DE4128581A1 - Thieno (3,2-f) (1,2,4)triazolo (4,3-a)(1,4) diazepine derivs. - useful for treatment and prevention of allergic rhinitis, in nasal spray, avoiding side effects - Google Patents

Thieno (3,2-f) (1,2,4)triazolo (4,3-a)(1,4) diazepine derivs. - useful for treatment and prevention of allergic rhinitis, in nasal spray, avoiding side effects

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DE4128581A1
DE4128581A1 DE19914128581 DE4128581A DE4128581A1 DE 4128581 A1 DE4128581 A1 DE 4128581A1 DE 19914128581 DE19914128581 DE 19914128581 DE 4128581 A DE4128581 A DE 4128581A DE 4128581 A1 DE4128581 A1 DE 4128581A1
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thieno
triazolo
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diazepine
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Burkhard Dr Blank
Hans Michael Dr Brecht
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole

Abstract

PAF-antagonists of hetrazepinoid structure are used for treatment and prophylaxis of allergic rhinitis. Nasal sprays contain the above active agents, for treatment of allergic rhinitis. Pref. the active agent is a deriv. of a thieno(3,2-f)(1,2,4)triazolo (4,3-a)(1,4), a cyclopenta(4,5)thieno(3,2-f)(1,2,4) triazolo(4,3-a)(1,4) or a 2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido (4',3':4,5)thieno(3,2-f)(1,2,4) triazolo(4,3-a)(1,4) diazepine. Most esp. the agent is WEB2086, WEB2170, Y20411, Y24180, R0244736, E6123, BN50730, BN50739 or BN50726. USE/ADVANTAGE - Oral, parenteral or nasal dosage is (p.o.) of 1-100 (10-40)mg/dose. The use of the PAF-antagonists is pref. c.f. use of, e.g., corticoids or antihistamines, where many side effects may occur

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von PAF-Antagonisten hetrazepinoider Struktur zur Behandlung der allergischen Rhinitis.The invention relates to the use of PAF antagonists hetrazepinoider structure to Treatment of allergic rhinitis.

PAF-Antagonisten hetrazepinoider Struktur werden als wertvolle pharmakologisch aktive Verbindungen angesehen und finden großes Interesse bei der Suche nach neuen Behandlungsmethoden.PAF antagonists of hetrazepinoid structure are called considered valuable pharmacologically active compounds and find great interest in finding new ones Treatment methods.

Es konnte jetzt gezeigt werden, daß Hetrazepine wertvolle Eigenschaften bei der Behandlung von allergischen Reaktionen der Nasenschleimhaut (allergische Rhinitis) aufweisen.It has now been shown that hetrazepines valuable properties in the treatment of allergic reactions of the nasal mucosa (allergic rhinitis).

Aus dem Stand der Technik sind zahlreiche Arzneimittel, z. B. Corticoide oder Antihistaminika bekannt, die zur Verminderung der unangenehmen Begleiterscheinungen der allergischen Rhinitis verwendet werden; diese weisen jedoch in vielen Fällen unangenehme Nebenwirkungen auf. Antihistaminika können beispielsweise stark sedierend wirken.The state of the art includes numerous drugs, z. As corticoids or antihistamines known to the Reduction of the unpleasant side effects of allergic rhinitis used; these ways However, in many cases unpleasant side effects. For example, antihistamines can be highly sedative Act.

Es war die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ein Arzneimittel zur Behandlung der allergischen Rhinitis zur Verfügung zu stellen. Es war eine weitere Aufgabe ein Arzneimittel zur Behandlung der allergischen Rhinitis mit weniger Nebenwirkungen zur Verfügung zu stellen.It was the object of the present invention Medicines for the treatment of allergic rhinitis to provide. It was another task a medicine for the treatment of allergic Rhinitis available with fewer side effects too put.

Diese Aufgabe wird durch die Verwendung von PAF-Antagonisten hetrazepinoider Struktur gelöst.This task is accomplished through the use of PAF antagonist hetrazepinoider structure solved.

Bekannte PAF-Antagonisten sind beispielsweise Y 20 411, Y 24 180, RO 244 736, E 6123 und als PAF-Antagonisen mit hetrazepinoider Struktur werden substituierte Hetrazepine der allgemeinen Formel IKnown PAF antagonists are for example Y 20 411, Y 24 180, RO 244 736, E 6123 and as PAF antagonists with hetrazepinoider structure are substituted Hetrazepines of general formula I

