DE3825397C2 - Verwendung von Papaverin und seinen Salzen zur Bekämpfung von AIDS - Google Patents
Verwendung von Papaverin und seinen Salzen zur Bekämpfung von AIDSInfo
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Description
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Papaverin und
seinen physiologisch verträglichen Salzen für die Prophylaxe
und Therapie von AIDS.
Retrovirus-Infektionen sind für das Syndrom der Immunschwä
che (AIDS) und die AIDS-verwandte Krankheit ARC verantwort
lich. AIDS und ARC werden vermutlich durch HIV erzeugt.
HIV-Antikörper werden im Serum fast aller Patienten, bei denen
AIDS oder ARC diagnostiziert wird, nachgewiesen. Lymphadeno
pathie-assoziiertes Virus (LAV) und humanes T-Zell-lympho
trope-Virus Typ III (HTLV-III) sowie auch verwandte Retro
viren wurden von einer großen Zahl von AIDS-Patienten iso
liert. Alle diese Viren haben die gleichen wichtigen Eigen
schaften. HTLV-III und LAV sind wahrscheinlich vom gleichen
Virusstamm wie HIV.
AIDS ist eine Krankheit, die durch den Verlust der zellulären
Immunität sowie die Entwicklung von häufigen und schließlich
tödlichen opportunistischen Infektionen gekennzeichnet ist.
Die Diagnose von AIDS wird definiert als "das Auftreten einer
Krankheit, die auf einen Defekt im zellulären Immunsystem
hinweist, in einer Person, in der keine Ursache für diese
verminderte Resistenz zu der Krankheit bekannt ist" (Lane,
H.C. & Fauci, A.S. Ann. Rev. Immunol., 1985, Bd. 3, S.
477-500).
Die Verwendung des Ausdrucks HIV umfaßt die Retroviren HIV-1
oder HIV-2 (Human Immunodeficiency Virus Typ 1 und Human
Immunodeficiency Virus Typ 2), die 1983 entdeckt wurden. HIV
befällt und reduziert die Anzahl einer Untergruppe der wei
ßen Blutkörperchen, die als T-Lymphozyten bezeichnet werden.
An der Zelloberfläche dieser T-Lymphozyten ist ein Molekül,
das als CD4 bezeichnet wird (solche Zellen werden auch als
T4 Zellen bezeichnet). Diese Lymphozyten, die größtenteils
zur funktionell definierten Helfer/Induktoren-Untergruppe ge
hören, umfassen den größten Teil der reifen T-Zellen. Eine
weitere große Untergruppe der T-Zellen hat ein CD8 Molekül an
ihrer Zelloberfläche. Diese Zellen werden auch als TB Zellen
bezeichnet. Sie werden als Suppressor/cytotoxische Zellen
klassifiziert. Normalerweise beträgt das T4/T8 Verhältnis
1,5 : 1 bis 2,0 : 1. In AIDS-Patienten ist das Verhältnis
aufgrund der Abnahme der absoluten Zahl der T4-Zellen und ge
nerell normaler Anzahl der T8-Zellen umgekehrt.
T4-Zellen erkennen spezifisch und proliferieren als Antwort
auf Antigene, denen sie im Körper begegnen und sezernieren
gleichzeitig eine Vielzahl von Proteinen, die als Lymphokine
bezeichnet werden und andere Zellen des Immunsystems steuern.
Nach Signalisierung durch T4-Zellen erkennen B-Lymphozyten
Antigene, z. B. Bakterien und Viren, und sezernieren spezifi
sche Antikörper, die diese neutralisieren oder eliminieren.
Nach Signalisierung durch T4-Zellen werden cytotoxische
T-Zellen ("T8") zur Abtötung von Zellen aktiviert, die durch
intrazelluläre Pathogene infiziert sind. Auch steuern
T4-Zellen die Aktivität der Zellen des Immunsystems, die als
natürliche Killerzellen und Makrophagen bezeichnet werden
und die bei der Antwort auf Infektionen und vielleicht in
der Anfangsphase von Karzinomen eine Rolle spielen.
Ein kritisches frühes Stadium der HIV-Infektionen umfaßt das
Ankoppeln des Virus mittels seiner Glykoproteinhülle an einen
Rezeptor an der Oberfläche einer anfälligen T4-Zelle, das
CD4-Molekül. Das CD4-Molekül auf der T4-Zelloberfläche scheint
potentielle Zielzellen von HIV zu unterscheiden. Es dient als
Rezeptormolekül, das das Virus bindet und die Infektion und
die darauf folgende Virusreplikation sowie die cytophati
schen Konsequenzen der Virusinfektionen ermöglicht.
