DE3888756T2 - Carbamoylpyrrolidonderivate, ihre Verwendung und Herstellung. - Google Patents
Carbamoylpyrrolidonderivate, ihre Verwendung und Herstellung.Info
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Description
- Diese Erfindung betrifft Carbamoylpyrrolidonderivate, die als Arzneimittel für Altersdemens oder als ein psychotropes und/oder Antiamnesiemittel nützlich sind, deren Herstellung, deren Verwendung und Formulierungen, die die Verbindungen enthalten.
- Pyrrolidonderivate sind bisher als Arzneimittel für Gehirninsuffizienzerkrankungen, z.B. in EP-A-89900, in US-A- 4369139 und in US-A-4118396 bekannt.
- Entsprechend dieser Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I)
- zur Verfügung gestellt, worin R¹ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl ist; worin n eine ganze Zahl von 2 oder 3 ist; worin Z&sub1; Phenyl oder Benzyl, jeweils gegebenenfalls mono-, di- oder trisubstituiert durch Methyl, Methoxy oder Chlor, oder Methylisoxazolyl ist; und worin Z² Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, Phenyl oder C&sub3;&submin;&sub5; Alkenyl ist oder worin Z&sub1; und Z&sub2; zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom
- bilden können, wobei eines von A und B ist und das
- andere ist, worin Z&sup5; Phenyl, Chlorophenyl oder Thienyl ist; und worin Z&sup6; Phenyl, Chlorophenyl oder Thienyl ist, wenn
- A
- ist, oder Phenyl, Chlorophenyl, Methoxyphenyl oder Thienyl ist, wenn B
- ist.
- Salze der obigen Verbindungen (I) sind in der Erfindung eingeschlossen, z.B. pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch akzeptable Säureadditionssalze.
- Die in der obigen Definition verwendeten Ausdrücke können wie folgt veranschaulicht werden.
- Als C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl werden Methyl, Ethyl und Propyl veranschaulicht.
- Verfahren zur Erzeugung von Verbindungen (I) sind in dem folgenden Schema gezeigt. Mögliche spezifische Mittel zum Durchführen der veranschaulichten Verfahren sind nachfolgend beschrieben. Route Dehydratisierung wenn Alkylierung wenn R' = H)
- (worin Ph die Phenylgruppe ist; worin M Wasserstoff oder Alkalimetall ist; und worin A, B, R¹, Z², Z&sup5; und n jeweils die gleichen Bedeutungen wie oben definiert aufweisen).
- Die Verbindung (Ia) wird durch Reaktion von Verbindung (II) mit einem Reagens (IV) erhalten. In dieser Reaktion wird kein Lösungsmittel verwendet, und die Reaktion wird bei einer verhältnismäßig hohen Temperatur von 100 - 150ºC, vorzugsweise bei 115 - 125ºC durchgeführt. Als das Reagens (IV) werden 2-(4-Methoxyphenylamino)ethylamin, 2-(4- Methylphenylamino)ethylamin, 2-(4- Chlorophenylamino) ethylamin, 1-Aminoethylpyrazol, 2-(4- Methoxyphenylamino)-N-methylethylamin, 2-(4- Methoxyphenyloxy)-N-methylethylamin, 2-(4- Methoxyphenyloxy)ethylamin und 2-(5-Methylisoxazol-3- ylamino)ethylamin veranschaulicht.
- Die Zielverbindung (Ia) wird durch Reaktion von Verbindung (III) mit Verbindung (V) erhalten. Die Reaktion wird in einem angemessenen Lösungsmittel bei 10 bis 120ºC, vorzugsweise bei 50 bis 100ºC durchgeführt. Als das Lösungsmittel werden Benzol, Dimethylsulfoxid, DMF, Chloroform, Ethylacetat und THF veranschaulicht. Falls erforderlich können organische Basen wie Pyridin, Triethylamin und Dimethylanilin; oder anorganische Basen wie K&sub2;CO&sub3;, NaH und NaOH als Dehydrohalogenierungsmittel zugegeben werden. Ebenso kann ein Alkalimetalliodid wie NaI und KI zur Beschleunigung der Reaktion verwendet werden.
