DE3888177T2 - Schnellauflösbare arzneimitteldosierungseinheit sowie verfahren zur herstellung. - Google Patents

Schnellauflösbare arzneimitteldosierungseinheit sowie verfahren zur herstellung.

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DE3888177T2
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Description

    Hintergrund der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine medizinische Verabreichungsform, z.B. eine Tablette oder dergleichen, und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Insbesondere betrifft sie eine nicht flüssige Verabreichungsform, die zur Verwendung bei oraler, topischer Verabreichung oder Verabreichung durch Infusion rasch löslich ist.
  • Es ist allgemein bekannt, daß eine Substanz, die in die Mundhöhle eines Tiers gegeben wird, wenn sie durch Körpergewebe absorbierbar ist, viel wirksamer absorbiert wird als die gleiche Substanz, wenn sie direkt in den Magen und Verdauungstrakt eingeführt wird. Viele Arzneimittel werden deshalb entweder lingual, sublingual oder buccal verabreicht. Einige Arzneimittel können jedoch, obwohl sie aufgrund der Effektivität und Wirtschaftlichkeit am besten lingual, sublingual oder buccal verbreicht werden sollten, aufgrund eines unerwünschten Geschmacks und/oder einer langsamen Auflösung so nicht verabreicht werden.
  • In der pädiatrischen Praxis, bei der eine orale Verabreichung gewünscht wird, existiert das zusätzliche Problem, sicherzustellen, daß das Arzneimittel in Mund bleibt und geschluckt wird, und nicht ausgespuckt wird, auch wenn es keinen antagonistischen Geschmack aufweist. Im Umgang mit Tieren existiert das gleiche Problem unabhängig vom Geschmack.
  • Es besteht deshalb ein großes Bedürfnis für Darreichungsformen, mit denen ein Arzneimittel oral verabreicht werden kann, und das rasch gelöst und mit einer ausreichenden Geschwindigkeit absorbiert wird, um die vorstehend genannten Probleme im wesentlichen zu vermeiden. Dieses Problem wurde auch von anderen erkannt und bearbeitet. Bei Gregory et al., US-Patent 4371516, vom 1. Februar 1983, wird ein geformter Artikel oder eine pharmazeutische Verabreichungsform beschrieben, die ein Pharmazeutikum trägt, in dem der Artikel ein offenes Matrix-Netzwerk eines Trägermaterials umfaßt, hergestellt durch Sublimation eines Lösungsmittels aus einer Zusammensetzung, die das Arzneimittel und eine Lösung des Trägermaterials in einem Lösungsmittel enthält, z.B. eine hydrolysierte Gelatine-Lösung. Gemäß dem Patent lösen sich einige Ausführungsformen im Speichel des Mundes in ein oder zwei Sekunden. Das Patent beschreibt, daß das offene Matrix-Netzwerk in seiner Struktur ähnlich einem festen Schaum ist. Unglücklicherweise löst sich das Produkt von Gregory et al. für viele Zwecke immer noch zu langsam und besitzt andere Nachteile.
  • Bestimmte Arzneimittel in fester Form, in Form von Tabletten oder dergleichen sollen wie Nahrung aufgenommen werden und werden deshalb mit Wasser oder einer anderen Flüssigkeit eingenommen. Bei diesen Arzneimitteln ist der therapeutische Wert eine Funktion der Geschwindigkeit, mit der sie sich auflösen. Während einige absichtlich mit einer verzögerten Wirkung formuliert sind, sollen sich andere so rasch wie möglich lösen. Im Idealfall sollte sich das Arzneimittel so rasch auflösen, daß, wenn es mit einer Flüssigkeit aufgenommen wird, praktisch als Lösung geschluckt wird.
  • Es gibt verschiedene Formen der topischen Verabreichung eines Arzneimittels. Hierbei denkt man sofort an Balsame und Salben. Es gibt jedoch bestimmte Situationen, wo das Arzneimittel nur erforderlich ist, wenn die Hautfläche feucht wird, wenn z.B. eine Wunde blutet oder ein Sekret produziert. Die Freisetzung des aktiven Mittels aus einem Balsam oder einer Salbe ist außerdem vergleichsweise langsam, obwohl es Gegebenheiten gibt, wo eine rasche Zufuhr wünschenswert ist. Darüberhinaus tendieren Balsame und Salben dazu unsauber zu sein, und der Hauptbestandteil ist der Träger und nicht das aktive Mittel, und es ist schwierig, wenn nicht gar unmöglich, sie gleichmäßig über die Haut zu verteilen. Die Menge des Materials und deshalb die Konzentration des Arzneimittels ist am größten am Punkt der direkten Applikation, und verringert sich dann, wie im Vergleich zu einem Schneepflug, allmählich nach außen, wenn sie von der Stelle der Applikation über die Hautoberfläche verbreitet wird.
  • Auf anderen Gebieten erfordert die Verpackung von im allgemeinen instabilen trockenen Medikamenten zur Herstellung intravenöser Lösungen häufig die Verwendung von kostspieligen Produktionsverfahren, bei denen das Arzneimittel unter Verwendung eines Gefriertrocknungsverfahrens lyophilisiert wird. Ein Zweikammer-Behälter wird dann verwendet, um das gefriergetrocknete Arzneimittel von einem Lösungsmittel, wie z.B. destilliertem Wasser oder dergleichen bis kurz vor der Infusion zu trennen Es ist eine sofortige sedimentfreie Lösung im Lösungsmittel erforderlich.
  • Das US-Patent 3875300 (Homm et al.) beschreibt ein thermoplastisches, physiologisch inertes Polymer, in dem ein Arzneimittel für eine Verabreichung an den menschlichen Körper eingebaut ist. Homm et al (US-A-3875300) beschreibt die Verwendung von Hydroxypropylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulose, die als Polymer in Gegenwart eines oberflächenaktiven Mittels versponnen wurde, um eine faserförmige Masse zu ergeben. Die versponnene faserförmige Masse wird als physikalischer und chemischer Schutz zur Einführung in den Vaginalkanal verwendet. Die Cellulosefasern unterliegen einer Auflösung in bis zu 16 bis 24 Stunden. Das Verfahren zur Herstellung der faserigen Masse ist ein konventionelles Schmelzspinnverfahren zur Herstellung polymerer Fasern. Ein konventionelles Spinnen erfordert das Schmelzen des Polymers oder Lösen des Polymers in Lösung (eine Ausnahme ist die wässerige Dispersion eines Polymers, wie z.B. Polytetrafluorethylen), und nachfolgende Entfernung der Flüssigkeit und Sintern. In diesem Schmelzspinnverfahren wird das geschmolzene Polymere mit einer Konstantgeschwindigkeit unter hohem Druck durch eine Platte hindurchgedrückt, die eine Anzahl kleiner Löcher aufweist, und die als Spinndüse bezeichnet wird. Das Polymer wird normalerweise durch in- Kontakt- bringen mit einem heißen Gitter oder unter Verwendung eines Extruders aufgeschmolzen, und direkt zu einer Dosierpumpe geleitet. Aus der Spinndüse treten Filamente in die Luft aus, wo sie sich abzukühlen beginnen. Wenn die Fasern fest werden, werden sie zusammengebracht und gezogen, um die Fasern zu orientieren. Sowohl bei den Trockenspinn- als auch Nassspinnverfahren wird das Polymerderivat vor Ausbildung der Faser in eine Lösung gegeben. Im Beispiel von Homm et al. (US- A-3875300) wird ein Verfahren beschrieben, bei dem der Extruder 3 Schmelzzonen aufweist. Die Zonen werden elektrisch auf Temperaturen von 325 ºF, 315 ºF und bzw. 330 ºF gehalten. Das Polymer wird deshalb einer extensiven Hitzebehandlung unterworfen, was viele Arzneimittel, die zur Verabreichung an Menschen brauchbar sind, zerstört. Darüberhinaus umfaßt das zur Herstellung von Polymerfasern verwendete Extrusionsverfahren die Kristallisation der Fasern bei der Extrusion. Die Natur der kristallinen Struktur wird durch das zum Ziehen der Faser verwendete Verfahren beeinträchtigt, sowie durch das nachfolgende Quenchen.