Der Immundefekt von AIDS zeigt die Bedeutung der T4-Lympho
zyten. Aufgrund des Verlustes dieser Zellen haben die übri
gen T-Lymphozyten von AIDS-Patienten verminderte oder feh
lende Reaktionen auf Antigene und zeigen subnormale Produk
tion von wesentlichen immunsteuernden Faktoren. Aufgrund der
Abnahme ihrer Anzahl und der funktionellen Kapazität können
T4-Zellen nicht das Reifen der B-Zellen und cytotoxischen
T-Zellen steuern. Die Fähigkeit von AIDS-Patienten, Antikörper
reaktionen gegen neue Antigene herbeizuführen, ist sehr be
einträchtigt, obwohl paradoxerweise oft hohe Antikörper-Spie
gel gegen zuvor aufgetretene Antigene einschließlich HIV im
Serum der Patienten vorliegen; Institute of Medicine,
National Academy of Science, Confronting AIDS, Washington,
D.C., National Academy Press 1986, S. 37-44 und 177-199).
Zur Zeit wird AIDS und ARC hauptsächlich in bestimmten Risi
kogruppen, wie Homosexuellen, Drogensüchtigen oder Patienten
gefunden, die mehrfache Transfusionen oder Blutprodukte, wie
Faktor VIII, erhalten haben. Blutspender werden heute routi
nemäßig auf HIV-Antikörper untersucht. In Zukunft sollte des
halb die Verbreitung von HIV durch Bluttransfusionen und Blut
produkte nicht mehr erfolgen. AIDS wird zunehmend auch in
der heterosexuellen Bevölkerung gefunden.
Es gibt zunehmend Beweise dafür, daß die Makrophagen/Mono
zyteninfektionen ein wichtiger Faktor sind in der Fortdauer
und Weiterentwicklung der HIV-Infektionen, im Einleiten
eines Gehirnschadens, der bei AIDS geschieht, und beim Aus
lösen des Zusammenbruchs des Immunsystems, wie er sich durch
den starken Verlust der T4-Lymphozyten zeigt. Crowe et al.
haben mit anti-HIV-p24-Antikörpern gezeigt, daß Monozyten/Makrophagen
mit HIV infiziert werden können. Sie haben nach
gewissen, daß bis zu 70% der Zellen von einzelnen Spendern
infiziert werden konnten; AIDS Research and Human Retroviruses,
Bd. 3, Nr. 2, 1987, S. 135. Nicholson et al. haben eine
HTLV-III/LAV-induzierte Wirkung bei der Monozytenfunktion anstel
le von (oder zusätzlich zu) einem inneren Defekt in überle
benden T-Zellen vorgeschlagen, um die Anomalie in den
T-Zell-Tests, die monozytenabhängig sind, wie durch
Kermesteere-Mitogen verursachte Ig Synthese und proliferative Antworten
auflösliche Antigene zu erklären. Diese T-Zell-Tests wurden
vorher schon als anomal beschrieben, selbst wenn sie als
T-Zellen-Subgruppen untersucht wurden; The Journal of Immunology,
Bd. 137, Nr. 1, 1986, S. 323.
Da nachweislich der erste Schritt, wenn eine Fremdsubstanz in
den Körper eindringt, seine Aufnahme durch mononukleare Pha
gozyten ist, ist es vorstellbar, daß diese Zellen ein primä
res Ziel des HIV sind. Gartner et al. haben gezeigt, daß die
Virusbildung in HTLV-III/LAV infizierten Makrophagen hoch und
langlebig war. Dies weist darauf hin, daß diese Zellen bei
der Verbreitung und dem Fortbestehen des Virus eine Rolle spie
len. Sie haben gezeigt daß in den untersuchten Situationen
die HTLV-III/LAV-Replikation in Makrophagen sehr produktiv
war; Science, Bd. 233, 1986, S. 215.
