DE69027216T2

DE69027216T2 - Transmukosale dosisform

Info

Publication number: DE69027216T2
Application number: DE69027216T
Authority: DE
Inventors: Brian Hague; Theodore Stanley
Original assignee: University of Utah Research Foundation UURF
Current assignee: University of Utah Research Foundation UURF
Priority date: 1989-09-05
Filing date: 1990-08-03
Publication date: 1996-10-17
Anticipated expiration: 2010-08-04
Also published as: NO920858D0; WO1991003236A1; DK0490944T3; EP0490944B1; AU6337190A; DE69027216D1; CA2066403C; JPH05500058A; AU642664B2; ATE138562T1; ES2089027T3; CA2066403A1; JP2749198B2; US5288498A; EP0490944A1; EP0490944A4; NO920858L

Description

Hintergrund

1. Das Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen und Verfahren zur Herstellung von im Mund nicht-zersetzlichen Matrizen für Medikamente, welche verwendet werden zur Zufuhr der Heilmittel durch die Schleimhäute im Mund, unter der Zunge, im Rachen und in der Speiseröhre. Genauer gesagt ist die vorliegende Erfindung gerichtet auf Zusammensetzungen und Verfahren und eine Vorrichtung zur Herstellung solcher Zusammensetzungen zur nicht-invasiven Darreichung von Dosis-zu-Wirkungs-Mengen von Medikamenten durch die mukösen Gewebe des Mundes, des Rachens und der Speiseröhre.

2. Der Hintergrund der Erfindung

Kürzlich haben zahlreiche Weiterentwicklungen auf dem Gebiet der Pharmakologie und Pharmazie stattgefunden in bezug auf die Darreichung von Arzneimitteln, um verschiedene Zustände zu behandeln. Trotz der beträchtlichen Weiterentwicklungen auf dem Gebiet werden jedoch Arzneimittel weiterhin dargereicht, indem im wesentlichen die gleichen Techniken verwendet werden, welche viele Jahrzehnte verwendet wurden. Die große Mehrheit der pharmazeutischen Mittel wird weiterhin entweder oral oder durch Injektion dargereicht. Nichtsdestotrotz wird im Stand der Technik häufig festgestellt, daß keiner dieser Darreichungswege in allen Fällen wirkungsvoll ist, und beide Darreichungswege leiden an einigen Nachteilen.
Die orale Darreichung ist wahrscheinlich das am weitestverbreitete Verfahren zur Darreichung pharmakologischer Medikamente. Das Medikament ist im allgmeinen in einer Tablette, Kapsel oder einer flüssigen Basis eingearbeitet und wird dann geschluckt. Die orale Darreichungsform wird oft wegen ihrer Bequemlichkeit bevorzugt. Zusätzlich ist die orale Darreichung im allgemeinen nicht bedrohlich, schmerzlos und für die meisten Patienten einfach durchzuführen.
Nichtsdestoweniger hat die orale Darreichung von Arzneimitteln einige Nachteile. Ein Nachteil ist, daß junge und alte Patienten oft Schwierigkeiten haben, Pillen und andere feste Dosierungsformen zu schlucken, und solche Patienten verweigern oft die Kooperation beim Schlucken eines flüssigen Medikaments. Zusätzlich erfordert bei vielen Medikamenten der Vorgang des Schluckens des Medikaments Flüssigkeiten und vergrößert das Magenvolumen und die Wahrscheinlichkeit von Übelkeit und Erbrechen.
Ein weiteres Problem bei der oralen Darreichung ist, daß die Absorptionsrate des Arzneimittels in den Blutstrom nach dem Schlucken von Patient zu Patient variiert. Die Absorption des Arzneimittels hängt ab von der Bewegung des Arzneimittels vom Magen zum Dünndarm und Dickdarm und den Wirkungen der Absonderungen von diesen Organen und vom resultierenden pH innerhalb des Magens und den Därmen. Angst und Stress können diese Bewegungen dramatisch verringern, die Endwirkungen des Arzneimittels verhindern oder reduzieren und den Anfang der Arzneimittelwirkungen verzögern.
Am bedeutendsten ist die Tatsache, daß normalerweise eine wesentliche Verzögerung zwischen der Zeit der oralen Darreichung und der Zeit besteht, zu welcher die therapeutische Wirkung des Arzneimittels beginnt. Wie oben erwähnt, muß das Arzneimittel das Magen-Darm-System passieren, um in den Blutstrom zu gelangen; dies erfordert typischerweise fünfundvierzig Minuten oder länger. Wie oben erwähnt, vergrößern Angst und Stress oft diese Verzögerung.
Für viele Anwendungen, wie medizinische Vorbehandlung vor einer chirurgischen Behandlung oder wo sofortige Befreiung von Schmerzen oder einem ernsten medizinischen Zustand oder sofortige Wirkung des Arzneimittels erforderlich ist, ist diese Verzögerung inakzeptabel. In modernen ambulanten Einheiten und Operationssälen, wo ein schneller Durchsatz von Patienten für die Kosteneindämmung wesentlich ist, sind ausgedehnte Verzögerungen bei der Wirkung eines Arzneimittels einfach inakzeptabel.
Ein zusätzlicher Nachteil der oralen Darreichung ist, daß viele Arzneimittel fast unmittelbar eine Metabolisierung oder Inaktivierung erfahren. Die Adern vom Magen und dem Dünn- und Dickdarm führen direkt durch die Leber. Daher müssen Arzneimittel, welche in den Blutstrom eintreten, zuerst die Leber passieren, vor Verteilung im allgemeinen Blutkreislauf. Mehr als sechzig Prozent der meisten Arzneimittel (und im wesentlichen hundert Prozent von bestimmten Arzneimitteln) werden während dieses "ersten Durchganges" durch die Leber aus dem Blutstrom des Patienten entfernt. Das Ergebnis ist, daß die orale Darreichung für viele Arzneimittel unzweckmäßig ist, insbesondere für viele auf das zentrale Nervensystem wirkende und für viele kardiovaskular-wirkende Arzneimittel, welche für schnellen Eingriff in kritischen Behandlungssituationen, wie bei einer medizinischen Vorbehandlung vor einer chirurgischen Behandlung, oder für die Einleitung einer Anästhesie verwendet werden.
Ferner wird die Leber zusätzlichem Stress ausgesetzt, wenn sie das überschüssige Arzneimittel aus dem Blutstrom entfernt. Dies ist insbesondere ernst, wenn die Arzneimittelbehandlung über einen ausgedehnten Zeitraum stattgefunden hat. Die Leber kann mit Arzneimittel- Metaboliten überladen werden, welche dann ausgeschieden werden müssen. Als Folge besteht ein erhöhtes Risiko einer Leber- oder Nierenstörung.
Eine andere Schwierigkeit, welche bei der oralen Darreichung von Arzneimitteln auftritt, ist, daß die Dosierungen für die Verwendung bei einem "Durchschnitts"- Patienten hergestellt oder bestimmt werden. Die meisten Arzneimittel haben weitgehend variierende Wirkungen auf verschiedene Patienten. Diese Wirkungen hängen ab von den Gewohnheiten der Patienten, feinen genetischen Unterschieden zwischen den Patienten, den Blutvolumina, dem Alter und zahlreichen anderen bekannten und unbekannten Faktoren. Die orale Einnahme eines Arzneimittel-Bolus schafft nicht die Fähigkeit, die genaue Dosis, welche benötigt wird, um die gewünschte Wirkung zu erhalten, zu steuern, vielmehr wird die Dosis geschätzt, um eine durschnittliche Wirkung in einem durchschnittlichen Patienten zu erzeugen. Das Ergebnis kann eine Unter- oder Überdosierung eines bestimmten Patienten sein.
Das Unterdosieren eines Patienten wegen einer geringen Empfänglichkeit für das Arzneimittel verhindert das Hervorrufen der Reaktion, welche vom Arzt angestrebt wurde. Das Überdosieren des Patienten kann zu einer gefährlichen Depression der lebenswichtigen Körperfunktionen, besonders des Herzens und der Lungen, führen. Dies kann eine verlängerte Atmungsdepression (erfordert mechanische Beatmung nach der chirurgischen Behandlung), Herzdepression und Herzstillstand verursachen.
Um einige der Nachteile der oralen Darreichung zu vermeiden, wird häufig eine Injektion verwendet. Injektion eines Arzneimittels (im allgemeinen intravenös oder intramuskulär) führt zu einem schnellen Eintreten des Arzneimittels in den Blutstrom des Patienten. Zusätzlich vermeidet diese Art der Zufuhr die Entfernung großer Mengen des Arzneimittels durch die Leber des Patienten. Als Ergebnis wird gewöhnlich weniger Gesamtarzneimittel benötigt im Vergleich zu oral dargereichten Arzneimitteln. Stattdessen wird das Arzneimittel schnell an verschiedene Bereiche des Körpers des Patienten verteilt bevor es der Leber ausgesetzt wird.
Die meisten Patienten, insbesondere Kinder und alte Menschen, haben eine Abneigen gegen Injektionen. Bei einigen Patienten kann diese Abneigung so ausgeprägt sein, daß die Anwendung einer Injektion eine ernste Angelegenheit wird. Da intensiver psychologischer Stress den geschwächten Zustand eines Patienten verschlechtern kann, ist es manchmal unerwünscht, Injektionen zu verwenden, wenn der Patient ernsthaft krank ist oder an einem schwächenden Zustand oder Verletzung leidet.
Zusätzlich sind individuelle Variationen in der Empfänglichkeit im Stoffwechsel von verschiedenen Arzneimitteln (insbesondere Arzneimittel mit zentraler Nervensystem-Aktivität) noch stärker, wenn der Injektionsweg verwendet wird. In vielen Fällen ist es zur Vermeidung einer Überdosierung der Brauch, einem Patienten eine niedrigere als die durchschnittliche Dosis zu injizieren und dann die Dosis mit zusätzlichen Injektionen zu ergänzen, wenn nötig. Diese "Titration" erfordert die Anwendung wiederholter Injektionen, was wiederum den Stress beim Patienten beträchtlich erhöht. Wiederum kann keine genaue Dosis dargereicht werden, um eine genaue Wirkung herzustellen, da die Reaktion des Patienten im weiten Umfang variiert in Abhängigkeit von den speziellen charakteristischen Eigenschaften des speziellen Patienten.
Eine allgemeine Methode, einen Patienten für eine chirurgische Behandlung vorzubereiten, ist, oral ein Beruhigungsmittel oder ein angstlösendes Mittel darzureichen. Obwohl ein schnelles Einsetzen der Beruhigung oder Angstlösung nicht immer ein kritischer Faktor war, ist er es jetzt um so mehr. Sich ändernde Praktiken, einschließlich der angestiegenen Verwendung von ambulanten Einheiten für Tageschirurgie und die Drücke zur Kosteneindämmung in der modernen Medizin, diktieren ein schnelles Einsetzen der Aktionen und die Verwendung einer absolut idealen Dosis, um erhöhte Kosten für die Betreuung von Patienten mit verzögerter Erholung zu vermeiden, sekundär zu einer geringfügigen Überdosierung bei der Anästhesie. Eine wirkungsvolle orale Darreichung von Arzneimittel mit Wirkung auf das zentrale Nervensystem (welche ein schnelles Einsetzen der Beruhigung und Angstlösung verursachen, ohne Erzeugung einer übermäßigen Beruhigung) zur medizinischen Vorbehandlung ist oft schwierig durchzuführen.
Einige Forscher haben vorgeschlagen, daß es möglich sein kann, Medikamente durch die Mundschleimhaut der Wangentasche darzureichen oder durch sublinguale Darreichung. Siehe US-Patent Nr. 4 671 953 mit dem Titel "Verfahren und Zusammensetzungen für nicht-invasive Darreichung von Beruhigungsmitteln, Schmerzmitteln und Anästhetika." Solch eine Darreichung von therapeutischen Arzneimitteln durch die mukösen Gewebe des Mundes, des Rachens und der Speiseröhre besitzt eine deutliche Nützlichkeit. Die Darreichung von Arzneimitteln auf diesem Weg setzt das Arzneimittel nicht den Verdauungssäften des Magens und Darms aus. Zusätzlich umgehen die Arzneimittel beim ersten Durchgang durch den Körper weitgehend die Leber und verhindern dadurch eine zusätzliche Metabolisierung und/oder Inaktivierung des Arzneimittels.
Im allgemeinen haben die Arzneimittel, welche durch eines der oben beschriebenen Verfahren dargereicht werden, einen unangenehmen Geschmack. Folglich ist es nötig, um eine Darreichung durch die mukösen Gewebe des Mundes oder unter der Zunge zu ermöglichen, das Arzneimittel in eine Art Masse mit angenehmem Geschmack, wie eine "Süßigkeiten"- Matrix einzuarbeiten.
Bei der Herstellung von mit Medikamenten versehenen Süßigkeitsprodukten durch existierende Verfahren, wird das therapeutische Mittel zu einer geschmolzenen Süßigkeitenmasse hinzugefügt. Die resultierende Mischung wird dann gründlich durchmischt, um eine gründliche Verteilung des Arzneimittels innerhalb der geschmolzenen Süßigkeitenmasse zu gewährleisten. Die Mischung wird dann in einen Formenhohlraum gegossen, während sie noch geschmolzen ist, und man läßt sie sich zu einer festen Masse verfestigen. Alternativ kann die heiße Süßigkeitenmasse in Formen gegossen werden, deren Größe und Form wie gewünscht festgelegt werden können.
Zur wirkungsvollen Anwendung des Arzneimittels kann das Süßigkeiten-Endprodukt das Arzneimittel überall gleichmäßig verteilt enthalten, um gleichmäßige Medikationsebenen zu gewährleisten. Alternativ können für einige Anwendungen variierende Konzentrationen innerhalb bekannter und gesteuerter Bereiche gewünscht werden, um die Rate der Arzneimittel-Darreichung zu variieren. Schwierigkeiten sind aufgetreten beim Versuch, feste Arzneimittel gleichmäßig oder auf eine andere sorgfältig gesteuerte Art zu vermischen. Viele Arzneimittel sind unlöslich oder nur teilweise löslich, in einem oder mehreren der Bestandteile der harten Süßigkeitenbasis. Daher wurde oft festgestellt, daß dem resultierenden Produkt eine gleichmäßige oder kontrollierte Verteilung des Arzneimittels fehlt.
Zusätzlich wurde oft festgestellt, daß wenn die Temperatur der Süßigkeitenmasse erhöht wird, um eine gleichförmigere Verteilung (im allgemeinen auf eine Temperatur über ungefähr 230 ºC) zu ermöglichen, eine beträchtliche Zersetzung des Arzneimittels stattfindet. Während das Ausmaß der Zersetzung variieren kann, sind hohe Temperaturen allgemein unerwünscht bei der Bearbeitung und Herstellung von Medikamenten. Daher kann der Vorgang der Bildung des Süßigkeiten-Produkts selbst das therapeutische Mittel abbauen und/oder inaktivieren.
Ferner neigen viele gegenwärtig vorhandene mit Medikamenten versehene Süßigkeits-Tabletten zum Zerbröckeln, wenn sie in den Mund gelegt werden. Folglich findet keine gleichförmige Freisetzung des Arzneimittels in die mukösen Gewebe statt. Die zerbröckelte Tablette wird eher meistens gekaut und geschluckt, und das Arzneimittel tritt durch den Magen und die Därme, wie oben beschrieben, in den Blutstrom ein.
Deshalb wird angenommen, daß Süßigkeits-Tabletten sehr deutliche Beschränkungen für die Anwendung bei der Darreichung von Arzneimitteln durch die mukösen Gewebe des Mundes haben. Folglich wurden Tabletten nicht verwendet, um starke, schnell-wirkende Arzneimittel, wie Arzneimittel, welche das zentrale Nervensystem, das kardiovaskulare System oder das renalvaskulare System beeinflußen, zu verabreichen.
Während die Darreichung von gewissen Arzneimitteln durch die mukösen Gewebe des Mundes sich als vielversprechend gezeigt hat, ist die Entwicklung eines völlig akzeptablen Verfahrens zur Herstellung eines Medikaments in einer gewünschten Form und Darreichung des Medikaments schwer erfaßbar gewesen. Es war nicht möglich, ein akzeptables Süßigkeiten-Produkt für die Verwendung mit den meisten Arzneimitteln herzustellen, ohne Erhitzen des Produkts zu dem Punkt, wo der Abbau erwartet wird.
Es sollte auch beachtet werden, daß pH-Bedingungen im Mund dazu neigen können, die Darreichung von gewissen lipophilen Arzneimitteln durch den mukösen Darreichungsweg ungünstig zu beeinflussen. Im Stand der Technik wurde herausgefunden, daß die Darreichung der Arzneimittel durch die mukösen Gewebe im allgemeinen am besten stattfindet, wenn das Arzneimittel in der unionisierten Form ist. Variationen im pH beeinflussen den Prozentsatz des Arzneimittels, welcher zu einem bestimmten Zeitpunkt unionisiert ist. Folglich können die pH-Bedingungen im Mund die Wirksamkeit gewisser Arzneimittel begrenzen, welche im Mund oder sublingual dargereicht wurden, indem solche Bedingungen bewirken, daß das Arzneimittel in der ionisierten Form existiert, welche weitgehend für den Transport durch die Schleimhautgewebe nicht zur Verfügung steht.
Andere starke Arzneimittel sind im wesentlichen nicht lipophil und durchdringen natürlicherweise nicht muköse Gewebe. Daher wäre es ein bedeutender Fortschritt im Stand der Technik der Darreichung von starken, schnell wirkenden Arzneimitteln, wenn geeignete Verfahren und Zusammensetzungen es erlauben würden, daß lipophile und nicht-lipophile Arzneimittel durch die Schleimhäute dargereicht werden.
Es wäre eine andere wichtige Weiterentwicklung im Stand der Technik der Darreichung starker, schnell wirkender Arzneimittel, wenn geeignete Verfahren und Zusammensetzungen eine genaue Dosierung zu einer genauen Wirkung in jedem Patienten liefern würden. Eine damit zusammenhängende Weiterentwicklung im Stand der Technik wäre, solche Verfahren und Zusammensetzungen bereitzustellen, welche die Nachteile der Überdosierung, Unterdosierung und die sofortige Metabolisierung, welche beim "ersten Durchgangseffekt" auftreten, zu vermeiden, doch keine Injektion durch eine Nadel in den Patienten beinhalten.
Es wäre eine weitere bedeutende Weiterentwicklung im Stand der Technik, Verfahren und Zusammensetzungen zur Beimischung von Arzneimitteln (einschließlich unlöslicher Arzneimittel) in eine nicht-lösliche Arzneimittel-Haltematrix zu schaffen, welche kein Erhitzen des Arzneimittels zu dem Punkt, wo eine Zersetzung auftritt, erfordert.
GB-A-2166651 offenbart einem Kaugummi, welcher ein Pulver mit gesteuerter Freisetzung, aber kein starkes Arzneimittel enthält.
EP-A-0130935 offenbart ein biologisch abbaubares Polymer, welches ein Arzneimittel in Form von Mikrokapseln, Mikrokugeln oder einem Mikroschwamm enthält.
US-A-4551329 offenbart ein orales Medikament in einem Lutscherformat, welches eine Haltevorrichtung enthält. Der Lutscher ist daran angepaßt, bei Gebrauch gekaut zu werden.

