DE69819907T2

DE69819907T2 - Antiallergische und antiinflammatorische Mittel enthaltend Cetirizin und Nimesulide

Info

Publication number: DE69819907T2
Application number: DE69819907T
Authority: DE
Inventors: Amarjit Singh; Rajesh Jain
Original assignee: Panacea Biotec Ltd
Current assignee: Panacea Biotec Ltd
Priority date: 1998-12-04
Filing date: 1998-12-04
Publication date: 2004-09-02
Anticipated expiration: 2018-12-05
Also published as: DE69819907D1

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue synergistische, antileukotrine, antihistamine, antiallergische und antientzündliche Zusammensetzung aus Nimesulid und Cetirizin in einer pharmazeutisch akzeptablen Kombination mit einer geeigneten akzeptablen pharmazeutischen Basis und mit Hilfsstoffen.
Insbesondere betrifft die Erfindung eine Zusammensetzung für die Verwendung bei allergischen Zuständen, nämlich Rhinitis, Bronchitis, Asthma, Nesselfieber und ähnlichem.
Hintergrund der Erfindung
Die klinischen Symptome, die im Verlauf einer allergischen Reaktion produziert werden, sind das Ergebnis einer frühen spezifischen Immunantwort und einer späten Entzündungsreaktion. Die inhalierten Allergene (z. B. Pollen, Milbenstaub) vermitteln die frühe Phase durch Stimulieren von Immunoglobulin (I_gE)-Rezeptoren mit hoher Aktivität, d. h. Mastzellen und Basophile, welche wiederum Histamin und Zytokine freisetzen. Diese frühe Phase dauert etwa 30 Minuten. Die Zytokine, die aus Mastzellen und Basophilen freigesetzt werden, vermitteln die späte Phase durch Anziehen von Entzündungszellen in die Gebiete des nasalen Traktes und des oberen Atmungstraktes (Serafin, WE, In Goodman and Gillmans "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Hardmen, Ja; Limbird. L. E. eds. Mc Graw – Hill. New York, 1996, 659–682). Der Influx von Eosinophilen, Makrophagen, Lymphozyten, Neu trophilen und Plättchen startet den bösartigen Entzündungszyklus. Diese späte Phase, die 8–48 Stunden lang anhält, verstärkt die ursprüngliche Immunantwort, welche wiederum die Freisetzung von mehr Entzündungszellen auslöst (Townley RG und Okada. C., Annals of Allergy, 68, 1991, 190–196).
Jahreszeitlich bedingte allergische Rhinitis (Heuschnupfen) wird verursacht durch die Ablagerung von Allergenen auf der nasalen Mucosa, was in einer augenblicklichen Hypersensibilitätsreaktion resultiert. Wenn die Allergene (z. B. Milbenstaub) in die niederen Luftwege (d. h. Bronchien) weitergetragen werden, ist das Ergebnis in den dafür empfänglichen Subjekten die Bronchokonstriktion der Luftwege (d. h. Asthma). Die allergen-induzierte Freisetzung von Leukotrienen, die 5-Lipoxygenase-Produkte des Arachidonsäuremetabolismus in aktivierten Luftwegszellen, ist kritisch bei der Pathophysiologie des Asthmas. Leukotriene werden durch Mastzellen, Eosinophile, Neutrophile und alveoläre Makrophagen produziert. Die Verwendung von spezifischen Leukotrienrezeptorantagonisten oder 5-Lipoxygenase Reaktionsweginhibitoren resultiert in einem erhöhtem Luftfluß und in der Reduktion der Symptome in asthmatischen Patienten (Henderson WR, Jr., Annals of Allergy, 72, 1994, 272–277). Immunologische Konzepte des Asthmas und von verwandten allergische Zuständen unterlaufen revolutionäre Veränderungen. Von allen Asthmaerkrankungen wird nun gesagt, daß sie eine allergische Basis haben, und alle chronische allergische Zustände haben eine basale fortlaufende Entzündung, welche niemals vollständig gelöst wird. Bei dem jährlichen Treffen der Europäischen Akademie der allergischen und klinischen Immunologie, welche in Griechenland vom 1.–5. Juni 1997 stattfand, wurden die klinischen Einflüsse der minimalen fortdauernden Entzündung (MPI) betont. Eine geringe Gegenwart von Entzündungszellen und von ICAM – 1 Rezeptoren auf Epithelialzellen wurde sogar während unsymptomatischen Zeitperioden in allergischen Subjekten demonstriert. Daher sollte die richtige Behandlung von allergischen Zuständen die allergische Entzündung angehen und nicht bloß die Symptome. Bei diesem jährlichen Treffen wurde eine neue Definition von allergischen Zuständen ebenso betont. Rhinitis und Asthma wurden zusammengefaßt, da die Entzündungsmechanismen ein allgemeines einheitliches Konzept für die Pathogenese von allergischen Zuständen darstellen. Allergische Rhinitis und bronchiales Asthma treten häufig gemeinsam auf. Bis zu 40% der an Rhinitis Erkrankten haben gleichzeitig Asthma und bis zu 80% der Asthmatiker haben ebenso Rhinitis. Patienten mit Rhinitis haben ein bis zu dreifach größeres Risiko, Asthma zu entwickeln, da die Entzündungsvermittler, die konstant in den Luftwegen freigesetzt werden, Veränderungen in dem Luftwegsepithelium verursachen können, so daß eine allergische Person gegenüber von asthmatischen Attacken empfindlicher wird (Wenzel, S. E., Annals of Allergy, 72, 1994, 261–271). Es wurde daher vorgeschlagen, daß die Behandlung von nasalen und und von Luftwegsentzündungen einen Schlüssel zur Kontrolle des Asthmas darstellen könnte. Es wurde geschlossen, daß die Entwicklung von therapeutischen Strategien für die Vorbeugung und für die Prophylaxe von Allergien, die die Luftwege betreffen, eher angegangen werden sollte als lediglich die Behandlung nur bei asthmatischen Notfällen.
Daher ist es selbstverständlich, daß obwohl Antihistamine (H₁-Blocker der 2. Generation) die am weit verbreitetsten Mittel sind, die für die Behandlung von allergischen Zuständen verwendet werden (Gong. H., Tashkin, D. P. Dauphinee, B et al., J. Allergy, Clin. Immunol., 85, 1990, 632–641), NSAIDS sich ebenso als sehr nützlich als Antientzündungsmedikamente erweisen können. Bis heute konnten NSAIDS, wie Aspirin, dessen Analoga oder sogar nicht verwandte chemische Untereinheiten aufgrund der Präzipitation einer pseudoallergischen Reaktion in aspirinintoleranten Patienten nicht zur Behandlung von allergischen Zuständen verwendet werden. Trotz deren antientzündlicher Wirkung potenzieren fast alle NSAIDS I_gE-vermittelte Histaminfreisetzung aus Mastzellen und Basophilen, was in Vasomotor-Rhinitis, Nesselfieber und bronchialem Asthma in diesen Patienten resultiert (Bianco, S., Robuschi, M., Petrigni, G. et al., Drugs, 46, 1993, 115–120).
Jedoch sticht ein einzigartiges NSAID aus dem Rest hervor. Nimesulid, ein Sulfonanilid NSAID, wird von Patienten mit allergischen Zuständen und Aspirin Idiosyncrasie gut toleriert (Casolaro, V. Meliota, S., Marino, O. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 267, 1993, 1375–1385). Es besitzt eine profunde antihistamine anaphylaktische Aktivität (Berti, F., Rossoni, ., Buschi, A. et al., Arzneimittel Forschung, 40, 1990, 1011– 1016), zusätzlich zu dessen potenter antiinflammatorischer Wirkung (Serafin, WE, 1996; Bellusi, l., Passali, D., Drugs (46) Suppl. 1, 1993, 107–110). Nimesulid inhibiert die allergeninduzierte immunologische Freisetzung von Histamin und hat deshalb ebenso die bronchiale Empfänglichkeit in asthmatischen Patienten, die gegenüber Bronchokonstriktoren ausgesetzt sind, verbessert (Casolaro, V. et al., 1993; Berti, F. et al., 1990)