verstanden. Sie sind aus dem Stand der Technik bekannt, so z. B. aus den europäischen Patentanmeldungen
EP-A-01 76 927, EP-A-01 76 928, EP-A-01 76 929,
EP-A-01 94 416, EP-A-02 30 942, EP-A-02 40 899,
EP-A-02 54 245, EP-A-02 55 028, EP-A-02 68 242,
EP-A-02 79 681, EP-A-02 84 359, EP-A-02 91 594,
EP-A-02 98 466, EP-A-03 15 698, EP-A-03 20 992,
EP-A-03 42 456, EP-A-03 38 992, EP-A-03 28 924,
EP-A-03 42 587, EP-A-03 38 993, EP-A-03 67 110,
EP-A-03 68 175, EP-A-03 87 613, EP-A-04 07 955,
und auch aus den deutschen Offenlegungsschriften DE 40 10 361, 40 10 316, 40 15 137, auf die hiermit inhaltlich Bezug genommen wird.Roger that. They are known from the prior art, such. B. from the European patent applications
EP-A-01 76 927, EP-A-01 76 928, EP-A-01 76 929,
EP-A-01 94 416, EP-A-02 30 942, EP-A-02 40 899,
EP-A-02 54 245, EP-A-02 55 028, EP-A-02 68 242,
EP-A-02 79 681, EP-A-02 84 359, EP-A-02 91 594,
EP-A-02 98 466, EP-A-03 15 698, EP-A-03 20 992,
EP-A-03 42 456, EP-A-03 38 992, EP-A-03 28 924,
EP-A-03 42 587, EP-A-03 38 993, EP-A-03 67 110,
EP-A-03 68 175, EP-A-03 87 613, EP-A-04 07 955,
and also from the German patents DE 40 10 361, 40 10 316, 40 15 137, to the contents of which reference is hereby made.

Von besonderem Interesse sind hierbei Hetrazepine der allgemeinen FormelOf particular interest here are hetrazepines of general formula

worin
R1 Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, die gegebenenfalls durch Hydroxy oder Halogen substituiert sein kann, ein Cyclopropylgruppe, eine Cyclobutylgruppe, eine Cyclopentylgruppe, eine Cyclohexylgruppe, Halogen, bevorzugt Chlor und Brom;
R2 einen Rest der Formelwherein
R 1 is hydrogen, a branched or unbranched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, preferably methyl, which may optionally be substituted by hydroxy or halogen, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, halogen, preferably chlorine and bromine;
R 2 is a radical of the formula

worin A eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit n Kohlenstoffatomen, wobei n eine der Zahlen 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8
R6 und R7, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Phenyl, substituiertes Phenyl, eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 10 - bevorzugt 1-4, - Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Phenyl, substituiertes Phenyl, Amino, substituiertes Amino, C1 bis C8- bevorzugt C1 bis C4-Alkoxy substituiert sein kann;
R6 oder R7 ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter, gesättigter oder ungesättigter über ein Kohlenstoffatom oder Stickstoff gebundener 5-, 6- oder 7gliedriger heterocyclischer Ring; oder
R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten 5-, 6- oder 7-Ring, der als weitere Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann, wobei jede weitere Stickstoffatom durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, substituiert sein kann;
R8 Phenyl, substituiertes Phenyl;
R9 Wasserstoff, C1 bis C4 Alkyl;
R3 Wasserstoff,
R4 Phenyl, wobei der Phenylring ein- oder mehrfach, bevorzugt Halogen, Nitro und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann;
R5 Wasserstoff, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, bevorzugt Methyl, gegebenenfalls durch Hydroxy oder Halogen substituiert oder
R2 und R3 bilden zusammen einen ankondensierten fünf- oder sechsgliedrigen Ring der Formelwherein A is a branched or unbranched alkyl group with n carbon atoms, where n is one of the numbers 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8
R 6 and R 7 , which may be the same or different, are hydrogen, phenyl, substituted phenyl, an optionally substituted cycloalkyl group of 3 to 6 carbon atoms, a branched or unbranched alkyl, alkenyl or alkynyl group of 1 to 10 - preferably 1-4 , - carbon atoms, which may optionally be substituted by halogen, hydroxy, nitro, phenyl, substituted phenyl, amino, substituted amino, C 1 to C 8 - preferably C 1 to C 4 alkoxy may be substituted;
R 6 or R 7 is a 5- or 6-membered heterocyclic ring which is optionally mono- or polysubstituted by branched or unbranched alkyl having 1 to 4 carbon atoms and which is saturated or unsaturated via a carbon atom or nitrogen; or
R 6 and R 7 together with the nitrogen atom a saturated or unsaturated optionally mono- or polysubstituted by branched or unbranched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms substituted 5-, 6- or 7-ring, which may contain nitrogen, oxygen or sulfur as further heteroatoms wherein each additional nitrogen atom may be substituted by a branched or unbranched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, preferably methyl;
R 8 is phenyl, substituted phenyl;
R 9 is hydrogen, C 1 to C 4 alkyl;
R 3 is hydrogen,
R 4 is phenyl, where the phenyl ring may be monosubstituted or polysubstituted, preferably halogen, nitro and / or trifluoromethyl;
R 5 is hydrogen, hydroxy, C 1 -C 4 -alkyl, preferably methyl, optionally substituted by hydroxy or halogen or
R 2 and R 3 together form a fused five- or six-membered ring of the formula