Kurze Zusammenfassung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen und Herstellungsverfahren zur Erzeugung von im wesentlichen nicht-löslichen Arzneimittel-Haltematrizen zur Anwendung bei der Darreichung starker, schnellwirkender Arzneimittel durch die Schleimhaut. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung solche Zusammensetzungen und Verfahren, welche nützlich sind bei der Darreichung von Arzneimitteln in solch einer Dosis-zu-Wirkungs-Weise, daß ausreichend Arzneimittel dargereicht wird, um genau die gewünschte Wirkung zu erzeugen. Die Erfindung betrifft auch eine Herstellungstechnik, welche es ermöglicht, daß lipophile und nicht-lipophile therapeutische Mittel in eine Arzneimittel-Haltematrix eingearbeitet werden, welche mit Geschmack versehen sein kann, falls für die Schmackhaftigkeit erforderlich, und an welcher eine Einrichtung oder eine Haltevorrichtung befestigt sein kann. Beim Gebrauch sorgt die vorliegende Erfindung für die Darreichung von Arzneimitteln durch das muköse Gewebe des Mundes, des Rachens und der Speiseröhre und verhindert dabei die Probleme der Injektion und der oralen Darreichung.
Bei der Anwendung der vorliegenden Erfindung kann das Arzneimittel fast so schnell in den Blutstrom des Patienten eingeführt werden wie durch Injektion und viel schneller als bei Verwendung des oralen Darreichungsweges, wobei die negativen Aspekte beider Verfahren vermieden werden. Eine Dosierungsform im Rahmen der vorliegenden Erfindung kann verwendet werden, um Arzneimittel in einer Dosis-zu- Wirkungs-Weise darzureichen, oder bis die genaue gewünschte Wirkung erreicht ist.
Die vorliegende Erfindung erzielt diese Vorteile durch Hineinmischen des Arzneimittels in eine nicht-lösliche Arzneimittel-Haltematrix. Das Arzneimittel kann in eine Vielzahl von möglichen nicht-löslichen Haltematrizen eingearbeitet sein. Das Arzneimittel kann zum Beispiel in eine Schwamm-ähnliche Matrix eingearbeitet sein; das Arzneimittel kann in Mikrokapseln eingeschlossen sein; das Arzneimittel kann in einem Mikroschwamm gehalten werden; das Arzneimittel kann innerhalb einer permeablen Membran oder einer Sieb-ähnlichen Barriere enthalten sein; oder das Arzneimittel kann innerhalb von anderen nicht-löslichen Haltevehikeln gehalten werden, welche in der Lage sind, das Arzneimittel zur Darreichung durch die Schleimhaut freizusetzen.
Bei solchen Ausführungsformen im Rahmen der vorliegenden Erfindung, wo das Arzneimittel in eine Schwamm-ähnliche Matrix eingearbeitet ist, kann die Matrix so konstruiert sein, daß sie das Arzneimittel als Antwort auf Druck, entweder negativ oder positiv, oder andere ähnliche Freisetzungstrigger freisetzt. Die Matrix kann innerhalb eines Siebes oder einer permeablen Membran gehalten werden, welche es erlaubt, daß das Arzneimittel das Sieb durchdringt, wenn es Bedingungen des Mundes, des Rachens oder der Speiseröhre ausgesetzt wird. Geeignete Siebähnliche Materialien schließen gewobenes Nylon, Polypropylen- oder Polyethylengitter mit variierenden Öffnungen oder Porengrößen und poröse Plattenmaterialien ein. Ein geeignetes Sieb oder Membran ist vorzugsweise flexibel mit keiner (oder geringer) Arzneimittelabsorption oder -adsorption, frei von Wechselwirkungen mit physiologischen Geweben wie der oralen mukösen Membran, schmackhaft im Geschmack und Struktur, nicht-reizend, nicht-toxisch, hypoallergisch und laugt keine Weichmacher wie Phthalate aus.
Alternativ kann die Schwamm-ähnliche Matrix mit einem geeigneten biokompatiblen Klebstoff (entweder löslich oder nicht-löslich) zusammengehalten werden. Typische Klebstoffe schließen Natrium-Carboxymethylzellulose, Natriumalginat und Tragacanth ein. Bei anderen Ausführungsformen kann die Schwamm-ähnliche Matrix innerhalb einer komprimierten Pulver-Dosierungsform oder anderen löslichen Matrix gehalten werden.
Wenn das Arzneimittel in Mikrokapseln eingeschlossen ist, kann das in Mikrokapseln eingeschlossene Arzneimittel innerhalb eines Siebes oder einer permeablen Membran gehalten werden, welches es erlaubt, daß das Arzneimittel das Sieb durchdringt, wenn es Bedingugen des Mundes, des Rachens oder der Speiseröhre ausgesetzt wird. Das in Mikrokapseln eingeschlossene Arzneimittel kann alternativ mit einem geeigneten biokompatiblen Klebstoff zusammengehalten werden. Zusätzlich kann bei einer Ausführungsform im Rahmen der vorliegenden Erfindung die in Mikrokapseln eingeschlossene Arzneimittel-Matrix innerhalb einer komprimierten Pulver-Dosierungsform oder anderen löslichen Matrix, wie oben erörtert, gehalten werden.
Bei anderen möglichen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung ist das Arzneimittel (als Teil eines Medikamenten-Mediums) innerhalb einer permeablen Membran oder Sieb-ähnlichen Barriere enthalten. Die Membran hat vorzugsweise eine Porengröße, welche ausreichend ist, daß sie es dem Arzneimittel erlaubt, hindurchzutreten. Es ist wichtig, daß das Arzneimittel unter Bedingungen außerhalb des Mundes des Patienten innerhalb der Membran gehalten wird und daß das Arzneimittel in der Lage ist, innerhalb des Mundes des Patienten die Membran zu durchdringen.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform im Rahmen der vorliegenden Erfindung zum Beispiel ist die Viskosität des Medikamenten-Mediums außerhalb des Mundes ausreichend hoch, so daß die Oberflächenspannung an den Membranporen es verhindert, daß das Arzneimittel die Membran durchdringt. Aber sobald die Dosierungsform im Mund des Patienten plaziert wird, wird die Viskosität des Medikamenten-Mediums gesenkt, so daß das Arzneimittel die Membran durchdringt. Diese Änderung der Viskosität kann aufgrund des Speichelkontakts mit dem Medikamenten-Medium oder aufgrund einer höheren Temperatur im Mund erhalten werden.
Bei einer anderen Ausführungsform im Rahmen der vorliegenden Erfindung enthält die Vorrichtung ein Arzneimittel-Fach und ein Lösungsmittel-Fach, welche durch eine zerbrechliche Barriere getrennt sind. Bei Verwendung wird die Barriere zerbrochen, und das Arzneimittel und das Lösungsmittel werden gemischt und bilden dadurch ein Medikamenten-Medium. Die Fähigkeit, Arzneimittel in einer pulverisierten Form zu verwenden, verbessert die Lagerbeständigkeit und Stabilität des Arzneimittels.
Bei noch einer anderen Ausführungsform im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist das Arzneimittel aufgrund von Druckwirkungen im Mund in der Lage, die Membran zu durchdringen. Zum Beispiel zieht der negative Druck, welcher durch Saugen an der Dosierungsform verursacht wird, das Medikament durch die Membran. Alternativ drängt ein positiver Druck, welcher durch Drücken der Dosierungsform verursacht wird, das Medikament durch die Membran.
Die Herstellungsverfahren der vorliegenden Erfindung überwinden viele der Beschränkungen, auf welche man früher bei der Bildung einer mit einem Medikament versehenen Tablette gestoßen ist. Die vorliegende Erfindung lehrt die Kombination von Bestandteilen durch geometrische Verdünnung. Das heißt, die zwei dem Gewicht nach kleinsten Bestandteile werden zuerst gründlich vermischt, dann wird der oder die dem Gewicht nach nächstkleinste Bestandteil oder -teile, welcher gleich dem Gewicht der vorherigen Bestandteile ist, hinzugefügt und gründlich mit der bestehenden Mischung vermischt. Dieses Verfahren wird wiederholt bis alle der Komponenten einschließlich der gewünschten therapeutischen Mittel völlig miteinander vereinigt sind.
Ein anderes wichtiges Merkmal im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist die Fähigkeit, eine große Vielzahl von Arzneimittelformen zu verwenden. Zum Beispiel kann der aktive Bestandteil in fester oder flüssiger Form sein, in Mikroschwämme eingearbeitet oder in Mikrokapseln eingeschlossen sein, in einer geeigneten permeablen Membran eingefangen oder mit einem geeigneten Klebstoff verbunden sein.
Diese Ausführungsformen überwinden viele der Probleme des Standes der Technik. Gemäß der vorliegenden Erfindung können unlösliche Arzneimittel zur Matrix hinzugefügt werden ohne die Notwendigkeit eines Versuchs, das Arzneimittel zu lösen. Zusätzlich werden die hohen Temperaturen, welche im allgemeinen erforderlich sind, um eine geschmolzene Süßigkeiten-Matrix zu bilden und welche einen Abbau einiger Arzneimittel verursachen können, vermieden, indem die vorliegende Erfindung verwendet wird. Deshalb können selbst Arzneimittel mit relativ niedrigen Schmelzpunkten oder solche Arzneimittel, welche unterhalb ihrer Schmelzpunkte eine Zersetzung erfahren, in eine lösliche Dosierungsform eingearbeitet werden.
Ein weiterer Vorteil der vorliegenden Erfindung ist, daß Geschmacksprobleme in vielen Fällen überwunden werden. Flexibilität bei der Zugabe von Geschmacksstoffen wird geschaffen, indem Lösbarkeit der Komponenten nicht erforderlich ist, um einen bestimmten Geschmacksstoff der Matrix beizumengen. Daher werden Geschmacksstoffe, Arzneimittel und andere Komponenten (welche in flüssiger Form unlöslich sein können) leicht gemischt, wenn sie als ein trockenes Pulver vorliegen.
Puffer bildende Mittel und andere Arten der pH-Steuerung können auch gleichzeitig zugegeben werden, um einen maximalen Arzneimittel-Wirkungsgrad zu schaffen. Man wird es würdigen, daß Arzneimittel in der unionisierten Form schneller durch die muköse Membran transportiert werden. Deshalb wird, wenn pH-Bedingungen eingestellt werden können, um den Prozentsatz des verfügbaren unionisierten Arzneimittels zu maximieren, die Wirksamkeit des Arzneimittels maximiert.
Puffermittel sind besonders wichtig für solche Arzneimittel, welche teilweise im pH-Bereich des Mundes ionisieren, wie schwach saure und schwach basische Arzneimittel. Im allgemeinen sind Puffermittel wichtiger, wenn hydrophile Arzneimittel verwendet werden, weil solche Arzneimittel gewöhnlich eine geringere Permeabilität durch die Schleimhäute haben und sich schneller im Speichel im Mund lösen.
Permeationsverstärker können auch der löslichen Matrix beigemengt werden, um die Permeabilität der Schleimhaut zu verbessern. Die Permeabilität von lipophilen und nicht- lipophilen Arzneimitteln kann verbessert werden, indem geeignete Permeationsverstärker verwendet werden.
Es kann auch wünschenswert sein, einen Griff oder eine Haltevorrichtung für das nicht-lösliche Matrixmaterial einzuarbeiten, wenn die Matrix geformt wird. Alternativ kann der Griff am Matrixmaterial durch ein Bindemittel angeklebt werden, sobald die nicht-lösliche Matrix geformt ist. Der Griff sieht die leichte Entfernung der nicht- löslichen Matrix aus dem Mund des Patienten vor, sobald die gewünschte Wirkung erzielt worden ist. Dies ist eine wesentliche Verbesserung gegenüber existierenden Verfahren der Darreichung von Arzneimitteln durch die mukösen Gewebe des Mundes.
Eine Anzahl von Faktoren beeinflußt die Arzneimittel- Darreichungsgeschwindigkeit. Zum Beispiel beeinflussen die Anfangslöslichkeit, Formulierung des Arzneimittels (in Mikrokapseln eingeschlossen, Harz, Mikroschwamm), Puffermittel, Porengröße und Ladung (Elektropotential) an Membran oder Sieb, und die Kraft oder Energie, mit welcher der Patient an der Dosierungsform saugt oder sie drückt, die Arzneimittel-Darreichungsgeschwindigkeit. Zusätzlich beeinflußt das Arzneimittel-Lösungsmittel (wenn das Arzneimittel in flüssiger Form ist), d.h. Wasser oder Öl, die Darreichungsgeschwindigkeit.
Ein Arzneimittel, welches aus einer nicht-löslichen Arzneimittel-Haltematrix im Rahmen der vorliegenden Erfindung freigesetzt wird und durch die mukösen Gewebe des Mundes dargereicht wird, wird schnell durch die Adern, welche diese Gewebe versorgen, in den Blutstrom des Patienten eintreten. Geeignete Überwachung der Reaktion des Patienten auf die Arzneimittel, welche eine beobachtbare oder überwachbare Wirkung haben (wie ein Arzneimittel, welches das zentrale Nervensystem, kardiovaskulare, Atmungs- oder renalvaskulare Systeme beeinflußt) wird zeigen, wenn das Arzneimittel eine geeignete Reaktion hervorgerufen hat. Die Dosierungsform kann dann entfernt werden, oder ihre Verbrauchsgeschwindigkeit kann geändert werden, um die gewünschte Wirkung aufrechtzuerhalten.
Es wird geschätzt, daß das immer vorhandene Risiko einer Überdosierung eines Patienten durch die Verwendung der vorliegenden Erfindung wesentlich minimiert wird. Gemäß der vorliegenden Erfindung wird die Arzneimitteldosis eher über einen Zeitraum gegeben als alles auf einmal, und die Darreichungsgeschwindigkeit kann eingestellt werden, wenn dies notwendig erscheint. Sobald eine ausreichende Arzneimittelreaktion erreicht wurde, kann der Patient einfach aufhören, an der Dosierungsform zu saugen oder sie zu drücken, oder der Patient oder der medizinische Fachmann kann leicht die Dosierungsform aus dem Mund des Patienten entfernen.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