  • Alle konventionellen thermoplastischen Verarbeitungsverfahren sind, wenn sie auf Arzneimittel und andere Aktivstoffe angewendet werden, mit einer Anzahl von Nachteilen verbunden. Die Verfahrenstemperaturen, die in der Stufe der Polymerschmelze verwendet werden, variieren mit der Art des Polymers und sind oft zu hoch, um die Stabilität des Arzneimittels zu erhalten. Arzneimittel/Polymer- Wechselwirkungen oder ein Abbau des Arzneimittels kann auftreten, was das Arzneimittel für die beabsichtigte Verwendung inaktiv oder weniger aktiv macht. Bioabbaubare Polymere, wie z.B. Polyanhydride erfordern höhere Molekulargewichte, um eine Sprödigkeit während des Lösungsmittelgießens zu vermeiden, und behalten ihre strukturelle Integrität im resultierenden Produkt.
  • Das US-Patent 4136145 (Fuchs et al.) beschreibt eine pharmazeutische Verabreichungsfarm, die ein pharmazeutisch wirksames Mittel umfaßt, das in einem flexiblen, wasserlöslichen Filmträger dispergiert ist. Fuchs et al. (US- A-4136145) beschreibt klassische Filmherstellungen, in die verschiedene Wirkstoffe eingeschlossen werden können. Die Bildung der Filme umfaßt die Extrusion und das Ziehen der Filme und setzt in keiner Weise voraus oder schlägt vor das sofortige Erhitzen unter Bedingungen, die einen Übergang der physikalischen Eigenschaften eines Trägers wie im Fuisz- Verfahren bereitstellen.
    • Zusammenfassung der vorliegenden Erfindung
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine rasch auflösbare medizinische Dosierungseinheit bereitzustellen, die rascher gelöst und absorbiert wird, und wohlschmeckender ist als alle bisher bekannte Zubereitungen.
  • Eine weitere Aufgabenstellung der vorliegenden Erfindung ist es, eine rasch lösbare medizinische Verabreichungseinheit mit kontrollierbarer Stärke bereitzustellen, die relativ kostengünstig herzustellen ist.
  • Eine weitere Aufgabenstellung ist es, eine trockene medizinische Verabreichungsform bereitzustellen, die billiger herzustellen ist als gefriergetrocknete Produkte, und sich trotzdem mindestens so rasch, wenn nicht rascher wie ein lyophilisiertes Material löst.
  • Andere Aufgaben werden für einen Fachmann auf diesem Gebiet beim Lesen der nachfolgenden detaillierten Beschreibung offensichtlich.
  • Diese Aufgabenstellungen werden durch den in den Ansprüchen 1 bis 42 beanspruchten Gegenstand gelöst.
  • Gemäß einem erfindungsgemäßen Aspekt wird eine gesponnene faserförmige pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die eine Masse aus gesponnenen Fasern aus einem leicht wasserlöslichen Material umfaßt, daß dazu fähig ist, zu Fasern versponnen zu werden, und in dieser faserigen Masse ein Arzneimittel verteilt oder darin eingebaut enthält.
  • Gemäß einem weiteren erfindungsgemäßen Aspekt wird ein System zur topischen transdermalen Verabreichung eines Medikamentes bereitgestellt, daß eine Oblate umfaßt, die eine Fasermasse enthält, und Mittel, um die Oblate in Kontakt mit einer zu behandelnden Hautfläche zu sichern, wobei die Fasermasse eine lösliche Faser umfaßt, die einen Bestandteil und ein Medikament bildet, wobei mindestens der faserbildende Bestandteil in Fasern versponnen wurde, und in dieser Faserform der Bestandteil eine Löslichkeitcharakteristik aufweist, die der von gesponnenen Zuckerfasern in Wasser entspricht.
  • Gemäß einem weiteren erfindungsgemäßen Aspekt wird ein Zweikammer-Behälter für eine intravenöse Verabreichung bereitgestellt, mit einem ersten Kompartiment, das ein pharmazeutisch annehmbares Lösungsmittel enthält, und einem zweiten Kompartiment, das eine gesponnene faserförmige pharmazeutische Zusammensetzung enthält, die eine gesponnene Fasermasse eines leicht wasserlöslichen Materials umfaßt, das dazu fähig ist, in Fasern versponnen zu werden, und ein Medikament, das in dieser faserförmigen Masse verteilt oder darin eingebaut ist.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer rasch löslichen medizinischen Verabreichungseinheit zur oralen Verabreichung bereitgestellt, das in Kombination die Stufen umfaßt: Kombinieren eines Medikamentes mit einem schmelzspinnfähigen kompatiblen Trägermaterial, um ein Zwischenprodukt zu ergeben, und Herstellung einer Medikamentenmasse, die Fasern enthält, durch Schmelzspinnen dieses Zwischenproduktes.
  • Die Erfindung wird nach dem Lesen der nachfolgenden detaillierten Beschreibung von bevorzugten Ausführungsformen davon besser verständlich.
    • Detaillierte Beschreibung der zur Zeit bevorzugten Ausführungsformen
  • Die versponnene konfektionierte Zuckerfaser aus Sucrose, die allgemein als Zuckerwatte bezeichnet wird, ist den Kindern und den meisten Erwachsenen gut bekannt. Außerdem sollte es für alle, die Zuckerwatte gegessen haben, offensichtlich sein, daß der Sucrose-Zucker buchstäblich im Mund schmilzt und es so aussieht, als ob er sich sehr rasch in nichts auflöst. In seiner versponnnen Form ist der Zucker sehr zerbrechlich. Die Zuckerfasern können jedoch zu einem blattartigen Körper kompaktiert werden, der leichter handhabbar ist. Zwei Patente beschreiben Verfahren zur Herstellung von kompaktierten Zubereitungen aus gesponnenem Zucker, nämlich Warning et al., US-Patent 3930043 und Oiso et al., US-Patent 4526525.
  • Im US-Patent 4496592 (Kuwahara et al.) wird ein Kaugummi beschrieben, der in Form von zusammengesetzten Fasern durch Zerfasern eines Zuckers und/oder Candyzuckers und einer Kaugummimasse oder Zusammensetzung durch einen faserbildenden Abschnitt, wie z.B. einen rotierenden Zylinder, oder eine Zuckerwatte-Maschine hergestellt wird.
