DE3912263C2 - Verfahren zur Herstellung von halogenierten Benzoesäurederivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von halogenierten Benzoesäurederivaten

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzoe­ säure-Derivaten, die wertvolle Zwischenprodukte zur Synthese antibakteriell hochwirksamer Chinoloncarbonsäuren nach dem Cycloaracylierungsverfahren darstellen, wie sie beispielsweise in den folgenden Patentanmeldungen be­ schrieben werden: DE 34 20 743 A1, EP 183 129 A1 und EP 184 035 A1.
Das wertvolle Zwischenprodukt 3-Chlor-2,4-5-trifluorbenzoylchlorid kann über eine Chlorierung von 2,4,5-Trifluorbenzoesäure hergestellt werden. Nachteilig bei diesem Verfahren ist, daß hierbei ein Gemisch von kernchlorierten Benzoe­ säuren entsteht, aus dem nach Aufarbeitung die 3-Chlor-2,4,5-trifluor­ benzoesäure durch mehrfaches Umkristallisieren isoliert werden muß. (DE 34 20 796 A1).
Ein weiteres Verfahren beschreibt die Herstellung von 3-Chlor-2,4,5-trifluor­ benzoylchlorid aus 3-Chlor-4-fluor-anilin über ein 11-stufiges Verfahren. Nachteilig ist der umständliche Weg, bei dem einige Schritte überdies nur mit schlechter Ausbeute verlaufen (Europäische Patentanmeldung 183 129). Ein analoges Verfahren betrifft die Herstellung von 3-Brom-2,4,5,trifluor­ benzoylchlorid (EP 183 129 A1). 2,3,4,5-Tetrafluor­ benzoesäure wird aus Tetrachlorphthaloylchlorid (Zhurnal Obshchei Khimii 36, 139 [1966]), aus Tetrafluoranthranilsäure (Bull. chem. Soc. Jap. 45, 2909 [1972]) oder aus Tetrafluorbenzol (Tetrahedron 23, 4719 [1967]); Z, Naturforsch, 31 B, 1667 [1976]) über teilweise aufwendige Schritte hergestellt.
Ein drittes Verfahren beschreibt die Herstellung von 3-Chlor-2,4,5-trifluor­ benzoylfluorid ausgehend von 2,4-Dichlor-5-fluorbenzoesäure (DE 36 31 906 A1, Seite 6, Formeln Zeilen 15-35) nach folgendem Formelschema:
Aus dem Säurefluorid läßt sich mit SiCl4 nach bekannten Verfahren das Säure­ chlorid herstellen.
Es wurde nun gefunden, daß man ausgehend von 2,4-Dichlor-5-fluor­ benzoesäure oder sogar ausgehend von 2,4-Dichlor-5-fluorbenzoylchlorid unter bestimmten Bedingungen das Chlor in 3-Stellung auch direkt durch Kern­ chlorierung mit hoher Selektivität einführen kann.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2,3,4-Trichlor- 5-fluorbenzoesäure oder -benzoylchlorid, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 2,4-Dichlor-5-fluorbenzoesäure oder -benzoylchlorid mit der 1- bis 20fachen molaren Menge Chlor chloriert, und zwar 2,4-dichlor-5-fluor­ benzoesäure in der Schmelze unter Druck und/oder in einem Lösungsmittel, in Gegenwart von Jod und bei 20 bis 100°C und 2,4-Dichlor-5-fluorbenzoylchlorid ohne Lösungsmittel, in Gegenwart von Friedel-Crafts-Katalysatoren und bei 50 bis 150°C.
Die Ausgangsverbindungen 2,4-Dichlor-5-fluorbenzoesäure bzw. -benzoyl­ chlorid sind bekannt aus DE 36 31 906 A1 bzw. DE 31 42 856 A1.
Im Falle der 2,4-Dichlor-5-fluorbenzoesäure kann als Lösungsmittel z. B. Chlor­ sulfonsäure oder Oleum verwendet und bei einer Temperatur bevorzugt zwischen 50 und 60°C chloriert werden.
