DE4128581A1 - Verwendung von paf-antagonisten hetrazepinoider struktur zur behandlung der allergischen rhinitis - Google Patents
Verwendung von paf-antagonisten hetrazepinoider struktur zur behandlung der allergischen rhinitisInfo
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- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
Description
Die Erfindung betrifft die Verwendung von
PAF-Antagonisten hetrazepinoider Struktur zur
Behandlung der allergischen Rhinitis.
PAF-Antagonisten hetrazepinoider Struktur werden als
wertvolle pharmakologisch aktive Verbindungen angesehen
und finden großes Interesse bei der Suche nach neuen
Behandlungsmethoden.
Es konnte jetzt gezeigt werden, daß Hetrazepine
wertvolle Eigenschaften bei der Behandlung von
allergischen Reaktionen der Nasenschleimhaut
(allergische Rhinitis) aufweisen.
Aus dem Stand der Technik sind zahlreiche Arzneimittel,
z. B. Corticoide oder Antihistaminika bekannt, die zur
Verminderung der unangenehmen Begleiterscheinungen der
allergischen Rhinitis verwendet werden; diese weisen
jedoch in vielen Fällen unangenehme Nebenwirkungen auf.
Antihistaminika können beispielsweise stark sedierend
wirken.
Es war die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ein
Arzneimittel zur Behandlung der allergischen Rhinitis
zur Verfügung zu stellen. Es war eine weitere Aufgabe
ein Arzneimittel zur Behandlung der allergischen
Rhinitis mit weniger Nebenwirkungen zur Verfügung zu
stellen.
Diese Aufgabe wird durch die Verwendung von
PAF-Antagonisten hetrazepinoider Struktur gelöst.
Bekannte PAF-Antagonisten sind beispielsweise Y 20 411,
Y 24 180, RO 244 736, E 6123 und als PAF-Antagonisen mit
hetrazepinoider Struktur werden substituierte
Hetrazepine der allgemeinen Formel I
verstanden. Sie sind aus dem Stand der Technik bekannt,
so z. B. aus den europäischen Patentanmeldungen
EP-A-01 76 927, EP-A-01 76 928, EP-A-01 76 929,
EP-A-01 94 416, EP-A-02 30 942, EP-A-02 40 899,
EP-A-02 54 245, EP-A-02 55 028, EP-A-02 68 242,
EP-A-02 79 681, EP-A-02 84 359, EP-A-02 91 594,
EP-A-02 98 466, EP-A-03 15 698, EP-A-03 20 992,
EP-A-03 42 456, EP-A-03 38 992, EP-A-03 28 924,
EP-A-03 42 587, EP-A-03 38 993, EP-A-03 67 110,
EP-A-03 68 175, EP-A-03 87 613, EP-A-04 07 955,
und auch aus den deutschen Offenlegungsschriften DE 40 10 361, 40 10 316, 40 15 137, auf die hiermit inhaltlich Bezug genommen wird.
EP-A-01 76 927, EP-A-01 76 928, EP-A-01 76 929,
EP-A-01 94 416, EP-A-02 30 942, EP-A-02 40 899,
EP-A-02 54 245, EP-A-02 55 028, EP-A-02 68 242,
EP-A-02 79 681, EP-A-02 84 359, EP-A-02 91 594,
EP-A-02 98 466, EP-A-03 15 698, EP-A-03 20 992,
EP-A-03 42 456, EP-A-03 38 992, EP-A-03 28 924,
EP-A-03 42 587, EP-A-03 38 993, EP-A-03 67 110,
EP-A-03 68 175, EP-A-03 87 613, EP-A-04 07 955,
und auch aus den deutschen Offenlegungsschriften DE 40 10 361, 40 10 316, 40 15 137, auf die hiermit inhaltlich Bezug genommen wird.