worin Ra einen Rest der Formelwhere Ra is a radical of the formula

worin A, R6, R7, R8 und R9 die zuvor genannte Bedeutung aufweisen und R10 C1-C4-Alkyl oder Cyclopropyl,
R4 Phenyl, wobei der Phenylring ein- oder mehrfach, bevorzugt Halogen, Nitro und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann;
R5 Wasserstoff, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, bevorzugt Methyl, gegebenenfalls durch Hydroxy oder Halogen substituiert bedeutet und X Stickstoff oder CH bedeuten können.in which A, R 6 , R 7 , R 8 and R 9 have the abovementioned meaning and R 10 is C 1 -C 4 -alkyl or cyclopropyl,
R 4 is phenyl, where the phenyl ring may be monosubstituted or polysubstituted, preferably halogen, nitro and / or trifluoromethyl;
R 5 is hydrogen, hydroxy, C 1 -C 4 -alkyl, preferably methyl, optionally substituted by hydroxy or halogen, and X may denote nitrogen or CH.

Bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel 1, worin Preferably, such compounds of the general Formula 1, in which  

R₁ = Methyl
R₂ = -CH₂-CH₂-CONR₆R₇
R₂ = -CH₂-CH₂-NR₆R₇R₁ = methyl
R₂ = -CH₂-CH₂-CONR₆R₇
R₂ = -CH₂-CH₂-NR₆R₇

R3 = Wasserstoff, R5 = Methyl
R2 und R3 zusammenR 3 = hydrogen, R 5 = methyl
R 2 and R 3 together

mit
Ra = CONR6R7
besonders bevorzugt ist R6/R7 = C3H7
oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Morpholinorest bedeuten.
R5 = Wasserstoff, oder Methyl
R4 = ortho Chlorphenyl.With
Ra = CONR 6 R 7
R 6 / R 7 = C 3 H 7 is particularly preferred
or together with the nitrogen atom mean a morpholino radical.
R 5 = hydrogen, or methyl
R 4 = ortho chlorophenyl.

Als Alkylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden beispielsweise genannt: Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, Butyl, iso-Butyl, sec. Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, iso-Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und Dekanyl. As alkyl groups (even if they are part of another Radicals are) are for example called: methyl, Ethyl, propyl, iso-propyl, butyl, iso-butyl, sec. Butyl, tert-butyl, pentyl, iso-pentyl, hexyl, heptyl, Octyl, nonyl and decanoyl.  

Als Alkenylgruppen werden beispielsweise oben genannte Alkylgruppen bezeichnet soweit sie mindestens eine Doppelbindung aufweisen, wie zum Beispiel Vinyl (soweit keine unbeständigen Enamine gebildet werden), Propenyl, iso-Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl.As alkenyl groups, for example, the above Alkyl groups, as far as they are at least one Have double bond, such as vinyl (so far no fugitive enamines are formed), propenyl, iso-propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl.

Als Alkinylgruppen werden beispielsweise oben genannte Alkylgruppen bezeichnet, soweit sie mindestens eine Dreifachbindung aufweisen, wie zum Beispiel Propargyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl.Examples of alkynyl groups mentioned above Alkyl groups, if they have at least one Have triple bonds, such as propargyl, Butynyl, pentynyl, hexynyl.

Als Cycloalkylreste mit 3-6 Kohlenstoffatomen werden beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bezeichnet, die durch verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, und/oder Halogen substituiert sein können.As cycloalkyl radicals having 3-6 carbon atoms for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl, which is characterized by branched or unbranched alkyl having 1 to 4 carbon atoms, Hydroxy, and / or halogen may be substituted.

Beispielhaft für substituiertes Phenyl werden genannt: 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3-Bromphenyl, 4-Bromphenyl, 4-Fluormethylphenyl, 2-Chlorphenyl, 2-Bromphenyl, 3-Fluorphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 3-Ethylphenyl, 4-Propylphenyl, 4-Isopropylphenyl, 4-Butylphenyl, 4-tert-Butylphenyl, 4-Iso-butylphenyl, 4-Pentylphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Ethoxyphenyl, 2-Propoxyphenyl, 4-Butoxyphenyl, 2,4-Dimthoxyphenyl, 3,4,5-Trimethoxyphenyl, 2-Chlorbenzyl, 2,3-Dichlorbenzyl, 2-Methylbenzyl, 2-Trifluormethylbenzyl, 4-Methoxybenzyl, 3,4,5-Trimethoxybenzyl, 2-(2-Chlorphenyl)ethyl. Examples of substituted phenyl are mentioned: 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 3-bromophenyl, 4-bromophenyl, 4-fluoromethylphenyl, 2-chlorophenyl, 2-bromophenyl, 3-fluorophenyl, 2,3-dichlorophenyl, 2-methylphenyl, 4-methylphenyl, 3-ethylphenyl, 4-propylphenyl, 4-isopropylphenyl, 4-butylphenyl, 4-tert-butylphenyl, 4-iso-butylphenyl, 4-pentylphenyl, 2,4-dimethylphenyl, 2-trifluoromethylphenyl, 3-trifluoromethylphenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 2-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 3-ethoxyphenyl, 2-propoxyphenyl, 4-butoxyphenyl, 2,4-dimethoxyphenyl, 3,4,5-trimethoxyphenyl, 2-chlorobenzyl, 2,3-dichlorobenzyl, 2-methylbenzyl, 2-trifluoromethylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 3,4,5-trimethoxybenzyl, 2- (2-chlorophenyl) ethyl.  