Ho et al. haben festgestellt, daß normale aus Blut stammende
Monozyten/Makrophagen in vitro anfällig sind gegen Infektion
durch das HTLV-III, dem Erreger von AIDS. Auch wurde HTLV-III
aus Monozyten/Makrophagen von Patienten isoliert, die mit dem
Virus infiziert waren. Es wurde darum postuliert, daß
HTLV-III-infizierte Monozyten/Makrophagen als Vektor für die Ver
breitung des Virus zu Zielorganen und als Reservoir zum Fort
bestehen des Virus dienen, wie dies auch für andere Lenti
viren, einschließlich Visna-Virus und dem caprinen
Arthritis-Encephalitis-Virus, gezeigt wurde; J. Clin. Invest., Bd. 77,
1986, S. 1712.
Ein Antivirusmittel, das alle infizierenden HIV abtöten oder
seine Replikation vollkommen hemmen könnte und gleichzei
tig ein akzeptables toxisches Profil hat, ist offensicht
lich erwünscht, jedoch ist die Situation so, daß zur Zeit
kein solches Mittel verfügbar ist.
Mit dem vermehrten Verständnis der Rolle der Makrophagen bei der
Pathogenese von AIDS wird klar, daß eine wirksame Antivirus-Strategie
die Behandlung der infizierten Makrophagen und die
Hemmung der Infektion dieser Zellen umfaßt. Die einzigen zur
Zeit von der F.D.A. zugelassenen Antivirusmittel zur Behand
lung von AIDS sind Azidothymidin (AZT) und Pentamidin-ise
thionat (PENTAM 300). AZT ist vollkommen unwirksam zur Hem
mung der Infektion von Makrophagen oder der Regulierung der
HIV-Vermehrung in infizierten Makrophagen. Es wurde gefunden,
daß AZT bei Langzeit-Verabfolgung unerwünschte Nebenwirkungen
hat, wie Anämie, Leukopenie und Neutropenie.
Azidothymidin, Bisdesoxycytidin, Suramin, Phosphonoformat
und Antimonwolframat werden zur Zeit auf ihre Eignung zur
Bekämpfung des Syndroms der Immunschwäche untersucht. Diese
Verbindungen hemmen die Reverse Transkriptase (RT). Alle
diese Arzneistoffe haben den Nachteil einer hohen Toxizität.
Deshalb ist es erwünscht, Arzneistoffe mit geringerer Toxizi
tät zu entwickeln bzw. bereitzustellen, die sich zur Prophy
laxe und Therapie des Syndroms der Immunschwäche eignen.
Die vorliegende Erfindung beruht auf dem Befund, daß
Papaverin und seine Salze die Replikation von HIV in mensch
lichen Lymphozyten hemmt. Die Wirkung beruht nicht auf einer
Hemmung der Reversen Transkriptase.
Papaverin wird als Spasmolytikum verwendet, z. B. bei Spasmen
im Bereich des Magen-Darmtraktes, der abführenden Harnwege
oder des Gefäßsystems.
Vor kurzem wurde die antivirale Wirkung von Papaverin in
vitro gegenüber bestimmten Viren beschrieben, z. B. Typ
I-Herpes Virus, Adeno- und Masern-Virus, Hühnerpocken- und
MSV-Harvey-Virus und murinem Retrovirus; vgl. Müller et al.,
Proc. Natl. Acad. Sci., Bd 79 (1982), Seiten 1633 bis 1639,
und Turano et al., Med. Biol. Enr., Bd. 4 (1976), S.
861-865. Die antivirale Wirkung von Papaverin legt jedoch seine
Wirkung gegen HIV aus folgenden Gründen nicht nahe:
- a) Die veröffentlichten Daten beziehen sich lediglich auf in vitro Ergebnisse, und sie lassen deshalb keine Voraus sagen über die Wirkung von Papaverin in vivo zu;
- b) es ist bekannt, daß bestimmte antivirale Wirkstoffe gegen über anderen Viren anderer Species inaktiv sind;
- c) trotz intensiver Forschungen in den letzten Jahren sind das HIV und HTLV-Virus erheblich verschieden von anderen Typen menschlicher Viren, und sämtliche klassischen anti viralen Verbindungen sind gegenüber diesen Viren unwirk sam.
Es wurde festgestellt, daß die Wirkung von Papaverin auf
einer Hemmung oder Inaktivierung der viralen Proteine be
ruht. Dementsprechend kann Papaverin oder eines seiner physio
logisch verträglichen Salze zusammen mit anderen Wirkstoffen
verwendet werden, die einen anderen Wirkungsmechanismus auf
weisen, z. B. den Inhibitoren der Reversen Transkriptase.
