DE4312245C2 - Exiguaflavanon, dessen Verwendung und Verfahren zu dessen Isolierung - Google Patents
Exiguaflavanon, dessen Verwendung und Verfahren zu dessen IsolierungInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung mit
hervorragender antibakterieller Aktivität gegen Methicillin
resistenten Staphylacoccus aureus (im Nachfolgenden kurz als
MRSA bezeichnet).
MRSA-Infektionen in Krankenhäusern sind bis vor kurzem eine
ernste Angelegenheit gewesen. Da die wesentlichen Wege der
MRSA-Infektion bereits bekannt sind, kann diese Infektion im
wesentlichen dadurch unter Kontrolle gehalten werden, daß
passende Maßnahmen zur Prävention vorgenommen werden. Die
Häufigkeit von MRSA unter Staphylacoccus aureus-Stämmen, die
derzeit in großen Krankenhäusern in Japan nachgewiesen wer
den, beläuft sich im Durchschnitt auf mehr als 60%. Außerdem
breitet sich die RSA-Infektion ohne geographische Einschrän
kung über das gesamte Land aus. Daher sind die Maßnahmen zur
Prävention, die heutzutage gegen das Auftreten von MRSA vor
genommen werden, tatsächlich unangebracht. Außerdem kann die
Antibiotikum-Therapie, wenn der Mensch erst einmal mit MRSA
infiziert ist, kein wirksames Medikament sein. Dabei ist das
Sterberisiko erstaunlich hoch. Vancomycin zum Beispiel ist
ein Antibiotikum, das vergleichsweise aktiv ist gegen MRSA,
aber es ist sicher, daß MRSA in einer nicht zu fernen Zukunft
Resistenz auch gegen Vancomycin erlangen wird, da MRSA zu den
resistenten Bakterien zählt.
In Anbetracht der oben genannten Kennzeichen der Resistenz
bei MRSA haben sich die Erfinder der vorliegenden Erfindung
auf ausgiebige Untersuchungen des Pflanzenreichs eingelassen,
um neue Substanzen mit antibakterieller Aktivität zu finden.
Es ist bekannt, daß eine Gruppe von Substanzen, genannt Phy
toalexine, obwohl kaum oder überhaupt nicht in intakten
Pflanzen enthalten, de novo und in signifikanten Mengen an
den Stellen der Infektion mit pathogenen Mikroorganismen oder
an den Stellen, die physischer Verletzung oder anderem Streß
ausgesetzt worden sind, produziert wird. Somit werden Phyto
alexine, die eine antibakterielle Aktivität aufweisen, bevor
zugt in den Wurzeln von Pflanzen produziert, die mit hoher
Frequenz, das heißt häufig, mit pathogenen Mikroorganismen in
Berührung kommen, und die deshalb bevorzugte Stellen der In
fektion darstellen. Deshalb ist es lohnend, auf diesen Mecha
nismus der Produktion der Phytoalexine zurückzukommen, um ei
nen antimikrobiellen Grundbestandteil unter sekundären Meta
boliten der Pflanzen herausfischen zu können. Auf der Grund
lage dieser Überlegung haben die Erfinder der vorliegenden
Erfindung antimikrobielle Aktivität gegen resistente Staphy
lococcus aureus-Bakterien gesucht.
Die Anti-MRSA-Verbindung der vorliegenden Erfindung hat die
folgende chemische Formel:
Diese Verbindung wurde aus der Wurzel von Sophora exigua Cri
ab, einem das Laub abwerfenden und in Thailand beheimateten
Strauch, extrahiert. Das Extraktionsverfahren umfaßte die
Schritte: (i) die Wurzeln von S. exigua zu trocknen, (ii) et
wa 90 g des resultierenden Pulvers mit drei Portionen Aceton
a 200 ml unter Rückfluß in einem 500 ml Kolben mit Aubergi
nenform zu extrahieren, und (iii) die vereinigten Acetonex
trakte unter reduziertem Druck zu konzentrieren, so daß etwa
5 g des Acetonextrakts erhalten wurden.