  • Von den vorstehenden Patenten erwägt oder schlägt keines die Möglichkeit vor, irgendeine Form von faserigem Zucker oder Zuckerwatte als Träger für ein Arzneimittel oder eine pharmazeutische Komponente zu verwenden.
  • Auf dieser Basis wurde festgestellt, daß viele pharmazeutische Verbindungen, die als Arzneimittel brauchbar sind, tatsächlich mit einem spinnfähigen leichtlöslichen Material, wie z.B. einem Zucker, in einer solchen Weise kombiniert werden können, daß die resultierende Zusammensetzung durch Schmelzspinnen und ohne das Medikament zu zerstören oder seine Wirksamkeit zu verringern, durch Schmelzspinnen in eine Faserform versponnen werden kann. Im allgemeinen sollte der Zucker oder das Material, das als Träger verwendet wird, einen Schmelzpunkt besitzen, der in einem sicheren Abstand unterhalb der Temperatur liegt, bei der das Medikament sich zersetzen oder auf andere Weise abbauen könnte, aber nicht notwendigerweise unterhalb des Schmelzpunkts des Medikaments. Jedes Material, wie z.B. Zucker oder eine zuckerähnliche Substanz, die schmelzversponnen werden kann, um eine faserförmige Struktur zu bilden, die sich rasch in Wasser, dem Speichel des Mundes, oder anderen Seren löst, nicht toxisch ist, und mit einem bestimmten Medikament kompatibel ist, ist, wenn dieses Erfordernis erfüllt wird, für die praktische Durchführung der vorliegenden Erfindung geeignet.
  • Vom Standpunkt der Verabreichung wurde auch festgestellt, daß das beschriebene Verfahren mit einer akzeptierbaren Verlässlichkeit eine konsistente und gleichmäßige Verteilung des Arzneimittel innerhalb des Trägers bewirken kann. Dies ist für die medizinische Anwendung wesentlich, wo die Menge des wirksamen Medikamentes in jeder Dosierungseinheit bekannt oder bestimmbar sein sollte.
  • Die vorliegende Erfindung wird am besten im Hinblick auf eine Reihe von Beispielen erläutert. Zunächst wurde eine pädiatrische Formulierung unter Verwendung von Acetaminophen (abgekürzt APAP) hergestellt. Die Aufgabenstellung war es, ein Produkt bereitzustellen, das 60 mg Acetaminophen pro Gramm des Produkts enthält. Es wurde eine dicke Aufschlämmung von Acetaminophen hergestellt, die aus 60 bis 70 % Gew.-Volumen Acetaminophen in Isopropylalkohol bestand. Eine abgemessene Menge von gewöhnlichem granulierten Zucker wurde zur Aufschlämmung zugegeben und das Zuckergranulat wurde mit der Aufschlämmung gleichmäßig beschichtet. Das beschichtete Zuckergranulat wurde dann 3 bis 4 Stunden bei einer Temperatur getrocknet, die zwischen 45 ºC und 65 ºC (113 ºF - 149 ºF) variierte, wobei die beabsichtigte Kontrolltemperatur ca. 50 ºC (122 ºF) betrug.
  • Danach wurde unter Verwendung einer konventionellen "Zuckerwatte"-Spinnvorrichtung, die bei einer Schmelztemperatur im Bereich zwischen 90 ºC und 130 ºC (194 ºF - 266 ºF) betrieben wurde, das beschichtete Granulat in eine gesponnene Faserform überführt, die die Konsistenz und das physikalische Aussehen von Zuckerwatte besaß. Um die Gleichmäßigkeit des resultierenden Produkts zu bestimmen, wurden 3 verschiedene Anteile des faserförmigen Produkts aus verschiedenen Abschnitten des Ansatzes entnommen und jeder Anteil auf den Acetaminophen-Gehalt analysiert. Die Ergebnisse sind in Tabelle I angegeben. Tabelle I Probe Nr. mg Acetaminophen pro Gram des Faserprodukts Prozent Acetaminophen pro Dosierungseinheit
  • Die Ergebnisse zeigen, daß das Arzneimittel gleichmäßig verteilt wurde. Die Proben wurden auch auf den Geschmack getestet und es wurde ein schwach bitterer aber in einem annehmbaren Bereich liegender Geschmack festgestellt.
  • Als nächstes wurde eine Formulierung für landwirtschaftliche Nutztiere unter Verwendung von Diethylcarbamazin-Citrat (abgekürzt DCM-Citrat) versucht, für die die beabsichtigte Dosierung 200 mg pro Gramm des faserigen Produkts betrug. Dieses Medikament ist als Anthelmintikum brauchbar.
  • Mit einem Gehalt von 60 % Gew./Volumen von Diethylcarbamazin- Citrat in Isopropylalkohol wurde eine dicke Aufschlämmung des Arzneimittels hergestellt. Es wurde Zuckergranulat zugegeben und mit der Aufschlämmung beschichtet, und dann 3 bis 4 Stunden bei einer Temperatur, die zwischen 45 ºC und 65 ºC (113 ºF - 149 ºF) variierte, mit der beabsichtigten Kontrolltemperatur von ca. 50 ºC (122 ºF). Nach dem Trocknen wurde beobachtet, daß das Arzneimittel nicht wirksam auf den Zuckergranulaten haftete, was zu einem Mangel an Gleichmäßigkeit im Endprodukt führen könnte. Der Isopropylalkohol (abgekürzt IPA) wurde dann durch gereinigtes Wasser ersetzt, aber es war unmöglich, vollständig trockene Granulate zu erhalten.
  • Schließlich wurde eine gute Adhäsion durch Zugabe eines Adhäsionspromotors zum Isopropylalkohol vor dem Mischen mit dem Arzneimittel erreicht. D.h. eine 2 bis 3 Gew.-% ige Lösung von Polyvinylpyrrolidon (abgekürzt PVP) in Isopropylalkohol wurde hergestellt, und diese Lösung wurde verwendet, um mit Diethylcarbamazin-Citrat eine dicke Aufschlämmung herzustellen, wobei wieder ca. 60 % Gew./Volumen des Arzneimittels in die Lösung eingearbeitet wurden. Eine abgemessene Menge von gewöhnlichem granuliertem Zucker wurde dann mit der Aufschlämmung beschichtet und 1 bis 3 Stunden bei einer Temperatur getrocknet, die der in den vorhergehenden Beispielen verwendeten Temperatur ähnlich war. Dieses Produkt wurde dann in der "Zuckerwatte"-Vorrichtung versponnen um ein Endprodukt herzustellen, von dem Proben entnommen wurden und unter Verwendung spektrophotometrischer Verfahren analysiert wurden. Die Ergebnisse sind in Tabelle II dargestellt. Tabelle II Probe Nr. mg Diethylcarbamazin-Citrat pro g des Faserprodukts Prozent Diethylcarbamazin-Citrat pro Dosierungseinheit
  • Obwohl PVP speziell als Adhäsionspromotor genannt wurde, ist dies nur ein Beispiel für einen nicht toxischen, kompatiblen, pharmazeutisch annehmbaren und einnehmbaren Filmbildner.
