DE2451932A1

DE2451932A1 - 1-hydroxy-und 1-alkanoyloxy-3-alkyl-6, 6a,7,8,10,10a-hexahydro-9h-dibenzo eckige klammer auf b,d eckige klammer zu pyran-9one und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2451932A1
Application number: DE19742451932
Authority: DE
Inventors: Robert Allen Archer
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1973-11-05
Filing date: 1974-10-31
Publication date: 1975-05-07
Also published as: SE415761B; NL7414437A; ES431675A1; NL180979B; CA1029383A; JPS5082073A; FR2249663B1; ATA886274A; JPS6033834B2; NL180979C; IE40025L; AT337178B; BG25995A3; DE2451932C2; IL45662A; AR206409A1; PL94965B1; YU261974A; IL45662A0; GB1487636A

Description

PFENNING - MAAS - SEILER
MElNiG - LEMKE -SPOTT

EOOO MÜNCHEN 40
SCHLEISSHEIMERSTR. 299

X-3801

Eli Lilly and Company , Indianapolis, Indiana, V.St.A.

1-Hydroxy- und i-Alkanoyloxy-3-alky 1-6 ,6a,7,8 JOJOahexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-one

und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung bezieht sich auf 1-Hydroxy- undΊ-Alkanoyloxy-3-alkyl-6,63,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-one, die sich als psychotrope Heilmittel, insbesondere als Mittel gegen Angstzustände und/oder äntidepressive Mittel, sowie als Sedativa und/oder Analgetica verwenden lassen, sowie auf diese Wirkstoffe enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

-?,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo/b,d/~ pyrane (die vorzugsweise als 1-Hydroxy-3-alkyl-6,6a_r7,8,10,10ahexahydro-9H-dibenzo/b_/d/pyran-9-one bezeichnet werden) wurden als Zwischenprodukte von Fahrenholtz, Lurie und Kierstead, J. Am. Chem. Soc, 88, 2079 (1966), 89, 5934 (1967) synthetisiert, über eine pharmakologische Wiksamkeit dieser Verbindungen wird nichts berichtet, und sie werden demzufolge ledig- . lieh als Zwischenprodukte verwendet. Diese Verbindungen lassen sich durch Behandlung mit einem Methyl-Grignard-Reagens leicht

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in die entsprechenden 9-Me thy 1-9-hydroxyverbindungen überführen, aus denen man durch Wasserabspaltung direkt entweder

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ein Delta - oder Delta -tetrahvdrocannabinolderivat erhält, wobei letzteres ein wirksamer Bestandteil von Haschisch ist.

Obwohl von Fahrenholtz et al anscheinend nur eine einzige 1-Hydroxy-3-alkyl-dibenzopyran~9-on-Verbindung (nämlich das 3-n-Pentylderivat) hergestellt wurde, wird eine große Zahl alkylsubstituierter Resorcine beschrieben, die sich alle zur Synthese anderer 3-Alkylderivate verwenden lassen. Namentlich dabei genannte Resorcine sind 5-(1,2-Dimethylheptyl)resorcin, 5-(1-Methyloctyl)resorcin, 5-(1-Methylhexyl)resorcin, 5-(1,2-Dimethylbutvl)resorcin und dergleichen.

In einem Ubersichtsartikel mit dem Titel Problems of Drug Dependence - Cannabis (Marijuana) Selected Bibliography (1950-1967) von Medical Literature Branch, Bureau of Medecine, FDA, Department of Health, Education and Welfare, Addendum I, Substances Occurring Naturally in Marijuana, etc., Isbel, (Washington, D.C., 1968) und in einem Artikel Recent Advances in the Chemistry of Hashish, Mechoulam and Gaoni, Fortschritte der Chemie organischer Naturstoffe, 25, 175 (Springer, Wien, 1957) wird auf die Synthese von Fahrenholtz et al sowie auf andere Syntheseverfahren zur Herstellung aktiver Tetrahydrocannabinol'e hingewiesen, über eine pharmakologische Wirksamkeit von Verbindungen mit einer Ketogruppe in Stellung 9 des DibenzopyranringsysteM wird darin jedoch nichts berichtet. Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sind nun überraschenderweise besonders wirksam zur Behandlung von Säugetieren, die an Angstzuständen und/oder Depressionen leiden oder Sedativa und/oder taalgetica benötigen.

Erfindungsgeraäß werden nun 1-Hydroxy- und 1-Älkanoyloxy-3-alkyl-6,6a,7 ,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo/b„d/pyran-9--one der Formel I

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OR,

geschaffen, worin R- entweder für n-Alkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder für

-C-R, ι ·*

CH₃

steht, worin R, für Alkyl- oder Alkenyl mit je 4 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, R* Wasserstoff oder Methyl bedeutet, Rj für Wasserstoff oder Alkanoyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und beide Reste R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten.

ErfindungsgemäB wird ferner eine pharmazeutische Zubereitung geschaffen, die einen pharmazeutischen Träger und als Wirkstoff 0,1 bis 25 mg einer Verbindung der Formel I enthält.

Typische Beispiele für den Substituenten R- in obiger Formel I, falls dieser n-Alkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, sind n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl und n-Decyl.

Typische Gruppen für den Substituenten R- in der Gruppierung

^R4

-C-R-CH₃

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sind folgende;

sec-Butyl, η-Butyl, Isobutyl, Isoamyl, t-Amyl, n-Amyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, 3-Methyl-2-butyl, 2-Hexyl, 1-Hexyl, 3-Hexyl, 4-Methyl-1-pentyl, 3-Methyl-1-pentyl, 3-Methyl-2-pentyl, Neopentyl, 3,3-Dimethyl-i-butyl, 3,3-Dimethyl-1-pentyl, 2-Methyl-2-butenyl, 2-methyl-3-propenyl oder Crotyl.