Fig. 1A ist eine Querschnittsansicht einer Dosierungsform im Rahmen der vorliegenden Erfindung, welche ein Medikamentenmedium innerhalb einer permeablen Membran- Barriere enthält.
Fig. 1B ist eine Querschnittsansicht einer Dosierungsform im Rahmen der vorliegenden Erfindung, welche eine Vielzahl von in Mikrokapseln eingeschlossenen Arzneimittelpartikeln innerhalb einer permeablen Membran- Barriere enthält.
Fig. 1C ist eine Querschnittsansicht einer Dosierungsform im Rahmen der vorliegenden Erfindung, welche eine Vielzahl von Arzneimittel-haltigen Mikroschwämmen innerhalb einer permeablen Membran-Barriere enthält.
Fig. 2A ist eine perspektivische Ansicht einer Dosierungsform im Rahmen der vorliegenden Erfindung, welche teilweise weggeschnitten ist und welche eine Vielzahl von Arzneimittel-haltigen Mikroschwämmen enthält, welche mit einem Bindematerial miteinander verbunden sind.
Fig. 2B ist eine perspektivische Ansicht einer Dosierungsform im Rahmen der vorliegenden Erfindung, welche teilweise weggeschnitten ist und welche eine Vielzahl von in Mikrokapseln eingeschlossenen Arzneimittelpartikeln enthält, welche mit einem Bindematerial miteinander verbunden sind.
Fig. 3 ist eine perspektivische Ansicht einer anderen Dosierungsform-Ausführungsform im Rahmen der vorliegenden Erfindung, welche einen entfembaren Griff hat.
Fig. 4 ist eine perspektivische Ansicht noch einer anderen Dosierungsform im Rahmen der vorliegenden Erfindung, welche verbindbare Dosierungselemente verwendet.
Fig. 5 ist eine perspektivische Ansicht einer noch anderen Dosierungsform im Rahmen der vorliegenden Erfindung, welche einen nicht-löslichen faserigen Überzug enthält, in welchen ein Medikament eingebettet ist.
Fig. 6 ist eine Querschnittsansicht der in Fig. 5 dargestellten Ausführungsform entlang der Linie 6-6 von Fig. 5.
Fig. 7 ist eine perspektivische Ansicht einer anderen Ausführungsform im Rahmen der vorliegenden Erfindung, bei welcher die Medikamenten-Darreichungsgeschwindigkeit durch Ändern des Druckes in der Medikamentenkammer eingestellt werden kann.
Fig. 8 ist eine Querschnittsansicht der in Fig. 7 dargestellten Ausführungsform entlang der Linie 8-8 von Fig. 7.
Fig. 9 ist eine Querschnittsansicht einer alternativen Ausführungsform im Rahmen der vorliegenden Erfindung, welche die in Fig. 7 dargestellten Konzepte anwendet.
Fig. 10 ist eine perspektivische Ansicht einer anderen möglichen Dosierungsform-Ausführungsform im Rahmen der vorliegenden Erfindung, welche eine Vielzahl von longitudinalen Rohr-ähnlichen Elementen hat, welche Medikament enthalten.
Fig. 11 ist eine Querschnittsansicht der in Fig. 10 dargestellten Ausführungsform entlang der Linie 11 von Fig. 10.
Fig. 12 ist eine Querschnittsansicht einer alternativen Ausführungsform im Rahmen der vorliegenden Erfindung, welche die in Fig. 10 offenbarten Konzepte anwendet.
Fig. 13 ist eine perspektivische Ansicht einer noch anderen Abwandlung der in Fig. 10 dargestellten Ausführungsform, welche eine Vielzahl von entfembaren Rohr-ähnlichen Elementen hat, welche Medikament enthalten.
Fig. 14 ist eine Querschnittsansicht eines in Fig. 13 dargestellten Rohr-ähnlichen Elements entlang der Line 14-14 von Fig. 13.
Fig. 15 ist eine perspektivische auseinandergezogene Ansicht einer anderen Ausführungsform, welche die Prinzipien der vorliegenden Erfindung anwendet und eine Vielzahl von ringförmigen Dosierungselementen hat, welche zusammengebaut sein können, um eine komplette Dosierungsform zu bilden.