  • Die Ergebnisse zusätzlicher Tests zur Herstellung einer Anzahl von Medikamenten (Arzneimitteln) in Faserform sind nachfolgend in Tabelle III tabellarisch zusammengefaßt. In der Spalte mit der Überschrift "Arzneimittel" zeigen die Buchstaben das Arzneimittel gemäß der nachfolgenden Liste an, während die Zahlen das Gewicht in Gramm angeben.
  • A = Acetaminophen (APAP)
  • C = Chlorpheniraminmaleat (CPM)
  • C = Diethylcarbamazincitrat (DCM)
  • M = Metoclopramidhydrochlorid
  • P = Phenylpropanolamin (PPA)
  • Z = Mucopolysaccharid
  • In der Spalte mit der Überschrift "Zucker" geben die Zahlen das Gewicht in Gramm von gewöhnlichem Tafelzucker an, d.h. granulierter Sucrose, wenn nicht anders angegeben. Wenn nicht anders angegeben, war das "Lösungsmittel" Isopropylalkohol (IPA) mit etwa dem in Millilitern angegebenen Volumen. Die Trocknungstemperaturen sind ungefähre Werte in ºC, und wenn nicht anders angegeben, wurde bei ca. 40 ºC eine halbe Stunde lang getrocknet. Wenn unter "Bemerkungen" kein unterschiedliches Verfahren angegeben ist, wurde das Arzneimittel in dem Lösungsmittel gelöst, um eine Aufschlämmung herzustellen, zu der der Zucker zugefügt und gleichmäßig beschichtet wurde. Der beschichtete Zucker wurde dann getrocknet und in Fasern versponnen. Tabelle III Test Nr. Arzneimittel (g) Zucker (g) Lösungsmittel (ml) Trocknung Bemerkungen Beschichtet mikronisiert 0.4g PVP in 15 ml IPA IPA-12+ 4 Tropfen Pfefferminzöl Es wurde nie eine trickene Masse erhalten Mischung aus Arzneimittel und Zucker und gesponnenen Fasern
  • Das Spinnverfahren zur Herstellung von "Zuckerwatte" ist ein Schmelzextrusionsverfahren, in dem das Ausgangsmaterial geschmolzen und durch Spinndüsen hindurchgepresst wird. Die konventionelle Einrichtung verwendet einen rotierenden von einer Walze umgegebenen Spinnkopf, in die die Fasern gesponnen werden. Unter Verwendung einer Arzneimittel-Zuckerformulierung werden Arzneimittel enthaltende Fasern erhalten. Um die watteartige Masse in eine Form zu überführen, die abgepackt und gehandhabt werden kann, muß das als solches versponnene Produkt im allgemeine kompaktiert werden, um einen kompakten Körper herzustellen, wobei sorgfältig darauf zu achten ist, nicht zu stark zu verpressen. Es ist wichtig, daß die endgültige Verabreichungsform ihren faserigen Charakter behält, damit sie sich rasch im Speicher des Mundes oder einem anderen Lösungsmittel löst. Gegenwärtig wird es als wünschenwert betrachtet, für eine "Tabletten"-Herstellung das anfängliche versponnene Volumen auf ca. 2/3 zu verringern, oder soweit, bis die Schwelle erreicht wird, unter der die Fasern brechen oder sich miteinander verbinden. Vorzugsweise wird das Material soweit wie möglich kompaktiert, um eine oblatenartige Struktur auszubilden, unter gleichzeitiger Vermeidung eines Brechens der Fasern oder eines Verlustes des diskreten Fasercharakters. Aus der nachfolgenden Beschreibung wird es jedoch ersichtlich, daß auch ein geringerer Grad an Kompaktierung oder sogar gar keine Kompaktierung wünschenswert sein kann.
  • Zur Herstellung diskreter Verabreichungseinheiten kann nach verschiedenen Verfahren gearbeitet werden. Es wird angenommen, daß das Arzneimittel in der wässerigen Masse gleichmäßig verteilt oder eingebaut ist. Ein abgemessenes Gewicht oder Volumen des versponnenen Produktes kann zu diskreten Einheiten kompaktiert und in einer feuchtigkeitsdichten Verpackung oder Umschlag versiegelt werden. Alternativ kann das versponnene Produkt kontinuierlich kompaktiert werden, um ein Blatt oder ein Gewebe herzustellen, das danach zerteilt wird, um individuelle Einheiten herzustellen. Diese Einheiten können, vorzugsweise einzeln, unter Verwendung irgendwelcher bekannter und geeigneter Methoden, die Feuchtigkeit ausschließen, verpackt werden, da aufgrund des Zuckers die faserigen Produkte unter normalen Feuchtigkeitsbedingungen verschiedene Stabilitätsgrade aufweisen.
  • Die Kompaktierung der faserigen Masse kann vor oder während der Verpackung oder gleichzeitig erfolgen. Eine teilweise Kompaktierung kann zwischen Walzen oder dergleichen erreicht werden, und das resultierende Fasergewebe kann dann zwischen Schichten eines Verpackungsfilms eingeführt werden. Dann kann ein Verpressen oder dergleichen erfolgen, um die individuellen Einheiten zu versiegeln, wobei das Verpressen der Filmschichten die Fasern weiter kompaktiert. Die Einheiten können entweder vor, nach oder während der Versiegelungsstufe abgetrennt werden. Ultraschalleinrichtungen können verwendet werden, um eine Versiegelung und Abtrennung zu erreichen, oder aber es können Stempelschneidemaschinen verwendet werden. Es ist Absicht, daß irgendeine geeignete Verpackungstechnologie verwendet werden kann, solange das Verpackungsmaterial Feuchtigkeit ausschließt und die Fasermasse nicht bis zu einem Grad komprimiert wird, wodurch seine Faserstruktur zerstört wird.
  • Gegenwärtig ist es bevorzugt, ein Folienlaminatmaterial zu verwenden und das Faserprodukt unter kontrollierten Trocknungsbedingungen auf Raumtemperatur abkühlen zu lassen, bevor es in einen Folienlaminatbeutel eingekapselt wird. Versuche, daß Faserprodukt zu versiegeln, während es noch warm ist, ergaben unbefriedigende Ergebnisse aufgrund der Tendenz der Feuchtigkeit in der Atmosphäre auf der gekühlten Folie zu kondensieren und dann innerhalb des Beutels eingekapselt zu verbleiben, um so eine Zerstörung der Faserstruktur zu verursachen. Ein annehmbares Verpackungslaminat ist ein Mylar- Folienlaminat.
  • Irgendein Material, das dazu fähig ist, zu Fasern versponnen zu werden, und in Wasser leicht löslich ist, kann als Trägermaterial verwendet werden. Gegenwärtig bevorzugte Materialien sind Zucker, wie z.B. Sucrose, Fructose, Dextrose, Mannit, Sorbit, Glucose, Lactose und Maltose; und wasserlösliche Cellulosematerialien, wie z.B. Methylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxymethyl- oder Ethylcellulose, und Alkalimetallsalze von Carboxymethylcellulose. Insbesondere brauchbar ist z.B. eine Mischung aus Sucrose und Lactose, in dem das Verhältnis von Sucrose zu Lactose von 90:10 bis 50:50 variieren kann. Lactose ist aufgrund seiner relativen Stabilität unter feuchten Bedingungen ein bevorzugter Zucker. Lactose ist jedoch weniger süß als Sucrose und es ist im allgemeinen wünschenswert, sie mit einem Süßmittel zu kombinieren.
