DE3885798T2

DE3885798T2 - Proteinhaltiges Polysaccharid zur Behandlung retroviraler Infektionen.

Info

Publication number: DE3885798T2
Application number: DE3885798T
Authority: DE
Inventors: Takao Furusho; Kunitaka Hirose; Junji Kakuchi; Kenichi Matsunaga; Shigeaki Muto; Koichi Niimura; Yoshiharu Oguchi; Minoru Oohara; Norifumi Sugita; Masaaki Takahashi; Chikao Yoshikumi
Original assignee: Kureha Corp
Current assignee: Kureha Corp
Priority date: 1987-06-18
Filing date: 1988-06-17
Publication date: 1994-05-19
Anticipated expiration: 2008-06-18
Also published as: AU1811388A; KR890000102A; DE3885798D1; EP0295962B1; KR900005170B1; JPS63316736A; AU598939B2; EP0295962A3; JPH0825896B2; EP0295962A2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines Protein-Polysaccharids, das von einem Basidiomyceten gewonnen wird, der zu der Gattung Coriolus gehört.
Neue Arten von Viruserkrankungen wie Hepatitis vom Typ B, T-Zell-Leukämie bei Erwachsenen und AIDS haben in den letzten Jahren Beachtung gefunden. Schutzimpfungen sind zur Bekämpfung von Viruskrankheiten verwendet worden. Dies hat dazu geführt, daß Krankheiten wie Pocken, Gelbfieber und Polio ausgerottet wurden oder die Fälle ihres Vorkommens erheblich verringert wurden. Jedoch ist eine Impfung nicht ausreichend, um Krankheiten zu heilen, an der eine persistente oder latente Infektion wie etwa AIDS beteiligt ist. Die Entwicklung eines antiretroviralen Arzneimittels, welches sicher ist und eine ausgezeichnete Wirkung gegen solche Krankheiten aufweist, ist herbeigesehnt worden.
Einige der Erfinder der vorliegenden Erfindung haben zuvor zahlreiche Erfindungen vorgeschlagen, welche Protein-Polysaccharide betreffen, die aus den Basidiomyceten gewonnen werden. Solche Erfindungen sind offenbart in US-A-4,051,314, 4,202,885, 4,289,688, 4,271,151, 4,202,969, 4,229,570, 4,140,578, 4,237,233, 4,288,555, 4,162,939, 4,159,225, 4,268,505 und 4,663,438; und GB-A-1,331,513 und 1,581,315.
FR-A-2335235 offenbart die Herstellung eines stickstoffhaltigen Antitumor-Polysaccharids durch Extrahieren eines Basidiomycetenpilzes, der von der Gattung Coriolus sein kann.
EP-A-0022426 betrifft eine nasale Zubereitung zur Verhinderung von Infektionen, die durch Viren des Atinungstraktes verursacht werden. Der wirksame Bestandteil der Zubereitung sind ein oder mehrere aus Pilzen erhaltene stickstoffhaltige Polysaccharide.
Bach, Comp. Immun. Microbiol. Infect. Dis. 2, 2/3, 233-236, 1986 betrifft mögliche klinische Indikationen von Immunstimulanzien. Eine lange Liste von Immunstimulanzien schließt KRESTIN (Warenzeichen) ein. Okada und Minamishima, Microbiol. Immunol. 31(1), 45-47, 1987 untersuchten die wirtsvermittelte antivirale Wirkung von zwei Modifikatoren OK-432 und PS-K (KRESTIN) der biologischen Antwort gegen das Mäusecytomegalovirus in normalen und immunologisch defizienten Mäusen des gleichen Wurfs.
Es wurde nun gefunden, daß die Adsorption des humanen Immundefizienzvirus (HIV), welches ein Retrovirus ist, durch menschliche Lymphozyten verhindert wird, wenn das HIV mit einem Protein-Polysaccharid behandelt wird, welches aus einem Basidiomyceten gewonnen wird, der zu der Gattung Coriolus gehört, und daß das Protein-polysaccharid merklich die Aktivität der reversen Transkriptase hemmen kann, welche für die Replikation des Virus unerläßlich ist.
Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung eines Protein-Polysaccharids bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung als antiretrovirales Mittel bereit, wobei dieses Protein-Polysaccharid durch Extrahieren des Mycels oder Fruchtkörpers, welche aus einer Kultur eines Basidiomyceten, der zu der Gattung Coriolus gehört, erhalten werden, mit heißem Wasser oder einer wässrigen alkalischen Lösung erhalten werden kann und die folgenden Eigenschaften hat:
(i) ein Molekulargewicht von 5.000 bis 300.000 (gemessen durch Ultrazentrifugations-Analyse);
(ii) einen Proteingehalt von 18 bis 38 Gewichtsprozent, wobei die Proteinkomponente einen Stickstoffgehalt von 3 bis 6 Prozent hat;
(iii) der Polysaccharidteil ist aus β-D-Glucan-Einheiten zusammengesetzt, welche eine verzweigte Struktur haben, die 1 T 3, 1 T 4 und 1 T 6 Bindungen enthält;
(iv) nicht weniger als 36 Prozent der Aminosäuren der Proteinkomponente sind die sauren Aminosäuren Asparaginsäure und Glutaminsäure und die neutralen Aminosäuren Valin und Leucin, während nicht mehr als 8 Prozent der Aminosäuren der Proteinkomponente die basischen Aminosäuren Lysin und Arginin sind;
(v) das Protein-Polysaccharid ist in Wasser löslich, aber in Methanol, Pyridin, Chloroform, Benzol und Hexan kaum löslich; und
(vi) das Protein-Polysaccharid beginnt sich zu zersetzen, wenn es auf 120ºC erwärmt wird.
Das Protein-Polysaccharid kann folglich verwendet werden, um retrovirale Infektionen wie AIDS zu behandeln. In den Abbildungen zeigt Fig. 1 die Hemmungsrate der Aktivität der reversen Transkriptase durch KRESTIN, und Fig. 2 zeigt die Hemmwirkung von KRESTIN gegen die Adsorption von HIV auf Lymphozyten.
Das Protein-Polysaccharid zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung wird aus den Mycelen eines Pilzes gewonnen, welcher zu der Gattung Coriolus gehört (FERM-P2412 (ATCC 20547)) und wird unter dem Warenzeichen KRESTIN verkauft (siehe "Saikin no Shinyaku" (Die neuesten Arzneimittel), Band 28, Seiten 14-16 (1977) und Band 29, Seiten 96-101 (1978); "Iyakuhin Yoran" (Pharmazeutika-Handbuch), Seite 1346, Mai 1979, 6. Auflage, Yakugyo Jihosha; und "Iryoyaku, Nippon Iyakuhin Shu" (Arzneimittel, eine Sammlung japanischer Pharmazeutika), 7. Ausgabe, Seite 240 (1983) Yakuji Jihosha).
Die folgende Beschreibung gibt einen Überblick über die charakteristischen Eigenschaften von KRESTIN.
Der Polysaccharidteil der Hauptfraktion ist aus β-D-Glucan zusammengesetzt, und dieser Glucanteil hat eine verzweigte Struktur, die 1 T 3, 1 T 4 und 1 T 6 Bindungen enthält. Dieses Polysaccharid enthält Protein mit einem Stickstoffgehalt von 3 - 6%. Die Aminosäuren der Proteinkomponente sind hauptsächlich saure Aminosäuren wie Asparaginsäure oder Glutaminsäure und neutrale Aminosäuren wie Valin oder Leucin. Basische Aminosäuren wie Lysin oder Arginin sind nur in geringer Menge vorhanden. Dieses Protein-Polysaccharid ist in Wasser löslich, aber kaum löslich in Methanol, Pyridin, Chloroform, Benzol und Hexan, und beginnt sich zu zersetzen, wenn es auf etwa 120ºC erwärmt wird.
KRESTIN enthält etwa 18 bis 38 Gew.-% Protein und hat ein Molekulargewicht von 5.000 bis 300.000 (bestimmt durch Ultrazentrifugations-Analyse).