Ausführliche Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen

1. Allgemeine Erörterung

Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung und Zusammensetzungen, welche die orale Zufuhr eines Medikaments durch die Schleimhaut erleichtern. Einfach gesagt, die vorliegende Erfindung betrifft eine Dosierungsform oder eine ähnliche Art der Zusammensetzung, welche ein therapeutisches Arzneimittel enthält. Die Dosierungsform enthält eine nicht-lösliche Arzneimittel- Haltematrix oder -vehikel, welche(s) in der Lage ist, das Arzneimittel zur Darreichung durch die oralen mukösen Gewebe freizusetzen. Das Arzneimittel wird dem Patienten durch die mukösen Gewebe des Mundes, des Rachens und der Speiseröhre zugeführt, wenn der Patient an der arzneimittelhaltigen Dosierungsform saugt oder sie drückt.
Dieses besondere Verfahren der Zufuhr überwindet einige der Beschränkungen, welche bei der oralen Zufuhr von Arzneimitteln oder Zufuhr durch Injektion auftreten. Einer der Hauptvorteile der vorliegenden Erfindung ist die Fähigkeit, einem Patienten Arzneimittel in einer "Dosis-zu- Wirkungs-"Weise zuzuführen. Das Arzneimittel wird dem Patienten gegeben, bis die genau gewünschte Wirkung erzielt wird; dies ist ein Unterschied zu Verfahren des Standes der Technik, wo eine vorbestimmte Menge des Arzneimittels dem Patienten zugeführt wird. Sobald die gewünschte Wirkung erhalten wird, entfernt der Patient oder der medizinische Fachmann einfach die Dosierungsform aus dem Mund des Patienten.
Die vorliegende Erfindung erzielt diese Vorteile durch Einarbeiten des Arzneimittels oder therapeutischen Mittels in eine nicht-lösliche Arzneimittel-Haltematrix. Das Arzneimittel kann in eine Vielzahl von möglichen nicht- löslichen Haltematrizen eingearbeitet sein. Das Arzneimittel kann zum Beispiel in eine schwamm-ähnliche Matrix eingearbeitet sein; das Arzneimittel kann in Mikrokapseln eingeschlossen sein; das Arzneimittel kann in einem Mikroschwamm gehalten werden; das Arzneimittel kann innerhalb einer permeablen Membran oder Sieb-ähnlichen Barriere enthalten sein; oder das Arzneimittel kann innerhalb anderen nicht-löslichen Haltevehikeln gehalten werden, welche in der Lage sind, das Arzneimittel zur Darreichung durch die Schleimhäute freizusetzen
Es wird auf die Fig. 1A-1C Bezug genommen, welche verschiedene Dosierungsformen im Rahmen der vorliegenden Erfindung darstellen, welche eine permeable Membran oder Sieb-ähnliche Barriere haben, welche das Arzneimittel- haltige Vehikel halten.
Dosierungsform 10, welche in Fig. 1A dargestellt ist, enthält eine permeable Barriere 12, welche eine Menge eines Medikamenten-Mediums 14 zurückhält. Ein Griff 16 ist vorzugsweise an der Dosierungsform befestigt, um die Einführung, Entfernung und genaue Plazierung der Dosierungsform im Mund des Patienten zu erleichtern. Die Barriere 12 kann Sieb-ähnlich mit relativ großen Poren oder Membran-ähnlich mit relativ kleinen Poren sein. Die Barriere hat vorzugsweise eine Porengröße, welche ausreichend ist, um es dem Arzneimittel zu erlauben hindurchzuwandern. Es ist wichtig, daß das Arzneimittel unter Bedingungen außerhalb des Mundes des Patienten innerhalb der Barriere zurückgehalten wird und daß das Arzneimittel in der Lage ist, innerhalb des Mundes des Patienten die Barriere zu durchdringen.
Zum Beispiel ist bei einer bevorzugten Ausführungsform im Rahmen der vorliegenden Erfindung die Viskosität des Medikamenten-Mediums außerhalb des Mundes ausreichend hoch, so daß die Oberflächenspannung an den Barriere-Poren verhindert, daß das Arzneimittel die Barriere durchdringt. Aber sobald die Dosierungsform innerhalb des Mundes des Patienten plaziert wird, wird die Viskosität des Medikamenten-Mediums verringert, so daß das Arzneimittel die Barriere durchdringt. Bei einer Ausführungsform ist die Viskosität des Medikamenten-Mediums innerhalb des Mundes aufgrund des Speichelkontaktes mit dem Medikamenten-Medium geringer. Bei anderen Ausführungsformen ist die Viskosität des Medikamenten-Mediums innerhalb des Mundes aufgrund einer erhöhten Temperatur innerhalb des Mundes geringer.
Bei anderen Ausführungsformen im Rahmen der vorliegenden Erfindung durchdringt das Arzneimittel im Medikamenten- Medium 14 die Barriere als Antwort auf Druckwirkungen innerhalb des Mundes. Zum Beispiel zieht negativer Druck, welcher durch Saugen an der Dosierungsform verursacht wird, das Medikament durch die Barriere. Alternativ drängt positiver Druck, welcher durch Drücken der Dosierungsform verursacht wird, das Medikament durch die Barriere.
Beziehen wir uns nun auf Fig. 1B. Die Dosierungsform 10 ist ähnlich wie die Dosierungsform von Fig. 1A, außer daß eine Vielzahl von in Mikrokapseln eingeschlossenen Arzneimittelpartikeln 18 innerhalb der permeablen Barriere 12 zurückgehalten werden. Ein Griff 16 ist auch vorzugsweise an der Dosierungsform befestigt, um die Einführung, Entfernung und genaue Plazierung der Dosierungsform im Mund des Patienten zu erleichtern. Die Barriere 12 kann Sieb-ähnlich mit relativ großen Poren oder Membran-ähnlich mit relativ kleinen Poren sein. Die Barriere hat vorzugsweise eine Porengröße, welche ausreichend ist, um es dem Arzneimittel zu erlauben hindurchzuwandern, während die in Mikrokapseln eingeschlossenen Arzneimittel-Partikel innerhalb der Barriere 12 zurückgehalten werden.
In Mikrokapseln eingeschlossene Arzneimittel sind Arzneimittel-Partikel oder -Tröpfchen, welche mit einem schützenden Beschichtungsmaterial überzogen wurden. Typische Beschichtungsmaterialien schließen Fette, Wachse, Triglyceride, Fettsäuren, Fettalkohole, ethoxylierte Fettsäuren und -alkohole, Stearate, Zucker, Poly(ethylenglykol), gewisse Metalle, Gummis, Hydrokolbide, Latexe und verschiedene Mischungen auf Polymerbasis, wie Polyethylen, Ethylzellulose, Ethylen- Vinylacetat, Ethylen-Acrylsäure, Polyamide und einige enterische Polymere ein.
Das schützende Beschichtungsmaterial von in Mikrokapseln eingeschlossenen Arzneimitteln verhindert die Arzneimittel-Zersetzung durch Feuchtigkeit, verzögert die Oxidation des Arzneimittels, verringert die Verdampfung und Sublimation, schützt das Arzneimittel vor Reaktion mit anderen Bestandteilen und überdeckt den unangenehmen Geschmack von einigen Arzneimitteln. Techniken des Arzneimitteleinschlusses in Mikrokapseln sind im Stand der Technik bekannt.
Fig. 1c zeigt eine Dosierungsform 10, welche ähnlich ist wie die in Fig. 1b dargestellte, mit der Ausnahme, daß eine Vielzahl von Arzneimittel-haltigen Schwamm-ähnlichen Matrizen 20 innerhalb der Barriere 12 zurückgehalten wird. Schwamm-ähnliche Matrizen, welche Mikroschwämme enthalten, sind Vorrichtungen, welche in der Lage sind, ein Medikament festzuhalten und dann das Medikament über einen Zeitraum freizusetzen. Diese Schwamm-ähnlichen Matrizen sind biologisch inert, nicht-reizend, nicht-mutagen, nicht- allergisch, nicht-toxisch und nicht biologisch abbaubar. Sie können sogar die Medikamenten-Stabilität verbessern. Geeignete Mikroschwämme oder Schwamm-ähnliche Matrizen sind im Stand der Technik bekannt.
Wie echte Schwämme enthalten die Schwamm-ähnlichen Matrizen oder Mikroschwämme eine Myriade miteinander verbundener Hohlräume innerhalb einer nicht-zusammenklappbaren Struktur mit einer großen porösen Oberfläche. Die Größe der Schwamm- ähnlichen Matrix kann sowohl in bezug auf die Anzahl als auch auf die Größe der inneren Porenstruktur variiert werden in Abhängigkeit von der Medikamenten-Größe und -Viskosität.
Das Medikament wird aus einer Schwamm-ähnlichen Matrix als Antwort auf einen geeigneten "Trigger" freigesetzt. Zum Beispiel kann Reiben oder Pressen der Schwamm-ähnlichen Matrix, Erhöhen der Temperatur der Matrix (wie innerhalb des Mundes des Patienten im Gegensatz zur Raumtemperatur) oder Einführen geeigneter Lösungsmittel, wie Speichel, eine gesteuerte Freisetzung des Medikaments verursachen. Druck kann auch verwendet werden, um das Arzneimittel aus den Schwamm-ähnlichen Matrizen freizusetzen. Drücken und Saugen an einer Dosierungsform, welche die Schwamm-ähnlichen Matrizen enthält, welche mit dem Medikament gesättigt sind, setzt das Medikament frei.
Bei den Ausführungsformen im Rahmen der vorliegenden Erfindung, welche in Fig. 1c dargestellt ist, wo das Arzneimittel in eine Schwamm-ähnliche Matrix eingearbeitet ist, kann die Matrix innerhalb der Barriere 12 gehalten werden, was es dem Arzneimittel erlaubt, die Barriere zu durchdringen, wenn es einem geeigneten Trigger ausgesetzt wird.
Bei anderen Ausführungsformen im Rahmen der vorliegenden Erfindung kann die Schwamm-ähnliche Matrix oder in Mikrokapseln eingeschlossene Arzneimittel-Partikel mit einem biokompatiblen Bindematerial oder Klebstoff (entweder löslich oder nicht-löslich) zusammengehalten werden, wie Natrium-Carboxymethylzellulose, Natrium-Alginat und Tragacanth. Ein Beispiel solch einer Ausführungsform ist in Fig. 2A dargestellt. Eine Vielzahl von Mikroschwämmen 22 sind in einer Dosierungsform 24 mit Bindematerial 26 miteinander verbunden. Ein Griff 28 ist vorzugsweise an der Dosierungsform befestigt, um die Einführung, Entfernung und genaue Plazierung der Dosierungsform im Mund des Patienten zu erleichtern.
Obwohl Fig. 2A eine Vielzahl von Mikroschwämmen zeigt, welche in einer Dosierungsform durch ein Bindematerial miteinander verbunden sind, wird geschätzt, daß andere Arzneimittel-haltige Vehikel, wie in Mikrokapseln eingeschlossene Arzneimittel-Partikel, auch in geeigneter Weise mit einem Bindematerial miteinander verbunden werden können.
Bei noch einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung können die Schwamm-ähnliche Matrix oder in Mikrokapseln eingeschlossene Arzneimittel-Partikel innerhalb einer komprimierten Pulver-Dosierungsform oder anderen löslichen Matrix zurückgehalten werden.
Bei der in Fig. 2B dargestellten Ausführungsform werden eine Vielzahl von in Mikrokapseln eingeschlossenen Arzneimittel-Partikeln 30 zusammen in einer Dosierungsform 32 mit komprimierbarem Zucker 34 und anderen Bestandteilen komprimiert. Ein Griff 36 ist auch vorzugsweise an der Dosierungsform befestigt. Obwohl Fig. 2B in Mikrokapseln eingeschlossene Arzneimittel-Partikel zeigt, welche in einer komprimierten Pulver-Dosierungsform zurückgehalten werden, wird geschätzt, daß andere Arzneimittel-haltige Vehikel, wie Mikroschwämme, auch in geeigneter Weise in Dosierungsformen, welche aus löslichen Matrixmaterialien, welche oben beschrieben wurden, gemacht wurden, zurückgehalten werden können.
Bei dem vorhergehenden sind die nicht-löslichen Matrix- Zusammensetzungen vorzugsweise an einer Haltevorrichtung oder Griff befestigt. Das Befestigen der nicht-löslichen Matrix an einer Haltevorrichtung erleichtert die Darreichung genauer Dosierungen. Sobald eine besondere Wirkung hervorgerufen wurde, kann die Dosierungsform unter Verwendung der Haltevorrichtung wie oben beschrieben zurückgezogen werden. Die Haltevorrichtung kann an der nicht-löslichen Matrix befestigt werden, indem die Haltevorrichtung in die nicht-lösliche Matrix eingearbeitet wird, wenn die Dosierungsform geformt wird. Alternativ kann die Haltevorrichtung geklebt, gepreßt, geschraubt, eingerastet, oder auf andere Weise an der nicht-löslichen Matrix befestigt werden, sobald die Matrix gebildet ist. Bei noch anderen Ausführungsformen können Dosierungsformen unmittelbar vor dem Gebrauch zusammengebaut werden, indem nicht-lösliche verbindbare Dosierungselemente, welche ein geeignetes Medikament enthalten, auf eine passend ausgebildete Haltevorrichtung geschoben werden. Wahlweise können auch lösliche oder nicht-lösliche mit Geschmack versehene verbindbare Elemente auf die Haltevorrichtung geschoben werden.
Bei einer in Fig. 3 dargestellten Ausführungsform begrenzt eine permeable Barriere 40 eine Kammer 42 und eine Öffnung 44 zu der Kammer. Die Kammer ist mit einer Arzneimittel- Zusammensetzung 46 in der Form von Mikroschwämmen, in Mikrokapseln eingeschlossenen Arzneimittel-Partikeln, eines Medikamenten-Mediums oder anderen ähnlichen Arzneimittel- haltigen Mischungen gefüllt. Eine Haltevorrichtung 48 enthält eine Abdeckung 50 für die Öffnung 44. Die Abdeckung 50 ist so ausgebildet, daß sie die Öffnung 44 sicher abdichtet, während sie zur gleichen Zeit ein Mittel zur Befestigung der Haltevorrichtung 48 an der Dosierungsform schafft. Auf diese Weise kann die Menge und Konzentration des Arzneimittels vor dem Gebrauch in der Dosierungsform plaziert werden. Das Arzneimittel kann sogar während des Gebrauchs wieder aufgefüllt oder ersetzt werden, falls erforderlich.