Typische Gruppen für den Substitttenfcen R- sind daher 1,2-Dimethylheptyl, 1,1-Dimethylheptyl, 1,2-Dimethylhexyl, 1,1-Dimethylpentyl, 1-Methyloctyl, 1-Methylheptyl, 1-Methylhexyl, 1,2-Dimethyl-3-hexenyl oder 1,i-Dimethyl-2-heptenyl. Unter Alkanoyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wofür der Substituent R, stehen kann, versteht man beispielsweise Acetyl, Propionyl, n-Butyryl und Isobutyryl.

Einzelne Beispiele entsprechender Hexahydrodibenzopyranone aus der Formel I sind folgende:

1-Acetoxy-3-n-heptyl~6,6a,7,8,iO,iOa-hexahydro-9H-dibenzo- /p ,d/pyran-9-on,

i-Propionoxy-3-"(1 '-methylheptyl) -6 ,6-dimethyl-6 ,6a,7 ,8 ,10,10ahexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-on,

1-Hydroxy-3-(1',1·-dimethylheptyl)-6,6a,7,8,1O,1Oa-hexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-on,

i-Butyroxy-3-(1',2'-dimethylpentyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10, 10a~hexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-on,

1-Hydroxy-3-n-heptyl-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,1Oa-hexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-on,

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1-Hydroxy-3-(1·,1·-dimethylhexyl)-6,6-dimethyl-6 ,6a,7,8,10,1Oahexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-on,

1-Acetoxy-3-n-heptyl-6 ,6a,? ,8 ,lOfiOa-hexahydro-iJH-dibenzo-/b,d/pyran-9-on,

1-Propionoxy-3-(1'-methylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,1 Oahexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyrän-9-on,

i-Hydroxy-3-(1',1'-dimethylhexyl)-6,6a,7,8,I0,i0a-hexyhydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-on,

i-n-Butyroxy-3-(1',1'-dimethylpentyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8, 10,1Oa-hexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-on.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich herstellen, indem man ein Tetrahydro-dibenzo/b,d/pyran-9-on der Formel II

II

reduziert. Diese Reduktion erfolgt mit einem Alkalimetall, vorzugsweise Lithium, in flüssigem Ammoniak. Eine derartige Reduktion von Delta * ^a -Doppelbindungen führt vorwiegend zum trans-Keton, zusammen mit geringeren Mengen an cis-Isomer, Die Isomeren werden chromatographisch über Silicagel getrennt.

Diejenigen Verbindungen der Formel I, bei denen R₂ nicht für Wasserstoff steht, können durch Acylierung eines 1-Hydroxydibenzo/b,.d/pyran-9-ons hergestellt werden.

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Die Verbindungen der obigen Formel I enthalten asymmetrische Zentren an den Stellungen 6a und 10a. Ferner können asymmetrische Zentren in der Alkylseitenkette vorhanden sein. Steht ". beispielsweise der Sbustituent R₁ für 1,2-Dimethylheptyl, dann befinden sich an dieser Seitenkette zwei asymmetrische Zentren. Das oben beschriebene Fahrenholtz-Syntheseverfahren, bei dem die Doppelbindung von der Stellung Delta * ' zu der Stellung Delta isomerisiert, entsteht ein Racemat, bei dem das in Stellung 6a befindliche Kohlenstoffatom asymmetrisch ist, wobei das Wasserstoffatom dann entweder oberhalb oder unterhalb der Ebene des Dibenzopyranringsystems liegt. Durch Hydrierung der Delta * ^a'-Doppelbindung, beispielsweise mit einem aktiven Metall in flüssigem Ammoniak, erhält man ein zweites Asymmetrieζentrum am in Stellung 10a befindlichen Kohlenstoffatom, der sich an dieses Kohlenstoffatom unter Hydrier- oder Reduzierbedingungen addierende Wasserstoff geht jedoch in Bezug auf das Wasserstoffatom am Kohlenstoffatom in Stellung 6 lieber in die trans-Konfiguration, wobei nur eine geringere Menge an Verbindung mit cis-Konfiguration entsteht. Bei der Synthese einer Verbindung, bei der die Seitenkette keine Asymmetriezentren enthält, beispielsweise beim 1-Hydroxy-3-(1',1'-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7 ^,lO^Oa-hexahydro-iJH-dibenzo/bfd/pyran-iJ-on, erhält man daher zwei Racemate oder racemische Paare, wobei das trans-Racemat dominiert. Verbindungen, wie 1-Hydroxy-3-(1',2'-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-on, die zwei AsymmetrieZentren in der Seitenkette enthalten, verfügen insgesamt über 4 Asymmetriezentren, nämlich diejenigen in Stellung 6a und 10a sowie am ersten und am zweiten Kohlenstoffatom der Seitenkette, wodurch man insgesamt 16 mögliche Isomere erhält, die in Form 8 Racematen auftretea»

Die ÄJisgangsprodukte dsr Formel II werden nach dem oben be- schriehenen Verfahren von Fahrentolts et al hergestellt. Bei

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diesem Verfahren wird ein Alkylresorcin mit einem Dialkylalpha-acetoglutarat kondensiert und dann mit einem Metallhydrid cyclisiert, wodurch man eine Verbindung der Formel III

OH

III,

erhält. Diese Verbindung der Formel III wird mit einem.Schutzmittel der Ketogruppe umgesetzt. Die dabei erhaltene in Stellung 9 geschützte Ketoverbindung setzt man dann mit einem Methylgrignard-Reagens oder mit einem Metallhydrid um, und nach anschließender Behandlung mit Säure zur Abspaltung der Ketoschutzgruppe erhält man eine Verbindung der Formel II, worin R für Methyl oder Wasserstoff steht.

Für obiges Verfahren geeignete Ketoschutzgruppen sind bekannt, und es handelt sich hier beispielsweise um Ketale, Enoläther, Thioenoläther oder Enamine, die sich leicht durch Säure abspalten lassen. Die Ketalbildung wird zum Schutz der 9-Ketogruppe bevorzugt.