Von besonderem Interesse sind hierbei Hetrazepine der
allgemeinen Formel
worin
R1 Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, die gegebenenfalls durch Hydroxy oder Halogen substituiert sein kann, ein Cyclopropylgruppe, eine Cyclobutylgruppe, eine Cyclopentylgruppe, eine Cyclohexylgruppe, Halogen, bevorzugt Chlor und Brom;
R2 einen Rest der Formel
R1 Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, die gegebenenfalls durch Hydroxy oder Halogen substituiert sein kann, ein Cyclopropylgruppe, eine Cyclobutylgruppe, eine Cyclopentylgruppe, eine Cyclohexylgruppe, Halogen, bevorzugt Chlor und Brom;
R2 einen Rest der Formel
worin A eine verzweigte oder unverzweigte
Alkylgruppe mit n Kohlenstoffatomen, wobei
n eine der Zahlen 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8
R6 und R7, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Phenyl, substituiertes Phenyl, eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 10 - bevorzugt 1-4, - Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Phenyl, substituiertes Phenyl, Amino, substituiertes Amino, C1 bis C8- bevorzugt C1 bis C4-Alkoxy substituiert sein kann;
R6 oder R7 ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter, gesättigter oder ungesättigter über ein Kohlenstoffatom oder Stickstoff gebundener 5-, 6- oder 7gliedriger heterocyclischer Ring; oder
R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten 5-, 6- oder 7-Ring, der als weitere Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann, wobei jede weitere Stickstoffatom durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, substituiert sein kann;
R8 Phenyl, substituiertes Phenyl;
R9 Wasserstoff, C1 bis C4 Alkyl;
R3 Wasserstoff,
R4 Phenyl, wobei der Phenylring ein- oder mehrfach, bevorzugt Halogen, Nitro und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann;
R5 Wasserstoff, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, bevorzugt Methyl, gegebenenfalls durch Hydroxy oder Halogen substituiert oder
R2 und R3 bilden zusammen einen ankondensierten fünf- oder sechsgliedrigen Ring der Formel
R6 und R7, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Phenyl, substituiertes Phenyl, eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 10 - bevorzugt 1-4, - Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Phenyl, substituiertes Phenyl, Amino, substituiertes Amino, C1 bis C8- bevorzugt C1 bis C4-Alkoxy substituiert sein kann;
R6 oder R7 ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter, gesättigter oder ungesättigter über ein Kohlenstoffatom oder Stickstoff gebundener 5-, 6- oder 7gliedriger heterocyclischer Ring; oder
R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten 5-, 6- oder 7-Ring, der als weitere Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann, wobei jede weitere Stickstoffatom durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, substituiert sein kann;
R8 Phenyl, substituiertes Phenyl;
R9 Wasserstoff, C1 bis C4 Alkyl;
R3 Wasserstoff,
R4 Phenyl, wobei der Phenylring ein- oder mehrfach, bevorzugt Halogen, Nitro und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann;
R5 Wasserstoff, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, bevorzugt Methyl, gegebenenfalls durch Hydroxy oder Halogen substituiert oder
R2 und R3 bilden zusammen einen ankondensierten fünf- oder sechsgliedrigen Ring der Formel
worin Ra einen Rest der Formel
worin A, R6, R7, R8 und R9 die zuvor genannte
Bedeutung aufweisen und
R10 C1-C4-Alkyl oder Cyclopropyl,
R4 Phenyl, wobei der Phenylring ein- oder mehrfach, bevorzugt Halogen, Nitro und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann;
R5 Wasserstoff, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, bevorzugt Methyl, gegebenenfalls durch Hydroxy oder Halogen substituiert bedeutet und X Stickstoff oder CH bedeuten können.
R4 Phenyl, wobei der Phenylring ein- oder mehrfach, bevorzugt Halogen, Nitro und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann;
R5 Wasserstoff, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, bevorzugt Methyl, gegebenenfalls durch Hydroxy oder Halogen substituiert bedeutet und X Stickstoff oder CH bedeuten können.
Bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen
Formel 1, worin
R₁ = Methyl
R₂ = -CH₂-CH₂-CONR₆R₇
R₂ = -CH₂-CH₂-NR₆R₇
R₂ = -CH₂-CH₂-CONR₆R₇
R₂ = -CH₂-CH₂-NR₆R₇
R3 = Wasserstoff, R5 = Methyl
R2 und R3 zusammen
R2 und R3 zusammen
mit
Ra = CONR6R7
besonders bevorzugt ist R6/R7 = C3H7
oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Morpholinorest bedeuten.
