DE4313747A1 - Verfahren zur Herstellung von substituierten Biphenyltetrazolen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von substituierten BiphenyltetrazolenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Biphenyl
tetrazolen, die als blutdrucksenkende und antiatherosklerotische Arzneimittel
verwendet werden.
Aus der Publikation Synlett 1992, 207 ist eine palladiumkatalysierte Kupplung von
Boronsäuren mit Arylhalogeniden und Aryltriflaten bekannt. Außerdem ist die
Orthometallierung von geschütztem Phenyltetrazol beschrieben (US 5.039.814).
Ferner ist aus dem US-Patent 5.130.439 die palladiumkatalysierte Kupplung von
geschützter Phenyltetrazolylboronsäure mit Arylhalogeniden- und -triflaten bekannt.
Es wurde nun gefunden, daß man substituierte Biphenyltetrazole der allgemeinen
Formel (I)
in welcher
R¹ für Wasserstoff, oder für eine Gruppe der Formel -OR³ steht,
worin
R³ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet,
oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoff atomen steht, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR³ sub stituiert ist,
worin
R³ die oben angegebene Bedeutung hat,
oder
R¹ für einen mono-, bi- oder multicyclischen, gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls mehrfach substituierten heterocyclischen Ring steht,
R² für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluor methoxy oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
erhält, indem man 2-(Tetrazol-5′-yl)phenylboronsäure der Formel (II)
R¹ für Wasserstoff, oder für eine Gruppe der Formel -OR³ steht,
worin
R³ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet,
oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoff atomen steht, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR³ sub stituiert ist,
worin
R³ die oben angegebene Bedeutung hat,
oder
R¹ für einen mono-, bi- oder multicyclischen, gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls mehrfach substituierten heterocyclischen Ring steht,
R² für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluor methoxy oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
erhält, indem man 2-(Tetrazol-5′-yl)phenylboronsäure der Formel (II)
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in welcher
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
und
R⁴ für Brom, Jod, Methan-, Toluol-, Fluor- oder Trifluormethansulfonyloxy steht,
metallkatalysiert, in inerten Lösemitteln, in Anwesenheit einer Base umsetzt.
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
und
R⁴ für Brom, Jod, Methan-, Toluol-, Fluor- oder Trifluormethansulfonyloxy steht,
metallkatalysiert, in inerten Lösemitteln, in Anwesenheit einer Base umsetzt.
Überraschenderweise verläuft das erfindungsgemäße Verfahren in einem Schritt und
in sehr guten Ausbeuten. Bei Kenntnis des Standes der Technik war es nicht zu er
warten, daß man über die Stufe der neuen ungeschützten 2-(2′H-Tetrazol-5-yl)
phenylboronsäure mit wenig Aufwand die gewünschte Kupplung zu den Verbin
dungen der Formel (I) ermöglicht. Das Verfahren zeichnet sich durch weitere
Vorteile aus, da im Gegensatz zum Stand der Technik die aufwendige Abspaltung
der Triphenylmethylgruppe am Tetrazolring entfällt, die 2-(Tetrazolyl-5-yl)phenyl
boronsäure auch als wäßrige Lösung zur Pd-Kupplung eingesetzt werden kann, und
der Katalysator nur in geringen Mengen benötigt wird. Außerdem ist die Aufarbei
tung und Reinigung der Endprodukte technisch leicht durchführbar.
Hydroxyschutzgruppe im Rahmen der oben angegebenen Definition steht im allge
meinen für eine Schutzgruppe aus der Reihe: Tetrahydropyranyl, tert.Butoxydi
phenylsilyl, Trimethylsilyl, tert.Butyl-dimethylsilyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl,
2-Nitrobenzyl, 4-Nitrobenzyl, tert.Butyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyl, Formyl,
Acetyl, Trichloracetyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, Methylthiomethyl,
Methoxyethoxymethyl, Benzoyl, 4-Methylbenzoyl, 4-Nitrobenzoyl, 4-Chlorbenzoyl
oder 4-Methoxybenzoyl. Bevorzugt sind Acetyl, Benzoyl, Benzyl, Methylbenzyl
oder Tetrahydropyranyl.