Auf diese Weise greifen die beiden Wirkstoffe in den Replika
tionszyklus des Virus an unterschiedlichen Stellen ein. Die
Nebenwirkungen werden durch Verminderung der Dosis der einzel
nen Arzneistoffe, insbesondere des stärker toxischen, ver
mindert. Bei Versuchen an H9 Zellen, die mit HIV infiziert
sind und die 20 Tage ansteigenden Dosen von Papaverin bei je
der Änderung des Mediums ausgesetzt wurden, konnte eine signi
fikante Hemmung der viralen Replikation bei einer Konzentra
tion von 10 µg/ml beobachtet werden. Bei dieser Papaverin
Konzentration ist keine signifikante Wirkung auf die
Zellproliferation feststellbar. Die Gegenwart von HIV in den
Kulturen wurde mittels der RT-Aktivität nachgewiesen; vgl.
Cancer Res., Bd. 45 (1985), S. 4592. Die Expression des vira
len Proteins p24 wurde durch den Radioimmuntest bestimmt;
vgl. Int. J. Cancer, 3d. 38 (1986), S. 587. In den gleichen
Zellen, die mit HIV infiziert worden waren und die 15 Tage
mit 10 µg/ml Papaverin behandelt wurden, wurden die viralen
Proteine am Tag 5, 10 und 15 aus den Kulturen extra
hiert und durch Western-Transfer nachgewiesen.
Bereits am 5. Tag wurde eine teilweise Verminderung der vi
ralen Proteine beobachtet, während am 15 Tag ein praktisch
vollständiges Verschwinden sämtlicher viralen Banden beob
achtet werden konnte. Im Kontrollversuch zeigten Kulturen,
die nicht mit Papaverin behandelt worden waren, die für HIV
typische Verteilung der Proteine. Analoge Ergebnisse wurden
bei Verwendung von infizierten menschlichen Lymphozyten erhal
ten. Ebenfalls bei einer Dosis von 10 µg/ml Papaverin konnte
die virale Infektiosität und Abnahme der Lymphozyten
(PBMC), die durch das Virus verursacht wurde, vermindert
werden. Auch die viralen Marker (RT und p24) waren signifi
kant vermindert. Die RT-Aktivität wurde um etwa 40% vermin
dert und die p24 Expression war etwa 7 mal niedriger als bei
den Kontrollen.
Auch die Bildung von syncytialen Zellen war beträchtlich ver
mindert ( 0,01) nach Inkubation mit Papaverin.
Eine ähnliche Wirkung wurde bei Verwendung von Lymphozyten
beobachtet, die vorher mit Papaverin inkubiert und anschlie
ßend mit HIV infiziert worden waren. Dieser Effekt spricht für
eine prophylaktische Wirkung des Papaverins. Papaverin zeigt anscheinend
in vivo auch eine immunmodulierende Wirkung, die mit den vorstehend auf
geführten Effekten kooperiert.
Im Hinblick auf die vorstehend geschilderten Ergebnisse und
seine vernachlässigbare Toxizität sind Papaverin und seine
physiologisch verträglichen Salze geeignet zur Prophylaxe
und Therapie von AIDS.
Die aus Papaverin und seinen physiologisch verträglichen Sal
zen herstellbaren Arzneimittel können oral oder parenteral
verabfolgt werden. Die Herstellung von Arzneimitteln kann
beispielsweise nach Remington′s Pharmaceutical Sciences
Handbook, Hack Pub. Co. NY. USA erfolgen. Typische Arznei
mittel sind Kapseln, Tabletten, Sirups, Injektionspräparate
zur intravenösen oder intramuskulären Gabe und Arzneimittel
mit verzögerter Wirkstoffabgabe.
Die Arzneimittel können gegebenenfalls noch andere Wirkstof
fe enthalten, wie Azidothymidin, Suramine, Phosphonoformat,
Antimonwolframat, Bisdesoxycytidin und/oder Immunmodulatoren.
Die Posologie von Papaverin hängt von mehreren Faktoren ab,
wie Körpergewicht, Geschlecht und Alter des Patienten. Im
allgemeinen werden etwa 50 bis 500 mg Papaverin oder dessen
Salz pro Dosierungseinheit verwendet. Die Dosierungseinheit
kann 1 bis 4 mal täglich gegeben werden. Die Behandlung kann
mehrere Wochen oder Monate fortgesetzt werden, weil das
Papaverin eine niedrige Toxizität hat.
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- Verwendung von Papaverin und seinen physiologisch verträgli chen Salzen für die Prophyla xe und Therapie von AIDS.
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