Im Falle des Säurechlorids wird als Friedel-Crafts-Katalysator bevorzugt Fe und/oder FeCl3 verwendet. Die Temperatur wird während der Chlorierung be­ vorzugt zwischen 80 und 120°C und besonders bevorzugt zwischen 95 und 105°C gehalten. Zur Beschleunigung der Reaktion kann auch unter erhöhtem Druck gearbeitet werden.
Die Katalysatormengen werden wie folgt abgestimmt:
Fe 1 bis 10 Gew.-%
FeCl3 1 bis 10 Gew.-%
Fe/FeCl3 1 bis 10 Gew.-% (Verhältnis beliebig)
Jod 1 bis 10 Gew.-%
Bezogen auf 1 Mol 2,4-Dichlor-5-fluorbenzoesäure bzw. -benzoesäurechlorid werden bevorzugt 1 bis 2 Mol Cl2 zur Chlorierung aufgewendet.
Das Verfahren der DE 34 20 796 A1 ist in der DE 36 31 906 A1 wegen der unbefriedigend selektiv verlaufenden Chlorierung als nachteilig bewertet worden. Der hier offenbarte Verfahrensweg hat jedoch noch einen weiteren großen Vorteil (gegenüber dem in DE 34 20 796 A1 beschriebenen Weg), der zum Zeitpunkt der Anmeldung von DE 36 31 906 A1 noch nicht klar erkannt war und deshalb auch nicht genannt worden ist. Die letzlich für die Herstellung des obengenannten wertvollen Zwischenprodukts 3-Chlor-2,4,5-trifluorbenzoyl­ chlorid notwendige Einführung von Fluor in die 2- und 4-Stellung durch Chlor/Fluoraustausch mit Kaliumfluorid läßt sich beim 2,3,4-Trichlorbenzoyl­ chlorid wesentlich leichter und mit besserer Selektivität durchführen.
Beispiel 1
700 g (3,076 Mol) 2,4-Dichlor-5-fluorbenzoylchlorid (1) und 40 g Fe-Späne werden vorgelegt und die Mischung bei ca. 20°C innerhalb von ca. 10 Min. mit Chlor gesättigt. Unter weiterem Einleiten von Chlor heizt man das Bad innerhalb von weiteren 10 Min. auf ca. 80-95°C. Die Reaktionsmischung wird dabei durch Erwärmen zusammen mit der Wärmetönung auf ca. 100° gehalten. Nachdem insgesamt innerhalb von 5 Stunden 300 g (4,2 Mol) Chlor einge­ leitet worden sind, wird in der Abkühlphase, beginnend bei ca. 90°C, das nicht umgesetzte Chlor durch Aus­ blasen mit Stickstoff überwiegend entfernt. Man erhält 780 g eines Rohprodukts, das noch zu ca. 41,5% Edukt enthält und ca. 48% des gewünschten 2,3,4-Trichlor-5- fluor-benzoylchlorids. Das entspricht einer Selektivi­ tät von ca. 82% bei einem Umsatz von 58,5%.
Von dem unerwünschten Isomeren 2,4,6-Trichlor-5-fluor­ benzoylchlorid entsteht nur 0.7%. Da die 6-Stellung im Gegensatz zur 3-Stellung durch die Säurechloridgruppe aktiviert ist, findet bei der in der nächsten Stufe er­ folgenden Fluorierung im Falle des unerwünschten Iso­ meren in allen Positionen ein Cl/F-Austausch statt, während bei dem 2,3,4-Trichlor-5-fluor-benzoylchlorid, wie erwünscht, in der 3-Stellung das Chlor erhalten bleibt. Damit sind die beiden Verbindungen nicht mehr isomer und lassen sich destillativ trennen. Das bei der Chlorierung zu ca. 2% entstehende Perchlorierungspro­ dukt 2,3,4,6-Tetrachlor-5-fluorbenzoylchlorid läßt sich schon vor der Fluorierung destillativ abtrennen. Die anderen in geringer Menge anfallenden Nebenprodukte sind durch Decarbonylierung entstandene Halogenbenzole, die sich ebenso wie das Edukt 2,4-Dichlor-5-fluorbenzoyl­ chlorid leicht abtrennen lassen.