Die für die Fahrenholtzsynthese erforderlichen Resorclnausgangsmaterialien, wie n-Hexylresorcin, lassen sich nach bekannten Verfahren herstellen oder sind bekannt. Resorcine mit einer doppelt verzweigten Alkylgruppe in Stellung 5 können nach dem Verfahren von Adams et al., J. Am. Chem. Soc, 70, 664 (1948) hergestellt werden. Diese alpha,alpha'-verzweigten 5-Alkylresorcine werden normalerweise hergestellt, indem man ein 3,5-Dimethoxyphenylacetonitril doppelt alkyliert, die Nitrilgruppe in eine Ketogruppe umwandelt, das Ketocarbonyl

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— S —

zu einem Alkohol reduziert, aus dem Alkohol Wasser abspaltet und die erhaltene Doppelbindung dann hydriert. Durch Entmethylierung erhält man dann ein 5-(1 ' ,1'-Dimethylalkyl)resorcin. Resorcine mit einer Alkylseitenkette und einer alpha,ß-Substitution werden im allgemeinen aus 3 ,,5-Dimethoxybenzamid hergestellt. Durch umwandlung des Benzamids in ein Keton unter Verwendung eines entsprechenden Grignard-Reagens und anschließende Umsetzung des erhaltenen Ketons mit einem Methyl-Grignard-Reagens erhält man ein tertiäres Carbinol. Die Dehydrierung dieses Carbinols liefert eine äthylenische Verbindung, deren Hydrierung zu 3,5-Dimethoxy-(alpha,S-substituiertem-alkyl)benzol führt. Diese Verbindung läßt sich ohne weiteres entmethylieren, wodurch man das entsprechende 5-(1'-Methyl-2'-alkyl-substituierte-alkyl)resorcin erhält. Die 5-(alpha-substituierten-Alkenyl)resorcine, die sich ferner als Äusgansmaterialien zur Synthese von Dibenzopyranonen eignen, entstehen bei obigem Syntheseverfahren als Zwischenprodukte. 5-Alkylresorcine ohne eine alpha-Verzweigung können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung eines Nitrils mit einem Grignard-Reagens und anschließendes Reduzieren der erhaltenen Carbony!verbindung, Abspaltung von Wasser aus dem so hergestellten Benzylalkohol und nachfolgende Hydrierung, wodurch man eine Alky!gruppe erhält, oder durch nachfolgende direkte Hydrogenolyse eines Benzylalkohols.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

i-Hydroxy-3-(1',1«-dimethylheptyl)-6 ,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,1Oa-hexahydro-9H~dibenzo/b,d/pyran-9-on

Ein Gemisch aus 114 g 5-(1',1•-Dimethylheptyl)resorcin, 112 g Diäthyl-2-acetylglutarat und 74 g Phosphoroxychlorid wird bei .

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Umgebungstemperatur etwa 10 Tage gerührt. Das Reaktionsgemisch wird sodann in Äthylacetat gelöst, und die Äthylacetatschicht wäscht man mehrmals mit einem gleichen Volumen Wasser, bis sich das Waschwasser gegenüber Lackmus neutral verhält. Die organische Schicht wird abgetrennt und getrocknet und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand, der das bei dieser Umsetzung entstandene Äthyl-7-(1',1^l-dimethylheptyl)-5-hydroxy-4-methyl-2-oxy-2H-1~benzopyran-3-propionat enthält, wird chromatographisch über 2 kg neutralem Aluminiumoxid gereinigt, wobei man Chloroform als Eluiermittel verwendet. 142 g des so erhaltenen gereinigten Produktes werden in 300 ml DMSO (Dimethylsulfoxid) gelöst, und die erhaltene Lösung gibt man tropfenweise zu einer Suspension von 33,6 g Natriumhydrid in 100 ml DMSO. Nach beendeter Zugabe läßt man das Reaktionsgemisch bei Umgebungstemperatur über Nacht stehen. Hierauf wird überschüssiges Natriumhydrid durch tropfenweisen Zusatz von Äthanol zersetzt. Das Reaktionsgemisch w-ird sodann sorgfältig auf ein Gemisch aus Eis und 12n wässriger Salzsäure gegossen. Hierbei erhält man einen Niederschlag aus 3-(1',1'-Dimethylheptyl)-7,lO-dihydro-i-hydroxy-GH-dibenzo/b^d/pyran-6,9(8H)-dion, der abfiltriert wird. Der Filterkuchen wird in Methyläthylketon gelöst, und die erhaltene Lösung wäscht man mit 5-prozentiger wässriger Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung. Die organische Schicht wird getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum eingedampft. Durch Behandeln des rohen Rückstandes mit wasserfreiem Äther und anschließendes Filtrieren (das Filtrat wird verworfen), erhält man etwa 92,6 g eines hellgelben Feststoffes. Das so erhaltene 3-(1',1'-Dimethylheptyl)-7,10-dihydro-1-hydroxy-on-dibenzo/b,d/pyran-6,9(8H) dion wird in seinem halb gereinigten Zustand weiter verwendet. Eine Lösung von 2,3 g dieses Produkts in 125 ml Benzol_f die ferner 2,5 ml Äthylenglycol und 5 mg p-Toluolsulfonsäüre enthält/ erhitzt man über Nacht unter Verwendung einer Wasserfalle zum Rückfluß. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 5-prozentige wässrige Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen

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und getrocknet. Durch Entfernen des organischen Lösungsmittels im Vakuum erhält man 2,5 g 3-(1',1 '-Dimethylheptyl)-7,8-dihydro-1 -hydroxyspiro/9H-dibenzo/b,d/pyran-9 ,2 ^%-[λ ,3/-dioxolän/-6(10 H)-on. Dieses Produkt wird ebenfalls ohne Reinigung weiter verwendet.

