DE3878700T2 - Verfahren zur herstellung von thiazolobenzimidazolen und zwischenprodukte. - Google Patents
Verfahren zur herstellung von thiazolobenzimidazolen und zwischenprodukte.Info
- Publication number
- DE3878700T2 DE3878700T2 DE8888300432T DE3878700T DE3878700T2 DE 3878700 T2 DE3878700 T2 DE 3878700T2 DE 8888300432 T DE8888300432 T DE 8888300432T DE 3878700 T DE3878700 T DE 3878700T DE 3878700 T2 DE3878700 T2 DE 3878700T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- acid
- formula
- water
- compound
- process according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 title 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 19
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 11
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims abstract description 10
- IHCQWURUZRYCIU-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[3,2-a]benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2N3C=CSC3=NC2=C1 IHCQWURUZRYCIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 6
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 abstract 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PUYFLGQZLHVTHX-UHFFFAOYSA-N tilomisole Chemical compound OC(=O)CC=1SC2=NC3=CC=CC=C3N2C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 PUYFLGQZLHVTHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 5
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 5
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- -1 aromatic sulfonic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BNKPKDCQAUDSKK-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-chlorophenyl)-1-hydroxy-2H-[1,3]thiazolo[3,2-a]benzimidazol-2-yl]acetic acid hydrobromide Chemical compound Br.OC(=O)CC1Sc2nc3ccccc3n2C1(O)c1ccc(Cl)cc1 BNKPKDCQAUDSKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QYOAPLPOLOWZLX-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-chlorophenyl)-1-hydroxy-2h-[1,3]thiazolo[3,2-a]benzimidazol-2-yl]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)CC1SC2=NC3=CC=CC=C3N2C1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 QYOAPLPOLOWZLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 2
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- NRTXRMKJTFAUEX-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydro-[1,3]thiazolo[3,2-a]benzimidazol-1-ol Chemical compound C1=CC=C2N3C(O)CSC3=NC2=C1 NRTXRMKJTFAUEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBJGEGKWAJDKAU-UHFFFAOYSA-N 2-(5h-pyrazolo[3,4-d][1,3]thiazol-3-yl)acetic acid Chemical class S1CN=C2N=NC(CC(=O)O)=C21 JBJGEGKWAJDKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRHFUHGNTSSIFS-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine 1-oxide Chemical compound O=S1NC=CC=C1 HRHFUHGNTSSIFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010042618 Surgical procedure repeated Diseases 0.000 description 1
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 238000010936 aqueous wash Methods 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008641 benzimidazolones Chemical class 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000008479 neoplastic tissue growth Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000399 thyrotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001897 thyrotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D513/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
- Diese Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung pharmakologisch aktiver Thiazolobenzimidazole und auf die darin verwendeten zwischenprodukte. Insbesondere bezieht sich diese Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung van Thiazolo[3,2-a]benzimidazolen und auf Furo[2';3': 4,5]thiazolo[3,2-a]benzimidazolon-Zwischenprodukte, die in diesem Verfahren gebildet werden.
- Thiazolo[3,2-a]benzimidazole sind im US-Patent 4 214 089, veröffentlicht am 22. Juli 1980, als antineoplastische Mittel und/oder als Verstärker der Immunreaktion geoffenbart. Viele andere Verbindungen weisen die Fähigkeit auf, Wachstum von neoplastischem Gewebe zu inhibieren, jedoch ist die Zytotoxizität eine Hauptnebenwirkung, die andere Gewebe im Körper schädigt. Diese Thiazolo[3,2-a]benzimidazole werden wegen des geringen Auftretens von Nebenwirkungen, insbesondere ihrer niedrigen thyrotoxischen Neigung, genannt. Eine der darin exemplifizierten und beanspruchten Verbindungen hat den Namen 3-(p-Chlorphenyl)-thiazolo[3,2-a]benzimidazol-2-essigsäure. Diese Verbindung und verwandte Thiazolo[3,2-a]benzimidazole sind auch im US-Patent 4 361 574, veröffentlicht am 30. November 1982, als Inhibitoren von Säuger-Kollagenase geoffenbart. Kollagen ist eine organische Hauptkomponente des Oberflächengewebes der Kornea, der Haut, der gastrointestinalen Eingeweide, der Gelenksschleimhaut und anderer Körperbereiche. Kollagenasen sind imstande, Kollagen aufzuspalten, wodurch Gewebe auf Kollagenbasis zerstört wird, das die organische Hauptkomponente der oben angegebenen Bereiche darstellt. Daher sind Kollageninhibitoren bei der Behandlung von Krankheiten verwendbar, wo die Zerstörung von Kollagenbindegewebe eine zentrale Rolle spielt, wie beispielsweise Zahnwurzelhauterkrankung, rheumatoide Arthritis, Korneaulceration und dgl.