Beispiele für gegebenenfalls substituierte gesättigte oder ungesättigte heterocyclische 5-, 6- oder 7gliedrige Ringe bzw. Heteroaryleste sind:Examples of optionally substituted saturated or unsaturated heterocyclic 5-, 6- or 7-membered rings or heteroaryl radicals are:

Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 3-Methylpyrrolidin, Piperidin - gegebenenfalls durch C1-C4 Alkyl ein- oder mehrfach substituiert - Piperazin, N-Methylpiperazin, N-Ethylpiperazin, N-N-Propylpiperazin, N-Benzylpiperazin, Morpholin, Thiomorpholin, Imidazol, Imidazolin, Imidazolidin, Triazol, Pyrazol, Pyrazolin, Pyrazolidin, Triazin, 1, 2, 3, 4-Tetrazin, 1, 2, 3, 5-Tetrazin, 1, 2, 4, 5-Tetrazin - wobei die genannten Heterocyclen durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen - bevorzugt Methyl - substituiert sein können.Pyrrole, pyrroline, pyrrolidine, 2-methylpyrrolidine, 3-methylpyrrolidine, piperidine - optionally mono- or polysubstituted by C 1 -C 4 alkyl - piperazine, N-methylpiperazine, N-ethylpiperazine, NN-propylpiperazine, N-benzylpiperazine, morpholine, Thiomorpholine, imidazole, imidazoline, imidazolidine, triazole, pyrazole, pyrazoline, pyrazolidine, triazine, 1, 2, 3, 4-tetrazine, 1, 2, 3, 5-tetrazine, 1, 2, 4, 5-tetrazine - the heterocycles mentioned by alkyl having 1 to 4 carbon atoms - preferably methyl - may be substituted.

Als heterocyclische Reste, die über ein Kohlenstoffatom verknüpft sein können, werden beispielsweise Thiophen, 2-Methylthiophen, Furan, Tetrahydrofuran, 2-Methyltetrahydrofuran, Tetrahydrofuan, 2-Hydroxymethylfuran, α-Pyran, γ-Pyran, 1,3-Dioxolan, 1,2-Oxathiolan, 1,2-Oxathiepan, Tetrahydro-pyran, Thiolan, 1,3-Dithian, 1,3-Dithiolan, 1,3-Dithiolen, genannt, wobei der Heterocyclus durch C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy oder Halogen substituiert sein kann.Examples of heterocyclic radicals which may be linked via a carbon atom are thiophene, 2-methylthiophene, furan, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, tetrahydrofuan, 2-hydroxymethylfuran, α-pyran, γ-pyran, 1,3-dioxolane, 1, 2-oxathiolane, 1,2-oxathiepan, tetrahydropyran, thiolane, 1,3-dithiane, 1,3-dithiolane, 1,3-dithiolene, where the heterocycle is represented by C 1 -C 4 alkyl, C 1 - C 4 alkoxy or halogen may be substituted.

Als Heterocyclus im Rahmen der zuvor angegebenen Definition steht im allgemeinen auch für einen 5- bis 6gliedrigen Ring, der als Heteroatome Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff enthalten kann, wie zum Beispiel Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyrazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolyl, Chinoxalyl, Thiozolyl, Benzothiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Benzooxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Pyrazolyl und Indolyl genannt. As a heterocycle within the scope of the above Definition also generally stands for a 5- to 6-membered ring which, as heteroatoms, oxygen, May contain sulfur and / or nitrogen, such as Example thienyl, furyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, Pyrazinyl, quinolyl, isoquinolyl, quinazolyl, Quinoxalyl, thiozolyl, benzothiazolyl, isothiazolyl, Oxazolyl, benzooxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, Benzimidazolyl, pyrazolyl and indolyl.  

