lösung mehrmals mit Wasser und gewünschtenfalls mit wäßriger Natriumhydroxidlösung sowie mit einer wäßrigen Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, wäscht Durch nachfolgendes Entfernen des organischen Lösungsmittels aus dem Reaktioitisgemisch, beispielsweise durch Verdampfen unter vermindertem Druck, gelangt man zum gewünschten 2,6-Dimethoxy-4-(quartär-alkyl)phenyl-disubstituierten-phosphat Dieses Produkt braucht im allgemeinen nicht weiter gereinigt zu werden. Es läßt sich gewünschtenfalls jedoch in üblicher Weise, beispielsweise durch Umkristallisation oder Chromatographic weiter reinigen.

Bei der Stufe (C) des erfindungsgemäßen Verfahrens handelt es sich ebenfalls um eine an sich bekannte Umsetzung, die man beispielsweise wie in J. Med. Chem. 8, 409 (1965), J. Chem. Soc. 1955, 522 und J. Org. Chem. 23, 131 (1958) vornimmt Im einzelnen wird diese Umsetzung durchgeführt, indem man eine Lösung des 2,6-Dimethoxy-4-(quartär-alkyl)-phenyl-disubstituierten-phosphats in einem Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, zu einer Lösung des Alkalimetails in flüssigen Ammoniak gibt. Im allgemeinen arbeitet man dabei mit einer 2mo!aren Menge des jeweiligen Alkalimetalls. Gewünschtenfalls können jedoch auch überschüssige Mengen hiervon eingesetzt werden. Die Umsetzung ist im allgemeinen innerhalb von 2 bis 10 Stunden beendet. Zur Gewinnung des Produkts zersetzt man zuerst eventuell noch vorhandenes nichtumgesetztes Alkalimetall, indem man das Reaktionsgemisch beispielsweise mit einer wäßrigen Ammoniumchloridlösung versetzt und dann eventuell vorhandene Lösungsmittel beispielsweise einfach durch Destillation entfernt. Gewünschtenfalls kann man das Produkt auch in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Diäthyläther, lösen und das Ganze dann zuerst mit einer wäßrigen Natnumhydroxidlösung und anschließend mit Wasser waschen. Durch nachfolgende Entfernung des organischen Lösungsmittels gelangt man zur gewünschten Verbindung der Formel V, die normalerweise nicht weiter gereinigt zu werden braucht.

Die Stufe (D) des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht in einer Spaltung der beiden Methyläthergruppen des l-(quartäir-Alkyl)-3,5-dimethoxybenzols durch Umsetzen mit einem Entmethylierungsmittel unter Bildung der als Endprodukt gewünschten Verbindung der Formel I. Eine solche Spaltung läßt sich erreichen, indem man das Dimethoxyderivat einfach in einem Gemisch aus Pyridinhydrochlorid erhitzt.

Erhitzt man ein derartiges Gemisch über eine Zeitspanne von 2 bis 10 Stunden auf Rückflußtemperatür, dann werden die beiden Methyläthergruppen gespalten. Wahlweise kann die Verbindung der Formel V auch mit einem Bortrihalogenid, wie Bortribromid oder Bortrichlorid, oder einem Aluminiumhalogenid, wie Aluminiumbromid oder Aluminiumchlorid, umgesetzt werden, wodurch es ebenfalls zu einer Spaltung der beiden Methy äthergruppen kommt. Zur Durchführung dieser Umsetzung arbeitet man am besten in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan, und im allgemeinen