Während der Forschung, die zur Vollendung der vorliegenden
Erfindung führte, wurden auch Acetonextrakte von Sophora
tonkinensis und Sophora flavescens verwendete die beide
Pflanzen derselben Gattung Sophora sind. Unter Verwendung al
ler drei Sorten von Aceton Rohextrakten, einschließlich des
oben erwähnten Extrakts gemäß der vorliegenden Erfindung,
wurde ein erstes Screening auf antibakterielle Aktivität ge
gen MRSA durchgeführt. Als Ergebnis wurde gefunden, daß spe
zifische Aktivität nur in dem Acetonextrakt aus der Wurzel
von Sophora exigua entdeckt werden konnte. Die Erfinder be
stätigten somit das Vorhandensein von Aktivität gegen MRSA in
der Wurzel von Sophara exigua.
Dann wurden 5 g des aktiven Acetonextraktes aus den Wurzeln
von Sophora exigua erneut in 10 ml Aceton gelöst, mit 10 g
Silikagel gemischt und auf 150 g Silikagel chromatographiert.
Diese chromatographische Fraktionierung wurde unter Verwen
dung einer Säule, Durchmesser 30 mm, Länge 70 cm, durchge
führt. Als Elutionsmittel wurde ein Gemisch aus Chloroform
und Methanol mit steigendem Methanol-Gradienten verwendet.
Das Eluat wurde in Fraktionen von etwa 50 ml unter Überwa
chung mittels TLC (Dünnschicht-Chromatographie) aufgefangen.
Als Ergebnis wurde die gewünschte Aktivität in den Fraktionen
1 bis 6 erhalten. Diese Fraktionen wurden jeweils auf 50 µg/ml
konzentriert und auf Aktivität gegenüber zahlreichen
MRSA-Stämmen getestet. Es wurde, wie in Tabelle 1 gezeigt,
starke Aktivität in Fraktion 1 und geringe Aktivität in den
Fraktionen 2 und 3 gefunden. In der Tabelle bedeuten "+"
100% Aktivität, "-" keine Aktivität, "±" mittlere Aktivität.
Dann wurde unter Verwendung der aktiven Fraktionen 1 bis 3
die Konzentrations-Abhängigkeit der Aktivität untersucht.
Deshalb wurde von jeder Fraktion eine Verdünnungsreihe (100,
50, 25, 12,5 µg/ml) zubereitet, und der MIC-Test wurde unter
Verwendung von MRSA und Methicillin-sensitiven Staphylococcus
aureus (MSSA)-Stämmen durchgeführt. Die Ergebnisse sind in
den Tabellen 2 bis 4 dargestellt. Die Daten für Fraktion 1
sind in Tabelle 2 dargestellt. Die Daten für Fraktion 2 sind
in Tabelle 3 dargestellt. Die Daten für Fraktion 3 sind in
Tabelle 4 dargestellt.
Fraktion 1 inhibierte das Wachstum von MRSA bei einer Konzen
tration von 50 µg/ml oder höher vollständig und zeigte gewis
se Aktivität sogar bei einer Konzentration von 25 µg/ml. Auch
gegenüber MSSA, außer gegenüber dem Teststamm IFO3761, zeigte
Fraktion 1 eine positive Aktivität. Da jedoch die herkömmli
chen Antibiotika ausreichende Aktivität gegenüber MSSA auf
weisen, gibt es wegen der Inaktivität gegenüber dem Teststamm
IFO3761 keinerlei Probleme. Andererseits waren die Fraktio
nen 2 und 3 selbst bei einer Konzentration von 100 µg/ml nur
schwach aktiv und zeigten überhaupt keine Aktivität bei ge
ringeren Konzentrationen.
Auf Grundlage der oben geschilderten Ergebnisse wurde ge
schlossen, daß die Aktivität gegenüber MRSA und MSSA nur in
Fraktion 1 existierte. Dann wurden die Isolierung und struk
turelle Identifizierung der Aktivität vorgenommen.