- Die Verbindung (Ic) wird durch Durchführen einer Dehydratisierungsreaktion mit der Verbindung (Ia) erhalten, wenn
- ist.
- Diese Reaktion wird in einem angemessenen Lösungsmittel in der Gegenwart von Dehydratisierungsmitteln bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Als Lösungsmittel werden Toluol, Dioxan, Hexamethylphosphoramid und Ethylacetat veranschaulicht. Als das Dehydratisierungsmittel werden Phosphorpentoxid, DCC und Molekularsiebe angegeben.
- Die Verbindung (Id) wird durch Alkylieren der Verbindung (Ia) (wenn R¹ = H) mit einem geeigneten Alkylierungsmittel erhalten. Im allgemeinen wird diese Reaktion in einem angemessenen Lösungsmittel bei Raumtemperatur (1 - 30ºC) vorzugsweise bei 10 bis 25ºC durchgeführt. Als Lösungsmittel werden THF und Ethylacetat veranschaulicht. Als das Alkylierungsmittel werden Methyliodid und Ethyliodid verwendet. Um die Reaktion zu beschleunigen, kann eine geeignete Base verwendet werden. Als Base werden Alkalimetallhydroxid wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid; Kaliumhydrogencarbonat, Pyridin, Triethylamin veranschaulicht.
- Die Herstellung der Ausgangsmaterialien (II) und (III) sind in dem folgenden Schema gezeigt:
- (n ist eine ganze Zahl von 2 oder 3) (vgl. Referenzbeispiele 1 bis 3).
- Die Verbindungen (I) können ebenso durch irgendein konventionelles Verfahren, das in der chemischen Literatur für die Herstellung von analogen Verbindungen bekannt ist, hergestellt werden.
- Die Verbindungen (I) können in ihre pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch akzeptablen Säureadditionssalze umgewandelt werden. Solche Säuren umfaßen erläuternd anorganische Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Bromwasserstoffsäure und Jodwasserstoff und organische Säuren wie Essigsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Succinsäure und Methansulfonsäure.
- Die erfindungsgemäßen Zielverbindungen (I) können Menschen oder Tieren oral oder parenteral verabreicht werden. Z.B. können Verbindungen (I) oral in der Form von Tabletten, Körnchen, Pulver, Kapseln, Lösung oder parenteral in der Form von Injektionen oder Suppositorien verabreicht wrden. Diese Präparate können durch bekannte Verfahren unter Verwendung von Additiven wie Verdünnungsmittel, Bindemittel, Auflösungsmittel, Gleitmittel, Stabilisatoren, Korrigentien, Suspendiermittel, Dispergiermittel, Löslichkeitsmacher und Antiseptika hergestellt werden.
- Als Verdünnungsmittel werden Lactose, Sucrose, Stärke, Cellulose und Sorbit; als Bindemittel werden Gummiarabicum, Gelatine und Polyvinylpyrrolidon; und als Gleitmittel werden Magnesiumstearat, Talkum und Silicagel jeweils veranschaulicht. Wenn die Zielverbindung (I) dieser Erfindung für die Behandlung von Altersdemens verwendet wird, kann eine Tagesdosis von 0,01 bis 20 mg/kg oral oder parenteral einmal oder in mehreren Dosen verabreicht werden.
- Somit umaßt diese Verbindung eine pharmazeutische oder veterinärmedizinische Formulierung, umfassend eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein Salz der Erfindung, formuliert für die pharmazeutische oder veterinärmedizinische Verwendung, gegebenenfalls in Einheitsdosierungsform und/oder wahlweise mit einem angemessenen Verdünnungsmittel, Träger oder Exzipienten und die Herstellung derartiger Formulierungen.