Unter einem mono-, bi- oder multicyclischen, gesättigten oder ungesättigten
gegebenenfalls mehrfach substituierten heterocyclischen Ring werden erfindungs
gemäß im allgemeinen gegebenenfalls mehrfach substituierte Imidazole,
Benzimidazole, substituierte Imidazolinone, Pyrazole, Triazole, Pyridine,
Pyrimidine, Pyrimidone, Pyridone, Imidazopyridine verstanden, wobei als
Substituenten in Frage kommen: Alkyl(C₁-C₆), Hydroxy, Hydroxyalkyl(C₁-C₆),
Halogen, Cyano, Formyl, Carboxy, Alkoxy(C₁-C₆), Alkoxycarbonyl(C₁-C₆).
Als Lösemittel für das erfindungsgemäße Verfahren eignen sich übliche organische
Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu
gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethoxy
ethan, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder
Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlor
methan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder
Essigester, Triethylamin, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexa
methylphosphorsäuretriamid, Acetonitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es
möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt sind Tetra
hydrofuran, Aceton, Dimethylformamid und Dimethoxyethan. Ebenso ist es
möglich, in Gemischen der genannten Lösemittel mit Wasser zu arbeiten.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich
von -20°C bis +150°C, bevorzugt von +40°C bis +100°C durchgeführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen bei Normaldruck durchge
führt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Überdruck oder bei Unterdruck
durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Als Katalysatoren eignen sich im allgemeinen Metallkomplexe des Nickels, Palla
diums oder Platins, bevorzugt Palladium(O)-Komplexe wie beispielsweise Tetraki
striphenylphosphinpalladium. Ebenso ist es möglich Phasen-Transfer-Katalysatoren,
wie beispielsweise Tetra-n-butylammoniumbromid oder Kronenether einzusetzen.
Der Katalysator wird in einer Menge von 0,005 mol bis 0,2 mol, bevorzugt von
0,01 mol bis 0,05 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindung der allgemeinen
Formel (III) eingesetzt.
Als Basen eignen sich im allgemeinen organische tert., nicht nucleophile Basen, wie
beispielsweise Triethylamin oder Diisopropylethylamin oder anorganische Basen,
wie Alkalicarbonate oder -hydroxide, beispielsweise Kalium-, Natrium- oder Thal
liumcarbonat oder -hydroxid oder Alkoxide dieser Alkalimetalle.
Bevorzugt sind Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat.
Im allgemeinen setzt man die Base in einer Menge von 1 mol bis 10 mol, bevorzugt
von 1 mol bis 5 mol jeweils bezogen auf 1 mol der Verbindungen der Formel (III)
ein.
Gegebenenfalls werden die anorganischen Basen in wäßriger Lösung eingesetzt.
Bevorzugt werden nach dem erfindungsgemäßen Verfahren Verbindungen der
allgemeinen Formel (I)
hergestellt,
in welcher
R¹ für Wasserstoff oder für die -OR³-Gruppe steht,
worin
R³ Wasserstoff oder Tetrahydropyranyl bedeutet,
oder für einen heterocyclischen Rest der Formel
in welcher
R¹ für Wasserstoff oder für die -OR³-Gruppe steht,
worin
R³ Wasserstoff oder Tetrahydropyranyl bedeutet,
oder für einen heterocyclischen Rest der Formel
steht,
worin
A, D und L gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
B Halogen, Carboxy, Cyano oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
E Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
G Formyl, die -CH₂-OH-Gruppe oder einen Rest der Formel
worin
A, D und L gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
B Halogen, Carboxy, Cyano oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
E Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
G Formyl, die -CH₂-OH-Gruppe oder einen Rest der Formel
bedeutet,
worin
W Wasserstoff oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlen stoffatomen bedeutet, oder Phenyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Pyrryl oder Pyridyl bedeutet,
Y Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
T und V gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten
und
R² für Wasserstoff, Fluor, Brom oder Chlor steht.
worin
W Wasserstoff oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlen stoffatomen bedeutet, oder Phenyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Pyrryl oder Pyridyl bedeutet,
Y Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
T und V gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten
und
R² für Wasserstoff, Fluor, Brom oder Chlor steht.