Die oben beschriebenen PAF-Antagonisten eignen sich für die Anwendung gemäß der Erfindung. Hervorzuheben ist die Verwendung von 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2- [3(4-morpholinyl)-3-propanon-1-yl]-6H-thieno- [3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin (WEB 2086); 6-(2-Chlorphenyl)-8,9-dihydro-1-methyl-8-[(4-morpholinyl)carbonyl]- 4H,7H-cyclopenta[4,5]thieno- [3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin (WEB 2170) oder das 6-(2-Chlorphenyl)-8,9-dihydro-1-methyl-8- [dipropylaminocarbonyl]-4H,7H-cyclopenta[4,5]- thieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin (Web 2347) sowie der in den oben genannten Europaanmeldungen hervorgehobenen Verbindungen.The PAF antagonists described above are suitable for the application according to the invention. To emphasize is the use of 4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-2- [3 (4-morpholinyl) -3-propanone-1-yl] -6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine (WEB 2086); 6- (2-chlorophenyl) -8,9-dihydro-1-methyl-8 - [(4-morpholinyl) carbonyl] - 4H, 7H-cyclopenta [4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine (WEB 2170) or the 6- (2-chlorophenyl) -8,9-dihydro-1-methyl-8- [Dipropylaminocarbonyl] -4, 7H-cyclopenta [4,5] - thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine (Web 2347) as well as in the above European applications highlighted links.

Die erfindungsgemäß vorgeschlagenen Verbindungen, insbesondere die der allgemeinen Formel I, können bei perennialer Rhinitis wie auch bei saisonaler Rhinitis eingesetzt werden. Von besonderem Vorteil ist, daß die erfindungsgemäß genannten Verbindungen eine orale prophylaktische Behandlung der allergischen Rhinitis ermöglichen. Eine wirksame orale Dosis beträgt zwischen 1 und 100 mg 3× täglich, beispielsweise 3×10 mg, 3 ×40 mg oder 3×100 mg täglich.The compounds proposed according to the invention, in particular those of the general formula I can, in perennial rhinitis as well as seasonal rhinitis be used. Of particular advantage is that the According to the invention compounds an oral Prophylactic treatment of allergic rhinitis enable. An effective oral dose is between 1 and 100 mg 3 times a day, for example 3 x 10 mg, 3 × 40 mg or 3 × 100 mg daily.

Als besonders wirkungsvoll hat sich es erwiesen, wenn mit der Prophylaxe ca. 10-14 Tage vor Einsetzen der Pollensaison begonnen wird.It has proved particularly effective when with the prophylaxis about 10-14 days before the onset of Pollen season is started.

Die erfindungsgemäß vorgeschlagenen Verbindungen können aber auch therapeutisch zur Verminderung der Symptomatik bei allergischer Rhinitis angewendet werden.The compounds proposed according to the invention can but also therapeutically to reduce the Symptoms are used in allergic rhinitis.

Neben der oralen Applikation können die Verbindungen als Nasalspray appliziert werden, so z. B. als 0,3%ige wässerige Lösung - entsprechend 0.21 mg Wirkstoff pro Hub. Solche Lösungen werden üblicherweise mit Natriumchlorid isotonisch gestellt, mit Dihydrogenphosphat/Dinatriumhydrogenphosphat auf pH-6 eingestellt und enthalten ein Konservierungsmittel.In addition to oral administration, the compounds be applied as nasal spray, such. B. than 0.3% aqueous solution - corresponding to 0.21 mg of active ingredient per Hub. Such solutions are usually with  Sodium chloride is made isotonic, with Dihydrogen phosphate / disodium hydrogen phosphate at pH-6 Set and contain a preservative.

Am Beispiel des Web 2086 wurde in klinischen Untersuchungen an ca. 180 Probanden der eindeutige Nachweis erbracht, daß die Verbindung eine Verminderung der Symptomatik bei der allergischen Rhinitis bewirkt.The example of the Web 2086 was in clinical Investigations on about 180 subjects of the clear Evidence provided that the compound is a reduction Symptoms of allergic rhinitis causes.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können oral, parenteral als Zäpfchen oder nasal verabreicht werden. Die Verbindungen liegen hierbei als aktive Bestandteile in üblichen Darreichungsformen vor, z. B. in Zusammensetzungen, die im wesentlichen aus einem inerten pharmazeutischen Träger und einer effektiven Dosis des Wirkstoffes bestehen, wie z. B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Oblaten, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe, Suppositorien usw. Eine wirksame Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt bei oraler Anwendung zwischen 1 und 100, vorzugsweise zwischen 10 und 40 mg/Dosis.The compounds of the general formula I can be administered orally, parenterally as a suppository or nasally administered. The compounds are active ingredients in conventional dosage forms, z. In Compositions consisting essentially of a inert pharmaceutical carrier and an effective Dose of the active ingredient exist, such as. Eg tablets, Dragees, capsules, wafers, powders, solutions, Suspensions, emulsions, syrups, suppositories etc. An effective dose of the compounds of the invention is between 1 and 100 when administered orally, preferably between 10 and 40 mg / dose.