- Die Erfindung umfaßt ebenso im allgemeinen die Verwendung einer Verbindung der Erfindung oder ein Salz der Erfindung für die Herstellung eines Medikamentes.
- Gemäß einem anderen Aspekt schafft diese Erfindung eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein Salz der Erfindung für die Vewendung bei der Behandlung von Altersdemens oder für die Verwendung als ein psychotropes und/oder Antiamnesiemittel.
- Ausführungsbeispiele dieser Erfindung werden nachfolgend in verschiedenen Beispielen zusammen mit Referenzbeispielen und einem Präparat veranschaulicht.
- Die in den Beispielen, Referenzbeispielen und Tabellen verwendeten Abkürzungen haben die nachfolgend angegebenen Bedeutungen:
- DMF: N,N-Dimethylformamid
- m-CPBA: m-Chloroperbenzoesäure
- THF: Tetrahydrofuran
- EtI: Ethyliodid
- Et&sub2;O: Ether
- Me: Methyl
- Et: Ethyl
- MeO: Methoxy
- EtOH: Ethanol
- i-PrOH: Isopropanol
- MeOH: Methanol
- DMA: N,N-Dimethylacetamid
- h: Stunde
- d: Tag
- Zu einer Lösung aus 1,0 g (5,24 mmol) 1-((2- Chloroethyl)carbamoyl)-2-oxopyrrolidin und 0,646 g (5,24 mmol) p-Anisidin in 15 ml DMF wurden 1,09 g (7,86 mmol) K&sub2;CO&sub3; und 0,30 g (2,00 mmol) NaI gegeben, und die Lösung wurde unter Rühren bei 80 - 85ºC 40,5 Stunden lang erhitzt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat vermischt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rest wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, und 0,37 g (Ausbeute 25,4%) der Zielverbindung (Ia-1) wurde von dem Eluat mit Benzol-Ethylacetat (3/1 V/V) erhalten. Das erhaltene Produkt wurde mit Ether-n-Hexan gewaschen und durch Filtration gesammelt. Schmelzpunkt: 83,5 - 84,5ºC
- Analyse: (%) für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub3;
- C H N
- berechnet 60,63 6,91 15,15
- gefunden 60,65 7,05 15,30
- IR(CHCl&sub3;) : 3295, 2975, 1710, 1675 cm&supmin;¹
- NMR (CDCl&sub3;) 2,00 (quint, J= 7Hz, 2H), 2,57 (t, J= 7Hz, 2H), 3,27 (t, J=6Hz, 2H), 3,53 (q, 6Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,84 (t, J=7Hz, 2H), 6,59, 6,77 (A&sub2;B&sub2; J=9Hz, 4H), 8,62 (br., 1H)
- Die Reaktionen wurden durch das gleiche Verfahren wie oben in Bespiel 1 durchgeführt, wodurch die Verbindungen (Ia) erhalten wurden. Die Reaktionsbedingungen und deren Eigenschaften sind in den Tabelle 1 bzw. 2 angegeben. Tabelle 1 (Nr. 1) Verbindung (V) Reaktionsbedingungen Zeit Ausbeute (%) Tabelle 1 (Nr.2) Tabelle 1 (Nr. 3) Tabelle 2 (Nr. 1) Smp. (ºC) (Rekrist. Lösungsmittel, Elementaranalyse Gef. (Ber.) (%) quint Tabelle 2 (Nr. 2) Maleat (freie Base) quint Tabelle 2 (Nr. 3) Maleat (freie Base) quint Tabelle 2 (Nr. 4) quint Tabelle 2 (Nr. 5) Tartrat Pulver Toluol (Nujol) L-Tartrat freie Base ein Teil von ABq quint
- Eine Mischung aus 4,0 g (19,5 mmol) 1-Phenoxycarbonyl-2- oxopyrrolidin und 3,4 g (20,4 mmol) 2-(4- Methoxyphenylamino)ethylamin wurde 4 Stunden lang bei 115 - 120ºC erhitzt. Die Reaktionslösung wurde durch Silicagel- Säulenchromatographie gereinigt, wodurch 4,94 g (87,0%) des Zielproduktes (Ia-1) aus dem Eluat mit Toluol-Ethylacetat (3/1 V/V) erhalten wurde. Die Nadeln, die bei 83,5 bis 84,5ºC schmolzen, wurden durch Rekristallisation aus Ethanol erhalten.