Eine Lösung des obigen Produkts in 50 ml wasserfreiem Äther gibt man tropfenweise zu 46 ml eines 2,8 m Methyl-Grignard-Reagens in wasserfreiem Äther. Das Reaktionsgemisch wird nach beendeter Zugabe über Nacht zum Rückfluß erhitzt, gekühlt und dann sorgfältig in ein.Gemisch aus Eis und 6n wässriger Salzsäure gegossen. Durch Verdampfen des Äthers auf einem Dampfbad erhält man einen hellgelben Niederschlag, der abfiltriert wird. Das feste Material wird mehrmals mit Äther gewaschen, wodurch man 1,64 g eines hellgelben Feststoffes aus dl-3-(1 ' ,1 '-DimethylheptyD-6 ,6a,7,8-tetrahydro-1-hydroxy-6 ,6-dimethyl-9H-dibenzo/b_?d/pyran-9-on vom Smp. 194 - 196 ⁰C erhält. Rf = 0,26 (Silicagel, 20 % Äthylacetat : Benzol) : UV (Äthanol) A_m=v 207/230/322 m.u ( £= 25 600/13 200/23 200);

* * max /

IR(Chloroform) 6,1 ,u (C=O); NMR (CDCl₃) f4 (d/J=2 cps/iH/H₁₀) , <f 6 ,46/6,26 (2d/J=2 cps/2H/H₂ und H₄),

#21 (s/6H/gem Dimethyl bei C-1·) und δ 9,83 ppm (t/3H/&y-Methyl); Molekularion m/e = 370.

Eine Lösung von 1,5 g dl-3-(1 · ,1'-Dimethylheptyl)-6 ,6a,7 ,8-tetrahydro-1-hydroxy-6,6-dimethyl-9H-dibenzo^b,d/pyran-9-on* in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF) wird tropfenweise bei -80 ⁰C zu einer Lösung von Lithiummetall in flüssigem Ammoniak gegeben. Sobald die blaue Farbe_ff die freies gelöstes Lithium anzeigt, verschwindet, versetzt man die Lösung mit überschüssigem Lithiummetall in Klumpenform. Nach beendeter Zugabe gibt man Ammoniumchlorid zu, das mit einem eventuellen Oberschuß an noch vorhandenem Lithiummetall reagiert. Man läßt das Gemisch unter Stickstoffatmosphäre auf Saumtemperatur erwärmen, wobei das Ammoniak verdampft. Das Reaktionsgemisch wird hierauf mit 1n wässriger Salzsäure angesäuert, und die

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organischen Bestandteile extrahiert man mit Äthylacetat. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Eindampfen des Äthylacetats unter vermindertem Druck erhält man 1,4 g rohes dl~trans~3-(1·,1·- Dimethylheptyl)-6,6aß,7,8,10,1Oaalpha-hexyhydro-1-hydroxy-6,6-dimethyl-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-on. Dieses Rohprodukt wird über 50 g Silicagel aus einer Benzollösung chromatographiert, und das gewünschte Produkt eluiert man in 20 ml Fraktionen mit einem Benzoleluiermittel, das 2 % Äthylacetat enthält. Die Fraktionen 200 bis 240 enthalten 808 mg eines weißen kristallinen Feststoffes, der gereinigtes dl-trans-3-(1 *, 1 '-Dimethylheptyl)-€,6 aß,7,8,10,10aalpha-hexahydro-1-hydroxy-6,6-dimethyl-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-on enthält. Die gereinigte Verbindung schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Lösungsmittelgemisch aus Äthylacetat und Hexan bei 159 bis 160 ⁰C.

Rf = 0,45 (Silicagel, 20 % Äthylacetat-Benzol).

UV (Äthanol)7l „ 207/28Om_xU (£= 47 000/250); IR (CHCl-) max / , j

5,85 ,u (C=O); NMR (CDCl₃) S7,75 (s/1 H/Austausch mit D₃O), (f 6,36/6,34 (2d/J=2 cps/2H/H₂ und H₄), <f 4,15 (d breit/J= 14,3 CP^S/¹H/H_{1O ha}), ff 3,08-0,7 (Multiplett/32H) insbesondere (f 1 /47/1 ,13 (2s/je 3H/6alpha und 6ß CH₃), d*1,21 (s/6H/gem-Dimethyl bei C-1 ') und <f 0,83 ppm (t/3H/iJ-Methyl) ; Molekularion, m/e 372. ,

Analyse für ^C24^H36°3^:

berechnet: C 77,38; H 9,74; 0 12,88; gefunden: C 77,59; H 9,68; 0 12,99.

Durch weiteres Eluieren der oben erwähnten Chromatographiersäule mit 5 % äthylacetathaltigem Benzol erhält man 140 mg dl-cis-3-(1 ',1 '-DimethylheptylJ-e^aß^ejOjOaß-hexahydro-1-hydroxy-6,6-dimethyl-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-on in Form eines

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weißen kristallinen Feststoffes, der folgende physikalische und chemische Eigenschaften hat: Smp. = 151 - 153 ⁰C; R_f = 0,38 (Silicagel, 20 % Äthylacetat-Benzol); NMR (CDCl₃) /6,98 (s/1 H/Austausch mit D₃O), S 6,36 (s breit/2H/H₂ und H₄), 6 1,40, 1,35 {2s/je 3H/6alpha und 6ß CH₃) cT 1 ,20 (s/6H/gem Dimethyl bei C-1⁵) und cfo,83 ppm (t/3H/cj -Methyl) ; Molekularion m/e 372.

Analyse für C₃₄H₃₆O₃:

berechnet; C 77,38; H 9,74; 0 12,83; gefunden: C 77,61; H 10,00; 0 12,57.