Wie obenangegeben wurde KRESTIN bereits der Gesellschaft als Arzneimittel gegen Krebs angeboten und es hat eine sehr niedrige Toxizität, es kann keine Störung der Darmflora verursachen und ist für Langzeitverabreichung geeignet. Auch hat es keinen Einfluß auf die Mutagenität oder allergische Reaktionen, so daß keine Gefahr besteht, eine teratogene Wirkung oder allergische Reaktionen hervorzurufen, und es ist deshalb eine sehr sichere Substanz zur medizinischen Verwendung.
Das erfindungsgemäß verwendete Protein-Polysaccharid (im folgenden als die vorliegende Substanz bezeichnet) verhindert die Adsorption von humanem Immundefizienzvirus (HIV), welches eine Art von Retrovirus ist, auf menschlichen Lymphozyten und es hemmt auch merklich die Aktivität der reversen Transkriptase, die für die Replikation des Virus unerläßlich ist. Dies bezeugt die hohe Wirksamkeit der vorliegenden Substanz bei der Behandlung von retroviralen Infektionskrankheiten wie dem erworbenen Immundefizienzsyndrom (AIDS), welches durch HIV verursacht wird.
Die vorliegende Substanz hat eine sehr geringe Toxizität und verursacht beinahe keine schädlichen Nebenwirkungen und ist deshalb als Substanz bekannt, die sehr sicher für den lebenden Organismus ist. Die akute Toxizität der vorliegenden Substanz ist in Tabelle 1 unten gezeigt. Tabelle 1 Untersuchtes Tier Verabreichungsweg weiblich männlich Maus Ratte oral
Die in obiger Tabelle gezeigte akute Toxizität wurde durch das folgende Testverfahren bestimmt.
Als Versuchstiere wurden Mäuse des ICR-JCL-Stamms, die 4 bis 5 Wochen alt waren und 21 bis 24 g Wogen, und Ratten vom Donryu-Stamm, die 4 bis 5 Wochen alt waren und 100 bis 150 g Wogen, verwendet. Die vorliegende Substanz wurde in einer physiologischen Kochsalzlösung aufgelöst und den Versuchstieren oral verabreicht. Die allgemeinen Symptome, Tod und Körpergewicht eines jeden Versuchstieres wurden über einen Zeitraum von 7 Tagen beobachtet und am Ende dieses Beobachtungszeitraumes wurde jedes Versuchstier getötet und seziert.
Wie aus Tabelle 1 ersichtlich ist, wurde der Tod von Ratten und Mäusen nicht herbeigeführt, selbst wenn ihnen die größte mögliche Dosis der vorliegenden Substanz gegeben wurde, und es war praktisch unmöglich, den LD&sub5;&sub0;-Wert zu bestimmen. Dies zeigt eine derart hohe Sicherheit der vorliegenden Substanz für den tierischen Organismus an.
Wie aus dem Obigen ersichtlich ist, hat die vorliegende Substanz eine sehr geringe akute Toxizität und ist als antiretrovirales Arzneimittel brauchbar, welches eine Hemmwirkung gegen eine retrovirale Infektion aufweist und sicher im Gebrauch ist. Somit ist die vorliegende Substanz wirksam bei der Behandlung von retroviralen Infektionskrankheiten.
Bei der Verwendung der vorliegenden Substanz als antiretrovirales Arzneimittel kann die vorliegende Substanz zu jeder gewünschten Form einer Zubereitung (pharmazeutischen Zusammensetzung) verarbeitet werden. Auch kann die Zubereitung in jeder gewünschten Weise entweder oral oder parenteral verabreicht werden. Ferner wird die Wirksamkeit der pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung nicht verringert, selbst wenn sie in Kombination mit anderen bekannten antiretroviralen Arzneimitteln wie Azido-3'-dioxythymidin (AZT) verwendet wird. Folglich erweist sich die Verwendung der vorliegenden Substanz in Kombination mit anderen bekannten Arzneimitteln wie den obenerwähnten als wirksames Mittel zur Behandlung von retroviralen Infektionskrankheiten.
