DE4128288A1 - Verwendung von paf-antagonisten zur behandlung und diagnose von cholestase und anderen krankheiten, die durch einen erhoehten lipoprotein-x spiegel gekennzeichnet sind - Google Patents
Verwendung von paf-antagonisten zur behandlung und diagnose von cholestase und anderen krankheiten, die durch einen erhoehten lipoprotein-x spiegel gekennzeichnet sindInfo
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Description
Die Erfindung betrifft die Verwendung von
PAF-Antagonisten zur Behandlung und Diagnose von
Cholestase und anderen Krankheiten, die durch einem
erhöhten Lipoprotein-X Spiegel im Blut gekennzeichnet
sind.
Lipoprotein-X ist ein seltenes Lipoprotein, das niemals
im Serum gesunder erwachsener Personen auftritt. Der
Nachweis von Lipoprotein-X ist nach den bisherigen
Erfahrungen bei Erwachsenen spezifisch für das
Vorliegen einer intra- oder extra-hepatischen
Cholestase oder für das Vorliegen der sogenannten
"LCAT-deficiency disease" (Lecithin-cholesterol-acyl-
transferase Mangelkrankheit) (siehe Siedel D.,
Alaupovic P., Furman RH. und Mc Conathy WJ., J. Clin.
Invest. 49:2396 (1970) oder Narayanan S., CRC. Crit.
Rev. Clin. Lab. Sci.′′ II:31 (1979)). Lipoprotein-X kann
auch während einer intensiver Behandlung mit
intravenösen fetthaltigen Nahrungsmittel wie z. B.
"Intralipid" auftreten (siehe: Hajri T., Ferezou J. and
Lutton C., Biochim. biophys. Acta 1047:121 (1990)). Nur
bei Neugeborenen ist Lipoprotein-X fast immer
nachweisbar.
Lipoprotein X ist in Verdacht Leber- und
Blutgefäßschäden zu verursachen oder solche
Erkrankungen zu verschlechtern (siehe z. B. Rotheneder
M., Krempler F. und Kostner GM., Ann. Biol. Clin.
(Paris) 46:30 (1988)).
Überraschenderweise hat es sich gezeigt, daß neben dem
Lipoprotein-X Spiegel auch der PAF-Acetylhydrolase
Spiegel bei einer Cholestase sehr erhöht ist (siehe
Fig. 1).
Diese Korrelation ist genau genug, um als Basis für
eine diagnostische Methode zum Nachweis der Cholestase
zu dienen.
Es konnte gezeigt werden, daß die Messung von
PAF-Acetylhydrolase einfach und reproduzierbar im Serum
zu quantifizieren ist und deshalb Vorteile gegenüber
der direkten Messung von Lipoprotein-X selbst aufweist.
Die Synthese der PAF-Acetylhydrolase wird von der
Besetzung des PAF-Rezeptors stimuliert (siehe z. B.
Satoh K., Imaizumi TA., Kawamura Y., Yoshida H.,
Hiramoto M. Takamatsu S. und Takamatsu M., J. Clin
Invest 87:476 (1991)). Überraschenderweise wurde bei
Patienten mit einer Cholestase eine negative
Korrelation zwischen PAF-Spiegel und PAF-
Acetylhydrolase Spiegel beobachtet, d. h. die höchsten
PAF-Acetylhydrolase Werte wurden am häufigsten im Blut
von Patienten mit niedrigem PAF-Spiegel gemessen (siehe
Fig. 2).
Cholestase-Patienten bei denen ein hoher PAF-
Acetylhydrolase Spiegel nachweisbar ist, weisen
gleichzeitig einen hohen Lipoprotein-X Spiegel auf, so
daß Lipoprotein-X als ein Faktor anzusehen ist, der die
Bindung am PAF-Rezeptor beeinflußt.
Klinische Prüfungen haben bewiesen, daß bei
verschiedenen cholestatischen Krankheiten, Behandlungen
mit LDL-apheresis oder Gallensäure, die
vermutlicherweise eine Verminderung des Lipoprotein-X
Spiegels verursachen, mit einer Verbesserung des
Krankheitsbildes einhergeht (siehe z. B. für klinische
Prüfungen Franceschini E., Busnach G., Chiesa G und
Sirtori CR. Am. J. Med. 90 : 633 (1991); Poupon RE,
Balkan B., Eschwege E.: Poupon R. New Engl. J. Med. 324:1548
(1991)). Die Umwandlung von Lipoprotein-X in
Gallenlipoproteine durch Gallensäure ist z. B. bei
Manzato E., Fellin R., Baggio G., Walch S., Neubeck W.
und Seidel D. J. Clin. Invest. 57:1248 (1976))
beschrieben.
Da Lipoprotein-X seine Aktivität über den PAF-Rezeptors
ausüben kann, ist es zu erwarten, daß eine durch einen
PAF-Antagonisten verursachte Blockade des PAF-Rezeptors
sich direkt zur Behandlung von Krankheiten nutzen läßt,
die auf einen erhöhten Lipoprotein-X Spiegel
zurückzuführen sind.
Erfindungsgemäß wird deshalb vorgeschlagen,
PAF-Antagonisten zur Behandlung von Krankheiten mit
erhöhtem Lipoprotein-X-Spiegel einzusetzen, wie z. B.
Cholestase.
Verbindungen, die als PAF-Antagonisten (PAF=platelet
activating fator) Verwendung finden, sind in der
Patentliteratur und der fachspezifischen Literatur
bekannt, so z. B. in Prostaglandins 35, 781 (1988).
Bekannte PAF-Antagonisten sind beispielsweise L-668750,
LG-30435, MK-287, UK 74,505, Y 20411, Y 24180,
RO 244736, E 6123 und CV 6209.
Als PAF-Antagonisten werden bevorzugt substituierte
Hetrazepine der allgemeinen Formel
verwendet. Sie sind aus dem Stand der Technik als
Arzneimittel mit PAF-antagonistischer Wirkung bekannt,
so z. B. aus den europäischen Patentanmeldungen
EP-A-01 76 927, EP-A-01 76 928, EP-A-01 76 929,
EP-A-01 94 416, EP-A-02 30 942, EP-A-02 40 899,
EP-A-02 54 245, EP-A-02 55 028, EP-A-02 68 242,
EP-A-02 79 681, EP-A-02 84 359, EP-A-02 91 594,
EP-A-02 98 466, EP-A-03 15 698, EP-A-03 20 992,
EP-A-03 42 456, EP-A-03 38 992, EP-A-03 28 924,
EP-A-03 42 587, EP-A-03 38 993, EP-A-03 67 110,
EP-A-03 68 175, EP-A-03 87 613, EP-A-04 07 955,
auf die hiermit inhaltlich Bezug genommen wird.
Von besonderem Interesse sind hierbei Hetrazepine der
allgemeinen Formel
worin
R1 Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, die gegebenenfalls durch Hydroxy oder Halogen substituiert sein kann, ein Cyclopropylgruppe, eine Cyclobutylgruppe, eine Cyclopentylgruppe, eine Cyclohexylgruppe, Halogen, bevorzugt Chlor und Brom;
R2 einen Rest der Formel
R1 Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, die gegebenenfalls durch Hydroxy oder Halogen substituiert sein kann, ein Cyclopropylgruppe, eine Cyclobutylgruppe, eine Cyclopentylgruppe, eine Cyclohexylgruppe, Halogen, bevorzugt Chlor und Brom;
R2 einen Rest der Formel
worin A eine verzweigte oder unverzweigte
Alkylgruppe mit n Kohlenstoffatomen, wobei
n eine der Zahlen 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8
R6 und R7, die gleich oder verschieden sein können,
Wasserstoff, Phenyl, substituiertes Phenyl, eine
gegebenenfalls substituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis
6 Kohlenstoffatomen, eine verzweigte oder unverzweigte
Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 10 -
bevorzugt 1-4 - Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls
durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Phenyl, substituiertes
Phenyl, Amino, substituiertes Amino, C1 bis C8-
bevorzugt C1 bis C4-Alkoxy substituiert sein kann;
R6 oder R7 ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter, gesättigter oder ungesättigter über ein Kohlenstoffatom oder Stickstoff gebundener 5-, 6- oder 7gliedriger heterocyclischer Ring;
oder
R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstofatomen substituierten 5-, 6- oder 7-Ring, der als weitere Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann, wobei jede weitere Stickstoffatom durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, substituiert sein kann;
R8 Phenyl, substituiertes Phenyl;
R9 Wasserstoff, C1 bis C4 Alkyl;
R3 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl
R4 Phenyl, wobei der Phenylring ein- oder mehrfach, bevorzugt Halogen, Nitro und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann;
R5 Wasserstoff, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, gegebenenfalls durch Hydroxy oder Halogen substituiert oder
R2 und R3 bilden zusammen einen ankondensierten fünf- oder sechsgliedrigen Ring der Formel
R6 oder R7 ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter, gesättigter oder ungesättigter über ein Kohlenstoffatom oder Stickstoff gebundener 5-, 6- oder 7gliedriger heterocyclischer Ring;
oder
R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstofatomen substituierten 5-, 6- oder 7-Ring, der als weitere Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann, wobei jede weitere Stickstoffatom durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, substituiert sein kann;
R8 Phenyl, substituiertes Phenyl;
R9 Wasserstoff, C1 bis C4 Alkyl;
R3 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl
R4 Phenyl, wobei der Phenylring ein- oder mehrfach, bevorzugt Halogen, Nitro und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann;
R5 Wasserstoff, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, gegebenenfalls durch Hydroxy oder Halogen substituiert oder
R2 und R3 bilden zusammen einen ankondensierten fünf- oder sechsgliedrigen Ring der Formel
worin Ra einen Rest der Formel
worin A R6, R7, R8 und R9 die zuvor genannte
Bedeutung aufweisen und
R5 Wasserstoff, Hydroxy, C1-C4-Alkyl,
gebenenfalls durch Hydroxy oder Halogen substituiert bedeutet
und X Stickstoff oder CH bedeuten können.
R5 Wasserstoff, Hydroxy, C1-C4-Alkyl,
gebenenfalls durch Hydroxy oder Halogen substituiert bedeutet
und X Stickstoff oder CH bedeuten können.
Bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen
Formel 1, worin
R₁=Methyl
R₂=-CH₂-CH₂-CONR₆R₇
R₂=-CH₂-CH₂-NR₆R₇
R₂=-CH₂-CH₂-CONR₆R₇
R₂=-CH₂-CH₂-NR₆R₇
R₃=Wasserstoff, R₅=Methyl
R₂ und R₃ zusammen
R₂ und R₃ zusammen
mit
Ra=CONR₆R₇
besonders bevorzugt ist R₆/R₇=C₃H₇ oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Morpholinorest bedeuten.
R₅=Wasserstoff oder Methyl
R₄=ortho Chlorphenyl.
besonders bevorzugt ist R₆/R₇=C₃H₇ oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Morpholinorest bedeuten.
R₅=Wasserstoff oder Methyl
R₄=ortho Chlorphenyl.
Als Alkylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer
Reste sind) werden beispielsweise genannte: Methyl,
Ethyl, Propyl, iso-Propyl, Butyl, iso-Butyl, sec.
Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, iso-Pentyl, Hexyl, Heptyl,
Octyl, Nonyl und Dekanyl.
Als Alkenylgruppen werden beispielsweise oben genannte
Alkylgruppen bezeichnet soweit sie mindestens eine
Doppelbindung aufweisen, wie zum Beispiel Vinyl (soweit
keine unbeständigen Enamine gebildet werden), Propenyl,
iso-Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl.
Als Alkinylgruppen werden beispielsweise oben genannte
Alkylgruppen bezeichnet, soweit sie mindestens eine
Dreifachbindung aufweisen, wie zum Beispiel Propargyl,
Butinyl, Pentinyl, Hexinyl.
Als Cycloalkylreste mit 3-6 Kohlenstoffatomen werden
beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl
oder Cyclohexyl bezeichnet, die durch verzweigtes oder
unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Hydroxy, und/oder Halogen substituiert sein können.
Beispielhaft für substituiertes Phenyl werden genannt:
3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3-Bromphenyl,
4-Bromphenyl, 4-Fluormethyl,
2-Chlorphenyl, 2-Bromphenyl, 3-Fluorphenyl,
2,3-Dichlorphenyl, 2-Methylphenyl, 4-Methylphenyl,
3-Ethylphenyl, 4-Propylphenyl, 4-Isopropylphenyl,
4-Butylphenyl, 4-tert.Butylphenyl, 4-Iso-butylphenyl,
4-Pentylphenyl, 2,4-Dimethylphenyl,
2-Trifluormethylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl,
4-Trifluormethylphenyl, 2-Methoxyphenyl,
4-Methoxyphenyl, 3-Ethoxyphenyl, 2-Propoxyphenyl,
4-Butoxyphenyl, 2,4-Dimthoxyphenyl,
3,4,5-Trimethoxyphenyl,
2-Chlorbenzyl, 2,3-Dichlorbenzyl, 2-Methylbenzyl,
2-Trifluormethylbenzyl, 4-Methoxybenzyl,
3,4,5-Trimethoxybenzyl, 2-(2-Chlorphenyl)ethyl.
Beispiele für gegebenenfalls substituierte gesättigte
oder ungesättigte heterocyclische 5-, 6- oder
7gliedrige Ringe bzw. Heteroaryleste sind:
Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin,
3-Methylpyrrolidin, Piperidin - gegebenenfalls durch
C1-C4 Alkyl ein- oder mehrfach substituiert -
Piperazin, N-Methylpiperazin, N-Ethylpiperazin,
N-N-Propylpiperazin, N-Benzylpiperazin, Morpholin,
Thiomorpholin, Imidazol, Imidazolin, Imidazolidin,
Triazol, Pyrazol, Pyrazolin, Pyrazolidin, Triazin,
1, 2, 3, 4-Tetrazin, 1, 2, 3, 5-Tetrazin,
1, 2, 4, 5-Tetrazin - wobei die genannten
Heterocyclen durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
- bevorzugt Methyl - substituiert sein können;
Als heterocyclische Reste, die über ein Kohlenstoffatom
verknüpft sein können, werden beispielsweise Thiophen,
2-Methylthiophen, Furan, Tetrahydrofuran,
2-Methyltetrahydrofuran, Tetrahydrofuran,
2-Hydroxymethylfuran, α-Pyran, γ-Pyran,
1,3-Dioxolan, 1,2-Oxathiolan, 1,2-Oxathiepan,
Tetrahydro-pyran, Thiolan, 1,3-Dithian, 1,3-Dithiolan,
1,3-Dithiolen, genannt, wobei der Heterocyclus durch
C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy oder Halogen
substituiert sein kann.
Als Heterocyclus im Rahmen der zuvor angegebenen
Definition steht im allgemeinen auch für einen 5- bis
6gliedrigen Ring, der als Heteroatome Sauerstoff,
Schwefel und/oder Stickstoff enthalten kann, wie zum
Beispiel Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl,
Pyrazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolyl,
Chinoxalyl, Thiozolyl, Benzothiazolyl, Isothiazolyl,
Oxazolyl, Benzooxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl,
Benzimidazolyl, Pyrazolyl und Indolyl genannt.
Die oben beschriebenen PAF-Antagonisten eignen sich für
die Anwendung gemäß der Erfindung. Hervorzuheben ist
die Verwendung von
4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2-
[3(4-morpholinyl)-3-propanon-1-yl]-6H-thieno-
[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin (WEB 2086);
6-(2-Chlorphenyl)-8,9-dihydro-1-methyl-8-[(4-mor
pholinyl)carbonyl]-4H,7H-cyclopenta[4,5]thieno-
[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin (WEB 2170)
oder das 6-(2-Chlorphenyl)-8,9-dihydro-1-methyl-8-
[dipropylaminocarbonyl]-4H,7H-cyclopenta[4,5]-
thieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin (WEB 2347)
sowie der in den oben genannten
Europaanmeldungen hervorgehobenen Verbindungen.
Als Beispiel für den Zusammenhang zwischen
PAF-Acetylhydrolase Spiegel und Cholestase, wurden 76
Patienten mit extra-hepatische Cholestase oder
intrahepatische Cholestase (Gruppe A) oder
nicht-cholestatische Leberkrankheiten (Gruppe B)
untersucht. PAF-Acetylhydrolase wurde mit der Methodik
von Miwa et al. (mit geringen Modifikationen, z. B.
Benutzung einer PAF-Konzentration von 0,1 mM statt
1 mM) gemessen (siehe Miwa M., Miyake T., Yamanaka T.,
Sugatani J, Suzuki Y., Sakata 8., Araki Y und Matsumoto
M., J. Clin. Invest 82:1983 (1988)).
Zur Kontrolle ohne Cholestase Gruppe wurden 60 normale
Probanden, 9 Patienten mit haemolytische-uraemische
Syndrom (Gruppe C) und 28 Patienten mit anderen
Nierenkrankheiten (Gruppe D) untersucht.
Fig. 1 zeigt die Ergebnisse. Die dicken horizontalen
Linien geben Mittelwerte an. Der schattierte Bereich
zeigt den PAF-Azetylhydrolase-Spiegel der Kontrolle
(60 Probanden). Die Symbole sind folgende:
(Gruppe A):
Lithiasis
∇ Gallenwegkompression (z. B. durch Pankreas-Karzinom)
∎ Primär biliar Zirrhose (Stufe III-IV)
Sekundär biliar Zirrhose
Primär sclerosende Cholangitis
⚫ Cholangiokarzinom
Lithiasis
∇ Gallenwegkompression (z. B. durch Pankreas-Karzinom)
∎ Primär biliar Zirrhose (Stufe III-IV)
Sekundär biliar Zirrhose
Primär sclerosende Cholangitis
⚫ Cholangiokarzinom
(Gruppe B)
∎ alkoholische Zirrhose
Primär biliar Zirrhose (Stufe I-II)
⬩ Primär hepatome
Anyloidose
post-hepatische Zirrhose
⚫ Budd-Chiari Syndrom
Hepatokarzinom
Kryptogenetische Zirrhose
∎ alkoholische Zirrhose
Primär biliar Zirrhose (Stufe I-II)
⬩ Primär hepatome
Anyloidose
post-hepatische Zirrhose
⚫ Budd-Chiari Syndrom
Hepatokarzinom
Kryptogenetische Zirrhose
Bei zehn Patienten mit Cholestase wurden die
PAF-Spiegel im Plasma (Die Methode umfaßt die
Lipidextraktion von Plasma (nach Bligh u. Dyer),
HPLC-Auftrennung und die Quantifizierung der
PAF-enthaltenden Fraktionen mittels
Radiorezeptor-Assay) gemessen. Fig. 2 zeigt, daß es
eine negative Korrelation zwischen PAF Spiegel und
PAF-Acetylhydrolase Spiegel gibt (Spearman Korrelation
Koefficient=-0,77 p<0,05).
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel Ia können
warmblütigen Tieren topisch, oral, parenteral
transdermal oder durch Inhalation verabreicht werden.
Die Verbindungen liegen hierbei als aktive Bestandteile
in üblichen Darreichungsformen vor, z. B. in
Zusammensetzungen, die im wesentlichen aus einem
inerten pharmazeutischen Träger und einer effektiven
Dosis des Wirkstoffes bestehen, wie z. B. Tabletten,
Dragees, Kapseln, Oblaten, Pulver, Lösungen,
Suspensionen, Inhalationsaerosole, Salben, Emulsionen,
Sirupe, Suppositorien usw. Eine wirksame Dosis der
erfindungsgemäßen Verbindungen liegt bei oraler
Anwendung zwischen 1 und 50, vorzugsweise zwischen 3
und 20 mg/Dosis, bei intravenöser oder intramuskulärer
Anwendung zwischen 0,01 und 50, vorzugsweise zwischen
0,1 und 10 mg/Dosis.
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung
der Erfindung.
Zusammensetzung | |
Substanz der Formel I|10,0 mg | |
Maisstärke | 57,0 mg |
Milchzucker | 48,0 mg |
Polyvinylpyrrolidon | 4,0 mg |
Magnesiumstearat | 1,0 mg |
120,0 mg |
Der Wirkstoff, Maisstärke, Milchzucker und
Polyvinylpyrrolidon werden gemischt und mit Wasser
befeuchtet. Die feuchte Mischung wird durch ein Sieb
mit 1,5 mm-Maschenweite gedrückt und bei ca. 45°C
getrocknet. Das trockne Granulat wird durch ein Sieb
mit 1,0 mm-Maschenweite geschlagen und mit
Magnesiumstearat vermischt. Die fertige Mischung preßt
man auf einer Tablettenpresse mit Stempeln von 7 mm
Durchmesser, die mit einer Teilkerbe versehen sind, zu
Tabletten.
Tablettengewicht: 120 mg.
Tablettengewicht: 120 mg.
Zusammensetzung | |
Substanz der Formel I|5,0 mg | |
Maisstärke | 41,5 mg |
Milchzucker | 30,0 mg |
Polyvinylpyrrolidon | 3,0 mg |
Magnesiumstearat | 0,5 mg |
80,0 mg |
Der Wirkstoff, Maisstärke, Milchzucker und
Polyvinylpyrrolidon werden gut gemischt und mit Wasser
befeuchtet. Die feuchte Masse drückt man durch ein Sieb
mit 1 mm-Maschenweite, trocknet bei ca. 45°C und
schlägt das Granulat anschließend durch dasselbe Sieb.
Nach dem Zumischen von Magnesiumstearat werden auf
einer Tablettiermaschine gewölbte Drag´ekerne mit einem
Durchmesser von 6 mm gepreßt. Die so hergestellten
Drag´ekerne werden auf bekannte Weise mit einer Schicht
überzogen, die im wesentlichten aus Zucker und Talkum
besteht. Die fertigen Drag´es werden mit Wachs poliert.
Drag´egewicht: 130 mg.
Drag´egewicht: 130 mg.
Zusammensetzung | |
Substanz der Formel I|50,0 mg | |
Calciumphosphat | 70,0 mg |
Milchzucker | 40,0 mg |
Maisstärke | 35,0 mg |
Polyvinylpyrrolidon | 3,5 mg |
Magnesiumstearat | 1,5 mg |
200,0 mg |
Die Substanz, Calciumphosphat, Milchzucker und
Maisstärke werden mit einer wässerigen Polyvinyl
pyrrolidonlösung gleichmäßig befeuchtet. Die Masse wird
durch ein Sieb mit 2 mm Maschenweite gegeben, im
Umlufttrockenschrank bei 50°C getrocknet und erneut
gesiebt. Nach Zumischen des Schmiermittels wird das
Granulat auf einer Tablettiermaschine gepreßt.
Zusammensetzung | |
Substanz der Formel I|50,0 mg | |
Maisstärke | 268,5 mg |
Magnesiumstearat | 1,5 mg |
320,0 mg |
Substanz und Maisstärke werden gemischt und mit Wasser
befeuchtet. Die feuchte Masse wird gesiebt und
getrocknet. Das trockene Granulat wird gesiebt und mit
Magnesiumstearat gemischt. Die Endmischung wird in
Hartgelatinekapseln Größe 1 abgefüllt.
Zusammensetzung | |
Substanz der Formel I|50 mg | |
Adeps solidus | 1650 mg |
1700 mg |
Das Hartfett wird geschmolzen. Bei 40°C wird die
gemahlene Wirksubstanz homogen dispergiert. Es wird auf
38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte
Suppositorienformen ausgegossen.
Zusammensetzung | |
Substanz der Formel I|50 mg | |
Hydroxyethylcellulose | 50 mg |
Sorbinsäure | 5 mg |
Sorbit 70%ig | 600 mg |
Glycerin | 200 mg |
Wasser ad | 5 ml |
Destilliertes Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird
unter Rühren Hydroxyethylcellulose gelöst. Nach Zugabe
von Sorbitlösung und Glycerin wird auf Raumtemperatur
abgekühlt. Bei Raumtemperatur werden Sorbinsäure, Aroma
und Substanz zugegeben. Zur Entlüftung der Suspension
wird unter Rühren evakuiert.
Zusammensetzung | |
Substanz der Formel I|1 ml | |
Natriumchlorid | 45 mg |
Wasser für Injektionszwecke, ad | 5 ml |
Die Substanz B wird bei Eigen-pH in Wasser gelöst und
Natriumchlorid als Isotenz zugegeben. Die erhaltene
Lösung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter
aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt, die
anschließend sterilisiert und zugeschmolzen werden.
Zusammensetzung | |
Substanz der Formel I|5 mg | |
Natriumchlorid | 45 mg |
Wasser für Injektionszwecke, ad | 5 ml |
Herstellung analog Beispiel 6.
Zusammensetzung | ||
Substanz der Formel I|10 mg | ||
Methylglucamin | 35 mg | |
Glucofurol | 1000 mg | |
Polyethylenglykol @ | Polypropylenglykol-Blockpolymer | 250 mg |
Wasser für Injektionszwecke, ad | 5 ml |
In einem Teil des Wassers wird Methylglucamin gelöst
und die Substanz B unter Rühren in Lösung gebracht.
Nach Zugabe der Lösungsmittel wird mit Wasser auf das
Nennvolumen aufgefüllt.
Zusammensetzung | |
Substanz der Formel I|20,000 mg | |
Natriumchlorid | 85,000 mg |
Natriumdihydrogenphosphat×2 H₂O | 0,925 mg |
Dinatriumhydrogenphosphat×2 H₂O | 1,320 mg |
0,1 N NaOH, ad | pH 6 |
Wasser für Injektionszwecke, ad | 10 ml |
Die obigen Bestandteile werden in Wasser gelöst und
nach Filtration wird die Lösung in sterilisierte braune
Ampullen abgefüllt.
Claims (10)
1. Verwendung von PAF-Antagonisten zur Behandlung
oder Vorbeugung von Krankheiten, die mit einem
erhöhten Lipoprotein-X Spiegel im Blut
einhergehen.
2. Verwendung von PAF-Antagonisten zur Behandlung
von Cholestase und "LCAT-deficiency".
3. Verwendung von PAF-Antagonisten zur
differenziellen Diagnose zwischen
cholestatischen und nicht cholestatischen
Leberkrankheiten.
4. Die Bestimmung der PAF-Acetylhydrolase-Aktivität
im Serum zur Diagnose von Cholestase und "LCAT-
deficiency Krankheit".
5. Die Bestimmung der PAF-Acetylhydrolase-Aktivität
im Serum zur Überwachung des Verlaufs einer
cholestatischen Krankheit.
6. Die Bestimmung der PAF-Acetylhydrolase-Aktivität
im Serum zur Abschätzung des Erfolgs einer
Therapie mit PAF-Antagonisten bei
cholestatischen Krankheiten.
7. Verwendung nach Anspruch 1-6, dadurch
gekennzeichnet, daß der PAF-Antagonist ein
Derivat eines
Thieno[3,m2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]- diazepins oder eines [1,2,4]Triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepins ist.
Thieno[3,m2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]- diazepins oder eines [1,2,4]Triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepins ist.
8. Verwendung nach Anspruch 1-6, dadurch
gekennzeichnet, daß als PAF-Antagonist WEB 2086
oder WEB 2170 verwendet wird.
9. Verwendung von PAF-Antagonisten zur Herstellung
eines Arzneimittels zur Behandlung oder
Vorbeugung von Krankheiten, die mit einem
erhöhten Lipoprotein-X Spiegel im Blut
einhergehen.
10. Verwendung von PAF-Antagonisten zur Herstellung
eines Arzneimittels zur Behandlung von
Cholestase oder "LCAT-defiency Krankheit".
Priority Applications (1)
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---|---|---|---|
DE19914128288 DE4128288A1 (de) | 1991-08-27 | 1991-08-27 | Verwendung von paf-antagonisten zur behandlung und diagnose von cholestase und anderen krankheiten, die durch einen erhoehten lipoprotein-x spiegel gekennzeichnet sind |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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DE19914128288 DE4128288A1 (de) | 1991-08-27 | 1991-08-27 | Verwendung von paf-antagonisten zur behandlung und diagnose von cholestase und anderen krankheiten, die durch einen erhoehten lipoprotein-x spiegel gekennzeichnet sind |
Publications (1)
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Family Applications (1)
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Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE4128288A1 (de) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1997017434A2 (en) * | 1995-11-09 | 1997-05-15 | The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | The use of lecithin-cholesterol acyltransferase (lcat) in the treatment of atherosclerosis |
RU2670619C1 (ru) * | 2017-08-16 | 2018-10-24 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России) | Способ дифференциальной диагностики врождённых холестатических болезней у детей раннего возраста |
-
1991
- 1991-08-27 DE DE19914128288 patent/DE4128288A1/de not_active Withdrawn
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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WO1997017434A3 (en) * | 1995-11-09 | 1997-06-19 | Us Gov Health & Human Serv | The use of lecithin-cholesterol acyltransferase (lcat) in the treatment of atherosclerosis |
US6635614B1 (en) | 1995-11-09 | 2003-10-21 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Use of lecithin-cholesterol acyltransferase (LCAT) to reduce accumulation of cholesterol |
RU2670619C1 (ru) * | 2017-08-16 | 2018-10-24 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России) | Способ дифференциальной диагностики врождённых холестатических болезней у детей раннего возраста |
RU2670619C9 (ru) * | 2017-08-16 | 2018-11-23 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России) | Способ дифференциальной диагностики врождённых холестатических болезней у детей раннего возраста |
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