Besonders bevorzugt werden nach dem erfindungsgemäßen Verfahren Verbin
dungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt,
in welcher
R¹ für Wasserstoff oder für die Gruppe der Formel -OR³ steht,
worin
R³ Wasserstoff oder Tetrahydropyranyl bedeutet,
oder für den heterocyclischen Rest der Formel
in welcher
R¹ für Wasserstoff oder für die Gruppe der Formel -OR³ steht,
worin
R³ Wasserstoff oder Tetrahydropyranyl bedeutet,
oder für den heterocyclischen Rest der Formel
steht,
worin
A geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Methoxy substituiert ist,
B Carboxy, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl bedeutet
und
R² für Wasserstoff steht.
worin
A geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Methoxy substituiert ist,
B Carboxy, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl bedeutet
und
R² für Wasserstoff steht.
Die Verbindung der Formel (II) ist neu und kann hergestellt werden, indem man
Phenyltetrazol zunächst unter Schutzgasatmosphäre in einem inerten Lösemittel und
in Anwesenheit einer Base umsetzt und anschließend Borsäuretrimethylester zufügt
und in einem letzten Schritt mit Säuren hydrolysiert.
Als Lösemittel eignen sich für das Verfahren aprotische Lösemittel wie Ether,
beispielsweise Tetrahydrofuran, Diethylether, Toluol, Hexan oder Benzol.
Bevorzugt ist Tetrahydrofuran.
Als Basen eignen sich prim-, sec.- und tert.Butyllithium und Phenyllithium.
Bevorzugt ist n-Butyllithium.
Die Base wird in einer Menge von 2 mol bis 5 mol, bevorzugt von 2 mol bis 3 mol
bezogen auf 1 mol Phenyltetrazol eingesetzt.
Als Säuren eignen sich im allgemeinen Mineralsäuren, wie beispielsweise Salz
säure, C₁-C₄-Carbonsäuren, wie beispielsweise Essigsäure oder Phosphorsäuren.
Bevorzugt ist Salzsäure.
Die Säure wird im allgemeinen in einer Menge von 1 mol bis 10 mol, bevorzugt von
1 mol bis 3 mol, eingesetzt.
Das Verfahren wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -70°C bis
+25°C, bevorzugt von -10°C bis 0°C durchgeführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen bei Normaldruck durchge
führt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Überdruck oder bei Unterdruck
durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind teilweise bekannt (R¹ ≠ Hetero
cyclus) und können beispielsweise hergestellt werden, indem man im Fall R¹ =
Heterocyclus, Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
R1′-H (IV)
in welcher
R1′ für einen der oben aufgeführten heterocyclischen Reste steht,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
R1′ für einen der oben aufgeführten heterocyclischen Reste steht,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
in welcher
R² und R⁴ die oben angegebene Bedeutung haben
und
Z für Halogen, vorzugsweise für Brom steht,
in inerten Lösemitteln, in Anwesenheit einer Base und/oder Katalysator umsetzt.
R² und R⁴ die oben angegebene Bedeutung haben
und
Z für Halogen, vorzugsweise für Brom steht,
in inerten Lösemitteln, in Anwesenheit einer Base und/oder Katalysator umsetzt.
Als Lösemittel für das Verfahren eignen sich übliche organische Lösemittel, die sich
unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether
wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Kohlen
wasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen,
oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlor
methan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester,
Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Dimethoxyethan, Hexamethylphosphor
säuretriamid, Acetonitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Ge
mische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt für das Verfahren sind
Tetrahydrofuran, Aceton, Dimethylformamid, Dimethoxyethan, Alkohole wie
Methanol, Ethanol oder Propanol und/oder Wasser, Toluol und Methanol/Wasser.