- Die Reaktionen wurden durch das gleiche Verfahren wie in dem oben beschriebenen Beispiel 22 durchgeführt. Die Reaktionsbedingungen und die Eigenschaften einer jeden Zielverbindung sind in den Tabellen 3 bzw. 5 gezeigt. Tabelle 3 Verbindung Reaktionsbedingungen Ausbeute Temp.(ºC) Zeit
- Die Reaktion wurde durch das gleiche Verfahren wie oben erwähnt durchgeführt. Die Reaktionsbedingungen sind in Tabelle 4 gezeigt und die Eigenschaften der Zielverbindung sind in Tabelle 5 gezeigt. Tabelle 4 Verbindung Reaktionsbedingungen Ausbeute Temp.(ºC) Zeit * : Phthalimidat Beispiel 26 1-(N-Methyl-(2-(4-methoxyphenyl)aminoethyl)carbamoyl)2-oxo- pyrrolidin (Ia-25)
- Eine Mischung aus 5,31 g (25,9 mmol) 2-Oxo-1- phenoxycarbonylpyrrolidin (II) und 4,67 g (25,9 mmol) der Verbindung (IV) wurde vier Stunden lang in einem Bad unter Rühren bei 110 bis 120ºC erhitzt. Nach dem Kühlen wurde die Reaktionslösung durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wodurch 5,57 g der öligen Zielverbindung (Ia-25) von dem Eluat mit Toluol/Ethylacetat (1/1 V/V) bzw. Ethylacetat erhalten wurde. Ausbeute: 74,0%.
- Die Eigenschaften der Zielverbindung sind in Tabelle 5 gezeigt.
- Zu einer Mischung aus 1,01 g (3,16 mmol) 1-(2-((4- Methoxyphenyl)-(n-propyl)amino)ethyl)carbamoyl)-2- oxopyrrolidin (Ia-4) in 15 ml THF wurden 125 mg (3,16 mmol NaH (60%) bei Raumtemperatur gegeben und die Mischung wurde 50 Minuten lang gerührt. Dann wurde die Mischung zu 0,265 ml (3,32 mmol) EtI gegeben und 3 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat vermischt und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt. Der erhaltene ölige Rest wurde durch Silicagel- Säulenchromatographie gereinigt, wodurch 330 mg einer öligen Verbindung (Ia-26) von dem Eluat mit Toluol/Ethylacetat (3/1 - 1/1 V/V) erhalten wurde. Ausbeute: 30%
- Die Eigenschaften der Zielverbindung sind in Tabelle 5 gezeigt. Tabelle 5 Smp. (ºC) (Rekrist.Lösungsmittel) Elementaranalyse Gef. (Ber.) (%) (quint)
- Zu einer Lösung aus 2,20 g (7,93 mmol) 1-(2-((4- Methoxyphenylamino)ethyl)carbamoyl)2-oxopyrrolidin (Ia-1) in 10 ml DMA wurden 1,01 ml (11,9 mmol) Allylbromid und 1,92 ml (23,8 mmol) Pyridin gegeben, und die Mischung wurde 20 Minuten lang bei 80 - 85ºC gerührt. Zu der Mischung wurden 1,5 ml Pyridin und 0,8 ml Allylbromid gegeben und die Mischung wurde weiter für 10 Minuten und 1 Stunde bei der gleichen Tempratur gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Ethylacetat gegossen und mit wässrigem NaHCO&sub3;, Wasser und gesättigter Salzlösung in dieser Reihenfolge gewaschen. Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Der Rest wurde durch Silicagel-Säuenchromatographie gereinigt, und die resultierende kristalline Verbindung von dem Eluat mit Toluol/Ethylacetat (8/1 - 3/1 V/V) wurde von Ether - n-Hexan rekristallisiert, wodurch 1,92 g der Zielverbindung (Ia-27), die bei 53,0 g - 54,0ºC schmolz, in Form von Kristallen erhalten wurde. Ausbeute: 76,4%.