Es wird geschätzt, daß die Befestigung der Arzneimittelhaltigen Matrix auf einer Haltevorrichtung die Absorption einer Vielzahl von therapeutischen Mitteln durch die Schleimhaut hindurch erleichtern kann. Die Befestigung auf einer Haltevorrichtung erleichtert auch den nachweisbaren Transfer des Medikaments zum Patienten. Das Medikament kann zum Beispiel an einen Farbstoff gebunden werden, so daß ein Farbverlust einen Transfer des Medikaments zum Patienten anzeigt. Die Haltevorrichtung erlaubt es, daß die Arzneimittel-Haltematrix an dem gewünschten Ort innerhalb des Mundes des Patienten angeordnet wird und liefert einen bequemen Bezugspunkt, welcher es dem medizinischen Fachmann ermöglicht, die genaue Anordnung der Matrix nachzuprüfen.
Die Dosierungsform 60, welche in Fig. 4 dargestellt ist, enthält eine Vielzahl von verbindbaren Dosierungselementen 62. Dosierungselemente 62 enthalten einen massiven Kern 64, welcher eine Außenkupplung 66 und eine Innenkupplung 68 definiert. Eine Dosierungskappe 70 ist im wesentlichen gleich wie die Dosierungselemente 62 ausgebildet, mit der Ausnahme, daß der massive Kern keine Außenkupplung definiert. Die Dosierungselemente sind vorzugsweise aus einem Sieb-ähnlichen Material, wie Webstoff oder einer perforierten Bahn eines Materials hergestellt, welches um den massiven Kern herum geformt oder verarbeitet wurde. Der massive Kern kann aus einem geeigneten biokompatiblen Material wie Polyethylen hergestellt sein. Das Siebähnliche Material begrenzt eine Kammer zum Halten des gewünschten Medikaments und setzt das Medikament im wesentlichen in der gleichen Weise wie oben in Verbindung mit Fig. 1A-1C beschrieben frei.
Die Dosierungsform 60 wird gebildet durch gegenseitiges Verriegeln einer Vielzahl von Dosierungselementen durch ihre entsprechenden Außen- und Innenkupplungen. Eine Haltevorrichtung 72, welche eine Außenkupplung 74 enthält, welche an einem Ende davon gebildet ist, ist vorzugsweise mit den verbindbaren Dosierungselementen verbunden. Die Fähigkeit, eine Dosierungsform vor dem Gebrauch zusammenzubauen, erlaubt es der Dosierungsform an den einzelnen Patienten oder Umstände "angepaßt" zu werden. Verschiedene Konzentrationen eines Arzneimittels oder sogar mehrere Arzneimittel können auf diese Weise dargereicht werden.
Fig. 5 und 6 stellen eine andere mögliche Dosierungsform- Ausführungsform im Rahmen der vorliegenden Erfindung dar.
Die Dosierungsform 80 enthält ein Überzugsmaterial 82, welches um einen halbmassiven Kern 84 herum geformt wurde. Der halbmassive Kern ist vorzugsweise an einer Haltevorrichtung 86 befestigt. Überzugsmaterial 82 ist vorzugsweise eine dickmaschige oder perforierte Bahn, welche das gewünschte Medikament 88 darin eingebettet hat, was es dem Medikament erlaubt, hindurch zu sickern oder anders in die muköse Membran des Patienten einzutreten. Das Medikament kann pulverförmig, flüssig, in Mikrokapseln eingeschlossen, oder auf andere Weise im Überzugsmaterial 82 eingeschlossen sein, so daß das Medikament innerhalb der oralen Umgebung freigesetzt wird.
Die in den Fig. 7-9 dargestellten Ausführungsformen erlauben es, daß die Arzneimittel- Darreichungsgeschwindigkeit durch Einstellen des Druckes, welcher an ein Medikamenten-Medium angelegt wird, gesteuert wird. Die Dosierungsform 90, welche in Fig. 7 und 8 dargestellt ist, enthält eine Haltevorrichtung 92 und eine Schraube 94, welche innerlich in die Haltevorrichtung 92 eingeschraubt ist. An der Haltevorrichtung 92 und der Schraubkappe 96 ist eine semipermeable Membran 98 befestigt, welche eine Haltebarriere für eine Menge eines Medikamenten-Mediums 100 liefert. Die Membran 98 ist ähnlich wie solche, welche oben beschrieben wurden, indem sie eine Porengröße hat, welche ausreichend ist, um es dem Medikament zu erlauben, innerhalb einer oralen Umgebung hindurchzuwandern. Das Medikamenten-Medium kann eine flüssige Medikamenten-Lösung oder eine Suspension sein.
Im Einsatz wird die Dosierungsform 90 innerhalb des Mundes des Patienten plaziert und die Schraube 94 wird gedreht, so daß das Medikamenten-Medium 100 unter Druck gesetzt wird und dadurch die Geschwindigkeit erhöht, mit welcher das Medikament die Membran 98 durchdringt.
Die in Fig. 9 dargestellte Ausführungsform ist ähnlich wie die in Fig. 7 und 8 dargestellten mit der Ausnahme, daß das Medikament in einem halbmassiven Medikamenten-Medium 102 eingebettet ist, welches mit Medikament versehen ist, welches in der Lage ist, komprimiert zu werden. Im Einsatz wird die Dosierungsform im Mund des Patienten plaziert und die Schraube 94 wird gedreht, so daß das Medikamenten- Medium 102 komprimiert wird und dadurch direkt das Medikament zur Absorption durch die muköse Membran des Patienten freisetzt.
Fig. 10 und 11 zeigen noch eine andere mögliche Ausführungsform im Rahmen der vorliegenden Erfindung. Die Dosierungsform 110 enthält eine Vielzahl von Rohr-ähnlichen Elementen 112, welche um die Umfangsfläche eines halbmassiven Kerns 114 angeordnet sind. Der halbmassive Kern ist vorzugsweise an einer Haltevorrichtung 116 befestigt. Eine Schicht eines expandierbaren Materials 118 kann wahlweise zwischen den Rohr-ähnlichen Elementen und dem halbmassiven Kern angeordnet sein.
Die Rohr-ähnlichen Elemente werden aus einem Sieb-ähnlichen Material 120 gebildet, wie Nylon- oder Dacron-Gitter, welches zu einer halb-zylindrischen Gestalt geformt ist. Die Rohr-ähnlichen Elemente sind an expandierbarem Material 118 befestigt, so daß das Sieb-ähnliche Material eine Barriere für eine Menge an Medikament 122 schafft. Expandierbares Material 118 wird vorzugsweise aus Methylzellulose oder ähnlichem Material hergestellt, welches in ein poröses Gitter eingehüllt ist, welches hydriert und expandiert, wenn es in den Mund des Patienten gelegt wird. Bei der Expansion wird erhöhter Druck auf die porösen Rohr-ähnlichen Elemente ausgeübt, wodurch die Geschwindigkeit, mit welcher das Medikament aus der Dosierungsform freigesetzt wird, erhöht wird.
Die in Fig. 12 dargestellte Ausführungsform ist ähnlich wie die in den Fig. 10 und 11 dargestellte, mit der Ausnahme, daß das Medikament direkt in dem expandierbaren Material 124, wie Methylzellulose, eingebettet ist. Das Medikament wird freigesetzt, wenn das Material 124 im Mund des Patienten expandiert.
Eine andere wahlweise Asuführungsform, welche nicht in den Figuren dargestellt ist, ersetzt den halbmassiven Kern 114 durch ein hohles Rohr, welches aus Polyethylen oder ähnlichem Material hergestellt ist, in welches Luft injiziert werden kann, so daß es gegen die Rohr-ähnlichen Elemente, welche das Medikament enthalten, expandiert. Der Druck (von einem bekannten Volumen injizierter Luft) und die Porengröße, welche die Rohr-ähnlichen Elemente bedeckt, steuert die Abgabegeschwindigkeit des Medikaments.
Fig. 13 und 14 zeigen eine Dosierungsform, welche eine Abwandlung der in Fig. 10 dargestellten Ausführungsform ist. Die Dosierungsform 130 der Fig. 13 und 14 enthält eine Vielzahl von Rohr-ähnlichen Elementen 132. Rohr-ähnliche Elemente 132 sind im Querschnitt in Fig. 14 dargestellt. Die Elemente 132 enthalten ein Sieb-ähnliches Material 134, welches eine Menge an Medikamenten-Medium 136 einkapselt. Eine steife Stange 138 ist an dem Sieb-ähnlichen Material 134 befestigt und ist so ausgebildet, daß sie in entsprechende Schlitze, welche in einem massiven Kern 138 gebildet sind, geschoben und darin verriegelt werden kann. Ein Griff 140 ist vorzugsweise an dem massiven Kern befestigt, um die Anordnung und Entfernung der Dosierungsform zu erleichtern.
Die Dosierungsform 130 kann vor dem Gebrauch zusammengebaut werden, indem die steifen Stangen einer Vielzahl von Rohrähnlichen Elementen 132 in entsprechende Schlitze, welche in dem massiven Kern gebildet sind, geschoben werden. Die Fähigkeit, eine Dosierungsform vor der Verwendung zusammenzubauen, erlaubt es, daß die Dosierungsform an den einzelnen Patienten oder die Umstände "angepaßt" wird. Verschiedene Konzentrationen eines Arzneimittels, oder sogar mehrere Arzneimittel, können auf diese Weise dargereicht werden.
Fig. 15 stellt eine andere mögliche Dosierungsform- Ausführungsform dar, welche vor dem Gebrauch individuell zusammengesetzt werden kann. Die Dosierungsform 150 von Fig. 15 ist aus einer Vielzahl von Dosierungselementen 152 zusammengesetzt. Jedes Dosierungselement enthält einen Ring 154, welcher um eine halbmassive Scheibe 156 herum angeordnet ist. Ringe 154 werden aus geeignetem porösem Material wie gewobenem Nylon oder Dacron oder Bahnen aus perforiertem Nylon, Polypropylen oder Polyethylen hergestellt. Die Ringe 154 sind mit Medikament gefüllt, entweder mit Flüssigkeit oder Pulver. Die halbmassiven Scheiben definieren ein Loch 158 darin, so daß eine Vielzahl von Dosierungselementen auf einer Haltevorrichtung zusammengebaut werden kann. Die Fähigkeit, eine Dosierungsform 150 vor dem Gebrauch zusammenzubauen, erlaubt es der Dosierungsform, an den einzelnen Patienten oder die Umstände "angepaßt" zu werden. Verschiedene Konzentrationen eines Arzneimittels oder sogar mehrere Arzneimittel können auf diese Weise dargereicht werden.
Die vorhergehenden Dosierungsformen wurden angegeben, um verschiedene Ausführungsformen darzustellen, welche gemäß der vorliegenden Erfindung gemacht werden können. Es ist wichtig, daß die nicht-lösliche Dosierungsform- Konfiguration biokompatibel und in der Lage ist, das Arzneimittel zur Absorption durch die mukösen Gewebe des Patienten freizusetzen. Die Konfiguration sollte vorzugsweise eine Struktur, Gestalt und Gewebe haben, welche dem Patienten schmackhaft sind.
Die Lokalisierung von Wirkungen durch einige therapeutische Mittel, wie lokalanästhetische Mittel, Antiplaque-Mittel, lokal-antipruritische Mittel, lokal-antisekretorische Mittel und lokal-antifungale Mittel kann gemäß der vorliegenden Erfindung auch erfolgen. Sofortige systemische Wirkungen von Arzneimitteln, welche auf das zentrale Nervensystem wirken (wie Beruhigung, Angstlösung, Analgesie, Amnesie und Anästhesie), kardiovaskular- wirkenden Mitteln (wie antihypertonische und Antiangina- Arzneimittel), renalvaskular-wirkenden Mitteln und vielen anderen therapeutischen Mitteln können durch die Anwendung der vorliegenden Erfindung ebenfalls hervorgerufen werden.
Das Anbringen einer Arzneimittel-Dosierungsform auf einer Haltevorrichtung erleichtert auch die zeitweilige Entfernung des Medikaments zur Inspektion oder die Verringerung der Wirkung, wenn nötig. Anders als bei der oralen oder selbst sublingualen Darreichung von Arzneimitteln, kann die vorliegende Zusammensetzung leicht entfernt werden, um die Wirkung abzuschätzen, welche bis zu einer bestimmten Zeit hervorgerufen wurde. Wenn eine Pille oder Tablette verwendet wird, ist die Entfernung aus dem Mund des Patienten in einem Zwischenstadium, um die Wirkung abzuschätzen, im allgemeinen unpraktikabel, wenn nicht unmöglich.
Nicht-lösliche Arzneimittel-Haltematrizen, welche an einer Haltevorrichtung befestigt sind, können auch eine Aspiration der Dosierungsform im Gegensatz zu einer Tablette vermeiden. Ein Hauptproblem bei existierenden Tabletten und ähnlichem ist ihre Neigung zum Zerbröckeln. Sobald die Tablette zerbröckelt, ist eine gesteuerte Zufuhr durch die Schleimhaut weniger ideal.
Die vorliegende Erfindung liefert die Fähigkeit, ein schmackhaftes Medikament zu schaffen. Bei vielen Arzneimitteln war es früher äußerst schwierig, eine gut schmeckende Medizin zu schaffen wegen der extremen Bitterkeit oder einem anderen unangenehmen Geschmack von vielen Arzneimitteln. Die Verwendung von Mikrokapseleinschluß- und Mikroschwamm-Technologien neigt dazu, den unangenehmen Geschmack von vielen Arzneimitteln zu überdecken. Zusätzlich können günstige Geschmackseigenschaften erreicht werden durch Zufügen verschiedener Geschmacksstoffe, Süßstoffe und ähnlichem, um eine ideale Produktmischung zu bilden. Da die Bestandteile als Feststoffe oder Flüssigkeiten kombiniert werden (oder sogar Flüssigkeiten, welche langsam von Mikroschwämmen abgegeben werden), werden Probleme im Zusammenhang mit der Verbindung von Geschmacksbestandteilen, welche in einer geschmolzenen Süßigkeitsmasse unlöslich sind, vermieden.
Es ist wichtig zu beachten, daß es gemäß der vorliegenden Erfindung möglich ist, die freie Säuren- oder freie Basenform gewisser Arzneimittel zu verwenden und solche Arzneimittel so zu puffern, daß Extreme im pH und ein resultierender schlechter Geschmack vermieden werden.
Ein anderes wichtiges Merkmal der vorliegenden Erfindung ist die Einarbeitung von Permeationsverstärkern in die nicht-lösliche Matrix. Die Permeationsverstärker verbessern die Permeabilität der mukösen Membran für lipophile und nicht-lipophile Arzneimittel. Daher erlauben die Zusammensetzungen und Verfahren im Rahmen der vorliegenden Erfindung die Verwendung lipophiler als auch nicht-lipophiler Arzneimittel.