- In den US-Patenten 4 214 089 und 4 361 574 involviert das Verfahren zum Herstellen der beschriebenen Thiazolo[3,2-a]benzimidazole die Dehydratisierung eines entsprechenden 2,3- Dihydro-3-hydroxy-thiazolo[3, 2-a]benzimidazols durch Erwärmen auf Rückflußtemperatur in einer wässerigen Säure-Dioxanmischung.
- Demgemäß kann die Reaktion durch das nachstehende Schema dargestellt werden: Rückfluß in wässeriger Säure-Dioxan
- in welchen Formeln n 1 oder 2 ist, R Wasserstoff oder nied.Alkyl bedeutet und R&sub1; Wasserstoff, nied.Alkyl, nied.Alkoxy, Trifluormethyl oder Halogen darstellt. Im Falle von 3-(P-Chlorphenyl)thiazolo[3,2-a]benzimidazol selbst illustriert Beispiel 1 des US-Patentes 4 361 574 die Herstellung in nur 42 %iger Ausbeute unter Verwendung von 6n HCl und Dioxan als Lösungsmittel und Erhitzen am Rückfluß während 18 Stunden. Tatsächlich wurde gefunden, daß dieses Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel (I) relativ niedrige Ausbeuten im Bereich von 20 bis 50 % ergibt und es außerdem schwierig ist, das Reaktionsprodukt zu reinigen ohne einen weiteren signifikanten Ausbeuteverlust. Die Ausbeute für dieses gleiche Verfahren, wie in Journal of Medicinal Chemistry, 1976, Bd. 19, Nr. 4, S. 524-530, beschrieben, beträgt nur 23 %.
- Es wurde nun Überraschenderweise gefunden, daß durch Durchführen der Reaktion, wenn notwendig unter Erhitzen, in Anwesenheit einer starken Säure ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schwefel-, Sulfon- und Phosphorsäure oder Mischungen hievon die Ausbeute der obgenannten Reaktion wesentlich verbessert und ein reineres Produkt erhalten werden kann.
- Demgemäß sieht diese Erfindung ein Verfahren zum Herstellen von Thiazolo[3,2-a]benzimidazolen der Formel (I), wie oben definiert, oder eines Salzes hievon, worin R Wasserstoff ist, vor, das das Dehydratisieren einer Verbindung der Formel (II), wie oben definiert, worin COOR eine Säure- oder Esterfunktion ist, in Anwesenheit einer Säure ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schwefel-, Organosulfon Halogensulfon- und Phosphorsäure oder Mischungen hievon und, wenn gewünscht oder erforderlich, eines inerten Lösungsmittels umfaßt mit der Maßgabe, daß, wenn Wasser vorhanden ist, die Wassermenge weniger als 15 Vol.% der Säure beträgt, wobei die Reaktion, wenn notwendig, unter Erhitzen durchgeführt wird.
- Wenn die Reaktion unter Verwendung einer flüssigen Säure durchgeführt wird, ist kein Lösungsmittel erforderlich, kann aber vorhanden sein. Jedoch wird für Sulfonsäuren, die bei Reaktionstemperaturen fest sind, ein inertes Lösungsmittel verwendet. Beispiele geeigneter Lösungsmittel für feste Sulfonsäuren sind Halogenalkane, z.B. Dichlormethan oder Chloroform. Beispiele von Sulfonsäuren sind aliphatische oder aromatische Sulfonsäuren, wie Alkan- oder Arylsulfonsäure, insbesondere wobei das Alkan 1 bis 6 Kohlenstoffatome und das Aryl 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist, am meisten bevorzugt Methan- oder Äthansulfonsäure. Beispiele von Arylsulfonsäuren sind Benzol-oder p- Toluolsulfonsäure. Eine Halogensulfonsäure kann ebenfalls verwendet werden, z.B. Chlorsulfonsäure.
- Es wird am meisten bevorzugt, die Reaktion unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen durchzuführen, doch können geringe Mengen Wasser vorhanden sein, beispielsweise bis zu 15 % V/V, bezogen auf die Säure. Vorzugsweise beträgt die Menge nicht mehr als 10 Vol.%, bezogen auf die Säure, am meisten bevorzugt weniger als 5 % V/V. Wenn Schwefelsäure verwendet wird, wird es bevorzugt daß etwas Wasser vorhanden ist, um Verkohlung zu verhindern, z.B. bis zu 4 % V/V, bezogen auf die Säure.