Im Fall der oralen Verabreichung kann die Zubereitung in Form von einer Tablette, von Körnern, von Pulver oder von Kapseln vorliegen, welche in ihrer Zusammensetzung einen oder mehrere Träger oder Adjuvanzien enthalten können, die im allgemeinen für die pharmazeutische Zusammensetzung verwendet werden, wie Bindemittel, Füllstoffe (inclusion), Exzipienzien, Gleitmittel, Desintegrationsmittel oder Netzmittel. Wenn sie als orale flüssige Zubereitung verwendet wird, kann die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zu einer Flüssigkeit zur inneren Verwendung, Schüttelmischung, Suspension, Emulsion oder Sirup verarbeitet werden. Auch kann die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung in Form eines trockenen Produkts vorliegen, welches bei der Verwendung in eine Lösung überführt wird. Solche Flüssigzubereitungen können allgemein verwendete Arten von Additiven und/oder Konservierungsmitteln enthalten.
Im Falle einer Injektion kann die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung solche Additive wie Stabilisator, Puffermittel, Konservierungsmittel oder isotonisierendes Mittel enthalten, und die Zubereitung kann in Form einer Einzeldosisampulle oder in Mehrfachdosierungsbehältern angeboten werden. Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann in die Form einer wässrigen Lösung, Suspension, Lösung oder Emulsion in einem öligen oder wässrigen Träger gebracht werden. Die vorliegende Substanz als wirksamer Bestandteil kann in Form eines Pulvers vorliegen, welches in einem geeigneten Träger wie pyrogenfreien sterilisierten Wasser vor der Verwendung wieder aufgelöst wird.
Das antiretrovirale Arzneimittel der vorliegenden Erfindung wird den Menschen und Tieren entweder oral oder parenteral verabreicht. Eine sublinguale Verabreichung ist in der Form der oralen Verabreichung eingeschlossen. Die Form der parenteralen Verabreichung schließt Injektionen wie subkutane, intramuskuläre und intravenöse Injektion und Einträufeln ein.
Die Dosierung des antiretroviralen Arzneimittels der vorliegenden Erfindung ist variabel in Abhängigkeit davon, ob das Subjekt Mensch oder Tier ist, und von solchen Faktoren wie Alter, individueller Verschiedenheit oder Zustand der Erkrankung abhängig, aber üblicherweise liegt, wenn das Subjekt ein Mensch ist, die orale Dosis der vorliegenden Substanz bei 10 bis 1000 mg, vorzugsweise 20 bis 600 mg pro 1 kg Körpergewicht und Tag und diese Menge der vorliegenden Substanz wird in einer bis drei Portionen gegeben.
Die vorliegende Substanz ist eine pharmazeutische Substanz, die eine extrem hohe Sicherheit bietet und wirksam ist gegen retrovirale Infektionskrankheiten, die durch HIV verursacht werden, wie z.B. AIDS (erworbenes Immundefizienzsyndrom).
Die vorliegende Erfindung wird im folgenden ausführlicher unter Bezugnahme auf die Beispiele davon beschrieben, aber die Beispiele sollen nur zur Erläuterung dienen und nicht so verstanden werden, daß sie den Umfang der Erfindung einschränken.