Das Verfahren zur Isolierung war das folgende. Fraktion 1
wurde mittels Silikagel-Chromatographie (chromatographische
Säule mit Durchmesser 20 mm, Länge 50 cm; Elutionsmittel: n-
Hexan-Aceton mit steigendem Aceton-Gradienten) in sonst der
selben Weise wie zuvor schon beschrieben gereinigt. Als Er
gebnis wurden drei Substanzen, versuchsweise als Fr4-1-1,
Fr4-1-2 und FR4-1-3 bezeichnet, isoliert. Die minimalen Hemm-
Konzentrationen (MHKs) dieser drei Substanzen in
reiner Form wurden unter Verwendung von MRSA- und MSSA-Test
stämmen bestimmt. Die höchste Aktivität hatte Fr4-1-1. Die
Testergebnisse sind in Tabelle 5 dargestellt.
Die minimale Hemm-Konzentration war, obwohl sie von
dem verwendeten Teststamm abhängt, 3,124 gegenüber dem Test
stamm G47 von MRSA und 1,563 gegenüber dem Teststamm TAZAKI
von MSSA. Somit wurde sowohl gegenüber resistenten als auch
gegenüber sensitiven Stämmen eine sehr hohe Aktivität gefun
den. Um einen Bezug zu geben, sind die minimalen Hemm-
Konzentrationen vom vier bekannten Antibiotika in Ta
belle 6 angegeben. Es ist zu sehen, daß Fr4-1-1 aktiver ist
als Gentamycin und Vancomycin. In der Tabelle stehen DMPPC
für Methicillin, MPIPC für Oxacillin, GM für Gentamycin und
VCM für Vancomycin.
FR4-1-1, erhalten als ein gelblicher Feststoff, war positiv
mit dem Gibbs- und dem FeCl3-Reagens. Im HR-Massenspektrum gab FR4-1-1
einen Wert für [M⁺] bei m/z von 522,2597, die Summenformel
entspricht C31H38O7. Im 1H-NMR-Spektrum wurden drei Ein-Proto
nen-Doppel-Dupletts bei 5 5,93 (J = 14, 3 Hz), 3,85 (J = 17, 14
Hz) und 2,51 (J = 17, 3 Hz) beobachtet, die dem H-2 und H-3 ei
nes 2',6'-diaxigeniertem Flavanon zugeschrieben werden kön
nen. Das 1H-NMR-Spektrum zeigte außerdem das Vorhandensein
einer Methoxygruppe (δ 3,71), von vier Hydroxygruppen [8,45
(3×OH), 12,61 (Cheliert)] und von einem aromatischen Zwei-
Protonen-Singulett (δ 6,09). Außerdem zeigten die 1H und 13CNMR
spektralen Daten das Vorhandensein einer γ,γ-Dimethylallyl-
und einer Lavandulylgruppe. In dem EI-Massenspektrum wurden
Fragmention-Peaks auf Grund von Ring B bei m/z 140, auf Grund
von Ring A bei m/z 382 und 381 beobachtet. Die 1H- und 13C-NMR-
Spektren auf Grund des Ring B Anteils ließen sich nahezu auf
Deckung bringen mit denen von Kenukanan D und E, die eine
2',6'-Dihydroxy-4'-methaxy-Substitution aufweisen. Folglich
ist der Ring B in FR4-1-1 mit 2',6'-Dihydroxy-4'-methoxy sub
stituiert, und die Lavandulyl-Gruppen sitzen an C-6 bzw. C-8
von Ring A. Die Positionen der γ,γ-Dimethylallyl- und der La
vandulylgruppe wurden wie folgt aufgeklärt. Im 13C-1H COSY des
langen Bereichs (long range COSY) korrelierte eine chelierte
Hydroxylgruppe an C-5 über 2J bzw. 3J mit drei Kohlenstoff
atomen bei 160,3 (C-5), 108,4 (C-6) und 103,3 (C-10). Ande
rerseits verursachten die Methylenprotonen bei δ 3,33, die
den Protonen der γ,γ-Dimethylallyl-Gruppe zugeschrieben wur
den, über 2J einen Kreuzpeak (cross peak) mit dem C-6 Kohlen
stoff. Die Protonen korrelierten über 3J auch mit δ 160,3 (C-
5) und 162,4 (C-7). Folglich ist die γ,γ-Dimethylallyl-Gruppe
Substituent an C-6 und die Lavandulylgruppe Substituent an C-
8. Auf Grundlage der CD-Daten (experimentell) ist die Konfi
guration von C-2 S. Daher ist Fr4-1-1 (2S)-6-γ,γ-Dimethylal
lyl-5',7,2',6'-tetrahydroxy-8-lavandulyl-4'-methoxyflavanon.