bei erniedrigten Temperaturen im Bereich von -80°C bis 25°C. Die auf diese Weise erhaltene Verbindung der Formel I wird durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen und läßt sich durch Umkristallisieren oder Chromatographie weiter reinigen. Die Spaltung der beiden Methyläthergruppen kann ferner auch durch Umsetzung eines l-(quartär-AlkyI)-3,5-dimethoxybenzols mit einem Gemisch aus Bromwasserstoffsäure in Essigsäure erreicht werden.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten 5-(quartär-Alkyl)resorcine sind wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung wertvoller Arzneimittel. So verwendet man beispielsweise 5-(l,1-Dimethylheptyl)resorcin zur Herstellung von l-Hydroxy-3-(1,l-dimethylheptyl)-6,6a,7,8,9,l 0-1 Oa-hexahydro-e.e-dimethyl-9H-dibenzo[b,d]pyran-S-on, und bei dieser Verbindung handelt es sich um ein äußerst interessantes Mittel zur Behandlung von Depressionen beim Menschen (US-PS 39 28 598, 39 44 673 und 39 53 603). In ähnlicher Weise braucht man 5-( 1,1 -Dimethylheptyl)resorcin zur Synthese von 3-(l,l-Dimethylheptyl)-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6,6-dimethyl-6H-dibenzo[b,d]pyran-l,9-diol, nämlich einem wertvollen blutdrucksenkenden Mittel.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert. :ϊ

Beispiel 1

Stufe (A) des
erfindungsgemäßen Verfahrens jo

a) I-Hydroxy-2,6-dimethoxy-4-( 1,1 -dimethylheptyl)benzol

Eine Lösung von 15,4 g l-Hydroxy-2,6-dimethoxybenzol und 14,4g 1,1-Dimethyl-l-heptanol in 20ml Methansulfonsäure wird auf 50°C erhitzt und 3,5 Stunden gerührt. Anschließend gießt man das Reaktionsgemisch auf 50 g Eis und extrahiert die dabei erhaltene wäßrige Lösung mehrmals mit Dichlormethan. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser sowie mit gesättigter wäßriger Natriumcarbonatlösung gewaschen und schließlich getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck gelangt man zu 27,4 g l-Hydroxy^.e-dimethoxy-4-(l,l-dimethyIheptyl)benzol in Form eines Öls.

Ausbeute = 98%.

NMR-Spektrum (CDCI₃):

delta 0,5-1,9(m, 19H, 1,1-Dimethylheptyl)
delta 3,9 (s, 6H₁OCH₃)
delta 6,58 (s, 2H. aromatisch)

b) l-Hydroxy-2,6-dimethoxy-4-(l.l-dimethy!heptyl)benzoi

Ein Gemisch aus 30,2 g 1,1-Dimethyl-l-hydroxyheptan und 30,8 g 1 -Hydroxy-2,6-dimethoxybenzol versetzt man tropfenweise mit 20 ml konzentrierter Schwefelsäure, wobei man die Temperatur bei unter 45° C hält Nach beendeter Zugabe rührt man das Gemisch 7 Stunden bei 5O⁰C. Anschließend gießt man das Reaktionsgemisch in 350 ml Eiswasser und extrahiert das gründlich durchmischte wäßrige Gemisch dann zweimal mit jeweils 250 ml Dichlormethan. Die Dichlormethanlösung wäscht man dann zweimal mit jeweils 200 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung sowie zweimal mit jeweils 250 ml Wasser. Durch nachfolgendes Trocknen der organischen Lösung über Magnesiumsulfat, Filtrieren und anschließendes Eindampfen dieser Lösung unter vermindertem Druck gelangt man zu 49,5 ml flüssigem 1 -Hydroxy^.ö-dimethoxy-4-(l,l-dimethylheptyl)benzol, das über eine Reinheit von 91% verfügt. Eine magnetische Kernresonanzanalyse dieses Produkts ergibt, daß es mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch ist.

c) l-Hydroxy-2,6-dimethoxy-4-( 1,1 -dime thylheptyljbenzol

30,2 g 1,1-Dimethyl-l-hydroxyheptan vereinigt man mit 30,8 g l-Hydroxy-2,6-dimethoxybenzol und rührt das Gemisch dann bei einer Temperatur von 45°C, wobei man während dieser Zeit durch die flüssige Phase langsam insgesamt 21 g gasförmiges Bortrifluorid einführt. Das Gemisch wird dann etwa 5 Stunden bei 50°C gerührt und anschließend auf 300 g Eis gegossen.