- Die Reaktion wird zweckmäßigerweise bei Raumtemperatur und während eines ausreichenden Zeitraumes durchgeführt, um optimale Produktausbeute zu erzielen. Wenn beispielsweise konzentrierte Schwefelsäure verwendet wird, ergeben Reaktionszeiten von 3 bis 5 Stunden und Reaktionstemperaturen von 5 bis 25ºC hohe Produktausbeuten (z.B. 95 ± 5 %). Es wurde gefunden, daß das Verhältnis der Verbindung der Formel (II) zur Säure die Reaktionszeiten beeinflußt, wobei diese durch überschüssige Säuremengen begünstigt werden. Beispielsweise können durch Ändern des Verhältnisses der Reaktanten Reaktionszeiten einige Minuten bis zu 24 Stunden oder länger sein. Typischerweise liegt das Verhältnis der Säure zur Verbindung der Formel (II) im Bereich von 12 : 1 bis 0,3 : 1 Volumen/Gewicht, z.B. 10 : 1 bis 0,5 : 1. Die Reaktionszeiten können durch Anwenden von Wärme auf die Reaktionsmischung verkürzt werden. Inerte Lösungsmittel können in der Reaktion verwendet werden, doch müssen im allgemeinen Reaktionstemperatur und/oder Reaktionszeiten erhöht werden, um die Erzielung optimaler Ausbeuten zu kompensieren. Beispiele von inerten Lösungsmitteln sind Alkancarbonsäuren, z.B. Essigsäure. Da die Reaktion ohne Erhitzen ablaufen kann, ergibt sie eine wesentliche Einsparung an Energiekosten gegenüber dem oben geoffenbarten Weg.
- Ein weiterer wichtiger Vorteil ist, daß die Produktausbeute faktisch quantitativ sein kann, wie aus den Beispielen ersichtlich ist.
- Wie in den Beispielen gezeigt, wird das neue Verfahren durch die Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin n 1 ist, R H bedeutet und R&sub1; Chlor darstellt, illustriert.
- Die Ausgangsmaterialien der Formel (II) und Verfahren zu deren Herstellung sind auch im US-Patent 3 704 239 geoffenbart. Andere Esteranaloga können durch analoge Verfahren hergestellt werden. Vorzugsweise ist R Wasserstoff oder nied.Alkyl.
- Während der Untersuchung des Verfahrens dieser Erfindung wurde überraschenderweise gefunden, daß ein Lactonzwischenprodukt von tetracyclischer Struktur während der Reaktion gebildet wurde. Es wurde festgestellt, daß das Lactonzwischenprodukt in guter Ausbeute aus der Reaktionsmischung isoliert werden konnte, wenn die Reaktion nicht vollständig bis zu der Verbindung der Formel (I) ablaufen gelassen wurde. Wasserfreie Bedingungen werden für die Lactonbildung bevorzugt. Die Zwischenprodukte weisen die nachstehende Formel auf:
- worin n und R&sub1; die obigen Bedeutungen haben, z.B. n 1 ist und R Chlor darstellt. Vorzugsweise ist n 1.
- Gemäß einem zweiten Aspekt sieht diese Erfindung Lactone der Formel (III), wie oben definiert, vor.
- Die Existenz des Zwischenproduktes der Formel (III) ist noch überraschender im Hinblick auf die Lehren von Bell et al. in J.Med.Chem. (ibid.), wo Bedingungen zum Herstellen von Lactonen anstatt eines Lactons ein umgelagertes Produkt ergaben.
- Im einzelnen fanden Bell et al., daß, während bestimmte Diazolothiazolessigsäuren durch Acetanhydrid zu den entsprechenden Lactonderivaten cyclisiert werden konnten, Verbindungen der Formel (II) unter den gleichen Bedingungen umgelagert wurden, anstatt ein cyclisches Thiazinon zu ergeben. Sie vermuten, daß das unterschiedliche Verhalten durch elektronische Wirkungen auf Grund der Anwesenheit des Benzoringes verursacht wird. Demgemäß ist es überraschend, daß Lactone der Formel (III) nicht nur wie hier geoffenbart gebildet werden können, sondern auch stabil sind und isoliert werden können.
- Gemäß einem weiteren Aspekt sieht diese Erfindung ein Verfahren zum Herstellen eines Lactons der Formel (III) vor, das das Cyclisieren einer Verbindung der Formel (II), wie oben definiert, in Anwesenheit von Schwefelsäure oder einer Organo- oder Halogensulfonsäure oder Mischungen hievon und, wenn gewünscht oder erforderlich, eines inerten Lösungsmittels umfaßt. Bevorzugte Säuren und Lösungsmittel zum Bilden des Lactonzwischenproduktes sind die gleichen wie jene zum Bilden des Endproduktes der Formel (I).