- Analyse, (%) für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub3;
- C H N
- berechnet 64,33 7,30 13,24
- gefunden 64,13 7,35 13,35
- IR(CHCl&sub3;) 3310, 1705, 1675, 1540, 1505 cm&supmin;¹
- NMR(CDCl&sub3;) 1,83 - 2,17 (m, 2H), 2,57 (t, J= 7Hz, 2H), 3,40 (s, 4H), 3,73 (s, 3H), 3,80 - 3,90 (m, 4H), 5,05 - 5,25 (m, 2H), 5,60 - 6,05 (m, 1H), 6,80 (s, 4H), 8,52 (br., 1H)
- Die Reaktionen wurden durch das gleiche Verfahren wie in dem oben erwähnten Beispiel 1 durchgeführt, wodurch die Verbindungen (Ia) erhalten wurden. Die Reaktionsbedingungen und die Eigenschaften der Zielverbindungen sind in Tabelle 6 gezeigt. Tabelle 6 (Nr. 1) Reaktionsbedingung Verbindung (Ia) Ausbeute Temp. (ºC) Zeit Tabelle 6 (Nr. 1) Smp. (ºC) (Rekrist. Lösungsmittel) Elementaranalyse Gef. (Ber.) (%) quint Tabelle 6 (Nr. 2) Tabelle 6 (Nr. 3) Nujol (freie Base) quint ein Teil v. ABq
- Eine Lösung aus 1,67 g (4,83 mmol) 1-((3-(4-Hydroxy-4-phenyl- 1-piperidino)propyl)carbamoyl)-2-oxopyrrolidin (Ia-30) in 25 ml 10%-iger Salzsäure wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Die Reaktionslösung wurde mit wässrigem NaHCO&sub3; alkalisch gemacht, mit Ethylacetat extrahiert und mit gesättigter Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Der Rest wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wodurch 0,65 g des Zielproduktes (Ic-1) von dem Eluat mit Ethylacetat erhalten wurden. Ausbeute: 41%.
- Das Zielprodukt (Ic-1) (Maleat) wurde aus Isopropylalkohol- Ether rekristallisiert, wodurch Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 145,0 - 148ºC erhalten wurden.
- Die Eigenschaften der Zielverbindung (Ic-1) sind in Tabelle 7 gezeigt.