Die wäßrige Phase extrahiert man dreimal mit jeweils 200 ml Dichlormethan, worauf man die vereinigten Chlormethanlösungen einmal mit 300 ml Wasser, dreimal mit jeweils 150 ml Natriumbicarbonat und erneut dreimal mit jeweils 200 ml Wasser wäscht. Durch nachfolgendes Trocknen des Dichlormethans über Magnesiumsulfat, Filtrieren und Eindampfen zur Trockne gelangt man zu 31 g l-Hydroxy-2,6-dimethoxy-4-(l,ldimethylheptyl)benzol in Form eines Öls, das einer NMR-Analyse zufolge mit dem Produkt von Beispiel la identisch ist.

50 . d)l-Hydro"xy-2,6-dimethoxy-4-( 1,1 -dimethylheptyl)benzol

Man arbeitet genauso wie bei dem in Beispiel la beschriebenen Verfahren, jedoch unter Einsetzung der doppelten Mengen der Reaktionspartner und Durchführung der Umsetzung bei einer Temperatur von 7O⁰C. Auf diese Weise erhält man 56 g l-Hydroxy-2,6-dimethoxy-4-(l,l-dimethylheptyI)benzol mit einer Reinheit von 86% in Form eines Öls, das einer NMR-Analyse zufolge mit dem Produkt von Beispiel 1 a identisch ist.

Durch Umsetzen von 1 -Hydroxy-2,6-dimethoxybenzol mit dem jeweiligen tertiären Carbinoi nach den vorstehend angegebenen Verfahren stellt man folgende weitere Verbindungen der Formel II her:

e)l-Hydroxy-2,6-dimethoxy-4-( 1,1 -dimethylbenzyl)benzol

Ausbeute = 98%.
NMR-Spektrum (CDCl₃):

6.5 (m, 2H, aromatischer Ring)
5,4 (breites s, 1H, Hydroxyl)
4,8 (doppeltes s, 6H, Methoxyl)

.,6 (s, 6H, Methylsubstituent)

f)l-Hydroxy-2,6-dimethoxy-4-(l,l-dimethylcyclohexylmethyl)ben^3l

Ausbeute=92%.

NMR-Spektrum (CDCl₃):

delta 6,7 (m, 2H, aromatischer Ring)
5,4(breites s, IH, Hydroxyl)
33 (s,6H, Methoxyl)
13—0,8 (m, 17H, Methylsubstituent;
Cyclohexylsubstituent)

g) l-Hydroxy-2,6-dimethoxy-4-( I -methyl-1 -n-hexylbenzyl)benzol

Ausbeute = 99%.

NMR Spektrum(CDCI₃):

delta 7,3 (breites s, 5H, Phenyisubstituent) 6,5 (m, 2H, aromatischer Ring) 5,5 (d, IH, Hydroxyl)

3.7 (doppeltes s, 6H, Methoxyl)

2.2 —0,5 (m, 16H, Methylsubstituent; Hexylsubstituent)

h)l-Hydroxy-2,6-dimethoxy-4-( 1,1 -dimethyladamantylmethyljbenzol

Ausbeute = 98%.

NMR-Spektrum(CDCI₃):

delta 6,7 (m, 2H, aromatischer Ring) 5,4 (breites s, 1H, Hydroxyl)

4.8 (s,6H, Methoxyl)

2,1 —0,5 (m, 21H, Methylsubstituent; Adamantylsubstituent)

i) 1 -Hydroxy-2,6-dimethoxy-4-adamantylbenzol Ausbeute-95%.