- Im wesentlichen wasserfreie Bedingungen werden bevorzugt. Wenn es erwünscht ist, eine Verbindung der Formel (II), wie oben definiert, in eine Verbindung der Formel (I) überzuführen, muß das Lactonzwischenprodukt nicht isoliert, sondern lediglich in situ gebildet werden. Da aber das Lactonzwischenprodukt isoliert werden kann, ist noch ein weiterer Aspekt dieser Erfindung ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel (I), wie oben definiert, worin R Wasserstoff ist, das das Ansäuern eines Lactons der Formel (III), wie oben definiert, mit einer Säure, vorzugsweise ausgewählt aus Schwefel-, Organosulfon-, Halogensulfon- oder Phosphorsäure oder Mischungen hievon, wenn gewünscht in Anwesenheit von Wasser in einer Menge von bis zu 15 Vol.% der Säure, umfaßt. Vorzugsweise wird die Reaktion unter praktisch wasserfreien Bedingungen (d.h. bis zu 5 Vol.% Wasser, bezogen auf die Säure) und, wenn gewünscht, in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels durchgeführt. Vorzugsweise ist die Säure eine flüssige Sulfonsäure oder eine Sulfonsäure (z.B. p-Toluolsulfonsäure) in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels, wie Dichlormethan.
- Die folgenden Beispiele illustrieren diese Erfindung.
- Eine Mischung von 100 g 3-(p-Chlorphenyl)-2,3-dihydro-3- hydroxythiazolo[3,2-a]benzimidazol-2-essigsäure-hydrobromid und 200 ml Methansulfonsäure wurde über Nacht in einem 500 ml-Rundkolben gerührt. Dünnschichtchromatographie auf Kieselerdeplatten (Lösungsmittel Äthylacetat/Essigsäure) zeigte rasche Bildung eines Zwischenproduktes. Nach 20 h bei Raumtemperatur zeigte Dünnschichtchromatographie (Kieselerdeplatten, Äthylacetat/ Essigsäure) die Anwesenheit einer einzigen Komponente. Die Mischung wurde in Wasser gegossen und die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert. Das kristalline Produkt wurde in 5 Volumina heißem Wasser während ½ h suspendiert und filtriert und der Vorgang wiederholt. Nach einer wässerigen Endwäsche wurde das Material im Vakuum getrocknet, wobei 75 g (91 %) Titelverbindung erhalten wurden, Fp. 242-243ºC.
- Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub1;ClN&sub2;O&sub2;S: C 59,57 H 3,23 N 8,17 %
- gefunden: C 59,87 H 3,21 N 8,37 %.
- Eine Mischung von 10 g 3-(p-Chlorphenyl)-2,3-dihydro-3- hydroxythiazolo[3,2-a]benzimidazol-2-essigsäure-hydrobromid und 20 ml Methansulfonsäure wurde 5 min bei Raumtemperatur in einem 150 ml-Rundkolben gerührt. Die Mischung wurde mit 100 ml Methylendichlorid verdünnt und nacheinander mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde durch Eindampfen getrocknet und der Rückstand aus Diisopropyläther umkristallisiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde, Fp. 115-117ºC.
- Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub1;ClN&sub2;O&sub2;S: C 59,96 H 3,23 N 8,17 %
- gefunden: C 59,96 H 3,17 N 7,96 %.
- 5 g des Produktes von Beispiel 2 (5 g) werden über Nacht in 10 ml Methansulfonsäure gerührt, wobei die Titelverbindung erhalten wird, die mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch ist, Fp. 242-243ºC.
- Eine Lösung von 4,0 l Schwefelsäure wurde auf 5ºC abgekühlt, worauf 1,66 kg (4,18 Mol) 3-(p-Chlorphenyl)-2,3-dihydro-3- hydroxythiazolo[3,2-a]benzimidazol-2-essigsäure-hydrochloridsalz portionsweise während 1 h zugesetzt wurden, wobei ein Temperaturbereich von 15 bis 20ºC aufrechterhalten wurde. Die Mischung wurde weitere 3 h bei 25ºC gerührt.
- 6,0 l Wasser wurden auf 45ºC erhitzt und die Reaktionsmischung während 45 min zu diesem zugesetzt, wobei ein Temperaturbereich von 55 bis 60ºC aufrechterhalten wurde. Die Mischung wurde dann 30 min bei 55 bis 60ºC gerührt und dann auf 35ºC abgekühlt. Das Sulfatsalz von 3-(p-Chlorphenyl)-thiazolo[3,2-a]benzimidazol-2-essigsäure wurde durch Zentrifugieren isoliert und mit 6,0 l Wasser gewaschen. Der Filterkuchen wurde 15 min zentrifugiert.