- Eine Lösung aus 1,6 g (4,21 mmol) 1-((3-(4-(4-chlorophenyl)- 4-hydroxypiperidin-1-yl)propyl)carbamoyl)-2-oxopyrrolidin (Ia-29) und 0,96 g (5,05 mmol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in 75 ml Toluol wurde 29 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Das Wasser wurde azeotrop unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle entfernt, die 10 g Molekular Siebe-4A enthielt. Die Lösung wurde nach dem Alkalischmachen mit wässrigem NaOH mit Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung in dieser Reihenfolge gewaschen. Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Der Rest wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wodurch 1,50 g der kristallinen Zielverbindung (Ic-2) von dem Eluat mit Ethylacetat und dann CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH (20/1 V/V) erhalten wurden. Ausbeute: 98,4%
- Durch Rekristallisieren von Ether/Isopropylalkohol wurden Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 88,0 bis 88,5ºC erhalten. Die Eigenschaften der Zielverbindung (Ic-2) sind in Tabelle 7 gezeigt. Tabelle 7 Smp. (ºC) (Rekrist. Lösungsmittel) Elementaranalyse Gef. (Ber.) (%) (Nujol) Maleat quint
- Eine Lösung aus 1,68 g (4,59 mmol) 1-((2-(4-(4-Chlorophenyl)- 4-hydroxypiperidin-1-yl)ethyl)carbamoyl)-2-oxopyrrolidin (Ia- 14) und 1,05 g (5,5 mmol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in 75 ml Toluol wurde 25 Stunden lang unter Verwendung einer Dean- Stark-Falle, die 10 g Molekular Siebe-4A enthielt, unter Rückfluß gehalten. Durch die Vorgehensweise wie in Beispiel 37 wurden 1,57 g der Zielverbindung (Ia-17) erhalten. Ausbeute: 98,3%
- Durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 38 wurden die Reaktionen unter den in den Tabellen 8 und 9 gezeigten Bedingungen durchgeführt, wodurch die Zielverbindungen (Ic) erhalten wurden. Die Eigenschaften sind in Tabelle 10 gezeigt. Tabelle 8 Verbindung Toluol (ml) Ruckflußzeit (h ) Ausbeute Tabelle 9 Verbindung Toluol (ml) Ruckflußzeit (h ) Ausbeute Tabelle 10 Smp. (ºC) (Rekrist. Lösungsmittel) Elementaranalyse Gef. (Ber.) (%) Maleat (Nujol) (freie Base) quint
- Zu einer Lösung aus 7,36 g (184 mmol) NaH (60%) in 200 ml THF wurden 15,68 g (184 mmol) 2-Oxopyrrolidin unter Rühren und Eiskühlen zugegeben, und weiterhin wurde die Mischung eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, bis sich kein H&sub2;-Gas mehr entwickelte. Die Reaktionslösung wurde zu einer Lösung aus 29,7 g (190 mmol) Phenylchloroformiat in 100 ml THF, gekühlt bei -60ºC, gegeben und dann 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde -in Eiswasser gegossen und dann mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Wenn der kristalline Rest von CH&sub2;Cl&sub2; - Ether rekristallisiert wurde, wurden 37,8 g der Zielverbindung (II), die bei 120,0 bis 121,5ºC schmolz, in Form von Kristallen erhalten. Ausbeute: 84,0%. Die Eigenschaften der Zielverbindung sind in Tabelle 11 gezeigt.
- Eine Mischung aus 65,1 g (765 mmol) 2-Oxopyrrolidin und 67,3 g (638 mmol) Chloroethylisocyanat wurde unter Rühren bei 95 bis 105ºC über Nacht erhitzt. Nach dem Kühlen wurde die Reaktionslösung durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt. Die resultierende Verbindung, erhalten von dem
- Eluat mit Toluol-Ethylacetat (20/1 - 10/1 V/V), wurde von CH&sub2;Cl&sub2; - Ether - n-Hexan rekristallisiert, wodurch 107,7 g der Zielverbindung 1- (2-Chloroethylcarbamoyl)-2-oxopyrroliden (III-1) die bei 66, 5 - 67,5ºC schmolz, in Form von Kristallen erhalten wird. Ausbeute: 88,5ºG. Die Eigenschaften der Zielverbindung sind in Tabelle 11 gezeigt.
- Eine Mischung aus 17,1 g (201 mmol) 2-Oxopyrrolidin und 20 g (167 mmol) Chloropropylisocyanat wurde unter Rühren bei 95 - 105ºC über Nacht erhitzt. Nach dem Kühlen wurde die Reaktionslösung durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt. Das resultierende Produkt, das von dem Eluat mit Toluol-Ethylacetat (20/1 - 10/1 V/V) erhalten wurde, wurde mit Ether - n-Hexan gewaschen und dann durch Filtration gesammelt, wodurch 27,87 g der Zielverbindung 1-(3- Chloropropylcarbamoyl)-2-oxopyrrolidin (III-2), die bei 57,0 bis 58,0ºC schmolz, als Kristalle erhalten wurden. Ausbeute: 81,0%.