Die akuten Toxizitäten werden in der Literatur von zahlreichen PAF-Antagonisten angegeben. Aus diesen Daten geht hervor, daß die PAF-Antagonisten gut verträglich und praktisch untoxisch sind, so weist beispielsweise die Substanz Web 2086 eine LD50 von 1960 mg/kg p.o., Substanz Web 2170 eine LD50 von 4600 mg/kg p.o. auf. The acute toxicities are reported in the literature by numerous PAF antagonists. From these data, it can be seen that the PAF antagonists are well tolerated and practically non-toxic, for example, the substance Web 2086 has an LD 50 of 1960 mg / kg po, substance Web 2170 an LD 50 of 4600 mg / kg po.

Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.The following examples are given for further explanation the invention.

Beispiel 1Example 1 Tabletten, enthaltend 10 mg Substanz der Formel ITablets containing 10 mg of the substance of the formula I.

Zusammensetzungcomposition Substanz der Formel I|10,0 mgSubstance of formula I | 10.0 mg Maisstärkecorn starch 57,0 mg57.0 mg Milchzuckerlactose 48,0 mg48.0 mg Polyvinylpyrrolidonpolyvinylpyrrolidone 4,0 mg4.0 mg Magnesiumstearatmagnesium stearate 1,0 mg 1.0 mg 120,0 mg120.0 mg

Herstellungsverfahrenproduction method

Der Wirkstoff, Maisstärke, Milchzucker und Polyvinylpyrrolidon werden gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Mischung wird durch ein Sieb mit 1,5 mm Maschenweite gedrückt und bei ca. 45°C getrocknet. Das trockne Granulat wird durch ein Sieb mit 1,0 mm Maschenweite geschlagen und mit Magnesiumstearat vermischt. Die fertige Mischung preßt man auf einer Tablettenpresse mit Stempeln von 7 mm Durchmesser, die mit einer Teilkerbe versehen sind, zu Tabletten.
Tablettengewicht: 120 mg The active ingredient, corn starch, lactose and polyvinylpyrrolidone are mixed and moistened with water. The moist mixture is forced through a sieve of 1.5 mm mesh size and dried at about 45 ° C. The dry granules are beaten through a sieve of 1.0 mm mesh size and mixed with magnesium stearate. The finished mixture is compressed on a tablet press with punches of 7 mm diameter, which are provided with a partial notch, into tablets.
Tablet weight: 120 mg

Beispiel 2example 2 Drag´es, enthaltend 5 mg Substanz der Formel IDrag'es, containing 5 mg of the substance of formula I.

Zusammensetzungcomposition Substanz der Formel I|5,0 mgSubstance of the formula I | 5.0 mg Maisstärkecorn starch 41,5 mg41.5 mg Milchzuckerlactose 30,0 mg30.0 mg Polyvinylpyrrolidonpolyvinylpyrrolidone 3,0 mg3.0 mg Magnesiumstearatmagnesium stearate 0,5 mg 0.5 mg 80,0 mg80.0 mg

Herstellungsverfahrenproduction method

Der Wirkstoff, Maisstärke, Milchzucker und Polyvinylpyrrolidon werden gut gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse drückt man durch ein Sieb mit 1 mm-Maschenweite, trocknet bei ca. 45°C und schlägt das Granulat anschließend durch dasselbe Sieb. Nach dem Zumischen von Magnesiumstearat werden auf einer Tablettiermaschine gewölbte Drag´ekerne mit einem Durchmesser von 6 mm gepreßt. Die so hergestellten Drag´ekerne werden auf bekannte Weise mit einer Schicht überzogen, die im wesentlichten aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Drag´es werden mit Wachs poliert.
Drag´egewicht: 130 mg The active ingredient, corn starch, lactose and polyvinylpyrrolidone are mixed well and moistened with water. The moist mass is forced through a sieve of 1 mm mesh size, dried at about 45 ° C and then strikes the granules through the same sieve. After admixing magnesium stearate, corrugated drag cores having a diameter of 6 mm are pressed on a tableting machine. The Drag'ekerne thus prepared are coated in a known manner with a layer which consists essentially of sugar and talc. The finished Drag'es are polished with wax.
Drag'e weight: 130 mg

Beispiel 3example 3 Tabletten, enthaltend 50 mg Substanz der Formel ITablets containing 50 mg of the substance of the formula I.

Zusammensetzungcomposition Substanz der Formel I|50,0 mgSubstance of the formula I | 50.0 mg Calciumphosphatcalcium phosphate 70,0 mg70.0 mg Milchzuckerlactose 40,0 mg40.0 mg Maisstärkecorn starch 35,0 mg35.0 mg Polyvinylpyrrolidonpolyvinylpyrrolidone 3,0 mg3.0 mg Magnesiumstearatmagnesium stearate 1,5 mg 1.5 mg 200,0 mg200.0 mg

Herstellungmanufacturing

Die Substanz, Calciumphosphat, Milchzucker und Maisstärke werden mit einer wässerigen Polyvinyl­ pyrrolidonlösung gleichmäßig befeuchtet. Die Masse wird durch ein Sieb mit 2 mm Maschenweite gegeben, im Umlufttrockenschrank bei 50°C getrocknet und erneut gesiebt. Nach Zumischen des Schmiermittels wird das Granulat auf einer Tablettiermaschine gepreßt. The substance, calcium phosphate, lactose and Cornstarch are mixed with a watery polyvinyl uniformly moistened with pyrrolidone solution. The crowd will through a sieve with 2 mm mesh size, in Drying cabinet dried at 50 ° C and again sieved. After admixing the lubricant is the Granules pressed on a tableting machine.  