Beispiel 2
52,5 g (0,25 Mol) 2,4-Trichlor-5-fluorbenzoesäure und 52 ml Chlorsulfonsäure werden auf 50°-60°C erwärmt, 1 g Jod wird zugefügt und dann bei 50-60°C 17,75 g (0,25 Mol) Cl2 eingeleitet. Die Versuchsdauer beträgt 40 Minu­ ten.
Aufarbeitung: Zur Abkühlung wird auf ca. 200 g Eis ge­ geben, abgesaugt, 3× mit H2O gewaschen und bei 60° im Hochvakuum getrocknet.
Die Ausbeute beträgt 55 g. (Fp. 122°-123°)
60% Edukt (2,4-Dichlor-5-fluorbenzoesäure)
40% Produkt (2,3,4-Trichlor-5-fluorbenzoesäure)
Nach Überführung in die Säurechloride kann durch Destil­ lation leicht eine Trennung erfolgen.
Bei der halben Ansatzgröße mit der gleichen Menge Chlor (100% Überschuß) erhält man
27 g (Fp: 130°C-140°C)
33% Edukt (2,4-Dichlor-5-fluorbenzoesäure)
65% Produkt (2,3,4-Trichlor-5-fluorbenzoesäure)
2% dichloriertes Produkt (2,3,4,6-Tetrachlor-5- fluorbenzoesäure).
Beispiel 3 (Vergleich)
25 g (0,133 Mol) 2,4,5-Trifluorbenzoylchlorid und 0,8 g FeCl3 subl. werden vorgelegt, 10 Min. bei RT mit Cl2 gesättigt und bei 100°C-110°C innerhalb von 6 Stunden chloriert.
Ausbeute: 27 g.
Zusammensetzung:
30% Edukt (2,4,5-Trifluorbenzoylchlorid)
20% Monochlorierungsprodukt (2,4,5-Trifluor-3-chlor­ benzoylchlorid
0,5% dichloriertes Produkt (2,4,5-Trifluor-3,6-dichlor­ benzoylchlorid) und andere Nebenprodukte.
Die Selektivität bezogen auf Monochlorierung beträgt < 29%.
Zur Optimierung des erfindungsgemäßen Verfahrens wurden folgende Reaktionsvarianten des Beispiels 1 durchgeführt (50 g Edukt):

Claims (3)

1. Verfahren zur Herstellung von 2,3,4-Trichlor-5-fluorbenzoesäure oder -benzoylchlorid, dadurch gekennzeichnet, daß man 2,4-Dichlor-5-fluorbenzoesäure oder -benzoyl­ chlorid mit der 1- bis 29fachen molaren Menge Chlor chloriert, und zwar 2,4-Dichlor- 5-fluorbenzoesäure in der Schmelze unter Druck und/oder in einem Lösungsmittel, in Gegenwart von Jod und bei 20 bis 100°C und 2,4-Dichlor-5-fluorbenzoylchlorid ohne Lösungsmittel, in Gegenwart von Friedel-Crafts-Katalysatoren und bei 50 bis 150°C.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Chlorsulfonsäure verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Friedel-Crafts- Katalysator Fe, FeCl3 oder ein Gemisch aus beiden verwendet.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2821965A1 (de) * 1977-06-14 1979-01-04 Gaf Corp Verfahren zur selektiven chlorierung von benzoylchlorid
DE3142856A1 (de) * 1981-10-29 1983-05-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von 2,4-dichlor-5-fluor-benzoylchlorid

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