Die Formel dieser Verbindung ist die folgende:
Die Erfinder haben diese neue Verbindung für Sophora exigua
"Exiguaflavanon D" genannt.
Die spektralen Daten von Exiguaflavanon D sind wie folgt:
EIMS m/z (rel. int.): 522 (10), 399 (88), 383 (6), 382 (26), 281 (100), 325 (67), 259 (12), 203 (31), 177(48), 167 (12), 166 (5), 140 (10).
HRMS m/z: [M⁺]⁺ 522,2597 (berechnet: 522,2617 für C31H38O7).
CDΔ∈281 -5,9 (neg. Max.), Δ∈305 +1,5 (pos. Max.).
UV (nm, MeOH): 296, 348.
1H-NMR (Aceton-d6), 6 : 1,49, 1,55, 1,62, 1,65, 1,75 (je 3 H, br, s, Me), 2,00-2,56 (5 H, m, H-1''', 2''' und 3'''), 2,51 (1 H, dd, J = 17, 3 Hz, H-3eq), 3,33 (2 H, br, d, J = 7 Hz, CH2, H-9''), 4,97 (1 H, t-ähnlich, CH=, H-4'''), 5,17 (1 H, t ähnlich, CH=, H-2''), 5,93 (1 H, dd, J = 14, 3 Hz, H-2), 6,09 (2 H, s, H-3' und 5'), 8,45 (3 H, 3×OH), 12,61 (1 H, s, C5- OH).
13C-NMR (CDCl3) 8 : 17,9 (C-5'', 6'''), 19,4 (C-10'''), 21,8 (C-1''), 25,8 (C-7'''), 25,9 (C-4''), 28,2 (C-1'''), 31,7 (C-3'''), 41,2 (C-3), 47,8 (C-2'''), 55,3 (OMe), 73,6 (C-2), 94,6 (C-3', 5'), 103,3 (C-10), 105,0 (C-1'), 107,5 (C-8), 108,4 (C-6), 11,2 (C-9'''), 123,5 (C-2''), 124,5 (C-4'''), 131,7 (C-5'''), 132,1 (C-3''), 149,2 (C-8'''), 158,8 (C-2'6'), 160,3 (C-5), 160,4 (C-9), 162,3 (C-4'), 160,4 (C-9), 162,4 (C-7), 199,3 (C-4).
EIMS m/z (rel. int.): 522 (10), 399 (88), 383 (6), 382 (26), 281 (100), 325 (67), 259 (12), 203 (31), 177(48), 167 (12), 166 (5), 140 (10).
HRMS m/z: [M⁺]⁺ 522,2597 (berechnet: 522,2617 für C31H38O7).
CDΔ∈281 -5,9 (neg. Max.), Δ∈305 +1,5 (pos. Max.).
UV (nm, MeOH): 296, 348.
1H-NMR (Aceton-d6), 6 : 1,49, 1,55, 1,62, 1,65, 1,75 (je 3 H, br, s, Me), 2,00-2,56 (5 H, m, H-1''', 2''' und 3'''), 2,51 (1 H, dd, J = 17, 3 Hz, H-3eq), 3,33 (2 H, br, d, J = 7 Hz, CH2, H-9''), 4,97 (1 H, t-ähnlich, CH=, H-4'''), 5,17 (1 H, t ähnlich, CH=, H-2''), 5,93 (1 H, dd, J = 14, 3 Hz, H-2), 6,09 (2 H, s, H-3' und 5'), 8,45 (3 H, 3×OH), 12,61 (1 H, s, C5- OH).
13C-NMR (CDCl3) 8 : 17,9 (C-5'', 6'''), 19,4 (C-10'''), 21,8 (C-1''), 25,8 (C-7'''), 25,9 (C-4''), 28,2 (C-1'''), 31,7 (C-3'''), 41,2 (C-3), 47,8 (C-2'''), 55,3 (OMe), 73,6 (C-2), 94,6 (C-3', 5'), 103,3 (C-10), 105,0 (C-1'), 107,5 (C-8), 108,4 (C-6), 11,2 (C-9'''), 123,5 (C-2''), 124,5 (C-4'''), 131,7 (C-5'''), 132,1 (C-3''), 149,2 (C-8'''), 158,8 (C-2'6'), 160,3 (C-5), 160,4 (C-9), 162,3 (C-4'), 160,4 (C-9), 162,4 (C-7), 199,3 (C-4).