R5 = Wasserstoff, oder Methyl
R4 = ortho Chlorphenyl.
Ra = CONR6R7
besonders bevorzugt ist R6/R7 = C3H7
oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Morpholinorest bedeuten.
R5 = Wasserstoff, oder Methyl
R4 = ortho Chlorphenyl.
Als Alkylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer
Reste sind) werden beispielsweise genannt: Methyl,
Ethyl, Propyl, iso-Propyl, Butyl, iso-Butyl, sec.
Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, iso-Pentyl, Hexyl, Heptyl,
Octyl, Nonyl und Dekanyl.
Als Alkenylgruppen werden beispielsweise oben genannte
Alkylgruppen bezeichnet soweit sie mindestens eine
Doppelbindung aufweisen, wie zum Beispiel Vinyl (soweit
keine unbeständigen Enamine gebildet werden), Propenyl,
iso-Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl.
Als Alkinylgruppen werden beispielsweise oben genannte
Alkylgruppen bezeichnet, soweit sie mindestens eine
Dreifachbindung aufweisen, wie zum Beispiel Propargyl,
Butinyl, Pentinyl, Hexinyl.
Als Cycloalkylreste mit 3-6 Kohlenstoffatomen werden
beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl
oder Cyclohexyl bezeichnet, die durch verzweigtes oder
unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Hydroxy, und/oder Halogen substituiert sein können.
Beispielhaft für substituiertes Phenyl werden genannt:
3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3-Bromphenyl,
4-Bromphenyl, 4-Fluormethylphenyl,
2-Chlorphenyl, 2-Bromphenyl, 3-Fluorphenyl,
2,3-Dichlorphenyl, 2-Methylphenyl, 4-Methylphenyl,
3-Ethylphenyl, 4-Propylphenyl, 4-Isopropylphenyl,
4-Butylphenyl, 4-tert-Butylphenyl, 4-Iso-butylphenyl,
4-Pentylphenyl, 2,4-Dimethylphenyl,
2-Trifluormethylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl,
4-Trifluormethylphenyl, 2-Methoxyphenyl,
4-Methoxyphenyl, 3-Ethoxyphenyl, 2-Propoxyphenyl,
4-Butoxyphenyl, 2,4-Dimthoxyphenyl,
3,4,5-Trimethoxyphenyl,
2-Chlorbenzyl, 2,3-Dichlorbenzyl, 2-Methylbenzyl,
2-Trifluormethylbenzyl, 4-Methoxybenzyl,
3,4,5-Trimethoxybenzyl, 2-(2-Chlorphenyl)ethyl.
Beispiele für gegebenenfalls substituierte gesättigte
oder ungesättigte heterocyclische 5-, 6- oder
7gliedrige Ringe bzw. Heteroaryleste sind:
Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin,
3-Methylpyrrolidin, Piperidin - gegebenenfalls durch
C1-C4 Alkyl ein- oder mehrfach substituiert -
Piperazin, N-Methylpiperazin, N-Ethylpiperazin,
N-N-Propylpiperazin, N-Benzylpiperazin, Morpholin,
Thiomorpholin, Imidazol, Imidazolin, Imidazolidin,
Triazol, Pyrazol, Pyrazolin, Pyrazolidin, Triazin,
1, 2, 3, 4-Tetrazin, 1, 2, 3, 5-Tetrazin,
1, 2, 4, 5-Tetrazin - wobei die genannten
Heterocyclen durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
- bevorzugt Methyl - substituiert sein können.
Als heterocyclische Reste, die über ein Kohlenstoffatom
verknüpft sein können, werden beispielsweise Thiophen,
2-Methylthiophen, Furan, Tetrahydrofuran,
2-Methyltetrahydrofuran, Tetrahydrofuan,
2-Hydroxymethylfuran, α-Pyran, γ-Pyran,
1,3-Dioxolan, 1,2-Oxathiolan, 1,2-Oxathiepan,
Tetrahydro-pyran, Thiolan, 1,3-Dithian, 1,3-Dithiolan,
1,3-Dithiolen, genannt, wobei der Heterocyclus durch
C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy oder Halogen
substituiert sein kann.
Als Heterocyclus im Rahmen der zuvor angegebenen
Definition steht im allgemeinen auch für einen 5- bis
6gliedrigen Ring, der als Heteroatome Sauerstoff,
Schwefel und/oder Stickstoff enthalten kann, wie zum
Beispiel Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl,
Pyrazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolyl,
Chinoxalyl, Thiozolyl, Benzothiazolyl, Isothiazolyl,
Oxazolyl, Benzooxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl,
Benzimidazolyl, Pyrazolyl und Indolyl genannt.
Die oben beschriebenen PAF-Antagonisten eignen sich für
die Anwendung gemäß der Erfindung. Hervorzuheben ist
die Verwendung von 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2-
[3(4-morpholinyl)-3-propanon-1-yl]-6H-thieno-
[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin (WEB 2086);
6-(2-Chlorphenyl)-8,9-dihydro-1-methyl-8-[(4-morpholinyl)carbonyl]-
4H,7H-cyclopenta[4,5]thieno-
[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin (WEB 2170)
oder das 6-(2-Chlorphenyl)-8,9-dihydro-1-methyl-8-
[dipropylaminocarbonyl]-4H,7H-cyclopenta[4,5]-
thieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin
(Web 2347) sowie der in den oben genannten
Europaanmeldungen hervorgehobenen Verbindungen.
Die erfindungsgemäß vorgeschlagenen Verbindungen,
insbesondere die der allgemeinen Formel I, können bei
perennialer Rhinitis wie auch bei saisonaler Rhinitis
eingesetzt werden. Von besonderem Vorteil ist, daß die
erfindungsgemäß genannten Verbindungen eine orale
prophylaktische Behandlung der allergischen Rhinitis
ermöglichen. Eine wirksame orale Dosis beträgt zwischen
1 und 100 mg 3× täglich, beispielsweise 3×10 mg, 3
×40 mg oder 3×100 mg täglich.
Als besonders wirkungsvoll hat sich es erwiesen, wenn
mit der Prophylaxe ca. 10-14 Tage vor Einsetzen der
Pollensaison begonnen wird.
Die erfindungsgemäß vorgeschlagenen Verbindungen können
aber auch therapeutisch zur Verminderung der
Symptomatik bei allergischer Rhinitis angewendet werden.
Neben der oralen Applikation können die Verbindungen
als Nasalspray appliziert werden, so z. B. als 0,3%ige
wässerige Lösung - entsprechend 0.21 mg Wirkstoff pro
Hub. Solche Lösungen werden üblicherweise mit
Natriumchlorid isotonisch gestellt, mit
Dihydrogenphosphat/Dinatriumhydrogenphosphat auf pH-6
eingestellt und enthalten ein Konservierungsmittel.
Am Beispiel des Web 2086 wurde in klinischen
Untersuchungen an ca. 180 Probanden der eindeutige
Nachweis erbracht, daß die Verbindung eine Verminderung
der Symptomatik bei der allergischen Rhinitis bewirkt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können oral,
parenteral als Zäpfchen oder nasal verabreicht werden.
Die Verbindungen liegen hierbei als aktive Bestandteile
in üblichen Darreichungsformen vor, z. B. in
Zusammensetzungen, die im wesentlichen aus einem
inerten pharmazeutischen Träger und einer effektiven
Dosis des Wirkstoffes bestehen, wie z. B. Tabletten,
Dragees, Kapseln, Oblaten, Pulver, Lösungen,
Suspensionen, Emulsionen, Sirupe, Suppositorien usw.
Eine wirksame Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen
liegt bei oraler Anwendung zwischen 1 und 100,
vorzugsweise zwischen 10 und 40 mg/Dosis.
Die akuten Toxizitäten werden in der Literatur von
zahlreichen PAF-Antagonisten angegeben. Aus diesen
Daten geht hervor, daß die PAF-Antagonisten gut
verträglich und praktisch untoxisch sind, so weist
beispielsweise die Substanz Web 2086 eine LD50 von
1960 mg/kg p.o., Substanz Web 2170 eine LD50 von 4600
mg/kg p.o. auf.
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung
der Erfindung.
| Zusammensetzung | |
| Substanz der Formel I|10,0 mg | |
| Maisstärke | 57,0 mg |
| Milchzucker | 48,0 mg |
| Polyvinylpyrrolidon | 4,0 mg |
| Magnesiumstearat | 1,0 mg |
| 120,0 mg |
Der Wirkstoff, Maisstärke, Milchzucker und
Polyvinylpyrrolidon werden gemischt und mit Wasser
befeuchtet. Die feuchte Mischung wird durch ein Sieb
mit 1,5 mm Maschenweite gedrückt und bei ca. 45°C
getrocknet. Das trockne Granulat wird durch ein Sieb
mit 1,0 mm Maschenweite geschlagen und mit
Magnesiumstearat vermischt. Die fertige Mischung preßt
man auf einer Tablettenpresse mit Stempeln von 7 mm
Durchmesser, die mit einer Teilkerbe versehen sind, zu
Tabletten.
Tablettengewicht: 120 mg
Tablettengewicht: 120 mg
| Zusammensetzung | |
| Substanz der Formel I|5,0 mg | |
| Maisstärke | 41,5 mg |
| Milchzucker | 30,0 mg |
| Polyvinylpyrrolidon | 3,0 mg |
| Magnesiumstearat | 0,5 mg |
| 80,0 mg |
Der Wirkstoff, Maisstärke, Milchzucker und
Polyvinylpyrrolidon werden gut gemischt und mit Wasser
befeuchtet. Die feuchte Masse drückt man durch ein Sieb
mit 1 mm-Maschenweite, trocknet bei ca. 45°C und
schlägt das Granulat anschließend durch dasselbe Sieb.
Nach dem Zumischen von Magnesiumstearat werden auf
einer Tablettiermaschine gewölbte Drag´ekerne mit einem
Durchmesser von 6 mm gepreßt. Die so hergestellten
Drag´ekerne werden auf bekannte Weise mit einer Schicht
überzogen, die im wesentlichten aus Zucker und Talkum
besteht. Die fertigen Drag´es werden mit Wachs poliert.
Drag´egewicht: 130 mg
Drag´egewicht: 130 mg
| Zusammensetzung | |
| Substanz der Formel I|50,0 mg | |
| Calciumphosphat | 70,0 mg |
| Milchzucker | 40,0 mg |
| Maisstärke | 35,0 mg |
| Polyvinylpyrrolidon | 3,0 mg |
| Magnesiumstearat | 1,5 mg |
| 200,0 mg |
Die Substanz, Calciumphosphat, Milchzucker und
Maisstärke werden mit einer wässerigen Polyvinyl
pyrrolidonlösung gleichmäßig befeuchtet. Die Masse wird
durch ein Sieb mit 2 mm Maschenweite gegeben, im
Umlufttrockenschrank bei 50°C getrocknet und erneut
gesiebt. Nach Zumischen des Schmiermittels wird das
Granulat auf einer Tablettiermaschine gepreßt.
| Zusammensetzung | |
| Substanz der Formel I|50,0 mg | |
| Maisstärke | 268,5 mg |
| Magnesiumstearat | 1,5 mg |
| 320,0 mg |
Substanz und Maisstärke werden gemischt und mit Wasser
befeuchtet. Die feuchte Masse wird gesiebt und
getrocknet. Das trockene Granulat wird gesiebt und mit
Magnesiumstearat gemischt. Die Endmischung wird in
Hartgelatinekapseln Größe 1 abgefüllt.
| Zusammensetzung | |
| Substanz der Formel I|50,0 mg | |
| Adeps solidus | 1650 mg |
| 1700 mg |
Das Hartfett wird geschmolzen. Bei 40°C wird die
gemahlene Wirksubstanz homogen dispergiert. Es wird auf
38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte
Suppositorienformen ausgegossen.
| Zusammensetzung | |
| Substanz der Formel I|50,0 mg | |
| Hydroxyethylcellulose | 50 mg |
| Sorbinsäure | 5 mg |
| Sorbit 70%ig | 600 mg |
| Glycerin | 200 mg |
| Aroma | 15 mg |
| Wasser ad | 5 ml |
Destilliertes Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird
unter Rühren Hydroxyethylcellulose gelöst. Nach Zugabe
von Sorbitlösung und Glycerin wird auf Raumtemperatur
abgekühlt. Bei Raumtemperatur werden Sorbinsäure, Aroma
und Substanz zugegeben. Zur Entlüftung der Suspension
wird unter Rühren evakuiert.
| Zusammensetzung | |
| Substanz der Formel I|1 mg | |
| Natriumchlorid | 45 mg |
| Wasser für Injektionszwecke ad | 5 ml |
Die Substanz I wird bei Eigen-pH in Wasser gelöst und
Natriumchlorid als Isotenz zugegeben. Die erhaltene
Lösung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter
aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt, die
anschließend sterilisiert und zugeschmolzen werden.
| Zusammensetzung | |
| Substanz der Formel I|5 mg | |
| Natriumchlorid | 45 mg |
| Wasser ad | 5 ml |
Herstellung analog Beispiel 6.
| Zusammensetzung | |
| Substanz der Formel I|10 mg | |
| Methylglucamin | 35 mg |
| Glucofurol | 1000 mg |
| Polyethylenglykol-Polypropylenglykol-Blockpolymer | 250 mg |
| Wasser ad | 5 ml |
In einem Teil des Wassers wird Methylglucamin gelöst
und die Wirksubstanz unter Rühren in Lösung gebracht.
Nach Zugabe der Lösungsmittel wird mit Wasser auf das
Nennvolumen aufgefüllt.
| Zusammensetzung | |
| Substanz der Formel I|20,000 mg | |
| Natriumchlorid | 85,000 mg |
| Natriumdihydrogenphosphat ×2 H₂O | 0,925 mg |
| Dinatriumhydrogenphosphat ×2 H₂O | 1,320 mg |
| 0,1 N NaOH | ad pH 6 |
| Wasser für Injektionszwecke | ad 10 ml |
Die obigen Bestandteile werden in Wasser gelöst und
nach Filtration wird die Lösung in sterilisierte braune
Ampullen abgefüllt.
Claims (10)
1. Verwendung von PAF-Antagonisten hetrazepinoider
Struktur zur prophylaktischen und therapeutischen
Behandlung der allergischen Rhinitis.
2. Verwendung von PAF-Antagonisten hetrazepinoider
Struktur zur oralen prophylaktischen und
therapeutischen Behandlung der allergischen
Rhinitis.
3. Verwendung von PAF-Antagonisten hetrazepinoider
Struktur zur oralen Prophylaxe der allergischen
Rhinitis.
4. Nasalspray zur Behandlung der allergischen Rhinitis
enthaltend einen PAF-Antagonisten hetrazepinoider
Struktur.
5. Verwendung nach Anspruch 1, 2, oder 3, dadurch
gekennzeichnet, daß der PAF-Antagonist ein Derivat
eines Thieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepins,
eines Cyclopenta[4,5]thieno-
[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepins
oder eines 2,3,4,5-Tetrahydro-8H-pyrido-
[4′,3′:4,5]thieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepins ist.
6. Verwendung nach Anspruch 1-5, dadurch
gekennzeichnet, daß als PAF-Antagonist WEB 2086
oder WEB 2170 verwendet wird.
7. Nasalspray nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,
dadurch gekennzeichnet, daß der PAF-Antagonist ein
Derivat eines Thieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo-
[4,3-a] [1,4]-diazepins, eines Cyclopenta[4,5]-
thieno-[3,2-f] [1,2,4]triazolo-[4,3-a] [1,4]diazepins
ist.
8. Nasalspray nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,
daß als PAF-Antagonist Web 2086 oder Web 2170
verwendet wird.
9. Nasalspray nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,
daß als PAF-Antagonist Y 20 411, Y 24 180,
RO 24 4736, E 6123, BN 50 730, BN 50 739 oder
BN 50 726 verwendet wird.
10. Verwendung nach Anspruch 1-5, dadurch
gekennzeichnet, daß als PAF-Antagonist Y 20 411,
Y 24 180, RO 24 4736, E 6123, BN 50 730, BN 50 739
oder BN 50 726 verwendet wird.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19914128581 DE4128581A1 (de) | 1991-08-28 | 1991-08-28 | Verwendung von paf-antagonisten hetrazepinoider struktur zur behandlung der allergischen rhinitis |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19914128581 DE4128581A1 (de) | 1991-08-28 | 1991-08-28 | Verwendung von paf-antagonisten hetrazepinoider struktur zur behandlung der allergischen rhinitis |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE4128581A1 true DE4128581A1 (de) | 1993-03-04 |
Family
ID=6439340
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19914128581 Withdrawn DE4128581A1 (de) | 1991-08-28 | 1991-08-28 | Verwendung von paf-antagonisten hetrazepinoider struktur zur behandlung der allergischen rhinitis |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE4128581A1 (de) |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1004309A1 (de) * | 1997-05-27 | 2000-05-31 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Israpafant enthaltende wässerige zusammensetzungen |
| US8796261B2 (en) | 2010-12-02 | 2014-08-05 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Bromodomain inhibitors and uses thereof |
| US9249161B2 (en) | 2010-12-02 | 2016-02-02 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Bromodomain inhibitors and uses thereof |
| US9328117B2 (en) | 2011-06-17 | 2016-05-03 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Bromodomain inhibitors and uses thereof |
| US9422292B2 (en) | 2011-05-04 | 2016-08-23 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Bromodomain inhibitors and uses thereof |
| US9493483B2 (en) | 2012-06-06 | 2016-11-15 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Benzo [C] isoxazoloazepine bromodomain inhibitors and uses thereof |
| US9624244B2 (en) | 2012-06-06 | 2017-04-18 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Benzo [B] isoxazoloazepine bromodomain inhibitors and uses thereof |
| US9969747B2 (en) | 2014-06-20 | 2018-05-15 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of 2-((4S)-6-(4-chlorophenyl)-1-methyl-4H-benzo[C]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-yl)acetamide |
-
1991
- 1991-08-28 DE DE19914128581 patent/DE4128581A1/de not_active Withdrawn
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1004309A1 (de) * | 1997-05-27 | 2000-05-31 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Israpafant enthaltende wässerige zusammensetzungen |
| EP1004309A4 (de) * | 1997-05-27 | 2001-01-17 | Senju Pharma Co | Israpafant enthaltende wässerige zusammensetzungen |
| US8796261B2 (en) | 2010-12-02 | 2014-08-05 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Bromodomain inhibitors and uses thereof |
| US9249161B2 (en) | 2010-12-02 | 2016-02-02 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Bromodomain inhibitors and uses thereof |
| US9522920B2 (en) | 2010-12-02 | 2016-12-20 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Bromodomain inhibitors and uses thereof |
| US9422292B2 (en) | 2011-05-04 | 2016-08-23 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Bromodomain inhibitors and uses thereof |
| US9328117B2 (en) | 2011-06-17 | 2016-05-03 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Bromodomain inhibitors and uses thereof |
| US9493483B2 (en) | 2012-06-06 | 2016-11-15 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Benzo [C] isoxazoloazepine bromodomain inhibitors and uses thereof |
| US9624244B2 (en) | 2012-06-06 | 2017-04-18 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Benzo [B] isoxazoloazepine bromodomain inhibitors and uses thereof |
| US9925197B2 (en) | 2012-06-06 | 2018-03-27 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Benzo [C] isoxazoloazepine bromodomain inhibitors and uses thereof |
| US9969747B2 (en) | 2014-06-20 | 2018-05-15 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of 2-((4S)-6-(4-chlorophenyl)-1-methyl-4H-benzo[C]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-yl)acetamide |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8141 | Disposal/no request for examination |