DE4005421A1 - Treating pathological blood gas changes platelet activating factor - Google Patents

Treating pathological blood gas changes platelet activating factor

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DE4005421A1 DE19904005421 DE4005421A DE4005421A1 DE 4005421 A1 DE4005421 A1 DE 4005421A1 DE 19904005421 DE19904005421 DE 19904005421 DE 4005421 A DE4005421 A DE 4005421A DE 4005421 A1 DE4005421 A1 DE 4005421A1
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
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    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole

Abstract

Compsn. for treating pathological blood gas changes contains a PAF (platelet-activating factor) antagoniest (I). Also new are (1) compsns. for treating phosphate ester poisoning contg. (I) and a anticholinergic agent (II) and (2) the use of brotizolam (2-bromo -4-(2-chlorophenyl)-9-methyl-bH-thieno(3m2-f)(1,2,4) triazolo(4,3-a) (1,4)diazepine) for treatment of sleep apnoea syndrome.

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von PAF-Antagonisten zur Behandlung von pathologischen Blutgasveränderungen und von durch Phosphorsäureestern hervorgerufenen Vergiftungen.The invention relates to the use of PAF antagonists for the treatment of pathological Blood gas changes and by phosphoric acid esters caused poisoning.

Vergiftungen mit Phosphorsäureestern werden im allgemeinen durch Verabreichung hoher Dosierungen von Atropin behandelt. In vielen Fällen hat es sich als besonders vorteilhaft erwiesen, zusätzlich Cholinesterasereaktivatoren - wie z. B. PAM oder Toxogonin - mit in die Therapie einzubeziehen. Trotz der Kombination von Atropin und Cholinesterasereaktivatoren war es nicht in allen Fällen möglich, das Allgemeinbefinden der Vergifteten generell zu verbessern. Die allgemeine Reaktion bei einer Vergiftung mit Organophosphaten sind:
muskarinische, nikotinische und ZNS-Effekte. Die zuvor beschriebene Therapie mit Atropin und gegebenenfalls Cholinesterasereaktivatoren ist nicht immer erfolgreich, d. h. mit der Reversibilität der Cholinesterasehemmung allein kann die Vergiftung nicht immer antagonisiert werden.Poisonings with phosphoric acid esters are generally treated by administering high dosages of atropine. In many cases, it has proved to be particularly advantageous in addition Cholinesterasereaktivatoren - such. As PAM or toxogonin - included in the therapy. Despite the combination of atropine and cholinesterase activators, it has not always been possible to generally improve the general health of the poisoned. The general reaction to poisoning with organophosphates is:
muscarinic, nicotinic and CNS effects. The previously described therapy with atropine and optionally cholinesterase activators is not always successful, ie with the reversibility of cholinesterase inhibition alone the poisoning can not always be antagonized.

Die Bestimmung der Partialdrucke der nachfolgend aufgeführten Blutgase sowie die Bestimmung des pH-Wertes des Blutes sind ein Indiz dafür, daß eine Behandlungsmethode bei Organophosphorvergiftungen positiv anspricht.Determination of partial pressures of the following listed blood gases and the determination of the pH of the blood are an indication that a Treatment method for organophosphorus poisoning positively appeals.

Überraschenderweise hat sich gezeigt, daß die Verwendung von PAF-Antagonisten - insbesondere von Web 2086 - allein oder in Kombination mit Anticholinergika die Blutgaswerte bei Phosphorsäureestervergiftungen positiv beeinflußt. Surprisingly, it has been shown that the Use of PAF antagonists - especially from Web 2086 - alone or in combination with anticholinergics blood gas levels in phosphoric ester poisoning positively influenced.  

In der Tabelle I sind der pH-Wert und die Partialdrucke von CO₂ und O₂ aufgeführt. Die Ergebnisse sind Mittelwerte die aus Versuchen an 6 bis 15 Ratten je Experiment erhalten wurden. Als Phosphorsäureester wurden 20 mg/kg p. o. Methylparathion - als Suspension in 0,5%iger Tylose, 1 ml/100 g Tier - gegeben. Die Konzentration von Atropin und Web 2086 ist in der Tabelle angegeben und bezieht sich auf mg/kg i. v. Die Reihenfolge der Applikation ist in Spalte 1 der Tabelle angegeben. Die Blutentnahme erfolgt 5 Minuten nach der letzten Substanzgabe. Die Blutgas-Messung erfolgte mit einem "Corning-Blood-Gas-Analyser 178". In Table I are the pH and the partial pressures of CO₂ and O₂ listed. The results are Mean values from experiments on 6 to 15 rats each Experiment were obtained. As phosphoric acid ester were 20 mg / kg p. o. Methylparathion - as a suspension in 0.5% Tylose, 1 ml / 100 g animal - given. The Concentration of Atropine and Web 2086 is in the Table and refers to mg / kg i. v. The Sequence of the application is in column 1 of the table specified. The blood is taken 5 minutes after the last substance. The blood gas measurement was carried out with a "Corning Blood Gas Analyzer 178".  

Zur Interpretation der Meßwerte wird auf folgende Literatur verwiesen:For the interpretation of the measured values, reference is made to the following Referenced literature:

  • 1. H. V. Davenport: Säure-Basen-Regulation, Thieme, 19791. H.V. Davenport: Acid-Base Regulation, Thieme, 1979
  • 2. O. Müller-Plathe: Säure-Basen-Haushalt und Blutgase, Thieme, 19822. O. Müller-Plathe: acid-base balance and blood gases, Thieme, 1982
  • 3. W. T. Ulmer, G. Reichel, D. Nolte u. M. S. Islam: Die Lungenfunktion, Thieme 19833. W.T. Ulmer, G. Reichel, D. Nolte u. M. S. Islam: The Lung function, Thieme 1983
  • 4. A. G. Karczmar: Anticholinesterase Agents, Pergamon Press, 19704. A. G. Karczmar: Anticholinesterase Agents, Pergamon Press, 1970
  • 5. G. B. Koelle: Cholinesterases und Anticholinesterase Agents, Volume XV of Handbuch der experimentellen Pharmakologie, Springer Verlag, 19635. G. B. Koelle: cholinesterases and anticholinesterase Agents, Volume XV of manual of the experimental Pharmacology, Springer Verlag, 1963

Aufgrund der pharmakologischen Befunde sind PAF-Antagonisten (PAF = platelet activating fator) zur Behandlung pathologischer Blutgasveränderungen geeignet. Hierzu zählen beispielsweise auch die respiratorische Acidose (einschließlich der akuten und chronischen Acidose) - ein klinischer Zustand, der durch Retention von Kohlendioxid gekennzeichnet ist - und die metabolische Alkalose. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch zur Behandlung des sogenannten Apnoe Syndroms geeignet. Das Apnoe-Syndrom - auch als Schlaf-Apnoe-Syndrom bezeichnet - ist durch einen auftretenden Atemstillstand während des Schlafes gekennzeichnet. Von den erfindungsgemäß genannten Verbindungen ist das 2-Brom-4-(2-chlorphenyl)-9- methyl-6H-thieno[3,2-f]1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]- diazepin (Brotizolam) bei der Behandlung des Schlaf-Apnoe-Syndroms bevorzugt.Due to the pharmacological findings are PAF antagonists (PAF = platelet activating fator) Treatment of pathological blood gas changes suitable. These include, for example, the respiratory acidosis (including the acute and chronic acidosis) - a clinical condition that characterized by retention of carbon dioxide - and the metabolic alkalosis. The invention Compounds are also used to treat the so-called Apnea syndrome suitable. The apnea syndrome - also called Sleep Apnea Syndrome - is characterized by a occurring respiratory arrest during sleep characterized. From the invention mentioned Compounds is the 2-bromo-4- (2-chlorophenyl) -9- methyl-6H-thieno [3,2-f] 1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] - diazepine (Brotizolam) in the treatment of Sleep apnea syndrome preferred.

Verbindungen, die als PAF-Antagonisten (PAF = platelet activating fator) Verwendung finden, sind in der Patentliteratur und der fachspezifischen Literatur bekannt, so z. B. in Prostaglandins 35, 781 (1988). Bekannte PAF-Antagonisten sind beispielsweise Verbindungen des Hetrazepintyps wie z. B. Thienodiazepine und Benzodiazepine, wie sie in den europäischen Patentanmeldungen 1 76 928, 1 76 927, 1 76 929 beansprucht sind.Compounds known as PAF antagonists (PAF = platelet activating fator) are used in the Patent literature and the subject-specific literature known, such. In prostaglandins 35, 781 (1988). For example, known PAF antagonists Compounds of Hetrazepintyps such. B.  Thienodiazepines and benzodiazepines as used in the European patent applications 1 76 928, 1 76 927, 1 76 929 are claimed.

PAF-Antagonisten sind ebenfalls in den europäischen Patentanmeldungen 2 30 942, 2 40 899, 1 94 416, 2 54 245 und 2 55 028 offenbart, auf die hiermit inhaltlich Bezug genommen wird. Von besonderem Interesse sind PAF-Antagonisten des Hetrazepintyps, die als Strukturelement die allgemeine Formel IPAF antagonists are also in the European Patent Applications 2 30 942, 2 40 899, 1 94 416, 2 54 245 and 2 55 028, the contents of which are hereby incorporated by reference is taken. Of particular interest are Hetrazepine type PAF antagonists known as Structural element the general formula I.

aufweisen.respectively.

In der allgemeinen Formel I bedeuten
X Stickstoff, C-H, C - Alkyl,
Y Stickstoff, C-H, C - Alkyl,
Z Schwefel oder den Rest -CH=CH-,
R₁ Wasserstoff, Halogen, Alkyl,
R₂ Wasserstoff, Halogen, ein Alkyl, Alkenyl- oder Alkinylrest, der durch eine funktionelle Gruppe substituiert sein kann oder eine funktionelle Gruppe,
R₃ Wasserstoff, Alkyl oder R₂ und R₃ bilden zusammen einen ankondensierten 5- oder 6gliedrigen Cycloalkylrest, der als weiteren Substituenten einen Rest tragen kann, wobei dieser Halogen, ein Alkyl, Alkenyl-, Alkinylrest, der durch eine funktionelle Gruppe substituiert sein kann, oder eine funktionelle Gruppe bedeutet,
R₄ gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Pyridyl,
R₅ Wasserstoff oder ein Alkylrest.In the general formula I mean
X is nitrogen, CH, C - alkyl,
Y is nitrogen, CH, C - alkyl,
Z is sulfur or the radical -CH = CH-,
R₁ is hydrogen, halogen, alkyl,
R₂ is hydrogen, halogen, an alkyl, alkenyl or alkynyl radical which may be substituted by a functional group or a functional group,
R₃ is hydrogen, alkyl or R₂ and R₃ together form a fused 5- or 6-membered cycloalkyl radical which may carry as further substituents a radical, said halogen, an alkyl, alkenyl, alkynyl radical which may be substituted by a functional group, or a functional group means
R₄ optionally substituted phenyl, pyridyl,
R₅ is hydrogen or an alkyl radical.

Heterazepine dieses Strukturtyps sind bekannt und in den europäischen Patentanmeldungen EP-A-01 76 927, EP-A-01 76 928, EP-A-01 76 929, EP-A-01 94 416, EP-A-02 30 942, EP-A-02 40 899, EP-A-02 54 245, EP-A-02 55 028, EP-A-02 68 242, EP-A-02 79 681, EP-A-02 84 359, EP-A-02 91 594, EP-A-02 98 466, EP-A-03 15 698, EP-A-03 42 456, EP-A-03 38 992, EP-A-03 28 924, EP-A-03 42 587, EP-A-03 38 993 beschrieben. Bezüglich der Definition der Reste wird ausdrücklich auf die obengenannten europäischen Patentanmeldungen Bezug genommen.Heterazepines of this type of structure are known and in the European patent applications EP-A-01 76 927, EP-A-01 76 928, EP-A-01 76 929, EP-A-01 94 416, EP-A-02 30 942, EP-A-02 40 899, EP-A-02 54 245, EP-A-02 55 028, EP-A-02 68 242, EP-A-02 79 681, EP-A-02 84 359, EP-A-02 91 594, EP-A-02 98 466, EP-A-03 15 698, EP-A-03 42 456, EP-A-03 38 992, EP-A-03 28 924, EP-A-03 42 587, EP-A-03 38 993 described. Regarding the definition of the radicals becomes expressly to the abovementioned European Patent applications.

Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche, worin X und Y beide Stickstoff, Z Schwefel, R₁ Methyl, R₃ Wasserstoff, R₄ ortho-Chlorphenyl, R₅ Wasserstoff und R₂ Halogen, bevorzugt Brom, eine über Alkylkette gebundene Säureamidgruppe, ein über eine Alkylkette gebundenes Amin. Bezüglich der Definitionen der genannten Reste wird inhaltlich auf die europäischen Patentanmeldungen EP-A-01 94 416 und 02 30 942 Bezug genommen.Preferred compounds of general formula I are those in which X and Y are both nitrogen, Z is sulfur, R₁ is methyl, R₃ is hydrogen, R₄ is ortho-chlorophenyl, R₅ is hydrogen and R₂ is halogen, preferably bromine, a Acid amide group attached via alkyl chain, an over an alkyl chain bound amine. Regarding the Definitions of the named radicals is based on content the European patent applications EP-A-01 94 416 and 02 30 942.

Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel, worin X, Y, Z, R₁, R₄ und R₅ wie zuvor definiert sind und R₂ und R₃ zusammen einen ankondensierten carbocyclischen Fünfring bilden, der als weiteren Substituenten eine Säureamidgruppe enthält, die gegebenenfalls über eine Alkylkette verknüpft ist oder als Substituenten eine Aminogruppe enthält, die gegebenenfalls über eine Alkylkette verknüpft ist. Bezüglich der Definition der genannten Reste wird hiermit inhaltlich auf die europäische Patentanmeldung EP-A-02 54 245 Bezug genommen.Further preferred are compounds of the general Formula, wherein X, Y, Z, R₁, R₄ and R₅ as before are defined and R₂ and R₃ together a form condensed carbocyclic five-membered ring as another substituent an acid amide group contains, optionally via an alkyl chain is linked or as substituents an amino group contains, if necessary, a  Alkyl chain is linked. Regarding the definition of mentioned radicals is hereby content to the European Patent Application EP-A-02 54 245 taken.

Als Säureamidgruppe gemäß obengenannter Definition ist auch ein Rest der allgemeinen FormelAs acid amide group according to the above definition also a remainder of the general formula

zu verstehen,
worin
R₆ und R₇, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Phenyl, substituiertes Phenyl, eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 10 - bevorzugt 1-4 - Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Phenyl, substituiertes Phenyl, Amino, substituiertes Amino, Alkoxy 1-8, bevorzugt 1-4 substituiert sein kann;
R₆ oder R₇ ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter, gesättigter oder ungesättigter über ein Kohlenstoffatom oder Stickstoff gebundener 5-, 6- oder 7gliedriger heterocyclischer Ring; oder
R₆ und R₇ zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten 5-, 6- oder 7-Ring, der als weitere Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann, wobei jedes weitere Stickstoffatom durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, substituiert sein kann.to understand,
wherein
R₆ and R₇, which may be the same or different, are hydrogen, phenyl, substituted phenyl, an optionally substituted cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, a branched or unbranched alkyl, alkenyl or alkynyl group having 1 to 10, preferably 1-4, carbon atoms which may be optionally substituted by halogen, hydroxy, nitro, phenyl, substituted phenyl, amino, substituted amino, alkoxy 1-8, preferably 1-4;
R₆ or R₇ represents a mono- or polysubstituted by branched or unbranched alkyl having 1 to 4 carbon atoms, saturated or unsaturated bonded via a carbon atom or nitrogen 5-, 6- or 7-membered heterocyclic ring; or
R₆ and R₇ together with the nitrogen atom, a saturated or unsaturated optionally mono- or polysubstituted by branched or unbranched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms substituted 5-, 6- or 7-ring, which may contain as further heteroatoms nitrogen, oxygen or sulfur, wherein each additional nitrogen atom may be substituted by a branched or unbranched alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms, preferably methyl.

Als Alkylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden beispielsweise genannt: Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, Butyl, iso-Butyl, sec. Butyl, tert-Butyl, Pentyl, iso-Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und Dekanyl.As alkyl groups (even if they are part of another Radicals are) are for example called: methyl, Ethyl, propyl, iso-propyl, butyl, iso-butyl, sec. Butyl, tert-butyl, pentyl, iso-pentyl, hexyl, heptyl, Octyl, nonyl and decanoyl.

Als Alkenylgruppen werden beispielsweise obengenannte Alkylgruppen bezeichnet sowie sie mindestens eine Doppelbindung aufweisen, wie zum Beispiel Vinyl (soweit keine unbeständigen Enamine gebildet werden), Propenyl, iso-Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl.As alkenyl groups, for example, the above Alkyl groups referred to and they at least one Have double bond, such as vinyl (so far no fugitive enamines are formed), propenyl, iso-propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl.

Als Alkinylgruppen werden beispielsweise obengenannte Alkylgruppen bezeichnet, soweit sie mindestens eine Dreifachbindung aufweisen, wie zum Beispiel Propargyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl.As alkynyl groups, for example, the above Alkyl groups, if they have at least one Have triple bonds, such as propargyl, Butynyl, pentynyl, hexynyl.

Als Cycloalkylreste mit 3-6 Kohlenstoffatomen werden beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bezeichnet, die durch verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, und/oder Halogen substituiert sein können. As cycloalkyl radicals having 3-6 carbon atoms for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl, which is characterized by branched or unbranched alkyl having 1 to 4 carbon atoms, Hydroxy, and / or halogen may be substituted.  

Beispielhaft für substituiertes Phenyl werden genannt:
3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3-Bromphenyl, 4-Bromphenyl, 4-Fluormethyl, 2-Chlorphenyl, 2-Bromphenyl, 3-Fluorphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 3-Ethylphenyl, 4-Propylphenyl, 4-Isopropylphenyl, 4-Butylphenyl, 4-tert-Butylphenyl, 4-Iso-butylphenyl, 4-Pentylphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Ethoxyphenyl, 2-Propoxyphenyl, 4-Butoxyphenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl, 3,4,5-Trimethoxyphenyl, 2-Chlorbenzyl, 2,3-Dichlorbenzyl, 2-Methylbenzyl, 2-Trifluormethylbenzyl, 4-Methoxybenzyl, 3,4,5-Trimethoxybenzyl, 2-(2-Chlorphenyl)ethyl.Examples of substituted phenyl are mentioned:
3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 3-bromophenyl, 4-bromophenyl, 4-fluoromethyl, 2-chlorophenyl, 2-bromophenyl, 3-fluorophenyl, 2,3-dichlorophenyl, 2-methylphenyl, 4-methylphenyl, 3-ethylphenyl, 4-propylphenyl, 4-isopropylphenyl, 4-butylphenyl, 4-tert-butylphenyl, 4-iso-butylphenyl, 4-pentylphenyl, 2,4-dimethylphenyl, 2-trifluoromethylphenyl, 3-trifluoromethylphenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 2-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 3-ethoxyphenyl, 2-propoxyphenyl, 4-butoxyphenyl, 2,4-dimethoxyphenyl, 3,4,5-trimethoxyphenyl, 2-chlorobenzyl, 2,3-dichlorobenzyl, 2-methylbenzyl, 2-trifluoromethylbenzyl, 4- Methoxybenzyl, 3,4,5-trimethoxybenzyl, 2- (2-chlorophenyl) ethyl.

Beispiele für gegebenenfalls substituierte gesättigte oder ungesättigte heterocyclische 5-, 6- oder 7gliedrige Ringe bzw. Heteroarylreste sind:
Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 3-Methylpyrrolidin, Piperidin - gegebenenfalls durch C₁-C₄ Alkyl ein- oder mehrfach substituiert - Piperazin, N-Methylpiperazin, N-Ethylpiperazin, N-n-Propylpiperazin, N-Benzylpiperazin, Morpholin, Thiomorpholin, Imidazol, Imidazolin, Imidazolidin, Triazol, Pyrazol, Pyrazolin, Pyrazolidin, Triazin, 1,2,3,4-Tetrazin, 1,2,3,5-Tetrazin, 1,2,4,5-Tetrazin - wobei die genannten Heterocyclen durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen - bevorzugt Methyl - substituiert sein können. Examples of optionally substituted saturated or unsaturated heterocyclic 5, 6 or 7-membered rings or heteroaryl radicals are:
Pyrrole, pyrroline, pyrrolidine, 2-methylpyrrolidine, 3-methylpyrrolidine, piperidine - optionally mono- or polysubstituted by C₁-C₄ alkyl - piperazine, N-methylpiperazine, N-ethylpiperazine, Nn-propylpiperazine, N-benzylpiperazine, morpholine, thiomorpholine, Imidazole, imidazoline, imidazolidine, triazole, pyrazole, pyrazoline, pyrazolidine, triazine, 1,2,3,4-tetrazine, 1,2,3,5-tetrazine, 1,2,4,5-tetrazine - said heterocycles may be substituted by alkyl having 1 to 4 carbon atoms, preferably methyl.

Als heterocyclische Rest, die über ein Kohlenstoffatom verknüpft sein können, werden beispielsweise Thiophen, 2-Methylthiophen, Furan, Tetrahydrofuran, 2-Methyltetrahydrofuran, Tetrahydrofuran, 2-Hydroxymethylfuran, α-Pyran, γ-Pyran, 1,3-Dioxolan, 1,2-Oxathiolan, 1,2-Oxathiepan, Tetrahydro-pyran, Thiolan, 1,3-Dithian, 1,3-Dithiolan, 1,3-Dithiolen, genannt, wobei der Heterocyclus durch C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkoxy, Halogen substituiert sein kann.Examples of heterocyclic radicals which may be linked via a carbon atom are thiophene, 2-methylthiophene, furan, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, tetrahydrofuran, 2-hydroxymethylfuran, α- pyran, γ- pyran, 1,3-dioxolane, 1, 2-oxathiolane, 1,2-Oxathiepan, tetrahydropyran, thiolane, 1,3-dithiane, 1,3-dithiolane, 1,3-dithiols, called, wherein the heterocycle by C₁-C₄ alkyl, C₁-C₄ alkoxy, Halogen may be substituted.

Als Heterocyclus im Rahmen der zuvor angegebenen Definition steht im allgemeinen auch für einen 5- bis 6gliedrigen Ring, der als Heteroatome Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff enthalten kann, wie zum Beispiel Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyrazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolyl, Chinoxalyl, Thiazolyl, Benzothiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Benzoxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Pyrazolyl und Indolyl genannt.As a heterocycle within the scope of the above Definition also generally stands for a 5- to 6-membered ring which, as heteroatoms, oxygen, May contain sulfur and / or nitrogen, such as Example thienyl, furyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, Pyrazinyl, quinolyl, isoquinolyl, quinazolyl, Quinoxalyl, thiazolyl, benzothiazolyl, isothiazolyl, Oxazolyl, benzoxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, Benzimidazolyl, pyrazolyl and indolyl.

Der Heterocyclus kann durch Halogen, Hydroxy und/oder verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verzweigtes oder unverzweigtes Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein. The heterocycle may be replaced by halogen, hydroxy and / or branched or unbranched alkyl having 1 to 4 Carbon atoms branched or unbranched alkoxy be substituted with 1 to 4 carbon atoms.  

Besonders bevorzugt sind die nachfolgend genannten Verbindungen:Particularly preferred are the following Links:

[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4] triazolo-[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-carbonsäuremorpholid
[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4] triazolo-[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-carbonsäureamid
2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäurediethylamid
2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäure- N,N-di-(2-hydroxyethyl)amid]
2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäuremethylamid
2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäureisopropylamid
2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäuredimethylamid
2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäure- N′-methyl-piperazid)
2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäurepyrrolidid
2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäurepiperidid
2-[4-(2-Chlorphenyl)-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo [4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäuremorpholid
2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-brom-6H-thieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäuremorpholid
2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methoxy-6H-thieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäuremorpholid
4-(Morpholin-4-yl-carbonyl)-6-(2-chlorphenyl)-11- methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-[1]benzothieno [3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin
3-(Morpholin-4-yl-carbonyl)-6-(2-chlorphenyl)-11- methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-[1]benzothieno [3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin
3-(N,N-Diethylaminocarbonyl)-6-(2-chlorphenyl)-11-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-8H-[1]benzothieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin
4-(N,N-Diethylaminocarbonyl)-6-(2-chlorphenyl)-11-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-8H-[1]benzothieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin
4-(4-Methylpiperazinylcarbonyl)-6-(2-chlorphenyl)-11- methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-[1]benzothieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin
4-(N-Methyl-N-2-hydroxyethylaminocarbonyl)-6-(2-chlorphenyl)- 11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-[1]benzothieno [3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin
4-(N,N-Dimethylaminocarbonyl)-5-(2-chlorphenyl)-10- methyl-3,4-dihydro-2H,7H-cyclopenta[4,5]thieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin
3-(N,N-Diethylaminocarbonyl-5-(2-chlorphenyl)-10-methyl- 3,4-dihydro-2H,7H-cyclopenta[4,5]thieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin
3-(N,N-Diethylaminocarbonyl-5-(2-chlorphenyl)-10-brom- 3,4-dihydro-2H,7H-cyclopenta[4,5]thieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin
4-(Morpholin-4-yl-carbonylmethylaminocarbonyl-5-(2-chlorphenyl)- 10-brom-3,4-dihydro-2H,7H-cyclopenta [4,5]thieno[3,2-f]-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin
4-(Morpholin-4-yl-carbonyl)-6-(2-chlorphenyl)-11-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-8H-[1]benzothieno[3,2-f]imidazo [1,2-a][1,4]diazepin
4-(N,N-Diethylamino)-6-(2-chlorphenyl)-11-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-8H-[1]benzothieno[3,2-f]imidazo [1,2-a][1,4]diazepin
3-(N-Morpholinomethyl)-5-(2-chlorphenyl)-10-methyl- 3,4-dihydro-2H,7H-cyclopenta[4,5]thieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin
3-(Acetoxymethyl)-5-(2-chlorphenyl)-10-methyl-3,4- dihydro-2H,7H-cyclopenta[4,5]thieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin
3-(1,2,4-Triazolyl-1-yl-methyl)-5-(2-chlorphenyl)-10- methyl-3,4-dihydro-2H,7H-cyclopenta[4,5]thieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin
3-(N-2,6-Dimethylmorpholino-methyl)-5-(2-chlorphenyl)-10- methyl-3,4-dihydro-2H,7H-cyclopenta[4,5]thieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a](1,4]diazepin
3-Acetoxymethyl-5-(2-chlorphenyl)-3,4-dihydro-2H,7H- cyclopenta[4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin
4-Acetoxymethyl-6-(2-chlorphenyl)-11-methyl-2,3,4,5- tetrahydro-8H-[1]benzothieno[3,2-f]imidazo[1,2-a] [1,4]diazepin
3-Acetoxymethyl-5-(2-chlorphenyl)-10-methyl-3,4- dihydro-2H,7H-cyclopenta[4,5]thieno[3,2-f]imidazo [1,2-a][1,4]diazepin
3-Diethylaminomethyl-5-(2-chlorphenyl)-10-methyl- 3,4-dihydro-2H,7H-cyclopenta[4,5]thieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin
4-Hydroxymethyl-6-(2-chlorphenyl)-11-methyl-2,3,4,5- tetrahydro-8H-[1]benzothieno[3,2-f][1,2,4]triazolo [4,3-a][1,4]diazepin
4-(N-Morpholinomethyl)-6-(2-chlorphenyl)-11-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-8H-[1]benzothieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin
4-(Pyrazolyl-1-yl-methyl)-6-(2-chlorphenyl)-2,3,4,5- tetrahydro-8H-[1]benzothieno[3,2-f][1,2,4]triazolo [4,3-a][1,4]diazepin
4-[4,4-Dimethyl-2-oxazolin-2-yl]-6-(2-chlorphenyl)-11- methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-[1]benzothieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin
4-[4,4-Dimethyl-2-imidazolin-2-yl]-6-(2-chlorphenyl)-11- methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-[1]benzothieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin
4-[1,4,4-Trimethyl-2-imidazolin-2-yl]-6-(2-chlorphenyl)- 11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-[1]benzothieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin
4-Aminocarbonyl-6-(2-chlorphenyl)-11-methyl-2,3,4,5- tetrahydro-8H-[1]benzothieno[3,2-f][1,2,4]triazolo [4,3-a][1,4]diazepin
4-[Morpholin-4-yl-carbonyl]-6-(2-chlorphenyl)-2,3,4,5- tetrahydro-8H-[1]benzothieno[3,2-f]imidazo[1,5-a][1,4] diazepin
4-[4,4-Dimethyl-2-thiazolin-2-yl]-6-(2-chlorphenyl)-11- methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-[1]benzothieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin
4-Amino-6-(2-chlorphenyl)-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro- 8H-[1]benzothieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4] diazepin
3-(N-Morpholinyl-methyl)-5-(2-chlorphenyl)-10-methyl- 3,4-dihydro-2H,7H-cyclopenta[4,5]thieno[3,2-f]imidazo [1,2-a][1,4]diazepin
4-(1,2,4-Triazol-1-yl-methyl)-6-(2-chlorphenyl)-11- methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-[1]benzothieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin
4-(1,2,4-Triazol-1-yl-methyl)-6-(2-chlorphenyl)-11- methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-[1]benzothieno[3,2-f] imidazo[1,2-a][1,4]diazepin
4-(2-Chlorphenyl)-2-[2-(4-isobutylphenyl)ethyl]-9- methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin
4-(2-Chlorphenyl)-2-[2-(4-isobutylphenyl)ethyl]- 6,9-dimethyl-thieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin.[4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-yl] -carbonsäuremorpholid
[4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-yl] -carboxamide
2- [4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-yl ] -ethane-1-carboxylic acid diethylamide
2- [4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-yl ] -ethan-1-carboxylic acid N, N-di (2-hydroxyethyl) amide]
2- [4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-yl ] -ethane-1-carboxylic acid
2- [4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-yl ] -ethane-1-carboxylic acid isopropylamide
2- [4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-yl ] -ethane-1-carboxylic acid dimethylamide
2- [4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-yl ] -ethan-1-carboxylic acid N'-methyl-piperazide)
2- [4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-yl ] -ethane-1-carbonsäurepyrrolidid
2- [4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-yl ] -ethane-1-carbonsäurepiperidid
2- [4- (2-chlorophenyl) -6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-yl] -ethane 1-carboxylic acid morpholide
2- [4- (2-chlorophenyl) -9-bromo-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-yl ] -ethane-1-carboxylic acid morpholide
2- [4- (2-chlorophenyl) -9-methoxy-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-yl ] -ethane-1-carboxylic acid morpholide
4- (morpholin-4-ylcarbonyl) -6- (2-chlorophenyl) -11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H- [1] benzothieno [3,2-f] [1, 2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin
3- (morpholin-4-yl-carbonyl) -6- (2-chlorophenyl) -11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H- [1] benzothieno [3,2-f] [1, 2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin
3- (N, N -diethylaminocarbonyl) -6- (2-chlorophenyl) -11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H- [1] benzothieno [3,2-f] [1,2, 4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine
4- (N, N -diethylaminocarbonyl) -6- (2-chlorophenyl) -11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H- [1] benzothieno [3,2-f] [1,2, 4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine
4- (4-methylpiperazinylcarbonyl) -6- (2-chlorophenyl) -11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H- [1] benzothieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin
4- (N-Methyl-N-2-hydroxyethylaminocarbonyl) -6- (2-chlorophenyl) -11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H- [1] benzothieno [3,2-f] 1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin
4- (N, N-dimethylaminocarbonyl) -5- (2-chlorophenyl) -10-methyl-3,4-dihydro-2H, 7H-cyclopenta [4,5] thieno [3,2-f] [1,2 , 4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin
3- (N, N -diethylaminocarbonyl-5- (2-chlorophenyl) -10-methyl-3,4-dihydro-2H, 7H-cyclopenta [4,5] thieno [3,2-f] [1,2, 4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine
3- (N, N -diethylaminocarbonyl-5- (2-chlorophenyl) -10-bromo-3,4-dihydro-2H, 7H-cyclopenta [4,5] thieno [3,2-f] [1,2, 4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine
4- (morpholin-4-yl-carbonylmethylaminocarbonyl-5- (2-chlorophenyl) -10-bromo-3,4-dihydro-2H, 7H-cyclopenta [4,5] thieno [3,2-f] - [1 , 2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin
4- (morpholin-4-yl-carbonyl) -6- (2-chlorophenyl) -11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H- [1] benzothieno [3,2-f] imidazo [1 , 2-a] [1,4] diazepin
4- (N, N -diethylamino) -6- (2-chlorophenyl) -11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H- [1] benzothieno [3,2-f] imidazo [1,2 -a] [1,4] diazepin
3- (N-morpholinomethyl) -5- (2-chlorophenyl) -10-methyl-3,4-dihydro-2H, 7H-cyclopenta [4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4 ] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine
3- (acetoxymethyl) -5- (2-chlorophenyl) -10-methyl-3,4-dihydro-2H, 7H-cyclopenta [4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin
3- (1,2,4-triazolyl-1-ylmethyl) -5- (2-chlorophenyl) -10-methyl-3,4-dihydro-2H, 7H-cyclopenta [4,5] thieno [3, 2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine
3- (N-2,6-dimethylmorpholino-methyl) -5- (2-chlorophenyl) -10-methyl-3,4-dihydro-2H, 7H-cyclopenta [4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] (1,4] diazepin
3-Acetoxymethyl-5- (2-chlorophenyl) -3,4-dihydro-2H, 7H-cyclopenta [4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a ] [1,4] diazepine
4-acetoxymethyl-6- (2-chlorophenyl) -11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H- [1] benzothieno [3,2-f] imidazo [1,2-a] [1, 4] diazepin
3-Acetoxymethyl-5- (2-chlorophenyl) -10-methyl-3,4-dihydro-2H, 7H-cyclopenta [4,5] thieno [3,2-f] imidazo [1,2-a] [1 , 4] diazepin
3-diethylaminomethyl-5- (2-chlorophenyl) -10-methyl-3,4-dihydro-2H, 7H-cyclopenta [4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4 , 3-a] [1,4] diazepin
4-hydroxymethyl-6- (2-chlorophenyl) -11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H- [1] benzothieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4, 3-a] [1,4] diazepin
4- (N-morpholinomethyl) -6- (2-chlorophenyl) -11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H- [1] benzothieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin
4- (pyrazolyl-1-ylmethyl) -6- (2-chlorophenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-8H- [1] benzothieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine
4- [4,4-dimethyl-2-oxazolin-2-yl] -6- (2-chlorophenyl) -11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H- [1] benzothieno [3,2 -f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine
4- [4,4-dimethyl-2-imidazolin-2-yl] -6- (2-chlorophenyl) -11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H- [1] benzothieno [3,2 -f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine
4- [1,4,4-trimethyl-2-imidazolin-2-yl] -6- (2-chlorophenyl) -11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H- [1] benzothieno [3 , 2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine
4-aminocarbonyl-6- (2-chlorophenyl) -11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H- [1] benzothieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4, 3-a] [1,4] diazepin
4- [morpholin-4-ylcarbonyl] -6- (2-chlorophenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-8H- [1] benzothieno [3,2-f] imidazo [1,5-a ] [1,4] diazepine
4- [4,4-dimethyl-2-thiazolin-2-yl] -6- (2-chlorophenyl) -11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H- [1] benzothieno [3,2 -f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine
4-Amino-6- (2-chlorophenyl) -11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H- [1] benzothieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4, 3-a] [1,4] diazepine
3- (N-morpholinylmethyl) -5- (2-chlorophenyl) -10-methyl-3,4-dihydro-2H, 7H-cyclopenta [4,5] thieno [3,2-f] imidazo [1, 2-a] [1,4] diazepin
4- (1,2,4-triazol-1-ylmethyl) -6- (2-chlorophenyl) -11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H- [1] benzothieno [3,2 -f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine
4- (1,2,4-triazol-1-ylmethyl) -6- (2-chlorophenyl) -11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H- [1] benzothieno [3,2 -f] imidazo [1,2-a] [1,4] diazepine
4- (2-chlorophenyl) -2- [2- (4-isobutylphenyl) ethyl] -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin
4- (2-Chlorophenyl) -2- [2- (4-isobutylphenyl) ethyl] -6,9-dimethylthieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a ] [1,4] diazepine.

Ganz besonders bevorzugt sind:Very particularly preferred are:

6-(2-Chlorphenyl)-8,9-dihydro-1-methyl-8-[(4- morpholinyl)carbonyl]-4H,7H-cyclopenta[4,5]thieno [3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin (Web 2170) (Substanz A)
4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2-[3-(4-morpholinyl)- 3-Propan-1-yl]-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo [4,3-a][1,4]diazepin (Web 2086) (Substanz B)
6-(2-Chlorphenyl-8,9-dihydro-1-methyl-8-(N,N-dipropylaminocarbonyl) 4H,7H-cyclopenta[4,5]thieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin (Web 2347) (Substanz C)
3-Morpholin-4-yl-methyl)-5-(2-chlorphenyl)-10-methyl- 3,4-dihydro-2H,7H-cyclopenta[4,5]thieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin (STY 2108).
(Die Nomenklatur der Substanzen A, B, C erfolgte nach Chemical Abstracts, wobei die Numerierung des Ringsystems bei A und C in umgekehrter Reihenfolge als zuvor angegeben erfolgt).
6-(2-Chlorphenyl)-8,9-dihydro-1,4-dimethyl-8-[(4- morpholinyl)carbonyl]-4H,7H-cyclopenta[4,5]thieno [3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin
4-(2-Chlorphenyl)-6,9-dimethyl-2-[3-(4-morpholinyl)- 3-propan-1-yl]-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo [4,3-a][1,4]diazepin
6-(2-Chlorphenyl)-8,9-dihydro-1,4-dimethyl-8-(N,N- dipropylaminocarbonyl)4H,7H-cyclopenta[4,5]thieno [3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin.6- (2-chlorophenyl) -8,9-dihydro-1-methyl-8 - [(4-morpholinyl) carbonyl] -4H, 7H-cyclopenta [4,5] thieno [3,2-f] [1, 2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine (Web 2170) (substance A)
4- (2-Chlorophenyl) -9-methyl-2- [3- (4-morpholinyl) -3-propan-1-yl] -6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine (Web 2086) (substance B)
6- (2-chlorophenyl-8,9-dihydro-1-methyl-8- (N, N-dipropylaminocarbonyl) 4H, 7H-cyclopenta [4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4 ] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine (Web 2347) (substance C)
3-morpholin-4-ylmethyl) -5- (2-chlorophenyl) -10-methyl-3,4-dihydro-2H, 7H-cyclopenta [4,5] thieno [3,2-f] [1, 2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine (STY 2108).
(The nomenclature of the substances A, B, C was carried out according to Chemical Abstracts, wherein the numbering of the ring system at A and C in reverse order than previously stated).
6- (2-chlorophenyl) -8,9-dihydro-1,4-dimethyl-8 - [(4-morpholinyl) carbonyl] -4H, 7H-cyclopenta [4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin
4- (2-chlorophenyl) -6,9-dimethyl-2- [3- (4-morpholinyl) -3-propan-1-yl] -6H-thieno [3,2-f] [1,2,4 ] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine
6- (2-chlorophenyl) -8,9-dihydro-1,4-dimethyl-8- (N, N-dipropylaminocarbonyl) 4H, 7H-cyclopenta [4,5] thieno [3,2-f] [1, 2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine.

Aufgrund der pharmakologischen Versuchsergebnisse erweisen sich PAF-Antagonisten - insbesondere das 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2-[3-(4-morpholinyl)-3- propanon-1-yl]-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin] (Web 2086) - als geeignet zur Therapie bei Phosphorsäureestervergiftungen.Based on the pharmacological test results turn out to be PAF antagonists - especially the 4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-2- [3- (4-morpholinyl) -3- propanone-1-yl] -6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine] (Web 2086) - as suitable for therapy in the case of phosphoric ester poisoning.

Wie aus den Versuchen ersichtlich ist, zeigen sich die vorteilhaften Eigenschaften sowohl bei der Substanz allein als auch in Kombination mit Atropin oder anderen Anticholinergika.As can be seen from the experiments, the show advantageous properties in both the substance alone or in combination with atropine or others Anticholinergics.

Erfindungsgemäß können die PAF-Antagonisten allein oder als Kombination in einer Menge von 1 bis 100 mg - bevorzugt 5 bis 30 mg je Einzeldosis (intravenös) eingesetzt werden. Wird der PAF-Antagonist in Kombination mit Atropin oder einem anderen Anticholinergikum eingesetzt, so kann er gleichzeitig oder aber in getrennten Formulierungen in kurzem Zeitabstand verabreicht werden.According to the invention, the PAF antagonists alone or as a combination in an amount of 1 to 100 mg - preferably 5 to 30 mg per single dose (intravenously) be used. Will the PAF antagonist in  Combination with atropine or another Anticholinergic used, he can simultaneously or in separate formulations in a short time Time interval be administered.

Da bekannt ist, daß PAF-Antagonisten selbst keine anticholinerge Wirkung besitzen, ist es bevorzugt aufgrund der Cholinesterasehemmung - Atropin oder andere Anticholinergika - bei der Therapie von Phosphorsäureestervergiftungen in Kombination mit einem PAF-Antagonisten einzusetzen.Since it is known that PAF antagonists themselves no have anticholinergic activity, it is preferred due to cholinesterase inhibition - atropine or other anticholinergics - in the therapy of Phosphoric acid ester poisoning in combination with a Use PAF antagonists.

In der nachfolgenden Tabelle sind die Säure-Base-Gleichgewichte im arteriellen Blut von Ratten vor und nach der Gabe von PAF und einem PAF-Antagonisten dargestellt. The following table shows the Acid-base equilibria in arterial blood of Rats before and after the administration of PAF and a PAF antagonists shown.  

Im Vergleich zu unbehandelten Kontrolltieren wird der pH-Wert nach Gabe von PAF (10 µg/kg i. v.) erniedrigt. Durch die untersuchten PAF-Antagonisten WEB 2086, WEB 2170 und STY 2108 wird diese pH-Wert-Erniedrigung verhindert. CO₂-Partialdruck und Basenüberschuß verringern sich nach Gabe von PAF. Die Abnahme wird durch Gabe der PAF-Antagonisten verhindert.Compared to untreated control animals is the pH after administration of PAF (10 μg / kg i.v.) decreased. By the investigated PAF antagonists WEB 2086, WEB 2170 and STY 2108 will lower this pH prevented. CO₂ partial pressure and base excess decrease after administration of PAF. The decrease will prevented by administration of PAF antagonists.

Brotizolam besitzt ebenfalls eine PAF-antagonistische Wirk-Komponente. In der gleichen Versuchsanordnung konnte die Blutgas-stabilisierende Wirkung nachgewiesen werden. Die Effekte waren dosisabhängig (10, 30 und 100 mg/kg p. o.). Die durch PAF-verursachte pH-Wert-Verminderung konnte durch 30 und 100 mg/kg Brotizolam verhindert werden. Dies war auch bei der Abnahme des CO₂-Partialdruckes und für die Abnahme des Basenüberschusses der Fall.Breadizolam also has a PAF antagonist Active component. In the same experimental setup could prove the blood gas stabilizing effect become. The effects were dose-dependent (10, 30 and 100 mg / kg p. O.). Those caused by PAF pH reduction could be reduced by 30 and 100 mg / kg Brotizolam be prevented. This was also the case Decrease in the CO₂ partial pressure and for the decrease the base surplus of the case.

Nachfolgend werden einige Beispiele zur Herstellung von galenischen Zubereitungen genannt, die den PAF-Antagonisten als Monosubstanz enthalten. Kombinationspräparate lassen sich in Analogie hierzu herstellen.Below are some examples of how to make galenic preparations called the PAF antagonists as a monosubstance included. Combination preparations can be in analogy produce.

Beispiel 1Example 1

Tabletten, enthaltend 20 mg Substanz BTablets containing 20 mg of substance B Zusammensetzungcomposition Substanz|10,0 mgSubstance | 10.0 mg Maisstärkecorn starch 57,0 mg57.0 mg Milchzuckerlactose 48,0 mg48.0 mg Polyvinylpyrrolidonpolyvinylpyrrolidone 4,0 mg4.0 mg Magnesiumstearatmagnesium stearate 1,0 mg 1.0 mg 120,0 mg120.0 mg

Herstellungsverfahrenproduction method

Der Wirkstoff, Maisstärke, Milchzucker und Polyvinylpyrrolidon werden gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Mischung wird durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite gedrückt und bei ca. 45°C getrocknet. Das trockene Granulat wird durch ein Sieb mit 1,0 mm-Maschenweite geschlagen und mit Magnesiumstearat vermischt. Die fertige Mischung preßt man auf einer Tablettenpresse mit Stempeln von 7 mm Durchmesser, die mit einer Teilkerbe versehen sind, zu Tabletten.
Tablettengewicht: 120 mg. The active ingredient, corn starch, lactose and polyvinylpyrrolidone are mixed and moistened with water. The moist mixture is forced through a sieve with a 1.5 mm mesh size and dried at about 45 ° C. The dry granules are beaten through a 1.0 mm mesh screen and mixed with magnesium stearate. The finished mixture is compressed on a tablet press with punches of 7 mm diameter, which are provided with a partial notch, into tablets.
Tablet weight: 120 mg.

Beispiel 2example 2

Drages, enthaltend 20 mg Substanz BDrages containing 20 mg of substance B Zusammensetzungcomposition Substanz B|5,0 mgSubstance B | 5.0 mg Maisstärkecorn starch 41,5 mg41.5 mg Milchzuckerlactose 30,0 mg30.0 mg Polyvinylpyrrolidonpolyvinylpyrrolidone 3,0 mg3.0 mg Magnesiumstearatmagnesium stearate 0,5 mg 0.5 mg 80,0 mg80.0 mg

Herstellungsverfahrenproduction method

Der Wirkstoff, Maisstärke, Milchzucker und Polyvinylpyrrolidon werden gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Mischung wird durch ein Sieb mit 1 mm-Maschenweite, trocknet bei ca. 45°C und schlägt das Granulat anschließend durch dasselbe Sieb. Nach dem Zumischen von Magnesiumstearat werden auf einer Tablettiermaschine gewölbte Dragekerne mit einem Durchmesser von 6 mm gepreßt. Die so hergestellten Dragekerne werden auf bekannte Weise mit einer Schicht überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Drages werden mit Wachs poliert.
Dragegewicht: 130 mg. The active ingredient, corn starch, lactose and polyvinylpyrrolidone are mixed and moistened with water. The moist mixture is passed through a sieve with 1 mm mesh size, dried at about 45 ° C and then strikes the granules through the same sieve. After admixing magnesium stearate, curved tablet cores having a diameter of 6 mm are pressed on a tableting machine. The Dragekerne thus prepared are coated in a known manner with a layer consisting essentially of sugar and talc. The finished drages are polished with wax.
Drage weight: 130 mg.

Beispiel 3example 3

Tabletten, enthaltend 50 mg Substanz BTablets containing 50 mg of substance B Zusammensetzungcomposition Substanz B|50,0 mgSubstance B | 50.0 mg Calciumphosphatcalcium phosphate 70,0 mg70.0 mg Milchzuckerlactose 40,0 mg40.0 mg Maisstärkecorn starch 35,0 mg35.0 mg Polyvinylpyrrolidonpolyvinylpyrrolidone 3,5 mg3.5 mg Magnesiumstearatmagnesium stearate 1,5 mg 1.5 mg 200,0 mg200.0 mg

Herstellungmanufacturing

Die Substanz B, Calciumphosphat, Milchzucker und Maisstärke werden mit einer wässerigen Polyvinylpyrrolidonlösung gleichmäßig befeuchtet. Die Masse wird durch ein Sieb mit 2 mm Maschenweite gegeben, im Umlufttrockenschrank bei 50°C getrocknet und erneut gesiebt. Nach Zumischen des Schmiermittels wird das Granulat auf einer Tablettiermaschine gepreßt. The substance B, calcium phosphate, lactose and Corn starch are mixed with an aqueous solution of polyvinylpyrrolidone evenly moistened. The crowd will through a sieve with 2 mm mesh size, in Drying cabinet dried at 50 ° C and again sieved. After admixing the lubricant is the Granules pressed on a tableting machine.  

Beispiel 4example 4

Kapseln, enthaltend 50 mg Substanz BCapsules containing 50 mg of substance B Zusammensetzungcomposition Substanz B|50,0 mgSubstance B | 50.0 mg Maisstärkecorn starch 268,5 mg268.5 mg Magnesiumstearatmagnesium stearate 1,5 mg 1.5 mg 320,0 mg320.0 mg

Herstellungmanufacturing

Substanz B und Maisstärke werden gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse wird gesiebt und getrocknet. Das trockene Granulat wird gesiebt und mit Magnesiumstearat gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatinekapseln Größe 1 abgefüllt.Substance B and cornstarch are mixed and mixed with Water moisturizes. The moist mass is sieved and dried. The dry granules are sieved and washed with Magnesium stearate mixed. The final mixture is in Hard gelatine capsules size 1 bottled.

Beispiel 5example 5

Suppositorien, enthaltend 50 mg Substanz BSuppositories containing 50 mg of substance B Zusammensetzungcomposition Substanz B|50 mgSubstance B | 50 mg Adeps solidusAdeps solidus 1650 mg1650 mg 1700 mg1700 mg

Herstellungmanufacturing

Das Hartfett wird geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksubstanz homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.The hard fat is melted. At 40 ° C, the milled active substance dispersed homogeneously. It will open Cooled to 38 ° C and slightly pre-cooled Suppository forms poured out.

Beispiel 6example 6

Orale Suspension, enthaltend 50 mg Substanz B pro 5 mlOral suspension containing 50 mg of substance B per 5 ml Zusammensetzungcomposition Substanz B|50 mgSubstance B | 50 mg Hydroxyethylcellulosehydroxyethyl 50 mg50 mg Sorbinsäuresorbic acid 5 mg5 mg Sorbit 70%igSorbitol 70% 600 mg600 mg Glyceringlycerin 200 mg200 mg AromaAroma 15 mg15 mg Wasser adWater ad 5 ml5 ml

Herstellungmanufacturing

Destilliertes Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren Hydroxyethylcellulose gelöst. Nach Zugabe von Sorbitlösung und Glycerin wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Bei Raumtemperatur werden Sorbinsäure, Aroma und Substanz B zugegeben. Zur Entlüftung der Suspension wird unter Rühren evakuiert. Distilled water is heated to 70 ° C. This is where dissolved with stirring hydroxyethyl cellulose. After adding of sorbitol solution and glycerin is brought to room temperature cooled. At room temperature, sorbic acid, flavor and substance B added. For venting the suspension is evacuated with stirring.  

Beispiel 7example 7

Ampullen, enthaltend 1 mg Substanz B pro 5 mlAmpoules containing 1 mg of substance B per 5 ml Zusammensetzungcomposition Substanz B|1 mgSubstance B | 1 mg Natriumchloridsodium chloride 45 mg45 mg Wasser für Injektionszwecke, adWater for injections, ad 5 ml5 ml

Herstellungmanufacturing

Die Substanz B wird bei Eigen-pH in Wasser gelöst und Natriumchlorid als Isotenz zugegeben. Die erhaltene Lösung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt, die anschließend sterilisiert und zugeschmolzen werden.The substance B is dissolved at intrinsic pH in water and Added sodium chloride as isotope. The obtained Solution is filtered pyrogen-free and the filtrate under aseptic conditions bottled in ampoules, the then sterilized and sealed.

Beispiel 8example 8

Ampullen, enthaltend 5 mg Substanz B pro 5 mlAmpoules containing 5 mg of substance B per 5 ml Zusammensetzungcomposition Substanz B|5 mgSubstance B | 5 mg Natriumchloridsodium chloride 45 mg45 mg Wasser für Injektionszwecke, adWater for injections, ad 5 ml5 ml

Herstellung analog Beispiel 6. Preparation analogous to Example 6.  

Beispiel 9example 9

Ampullen, enthaltend 10 mg Substanz B pro 5 mlAmpoules containing 10 mg of substance B per 5 ml Zusammensetzungcomposition Substanz B|10 mgSubstance B | 10 mg Methylglucaminmethylglucamine 35 mg35 mg GlucofurolGlucofurol 1000 mg1000 mg Polyethylenglykol-Polypropylenglykol-BlockpolymerPolyethylene glycol-polypropylene glycol block polymer 250 mg250 mg Wasser für Injektionszwecke, adWater for injections, ad 5 ml5 ml

Herstellungmanufacturing

In einem Teil des Wassers wird Methylglucamin gelöst und die Substanz B unter Rühren in Lösung gebracht. Nach Zugabe der Lösungsmittel wird mit Wasser auf das Nennvolumen aufgefüllt. In one part of the water methylglucamine is dissolved and the substance B is dissolved with stirring. After the addition of the solvent is added to the water Nominal volume filled.  

Beispiel 10example 10

Ampullen, enthaltend 20 mg Substanz B pro 10 mlAmpoules containing 20 mg of substance B per 10 ml Zusammensetzungcomposition Substanz B|20,000 mgSubstance B | 20,000 mg Natriumchloridsodium chloride 85,000 mg85,000 mg Natriumdihydrogenphosphat · 2 H₂OSodium dihydrogen phosphate · 2 H₂O 0,925 mg0.925 mg Dinatriumhydrogenphosphat · 2 H₂ODisodium hydrogen phosphate · 2 H₂O 1,320 mg1.320 mg 0,1 N NaOH, ad0.1 N NaOH, ad pH 6pH 6 Wasser für Injektionszwecke, adWater for injections, ad 10 ml10 ml

Herstellungmanufacturing

Die obigen Bestandteile werden in Wasser gelöst und nach Filtration wird die Lösung in sterilisierte braune Ampullen abgefüllt. The above ingredients are dissolved in water and After filtration, the solution is sterilized in brown Bottled ampoules.  

Beispiel 11example 11

Inhalationslösung, enthaltend 5 mg Substanz B pro 1 mlInhalation solution containing 5 mg of substance B per 1 ml Zusammensetzungcomposition Substanz B|500 mgSubstance B | 500 mg Na-EDTANa-EDTA 50 mg50 mg Benzalkoniumchloridbenzalkonium chloride 25 mg25 mg Natriumchloridsodium chloride 880 mg880 mg Destilliertes Wasser, adDistilled water, ad 100 mg100 mg

Herstellungmanufacturing

60% der Wassermenge werden vorgelegt, darin nacheinander Na-EDTA, Benzalkoniumchlorid, Natriumchlorid und Substanz B klar gelöst und mit dem restlichen Wasser aufgefüllt. Die Lösung wird in 20 ml Tropfflaschen abgefüllt.60% of the amount of water are submitted, in it successively Na-EDTA, benzalkonium chloride, Sodium chloride and substance B clearly dissolved and with the filled up with remaining water. The solution is dissolved in 20 ml Bottled dropper bottles.

Selbstverständlich lassen sich die übrigen erfindungsgemäßen PAF-Antagonisten in den für sie geeigneten Dosierungen in die üblichen galenischen Zubereitungen einarbeiten.Of course, the rest can be PAF antagonists according to the invention in the for them suitable dosages in the usual galenic Incorporate preparations.

Claims (11)

1. Mittel zur Behandlung von pathologischen Blutgasveränderungen, dadurch gekennzeichnet, daß es wenigstens einen PAF-Antagonisten enthält.1. Agent for the treatment of pathological blood gas changes, characterized in that it contains at least one PAF antagonist. 2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der PAF-Antagonist Web 2086, Web 2170 oder Web 2347 ist.2. Composition according to claim 1, characterized in that the PAF antagonist Web 2086, Web 2170 or Web 2347 is. 3. Verwendung von PAF-Antagonisten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von pathologischen Blutgasveränderungen.3. Use of PAF antagonists for production of a drug for the treatment of pathological blood gas changes. 4. Verwendung von Brotizolam zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung des Schlaf-Apnoe-Syndroms.4. Use of Brotizolam for the production of a Medicament for the treatment of Sleep apnea syndrome. 5. Mittel zur Behandlung von Phosphorsäureestervergiftungen, dadurch gekennzeichnet, daß es wenigstens einen PAF-Antagonisten und wenigstens ein Anticholinergikum enthält.5. means for the treatment of phosphoric ester poisoning, characterized in that it at least one PAF antagonist and at least contains an anticholinergic. 6. Mittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß der PAF-Antagonist Web 2086, Web 2170 oder Web 2347 ist.6. Composition according to claim 5, characterized in that the PAF antagonist Web 2086, Web 2170 or Web 2347 is. 7. Mittel nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Anticholinergikum Atropin ist.7. Composition according to claim 5 or 6, characterized characterized in that the anticholinergic agent is atropine is. 8. Verwendung von PAF-Antagonisten in Kombination mit Anticholinergika zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Phosphorsäureestervergiftungen. 8. Use of PAF antagonists in combination with Anticholinergics for the preparation of a Drug for the treatment of Phosphorsäureestervergiftungen.   9. Verwendung von PAF-Antagonisten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Phosphorsäureestervergiftungen.9. Use of PAF antagonists for production of a drug for the treatment of Phosphorsäureestervergiftungen. 10. Verwendung von Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß der PAF-Antagonist Web 2086, Web 2170 oder Web 2347 ist.10. Use of claim 8 or 9, characterized characterized in that the PAF antagonist Web 2086, Web 2170 or Web 2347 is. 11. Verwendung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Anticholinergikum Atropin ist.11. Use according to claim 9, characterized that the anticholinergic is atropine.
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