Als Basen für die erfindungsgemäßen Verfahren können im allgemeinen anorga
nische oder organische Basen eingesetzt werden. Hierzu gehören vorzugsweise
Alkalihydroxide wie zum Beispiel Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Erd
alkalihydroxide wie zum Beispiel Bariumhydroxid, Alkalicarbonate wie Natrium
carbonat oder Kaliumcarbonat, Erdalkalicarbonate wie Calciumcarbonat oder
Cäsiumcarbonat, oder Alkali- oder Erdalkalialkoholate oder -amide wie Natrium- oder
Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.butylat,
Thalliumcarbonat- oder -hydroxid, oder Lithiumdiisopropylamid (LDA), oder
organische Amine (Trialkyl(C₁-C₆)amine) wie Triethylamin, oder Heterocyclen wie
1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU),
Pyridin, Diaminopyridin, Methylpiperidin oder Morpholin. Es ist auch möglich als
Basen Alkalimetalle, wie Natrium oder deren Hydride wie Natriumhydrid
einzusetzen. Bevorzugt sind für das Verfahren Kaliumcarbonat, Natriumhydrid,
Kalium-tert.-butylat oder Natriumcarbonat.
Im allgemeinen setzt man die Base in einer Menge von 0,05 mol bis 10 mol,
bevorzugt von 1 mol bis 2 mol jeweils bezogen auf 1 mol der Verbindungen der
Formel (V) ein.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich
von -100°C bis +100°C, bevorzugt von 0°C bis 80°C unter Schutzgasatmosphäre
durchgeführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen bei Normaldruck durch
geführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Überdruck oder bei Unterdruck
durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Als Katalysatoren eignen sich für das Verfahren Kalium- oder Natriumiodid,
bevorzugt Natriumiodid. Ebenso ist es möglich Phasen-Transfer-Katalysatoren wie
beispielsweise Tetra-n-butylammoniumbromid oder Kronenether einzusetzen.
Der Katalysator wird in einer Menge von 0,1 mol bis 10 mol, bevorzugt von 1 mol
bis 2 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindung der allgemeinen Formel (V)
eingesetzt.
Zu einer Suspension von 29,25 g (0,15 mol) 6-Butyl-2-oxo-1,2-dihydro-iso
nicotinsäure in 200 ml Methanol tropft man unter Eiskühlung 12,5 ml (0,17 mol)
Thionylchlorid und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man engt zur Trockne ein
und chromatographiert den Rückstand über 450 g Kieselgel (230-400 mesh) mit
Dichlormethan Dichlormethan/Methanol 10 : 1. Aus Dichlormethan, Ether, Petrol
ether, kristallisieren farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 106°C.
Eine Lösung von 2,9 g (20 mmol) 5-Phenyltetrazol in 50 ml THF wird bei -5°C
unter Argon mit 17,6 ml (44 mmol) einer 2,5 M Lösung von n-Butyllithium in
n-Hexan versetzt. Man läßt 30 min bei -5°C bis 0°C rühren und gibt bei dieser
Temperatur 10 ml (88 mmol) Borsäuretrimethylester hinzu. Dann wird das Kühlbad
entfernt und die Lösung bei Raumtemperatur mit 10 ml halbkonzentrierter Salzsäure
versetzt. Nach 1 h wird mit 100 ml Essigester extrahiert, die organische Phase
abgetrennt und die wäßrige Phase zweimal mit je 20 ml Essigester extrahiert. Die
vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt
und der Rückstand an Kieselgel mit Toluol/Eisessig/Methanol (38 : 0,1 : 2)
gereinigt.
Ausbeute: 2,65 g (70% d.Th.)
Rf = 0,26 (Toluol/Methanol/Eisessig = 32 : 8 : 1)
¹³C-NMR: δ = 156,7; 137,9; 133,5; 129,8; 128,9; 127,7; 126,9 ppm.
Ausbeute: 2,65 g (70% d.Th.)
Rf = 0,26 (Toluol/Methanol/Eisessig = 32 : 8 : 1)
¹³C-NMR: δ = 156,7; 137,9; 133,5; 129,8; 128,9; 127,7; 126,9 ppm.
Eine Lösung von 5 g (23,9 mmol) der Verbindung aus Beispiel I, 7,11 g (23,9 mmol)
4-Jodbenzylbromid und 5,05 g (26,2 mmol) Cäsiumcarbonat in 100 ml
Dimethoxyethan wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Man saugt ab, engt
ein und reinigt den Rückstand an Kieselgel mit Petrolether/Essigester (3 : 1).