Beispiel 1

Ein Retrovirus hat RNA als Gen und führt eine DNA-Synthese mit Gen-RNA als Templat durch, wobei es seine eigene reverse Transkriptase in der infizierten Zelle verwendet. Die reverse Transkriptase ist ein Enzym, welches für die Retroviren charakteristisch ist. In diesem Beispiel wurde untersucht, ob die vorliegende Substanz die Aktivität der reversen Transkriptase hemmt oder nicht.
20 mg KRESTIN wurden in 10 ml sterilisiertem destillierten Wasser gelöst und die Lösung wurde auf eine Konzentration von 2,0, 1,0, 0,5, 0,2, 0,1 oder 0,05 mg/ml eingestellt. 1 ul 20 mM DTT (Dithiothreitol, hergestellt von Sigma Co., Ltd.), 5 ul einer 5-fach konzentrierten Enzymreaktionslösung (250 mM Tris-HCl (pH 8,3), 250 mM KCl und 40 mM MgCl&sub2;), 1 ul einer 3d NPT-Lösung (1 mM dATP, 1 mM dGTP und 1 mM dTTP, hergestellt von Sigma Co., Ltd.), 2 ul eines 100 ug/ml Oligomers (dT)&sub1;&sub2;&submin;&sub1;&sub8; (PL Biochemicals Co., Ltd), 1 ul Messenger- RNA (gewonnen aus normaler Rattenleber, 1 ug/ul), 0,5 ul RNase-Hemmer (16 Einheiten/ul, Takara Shuzo KK) und 1 ul [α-³²P]-dCTP (bis zu 800 Ci/mmol, 10 uCi/ul, Amasham Japan Co., Ltd.) wurden in ein 1,5 ml Eppendorf-Reaktionsgefäß gegeben und das Eppendorf-Reaktionsgefäß wurde in ein Wasserbad von 37ºC gestellt.
5 min. danach wurden 12,5 ul der zuvor hergestellten 1mg/ml KRESTIN-Lösung in das Reaktionsgefäß gegeben, gefolgt von einer weiteren Zugabe von 1 ul reverse Transkriptase (gewonnen aus Rous-assoziiertem Virus, 7 Einheiten/ul, hergestellt von Takara Shuzo Kabushiki Kaisha), so daß die Endmenge der Reaktionslösung 25 ul ergibt, und sie wurden bei 37ºC reagieren gelassen.
Eine Stunde danach wurden 5 ul der Reaktionslösung in 2 cm x 2 cm-Bögen DEAE-Papier (hergestellt von Toyo Roshi Kabushiki Kaisha) eindringen gelassen. Nach dem Trocknen an der Luft wurde jeder Filterpapierbogen in 10 ml einer 0,5 M Na&sub2;HPO&sub4;-Lösung eingetaucht und [α-³²p]-dCTP, welches nicht für die DNA-Synthese verwendet worden war und auf dem Filterpapier zurückblieb, wurde unter Schütteln weggewaschen. (Dieser Vorgang wurde 5x in einem 5 Minuten-Intervall durchgeführt).
Danach wurden die so behandelten DEAE-Papierbögen in ein Gläschen gegeben, welches 10 ml eines flüssigen Szintillationscocktails enthielt (hergestellt von Amasham Japan Co., Ltd.) und die Radioaktivität (c.p.m.) eines jeden DEAE-Papierbogens wurde eine Minute lang von dem Szintillationszähler (hergestellt von Aroka Co., Ltd.) gezählt.
Ähnliche Proben wurden mit den 2,0, 0,5, 0,2, 0,1 und 0,04 mg/ml KRESTIN-Lösungen hergestellt und ähnliche Messungen wurden an diesen Proben durchgeführt.
Die Hemmrate (%) der Aktivität der reversen Transkriptase wurde nach der folgenden Formel bestimmt:
Hemmrate der Aktivität der reversen Transkriptase (%) =
Co: Radioaktivität der Probe ohne Zugabe der vorliegenden Substanz
Cs: Radioaktivität der Probe mit Zugabe der vorliegenden Substanz
Die Hemmrate der Aktivität der reversen Transkriptase von KRESTIN ist in Fig. 1 gezeigt.
Wie aus Fig. 1 ersichtlich ist, hemmte die vorliegende Substanz deutlich die Aktivität der reversen Transkriptase.

Beispiel 2

Viren werden auf der Zielzelle adsorbiert und dringen in sie ein und werden repliziert, wobei sie eine solche Zielzelle verwenden. In diesem Beispiel wurde untersucht, ob die vorliegende Substanz die Adsorption von HIV auf menschlichen Lymphozyten hemmt.
1 ml jeder Suspension von humanem Immundefizienzvirus (HIV-1) und 1 ml jeder KRESTIN-Lösung (0,1, 0,2, 0,4 oder 0,8 mg/ml Konzentration) wurden in ein Reagenzglas gegeben und das Reagenzglas wurde unbewegt in Eis gestellt. Zwei Stunden danach wurde 1 ml einer Virussuspension aus jedem Reagenzglas entnommen und das Virus wurde auf einem von menschlichen Lymphozyten abgeleiteten Zellstamm MT-4 (Jpn. J. Cancer Res. (Gann), 28, 219-229 (1982)) bei einer Multiplizität der Infektion (M.O.I.) von annähernd gleich 2 adsorbiert. Nach der Abtrennung durch Zentrifugation bei 2000 r.p.m. wahrend 10 min. wurde der Überstand entfernt und die niedergeschlagenen MT-4 Zellen wurden in RPMI 1640 (Gibco Laboratories, NY), welches 20% FCS enthielt, freigesetzt, so daß die Zellkonzentration 2 x 10&sup5;/ml wurde. Die MT-4 Zellsuspension wurde in 100 ul-Portionen in die 96-Loch-Platten pipettiert und in Luft unter den Bedingungen von 5% CO&sub2; und 37ºC kultiviert. Am 3. Tag der Kultur wurden die Zellen, die HIV-1 adsorbiert hatten, und Zellen, die es nicht adsorbiert hatten, unter Verwendung der indirekten Fluoreszenzantikörpermethode bestimmt.
Die MT-4 Zellen wurden durch eine Methanolbehandlung fixiert und mit dem Antiserum von HIV-1-infizierten Patienten bei 37ºC reagieren gelassen. 30 min. danach wurden die Zellen mit PBS gewaschen und mit Fluoreszeinisocyanat-konjugiertem Kaninchen-anti-Mensch-IgG (Immunglobulin) bei 37ºC reagieren gelassen.
500 MT-4 Zellen wurden unter einem Fluoreszenzmikroskop beobachtet und die fluoreszenzpositiven Zellen wurden als Zellen gerechnet, die HIV-1 adsorbiert hatten.
Verhältnis von Zellen, die HIV-1 adsorbiert hatten (%) =
Zellen, die HIV-1 adsorbiert haben/500 beobachtete Zellen x 100
Die Ergebnisse sind in Fig. 2 gezeigt. Wie aus Fig. 2 ersichtlich ist, wurde die Adsorption von HIV-1 (HTLV-III) auf Lymphozyten durch die Zugabe von 400 ug/ml oder mehr der vorliegenden Sustanz vollkommen verhindert.
Wie in dem Beispiel 1 und 2 beschrieben ist, hat die vorliegende Substanz eine Hemmwirkung gegen die Adsorption von HIV-1 auf menschlichen Lymphozyten ebenso wie eine die reverse Transkriptase hemmende Wirkung und wird für wirksam gegen die mit der HIV-Infektion zusammenhängenden Krankheiten wie AIDS gehalten.

Zubereitungsbeispiel

300 mg KRESTIN wurde in die harten Kapseln Nr. 0 unter Verwendung einer mit Druck arbeitenden automatischen Füllmaschine eingefüllt, um die Kapseln zu erhalten.

Claims

1. Verwendung eines Protein-Polysaccharids bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung als antiretrovirales Mittel, wobei dieses Protein-Polysaccharid durch Extrahieren des Mycels oder Fruchtkörpers, welche aus einer Kultur eines Basidiomyceten, der zu der Gattung Coriolus gehört, erhalten werden, mit heißem Wasser oder einer wäßrigen alkalischen Lösung erhalten werden kann und die folgenden Eigenschaften hat:

(i) ein Molekulargewicht von 5.000 bis 300.000 (gemessen durch Ultrazentrifugations-Analyse);

(ii) einen Proteingehalt von 18 bis 38 Gewichtsprozent, wobei die Proteinkomponente einen Stickstoffgehalt von 3 bis 6 Prozent hat;

(iii) der Polysaccharidteil ist aus β-D-Glucan-Einheiten zusammengesetzt, welche eine verzweigte Struktur haben, die 1 T 3, 1 T 4 und 1 T 6 Bindungen enthält;

(iv) nicht weniger als 36 Prozent der Aminosäuren der Proteinkomponente sind die sauren Aminosäuren Asparaginsäure und Glutaminsäure und die neutralen Aminosäuren Valin und Leucin, während nicht mehr als 8 Prozent der Aminosäuren der Proteinkomponente die basischen Aminosäuren Lysin und Arginin sind;

(v) das Protein-Polysaccharid ist in Wasser löslich, aber in Methanol, Pyridin, Chloroform, Benzol und Hexan kaum löslich; und

(vi) das Protein-Polysaccharid beginnt sich zu zersetzen, wenn es auf 120ºC erwärmt wird.

2. Verwendung nach Anspruch 1, worin das Arzneimittel für die Verwendung gegen ein humanes Immundefizienz-Virus (HIV) ist.

3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei das HIV HIV-1 ist.

4. Verwendung nach Anspruch 1, worin das Arzneimittel für die Verwendung bei der Behandlung von AIDS ist.