NMR-Spektrum (CDCl₃):

delta 6,6 (s, 2H, aromatischer Ring)

4.9 (breites s, 1H, Hydroxyl)
3,9 (ε 6Η, Methoxyl)

2.3 — 1,6 (m, 15H, Adamantylsubstituent)

Beispiel 2

Stufe (B) des erfindungsgemäßen Verfahrens

a) 2,6-Dimethoxy-4-(l,l-dimethylheptyl)phenyldiäthylphosphat

Eine Lösung von 35,9 g 1 -Hydroxy-2.6-dimethoxy-4-(l,l-dimethylheptyl)benzol (Beispiel la) in 20 ml Tetrachlorkohlenstoff, die 20,8 g Diäthylphosphit enthält, wird in einem Eisbad auf etwa 5° C gekühlt und über eine Zeitspanne von 0,5 Stunden tropfenweise unter Rühren mit 15,2 g Triäthylamin versetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und 17 Stunden gerührt. Sodann gibt man das Reaktionsgemisch zu 50 ml Dichlormethan, worauf man das Ganze mit Wasser und dann mit verdünnter wäßriger NatriumhvdrQxidlösün** wäscht. Die organische Lösun** wird filtriert, zuerst mit 1 normaler Chlorwasserstoffsäurelösung und dann mit Wasser gewaschen und anschließend getrocknet Durch Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck gelangt man zu einem festen Produkt, durch dessen Umkristallisation aus η-Hexan man 37,0 g 2,6-Dimethoxy-4-(l,l-dimethylheptyl)phenyldiäthylphosphat erhält, das bei 61 bis 67° schmilzt

Ausbeute = 70%.

NMR-Spektrum (CDCl₃):

delta 6,55 (s, 2H, aromatisch)

430 (2 Quartets, 4H, Äthoxymethylen) 3,85 (s,6H, OCH;)

1.4 (t, 6H, Äthoxymethvlreste) l,25(s,6H,qCH₃)i)

b)2,6-Dimethoxy-4-(1,1 -dimethylheptyl)phenyldiäthylphosphat

18 g l-Hydroxy-2,6-dimethoxy-4-(1,l-dimethylhep-"' tyl)-benzol gibt man zu 25 ml Dichlormethan und kühlt das Ganze in einem Eisbad. Sodann werden 12 g Diäthylphosphonchlorid der Formel III und 9,75 ml Triäthylamin zugesetzt, worauf man das Gemisch aus dem Eisbad entfernt und etwa 16 Stunden rührt. Es wird

ι» anschließend mit Wasser sowie mit 4 normaler Natriumhydroxidlösung gewaschen. Anschließend filtriert man das Gemisch und wäscht die Feststoffe mit Dichlormethan sowie mit Diäthyläther. Durch Eindampfen der vereinigten flüssigen Phasen gelangt man zu

ι ■■> 8,9 g des gewünschten Produkts, das einer NMR-Analyse zufolge mit dem Produkt von Beispiel 2a identisch ist.

c) 2,6-Dimethoxy-4-(l,l-dimethylheptyl)phenyldiäthylphosphat

-¹«¹ 100 g 1-Hydroxy-2,6-dimethoxy-4-(l,l-dimethylheptyl)benzol löst man in 400 ml Methanol und versetzt diese Lösung dann mit einer Lösung von 16 g Natriumhydroxid in 100 ml Methanol. Das so erhaltene Gemisch wird kurz gerührt, abgekühlt und zum

-¹' Sammeln des Natriumsalzes des Phenols filtriert, das man mit Methanol wäscht und dann unter Vakuum trocknet 10 g dieses Salzes rührt man in 25 ml Tetrahydrofuran und versetzt das Ganze anschließend mit 5,3 ml Triäthylphosphonchlorid. Die Temperatur

)" steigt kurz auf 35°C an. Nach 3stündigem Rühren filtriert man die Feststoffe ab und wäscht sie mit Tetrahydrofuran. Die dabei erhaltenen Flüssigkeiten werden vereinigt, und zur Trockne eingedampft. Durch Umkristallisieren des Rückstands aus η-Hexan gelangt

υ man zu 9,0 g des gewünschten Produkts, das einer NMR-Analyse zufolge mit dem Produkt von Beispiel 2a identisch ist.

Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren stellt man durch Umsetzen von entsprechendem disubstitu-

-4(1 iertem Phosphit, Tetrachlorkohlenstoff und Triäthylamin mit dem entsprechenden l-Hydroxy-2,6-dimethoxy-4-substituierten-benzol die folgenden Verbindungen der Formel IV her:

⁴' d) 2,6-Dimethoxy-4-

(l,l-dimethylbenzyl)phenyldiäthylphosphat

Ausbeute = 98%.

so NMR-Spektrum (CDCl₃):

delta 7,3 (s, 5H, Phenyisubstituent)
6.5 (s. 2H. aromatischer Ring)

4.3 (q, 4H, Phosphonatmethylen)
3,8 (s, 6H, aromatisches Methoxyl)

1,7 (s,6H, Methylsubstituent)

1.4 (t, 6H, Phosphonatmethyl)

e) 2,6-Dimethoxy-4-(l,ldimethylcyclohexylmethyljphenyldiäthylphosphat

Ausbeute=74%.

NMR-Spektrum (CDCl₃):

delta 6,5 (s, 2H, aromatischer Ring)
4,3 (q, 4H, Phosphonatmethylen)
3,9 (s, 6H, aromatische Methoxylreste)
1,9-1,1 (m, 17H, Cyclohexyl,
Phosphonatmethyl)

f)2,6-Dimeihoxy-4-(1 -methyl- l-n-hexylbenzyl)phenyldiäthylphosphat

Ausbeute = 73%.

NMR-Spektrum (CDCIj):

delta 7,3 (s, 5H, Phenyisubstituent)
6,5 (m, 2H, aromatischer Ring)
4,4 (m,4H, Phosphonatmethylen)

3.8 (s, 6H, aromatische Methoxylreste)
2,2—0,7 (m, 22H, Methylsubstituent,

Hexylsubstituent,
Phosphonatmethylreste)

g)2,6-Dimethoxy-4-(1,1-dimethyladamantylmethyljphenyldiäthylphosphal

Ausbeute = 76%.

NMR-Spektrum (CDCl₃):

delta 6,7 (m, 2H, aromatischer Ring)
5,8—4,1 (m,4H, Phosphonatmethylen)

3.9 (s, 6H, aromatische Methoxylreste)
2,2—0,8 (m, 20H, Methylsubstituent,

Adamantyl)

h)2,6-Dimethoxy-4-adamantylphenyldiäthylphosphat
Ausbeute= 100%.

NMR-Spektrum (CDCI₃):

delta 6,7 (s, 2H, aromatischer Ring)

4,4 (q, 4H, Phosphonatmethylen)

3,8 (s, 6H, aromatische Methoxylreste)

2,2—1,6 (m, 14H, Adamantyl)

1,3 (t, 6H, Phosphonatmethylreste)

b) l-(l,l-Dimethylheptyl)-3,5-dimethoxybenzol

Das in Beispiel 3a beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei man jedoch in 1200 ml flüssigem Ammoniak gelöstes metallisches Natrium verwendet und eine Lösung von 159 g des Produkts von Beispiel 2a) in 200 ml Tetrahydrofuran einsetzt. Auf diese Weise erhält man 87 g des gewünschten Produkts, das einer NMR-Analyse zufolge mit dem Produkt von Beispiel 3a identisch ist.

Nach dem in Beispiel 3a beschriebenen Verfahren behandelt man die jeweiligen 2,6-Dimethoxy-4-substituierten-phenyl-disubstituierten-phosphate mit Lithium in Ammoniak, wodurch man zu den folgenden 1-Substituierten-3,5-dimethoxybenzolen der Formel V gelangt.