  • Additive, wie z.B. Färbemittel, Geschmacksmittel, künstliche Süßstoffe, die für Nahrungs- und Arzneimittel zugelassen sind, und die mit dem Träger und Arzneimittel kompatibel sind, können in dem Produkt, das schmelzextrudiert wird, eingebaut sein. Lactose kann z.B. nach Kombination mit Saccharin und Aspartam erfolgreich versponnen werden.
  • Obgleich die hier besprochenen Verbindungen durch Beschichten der Granulate des Trägermaterials mit dem Medikament hergestellt wurden, kann das Medikament auch innerhalb des Trägers durch Co-Kristallisation aus einer Lösung, die sowohl den Träger als auch das Medikament enthält, verteilt werden, oder auf irgendeine andere bekannte Weise.
  • Es gibt eine Anzahl von zur Zeit erhältlichen Arzneimitteln, die intravenös verabreicht werden, die aber für die Lagerung im flüssigen Zustand instabil sind. Um solche Arzneimittel in einer geeigneten Form zu verpacken und zu liefern, werden Zweikammer- oder Mehrkammer-Behälter verwendet, in denen sich der trockene Arzneimittelbestandteil in einem Kompartiment, und ein Lösungsmittel, wie z.B. destilliertes Wasser oder Kochsalzlösung, in einem anderen Kompartiment, das von dem ersten Kompartiment isoliert ist, befindet, und kurz vor der Infusion wird eine sich zwischen den Kompartimenten befindliche Versiegelung durchstochen oder zerbrochen. Aus offensichtlichen Gründen hat die FDA strenge Richtlinien im Hinblick auf teilchenförmige Rückstände, die zur Zeit der Infusion ungelöst zurückbleiben und ein Risiko darstellen, wenn ein solcher Rückstand in eine Vene oder einen Muskelteil eines Patienten eindringt, erlassen. Deshalb ist es gängige Praxis, das Arzneimittel einer aufwendigen und komplizierten Gefriertrocknung oder Lyophilisation zu unterwerfen, die Teilchen mit schwammartigen Poren ergeben, die eine rasche Auflösung fördern. Typische Arzneimittel, die auf diese Weise verpackt sind, sind Corticosteroide, wie z.B. Methylprednisolonnatriumsuccinat, vertrieben unter "Solu- Medrol", Firmenname von The Upjohn Company, Antibiotika, wie z.B. Cefazolinnatrium, vertrieben unter dem Firmenname "Kefzol" von Eli Lilly und Company, Vitamine, wie z.B. B- Vitamine, vertrieben unter "Solu-B", Firmenname von The Upjohn Company, und zahlreiche Arzneimittel/parenteral-flüssig- Präparate, verpackt von Baxter Travenol.
  • Es wurde jedoch festgestellt, daß die Herstellung von Arzneimitteln in Faserform, wie dies in der vorliegenden Anmeldung beschrieben wird, eine trockene Menge des Arzneimittels ergibt, die leichter und viel weniger kostspielig herzustellen ist, und sich die in Zweikammer- oder Mehrkammer-Systemen genau so gut wenn nicht sogar eignet als lyophilisiertes Material. Da das faserige Produkt in Ampullen oder anderen Behältern bis zur Verwendung hermetisch versiegelt ist, besitzt es eine ausreichende Lagerbeständigkeit.
  • Um dieses Konzept zu testen, wurden 4 Ampullen mit Methylprednisolonnatriumsuccinat, hergestellt von Abbott Pharmaceuticals, Inc. unter dem Handelsnamen "A-Methapred", die 125 mg/Ampulle enthielten, entlehrt und der feste Inhalt (der flüssige Verdünner wurde verworfen) wurde mit 20 Gramm kristalliner Lactose USP (wasserhaltig) vermischt und mit Isopropanol granuliert. Das resultierende Material wurde auf Papierhandtüchern getrocknet und unter Verwendung einer konventionell erhältlichen Zuckerwatte-Vorrichtung unter hoher Hitzeerstarrung versponnnen. Eine Menge des resultierenden Flaumes wurde zu einer Masse mit einem Gewicht von ca. 0.5 Gramm gewalzt, die geeignet war, in die Abbot Pharmaceutical, Inc. Ampulle eingebracht zu werden.
  • Die Dosierung enthielt deshalb 0.0125 Gramm des Arzneimittels. Dieser Test zeigt nur die Leichtigkeit des Konzepts und beabsichtigt nicht ein injizierbares Produkt herzustellen. Zur kommerziellen Herstellung sollte die Verarbeitung unter Reinraumbedingungen unter Verwendung von hochgereinigtem Zucker und Arzneimittel erfolgen. Um den ursprünglichen Dosisgehalt zu reproduzieren, sind entweder 5 Gramm des Fasermaterials in die Ampulle einzuschließen oder es müßte die 10-fache Konzentration des Arzneimittels bei der Vermischung verwendet werden. Es ist auch einzusehen, daß in allen Fällen geeignete Stufen durchgeführt werden müssen, um eine Sterilität des Produkts sicherzustellen.
  • Zusätzliche Experimente wurden mit anderen Arzneimitteln durchgeführt. Tabletten von "Dramamin" (Dimenhydrinat) mit einer Konzentration von 50 mg wurden mit einem Mörser und Pistill zerstoßen, und 8 Tabletten mit 20 Gramm Zuckerwatte mit Beerengeschmack unter Verwendung von Isopropanol granuliert. Das Produkt wurde über Nacht luftgetrocknet und unter Verwendung einer kommerziellen Zuckerwatte-Vorrichtung bei einem Erstarren bei mittlerer Hitze versponnen. Das resultierende Material wurde in verschiedene Verpackungsmaterialien in Dosen von je 1 Gramm verpackt, um die Lagerbeständigkeit zu testen.
  • Das Experiment wurde unter Verwendung von 10 Tabletten Chlorpheniraminmaleat, 4 mg/Tablette, wiederholt, die mit 20 g Zuckerwatte mit Beerengeschmack unter Verwendung von Isopropanol granuliert wurden. Das Produkt wurde über Nacht luftgetrocknet und unter Verwendung der kommerziellen Zuckerwatte-Einrichtung bei einem Erstarren bei mittlerer Hitze versponnen. Dosen von je 1 g wurden in verschiedene Beutel verpackt und versiegelt.
  • Ein Sinus-Präparat, das aus Acetaminophen, Phenylpropanolamin und Phenyltoloxamin bestand, und von H.L. Moore Co. unter dem Firmenname "Sinu-Prep" vertrieben wurde, wurde verwendet, wobei 8 Tabletten zerstoßen und mit 20 g Zuckerwatte mit Beerengeschmack unter Verwendung von Isopropanol granuliert wurden. Das Granulat wurde über Nacht getrocknet und unter Verwendung einer kommerziellen Zuckerwatte-Vorrichtung versponnen. Beutel wurden gefüllt, abgetrennt und auf ihre Lebensdauer getestet.