Ausbeute: 5,25 g (52% der Theorie)
Rf = 0,7 l (Essigester/Petrolether 1 : 1)
Ausbeute: 5,25 g (52% der Theorie)
Rf = 0,7 l (Essigester/Petrolether 1 : 1)
Eine Lösung von 171 mg (1 mmol) 4-Bromtoluol, 228 mg (1,2 mmol) der Verbin
dung aus Beispiel 11, 116 mg (0,1 mol) Tetrakistriphenylphosphinpalladium, 1 ml
Ethanol und 3 ml einer 2 M Natriumcarbonatlösung in 10 ml Dimethoxyethan wird
3 h unter Argon bei 80°C gerührt. Man läßt abkühlen, saugt über Kieselgur ab, engt
ein und reinigt den Rückstand an Kieselgel mit Toluol/Essigester/Eisessig
(30 : 10 : 0,1).
Ausbeute: 115 mg (49% der Theorie)
Rf = 0,55 (Toluol/Essigester/Eisessig = 20 : 20 : 1)
Ausbeute: 115 mg (49% der Theorie)
Rf = 0,55 (Toluol/Essigester/Eisessig = 20 : 20 : 1)
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 erhält man die Titelverbindung aus 187 mg
(1 mmol) 4-Brombenzylalkohol und 228 mg (1,2 mmol) der Verbindung aus
Beispiel II.
Ausbeute: 47 mg (19% der Theorie)
Rf = 0,21 (Toluol/Essigester/Eisessig = 20 : 20 : 1)
Ausbeute: 47 mg (19% der Theorie)
Rf = 0,21 (Toluol/Essigester/Eisessig = 20 : 20 : 1)
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 erhält man die Titelverbindung aus
239 mg (1 mmol) 4-Brombenzyl-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)ether und 228 mg
(1,2 mmol) der Verbindung aus Beispiel II.
Ausbeute: 65 mg (19% der Theorie)
Rf = 0,51 (Toluol/Essigester/Eisessig = 20 : 20 : 1)
Ausbeute: 65 mg (19% der Theorie)
Rf = 0,51 (Toluol/Essigester/Eisessig = 20 : 20 : 1)
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 erhält man die Titelverbindung aus
378 mg (1 mmol) der Verbindung aus Beispiel III und 228 mg (1 mmol) der Verbindung
aus Beispiel II.
Ausbeute: 221 mg (48% der Theorie)
Rf = 0,18 (Essigester/Toluol/Eisessig = 30 : 10 : 1)
Ausbeute: 221 mg (48% der Theorie)
Rf = 0,18 (Essigester/Toluol/Eisessig = 30 : 10 : 1)
In einem weiteren Ansatz wurde das Rohprodukt aus Beispiel 4 in 15 ml Methanol
aufgenommen, mit 0,11 ml (1,5 mmol) Thionylchlorid versetzt und 16 h unter
Rückfluß gekocht. Nach Entfernen des Solvens wurde der Rückstand aus Methanol
kristallisiert.
Ausbeute: 245 mg (55% der Theorie)
Rf = 0,53 (Toluol/Essigester/Eisessig = 30 : 10 : 1).
Ausbeute: 245 mg (55% der Theorie)
Rf = 0,53 (Toluol/Essigester/Eisessig = 30 : 10 : 1).
Claims (10)
1. Verfahren zur Herstellung von substituierten Biphenyltetrazolen der
allgemeinen Formel (I)
in welcher
R¹ für Wasserstoff, oder für eine Gruppe der Formel -OR³ steht,
worin
R³ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxyschutzgruppe bedeu tet,
oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR³ substituiert ist,
worin
R³ die oben angegebene Bedeutung hat,
oder
R¹ für einen mono-, bi- oder multicyclischen, gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls mehrfach substituierten heterocyc lischen Ring steht,
R² für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
erhält, indem man 2-(Tetrazol-5′-yl)phenylboronsäure der Formel (II) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) in welcher
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
und
R⁴ für Brom, Jod, Methan-, Toluol-, Fluor- oder Trifluormethan sulfonyloxy steht,
metallkatalysiert, in inerten Lösemitteln, in Anwesenheit einer Base umsetzt.