Beispiel 3

Stufe (C) des
erfindungsgemäßen Verfahrens

a) I -(1,1 -Dimethylheptyl)-3,5-dimethoxybenzol

Eine Lösung von 36,5 g 2,6-Dimethoxy-4-(l,l-dimethylheptyl)phenyldiäthylphosphat (Beispiel 2a) in 75 ml Diäthyläther und 15 ml Tetrahydrofuran gibt man über eine Zeitspanne von 30 Minuten tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von metallischem Lithium in 200 ml flüssigem Ammoniak bei Umgebungsdruck. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde gerührt, worauf man das überschüssige Lithiummetall durch Zugabe einer wäßrigen Lösung von Ammoniumchlorid zerstört. Anschließend gibt man das Reaktionsgemisch zu 100 ml Diäthyläther und läßt den als Lösungsmittel verwendeten überschüssigen Ammoniak abdampfen. Die Ätherlösung wird dann mit Wasser sowie mit wäßrigem Natriumhydroxid gewaschen und anschließend getrocknet Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck gelangt man zu 22,1 g 1-(1,1-Dimethylheptyl)-3,5-dimethoxybenzoI in Form eines Öls.

Ausbeute=95%.

NMR-Spektrüm (CDCl₃):

delta 6,45 (d, 2H, C-2, c-6 aromatisch)
6,25 (t, 1H, C-4-aromatisch)
3,75 (s, 6H₁OCH₃)
1,25 (s,6H, C(CH₃J₂)

l-(l,l-Dimethy!benzyl)-3,5-dimethoxybenzol,

Ausbeute = 86%.

1 -(1,1 - Dimethy!cyclohexylmethyl)-3,5-

dimethoxybenzol, Ausbeute = 87%.

l^l-Methyl-l-n-hexylbenzylH.S-

dimethoxybenzol, Ausbeute = 92%.

1-(1,1-Dimethyladamantylmethyl)-

3,5-dimethoxybenzol, Ausbeute = 92%.

l-Adamantyl-S.S-dimethoxybenzol,

Ausbeute = 85%.

Beispiel 4

Stufe (D) des
erfindungsgemäßen Verfahrens

a)5-(l,l-Dimethylheptyl)resorcin

Eine kalte Lösung von 62,5 g Bortribromid in 200 ml Dichlormethan versetzt man unter Rühren tropfenweise über eine Zeitspanne von 1 Stunde mit einer Lösung von 26,4 g l-(l,l-Dimethylheptyl)-3,5-dimethoxybenzol (Beispiel 3a) in 100 ml Dichlormethan. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 0⁰C gerührt, worauf man es auf Raumtemperatur kommen läßt und weitere 12 Stunden rührt. Das Reaktionsgemisch wird erneut auf 0°C abgekühlt und dann langsam zu 200 ml Wasser gegeben. Die organische Schicht wird abgetrennt, und das Produkt extrahiert man hieraus in 2 normale Natriumhydroxidlösungen. Die wäßrige alkalische Lösung wird durch Zusatz von 1 normaler Chlorwasserstoffsäure sauer gestellt. Die wäßrige saure Lösung extrahiert man sodann mehrmals mit Diäthyläther. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck gelangt man zu 20.2 g 5-(1,1-Dimethylhentyl)resorcin, das bei 97 bis 99° C schmilzt.

Ausbeute = 85%.

NMR-Spektrum (CDCl₃):

delta 6,35 (d, 2H, aromatisch)
6,15 (t, 1H, aromatisch)
5,20 (breites s, 2H, OH)
UO (s, 6H, QCHa)₂)
l,8-0,5(m,13H, Alkyl)

b) 5-( 1,1 - Dimethylheptyl)resorcin

Ein Gemisch aus 21,2 g l-(l,l-Dimethylheptyl)-3,5-dimethoxybenzol und 55,0 g Pyridinhydrochlorid wird auf Rückflußtemperatur erhitzt und 5,5 Stunden gerührt Das Reaktionsgemisch wird anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt und dann zu 150 ml Wasser

gegeben. Die wäßrige Lösung extrahiert man mehrmals mit Diäthyläther, worauf man die Ätherextrakte mit Wasser wäscht und trocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum erhält man das gewünschte Produkt in Form eines festen Rückstands. Die Umkristallisation dieses Rückstands aus 40 ml n-Hexan Führt zu 13,0 g 5-( 1,1 -Dimethylheptyl)resorcin, das bei 97 bis 99"C schmilzt und mit dem Produkt von Beispiel 4a identisch ist.