  • Das Ergebnis dieser Serie von Verpackungstests zeigte, daß ein Sucroseträger ein instabiles Produkt ergab, außer wenn es in einem undurchlässigen hermetisch verschlossenen Umschlag gelagert und unter kontrollierten Bedingungen einer Umgebung mit niedriger Feuchtigkeit hergestellt wurde.
  • Die nachfolgenden zusätzlichen Tests wurden wie in Tabelle IV angegeben durchgeführt, jeder nach dem gleichen Verfahren der Granulierung, Trocknung und Verspinnung, wie vorstehend beschrieben, unter Verwendung von Zuckerwatte mit Limonengeschmack in den angegebenen Mengen, mit kleinen Mengen Isopropanol, und das Produkt wurde bei einem Erstarren bei mittlerer Hitze versponnen. Tabelle IV Mengen Arzneimittel Zucker Acetaminophen Phenylpropanolamin Chlorpheniraminmaleat Aspirin*
  • * Es trat eine gewisse Zersetzung des Aspirins auf, was durch ein starkes Rauchen und den charakteristischen Geruch von Essigsäure angezeigt wurde. Das Faserprodukt hatte jedoch den charakteristischen Geschmack von Aspirin.
  • Verschiedene Überlegungen führen zur Wahl von Zucker, oder Zuckern zur Verwendung als Träger für ein bestimmtes Arzneimittel. Wie vorstehend erwähnt, darf die Spinntemperatur die Zersetzungstemperatur des spezifischen Arzneimittels oder Aktivstoffs nicht übersteigen. Die Tabelle V gibt die Schmelzpunkte verschiedener Zucker an, die alle in Fasern versponnen werden können Tabelle V Schmelpunkt Zucker Maltose Fructose Sorbit Dextrose Mannit Sucrose Lactose
  • Als Ergebnis der Lagertests wurde festgestellt, daß Sucrose extrem zu einer Zersetzung in Gegenwart von Feuchtigkeit neigt. Es wurde jedoch festgestellt, daß eine Kombination von nur 10 % Lactose mit Sucrose nach dem Verspinnen ein Faserprodukt ergibt, das wesentlich stabiler ist. Offensichtlich hat die Lactose die physikalische Eigenschaft, Feuchtigkeit zu absorbieren ohne zu zerbröckeln und wirkt so als aktives Trocknungsmittel. Während der Zeit wird die Lactose nur weicher und glatter. Dies wird ersichtlich, wenn reine Lactose versponnen und beobachtet wird. Natürlich ist reine Lactose, mit oder ohne einem weiteren Süßmittel, eine hervorragende Trägersubstanz.
  • Zugabe von Lactose zur Zusammensetzung hat eine andere vorteilhafte Wirkung. Die gesponnenen Zuckerfasern lösen sich sehr rasch im Mund, obgleich unversponnener Zucker sich wesentlich langsamer löst. Wie dies aus der vorstehenden Tabelle V ersichtlich ist, hat Lactose einen viel höheren Schmelzpunkt und deshalb eine höhere Spinntemperatur als Sucrose. Es wurde festgestellt, daß durch Zugabe von ca. 10 % einer mit Geschmacksstoffen versetzten Lactosemischung zur Sucrose und dem Arzneimittel-Coprecipitat und Verspinnen der resultierenden Mischung bei der Sucrosetemperatur die Sucrose- Arzneimittelkombination Fasern ergibt, während die Lactose, die eine höhere Spinntemperatur besitzt, innerhalb der faserigen Masse als Lactosegranulate gleichförmig dispergiert wird. Oral verabreicht löst sich die Lactose langsamer im Mund, was vielleicht eine Minute in Anspruch nimmt, und tendiert dazu, irgendeinen unangenehmen Nachgeschmack, der dem Arzneimittel anhaftet, zu eliminieren. Ein Beispiel für ein Arzneimittel, das von dieser Behandlung profitieren würde, ist Acetaminophen.
  • Bestimmte Arzneimittel oder Medikamente können nicht über ihren Schmelzpunkt erhitzt werden, ohne sich übermäßig zu zersetzen. In einem solchen Fall sollte ein Zucker gewählt werden, der bei einer Temperatur unterhalb des Schmelzpunkts des Arzneimittels wirksam versponnen werden kann, und das Arzneimittel sollte dazu fähig sein, sich in der faserigen Masse ähnlich zu dispergieren, wie dies vorstehend für die Lactose innerhalb der Sucrosemasse beschrieben wurde.
  • Von den verschiedenen Zuckern sind Maltose und Lactose, wenn sie in Fasern versponnen werden, stabiler als Sucrose, d.h. sie werden durch Feuchtigkeit weniger beeinträchtigt. Deshalb ist es zur Zeit bevorzugt, mindestens eine kleine Menge von entweder Lactose oder Maltose in irgendeinen Zuckerträger einzubauen.
  • Die bisherige Erfahrung hat gezeigt, daß Sucrose und Lactose mit hervorragenden Ergebnissen versponnen werden kann. Maltose ist aufgrund ihres niedrigen Schmelzpunkts für bestimmte Arzneimittel ideal. Es wurde jedoch festgestellt, daß, wenn Maltose unter Verwendung einer Vorrichtung versponnen wird, bei der die Düse mit 4000 UPM rotieren kann, die Fasern viel kürzer sind als die, die mit Sucrose oder Lactose erhalten werden. Es wird jedoch angenommen, daß längere Fasern von Maltose erhalten werden können, wenn eine höhere Spinndüsengeschwindigkeit verwendet wird.
  • Versuche zum Verspinnen von Methylcellulose mit der vorliegenden Vorrichtung bei 4000 UPM führten zu einer Gummierung und Verkohlung des Materials. Es wird angenommen, daß dieses Problem auch gelöst werden kann, wenn man eine höhere Spinndüsengeschwindigkeit verwendet.
  • Aufgrund der raschen Freigabe eines Arzneimittels, wenn es Feuchtigkeit ausgesetzt wird, ist die vorliegende Produktform ideal zur Verwendung für eine topische transdermale Abgabe eines Arzneimittels. Für diesen Zweck kann das versponnene Faserprodukt in dünne Blätter zur Herstellung von Oblaten komprimiert werden, die mit Klebestreifen kombiniert werden können, um Bandagestreifen oder Pflaster herzustellen. Wenn z.B. der aktive Stoff oder Bestandteil ein Antibiotikum oder ein Gerinnungsfaktor ist, wird er beim Kontakt mit einer Wunde, aus der Blut oder Serum ausströmt, freigesetzt. Auf einer Brandwunde wird ein geeignetes Arzneimittel durch die Gewebeflüssigkeit freigesetzt. Die Erfindung ist ebenfalls anwendbar für eine Pflastertechnologie, bei der Schweiß oder Hautfeuchtigkeit oder sogar Feuchtigkeit aus der Umgebung eine kontrollierte Freisetzung eines Arzneimittels oder Antigens aus einer faserförmigen Schicht verursacht, die in Kontakt mit oder in Nachbarnschaft zur Haut gehalten wird.