2. Herstellungsverfahren

Um eine nicht-lösliche Arzneimittel-Haltematrix zur Formung zu einer Dosierungsform im Rahmen der vorliegenden Erfindung herzustellen, wird das Arzneimittel in einem Arzneimittel-Haltevehikel oder -matrix plaziert. Es gibt drei gegenwärtig bevorzugte Arzneimittel-Haltevehikel: (1) ein Schwamm-ähnliches Vehikel oder Mikroschwamm, (2) Mikrokapseleinschluß und (3) eine permeable Membran oder Sieb-ähnliche Barriere zum Zurückhalten eines Medikamenten- Mediums. Zu allen drei der vorhergehenden allgemeinen Ausführungsformen können andere Komponenten hinzugefügt werden, um die Wirksamkeit und Akzeptanz der resultierenden Dosierungsform zu verbessern. Die beteiligten Komponententypen fallen im allgemeinen in die folgenden Kategorien:
(1) Geschmacksstoffe,
(2) Süßstoffe,
(3) Geschmacksverstärker,
(4) Puffer bildende Mittel,
(5) ein oder mehrere therapeutische Mittel,
(6) Permeationsverstärker.
Die Komponenten können ein freisetzbarer oder langsam freisetzbarer Flüssigkeitsbestandteil des Medikamenten- Mediums sein, oder die Komponenten können in eine Schwamm- ähnliche Matrix eingearbeitet oder in Mikrokapseln eingeschlossen sein. Alle Anfangsbestandteile oder inaktiven Bestandteile sollten auf der GRAS-Liste ("im allgemeinen als sicher angesehen") sein.
Ein weiter Bereich von Geschmacksrichtungen ist verfügbar, um im Rahmen der Erfindung einen guten Geschmack und wünschenswerte Medikamente herzustellen. Diese sind erforderlich, um den unangenehmen Geschmack des Arzneimittels zu überdecken. Geschmacksstoffe können kombiniert werden, wie gewünscht, um eine besondere Geschmacksmischung herzustellen, welche mit einem besonderen Medikament kompatibel ist. Einige der Konditorgeschmacksstoffe, welche im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung verwendet wurden, schließen künstliche Vanille, Vanille-Creme, Minze, Kirsche, Spearmint, Weintraube, Kokosnuß, Schokolade, Menthol, Lakritze, Zitrone und Butterkaramelle ein.
Andere Geschmacksstoffe, welche auf dem Gebiet der Süßwaren bekannt sind, können wegen der Leichtigkeit der Verbindung der Bestandteile der vorliegenden Erfindung auch akzeptabel sein. Jede Anzahl von Geschmacksstoffen kann in jedem gewünschten Verhältnis miteinander kombiniert werden, um die speziellen gewünschten Geschmackseigenschaften herzustellen, welche für jede besondere Anwendung erforderlich sind. Zum Beispiel können Geschmackskombinationen variiert werden, um mit den Geschmackseigenschaften jedes speziellen Arzneimittels kompatibel zu sein.
Um eine gewünschte Farbe für das Endprodukt herzustellen, können auch künstliche Farbstoffe zu der Zusammensetzung hinzugefügt werden. Die oben beschriebenen Geschmacksstoffe sind im allgemeinen ein weißes Pulver, wie die anderen Hauptkomponenten. Deshalb ist zusätzliche Färbung nötig, falls ein gefärbtes Endprodukt gewünscht wird. Färben kann auch als ein Code wichtig sein, um die Art und Konzentration des in einer besonderen löslichen Matrix enthaltenen Arzneimittels anzuzeigen. Jede Art von Farbe, welche als "FD&C"-bestätigt bekannt ist, kann verwendet werden, um dem Produkt Farbe zu verleihen.
Um ein Medikament mit einem guten Geschmack zu schaffen, werden vorzugsweise Süßstoffe zu der Zusammensetzung hinzugefügt. Süßstoffe, welche gegenwärtig bevorzugt werden, enthalten Aspartam, (NutraSweet ) und preßbaren Konditorzucker. Andere Süßstoffe, wie Fructose, Sorbit, Mannit, Xylit, Cyclamat, Acesulfam K, Thaumatin, Sucralose, Alitam, PS99/PS100, Glycyrrhizin, Monellin, Steviosid, Miraculin oder L-Zucker können für die Anwendung im Rahmen der Erfindung auch akzeptabel sein. Es wird wieder gewünscht, daß ein Süßstoff oder eine Kombination von Süßstoffen erhalten wird, welche mit dem Arzneimittel und den anderen Komponenten kompatibel ist, so daß eine Dosierungsform mit einem gutem Geschmack erzeugt wird.
Maltodextrin und Cyclodextran können auch hinzugefügt werden, um eine besser schmeckende Zusammensetzung zu schaffen. Maltodextrin und Cyclodextran werden allgemein angewendet, um einen unangenehmen Geschmack (wie den bitteren Geschmack der meisten Arzneimittel) in der Zusammensetzung zu zerstreuen.
Für einige Anwendungen kann es wünschenswert sein, einen Geschmacksverstärker zur Zusammensetzung hinzuzufügen, um ein gut schmeckendes Produkt zu erzielen. Geschmacksverstärker schaffen eine angenehmere Empfindung im Mund des Patienten während des Gebrauchs der Dosierungsform. Geschmacksverstärker im Rahmen der vorliegenden Erfindung enthalten Materialien wie Ribotid (ein Nukleotid) und Mononatrium-Glutamat ("mng").
Geeignete Änderungen der Geschmacksstoff-Bestandteile können vorgenommen werden, um die Geschmackswahrnehmung zu überdecken oder zu optimieren, um die höchste Akzeptanz der Dosierungsform bei der gewünschten Patientengruppe zu ereichen, seien es Erwachsene, Jugendliche, Kinder oder Neugeborene.
Wie unten detailierter erörtert werden wird, kann es auch wünschenswert sein, Puffermittel in die Zusammensetzung aufzunehmen. Puffermittel liefern die Fähigkeit, das Medikament im Mund in einer für den Durchgang durch die mukösen Gewebe des Mundes, des Rachens und der Speiseröhre günstigen pH-Umgebung zu plazieren. Puffermittel, welche der Zusammensetzung beigemengt sind, können dazu verwendet werden, eine pH-Änderung in der Speichelumgebung des Mundes zu bewirken, um die Existenz einer unionisierten Form des aktiven Bestandteils oder Arzneimittels zu fördern, welche sich schneller durch die mukösen Gewebe bewegt.
Zusätzlich kann die geeignete pH-Einstellung dabei helfen, bei Arzneimitteln, welche entweder sehr sauer (und daher sauerschmeckend) oder sehr basischen (und daher bitter) sind, ein schmackhafteres Produkt herzustellen. Als Ergebnis wurde festgestellt, daß die Zugabe eines Puffersystems wie Zitronensäure/Natriumcitrat zur löslichen Matrix wünschenswert wäre. Ein Phosphat-Puffersystem kann auch verwendet werden.
Ein geeigneter Permeationsverstärker, welcher in der Lage ist, die Permeabilität des Arzneimittels durch die Schleimhaut zu verbessern, kann auch in die lösliche Zusammensetzung aufgenommen werden. Permeationsverstärker sind besonders wichtig, wenn nicht-lipophile Arzneimittel verwendet werden, aber können auch für lipophile Arzneimittel wertvoll sein. Beispiele typischer Permeationsverstärker, welche im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, werden unten erörtert.
Zur oben beschriebenen nicht-löslichen Arzneimittel- Haltematrix wird das geeignete therapeutische Mittel oder Arzneimittel hinzugegeben. Wie unten detaillierter erörtert wird, werden verschiedene Arzneimitteltypen leicht in die Matrixzusammensetzungen der vorliegenden Erfindung eingearbeitet. Typische Arzneimittel, welche im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendet werden, schließen Mittel ein, welche das zentrale Nervensystem, das kardiovaskulare System, das Atmungssystem, das renalvaskulare System oder ein anderes Körpersystem beeinflussen.