Nach obigem Verfahren gelangt man zu folgengen weiteren Verbindungen :

a) dl-trans-3-(1·,2'-Dimethylheptyl)-6,6aß,7,8,10,1Oaalphahexahydro-· 1 -hydroxy-6 _?6-dimethyl-9H~dibenzo/b,d/pyran-9-on, Ausbeute 10 %, mit folgenden physikalischen und chemischen Eigenschaften: Smp» 119 - 120° C; R_f = 0,68 (Silicagel, 20 % Äthylacetat j Benzol); UV(C₂H₅OH) Λ _max 208/280 m,u ( £ 48 400/800); IR CCHCl₃) 5,85 ,u (C = 0); NMR (CDCl₃) if 6,30 (brs/2H/Aromaten) j S 4^23 (d breit /J= 14,0,

3,0 cps/iH/H_1Oal _ha); /1,50/1,15 (2s/je 3H/6alpha und 6ß CH₃) und <fo,82 ppm (t-3H ^-Methyl); Molekularion m/e = 372.

Analyse für	C.	>₄H	36°3^:	»	H	9	,74;	O	1	2	,88;
berechnet:	C	77	,38;	H	9	,98;	O	1	3	,00.
gefunden:	C	77	,67;

b) dl-trans-3-n-Heptyl-6,6aß,7,8,10,1Oaalpha-hexahydro-1-hydroxy-6,6-dimethyl-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-on, Ausbeute 13 %, mit folgenden physikalischen und chemischen Eigenschaften:

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■ - 13 - - ■; :

Smp. 116 - 117°C; R_f = 0,38 (Silicagel, 20 % Äthylacetat:Benzol); UV(C₂H₅OH) A_max 208/280 m,u (£12000/600); IR (CHCl₃) 5,87 ,u (C = 0); NMR (CDCl₃) (f 7,95 (s/iH/Austausch mit D₃O), <f 6,30 (s breit/2H/H₂ und H₄), <f 4,22 (breit d/J = 14,0, 3,0/1HZH_{1031 ha}) ,<f 1,30/1,12 (2s/je 3H/6alpha und 6ß CH₃) und <fO,87 ppm (t/3H/cU-Methyl); Molekularion m/e = 344.

Analyse für C₃₃H₃₂O₃:

berechnet: C 76,70; H 9,36; O 13,93; gefunden: C 76,80; H 9,12; 0 13,68.

c) dl-trans-1-Hydroxy-3-(1 *-methylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6aß,7,8,iO,1Oaalpha-hexahydro-9H-dibenzo/b;d/pyran-9-on, Ausbeute 16 %, mit folgenden physikalischen und chemischen Eigenschaften: Smp. 137 - 138°C; R_f = 0,36 (Silicagel, 20 % Äthylacetat:Benzol); UV (Äthylalkohol) 208/280 m,u ( i = 48 800/400); IR(CHCl₃) 5,86 .u (C=O); NMR(CDCl₃) S 7,8 (s/1 H/Austausch mit D₃O) ,^f 6,32 (2H/H₂ und H₄) , cf 4,20 (d breit/J = 14/3 cps/iH/H.,^^) , (f 1 ,48/1,13(2s/je 3H/6alpha und 6ß CH₃), J* 1,23 (s/6H/gem Dimethyl bei C-1¹) und ($ 0,83 ppm (t/3H/cJ -Methyl) . Ein Massenspektrum mit hoher Auflösung bestätigt ein Molekulargewicht von 358 und eine empirische Formel von ^C23^H34°3*

d) dl-trans-1-Hydroxy-3-(1■,1'-dimethyloctyl)-6,6-dimethyl-6,6aß,7,8,1O,10aalpha-hexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-on, Ausbeute 50,7 %, mit folgenden physikalischen und chemischen Eigenschaften: R- = 0,41 (Silicagel, 20 % Xthylacetat : Benzol);

UV (C₀H₁-OH)A 208 m,u (€=44 717); NMR (CDCl-) cf6,4O /. ο max / J

(m/2H/H₂ und H₄), 6 4,35 - 4,10 (m/2H/enthaltend H_{gal haß} und ^H10alphaß⁾ ^l(5 ¹ '⁴¹' ¹ '°⁵ <^2s/^3H 3^e/G^{ß und} 6alpha CH₃) / 1,20 (s/6H/alpha-CH₃) und 6 0,79 ppm (t/3H/Cj-CK₃) j Molekularion m/e = 386. .

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Analyse für ^C25^H3R°3^:

berechnet: C 77,68; H 9,91; O 12,42; gefunden: C 78,39; H.9,49; O 12,37.

e) dl-trans-1-Hydroxy-3-(1■,1'-dimethylpentyl)-6,6-dimethyl-6,6aß,7,8,1O,T0aalpha-hexahydro-9H-dibenzo/b.d/pyran-9-on, Ausbeute 31,4 %, mit folgenden physikalischen und chemischen Eigenschaften: R_f = 0,40 (Silicagel, 20 % Äthylacet:Benzol); UV (C₂H₅OH) A_max ^e 208 m,u (£ = 48 215); NMR(CDCl₃) cf6,35 (m/2H/H₂ und H₄) , <f4,25 - 4,05 (m/2H/enthaltend ^H9alphaß ^{und H}10alphaß⁾ '* ¹'⁴⁸' ¹'^{10 (2s/3H} ^/6ß und 6alpha CH₃) , J 1,20 (s./6H/alpha-CH₃) und </0,80 ppm (t/3H/iJ-CH₃); Molekularion m/e = 344.

Analyse für C₂2^H32°3^S

berechnet: C 76,70; H 9,36; 0 13,93; gefunden: C 76,50; H 9,3O; 0 14,23.

Beispiel 2

dl-trans-1-Acetoxy-3-(1 ' ,1 V-dimethylheptyD-e ,6-dimethyl-6,6aß,7,8,10,10,1Oaalpha-hexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-on

Ein Gemisch aus 500 mg dl-trans-1-Hydroxy-3-(1',1"-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6aß,7,8,10,10aalpha-hexyhydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-on, 5 ml Essigsäureanhydrid und 5 ml Pyridin wird unter inerter Atmospähre 16 Stunden gerührt. Das Gemisch gießt man dann auf Eis und extrahiert das Ganze mit Kthylacetat. Der Äthylacetatextrakt wird mit 1n Salzsäure und gesättigter Natrimnchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft,

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wodurch man 450 mg dl-trans-1-Acetoxy-3-(1',1'-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6aß,7,8,10,1Oaalpha-hexahydro-9H-dibenzo/b,d/-pyran-9-on in Form eines viskosen Öls erhält. R_f = 0,33 (Silicagel, 10 % Äthylacetat : Benzol): IR (CHCl₃) 5,62, 5,80 und 8,28 .n; Molekularion bei m/e 414.