Beispiel 4example 4 Kapseln, enthaltend 50 mg Substanz der Formel ICapsules containing 50 mg of the substance of formula I.

Zusammensetzungcomposition Substanz der Formel I|50,0 mgSubstance of the formula I | 50.0 mg Maisstärkecorn starch 268,5 mg268.5 mg Magnesiumstearatmagnesium stearate 1,5 mg 1.5 mg 320,0 mg320.0 mg

Herstellungmanufacturing

Substanz und Maisstärke werden gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse wird gesiebt und getrocknet. Das trockene Granulat wird gesiebt und mit Magnesiumstearat gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatinekapseln Größe 1 abgefüllt.Substance and cornstarch are mixed and mixed with water moistened. The moist mass is sieved and dried. The dry granules are sieved and washed with Magnesium stearate mixed. The final mixture is in Hard gelatine capsules size 1 bottled.

Beispiel 5example 5 Suppositorien, enthaltend 50 mg Substanz der Formel ISuppositories containing 50 mg of substance of the formula I.

Zusammensetzungcomposition Substanz der Formel I|50,0 mgSubstance of the formula I | 50.0 mg Adeps solidusAdeps solidus 1650 mg1650 mg 1700 mg1700 mg

Herstellungmanufacturing

Das Hartfett wird geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksubstanz homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.The hard fat is melted. At 40 ° C, the milled active substance dispersed homogeneously. It will open Cooled to 38 ° C and slightly pre-cooled Suppository forms poured out.

Beispiel 6example 6 Orale Suspension, enthaltend 50 mg Substanz der Formel I pro 5 mlOral suspension containing 50 mg substance of Formula I per 5 ml

Zusammensetzungcomposition Substanz der Formel I|50,0 mgSubstance of the formula I | 50.0 mg Hydroxyethylcellulosehydroxyethyl 50 mg50 mg Sorbinsäuresorbic acid 5 mg5 mg Sorbit 70%igSorbitol 70% 600 mg600 mg Glyceringlycerin 200 mg200 mg AromaAroma 15 mg15 mg Wasser adWater ad 5 ml5 ml

Herstellungmanufacturing

Destilliertes Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren Hydroxyethylcellulose gelöst. Nach Zugabe von Sorbitlösung und Glycerin wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Bei Raumtemperatur werden Sorbinsäure, Aroma und Substanz zugegeben. Zur Entlüftung der Suspension wird unter Rühren evakuiert. Distilled water is heated to 70 ° C. This is where dissolved with stirring hydroxyethyl cellulose. After adding of sorbitol solution and glycerin is brought to room temperature cooled. At room temperature, sorbic acid, flavor and substance added. For venting the suspension is evacuated with stirring.  

Beispiel 7example 7 Lösung, enthaltend 1 mg Substanz pro 5 mlSolution containing 1 mg of substance per 5 ml

Zusammensetzungcomposition Substanz der Formel I|1 mgSubstance of formula I | 1 mg Natriumchloridsodium chloride 45 mg45 mg Wasser für Injektionszwecke adWater for injections ad 5 ml5 ml

Herstellungmanufacturing

Die Substanz I wird bei Eigen-pH in Wasser gelöst und Natriumchlorid als Isotenz zugegeben. Die erhaltene Lösung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt, die anschließend sterilisiert und zugeschmolzen werden.The substance I is dissolved at intrinsic pH in water and Added sodium chloride as isotope. The obtained Solution is filtered pyrogen-free and the filtrate under aseptic conditions bottled in ampoules, the then sterilized and sealed.

Beispiel 8example 8 Lösung, enthaltend 5 mg Substanz pro 5 mlSolution containing 5 mg of substance per 5 ml

Zusammensetzungcomposition Substanz der Formel I|5 mgSubstance of the formula I | 5 mg Natriumchloridsodium chloride 45 mg45 mg Wasser adWater ad 5 ml5 ml

Herstellung analog Beispiel 6. Preparation analogous to Example 6.  

Beispiel 9example 9 Lösung, enthaltend 10 mg Substanz pro 5 mlSolution containing 10 mg of substance per 5 ml

Zusammensetzungcomposition Substanz der Formel I|10 mgSubstance of the formula I | 10 mg Methylglucaminmethylglucamine 35 mg35 mg GlucofurolGlucofurol 1000 mg1000 mg Polyethylenglykol-Polypropylenglykol-BlockpolymerPolyethylene glycol-polypropylene glycol block polymer 250 mg250 mg Wasser adWater ad 5 ml5 ml

Herstellungmanufacturing

In einem Teil des Wassers wird Methylglucamin gelöst und die Wirksubstanz unter Rühren in Lösung gebracht. Nach Zugabe der Lösungsmittel wird mit Wasser auf das Nennvolumen aufgefüllt. In one part of the water methylglucamine is dissolved and the active substance is dissolved with stirring. After the addition of the solvent is added to the water Nominal volume filled.  