- Die Eigenschaften der Zielverbindung sind in Tabelle 11 gezeigt. Tabelle 11 Smp. (ºC) (Rekrist. Lösungsmittel) Elementaranalyse Gef. (Ber.) (%) n-Hexan quint
- 1-((2-(4-Methoxyphenyl)aminoethyl)- bamoyl)-2-oxopyrrolidon 10 mg
- Weizenstärke 48 mg
- Magnesiumstearat 2 mg
- Die obigen Bestandteile wurden miteinander zur Herstellung einer Kapsel vermischt.
- Carbamoylpyrrolidonderivate (I) dieser Erfindung zeigen gute Aktivität gegen Amnesie, die durch Elektrokrampfschock erzeugt war.
- In dem folgendem Experiment, bei dem die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet wurden, entsprechen die Nummern der Testverbindungen denen, die in den Beispielen und/oder Tabellen verwendet wurden.
- Die Testanalge war eine schwarze Acrylharzbox (30 x 30 x 30 cm) mit einem Gitterboden, der unter Strom gesetzt werden konnte, worin eine weiße hölzerne Plattform (10 x 10 x 1 cm) in einer Ecke angeordnet wurde. Der passive Vermeidungstest beim Heruntersteigen wurde bei 3 Gruppen von jeweils 10 SD- Mäusen (männlich, 4 - 5 Wochen alt) durchgeführt. Ein Lösungsmittel wurde den Tieren der ersten Gruppe als eine Kontrollgruppe oral verabreicht, und die Testverbindungen mit Dosen von 5 und 50 mg/kg wurde anderen 2 Gruppen 60 Minuten vor dem Erwerbungsversuch oral gegeben. Bei dem Erwerbungsversuch wurden die Mäuse individuell auf der Plattform angeordnet, und ein Fußschock (3 mA für 5 Sekunden) wurde durch den Gitterboden verabreicht, sobald die Maus sich von der Plattform bewegte. 5 bis 10 Minuten nach dem Fußschock wurde ein einzelner Elektrokrampf-Schock (30 mA, 100 Hz (Rechteckwelle) 0,2 s) transcorneal verabreicht, und dann wurde jedes Tier in dem Heimkäfig angeordnet 24 Stunden Später wurde jede Maus erneut auf der Plattform angeordnet und die Latenz zum Absteigen von dem Gitterboden wurde gemessen. Eine lange Latenz bei dem Retentionstest zeigt einen guten Erwerb. Die Herunterschreit-Latenzen wurden unter Anwendung des Mann-Whitney-U-Versuches bestimmt.
- In Tabelle 12 wurden die Ergebnisse als %-Änderung der Latenzen über die Kontrolle gezeigt, definiert als 100 Tabelle 12 Wirkungen der Verbindungen gegen durch Elektrokrampfschock induzierte Amnesie. Verbindung Nr.