R¹ für Wasserstoff, oder für eine Gruppe der Formel -OR³ steht,
worin
R³ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxyschutzgruppe bedeu tet,
oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR³ substituiert ist,
worin
R³ die oben angegebene Bedeutung hat,
oder
R¹ für einen mono-, bi- oder multicyclischen, gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls mehrfach substituierten heterocyc lischen Ring steht,
R² für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
erhält, indem man 2-(Tetrazol-5′-yl)phenylboronsäure der Formel (II) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) in welcher
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
und
R⁴ für Brom, Jod, Methan-, Toluol-, Fluor- oder Trifluormethan sulfonyloxy steht,
metallkatalysiert, in inerten Lösemitteln, in Anwesenheit einer Base umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der
allgemeinen Formel (I)
in welcher
R¹ für Wasserstoff oder für die -OR³-Gruppe steht,
worin
R³ Wasserstoff oder Tetrahydropyranyl bedeutet,
oder für einen heterocyclischen Rest der Formel steht,
worin
A, D und L gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substi tuiert ist,
B Halogen, Carboxy, Cyano oder geradkettiges oder ver zweigtes Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoff atomen bedeutet,
E Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
G Formyl, die -CH₂-OH-Gruppe oder einen Rest der Formel bedeutet,
worin
W Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoff atomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder Phenyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Pyrryl oder Pyridyl bedeutet,
Y Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
T und V gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten
und
R² für Wasserstoff, Fluor, Brom oder Chlor steht.
in welcher
R¹ für Wasserstoff oder für die -OR³-Gruppe steht,
worin
R³ Wasserstoff oder Tetrahydropyranyl bedeutet,
oder für einen heterocyclischen Rest der Formel steht,
worin
A, D und L gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substi tuiert ist,
B Halogen, Carboxy, Cyano oder geradkettiges oder ver zweigtes Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoff atomen bedeutet,
E Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
G Formyl, die -CH₂-OH-Gruppe oder einen Rest der Formel bedeutet,
worin
W Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoff atomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder Phenyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Pyrryl oder Pyridyl bedeutet,
Y Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
T und V gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten
und
R² für Wasserstoff, Fluor, Brom oder Chlor steht.
3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der
allgemeinen Formel (I)
worin
R¹ für Wasserstoff oder für die Gruppe der Formel -OR³ steht,
worin
R³ Wasserstoff oder Tetrahydropyranyl bedeutet,
oder für den heterocyclischen Rest der Formel steht,
worin
A geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen stoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Methoxy substituiert ist,
B Carboxy, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl bedeutet
und
R² für Wasserstoff steht.
worin
R¹ für Wasserstoff oder für die Gruppe der Formel -OR³ steht,
worin
R³ Wasserstoff oder Tetrahydropyranyl bedeutet,
oder für den heterocyclischen Rest der Formel steht,
worin
A geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen stoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Methoxy substituiert ist,
B Carboxy, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl bedeutet
und
R² für Wasserstoff steht.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als
Lösemittel Tetrahydrofuran, Aceton, Dimethylformamid, Dimethoxyethan,
Gemische der genannten Lösemittel untereinander oder mit Wasser ver
wendet.
5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man in
einem Temperaturbereich von -20°C bis +150°C durchführt.
6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als
Katalysator Palladium(O)-Komplexe einsetzt.
7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als
Basen Alkalicarbonate oder -hydroxide einsetzt.
8. Verfahren nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die
anorganischen Basen in Form ihrer wäßrigen Lösung einsetzt.