  • Auf einem anderen Gebiet können bestimmte pädiatrische Suspensionsarzneistoffe, z.B. Amoxicillin, dem Apotheker als mit Geschmackstoff versetzte Pulver in einer verschlossenen Flasche bereitgestellt werden. Wenn dann das Arzneimittel verabreicht werden soll, fügt der Apotheker destilliertes Wasser zu und schüttelt. Die Auflösung des Pulvers erfordert jedoch eine längere Schüttelperiode, die kontraproduktiv ist und den Apotheker belästigen kann. Wenn die vorliegende Erfindung verwendet wird und das Arzneimittel mit dem Zuckerträger in Faserform kombiniert wird, erfolgt die Auflösung im destillierten Wasser sehr rasch und ohne Schütteln.
  • Arzneimittel, die über den Verdauungstrakt verabreicht werden, werden durch den Magen absorbiert und durch die Pfortader abgeleitet, und passieren die Leber, bevor sie in den Blutkreislauf eintreten. Dies verringert die im Blutstrom Verfügbare Arzneimittelkonzentration und muß durch höhere Dosierungen kompensiert werden. Mit der vorliegenden Erfindung wird dies vermieden, wenn die Faserform des Medikaments entweden sublingual oder buccal in den Mund gegeben wird, weil sie zu einem großen Anteil direkt in den Blutstrom unter Umgehung der Leber absorbiert wird. Dies kann ein beträchtlicher Fortschritt bei Arzneimitteln, wie z.B. Chlorpheniramin, Nitroglycerin und Methyltestosteron sein.
  • Die vorliegende Erfindung hat eine Vielzahl weiterer Vorteile. Wenn ein Arzneimittel in Faserform auf die Zunge gelegt und mit Wasser eingenommen wird, verhält es sich so wie wenn eine Lösung zu sich genommen würde, d.h. wie ein flüssiges Produkt. Dies eliminiert das Würgephenomen, das bei vielen Individuen bei der Einnahme von Pillen oder Kapseln beobachtet wird. Auf der anderen Seite zeigt die Verabreichungsform, wenn sie auf die Zunge ohne Wasser gegeben wird, die kombinierten Eigenschaften einer buccalen und oralen Verabreichungsform.
  • Vorstehend wurden zahlreiche Beispiele genannt. Das grundlegende Konzept, einen Arzneistoff oder ein Medikament in eine Faserform zu überführen, bei der ein faserbildendes Material als Gerüst wirkt, um das Medikament derartig zu unterstützen, daß es fast augenblicklich gelöst wird, kann auf eine Vielzahl von Materialien angewendet werden. In der nachfolgenden Tabelle VI sind in der linken Spalte die brauchbaren Kategorien als pharmazeutische Applikation angegeben, während die verschiedenen Formen, die das faserförmige Produkt annehmen kann, in der rechten Spalte angegeben sind, unter Verwendung des folgenden Kodierungsschemas:
  • A = Faserform für orale Verabreichung, einschließlich Vorlösen in einem flüssigen Träger.
  • B = Faserform zum Einbau in eine Klebebandage oder ein Pflaster.
  • C = Faserform zur Auflösung in Wasser oder einer anderen Flüssigkeit zur topischen Applikation als Lösung.
  • D = Faserform für Zweikammer- oder Mehrkammer-Ampullen oder Beutel, als Ersatz für ein lyophilisiertes Produkt. Tabelle VI Kategorie Form Akne-Präparate Analgetika Antipyretika Antacida Antiflatulantien Anthelminika Anti-anginale Mittel Beruhigungsmittel Anti-Arrythmic-Mittel Anti-Arthritika Anticoagulantien/Thrombolytica Anticonvulantien/Antiparkinson-Mittel Antidepressiva Antidurchfallmittel/Elektrolyt-Lösungen Antifungale Mittel Antitrichomonale Mittel Antivirale Mittel Antigichtmittel Antistaminika Antipruritus-Mittel Antihypertensive Mittel Anti-Infektionsmittel (Aminoglycoside, Sulfonamide, Cephalosporine, Penicilline, Erythromycine, Tetracycline) Systemisch für die obigen Lokal für die obigen Antimigränemittel Antibrechmittel/Antiemetika Antineoplastische Mittel Antiulcermittel Antireflux-Mittel AnLispasmolytika Bronchial- Dilatatoren/Antiasthmatika Cardiaka Contraceptiva Hormone Steroide Husten-/Erkältungsmittel Diuretika Hypoglycämische Mittel Hypolipidämika Laxativa Tranquillizer (stark und schwach) Muskelrelaxantien Opthalmologische Präparate Kaliumpräparate Sedativa und Hypnotika Harndesinfektionsmittel und andere Harnmittel Vitamine und Mineralien
  • Die vorstehende tabellarische Zusammenstellung ist nicht als erschöpfend zu betrachten, sondern nur als Anregung und Veranschaulichung des weiten Gebietes, auf dem die vorliegende Erfindung angewendet werden kann.
  • Es soll auch verstanden werden, daß eine hier erfolgte Bezugnahme auf eine topische Applikation eines Materials sowohl diese Materialien in ihrer externen Wirkung auf die Haut als auch ihre Fähigkeit umfassen, für eine transdermale systemische Wirkung durch die Haut absorbiert zu werden.
  • Der Ausdruck "Arzneimittel" und "Pharmazeutikum", wie sie hier und in den anhängenden Ansprüchen verwendet werden, bedeuten irgendwelche Arzneistoffe, Pharmazeutika, analytische Reagentien, oder andere Bestandteile, die eine therapeutische Wirkung oder eine Brauchbarkeit in der Behandlung, bei der Testung oder bei der Analyse physiologischer Bedingungen oder von Körperelementen besitzen. Es sollen auch Bestandteile umfaßt werden, die als Reagentien bei der Analyse von Substanzen fungieren, die physiologische Zustände anzeigen; z.B. Pyridoxalphosphat, das zur LDH-Bestimmung verwendet wird. Pyridoxalphosphat wurd mit Lactose unter Verwendung von IPA als Lösungsmittel hergestellt, und zwar im wesentlichen wie oben unter Bezugnahme auf eine Verarbeitung anderer Materialien mit Lactose beschrieben. Die Zusammensetzung wurde auf befriedigende Weise in eine faserige Masse versponnen. Sie ist von Vorteil, weil sie sich in Lösung viel rascher auflöst als existierende Tablettenformen des Reagens.

Claims (42)

1. Trockene medizinische Verabreichungsform, die eine ein Arzneimittel enthaltende Trägersubstanz umfaßt, dadurch gekennzeichnet, daß die Verabreichungsform hergestellt wird, indem man die Trägersubstanz und das Arzneimittel Bedingungen unterwirft, die in einer Spinnvorrichtung für Zuckerwatte herrschen, um die Trägersubstanz leicht wasserlöslich zu machen.
2. Trockene medizinische Verabreichunsform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Trägersubstanz ein Zucker oder ein Cellulosematerial ist.
3. Trockene medizinische Verabreichungsform nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger ein Zucker ist.
4. Trockene medizinische Verabreichungsform nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Trägersubstanz Methylcellulose ist.
5. Trockene medizinische Verabreichungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel Dimenhydrinat umfaßt.
6. Trockene medizinische Verabreichungsform gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel ein Analgetikum ist.
7. Trockene medizinische Verabreichungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel ein antihistaminisches Beruhigungsmittel mit labyrinthischer Funktion ist.
8. Trockene medizinische Verabreichungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel ein Decongestionsmittel ist.