Alle obigen Studien zeigten nur die mögliche Ausdehnung der antientzündlichen Wirkung von Nimesulid zur Kontrolle der Entzündung des oberen Atmungstraktes. Jedoch wurde die Verwendung von Nimesulid als Antiasthmatikum aufgrund dessen antiallergischer und Leukotrien-inhibierender Aktivität des Nimesulids bis jetzt nicht berichtet, und durch gründliche Versuche und Anwendung der wissenschaftlichen Logik haben die Erfinder Nimesulid mit Cetirizin in unterschiedlichen Verhältnissen kombiniert und haben verschiedene Experimente ausgeführt, um die Nützlichkeit solch einer Kombination für die Verwendung als antiasthmatisches Mittel zu sehen. Es wurde durch die Erfinder überraschenderweise beobachtet und in der vorliegenden Erfindung beschrieben, daß eine Kombination aus Nimesulid mit Cetirizin eine synergistische Zusammensetzung und von immensem Nutzen beim Asthma ist.
Andere antiinflammatorische Medikamente, die bei chronischer Rhinitis, chronischer Bronchitis und bei bronchialem Asthma verwendet werden, sind Cromolynnatrium, Nedocromil und Glukokortikoide. Die Glukokortikoid-Therapie findet nicht ohne ein begleitendes Risiko von einer Myriade von Nebenwirkungen statt (Serafin, WE, 1996). Cromolynnatrium und Nedocromil können nur per Inhalation verabreicht werden, und nur etwa 1% einer oralen Dosis des Cromolyns wird absorbiert. Sogar wenn es inhaliert wird, muß Cromolynnatrium viermal täglich aufgrund dessen kurzer Halbwertzeit von 45 bis 100 Minuten genommen werden. Von Nedocromil wird berichtet, daß es einen schlechten Geschmack im Mund hinterläßt. Verschiedene antientzündliche Mittel wurden überprüft, hauptsächlich als steroidumgehende Mittel. Diese beinhalten Methotrexat, Gold, Troleandomycin, Hydroxychloroquin, Dapson und Cyclosporin. Aber deren Wirksamkeit wurde nicht sicher etabliert (Szefler, S., Antiinflammatory drugs in the treatment of allergic diseases, Medical Clinics of North America, 76, 1992, 953 –975).
US-Patent 5658948, erteilt für ALLERGAN INC., offenbart eine Formulierung und ein Verfahren, welches ein akzeptables Medikament, so wie Prostaglandine, Flurbipro fen, Keterolactromethamin, Cetirizin HCI, Indomethazin und Bufrolin beinhaltet, welche interaktiv mit Benzalkoniumchlorid wirken, um ein Präzipitat gemeinsam mit Benzalkoniumchlorid zu bilden, welches als Konservierungsstoff wirkt und eine Aminosäure mit ausreichender positiver Ladung bei dem pH der Formulierung und/oder Tromethamin, vorhanden in einer Menge beinhaltet, die ausreicht, um mit der Wechselwirkung zwischen dem Medikament und Benzalkoniumchlorid zu interferieren, um die Konservierungsstoffaktivität des Benzakloniumchlorids beizubehalten. Weiterhin ist die Verwendung von Lysin, L-arginin oder Histidin ebenso nützlich beim Reduzieren der Zytotoxizität der Formulierung.
US-Patent Nr. 5627183, erteilt der Firma SEPRACOR INC., offenbart Verfahren zum Verwenden von optisch reinem (+) Cetirizin für die Behandlung von Nesselfieber in Menschen, unter Vermeidung der begleitenden Haftung für nachteilige Wirkungen, die mit der racemischen Mischung des Cetirizins in Verbindung stehen.
US-Patent Nr. 5419898, erteilt der Firma SENJU PHARMACEUTICAL Co., LTD., offenbart eine antiallergene Zusammensetzung für opthalmische oder nasale Verwendung, umfassend Cetirizin oder ein Salz davon als einen aktiven Inhaltsstoff. Die antiallergene Zusammensetzung kann weiterhin eine Zyklodextrinverbindung enthalten, ebenso wie oberflächenaktive Stoffe und/oder ein wasserlösliches Polymer.
WO 9406429, erteilt der Firma SEPRACOR INC., offenbart Verfahren und Zusammensetzung zum Verwenden von optisch reinem (–) Cetirizin für die Behandlung von jahreszeitlich bedingter und andauernder allergischer Rhinitis in Menschen, wobei die begleitende Haftung für nachteilige Wirkungen, die mit der racemischen Mischung des Cetirizins verbunden sind, vermieden werden. Das optisch reine (–) Isomer ist ebenso nützlich bei der Behandlung von allergischem Asthma und bei chronischem und physischem Nesselfieber. (–) Cetirizin ist ein Inhibitor der Eosinophilchemotaxis und ist daher nützlich bei der Behandlung von anderen Zuständen, die mit Eosinophilie in Verbindung stehen, so wie allergisches Asthma, jahreszeitlich bedingte allergene Rhinitis, atopische Dermatitis, einige parasitische Krankheiten, einige chronische obstruktive Lungenkrankheiten und gewisse gastrointestinale Fehlzustände oder Fehlzustände des Urogenitaltraktes.
Von keiner pharmakologischen Zusammensetzung wurde in der Literatur berichtet, ebenso ist auch kein Produkt erhältlich, wo Nimesulid und Salze davon in Kombination mit einem Antihistamin der zweiten Generation verwendet werden. Medikamentenkombination mit fixierter Dosis werden schnell in die klinische Praxis nach einigen Jahren der Ausgrenzung wiedereingeführt, da diese das Potential des synergistischen Agierens und der Vorhersagbarkeit haben.
Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine neue antileukotriene, antihistamine, antiallergische und antiinflammatorische Zusammensetzung zur Verfügung zu stellen, die Nimesulid und Salze davon und Cetirizin enthält.
Es ist die weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein neues Verfahren für die Herstellung einer antileukotrienen, antihistaminen, antiallergischen und antiinflammatorischen Zusammensetzung zur Verfügung zu stellen, die Nimesulid und Salze davon und Cetirizin enthält.
Es ist eine weitere Aufgabe der Erfindung, ein neues nasales Inhalierübertragungssystem mit einer abgemessenen Dosis für die obige Zusammensetzung zur Verfügung zu stellen.
Es ist eine weitere Aufgabe der Erfindung, ein neues injizierbares Übertragungssystem der obigen Zusammensetzung zur Verfügung zu stellen.
Es ist eine weitere Aufgabe der Erfindung, ein neues topisches Übertragungssystem für die obige Zusammensetzung zur Verfügung zu stellen.
Es ist eine weitere Aufgabe der Erfindung, zur Verfügung zu stellen, daß die obige Zusammensetzung oral auf dem Wege einer pädiatrischen Suspension/Kapsel/Tablette eingenommen werden kann.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Zusammensetzung aus Nimesulid und Salzen davon und aus Cetirizin, die antileukotriene, antihistamine, antiallergische und antiinflammatorische Wirkung besitzt.
Die Zusammensetzung ist nützlich bei der Heilung von allergischen Zuständen, so wie Rhinitis, Bronchitis, Asthma, Nesselfieber und ähnlichem.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die folgenden einzigartigen Eigenschaften von Nimesulid könnten sich als relativ nützlich bei allen allergischen Zuständen erweisen.

1) Nimesulid ist ein potenter Stabilisator von Mastzellen und Basophilen. Daher verhindert es die Freisetzung von Histamin, Proteasen, TNF-α, Prostaglandinen, Leukotrienen, PAF und anderen Zytokinen von aktivierten Mastzellen.
2) Nimesulid stumpft indirekt den Eosinophilausguß bei asthmatischen Attacken ab, aufgrund dessen Mastzellen- und Basonophilen-stabilisierender Eigenschaft. Mastzellen und Basophile setzen einen eosinophilchemotaktischen Faktor frei, der verursacht, daß Eosinophile in Richtung des entzündeten allergischen Gewebes migrieren. Von Nimesulid wird ebenso berichtet, daß es die Chemotaxis und Synthese von plättchenaktivierendem Faktor und von Leukotrienen durch humane Eosinophile inhibiert.
3) Nimesulid inhibiert potent die Phosphordieseterase Typ IV in menschlichen polymorphonuklearen Leukozyten. Der resultierende Anstieg an cAMP trägt Rechnung für einen deutlichen Abfall der Chemotaxis, der Degranulierung und der Bildung von freien Radikalen. PDE-IV Inhibitoren finden ihre Position als antiasthmatische Medikamente.
4) Nimesulid inhibiert den Neutrophil-Burst im Atemtrakt und inhibiert daher die Freisetzung von freien Radikalen, Zytokinen, Eicosanoiden, Prostaglandinen u. s. w.
5) Nimesulid ist eine potente Antioxidanz. Daher verhindert es die Verletzung von Gewebe an den Orten der Entzündung durch Beibehalten der Schutzsysteme des natürlichen Wirts.

Die Histamin- (H, Rezeptor)-Antagonisten der zweiten Generation (z. B. Cetirizin, Fexofenadin, Acrivastin, Astemizol, Loratidin u. s. w.) sind die Medikamente der Wahl bei der Behandlung von allergischer Rhinitis, da sie lange wirksam sind und frei sind von sedativen und anticholinergischen Wirkungen. Zusätzlich haben die Anti-Histamine der zweiten Generation die folgenden unnormalen und möglicherweise nützlichen Eigenschaften.

1) Diese nicht-sedativen Antihistamine haben einen dosis-bezogenen Schutz gegen histamininduzierte Bronchokonstriktion gezeigt.
2) Es wurde gezeigt, daß sie gegen Bronchokonstriktion schützen, die durch körperliche Ertüchtigung, ultraschall-nebulisiertes destilliertes Wasser und durch kalte Luft induziert ist.
3) Diese produzieren geringe, aber statistisch signifikante akute Bronchodilation im Milden, um Asthma zu mildern.
4) Von Cetirizin wird berichtet, daß es eine antiinflammatorische Eigenschaft zusätzlich zu dessen H₁-antagonisierender Wirkung hat. Cetirizin inhibiert entzündliche Zellmigration durch potentes Inhibieren des Eosinophilinfluxes und der Eosinophildegranulierung.
5) ICAM-1 Expression ist ein empfindlicher Marker der mukosalen allergischen Entzündung. ICAM-1 ist ebenso der Rezeptor für die meisten humanen Rhinoviren, welche der Grund für über 80% der asthmatischen Attacken bei Kindern sind. Es wurde berichtet, daß Cetirizin in der Lage ist, die ICAM-1 Expression in Epithelialzellen abzumildern und herunter zu regulieren.
6) Cetirizin ist sehr wirksam beim Inhibieren der kutanen Früh- und Spätphasenantworten durch Inhibieren von PAF und des Eosinophilrekrutierens in der Haut. In einem kürzlich erschienenen Bericht haben fast 70% der chronischen Nesselausschlag-Patienten ausgezeichnete Ergebnisse bei einer täglichen Kur mit 10 mg Cetirizin berichtet. Verglichen mit anderen produzierte die Cetirizin-Behandlung schnellere, potentere und länger andauernde Erleichterung von Quaddeln und Hautrötungen.
7) Cetirizin verursacht keine Herzrythmusstörungen, die von einigen anderen Antihistaminen berichtet wurden.
8) Von kontinuierlicher Cetirizin-Behandlung wird berichtet, daß sie besser ist, als die Behandlung bei Bedarf bei Rhinitis, die pollenempfindlich ist.

Unsere Erkenntnisse, wie offenbart in dieser Patentanmeldung, zeigen, daß Nimesulid, wenn es mit Cetirizin kombiniert wird, eine exzellente synergistische antileukotriene, antihistamine, antiallergische und antientzündliche Zusammensetzung bildet.
Auf dem Wege gründlicher Versuche haben die Erfinder gefunden, daß obwohl Nimesulid ein exogen verabreichtes Histamin nicht blockiert, es sehr effektiv die Freisetzung von Histamin durch Stabilisieren der Mastzellen und der Basophile blockiert, wie sich aus dem Eialbumin-Experiment ergibt, wie offenbart in der vorliegenden Erfindung.
Das Histamin, das freigesetzt wird, wenn überhaupt irgendein Histamin freigesetzt wird, wird durch Cetirizin blockiert. Überraschenderweise haben wir ebenso gefunden, daß Nimesulid, ebenso wie Cetirizin eine Leukotrienwir kung haben, welche synergistisch ist, wenn die Medikamente kombiniert werden, wie sich aus Tabelle 3 ergibt.
In Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung wird eine neue Zusammensetzung aus Nimesulid und Salzen davon und Cetirizin offenbart, die synergistische antileukotriene, antihistamine, antiallergische und antiinflammatorische Wirkung besitzt.
In Übereinstimmung mit einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfaßt die Zusammensetzung von 1 bis zu 53 Teilen Nimesulid, von 0,3 bis zu 3,3 Teilen Cetirizin und von 44 bis zu 98,5 Teilen einer pharmazeutische Basis und an Hilfsstoffen.
Die antiinflammatorische, antileukotriene, antihistamine und antiallergische Zusammensetzung in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung kann in der Form von einer Tablette, von einer Injektion, von einer Einmal-täglich-Zuammensetzung, von einem Inhalator für eine abgemessene Dosis, von einem topischen Gel, von Kapseln, von Tabletten mit verzögerter Freisetzung und von ähnlichem sein.
Die antiinflammatorische, antileukotriene, antihistamine und antiallergische Zusammensetzung in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung wird hergestellt durch das Verfahren, welches die folgenden Schritte umfaßt:
Nimesulid und Cetirizin werden uniform vermischt und durch ein feines Sieb geführt, um die Partikelgröße in die Form eines feinen Pulvers zu reduzieren und jegliche der folgenden Schritte werden bewirkt, um das Produkt in der gewünschten Form zu erhalten:

1. Das besagte uniforme Pulver wird mit Hilfsstoffen bei 25 ± 2°C Temperatur und bei 50% ± 5 relativer Feuchtigkeit gemischt und in leere Gelatinekapseln gefüllt, um Kapseln in Dosierungsform zu ergeben.
2. Die uniforme Mischung wird granuliert mit einem Granulierungsfluid bei Umgebungsbedingungen und bei einer Temperatur getrocknet, die 60°C nicht übersteigt für eine Zeitperiode, um so einen Feuchtigkeitsgehalt um 1% zu ergeben. Nach der Größenreduktion wird das Granulat in Tabletten bei 25 ± 2°C Temperatur und bei 50% ± 5 relativer Feuchtigkeit gepreßt.
3. Die uniforme Mischung wird in geeigneten Verdünnungsmitteln gelöst und ein Gelierungsmittel wird hinzugefügt, um ein topisches Gel oder ein transdermales Gel zu bilden.
4. Die uniforme Mischung wird in einem Lösungsmittel gelöst, das geeignet für die parenterale Verabreichung ist. Die Lösung wird in einem Temperaturbereich von 25°C bis 35°C unter normalen Rührbedingungen bewirkt. Die Lösung wird dann gefiltert, sterilisiert und aseptisch in Ampullen gefüllt. Alternativ werden die Ampullen bei etwa 121°C für eine Zeitperiode von etwa 30 Minuten autoklaviert.

Vorzugsweise umfaßt die Zusammensetzung Nimesulid und Cetirizin in dem Verhältnis von 1 : 5 bis 1 : 40.
Vorzugsweise ist das Granulierungsfluid zum Granulieren der fein gepulverten Mischung aus Nimesulid und Cetirizin Maisstärke und/oder Polyvinylpyrrolidon.
Vorzugsweise ist das Verdünnungsmittel und das Gelierungsmittel zum Lösen der feinen Mischung aus Nimesulid und Cetirizin für topische und transdermale Gele Dimethylsulphoxid und/oder Dimethylazetamid und Carbopol und/oder Hydroxypropylzellulose.
Vorzugsweise ist das Lösungsmittel zum Lösen der uniformen Mischung aus Nimesulid und Cetirizin zur parenteralen Verabreichung Wasser und/oder Dimethylazetamid.
EXPERIMENT ZUM STUDIUM DER ANTIASTHMATISCHEN AKTIVITÄT VON NIMESULFID UND CETIRIZIN
Die antiasthmatische Aktivität von Nimesulid und Cetirizin wurde bei Histamin-induzierten, Eialbumin-induzierten und Leukotrien-D₄-induzierten Bronchospasmen im Meerschweinchen in vivo studiert.
Materialien und Methoden:
Tiere
Meerschweinchen, 300–350 g, beide Geschlechter, gehalten in dem zentralen Tierhaus der Panacea Biotec Ltd., Lalru und unter Standardlaborbedingungen, wurden verwendet.
Verfahren:
Urethananästhesierte, 18-Stunden-gefastete Meerschweinchen, 300–350 g, wurden verwendet. d-Tubocurarin (3 mg pro Kilo i. v.) wurde verabreicht, um spontane Atembewegungen zu vermeiden. Die Meerschweinchen wurden künstlich belüftet mit einem UGO Basile Nagetierventila tor durch eine tracheale Kanüle mit einer Geschwindigkeit von 60 Schlägen/Minute und einem Schlagvolumen von 1 ml/100 g. Der Einlaßdruck wurde gemessen durch Anbringen eines Druckübertragers (UGO Basile) an einen Gemini-Zwei-Kanal-Recorder (UGO Basile). Ein Polyäthylenkatheder wurde in die linke Jugularvene für i. v. Verabreichungen des Medikaments inseriert. Die Tiere wurden 10 Minuten lang stabilisiert.
Der Prozentanteil des Einlaßdruckes wurde errechnet als der prozentuale Anstieg des Druckes aufgrund der Konstriktion der Luftwege bezüglich des Basaldrucks. Weniger % Einlaßdruck bezeichnet weniger Bronchokonstriktion, verursacht durch die Wirkung der Testverbindung bezüglich des basalen Niveaus in den Luftwegen.
Medikamente
Nimesulid und Cetirizindihydrochlorid (Panacea Biotec Ltd., Indien), Histamin, Leukotrien D₄ und Urethan (alle von Sigma, USA), d-Tubocurarinchlorid (Diosynth, Niederlande), Eialbumin (Qualigens Fine Chemicals, Bombay). Cetirizin wurde in entionisiertem Wasser gelöst. Nimesulid wurde in 0,25 Xanthum-Gummi suspendiert. Histamin und d-Tubocurarinchlorid wurden in Saline gelöst, und Leukotrien D4 wurde verdünnt mit Methanol und Ammoniumazetatpuffer in einem Verhältnis von 70 : 30 bei einem pH von 5.4.
Statistische Analyse
Ein ungepaarter Studenten t-Test wurde angewendet und p < 0,05 und darüber wurden als signifikant behandelt.
Experimentelles Protokoll
Gruppe 1 Histaminbehandelt
Die Histaminherausforderung (5 ☐g/kg und 10 ☐g/kg iv) wurden dem Tier verabreicht und der Anstieg des Einblasdruckes wurde in der Kontrollgruppe bemerkt (Tabelle 1).
Die Testverbindungen (Nimesulid, Cetirizin, Nimesulid + Cetirizin) wurden zwei Stunden vor der Histaminherausforderung in der Testgruppe verabreicht. Jegliches Absinken des Einblasdruckes wurde notiert (Tabelle 1).
Gruppe 2 Eialbuminbehandelt
Meerschweinchen wurden durch Injektionen mit 100 mg Eialbumin ip und 100 mg Eialbumin sc in Salin sensibel gemacht. Meerschweinchen wurden nach dem 21. Tag verwendet. Die Tiere wurde mit 1 mg/kg und 2 mg/kg Eialbumin herausgefordert und der Anstieg der Einblasdruckes wurde notiert (Tabelle 2).
Gruppe 3 Leuktrien-D4-behandelt
Eine LTD₄-Herausforderung (1 μg/kg und 2 μg/kg) wurde dem Tier verabreicht, und ein Anstieg des Einblasdruckes wurde in der Kontrollgruppe notiert (Tabelle 3).
Die Testverbindung (Nimesulid, Cetirizin, Nimesulid + Cetirizin) wurde zwei Stunden vor der LTDg-Herausforderung in der Testgruppe verabreicht. Jegliches Absinken des Einblasdruckes bezüglich der Kontrollgruppe wurde notiert (Tabelle 3).
Resultate:
Cetirizin (1,66 mg/kg) reduzierte signifikant den Histamin (5 und 100 g/kg) induzierten Anstieg des Einblasdruckes. Nimesulid (Einzeldosis, S, 11,66 mg/kg und doppelte Dosis, D, 23,32 mg/kg hatten eine signifikante inhibierende Wirkung auf den Einblasdruck.
Die Kombination aus Nimesulid (Einzeldosis, S) und Cetirizin zeigte keine signifikante Wirkung, während Nimesulid (Doppeldosis, D) und Cetirizin eine potente antihistamine Wirkung hatten.
Nimesulid (11,66 mg/kg) reduzierte signifikant den eialbumininduzierten (1 mg/kg, 2 mg/kg) Einblasdruck, die Wirkung des Nimesulids war 92,0 bis 94,0%. Cetirizin (1,66 mg/kg) reduzierte ebenso den Einblasdruck, jedoch leicht weniger als Nimesulid. In Kombination zeigten Nimesulid und Cetirizin ebenso eine hochsignifikante Wirkung, verglichen mit der Kontrolle (Tabelle).
Nimesulid (11,66 mg/kg) hatte keine Wirkung auf den Einblasdruck, während Cetirizin (1,16 mg/kg) signifikant LTD⁴-induzierte Kontraktionen blockierte. Die Kombination aus Nimesulid (11,66 mg/kg) und Cetirizin (1,16 mg/kg) blockierten wirksam die leukotrien-induzierten Kontraktionen. Die doppelte Dosis Nimesulid (23,32 mg/kg) selbst hatte eine potente inhibierende Wirkung auf die LTD₄-induzierten Kontraktionen. Die Kombination aus Nimesulid (23,32 mg/kg) und Cetirizin (1,16 mg/kg) hatten das Maximum (☐90%) einer inhibierenden Wirkung auf LTD4-induzierte Kontraktionen (Tabelle 3).
Diskussion
Cetirizin aber nicht Nimesulid agieren als potente Antihistamine im Meerschweinchen-Modell der Bronchokonstriktion. Die doppelte Dosis Nimesulid in Kombination mit Cetirizin zeigt eine potente antihistamine Wirkung, welche durch Cetirizin alleine begründet sein könnte.
Daher hat Nimesulid selbst keine antihistamine Wirkung, sobald Histamin freigesetzt worden ist, um die Rezeptoren zu besetzen. Trotzdem kann Nimesulid eine inhibierende Wirkung auf die vorgebildeten allergenen Mediatoren haben, und kann so eine indirekte antihistamine Wirkung haben.
Vorläufige Studienberichte suggerieren, daß Nimesulid eine hochpotente antiallerge Wirkung in Antigen (Eialbumin) induzierten bronchospastischen Studien hat. Die Kombination aus Nimesulid und Cetirizin bieten einen Doppelschutz in den Fällen von allergischem Asthma, da Cetirizin ein potentes Antihistamin ist. Es wird gefolgert, daß die Nimesulid-Cetirizin-Kombination als ein Prophylaktikum für chronisches allergisches Asthma verwendet werden kann.
Cetirizin und Nimesulid in doppelter Dosis können beide LTD₄-induzierte Bronchokonstriktionen in Meerschweinchen blockieren. Die Kombination aus Cetirizin und Nimesulid ist ein sehr potenter Blocker der LTD₄-induzierten Bronchokonstriktion. Diese Wirkung kann in der selektiven Inhibierung des Phosphodiesterase (PDE) Isozyms III und IV liegen. Eine solche Inhibierung wurde in im Wesentlichen allen antiinflammatorischen Wirkungen in vivo gezeigt. PDE4 Inhibitoren wirken durch Induzieren eines Anstiegs des intrazellulären Spiegels von cAMP, welches wiederum die inflammatorische Zellaktivität unterdrückt und die Entspannung der weichen Luftwegsmuskeln verursacht. Von Nimesulid wird berichtet, daß es ein potenter PDE IV Inhibitor in vitro mit einem IC₅₀ ☐40 μM ist. Daß die Kombination wirksam exogen verabreichtes LTD₄ inhibiert impliziert, daß entweder Nimesulid und Cetirizin eine kombinierte PDE III und PDE IV isozyminhibierende Kapazität haben, oder daß Nimesulid/Cetirizin als LTD₄-Rezeptorantagonisten arbeiten.
Die durch diese Kombination erzielte Inhibierung der antigen-induzierten(eialbumin)-Bronchokonstriktion kann ebenso in deren Kapazität, als ein PDE III/IV Inhibitor zu agieren, begründet liegen.
Diese präklinischen Resultate zeigen die potentielle therapeutische Wirksamkeit der Kombination aus Nimesulid und Cetirizin bei der Behandlung von allergischen entzündlichen Luftwegserkrankungen, so wie Asthma, an.
Folgerung
Da Asthma mittlerweile in erster Linie als eine chronische allergische Erkrankung mit einer dem zugrundeliegenden entzündlichen Aktivität gesehen wird, sollte das ideale antiasthmatische Medikament die folgenden drei Eigenschaften besitzen:
Antiallergenewirkung
Antileukotrienwirkung
Antihistaminwirkung
Nimesulid und Cetirizin, wenn sie gemeinsam verabreicht werden, besitzen alle diese drei Eigenschaften, wie sich aus den folgenden Beobachtungen ergibt:

1. Cetirizin (1,16 mg/kg p. o) produziert ein Absenken in % Einblasdruck um 42,86, Nimesulid (23,32 mg/kg p. o) um 61,0%, während Nimesulid + Cetirizin synergistisch den Druck um 80,21 im Falle der LTD₄-induzierten Bronchokonstruktion in Meerschweinchen absenkt (Tabelle 3).
2. Cetirizin (1,16 mg/kg p. o) produziert ein Absenken in % Einblasdruck um 70,52. Nimesulid (11,66 mg/kg p. o) um 90,24% während hingegen Nimesulid + Cetirizin synergistisch den Druck um 96,57% im Falle der eialbumin-induzierten Bronchokonstriktion in Meerschweinchen absenkt (Tabelle 2).
3. Im Falle von histamin-induzierter Bronchokonstriktion senkt Cetirizin (1,16 mg/kg p. o) die % Einblasdruck um 62,71% ab, während hingegen Nimesulid keine antihistamine Wirkung zeigt.

Daher ist eine Kombination dieser zwei erforderlich, um eine synergistische Wirkung im Falle von 1 und 2, wie oben erwähnt, zu produzieren. Im Falle von 3 würde jegliches Histamin, welches der mastzellstabilierenden Wirkung von Nimesulid entwischt und freigesetzt wird, um Rezeptororte zu erreichen, durch Cetirizin blockiert werden und Bronchokonstriktion würde verhindert werden.
Diese präklinischen Resultate zeigen eine dreifache antiasthmatische Wirkung, zur Verfügung gestellt durch die Kombination von Nimesulid und Cetirizin.
Die Entzündung, die mit dem asthmatischen Absenken in Verbindung steht, wird durch Nimesulid durch selektive COX-2 Inhibierungsaktivität induziert.
Daher lehrt diese Erfindung eine Technik des Behandelns von Asthma durch die Kombination von NSAID Nimesulid gemeinsam mit einem antihistaminen Medikament Cetirizin, und diese Kombination wird aufgrund einer synergistischen pharmakologischen Wirkung eine Nützlichkeit darin besitzen, daß sie die Symptome von asthmatischen und damit verwandten Zuständen auf eine viel bessere Art und Weise erleichtert, als die bekannten Mittel für die Medikamente alleine.

Die Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf die begleitenden Beispiel beschrieben werden. Beispiel I: Tabletten

1. Nimesulid:	200 mg
2. Cetirizindihydrochlorid:	10 mg
3. Mikrokristalline Zellulose:	100 mg
4. Maisstärke:	40 mg
5. PVP K-30:	4 mg
6. Natriumlaurylsulfat:	1 mg
7. Magnesiumstearat:	4 mg
8. Kolloidales Siliziumdioxid:	6 mg
9. Natriumstärkeglykolat:	10 mg
10. Auf gereinigtes Wasser:	-

Mischen Sie 1, 2, 3 & 4, lösen Sie 5 & 6 in 10 und granulieren Sie das obige und mischen Sie. Trocknen, Erweichen und Mischen mit 7, 8 & 9. Komprimieren Sie die Tabletten. Beispiel II: Tabletten

1. Nimesulid:	200 mg
2. Cetirizindihydrochlorid:	5 mg
3. Mikrokristalline Zellulose:	81 mg
4. Maisstärke:	30 mg
5. Polyoxyl 40 hydriertes Castoröl:	1 mg
6. PVP K-30:	2 mg
7. Magnesiumstearat:	2 mg
8. Kolloidales Siliziumdioxid:	4 mg
9. Natriumstärkeglykolat:	5 mg
10. Aufgereinigtes Wasser:	-

Mischen Sie 1, 2, 3 & 4, Lösen Sie 5 & 6 in 10 und granulieren Sie das obige und mischen Sie. Trocknen Sie, erweichen Sie und mischen Sie mit 7, 8 & 9. Komprimieren Sie die Tabletten. Beispiel III: Topisches Gel

1. Nimesulid:	1%
2. Cetirizin (geeignete pharmazeutische Form):	0,5%
3. Carbopol:	1%
4. Hydroxylpropylzellulose:	1,5%
5. PEG 400:	25%
6. Dimethylsulfoxid:	15%
7. Isopropylalkohol:	40%
8. Chlorwasserstoffsäure:	q. s. um den pH anzupassen
9. Propylenglykol:	5%
10. Aufgereinigtes Wasser:	10%

Dispergieren Sie 1 in 5, 6 und 9 separat. Lösen Sie 2 in 80% von 10. Dispergieren Sie 3 & 4 in 7 unter gründlichem Rühren. Fügen Sie die zwei Lösungen zu der Dispersion hinzu. Erlauben Sie die Geruchsbildung. Verdünnen Sie 8 in dem verbleibenden Rest von 10 und passen Sie den pH auf den Bereich von 2 bis 6 an. Beispiel IV: Kapseln

1. Nimesulid: 200 mg

2. Cetirizindihydrochlorid: 10 mg

3. Maisstärke: 80 mg

4. Natriumlaurylsulfat: 1,5 mg

5. Kolloidales Siliziumdioxid: 3,5 mg

Leeren Sie die harten Gelatinekapseln. Sieben Sie 1, 3 & 5 durch 30 Mesh und 2 & 4 durch 60 Mesh. Mischen Sie uniform und füllen Sie leere harte Gelatinekapseln mit 295 mg. Beispiel V: Zweischichtige Tabletten mit verzögerter Freisetzung A.

1. Nimesulid:	200 mg
2. Laktose:	100 mg
3. Hydroxipropylmethylzellulose:	35 mg
4. Polyoxid 40 hydriert Castoröl:	2 mg
5. PVP K-30:	4 mg
6. Magnesiumstearat:	2 mg
7. Kolloidales Siliziumdioxid:	2 mg
8. Isopropylalkohol:	2 mg

Mischen Sie 1, 2 & 3. Lösen Sie 4 & 5 in 8 und granulieren Sie das obige und mischen Sie. Trocknen Sie, erweichen Sie und mischen Sie mit 6 & 7. B.

1. Cetirizindihydrochlorid: 10 mg

2. Laktose: 225 mg

3. Maisstärke: 55 mg

4. PVP K-30: 3 mg

5. Magnesiumstearat: 3 mg

6. Natriumstärkeglykolat: 4 mg

7. Aufgereinigtes Wasser: -

Mischen Sie 1, 2 & 3. Lösen Sie 4 in 10 und granulieren Sie das obige und mischen Sie. Trocken Sie, erweichen Sie und mischen Sie mit 5 & 6. Komprimieren Sie die Granulate aus A und B in die zweischichtigen Tabletten. Beispiel VI: Nimesulid-(in osmotischer Pumpe) + Cetirizin-Tabletten I Medikamentenschicht

Nimesulid:	200 mg
Natriumchlorid:	15 mg
Carbopol 934 P:	100 mg
Magnesiumstearat:	1 mg
Osmotische Schicht:
Polyethylenöl:	100 mg
Carbopol 974 P:	150 mg
Natriumchlorid:	10 mg
Magnesiumstearat:	1 mg
Eisenoxid rot:	0,5 mg

Die zwei Schichten werden separat gemischt und komprimiert in eine zweischichtige Tablette. II Hüllschicht

Zelluloseacetat: 4%

PEG 600: 4%

Aufgereinigtes Wasser: 10%

Aceton: 82%
Lösen Sie Zelluloseacetat in den Lösungsmitteln. Fügen Sie den Weichmacher zu der Lösung hinzu. Beschichten Sie die Zweischichttablette mit der äußeren Schicht mit geeigneter Dicke. Eine Öffnung wurde in die Medikamentenschicht gebohrt. III Cetirizinbeschichtung

Cetirizinhydrochlorid: 10 mg

Hydroxypropylmethylzellulose: 7 mg

PEG 400: 0,5 mg

Isopropylalkohol:

Aufgereinigtes Wasser:

Eisenoxid rot: 0,05 mg

Stellen Sie eine Beschichtungslösung her und beschichten Sie die Tabletten aus Schritt II mit 10 mg/Tablette Cetirizindyhdrochlorid Beispiel VII: Inhalator für abgemessene Dosis

1. Nimesulid (innerhalb 1 bis 5 Microns):	33%
2. Cetirizindihydrochlorid (innerhalb 1 bis 5 Microns):	3,3%
3. Laktose:	2%
4. Sorbitan Trioleat:	0,5%
5. Treibmittel 114:	30,60%
6. Treibmittel 12:	30,60%

Suspensieren Sie 1, 2 & 3 in einer Mischung aus 4, 5 & 6 und füllen Sie dies in einen Inhalatoraufbau mit abgemessener Dosis unter Verwendung von einem Kalteinfüllgerät, wie es Fachleuten gut bekannt ist, ein. Beispiel VII: Injektion

1. Nimesulidkaliumsalz: 2%

2. Cetirizindihydrochlorid: 0,33%

3. Benzylalkohol: 2%

4. Ethylendiamintetracetatdinatriumsalz: 0,002%

5. Wasser für Injektion: q. s. bis 100%
Lösen Sie 4 in 90% aus 5 durch Erhitzen bis zu 80°C. Fügen Sie 3 hinzu und mischen Sie. Fügen Sie dann 1 und 2 hinzu und rühren Sie, bis eine klare Lösung gebildet wird. Füllen Sie das Volumen bis auf 100 mit 5 auf. Filtern Sie durch einen 0,22 μ Nylonmembranfilter und füllen Sie aseptisch in Violen/Ampullen ab.

Claims

Synergistische, antiallergische und antientzündliche Zusammensetzung mit Antileukotrien- und Antihistaminwirkung aus Nimesulid oder Salzen davon und Cetirizin in geeigneten pharmazeutischen Grund- und Hilfsstoffen.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei Nimesulid mit 1–53 Teilen in der Zusammensetzung vorliegt, Cetirizin 0,3–3,3 Teile ausmacht und pharmazeutische Grund- und Hilfsstoffe 44–98,5 Teile ausmachen.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei diese in Form einer Injektion, eines topischen Applikationssystems, einer pädiatrischen Suspension, von Kapseln oder Tabletten, von Zweischichtentabletten, Tabletten mit verzögerter Freisetzung, von topischem Gel, einer Zusammensetzung zur einmaligen täglichen Gabe, eines Dosierinhalators vorliegt.
Verfahren zur Herstellung einer synergistischen, antientzündlichen und antiallergischen Zusammensetzung mit Antileukotrien- und Antihistaminwirkung aus Nimesulid oder Salzen davon und Cetirizin, welches homogenes Mischen von Nimesulid und Cetirizin und Passieren der Mischung durch ein feines Sieb zur Reduktion der Teilchengröße zu einem feinen Pulver umfaßt, wobei das Pulver einem oder allen der nachfolgend genannten Schritte zur Herstellung des gewünschten Produkts unterzogen wird: (a) Mischen des homogenen Pulvers mit Hilfsstoffen bei einer Temperatur von 25 ± 2°C und einer relativen Luftfeuchtigkeit von 50% ± 5 und Einfüllen in leere Gelatinekapseln zum Erhalt einer Dosiereinheit in Kapselform. (b) Granulieren der homogenen Mischung bei Umgebungsbedingungen und Trocknen bei einer Temperatur von nicht mehr als 60°C für eine solche Dauer, daß sich ein Feuchtigkeitsgehalt von etwa 1% ergibt, Größenreduktion und Gleitfähigmachen der resultierenden Mischung, Pressen zu Tabletten bei einer Temperatur von 25 ± 2°C und einer relativen Luftfeuchtigkeit von 50% ± 5. (c) Auflösen der homogenen Mischung in geeigneten Verdünnungsmitteln und einem Gelbildner unter Bildung eines topischen Gels oder eines transdermalen Gels. (d) Auflösen der homogenen Mischung in einem zur parenteralen Verabreichung geeigneten Lösungsmittel in einem Temperaturbereich von 25°C bis 35°C unter Standardbedingungen für Rühren, Filtrieren und Sterilisieren der resultierenden Lösung.
Verfahren nach Anspruch 4, wobei die Zusammensetzung Nimesulid und Cetirizin im Verhältnis von 1 : 5 bis 1 : 40 enthält.
Verfahren nach Anspruch 4, wobei die Granulierflüssigkeit zum Granulieren der fein pulverisierten Mischung aus Nimesulid und Cetirizin Maisstärke und/oder Polyvinylpyrrolidon ist.
Verfahren nach Anspruch 4, wobei die Verdünnungsmittel und der Gelbildner zum Auflösen der Feinmischung aus Nimesulid und Cetirizin für das topische und transdermale Gel Dimethylsulfoxid und/oder Dimethylacetamid und Carbopol und/oder Hydroxypropylcellulose sind.
Verfahren nach Anspruch 4, wobei das Lösungsmittel zum Auflösen der homogenen Mischung aus Nimesulid und Cetirizin zur parenteralen Verabreichung Wasser und/oder Dimethylacetamid ist.