In der oben gezeigten Struktur werden die an den Ringen A und
B angelagerten Gruppen für die Aktivität verantwortlich ge
macht. Von dem Rest an Ring A in der Formel wird angenommen,
daß er bei der Ankopplung von MRSA als Bindungsstelle invol
viert ist. Es wird weiter angenommen, daß die beiden Hydroxy
gruppen und die eine Ethergruppe am Ring B aktive Zentren
sind.
Als Medikament kann die Verbindung der vorliegenden Erfindung
oral in Form von Kapseln, Tabletten verabreicht werden.
Die Verbindung kann auch extern (topisch) in Form von z. B.
einer Salbe verabreicht werden. Somit kann die Verbindung der
vorliegenden Erfindung auf dieselbe Weise wie herkömmliche
Antibiotika verabreicht werden. Außerdem kann ein synergisti
scher oder additiver Effekt durch Verwendung der Verbindung
gemäß der vorliegenden Erfindung in Verbindung mit anderen
Anti-MRSA-Mitteln erzielt werden.
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung ist ein nicht-madi
fizierter Grundbestandteil der Wurzel von Sophora exigua, ei
nem in Thailand heimischen Strauch. Mittlerweile ist Sophora
exigua seit Jahrhunderten von den Eingeborenen Thailands als
Volksmedizin gegen Atemwegserkrankungen und als Anti-Fieber
mittel (Antipyretikum) verwendet worden. Folglich ist diese
Pflanze nicht nur ohne akute Toxizität, sondern sie ist auch
nicht chronisch toxisch.
Aus der voranstehenden Beschreibung ist klar zu entnehmen,
daß die Verbindung der vorliegenden Erfindung nicht nur eine
bemerkenswerte Aktivität gegen MSSA sondern auch gegen MRSA
aufweist. Folglich sollte die Verwendung der Verbindung der
vorliegenden Erfindung als Arzneimittel für Menschen, die mit
diesen Mikroorganismen infiziert worden sind, einen beträcht
lichen Nutzen und Fortschritt bringen. Da die Verbindung ein
sekundärer Metabolit einer Pflanze ist, kann das Auftreten
von Resistenz darüber hinaus wirksam ausgeschlossen werden.
Claims (7)
1. Exiguaflavanon der folgenden Formel
2. Verwendung von Exiguaflavanon, der AnU-MRSA-Verbindung der in
Anspruch 1 dargestellten Formel, zur Behandlung von MRSA- und
MSSA-(Methicillin-resistenten und -sensitiven Staphylococcus
aureus)-Infektionen beim Menschen und anderen Säugern.
3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei die Anti-MRSA-Verbindung oral
oder topisch verabreicht wird.
4. Verwendung nach einem der Ansprüche 2 oder 3, wobei die Anti-
MRSA-Verbindung in Verbindung mit anderen Anti-MRSA-Mitteln wie
zum Beispiel Gentamycin oder Vancomycin verabreicht wird.
5. Verfahren zur Isolierung von Exiguaflavanon der in Anspruch 1
dargestellten Formel mittels eines Extraktionsverfahrens aus Sophora
exigua, dadurch gekennzeichnet, daß (i) Wurzeln von Sophora exigua
getrocknet werden, (ii) das resultierende Pulver mit Aceton unter
Rückfluß extrahiert und (iii) der erhaltene Acetonextrakt unter
reduziertem Druck konzentriert wird.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß der in
Schritt (iii) erhaltene Acetonextrakt erneut in Aceton gelöst, mit
Silikagel gemischt und auf Silikagel chromatographiert wird.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß als
Elutionsmittel für die Silikagel-Chromatogrophie ein Gemisch aus
Methanol und Chloroform mit steigendem Methanol-Gradienten
verwendet wird.
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