9. Trockene medizinische Verabreichungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel Acetaminophen ist.
10. Trockene medizinische Verabreichungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es außerdem einen Adhäsionspromotor zur Förderung der Adhäsion zwischen der Trägersubstanz und dem Arzneimittel umfaßt.
11. Trockene medizinische Verabreichungsform nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß der Adhäsionspromotor Polyvinylpyrrolidon umfaßt.
12. Trockene medizinische Verabreichungsform nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel Diethylcarbamazincitrat umfaßt.
13. Trockene medizinische Verabreichungsform nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Zucker ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Maltose, Fructose, Sorbit, Dextrose, Mannit, Sucrose, Lactose und Kombinationen davon.
14. Trockene medizinische Verabreichungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die das Arzneimittel enthaltende leicht wasserlösliche Trägersubstanz in Form von kompaktierten Fasern vorliegt, die eine Dosierungseinheit bilden, in der die Fasern ihre faserartige Identität beibehalten haben.
15. Trockene medizinische Verabreichungsform nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Zucker mindestens 10 % Lactose und als Rest Sucrose umfaßt.
16. Trockene medizinische Verabreichungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel ein solches ist, daß rasch assimiliert wird, wenn es in Kontakt mit den Geweben der Mundhöhle kommt.
17. Trockene medizinische Verabreichungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie kompaktiert ist, um eine Dosierungseinheit bereitzustellen.
18. Trockene medizinische Verabreichungsform nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Einheit eine Oblate ist, und geeignete Mittel umfaßt, um die Oblate in Kontakt mit einer zu behandelnden Hautfläche zu halten.
19. Trockene medizinische Verabreichungsform nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel eine Löslichkeitcharakteristik besitzt, die der von gesponnenen Zuckerfasern in Wasser entspricht.
20. Trockene medizinische Verabreichungsform nach Anspruch 18 oder 19, dadurch gekennzeichnet, daß die Trägersubstanz hydrophil ist.
21. Trockene medizinische Verabreichungsform nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Trägersubstanz im wesentlichen Lactose ist.
22. Trockene medizinische Verabreichunsgform nach einem der Ansprüche 18 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel ein dermatotropes Mittel ist.
23. Trockene medizinische Verabreichungsform nach einem der Ansprüche 18 bis 21, dadurch gekennezeichnet, daß das Arzneimittel ein Antibiotikum umfaßt.
24. Trockene medizinische Verabreichungsform nach einem der Ansprüche 18 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß das Medikament ein Corticosteroid umfaßt.
25. Trockene medizinische Verabreichungsform nach einem der Ansprüche 18 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel durch eine transdermale systemische Wirkung gekennzeichnet ist.
26. Mehrkammer-Behälter für eine intravenöse oder intramuskuläre Verabreichung, umfassend ein erstes Kompartiment, das ein pharmazeutisch annehmbares Lösungsmittel enthält, und ein zweites Kompartiment, das eine trockene medizinische Verabreichungsform enthält, die eine ein Arzneimittel enthaltendene Trägersubstanz umfaßt, dadurch gekennzeichnet, daß die Verabreichungsform hergestellt wird, indem man die Trägersubstanz und das Arzneimittel Bedingungen unterwirft, wie sie in einer Spinnvorrichtung für Zuckerwatte herrschen, um die Trägersubstanz leicht wasserlöslich zu machen.
27. Mehrkammer-Behälter nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß die Trägersubstanz ein Zucker ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Maltose, Fructose, Sorbit, Dextrose, Mannit, Sucrose, Lactose und Kombinationen davon.
28. Mehrkammer-Behälter nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß die trockene Verabreichungsform eine kompaktierte Substanz ist, in der das aus der Spinnvorrichtung für Zuckerwatte resultierende gesponnene Produkt seine Identität beibehält.
29. Mehrkammer-Behälter nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß der Zucker ca. 10 % Lactose und als Rest Sucrose umfaßt.
30. Verfahren zur Herstellung einer trockenen medizinischen Verabreichungsform zur Verabreichung eines Arzneimittels durch Kombinieren des Arzneimittels mit einer Trägersubstanz, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Trägersubstanz und ein Arzneimittel Bedingungen unterwirft, wie sie in einer Spinnvorrichtung für Zuckerwatte herrschen, um die Trägersubstanz leicht wasserlöslich zu machen.
31. Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß die Trägersubstanz eine Mischung aus Sucrose und Lactose umfaßt.
32. Verfahren nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß die Lactose mit der Sucrose im Gewichtsverhältnis von 1 zu 9 kombiniert wird.
33. Verfahren nach einem der Ansprüche 30 bis 33, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel einen höheren Schmelzpunkt als die Trägersubstanz besitzt, und die Temperatur der Spinnvorrichtung für Zuckerwatte zwischen dem Schmelzpunkt des Arzneimittels und der Trägersubstanz gehalten wird, aber geringer ist als der Schmelzpunkt des Arzneimittels.
34. Verfahren nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß die Trägersubstanz ein Zucker mit einer Spinntemperatur unterhalb der Zersetzungstemperatur des Arzneimittels ist.
35. Verfahren nach einem der Ansprüche 30 bis 34, dadurch gekennzeichnet, daß es außerdem die Herstellung eines Zwischenproduktes umfaßt, in dem Granulate der Zucker- Trägersubstanz mit einer Aufschlämmung des Arzneimittels beschichtet werden, und die Aufschlämmung einen Träger umfaßt, der kein Lösungsmittel für den Zucker ist.
36. Verfahren nach Anspruch 35, dadurch gekennezeichnet, daß der Träger Isopropylalkohol ist.
37. Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß das Zwischenprodukt nach dem Mischen des Zuckers und der Aufschlämmung einer Trocknung unterworfen wird.
38. Verfahren nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, daß die Aufschlämmung hergestellt wird durch Mischen von Acetaminophen mit Isopropylalkohol in Anteilen, um eine 60 bis 70 Gew.-%ige Lösung des Arzneimittels in dem Träger bereitzustellen.
39. Verfahren nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, daß die Aufschlämmung hergestellt wird, indem 2 bis 3 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon zu Isopropylalkohol zugegeben werden und die resultierende Lösung mit Diethylcarbamazincitrat gemischt wird, um eine Aufschlämmung zu ergeben, die ca. 60 Gew.-% des Arzneimittels in dem Träger enthält.
40. Verfahren nach einem der Ansprüche 30 bis 39, dadurch gekennzeichnet, daß es außerdem die Kompaktierung der trockenen medizinischen Verabreichungsform zur Herstellung einer Substanz umfaßt, die ein Volumen umfaßt, das wesentlich geringer ist als das des die gesponnene Substanz einschließende Volumen.
41. Verfahren nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß die Kompaktierung durchgeführt wird, um eine Substanz herzustellen, die ein Volumen besitzt, das mindestens 30 % geringer ist als das die gesponnene Substanz einschließende Volumen, und die Kompaktierungsstufe auf eine geringere als die Kompaktierung begrenzt ist, die zu einer Bruchbildung der trockenen medizinischen Verabreichungsform führen wurden.
42. Verfahren nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, daß die kompaktierte Substanz in Dosierungseinheiten unterteilt wird.
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