Beispiel 3

Eine Lösung von 2,5 g 3-(1·,1'-Dimethylheptyl)-7,8-dihydro-1-hydroxyspiro^9H-dibenzo/b,d/pyran-9 ,2 V1,3/-dioxolan/-6(10 H) on, hergestellt gemäß Beispiel 1, in 50 ml wasserfreiem Äther wird tropfenweise zu einer 35-prozentigen Lösung von Natriumbis(2-methoxy-äthoxy)aluminiumhydrid in Benzol gegeben. Das Gemisch läßt man über Nacht reagieren und gießt es dann in ein Gemisch aus Eis und 1n Salzsäure. Die organische Schicht wird mit Äther extrahiert, und der Äther wird unter Bildung eines festen Produkts eingedampft, das man in Benzol löst. Die Benzollösung wird über Nacht mit Aluminiumoxid zum Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Lösung filtriert man zur Entfernung des Überschusses an Aluminiumoxid noch warm ab, und nach Verdampfen des Benzols erhält man dl-3-(1',1'-Dimethylheptyl) -6,6a,7,8-tetrahydro-1-hydro;^-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-on.

Das erhaltene dl-3-(1',1'-Dimethylheptyl)-6,6a,7,8-tetrahydro-1-hydroxy-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-on löst man in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF) und gibt die Lösung tropfenweise zu einer Lösung von Lithiummetall in flüssigem Ammoniak von -80 ⁰C. Nach Verschwinden der auf freies gelöstes Lithium hinweisenden blauen Farbe versetzt man die Lösung mit überschüssigem Lithiummetall in Klumpenform. Nach beendeter Zugabe

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wird Ammoniumchlorid zugesetzt, das mit einem eventuell noch vorhandenen Überschuß an Lithiummetall reagiert. Man läßt das Gemisch in einer Stickstoffatmosphäre auf Raumtemperatur erwärmenβ Das Reaktionsgemisch wird dann mit 1n wässriger Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt^ mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfen des Äthylacetats unter vermindertem Druck erhält man ein Rohprodukt. Das Rohprodukt wird über 50 g Silicagel aus Benzollösung Chromatographiert und mit 2 % äthylacetathaltigem Benzol eluiert, wodurch man dl-trans-1-Hydroxy-3-Π',1'-dimethylheptyl)-6,6aß,7,8,10, 10aalpha-hexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-on erhält.

Nach obigem Verfahren werden noch folgende weitere Verbindungen hergestellt:

dl-trans-1-Acetoxy-3-Π',1'-dimethylheptyl)-6,6aß,7,8,10, 10aalpha-hexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-on,

dl-trans-1-Hydroxy-3-(1',2'-dimethylheptyl)-6,6aß,7,8,10, 10aalpha-hexahydrO"9H-dibenzö/b,d/pyran-9-on,

dl-trans-1~Hydroxy~3-(n-heptyl)-S _fS aß,7 ^8,10_s 10aalpha-hexahydro-9H-dibenso/b,d/pyran-9-on.

Wie bereits oben erwähnt., eignen sich die Verbindungen der Formel I als Heilmittel 2ur Behandlung von Pruchtzuständen und/oder Depressionen bei Säugetieren und ferner als Sedative und/oder Analgetica. Diese Wirksamkeit manifestiert sich in Standard-Laborversuchen. So ist beispielsweise dl-trans-1-Hydroxy-3-(1·,1'-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6aß,7,8,10, 10aalpha-hexahydro~9H-dibenzo/b,d/pyran-9-on ein starker Muricid-Hemmer bei Ratten (minimal wirksame Dosis = 2,5 mg/kg bei oraler Verabreichung). Beim Muricidrattenversuch handelt es sich um einen Versuch, bei dem Verbindungen mit klinischer

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Eignung als Antidepressiva oder Appetithemmer bei Säugetieren eine Wirksamkeit zeigen. Die gleiche Verbindung erweist sich hervorragend wirksam zum Beruhigen bzw. zum Zahmmachen septal verletzter Ratten, wobei die minimal wirksame Dosis bei diesem Versuch bei oraler Verabreichung 1,25 mg/kg beträgt. Dieser Versuch ist ein wertvoller Test zur Ermittlung einer beruhigenden Wirkung (Wirkung gegen Angstzustände), der von Diazepam und Chlordiazepoxid bewirkten Art. Die Futteraufnahme dieser spetalgeschädigten Ratten wird nicht verringert, mit Ausnahme bei einer oralen Dosis von über 5 mg/kg.

Die Verbindungen der obigen Formel I sind daher anderen Heilmitteln mit ZNS-depressiver Wirkung, wie aus obigen beiden Versuchen hervorgeht, überlegen, da sich diese Wirkungen sowohl bei septal geschädigten Ratten als auch bei muriciden Ratten bei Dosen feststellen lassen, die ziemlich unter denjenigen liegen, bei denen es zu einer Appetithemmung kommt. .

Die Verbindungen der Formel I sind ferner wirksam im sogenannten Mäusereckrest, einem zur Ermittlung analgetischer Wirkung üblichen Test. So erhält man besonders bei Verwendung von dl-trans-1-Hydroxy-3-(1',1'-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6aß,7,8,1O,1 Oaalpha-hexahydro-SJH-dibenzo/b ,d/pyran-9 -on in einer oralen Dosis von 5 mg/kg eine 61-prozentige Hemmung des Reckens bei 90 Minuten und eine 100-prozentige Hemmung des Reckens bei 180 Minuten. Bei höheren Dosen wirkt diese Verbindung sowohl bei Mäusen wie bei Hunden sedativ.