9. 2-(Tetrazol-5′-yl)phenylboronsäure der Formel (II)
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 9, dadurch ge
kennzeichnet, daß man Phenyltetrazol zunächst unter Schutzgasatmosphäre
in einem inerten Lösemittel und in Anwesenheit einer Base umsetzt und
anschließend Borsäuretrimethylester zufügt und in einem letzten Schritt mit
Säuren hydrolysiert.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19934313747 DE4313747A1 (de) | 1993-04-27 | 1993-04-27 | Verfahren zur Herstellung von substituierten Biphenyltetrazolen |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19934313747 DE4313747A1 (de) | 1993-04-27 | 1993-04-27 | Verfahren zur Herstellung von substituierten Biphenyltetrazolen |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE4313747A1 true DE4313747A1 (de) | 1994-11-03 |
Family
ID=6486489
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19934313747 Withdrawn DE4313747A1 (de) | 1993-04-27 | 1993-04-27 | Verfahren zur Herstellung von substituierten Biphenyltetrazolen |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE4313747A1 (de) |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1996013489A1 (en) * | 1994-10-27 | 1996-05-09 | Novartis Ag | Process for the preparation of tetrazoles |
WO2005102987A1 (en) * | 2004-04-20 | 2005-11-03 | Inke, S.A. | Process for the preparation of valsartan and precursors thereof |
WO2007005967A2 (en) * | 2005-07-05 | 2007-01-11 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparing valsartan |
EP1749828A1 (de) | 2005-08-04 | 2007-02-07 | Farmaprojects S.L. | Verfahren zur Herstellung eines Angiotensin-II-Antagonisten |
EP1777224A2 (de) * | 2005-10-20 | 2007-04-25 | Dipharma S.p.A. | Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit Angiotensin-II-antagonistischer Wirkung |
EP1853591B1 (de) * | 2005-02-28 | 2009-11-25 | Inke, S.A. | Verfahren zur gewinnung einer pharmazeutisch wirksamen verbindung (irbesatan) und zwischenprodukt für ihre synthese |
US7998986B2 (en) | 2001-12-21 | 2011-08-16 | Exelixis Patent Company Llc | Modulators of LXR |
US8013001B2 (en) | 2001-12-21 | 2011-09-06 | Exelixis, Inc. | Modulators of LXR |
-
1993
- 1993-04-27 DE DE19934313747 patent/DE4313747A1/de not_active Withdrawn
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WO1996013489A1 (en) * | 1994-10-27 | 1996-05-09 | Novartis Ag | Process for the preparation of tetrazoles |
US8013001B2 (en) | 2001-12-21 | 2011-09-06 | Exelixis, Inc. | Modulators of LXR |
US7998986B2 (en) | 2001-12-21 | 2011-08-16 | Exelixis Patent Company Llc | Modulators of LXR |
WO2005102987A1 (en) * | 2004-04-20 | 2005-11-03 | Inke, S.A. | Process for the preparation of valsartan and precursors thereof |
ES2251292A1 (es) * | 2004-04-20 | 2006-04-16 | Inke, S.A. | Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo y de sus intermedios de sintesis. |
US7728021B2 (en) | 2004-04-20 | 2010-06-01 | Inke, S.A. | Process for the preparation of Valsartan and precursors thereof |
EP1853591B1 (de) * | 2005-02-28 | 2009-11-25 | Inke, S.A. | Verfahren zur gewinnung einer pharmazeutisch wirksamen verbindung (irbesatan) und zwischenprodukt für ihre synthese |
WO2007005967A3 (en) * | 2005-07-05 | 2007-03-08 | Teva Pharma | Process for preparing valsartan |
WO2007005967A2 (en) * | 2005-07-05 | 2007-01-11 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparing valsartan |
WO2007017469A3 (en) * | 2005-08-04 | 2007-08-02 | Farmaprojects S A | Process for preparing an angiotensin ii receptor antagonist |
WO2007017469A2 (en) | 2005-08-04 | 2007-02-15 | Farmaprojects, S. A. | Process for preparing an angiotensin ii receptor antagonist |
EP1749828A1 (de) | 2005-08-04 | 2007-02-07 | Farmaprojects S.L. | Verfahren zur Herstellung eines Angiotensin-II-Antagonisten |
EP1777224A3 (de) * | 2005-10-20 | 2007-06-06 | Dipharma S.p.A. | Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit Angiotensin-II-antagonistischer Wirkung |
EP1777224A2 (de) * | 2005-10-20 | 2007-04-25 | Dipharma S.p.A. | Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit Angiotensin-II-antagonistischer Wirkung |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8130 | Withdrawal |