DE4115558C2

DE4115558C2 -

Info

Publication number: DE4115558C2
Application number: DE4115558A
Authority: DE
Inventors: Armin Dr. O-8122 Radebeul De Soemmer; Holm Prof. Dr. O-2200 Greifswald De Bleyer
Original assignee: Arzneimittelwerk Dresden GmbH
Current assignee: AWD Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1991-05-13
Filing date: 1991-05-13
Publication date: 1993-07-08
Also published as: GB9218375D0; CA2076816A1; GB2269993B; US5298504A; FR2676363A1; DE4115558A1; GB2269993A; US5430030A; FR2676363B1

Description

Die Erfindung betrifft ein peroral anwendbares, prophylaktisch wirkendes Antidot gegen hochtoxische phosphororganische Nervengifte, wie beispielsweise VX, Sarin und Soman. Das Antidot kann gleichermaßen von landwirtschaftlichen Arbeitern beim Umgang mit phosphororganischen Pestiziden angewendet werden, um sich vor Vergiftungen auch medikamentös zu schützen.

Trotz intensiver Forschungsarbeit sind bisher wenig Erzeugnisse bekannt, die einen wirksamen und sicheren medikamentösen Schutz gegenüber toxischen phosphororganischen Verbindungen gewährleisten. So ist in der DE-OS 28 21 778 ein prophylaktisches Antidot für phosphororganische Pestizide beschrieben, das landwirtschaftliche Arbeiter während eines Arbeitstages vor einer letalen Dosis Pestizid schützt.

Die Aufgabe der Erfindung besteht insbesondere darin, die Wirkungen der bis doppelten tödlichen Dosen der als hochtoxisch bekannten Kampfstoffe Soman, Sarin und VX zu kupieren, weil doppelte Dosen den maximal möglichen Gefechtsfeld-Konzentrationen entsprechen sollen.

Des weiteren soll

- das Mittel peroral wirksam sein,
- die Wirkungsdauer einer Einzeldosis 10-12 Stunden betragen,
- das peroral prophylaktisch wirksame Antidot wiederholt über einen Zeitraum von 5 Tagen (10 Einzeldosen) einnehmbar sein, ohne die Kampf- und Arbeitsfähigkeit des zu Schützenden merklich zu beeinträchtigen.

Die erfindungsgemäße Aufgabe wird durch ein Mittel gelöst, welches eine Verbindung der

Gruppe (A) in Form von Pyridostigmin oder Physostigmin und der
Gruppe (B) in Form von Diazepam oder Clonazepam und der
Gruppe (C) in Form von N-Methyl-4′-piperidyl-1- phenylcyclopentancarboxylat- hydrochlorid (G 3063) oder Arpenal oder Sycotrol oder Caramiphen oder Benaktyzin

in einer Dosis anteilmäßig in normaler und retardierter Form enthält. Entsprechend der biologischen Halbwertzeiten der Wirkstoffe beim Menschen und der zu erzielenden Schutzdauer werden die Wirkstoffe auf den Normal- und Retard-Anteil verteilt, so daß insgesamt

30,0 bis 60,0 mg Pyridostigmin oder
0,5 bis 2,0 mg Physostigmin und
3,0 bis 5,0 mg Diazepam oder 0,5 bis 2,0 mg Clonazepam und
3,0 bis 8,0 mg G 3063 oder 5,0 bis 15,0 mg Arpenal oder
2,0 bis 10,0 mg Sycotrol oder
5,0 bis 15,0 mg Caramiphen oder
3,0 bis 20,0 mg Benaktyzin

für eine Dosis Antidot verwendet werden.

Eine erprobte Zusammensetzung des Antidots, die pro Dosis 10- bis 12stündigen Schutz ohne Beeinträchtigung nach zehnmal alle 12 Stunden wiederholter Gabe gewährleistet, enthält
20,0 mg Pyridostigmin und 3,0 mg Diazepam als Anteil mit normaler Freisetzung und 30,0 mg Pyridostigmin und 5,0 mg G 3063 als Anteil mit verzögerter Freisetzung.

Eine weitere bevorzugte Zusammensetzung des Antidots enthält
20,0 mg Pyridostigmin und 3,0 mg Diazepam als Anteil mit normaler Freisetzung und 30,0 mg Pyridostigmin und 10,0 mg Arpenal als Anteil mit verzögerter Freisetzung.

Ein Austausch des Pyridostigmins gegen 1,5 mg Physostigmin in der erprobten Zusammensetzung läßt eine höhere Schutzwirkung (siehe Tabelle 8), aber auch erhebliche Verhaltensbeeinträchtigungen des zu Schützenden erwarten. Vergleichbare Ergebnisse werden durch den Austausch von Diazepam gegen 1,0 mg Clonazepam erhalten. Verminderte Schutzwirkung und teilweise Beeinträchtigung der Arbeitsfähigkeit ergeben sich durch den Austausch von G 3063 durch die entsprechenden Verbindungen, wobei eine bevorzugte Reihenfolge beim alternativen Einsatz ist: G 3063, Arpenal, Sycotrol, Caramiphen, Benaktyzin. Anstelle von 5,0 mg G 3063 bzw. 10,0 mg Arpenal können 5,0 mg Sycotrol oder 8,0 mg Caramiphen oder 10,0 mg Benaktyzin enthalten sein.

Als Maß für die Dosis des Pyridostigmins bzw. Physostigmins am Menschen diente die angestrebte Absenkung des Serumcholinesteraseaktivitätswertes auf 70 bis 80% des Ausgangswertes über 10 bis 12 Stunden durch entsprechende Aufteilung des Wirkstoffes auf einen Normal- und Retardanteil. Für die anderen Wirkstoffe sind annähernd gleiche Werte für den Blutspiegel bzw. die Schutzdauer über den erwünschten Zeitraum dosis- und aufteilungsbestimmend.

Zur Lösung von pharmazeutischen Problemen, wie z. B. pharmazeutischen Prüfungen des Antidots, werden die Normalformanteile und Retardformanteile des Antidots vorteilhaft zu getrennten Tabletten verarbeitet und in eine Hartgelatinekapsel gefüllt.

Die Erfindung hat folgende Vorteile:
Das Antidot ist oral anwendbar. Die Einnahme der Arzneiform, z. B. bevorzugt als Kapsel, bereitet keine Probleme. Durch die Retardierung von Teilen der Wirkstoffe wird mit einer Dosis ein Schutz von ca. 12 Stunden erhalten. Die Schutzdauer kann durch Wiederholung der Einnahme von einer Dosis alle 12 Stunden ohne Gefahr der Akkumulation verlängert werden. Jede Kombination aus je einer Verbindung aus den 3 Gruppen bewirkt einen bisher nicht bekannten Schutz vor den Giftwirkungen der hochtoxischen phosphororganischen Verbindungen. In den bevorzugten qualitativen und quantitativen Kombinationen der Wirkstoffe tritt bei hoher Schutzwirkung keine Beeinträchtigung der Arbeitsfähigkeit auf. Nach erfolgter Giftaufnahme kann ein therapeutisches Antidot verabreicht werden. Dabei kann der therapeutische Index erheblich vergrößert werden.

Die Bestimmung der Wirksamkeit des Antidots an Tieren erfolgte bei Intoxikationen durch Soman, Sarin und VX. Als Maß der Wirksamkeit diente der prophylaktische Index, der dem Quotienten

entspricht.

Die Ergebnisse der prophylaktischen Wirkung der einzelnen Wirkstoffkombinationen im Tierexperiment sind in den nachfolgenden Tabellen dargestellt.

Die Tabellen 1 bis 3 veranschaulichen den prophylaktischen Index der Wirkstoffkombinationen mit Pyridostigmin 8,0 mg/kg, Diazepam 10,0 mg/kg und gegeneinander ausgetauscht in der bevorzugten Reihenfolge G 3063 10,0 mg/kg oder Arpenal 40,0 mg/kg oder Sycotrol 13,3 mg/kg oder Caramiphen 5,25 mg/kg.

Die Tabellen 4 bis 7 zeigen, daß eine Steigerung des therapeutischen Indexes erreicht werden kann, wenn nach der Vergiftung ein therapeutisches Antidot, in unserem Falle TOA genannt, verabreicht wird. Die Ergebnisse sind dargestellt nach prophylaktischer Gabe der Wirkstoffkombinationen aus den Tabellen 1 und 2 und nach Verabreichung des therapeutischen Antidots 3 bzw. 6 Minuten nach erfolgter Vergiftung.

Die Tabelle 8 veranschaulicht den prophylaktischen Index der Antidotkombination mit Physostigmin 1,2 mg/kg, Diazepam 10,0 mg/kg und G 3063 10,0 mg/kg.

Die Tabelle 9 zeigt Überlebensraten von Kaninchen nach einer akuten Somanvergiftung in Abhängigkeit von der Zeit zwischen prophylaktischer Gabe von Pyridostigmin 6,0 mg/kg, Diazepam 10,0 mg/kg, G 3063 10,0 mg/kg und der Somangabe.

Tabelle 1

Die Beeinflussung der akuten Toxizität von Soman, Sarin und VX durch die Kombination Pyridostigmin 8,0 mg/kg, Diazepam 10,0 mg/kg, G 3063 10,0 mg/kg in Abhängigkeit vom Zeitpunkt der Prophylaxe (Ratten)

Tabelle 2

Die Beeinflussung der akuten Toxizität von Soman, Sarin und VX durch die Kombination Pyridostigmin 8,0 mg/kg, Diazepam 10,0 mg/kg, Arpenal 40,0 mg/kg in Abhängigkeit vom Zeitpunkt der Prophylaxe (Ratten)

Tabelle 3 Die Beeinflussung der akuten Toxizität von Soman, Sarin und VX durch die prophylaktische Gabe (30 Minuten vor Intoxikation) der Kombinationen mit Pyridostigmin 8,0 mg/kg, Diazepam 10,0 mg/kg, Sycotrol 13,3 mg/kg bzw. Pyridostigmin 8,0 mg/kg, Diazepam 10,0 mg/kg, Caramiphen 5,25 mg/kg (Ratten)

Tabelle 4

Die Beeinflussung der akuten Toxizität von Soman, Sarin und VX durch die prophylaktische Gabe der Kombination Pyridostigmin 8,0 mg/kg, Diazepam 10,0 mg/kg, G 3063 10,0 mg/kg und folgender Therapie (mit TOA 3 Minuten nach Intoxikation) (Ratten)

Tabelle 5

Die Beeinflussung der akuten Toxizität von Soman, Sarin und VX durch die prophylaktische Gabe der Kombination Pyridostigmin 8,0 mg/kg, Diazepam 10,0 mg/kg, G 3063 10,0 mg/kg und folgender Therapie (mit TOA 6 Minuten nach Intoxikation) (Ratten)

Tabelle 6

Die Beeinflussung der akuten Toxizität von Soman, Sarin und VX durch die prophylaktische Gabe der Kombination Pyridostigmin 8,0 mg/kg, Diazepam 10,0 mg/kg, Arpenal 40,0 mg/kg und folgender Therapie (mit TOA 3 Minuten nach Intoxikation) (Ratten)

Tabelle 7

Die Beeinflussung der akuten Toxizität von Soman, Sarin und VX durch die prophylaktische Gabe der Kombination Pyridostigmin 8,0 mg/kg, Diazepam 10,0 mg/kg, Arpenal 40,0 mg/kg und folgender Therapie (mit TOA 6 Minuten nach Intoxikation) (Ratten)

Die Beeinflussung der akuten Toxizität von Soman, Sarin und VX durch die prophylaktische Gabe (30 Minuten vor Intoxikation) der Kombination mit Physostigmin 1,2 mg/kg, Diazepam 10,0 mg/kg, G 3063 10,0 mg/kg (Ratten)
10,6:Prophylaktischer Index:
Soman	3,45
Sarin	6,22
VX	18,75

Tabelle 9

Überlebensraten von Kaninchen nach einer akuten Somanvergiftung (3 × LD₅₀) in Abhängigkeit von der Prophylaxe (n = 6) mit Pyridostigmin 6,0 mg/kg, Diazepam 10,0 mg/kg, G 3063 10,0 mg/kg (POA)

Anhand der nachstehend angeführten Beispiele wird die Erfindung näher erläutert. Die Mengenangaben sind für eine Dosis am Menschen vorgesehen und beziehen sich auf die im Formelschema als Strukturformel dargestellte Verbindung.

Beispiel 1

20 mg Pyridostigmin und 3 mg Diazepam werden getrennt oder gemeinsam zu einem Arzneiformanteil mit normaler Freisetzung und 30 mg Pyridostigmin und 5 mg G 3063 getrennt oder gemeinsam zu einem Arzneiformanteil mit verzögerter Freisetzung in bekannter Weise verarbeitet und die Arzneiformanteile in einer Arzneiform zu einer Dosis zusammengeführt.

Beispiel 2

Es wird genau wie im Beispiel 1 verfahren und dabei werden nur die 5 mg G 3063 gegen 10 mg Arpenal ausgetauscht.

Beispiel 3

Es wird genau wie in Beispiel 1 verfahren, nur werden dabei die 5 mg G 3063 gegen 5 mg Sycotrol ausgetauscht.

Beispiel 4

Es wird genau wie im Beispiel 1 verfahren, nur werden die 5 mg G 3063 gegen 8 mg Caramiphen ausgetauscht.

Beispiel 5

Es wird genau wie im Beispiel 1 verfahren, nur werden dabei die 5 mg G 3063 gegen 10 mg Benaktyzin ausgetauscht.

Beispiel 6

Es wird genau wie im Beispiel 1 verfahren, nur werden dabei die 3 mg Diazepam durch 1,0 mg Clonazepam ersetzt.

Beispiel 7

Es wird gemäß Beispiel 2 verfahren, nur werden dabei die 3 mg Diazepam durch 1,0 mg Clonazepam ersetzt.

Beispiel 8

Es wird gemäß Beispiel 3 verfahren, nur werden dabei die 3 mg Diazepam durch 1,0 mg Clonazepam ersetzt.

Beispiel 9

Es wird gemäß Beispiel 4 verfahren, nur werden dabei die 3 mg Diazepam durch 1,0 mg Clonazepam ersetzt.

Beispiel 10

Es wird gemäß Beispiel 5 verfahren, nur werden dabei die 3 mg Diazepam durch 1,0 mg Clonazepam ersetzt.

Beispiel 11

Es wird genau wie in den Beispielen 1 bis 10 verfahren, nur daß an Stelle der insgesamt 50 mg Pyridostigmin 0,5 mg Physostigmin in den normalen und 1,0 mg Physostigmin in den retardierten Arzneiformanteil eingearbeitet werden.

Claims

1. Prophylaktisches Antidot gegen phosphororganische Gifte, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung
der Gruppe (A)
in Form von Pyridostigmin oder Physostigmin,
der Gruppe (B)
in Form von Diazepam oder Clonazepam und
der Gruppe (C)
in Form von N-Methyl-4′-piperidyl-1- phenylcyclopentancarboxylat- hydrochlorid (G 3063) oder Arpenal oder Sycotrol oder Caramiphen oder Benaktyzin.

2. Prophylaktisches Antidot gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt der
Gruppe (A) von
30,0 bis 60,0 mg Pyridostigmin oder
0,5 bis 2,0 mg Physostigmin,
Gruppe (B) von
3,0 bis 5,0 mg Diazepam oder
0,5 bis 2,0 mg Clonazepam und
Gruppe (C) von
3,0 bis 8,0 mg G 3063 oder
5,0 bis 15,0 mg Arpenal oder
2,0 bis 10,0 mg Sycotrol oder
5,0 bis 15,0 mg Caramiphen oder
3,0 bis 20,0 mg Benaktyzin.

3. Prophylaktisches Antidot gemäß den Ansprüchen 1 bis 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt der
Gruppe (A) von
50,0 mg Pyridostigmin oder
1,5 mg Physostigmin,
Gruppe (B) von
3,0 mg Diazepam oder
1,0 mg Clonazepam und
Gruppe (C) von
5,0 mg G 3063 oder
10,0 mg Arpenal oder
5,0 mg Sycotrol oder
8,0 mg Caramiphen oder
10,0 mg Benaktyzin.

4. Verfahren zur Herstellung eines prophylaktischen Antidots der Ansprüche 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß in an sich bekannter Weise in einen normal und verzögert freisetzenden Arzneihilfsstoff einer Verbindung der
Gruppe (A)
in Form von Pyridostigmin oder Physostigmin,
Gruppe (B)
in Form von Diazepam oder Clonazepam,
Gruppe (C)
in Form von G 3063 oder Arpenal oder Sycotrol oder Caramiphen oder Benaktyzin
eingearbeitet wird.