Beispiel 10example 10 Lösung, enthaltend 20 mg Substanz pro 10 mlSolution containing 20 mg of substance per 10 ml

Zusammensetzungcomposition Substanz der Formel I|20,000 mgSubstance of the formula I | 20,000 mg Natriumchloridsodium chloride 85,000 mg85,000 mg Natriumdihydrogenphosphat ×2 H₂OSodium dihydrogen phosphate × 2 H₂O 0,925 mg0.925 mg Dinatriumhydrogenphosphat ×2 H₂ODisodium hydrogen phosphate × 2 H₂O 1,320 mg1.320 mg 0,1 N NaOH0.1 N NaOH ad pH 6ad pH 6 Wasser für InjektionszweckeWater for injections ad 10 mlad 10 ml

Herstellungmanufacturing

Die obigen Bestandteile werden in Wasser gelöst und nach Filtration wird die Lösung in sterilisierte braune Ampullen abgefüllt.The above ingredients are dissolved in water and After filtration, the solution is sterilized in brown Bottled ampoules.

Claims (10)

1. Verwendung von PAF-Antagonisten hetrazepinoider Struktur zur prophylaktischen und therapeutischen Behandlung der allergischen Rhinitis.1. Use of PAF antagonists hetrazepinoider Structure for prophylactic and therapeutic Treatment of allergic rhinitis. 2. Verwendung von PAF-Antagonisten hetrazepinoider Struktur zur oralen prophylaktischen und therapeutischen Behandlung der allergischen Rhinitis.2. Use of PAF antagonists hetrazepinoider Structure for oral prophylactic and therapeutic treatment of allergic Rhinitis. 3. Verwendung von PAF-Antagonisten hetrazepinoider Struktur zur oralen Prophylaxe der allergischen Rhinitis.3. Use of PAF antagonists hetrazepinoider Structure for oral prophylaxis of allergic Rhinitis. 4. Nasalspray zur Behandlung der allergischen Rhinitis enthaltend einen PAF-Antagonisten hetrazepinoider Struktur.4. Nasal spray for the treatment of allergic rhinitis containing a PAF antagonist hetrazepinoider Structure. 5. Verwendung nach Anspruch 1, 2, oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß der PAF-Antagonist ein Derivat eines Thieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepins, eines Cyclopenta[4,5]thieno- [3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepins oder eines 2,3,4,5-Tetrahydro-8H-pyrido- [4′,3′:4,5]thieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepins ist. 5. Use according to claim 1, 2, or 3, characterized characterized in that the PAF antagonist is a derivative a thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine, of a cyclopenta [4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine or a 2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido- [4 ', 3': 4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine.   6. Verwendung nach Anspruch 1-5, dadurch gekennzeichnet, daß als PAF-Antagonist WEB 2086 oder WEB 2170 verwendet wird.6. Use according to claim 1-5, characterized characterized in that as PAF antagonist WEB 2086 or WEB 2170 is used. 7. Nasalspray nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dadurch gekennzeichnet, daß der PAF-Antagonist ein Derivat eines Thieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo- [4,3-a] [1,4]-diazepins, eines Cyclopenta[4,5]- thieno-[3,2-f] [1,2,4]triazolo-[4,3-a] [1,4]diazepins ist.7. Nasal spray according to claim 4, characterized characterized in that the PAF antagonist is a Derivative of a thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] -diazepine, a cyclopenta [4,5] - thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepines is. 8. Nasalspray nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß als PAF-Antagonist Web 2086 oder Web 2170 verwendet wird.8. nasal spray according to claim 4, characterized that as PAF antagonist Web 2086 or Web 2170 is used. 9. Nasalspray nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß als PAF-Antagonist Y 20 411, Y 24 180, RO 24 4736, E 6123, BN 50 730, BN 50 739 oder BN 50 726 verwendet wird.9. nasal spray according to claim 4, characterized that as PAF antagonist Y 20 411, Y 24 180, RO 24 4736, E 6123, BN 50 730, BN 50 739 or BN 50 726 is used. 10. Verwendung nach Anspruch 1-5, dadurch gekennzeichnet, daß als PAF-Antagonist Y 20 411, Y 24 180, RO 24 4736, E 6123, BN 50 730, BN 50 739 oder BN 50 726 verwendet wird.10. Use according to claim 1-5, characterized characterized in that as PAF antagonist Y 20 411, Y 24 180, RO 24 4736, E 6123, BN 50 730, BN 50 739 or BN 50 726 is used.
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