3. Steuerung des pH im Hinblick auf den pKa des Arzneimittels

Es ist allgemein bekannt, daß die meisten Arzneimittel schwache Säuren oder schwache Basen sind und in Lösung in unionisierten und ionisierten Formen vorliegen. Es wurde herausgefunden, daß der unionisierte Abschnitt des Arzneimittels gewöhnlich lipid-löslich ist und schnell durch die Zellmembranen diffundieren kann. Der ionisierte Abschnitt ist umgekehrt oft lipid-unlöslich und kann in einigen Fällen die Lipidmembran der Zelle nicht wirkungsvoll durchdringen. Als Folge davon sind Arzneimittel in der ionisierten Form allgemein ineffizient bei der Produktion einer Arzneimittelwirkung auf das Zentralnervensystem, kardiovaskulare und renalvaskulare Systeme.
Ob ein Arzneimittel in der ionisierten oder unionisierten Form existiert, hängt weitgehend von seinem pKa ab, und dementsprechend vom pH der Lösung. Die vorliegende Erfindung liefert die einzigartige Fähigkeit, den pH der Lösung zu steuern und daher das Verhältnis der unionisierten zur ionisierten Form des Arzneimittels.
Bestandteile der nicht-löslichen Arzneimittel-Haltematrix oder Dosierungsform können so ausgebildet werden, daß sie dem pH des Speichels im Mund eine ausreichende Änderung verleihen, so daß die Konzentration des unionisierten Arzneimittels erhöht wird. Wenn der Prozentsatz des unionisierten Arzneimittels erhöht wird, wird die Absorption des Arzneimittels durch die Schleimhäute entsprechend erhöht. Deshalb ist es durch Beeinflußung der Speichel-pH-Umgebung möglich, das Ausmaß und die Schnelligkeit der tatsächlichen Arzneimittelabsorption wesentlich zu verbessern und deshalb den anfänglichen Start der Arzneimittelwirkung. Die Zugabe von pH-Puffersystemen (wie Phosphat- oder Citrat-Puffersystemen) zu der Dosierungsform kann wesentlich die Abgabe des Arzneimittels in der unionisierten (lipid-löslichen) Form erleichtern.
Es ist oft für den pKa wünschenswert, im Bereich von ungefähr 5 bis ungefähr 8 zu liegen, um die Arzneimittelabgabe zu maximieren. Der pKa wird definiert als der negative Logarithmus (Basis 10) der Dissoziationskonstante (Ka). Der pKa kann auch definiert werden als der pH, bei welchem eine gegebene Säure zu 50% ionisiert und zu 50% unionisiert ist. Der Begriff pKb wird verwendet, wenn er auf eine Base bezogen wird. pKa und pKb können aus dem pH berechnet werden unter Verwendung der allgemein bekannten Henderson-Hasselbach-Gleichung, wenn Konzentrationen der geladenen und ungeladenen Art bekannt sind. Die Henderson-Hasselbach-Gleichung lautet wie folgt:
Nach diesen Gleichungen wird der unionisierte Abschnitt des Arzneimittels erhöht durch Senkung des pH für schwach saure Arzneimittel und durch Erhöhung des pH für schwach basische Arzneimittel.
Die Wirkung einer Variation des pH auf den pKa, und daher auf das vorhandene unionisierte Arzneimittel, ist äußerst dramatisch. Zum Beispiel hat Natrium-Methohexital (das Salz einer schwachen Säure), ein starkes, auf das zentrale Nervensystem wirkendes Arzneimittel, einen pKa von 7,9. Wenn zur gleichen Zeit der allgemeine pH des Speichels ungefähr 7,5 ist, können diese Werte in die Henderson- Hasselbach-Gleichung wie folgt eingesetzt werden:
7,9 = 7,5 + log (X)
wobei X das Verhältnis der unionisierten zur ionisierten Arzneimittelform ist. Die Lösung der Gleichung gibt an, daß unter typischen Bedingungen im Mund 72% des verfügbaren Methohexital in der unionisierten Form vorliegen würden. Wie oben erwähnt wurde, ist die unionisierte Arzneimittelform die Hauptform, welche durch die Lipid- Zellmembran transportiert wird.
In dem Fall, daß der Speichel-pH auf ungefähr 6,7 heruntergepuffert wird, ändert sich das Verhältnis von unionisiertem zu ionisiertem Arzneimittel dramatisch. Dies führt zu einer entsprechenden dramatischen Änderung in der Menge des verfügbaren Arzneimittels. Unter diesen Bedingungen liegen 94% des verfügbaren Arzneimittels in der unionisierten Form vor.
Vergleicht man das Verhältnis des unionisierten zum ionisierten Arzneimittel, welches unter den zwei oben beschriebenen Sätzen von pH-Bedingungen erzeugt wird, kann gesehen werden, daß dramatische Änderungen auftreten. Eine Änderung des pH von 7,5 auf 6,7 erzeugt eine wesentliche Verbesserung der Konzentration des unionisierten Arzneimittels, welches für die Abgabe durch die Lipidmembran verfügbar ist. Dies führt direkt zu einer dramatischen Verbesserung der Arzneimittelabgabe durch die Zellmembran im Mund und zu einer entsprechenden Erhöhung der Wirksamkeit des dargereichten Arzneimittels.
Änderungen des pH wie solche, welche oben erörtert wurden, können erreicht werden, indem besondere Puffersysteme in die Dosierungsform-Zusammensetzung gemischt werden. Ein gegenwärtig bevorzugtes Puffersystem ist ein Zitronensäure/Natriumcitrat-System; jedoch können auch andere herkömmliche Puffer (wie Phosphat) verwendet werden. Indem so ein Puffer verwendet wird, können dramatisch bessere Ergebnisse erzielt werden, so daß die orale Arzneimittelabsorbtion durch die Schleimhaut ein gut durchführbares und optimales Abgabeverfahren ist.
Es wird gewürdigt, daß ein zusätzlicher Vorteil der Änderung des pH sein kann, daß die Geschmackseigenschaften des Arzneimittels verbessert werden können. Arzneimittel, welche einen sehr hohen pH haben, sind typischerweise sehr bitter im Geschmack. Wenn der pH fällt, wird der Geschmack weniger bitter, dann salzig und kann eventuell sauer werden. Geschmacksstoffe können die Geschmackseigenschaften der Arzneimittel in den unteren pH-Bereichen geeigneter verbessern. Als eine Folge davon kann eine Pufferung des pH zusätzlich zur Verbesserung der Arzneimittelabgabe auch die Geschmackseigenschaften der Zusammensetzung verbessern.
Obwohl sich die vorhergehende Erörterung auf die Änderung des pH zur Verbesserung der Arzneimittel-Permeabilität durch Erhöhung des Prozentsatzes an unionisierten Arzneimittelformen konzentriert hat, kann der pH die Arzneimittel-Permeabilität durch unbekannte Mechanismen verbessern. Zum Beispiel kann der pH die molekulare Konfiguration des Arzneimittels beeinflussen, was die Arzneimittel-Permeabilität steigert. Nichtsdestoweniger ist der Arzneimittel-pH oft eine wichtige Berücksichtigung bei der Arzneimittel-Darreichung.

4. Muköse Membran-Permeationsverstärker

Wie oben erörtert, liegen die meisten Arzneimittel in Lösung in unionisierten und in ionisierten Formen vor. Im allgemeinen diffundieren nur lipid-lösliche oder lipophile Arzneimittel schnell durch muköse Membranen. Es wurde jedoch festgestellt, daß nicht-lipophile Arzneimittel durch muköse Membranen diffundieren können, wenn die muköse Membran mit einem Permeationsverstärker behandelt wird. Es wurde auch festgestellt, daß gewisse Permeationsverstärker die Permeabilität lipophiler und nicht-lipophiler Arzneimittel bedeutend steigern können.
Typische Permeationsverstärker enthalten Gallensalze wie Natriumcholat, Natriumglycocholat, Natriumglycodeoxycholat, Taurodeoxycholat, Natriumdeoxycholat, Natriumlithocholat- chenocholat, Chenodeoxycholat, Ursocholat, Ursodeoxycholat, Hydrodeoxycholat, Dehydrocholat, Glycochenocholat, Taurochenocholat und Taurochenodeoxycholat. Andere Permeationsverstärker wie Natriumdodecylsulfat ("NOS") Dimethylsulfoxid ("DMSO"), Natriumlaurylsulfat, Salze und andere Derivate von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren, Tenside, Gallensalz-Analoge, Derivate von Gallensalzen, oder solche synthetische Permeationsverstärker wie im US-Patent Nr. 4 746 508 beschrieben, können auch verwendet werden.
Es ist fast unmöglich vorherzusagen, welcher Verstärker bei einem gegebenen Arzneimittel am besten wirkt. Für jedes einzelne Arzneimittel können nur Experimente sagen, welcher Verstärker der geeignetste ist. Jedoch wird allgemein angenommen, daß Gallensalze gute Verstärker für hydrophile Arzneimittel sind und langkettige Fettsäuren, ihre Salze, Derivate und Analoge mehr für lipophile Arzneimittel geeignet sind. DMSO, NOS und Fettsäuren mit mittellangen Ketten (C-8 bis ungefähr C-14), ihre Salze, Derivate und Analoge können bei hydrophilen und lipophilen Arzneimitteln wirken.
Die Wirksamkeit einiger Verstärker kann variieren in Abhängigkeit von der chemischen Verbindung, welche durchdrungen werden soll. Ein bestimmter Verstärker kann bei einem Arzneimittel sehr gut wirken, aber kann auf ein anderes Arzneimittel keine Wirkung haben. Zum Beispiel verbessert Ölsäure wesentlich die Permeabilität von Östradiol, einem sehr lipophilen Arzneimittel, durch die Haut, aber Ölsäure hat keine Wirkung auf die Permeabilität von Glukose, einem sehr hydrophilen Arzneimittel, durch die Schleimhaut. Obwohl es möglich ist zu spekulieren, ob ein gegebener Verstärker die Permeabilität eines gegebenen Arzneimittels steigern kann oder nicht, sollte die tatsächliche Wirksamkeit eines Verstärkers experimentell bestätigt werden.
Die Konzentration des Permeationsverstärkers im löslichen Matrixmaterial kann variiert werden in Abhängigkeit von der Stärke des Verstärkers und der Auflösungsgeschwindigkeit der löslichen Matrix. Andere Kriterien zur Bestimmung der Verstärkerkonzentration schließen die Stärke des Arzneimittels und die gewünschte Verzögerungszeit ein. Die obere Grenze für die Verstärkerkonzentration wird durch die toxische Wirkung auf die muköse Membran oder durch ihre Reizgrenzen festgelegt.
Das folgende ist eine Liste typischer Verstärker und ein beispielhafter Konzentrationsbereich für jeden Verstärker: Verstärker Funktionskonzentration Bevorzugter Bereich Natriumcholat Natriumdodecylsulfat Natriumdeoxycholat Taurodeoxycholat Natriumglycocholat Natriumtaurocholat DMSO Löslichkeit

5. Geeignete therapeutische Mittel

Damit die vorliegende Erfindung wirkungsvoll funktioniert, ist es notwendig, daß das in die nicht-lösliche Arzneimittel-Haltematrix hineingemischte therapeutische Mittel in der Lage ist, die muköse Membran entweder allein oder durch geeignete Einstellungen des Umgebungs-pHs oder durch andere chemische Modifikationen oder in Kombination mit einem geeigneten Permeationsverstärker zu durchdringen.
Die vorliegende Erfindung hat eine Anwendbarkeit für eine Vielzahl von Arzneimitteln, welche das zentrale Nervensytem beeinflussen. Die vorliegende Erfindung kann zum Beispiel leicht angewendet werden bei der Darreichung von Opioid- Agonisten (wie Fentanyl, Alfentanil, Sufentanil, Lofentanil und Carfentanil), bei Opioid-Antagonisten (wie Naloxon und Nalbuphen), bei Butyrophenonen (wie Droperidol und Haloperidol); bei Benzodiazepinen (wie Valium, Midazolam, Triazolam, Oxazolam und Lorazepam); bei GABA-Stimulatoren (wie Etomidat) ; bei Barbituraten (wie Thiopental, Methohexital, Thiamazol, Pentobarbital und Hexabarbital); bei Diisopropylphenol-Arzneimitteln (wie Diprivan) und bei anderen auf das zentrale Nervensystem wirkenden Arzneimitteln wie Levodopa. Man wird es schätzen, daß andere Arzneimittel auch im Rahmen der Erfindung entweder allein oder in Kombination angewendet werden können.
Tabelle 1 listet einige der auf das ZNS wirkenden Arzneimittel auf, welche zur Einmischung in die Dosierungsform der vorliegenden Erfindung geeignet sind, sowie einige charakteristische Eigenschaften solcher Arzneimittel. Tabelle 1 Generisches Arzneimittel Arzneimittelklasse Dosierungsbereich Methohexital Fentanyl Alfentanil Sufentanil Lofentanil Carfentanil Naloxon Nalbuphen Lorazepam Midazolam Oxazepam Triazolam Droperidol Haloperidol Propanidid Etomidat Barbiturat Opioid-Agonist Benzodiazepin Buterophenon Eugenol GABA-Stimulator Propofol Ketamin Diprivan substituiertes Phenol Phencyclidin
Arzneimittel, welche Wirkungen auf die kardiovaskularen und renalvaskularen Systeme haben, können auch unter Verwendung einer Dosierungsform der vorliegenden Erfindung dargereicht werden. Ein paar Beispiele solcher Arzneimittel sind in Tabelle 2 angegeben. Tabelle 2 Generisches Arzneimittel Arznemittelklasse Dosierungsbereich Bretyhum Captopril Clonidin Enalapril Furosemid Isosorbid Labetolol Metolazon Metoprolol Nadolol Nifedipin Nitroglycerin Propranolol antiarrhythmisch ACE-Inhibitor antihypertonisch diuretisch Angina Vasodilator
Zusätzlich zu den vorhergehenden gibt es viele andere Arzneimittel, welche unter Verwendung der Dosierungsform der vorliegenden Erfindung dargereicht werden können. Beispiele solcher Arzneimittel sind in Tabelle 3 angegeben. Tabelle 3 Generisches Arzneimittel Arzneimittelklasse Dosierungsbereich Benzquinamid Medizin Metoclopramid Prochlorperazin Clotrimazol Nystatin Albuterol Aminophyllin Bedamethason Dyphyllin Epinephrin Flunisolid Isoetharin Isoproterenol HCL Metaproterenol Oxtriphyllin Terbutalin Theophyllin Ergotaming Methysergid Propranolol Suloctidil antiemetisch antifungal Bronchodilator gegen Migräne Einheiten
Wenn ein Arzneimittel im Rahmen der vorliegenden Erfindung in eine nicht-lösliche Arzneimittel-Haltematrix eingearbeitet wird, wird die Menge des verwendeten Arzneimittels im allgemeinen von der Menge abweichen, welche bei den traditionelleren Injektions- und oralen Darreichungstechniken verwendet wird. In Abhängigkeit von der lipophilen Natur des Arzneimittels, seiner Stärke, der Verwendung von Permeationsverstärkern und der Endverwendung des Arzneimittels kann die Gesamtkonzentration des Arzneimittels in der typischen Dosierungsform bis zu 50mal mehr enthalten, als die Arzneimittelmenge, welche typischerweise bei einer Injektion verwendet würde, aber sie kann auch bedeutend weniger enthalten als die Menge, welche oral verwendet wird, und sie kann auch weniger enthalten, als die Menge, welche bei einigen intramuskulären Injektionen verwendet wird. Tabellen 1, 2 und 3 geben gegenwärtig beabsichtigte Dosierungsbereiche gewisser Arzneimittel an, welche typischerweise verwendet werden könnten.
Eine große Vielzahl von Arzneimitteln kann im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Die vorliegende Erfindung erlaubt es, daß Arzneimittel in die nicht- lösliche Arzneimittel-Haltematrix eingearbeitet werden, welche sonst unlöslich wären, einen unangenehmen Geschmack oder andere unerwünschte Eigenschaften hätten. Diese Fähigkeit wird durch die verschiedenen Bildungstechniken der Dosierungsform geschaffen. Die vorliegende Erfindung erlaubt es, daß sowohl lipophile als auch nicht-lipophile Arzneimittel verwendet werden können, je nach Verwendung der Permeationsverstärker.
Zusammenfassend wird anerkannt, daß eine große Vielfalt an Arzneimitteln im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann. Gleichzeitig werden einige Vorteile geschaffen. Eine wirkungsvolle Abgabe des Arzneimittels wird erleichtert, während gleichzeitig ein Arzneimittelabbau vermieden wird. Das Arzneimittel kann auch in einer Dosis-zu-Wirkungs-Weise dargereicht werden, so daß die erzeugte Arzneimittelwirkung genau gesteuert wird.

6. Zusammenfassung

Zusammengefaßt gesagt, liefert die vorliegende Erfindung Zusammensetzungen und Herstellungsverfahren zur Darreichung eines Arzneimittels in einer genauen Dosis, um eine schnelle Wirkung zu erhalten. Zusätzlich liefert die vorliegende Erfindung Verfahren zur Bildung einer arzneimittelhaltigen nicht-löslichen Arzneimittel- Haltematrix, welche die folgenden Kennzeichen hat:
(1) Arzneimittel mit relativ niedrigen Schmelzpunkten können verwendet werden, ohne Abbau des Arzneimittels;
(2) flüchtige Arzneimittel können in die Matrix eingearbeitet werden;
(3) unangenehme Geschmackseigenschaften können überdeckt werden;
(4) unlösliche Bestandteile können verwendet werden;
(5) chemisch inkompatible Bestandteile können verwendet werden;
(6) Puffer bildende Reagenzien können zugegeben werden, um das Verhältnis von ionisierter und nicht-ionisierter Arzneimittelform zu optimieren;
(7) Permeationsverstärker können hinzugefügt werden, um die Arzneimittelabsorption zu erhöhen;
(8) lipid-lösliche Mischungen können hinzugefügt werden, um die Arzneimittelabsorption zu erhöhen;
(9) lipophile und nicht-lipophile Arzneimittel können geeigneterweise verwendet werden.
Die vorliegende Erfindung bietet deshalb die Fähigkeit, eine genaue Kontrolle über die Dosierung und die Wirkung des Arzneimittels zu schaffen. Dies wird erhalten durch Darreichung des Arzneimittels durch die Schleimhaut, indem an einer nicht-löslichen Arzneimittel- Haltematrix oder Dosierungsform, welche einen Griff hat, gesaugt wird. Als Ergebnis kann die genaue Dosierung und Wirkung erhalten werden.

Claims

1. Arzneimittelhaltige transmukosale Dosierungsform zur Anwendung bei der Abgabe eines Arzneimittels an einen Patienten durch die Schleimhaut, wobei die Dosierungsform enthält:

eine nicht-lösliche, nicht-zusammenklappbare Arzneimittel-Haltematrix;

eine pharmakologisch wirksame Dosis eines starken Arzneimittels, welches die Fähigkeit zur Absorption durch muköse Gewebe des Mundes, des Rachens und der Speiseröhre hat, wobei die Dosis in der Matrix enthalten ist und wobei die Matrix in der Lage ist, das Arzneimittel im Mund eines Patienten zur Absorption durch die mukösen Gewebe des Mundes, des Rachens und der Speiseröhre freizusetzen;

eine Haltevorrichtung, welche an der Arzneimittel- Haltematrix befestigt ist, wobei die Haltevorrichtung so ausgebildet ist, daß sie eine bequeme Einführung und Entfernung der Matrix in den Mund des Patienten und daraus heraus erlaubt.

2. Dosierungsform nach Anspruch 1, worin die Matrix eine Kammer ist, welche durch eine permeable Barriere begrenzt wird, wobei die permeable Barriere eine Porengröße hat, welche ausreichend groß ist, um einen Durchgang der Arzneimittelmoleküle zu erlauben, wenn sie oralen Bedingungen ausgesetzt wird.

3. Dosierungsform nach Anspruch 1 oder 2, worin das Arzneimittel mikroverkapselt ist.

4. Dosierungsform nach Anspruch 1 oder 2, worin das Arzneimittel in einer Vielzahl von Mikroschwämmen eingeschlossen ist.

5. Dosierungsform nach Anspruch 2, worin das Arzneimittel ein Bestandteil eines Medikamenten-Mediums ist, welches eine ausreichend hohe Viskosiät hat, daß das Arzneimittel die permeable Barriere unter Raumbedingungen nicht durchdringt, aber worin das Medikamenten-Medium eine ausreichend geringe Viskosität hat, wenn es oralen Bedingungen ausgesetzt wird, daß das Arzneimittel die permeable Barriere durchdringt.

6. Dosierungsform nach Anspruch 5, welche so angepaßt ist, daß beim Gebrauch der Speichel im Mund eines Patienten verursacht, daß die Viskosität des Medikamenten-Mediums ausreichend gering ist, daß das Arzneimittel die permeable Barriere durchdringt, wenn die Arzneimittel-haltige Dosierungsform oralen Bedingungen ausgesetzt wird.

7. Dosierungsform nach Anspruch 5, welche so angepaßt ist, daß beim Gebrauch die Temperatur im Mund eines Patienten verursacht, daß die Viskosität des Medikamenten-Mediums ausreichend gering ist, daß das Arzneimittel die permeable Barriere durchdringt, wenn die Arzneimittel-haltige Dosierungsform oralen Bedingungen ausgesetzt wird.

8. Dosierungsform nach Anspruch 1, worin das Arzneimittel in der nicht-löslichen Arzneimittel-Haltematrix eingebettet ist.

9. Dosierungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Matrix einen biokompatiblen Klebstoff enthält, um das mikroverkapselte Arzneimittel in einer Dosierungsform zu halten.

10. Dosierungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, welche Puffer bildende Reagenzien in der Arzneimittel-Haltematrix enthält, wobei die Puffer bildenden Reagenzien in der Lage sind, den Speichel-pH zu modifizieren, wenn sie im Speichel gelöst werden, so daß ein Hauptteil des Arzneimittels unionisiert bleibt, um die Absorption des Arzneimittels durch die Schleimhaut zu erleichtern.

11. Dosierungsform nach Anspruch 10, worin der Puffer ein Citrat-Puffersystem ist.

12. Dosierungsform nach Anspruch 10, worin der Puffer ein Phoshpat-Puffersystem ist.

13. Dosierungsform nach Anspruch 10, worin die Matrix ferner Maltodextrin enthält und in der Lage ist, das Maltodextrin in den Mund des Patienten freizusetzen.

14. Dosierungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, welche einen Permeationsverstärker in der Arzneimittel-Haltematrix enthält, wobei der Permeationsverstärker in der Lage ist, die Permeabilität der mukösen Gewebe des Mundes, des Rachens und der Speiseröhre zu modifizieren, um die Absorption des Arzneimittels durch die Schleimhaut zu erleichtern.

15. Dosierungsform nach Anspruch 14, worin der Permeationsverstärker ein Gallensalz enthält.

16. Dosierungsform nach Anspruch 14, worin der Permeationsverstärker einen synthetischen Permeationsverstärker enthält.