- Das nasse Sulfat wurde mit 10,0 l Wasser vereinigt, auf 60ºC erhitzt und 1 h gerührt. Die Aufschlämmung wurde auf 35ºC abgekühlt und das Rohprodukt durch Zentrifugieren isoliert. Die Feststoffe wurden mit 5,0 l Wasser gewaschen und der Filterkuchen 15 min zentrifugiert.
- Der nasse Filterkuchen wurde mit 10,5 l Wasser vereinigt und bei 20 bis 25ºC gerührt, während mit 0,4 l konzentriertem Ammoniumhydroxid auf einen pH von etwa 9,5 basisch gemacht wurde. Die Lösung wurde 15 min gerührt, bevor durch ein 0,2 um Leitungsfilter filtriert wurde. Die verbliebenen Feststoffe wurden mit 1,0 l Wasser gespült.
- Die erhaltene Lösung wurde während eines Zeitraumes von 20 min bei 20 bis 25ºC durch Zusetzen von 0,380 l Eisessig auf einen pH von 5,5 angesäuert. Die Aufschlämmung wurde 30 min gerührt. Die Titelverbindung wurde durch Zentrifugieren isoliert, mit 4,0 l Wasser gewaschen, 30 min zentrifugiert und in einem Heizschrank mit Gebläse bei 55 bis 60ºC getrocknet. Es wurde eine Ausbeute von 1334 g oder 93 % der Theorie erhalten, Fp. 242-244ºC.
- HPLC-Test 99,6 %
- nicht-azidische Titration 99,8 %
- Gesamtverunreinigungen 0,02 %.
- 200 ml konzentrierte Schwefelsäure wurden auf 0ºC abgekühlt und es wurden portionsweise insgesamt 100 g 3-(p-Chlorphenyl)2,3-dihydro-3-hydroxythiazolo[3,2-a]benzimidazol-2-essigsäurebromwasserstoffsäuresalz zugesetzt, wobei die Temperatur der Reaktionsmischung unterhalb 10ºC gehalten wurde. Nachdem alles zugesetzt war, wurde die erhaltene dunkelrote Lösung gerührt, bis die Temperatur der Reaktionsmischung 25ºC erreichte. Dann wurde die Lösung 3 h bei 25ºC gerührt, bis die Farbe der Lösung hellgelb wurde.
- Die hellgelbe Lösung wurde tropfenweise zu 300 ml heißem Wasser (50ºC) zugesetzt, damit die Temperatur nicht über 60ºC stieg.
- Nach Beendigung des Zusatzes wurde die Mischung 1 h bei 60ºC gerührt. Weiße Feststoffe wurden durch Filtration bei 60ºC gesammelt, in 550 ml heißem Wasser (60ºC) wiederaufgeschlämmt und 30 min bei 60ºC gerührt. Die Feststoffe wurden bei 60ºC abfiltriert und mit 200 ml Wasser gewaschen.
- Den Feststoffen in 500 ml H&sub2;O wurden unter Rühren 19 ml konzentriertes Ammoniumhydroxid zugesetzt um den pH der Lösung auf 9,5 zu bringen. Die Lösung wurde dann durch ein Celite-Bett filtriert und dem klaren Filtrat wurden 20 ml Eisessig tropfenweise bis zu einem pH von 5,5 zugesetzt. Der Niederschlag wurde 1 h gerührt, durch Filtration gesammelt und zweimal mit Wasser (200 ml) gewaschen. Die Titelverbindung wurde unter Vakuum bei 60ºC 18 h lang getrocknet, Ausbeute 68,9 g, Fp. 242-244ºC.
- Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub1;N&sub2;ClSO&sub2;: C 59,56 H 3,24 N 8,17 %
- gefunden: C 59,48 H 3,46 N 8,08 %.