Claims (10)
1. Verbindung der Formel (I)
worin R¹ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl ist; n eine ganze Zahl
von 2 oder 3 ist; worin Z&sub1; Phenyl oder Benzyl, jeweils
gegebenenfalls mono-, di- oder trisubstituiert durch Methyl,
Methoxy oder Chlor, oder Methylisoxazolyl ist; und worin Z²
Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub3;&submin;Alkyl, Phenyl oder C&sub3;&submin;&sub5; Alkenyl ist oder
worin Z¹ und Z² zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom
bilden können, wobei eines von A und B
ist und das
andere
ist, worin Z&sup5; Phenyl, Chlorophenyl oder Thienyl
ist; und worin Z&sup6; Phenyl, Chlorophenyl oder Thienyl ist, wenn
A
ist, Phenyl, Chlorophenyl, Methoxyphenyl oder
Thienyl ist, wenn B
ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß
sie 1-((2-(4-Methoxyphenyl)aminoethyl)carbamoyl)-2-
oxopyrrolidin, 1-((2-(4-Chlorophenyl)-aminoethyl)-carbamoyl)-
2-oxopyrrolidin, 1-((2-(4-Methoxyphenyl)-
allylaminoethyl)carbamoyl)-2-oxopyrrolidin, 1-(N-Methyl-(2-
(4-methoxyphenyl)aminoethylcarbamoyl)-2-oxopyrrolidin, 1-((3-
(4-Methoxyphenyl)-aminopropyl)-carbamoyl)-2-oxopyrrolidin, 1-
((2-(4-(4-Chlorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-
yl)ethyl)-carbamoyl)-2-oxopyrrolidin, 1-((3-(4-(4-
Chlorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)propyl)-
carbamoyl)-2-oxopyrrolidin, 1-((3-(3)(4-Chlorophenyl)-
1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)propyl)-carbamoyl-2-
oxopyrrolidin, 1-(2-(4-(4-Chlorophenyl)-4-
hydroxypiperidino)propylcarbamoyl)-2-
oxypyrrolidin, 1-(3-(3-(4-Chlorophenyl)-3-
hydroxypiperidino)propylcarbamoyl)-2-oxopyrrolidin ist.
3. Salz einer Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2,
vorzugsweise ein pharmazeutisch oder Veterinärmedizinisch
akzeptables Säureadditionssalz.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch
1, umfassend entweder:
(a) Reaktion einer Verbindung der Formel (II)
mit einer Verbindung der Formel (IV)
oder
(b) Reaktion einer Verbindung der Formel (III)
mit einer Verbindung der Formel (V)
worin M Wasserstoff oder ein Alkalimetall ist; wobei sich
entweder nach (a) oder (b) gegebenenfalls die Behandlung der
resultierenden Verbindung der Formel (Ia)
irgendeiner der folgenden Schritte anschließt:
(c) Dehydratisierung (wenn
ist) zur
Erzeugung einer Verbindung der Formel (Ic);
(d) Alkylierung (wenn R¹ Wasserstoff ist) zur Erzeugung einer
Verbindung der Formel (Ia) wie oben angegeben, aber worin R¹
ein C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl ist.
5. Verfahren nach Anspruch 4,
worin die Ausgangsverbindung der Formel (II) oder der Formel
(III)wie oben erwähnt durch Reaktion von 2-Oxopyrrolidin mit
Phenylchloroformiat oder mit Chloroethyl- oder
erzeugt wird.
6. Pharmazeutische oder veterinärmedizinische Formulierung,
umfassend eine Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2
oder ein Salz nach Anspruch 3, formuliert für die
pharmazeutische oder Veterinärmedizinische Verwendung
gegebenenfalls in Einheitsdosierungsform, und/oder
gegebenenfalls zusammen mit einem akzeptablen
Verdünnungsmittel, Träger oder Exzipienten.
7. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutische oder
veterinärmedizinischen Formulierung, umfassend den Schritt
der Formulierung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder
Anspruch 2 oder eines Salzes nach Anspruch 3 für die
pharmazeutische oder veterinärmedizinische Verwendung
zusammen mit einem akzeptablen Verdünnungsmittel, Träger oder
Exzipienten und gegebenfalls in Einheitsdosierungsform.
8. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder
Anspurch 2 oder eines Salzes nach Anspruch 3 bei der
Herstellung eines Medikamentes.
9. Verwendung nach Anspruch 8,
dadurch gekennzeichnet, daß
das Medikament für die Behandlung von Altersdemenz ist.
10. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 oder ein Salz
nach Anspruch 3, zur Verwendung bei der Behandlung von
Altersdemenz oder zur Verwendung als ein psychotropes
und/oder Antiamnesiemittel.
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