Andere Verbindungen, die bei obigen Versuchen ausgezeichnet wirksam sind und sich daher als starke Heilmittel gegen Angstzustände und/oder Depressionen sowie als Analgetica und Sedativa verwenden lassen, sind beispielsweise

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dl-trans-1-Hydroxy-3-(1',2'-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6aß ,7,8,10,10aalpha-hexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-on, dl-cis-1-Hydroxy-3-(1 ',1 '-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6 >6aß,7 ,8,10,10aalpha-hexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-on, dl-trans-1-Hydroxy-3(1'-methylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6 aß,7,8,10, 10aalpha-hexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-on, dl-trans-1-Hydroxy-3-(n-heptyl)-6,6-dimethy1-6,6aß,7,8,10,10aalphahexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-on, dl-trans-1-Hydroxy-3-(1 · ,1 '-dimethylpentyD-e^-dimethyl-e^aß^^JCiOaalphahexahydro-9H-dibenzo/b,a/pyran-9-on, dl-trans-1-Hydroxy-3-C1'/1'-dimethylpropyl)-6,6-dimethyl-6,6aß,7,8,10,1Oaalphahexahydro-9H-dibenzo/b,d/-pyran-9-on, dl-trans-1-Hydroxy-3-(1 ',1 '-dimethyloctyD-e^-dimethyl-e^aß^^JO^Oaalphahexahydro-9H-dibenzo/b^d/pyran-9-on und dl-trans-1-Acetoxy-3-(T¹,1 '-dimethylheptyD-ö^-dimethyl-e^aß^^^O^Oaalphahexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-on.

Die Verbindungen der Formel I können an Säugetiere, die an geistiger Depression leiden und äußerst verwirrt oder ängstlich sind oder die unter Schmerzzuständen stehen und beruhigt werden müssen, sowohl oral als auch parenteral, vorzugsweise oral, verabreicht werden. Die Verbindungen sind verhältnismäßig unlöslich. Zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten, müssen diese Verbindungen daher in feinverteiltem Zustand vorliegen, beispielsweise in einer Form, wie man sie durch rasches Verdampfen einer Lösung des Heilmittels erhält. Wässrige Heilmittelsuspensionen sollten ferner möglichst bald nach ihrer Herstellung verwendet werden, und Suspensionskonzentrate sollten bis zu ihrem Gebrauch in trockenem Zustand belassen werden, da sich zeigte, daß die ursprünglich in feinverteiltem Zustand vorliegende Verbindung beim Stehen in Lösung langsam zu einer weniger absorbierbaren Form kristallisiert. Vorzugsweise verwendet man daher eine polymorphe Form des Heilmittels, die man durch rasche Zugabe einer äthanolischen Lösung hiervon zu einer großen Menge Wasser

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erhält. Die so hergestellte polymorphe Form ist stabil und leicht absorbierbar, und sie ergibt nach oraler Verabreichung zufriedenstellende Heilmittelblutspiegel. Sie wandelt sich nicht (möglicherweise durch Umkristallisierung) in weniger absorbierbare kristalline Formen um, wenn man sie bis zu zwei Wochen oder länger stehen läßt.

Zu Herstellung einer wässrigen Suspension eines Heilmittels der Formel I geht man wie folgt vor. Eine Acetonlösung mit 2 Gewichtsteilen von beispielsweise 1-Hydroxy-3-(1'-1'-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexyhydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-on wird mit einem Gewichtsteil wässrigem Polyoxyäthylensorbitanmonooleat vermischt. Die erhaltene Lösung gibt man in eine Glasampulle und verdampft das Aceton im Vakuum. Direkt vor dem Gebrauch werden 100 Gewichtsteile Wasser zugesetzt, wodurch man,eine Endkonzentration von 2 mg/ml erhält.

Kapseln, die eine Verbindung der Formel I enthalten, können wie folgt hergestellt werden: 1 Gewichtsteil Heilmittel (erhalten durch rasche Zugabe einer entsprechenden Äthanollösung hiervon zu einem großen Volumen Wasser und anschließendes Sammeln des Niederschlags) wird mit 9 Gewichtsteilen Stärke vermischt, und das Gemisch füllt man derart in leere Teleskopgelatinekapseln, daß jede Kapsel 10 mg Wirkstoff und 90 mg Stärke enthält. Wahlweise kann man'ein Gemisch aus 10 Teilen Heilmittel aus Acetonlösung, einem Teil Polyoxyäthylensorbitanmonooleat oder einem ähnlichen oberflächenaktiven Mittel und 89 Teilen Stärke auch gründlich durchmischen und derart in leere Teleskopgelatinekapseln abfüllen, daß jede Kapsel 10 mg Heilmittel enthält.

Lösungen aus obigen Vrbindungen der Formel I zur oralen Verabreichung lassen sich in jeder gewünschten Konzentraton in Polyäthylenglycol 300 (N.F.) herstellen.

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Heilmittel gemäß obiger Formel I in absorbierbarer polymorpher Form können ferner zu gekerbten Tabletten verarbeitet werden, die 0,4 bis 100 mg Wirkstoff pro Tablette enthalten, und zwar zusammen mit anderen bei der Tablettenherstellung üblichen Ingredientien, wie Stärke, Schmiermittel oder Bindemittel.