- Zu 40 ml 85 %iger Phosphorsäure wurden 20 g 3-(p-Chlorphenyl)-2,3-dihydro-3-hydroxythiazolo[3,2-a]benzimidazol-2- essigsäure-salzsäuresäuresalz portionsweise zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wurde die Mischung auf 100ºC erhitzt und 5 h bei 100ºC gerührt. Die Reaktionslösung wurde dann auf 25ºC abgekühlt und tropfenweise zu 100 ml heißem Wasser (50ºC) zugesetzt, üm eine Temperatur von 60ºC nicht zu überschreiten. Nach Beendigung des Zusatzes wurde die Mischung 1 h bei 60ºC gerührt. Fast weiße Feststoffe wurden durch Filtration bei 60ºC gesammelt, in 80 ml heißem Wasser (60ºC) wiederaufgeschlämmt und 30 min bei 60ºC gerührt. Die fast weißen Feststoffe wurden abfiltriert und mit 50 ml H&sub2;O gewaschen. Den Feststoffen in 75 ml H&sub2;O wurden 8,2 ml Ammoniumhydroxid zugesetzt um den pH der Lösung auf 9,5 zu bringen. Die Lösung wurde dann durch ein Celite-Bett filtriert. Der klaren Lösung wurden 4 ml Eisessig tropfenweise bis zu einem pH von 5,5 zugesetzt. Die Niederschläge wurden 1 h gerührt, durch Filtration gesammelt und zweimal mit 50 ml H&sub2;O gewaschen. Die Titelverbindung wurde unter Vakuum bei 60ºC 18 h lang getrocknet, Fp. 242-244ºC (Zers.).
- Eine Mischung von 20 g 3-(p-Chlorphenyl)-2,3-dihydro-3- hydroxythiazolo[3,2-a]benzimidazol-2-essigsäure-salzsäuresäuresalz und 40 g o-Phosphorsäure wurde 4 h auf 100ºC erhitzt. Die Reaktionslösung wurde auf 25ºC abgekühlt und es wurden 100 ml H&sub2;O tropfenweise zugesetzt, damit die Temperatur nicht über 60ºC stieg. Nach Beendigung des Zusatzes wurde die Mischung 1 h bei 60ºC gerührt. Weiße Feststoffe wurden durch Filtration bei 60ºC gesammelt, in 80 ml heißem Wasser (60ºC) wiederaufge schlämmt und 30 min bei 60ºC gerührt. Die weißen Feststoffe wurden dann abfiltriert und mit 50 ml H&sub2;O gewaschen. Den Feststoffen in 75 ml H&sub2;O wurden 8,2 ml Ammoniumhydroxid zugesetzt, um den pH der Lösung auf 9,5 zu bringen. Die Lösung wurde durch ein Celite-Bett filtriert. Der klaren Lösung wurden 4 ml Eisessig tropfenweise bis zu einem pH von 5,5 zugesetzt. Die Niederschläge wurden 1 h gerührt, durch Filtration gesammelt und zweimal mit 50 ml H&sub2;O gewaschen. Die Titelverbindung wurde unter Vakuum bei 60ºC 18 h lang getrocknet, Ausbeute 15,2 g (88,8 %), Fp. 242-244ºC (Zers.).
Claims (15)
1. Verfahren zum Herstellen eines
Thiazolo[3,2-a]benzimidazols der Formel (I)
in welcher Formel n 1 oder 2 ist und R&sub1; Wasserstoff, nied.Alkyl,
nied.Alkoxy, Trifluormethyl oder Halogen bedeutet, oder eines
Salzes hievon durch Dehydratisieren einer Verbindung der Formel
oder eines Salzes hievon, worin n und R&sub1; wie oben definiert sind
und COOR eine Saure- oder Esterfunktion ist, gekennzeichnet
durch die Verwendung einer Säure ausgewählt aus Schwefel-,
Organosulfon-, Halogensulfon- und Phosphorsäure oder Mischungen
hievon und, wenn gewünscht oder erforderlich, eines inerten
Lösungsmittels, mit der Maßgabe, daß, wenn Wasser vorhanden ist,
die Wassermenge weniger als 15 Vol.% der Säure beträgt, wobei
die Reaktion, wenn notwendig, unter Erhitzen durchgeführt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, in dem die vorhandene
Wassermenge nicht mehr als 10 Vol.% der Säure beträgt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, in dem die vorhandene
Wassermenge weniger als 5 Vol.% der Säure beträgt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, das unter praktisch
wasserfreien Bedingungen durchgeführt wird.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in dem die
Säure Schwefelsäure ist.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in dem die
Säure Alkylsulfonsäure ist.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in dem die
Säure Alkylsulfonsäure mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in dem die
Säure Methansulfonsulfonsäure ist.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, in dem n 1
ist.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, in dem R
Wasserstoff bedeutet, R&sub1; Chlor darstellt und n 1 ist.
11. Verbindung der Formel (III)
worin n 1 oder 2 ist und R&sub1; Wasserstoff, Halogen, nied.Alkyl,
nied.Alkoxy oder Trifluormethyl ist.
12. Verbindung der Formel (III) nach Anspruch 11, die 10a-
lorpheny1)-3a,10a-dihydrofuro[2',3':4,5]-thiazolo[3,2-a]-
benzimidazol-2(3H)on ist.
13. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel (I)
oder eines Salzes hievon, in welcher Formel n 1 oder 2 ist und
R&sub1; Wasserstoff, nied.Alkyl, nied.Alkoxy, Trifluormethyl oder
Halogen bedeutet, das das Ansäuern eines Lactons der Formel
worin n und R&sub1; wie oben definiert sind, unter Verwendung einer
Säure ausgewählt aus Schwefel-, Organosulfon-, Halogensulfon-und
Phosphorsäure oder Mischungen hievon umfaßt.
14. Verfahren nach Anspruch 13, in dem n 1 ist und R&sub1; Chlor
bedeutet.
15. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel
(III)
worin n 1 oder 2 ist und R&sub1; wasserstoff, nied.Alkyl,
nied.Alkoxy, Trifluormethyl oder Halogen bedeutet, das das
Cyclizieren einer Verbindung der Formel (II)
worin n und R&sub1; wie oben definiert sind, in Anwesenheit von
Schwefelsäure oder einer Organo- oder Halogensulfonsäure und,
wenn gewünscht oder erforderlich, eines inerten Lösungsmittels,
mit der Maßgabe, daß, wenn Wasser vorhanden ist, die Wassermenge
weniger als 5 Vol.% der Säure beträgt, umfaßt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878701228A GB8701228D0 (en) | 1987-01-21 | 1987-01-21 | Thiazolobenzimidazoles |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3878700D1 DE3878700D1 (de) | 1993-04-08 |
| DE3878700T2 true DE3878700T2 (de) | 1993-06-09 |
Family
ID=10610964
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE8888300432T Expired - Fee Related DE3878700T2 (de) | 1987-01-21 | 1988-01-20 | Verfahren zur herstellung von thiazolobenzimidazolen und zwischenprodukte. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4812574A (de) |
| EP (1) | EP0276133B1 (de) |
| JP (1) | JP2555397B2 (de) |
| KR (1) | KR960004536B1 (de) |
| AT (1) | ATE86257T1 (de) |
| AU (1) | AU602045B2 (de) |
| CA (1) | CA1327042C (de) |
| DE (1) | DE3878700T2 (de) |
| DK (1) | DK169819B1 (de) |
| ES (1) | ES2045098T3 (de) |
| GB (2) | GB8701228D0 (de) |
| HU (1) | HU201081B (de) |
| IE (1) | IE61348B1 (de) |
| IL (1) | IL85135A (de) |
| PT (1) | PT86567B (de) |
| ZA (1) | ZA88378B (de) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1243362B (it) * | 1990-07-25 | 1994-06-10 | Pietro Monforte | Sintesi di attivita' anti-hiv di 1h, 3h-tiazolo 3,4-a benzimidazoli 1-sostituiti |
| WO2010077295A1 (en) * | 2008-12-09 | 2010-07-08 | King Faisal Specialist Hospital & Research Centre | Substituted tricyclic heterocycles and uses to treat tumors and proliferative disorders |
| CN111116613B (zh) * | 2019-12-13 | 2021-04-23 | 湘潭大学 | 一种多取代苯并咪唑并噻唑及衍生物及其合成方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1380507A (fr) * | 1963-08-28 | 1964-12-04 | Emballages Transparents Soc D | Procédé et dispositif pour la fabrication d'emballages se présentant sous forme de sachets multiples accolés ou superposés |
| US4214089A (en) * | 1978-07-18 | 1980-07-22 | American Home Products Corporation | Thiazolo[3,2-a]benzimidazoles, imidazo [2,1-b]thiazoles, and related compounds as antineoplastic agents, and enhancers of the immune response |
| US4361574A (en) * | 1981-10-02 | 1982-11-30 | American Home Products Corporation | Inhibitors of mammalian collagenase |
| US4466957A (en) * | 1982-02-25 | 1984-08-21 | American Home Products Corporation | Vaccine adjuvants |
-
1987
- 1987-01-21 GB GB878701228A patent/GB8701228D0/en active Pending
- 1987-12-23 US US07/133,823 patent/US4812574A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-01-19 AU AU10379/88A patent/AU602045B2/en not_active Ceased
- 1988-01-19 IL IL85135A patent/IL85135A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-01-19 PT PT86567A patent/PT86567B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-01-20 IE IE14388A patent/IE61348B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-01-20 ES ES88300432T patent/ES2045098T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-20 DK DK024088A patent/DK169819B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-01-20 EP EP88300432A patent/EP0276133B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-20 ZA ZA88378A patent/ZA88378B/xx unknown