NMR-Spektrum (CDCl₃):

delta 6,35 (d, 2H, aromatisch)
6,15 (t, IH, aromatisch)
5,2 (breites s, 2H₁OH)
1,20 (s,6H, QCHj)₂)

c)5-(l,l-Dimethylhepty!)resorcin

Eine Lösung von 425 g l-(l,l-Dimethylheptyl)-3,5-dimethoxybenzol in 1700 ml Eisessig, die 850 ml 48prozentige wäßrige Bromwasserstoffsäure enthält, erhitzt man unter Rühren 12 Stunden auf Rückflußtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und dann mit 6000 ml Wasser versetzt. Das wäßrige Reaktionsgemisch wird gerührt, wobei das gewünschte Produkt aus der Lösung kristallisiert. Durch Filtrieren des Gemisches gelangt man zu 371 g 5-(l,l-Dimethylheptyl)resorcin, das bei 93 bis 95°C schmilzt und mit dem Produkt von Beispiel 4a identisch ist.

Nach den in den Beispielen 4a, 4b und 4c beschriebenen Verfahren stellt man durch Umsetzen des jeweiligen l-Substituierten-3,5-dimethoxybenzols folgende Resorcinderivate der Formel 1 her:

d)5-(l,l-Dimethylbenzyl)resorcin,
Smp. 108 bis 110° C

NMR-Spektrum (CDCl₃):
delta 7,8 (breit, 2H, Hydroxy)
7,3 (s, 5H, Phenylsubstituent)
6,3 (enges m, 3H, aromatischer Ring)
1,6 (s, 6H, Methylsubstituent) eJS^U-DimethylcyclohexylmethylJresorcin, Smp. 145 bis 147°C

Ausbeute = 67% (nach Chromatographie).

NMR-Spektrum (CDCIi):

delta 8,5 (breites s, 2H, Hydroxyl) 5,9 (m, 3H, aromatisch) 2,0—0,9 (m, 17H, Cyclohexyl, gem-Dimethyl)

ι»

f) 5-( 1 -Methyl-1 -n-hexylphenyl)resorcin als Öl Ausbeute = 60% (nach Chromatographie).

NMR-Spektrum(CDCI₃):

delta 7,4 (s, 5H, Phenylsubstituent) 6,4 (d,d, 3H, aromatischer Ring) 5,2 (breites s, 2H, Hydroxyl) 2,4-0,8 (m, 16H,
Methyl-und Hexylsubstituent)

g)5-(l,l-Dimethy!adamantylmethyl)resorcin, Smp. 125 bis 127⁰C

Ausbeute = 45% (nach Chromatographie).

NMR-Spektrum (CDCl₃):

delta 9 ~(breites s, 2H, Hydroxy) 6,3(d.d. 3H, aromatischer Ring) jo 2.3-1,2 (m, 14H, Adamantyl)

0,8 (doppeltes s, 6H,
Methylsubstituenten)

h) 5-Adamantylresorcin, Smp. 284 bis 285° C Ausbeute = 70% (nach Chromatographie).

NMR-Spektrum (CDCl₃):

delta 7,9 (breites s, 2H, Hydroxyl) ■in 6,4 (d, 2H, aromatisches H)

6,2 (d, 1H, aromatisches H) 2,3-l,6(m, 14H, Adamantyl)

Claims

7 26

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 5-{quartär-AIkyl)-resorcinen der allgemeinen Formel 1

HO

OH

CH₃O