Eine bevorzugte Verabreichungsform der Wirkstoffe gemäß Formel I besteht in einer Suspension mit Polyvinylpyrrolidon (PVP). Diese Dispersionen enthalten einen Teil einer Verbindung der Formel I auf 2.bis 20 Teile eines PVP mit einem Molekulargewicht von 10 000 bis 360 000 oder eines PoIyäthylenglycols mit einem Molekulargewicht von 1000 bis 6000. Die Herstellung solcher Dispersionen erfolgt durch getrenntes Lösen von Heilmittel und Dispergiermittel, vorzugsweise in einem Lösungsmittel für beide, wie Äthanol, Vermischen beider Lösungen und Verdampfen des Lösungsmittels. Auf diese Weise hergestellte Dispersionen eignen sich zur Bildung pharmazeutischer Zubereitungen der obigen Verbindungen zur Verabreichung an Säugetiere. So vermischt man beispielsweise einen Komplex aus einem Teil 1-Hydroxy-3-(1',1'-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo-/b,d/pyran-9-on und 9 Teilen PVP (Molekulargewicht = 40 000) mit einer geeigneten Menge eines entsprechenden Exzipiens, beispielsweise Stärke, und füllt mit dem erhaltenen Gemisch dann derart Teleskopgelatinekapseln, daß jede Kapsel 10 mg Wirkstoff enthält. Die Kapseln werden dann Säugetieren verabreicht, die unter Angstzuständen und/oder Depressionen leiden oder die Schmerzen haben oder sediert werden sollen. In ähnlicher Weise läßt sich auch eine wässrige Suspension aus einem Komplex aus 5 Teilen Hellmittel und 45 Teilen Polyäthylenglycol (Molekulargewicht = 3000), der man 0,5 Gewichtsteile eines oberflächenaktiven Mittels, wie Polyoxyäthylensorbitanmonooleat, zusetzte, herstellen. Es wird soviel Wasser zugesetzt, daß man eine Endkonzentration von 5 mg Arzneimittel (als Polyoxyäthylenkomplex) pro

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ml Suspension erhält. Die Suspension wird dann oral an entsprechend heilbedürftige Säugetiere verabreicht. Die Heilmittelmenge in jeder der obigen Dosierungsformen kann selbstverständlich so variiert werden, daß man Einheitsdosierungsformen mit einem Heilmittelgehalt von 0,1 bis 25 mg erhält. Eine derartige Dosierungsform kann einmal bis sechsmal täglich verabreicht werden, was eine Tagesdosis von 0,1 bis 100 mg pro Papient ergibt. Die bevorzugte Tagesdosis beträgt 1 bis 20 mg.

Zur Behandlung akuter Angstzustände und/oder Schmerzzustände bei Säugetieren, beispielsweise einem von einem Auto überfahrenen Hund, der in der Tierklinik bis zur Behandlung warten muß, eignet sich beispielsweise eine Dosis von etwa 10 mg 1-Hydroxy-3-(1',1'-dimethylheptyl)-e,6-dimethyl-6,6a,7,8,10, 10a-tetrahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-on zur Besänftigung und Beruhigung des Tieres, wobei das Tier jedoch trotzdem noch alert bleibt. Die Behandlung von Menschen, die an Furchtzuständen und/oder Depressionen leiden, erfolgt normalerweise in einer Tagesdosis von 0,1 bis 100 mg Wirkstoff.

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Claims

Patentansprüche

■β. J 1-Hydroxy- und 1-Alkanoyloxy-3-alkyl-6,6a,7,8,10,10ahexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-one der Formel

OR,

•worin R₁ für n-Alkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel

-C-R.
CH„

steht, worin R, Alkyl oder Alkenyl mit je 4 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet und R₄ Wasserstoff oder Methyl ist, R, für Wasserstoff oder Alkanoyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und beide Substituenten R gleich sind und
Wasserstoff oder Methyl bedeuten.
2. dl-trans-1-Hydroxy-3-(1',1"-dimethylheptyl)-6,6aß,7,8,10,iOaalpha-hexahydro-6,6-dimethyl-9H~dibenzo-/b,d/pyran-9-on nach Anspruch 1.

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3. dl-trans-1-Hydroxy-3-(1',2·-dimethylheptyl)-

6,6 aß, 7,8,10,10aalpha-hexahydro-6,6 -dimethy l-9H-dibenzo-/h,d/pyran-9-on nach Anspruch 1.
4. dl-cis-1-Hydroxy-3-(1■,1'-dimethylheptyl)-

6,6aß,7,8,10,iOaß-hexahydro-6,6-dimethyl-9H-dibenzo-/b,d/pyran-9-on nach Anspruch 1.
5. dl-trans-1-Hydroxy-S-n-heptyl-ö _#6aß,7,8,10,10aalpha·

hexahydro-6,6-dimethyl-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-on nach Anspruch 1.
6. dl-trans-1-Hydroxy-3-(1'-methylheptyI)-

6,6aß,7,8,1O,10aalpha-hexahydro-6 _#6-dimethyl-9H-dibenzotd/pyran-9-on nach Anspruch 1.
7. dl-trans-1-Hydroxy-3-(1',1·-dimethyloctyl)-

6,6aß,7,8,10,1Oäalpha-hexahydro-6,6-dimethyl-9H-dibenzo-/h,d/pyran-9-on nach Anspruch 1.
8. dl-trans-1 -Hydroxy-3^· (1 ', 1' -dimethylpentyl)

6,6aß,7,8,lOfiOaalpha-hexahydro-e,e-/h,d/pyran-9-on nach Anspruch 1.
9. dl-trans-1-Acetoxy-3-(1',1'-dimethylheptyl)-

6,6aß,7,8,iO,10aalpha-hexahydro-6,6-dimethyl-9H-dibenzo· /b,d/pyran-9-on nach Anspruch 1.

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10. Verfahren zur Herstellung von 1-Hydroxy- und 1-Alkanoyl· oxy-3-alkyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-onen der Formel I

OR,

worin R, R₁ und R₂ die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Tetrahydro-dibenzOj/b,^/-pyran-9-on der Formel II

OH

II,

worin R und R.. die oben genannte Bedeutung besitzen, zu einer Verbindung der Formel I, worin R₂ für Wasserstoff steht, reduziert, und eine solche Verbindung dann gewünschtenfalls zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R₂ Alkanoyl bedeutet, acyliert.
11. Pharmazeutische Zubereitung aus einem pharmazeutischen Exzipiens und einem Heilmittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Heilmittel 0,1 bis 25 mg einer Verbindung der Formel I

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η or.

worin R, R₁. und R₃ die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, enthält.

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