- 1988-01-20 AT AT88300432T patent/ATE86257T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-01-20 JP JP63010569A patent/JP2555397B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-20 DE DE8888300432T patent/DE3878700T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-20 CA CA000556943A patent/CA1327042C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-20 HU HU88216A patent/HU201081B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-01-20 GB GB8801219A patent/GB2200116B/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-21 KR KR1019880000433A patent/KR960004536B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-01-10 US US07/295,410 patent/US4889936A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2200116A (en) | 1988-07-27 |
| IE61348B1 (en) | 1994-11-02 |
| ZA88378B (en) | 1989-09-27 |
| EP0276133A2 (de) | 1988-07-27 |
| US4812574A (en) | 1989-03-14 |
| DK24088A (da) | 1988-07-06 |
| US4889936A (en) | 1989-12-26 |
| DE3878700D1 (de) | 1993-04-08 |
| ATE86257T1 (de) | 1993-03-15 |
| GB8701228D0 (en) | 1987-02-25 |
| EP0276133B1 (de) | 1993-03-03 |
| IL85135A (en) | 1992-07-15 |
| KR880009031A (ko) | 1988-09-13 |
| AU602045B2 (en) | 1990-09-27 |
| HUT50835A (en) | 1990-03-28 |
| PT86567B (pt) | 1991-12-31 |
| IE880143L (en) | 1988-07-21 |
| GB8801219D0 (en) | 1988-02-17 |
| KR960004536B1 (ko) | 1996-04-06 |
| PT86567A (en) | 1988-02-01 |
| GB2200116B (en) | 1991-06-12 |
| IL85135A0 (en) | 1988-06-30 |
| AU1037988A (en) | 1988-07-28 |
| DK169819B1 (da) | 1995-03-06 |
| JP2555397B2 (ja) | 1996-11-20 |
| EP0276133A3 (en) | 1990-03-21 |
| ES2045098T3 (es) | 1994-01-16 |
| DK24088D0 (da) | 1988-01-20 |
| HU201081B (en) | 1990-09-28 |
| JPS63198689A (ja) | 1988-08-17 |
| CA1327042C (en) | 1994-02-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3239157C2 (de) | 3-Oximinoacylamino-4-fluormethyl-1-sulfoazetidinone, ihre Herstellung, Zwischenprodukte und pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| EP0271040A2 (de) | Neue Pyrrolobenzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie Arzneimittel | |
| EP0053767B1 (de) | Tricyclische Cytosinderivate zur Verwendung in Arzneimitteln und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| EP0186010A1 (de) | Neue Pyrrolo-Benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| EP0008652B1 (de) | Neue Zwischenprodukte und deren Verwendung zur Herstellung von neuen Oxadiazolopyrimidinderivaten | |
| DE3878700T2 (de) | Verfahren zur herstellung von thiazolobenzimidazolen und zwischenprodukte. | |
| CH396923A (de) | Verfahren zur Herstellung von 4-Mercapto-pyrazolo(3,4-d)pyrimidinen | |
| DE3730748A1 (de) | Neue polyoxygenierte labdanderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| DD243024A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer 3-phenyl-2-propenamin-derivate | |
| EP0207483B1 (de) | Neue Benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel sowie Zwischenprodukte | |
| DE3050491C2 (de) | 1-Oxo-1H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidin-2-carbonsäuren | |
| EP0213295B1 (de) | Neue Thieno-1,2-thiazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| EP0267467B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Thiophenverbindungen | |
| DE1967030C3 (de) | γ-Lactame der 6H,7H-cis-7- Amino-3aminomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäuren | |
| SU920056A1 (ru) | Способ получени R,S-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо /2.1-в/-тиазола | |
| EP0439766A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von N-Acyl-4-phenyl-pyrrolidin-2-onen mit cerebroprotektiver Wirkung | |
| DE3135728C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Apovincaminsäureestern | |
| CH612186A5 (en) | Process for the preparation of 2(1H)-quinazolinone derivatives | |
| EP0175650A2 (de) | Benzazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate enthaltend solche Verbindungen und deren Verwendung | |
| DE1545805B2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Benzothiazocln-Derlvaten | |
| AT402072B (de) | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DD296920A5 (de) | Benzothiazinderivate, ihre herstellung und anwendung als medikamente oder synthesezwischenprodukte fuer diese | |
| AT510456B1 (de) | Thiazolamin-derivate als zelldifferenzierungsbeschleuniger | |
| AT320147B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Penicillinen und Cephalosporinen | |
| DE3639410A1 (de) | Verfahren zur herstellung von cephalosporinderivaten und ihre verwendung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |