DE3876334T2

DE3876334T2 - Pharmazeutische zubereitung zur behandlung von gelenkentartung.

Info

Publication number: DE3876334T2
Application number: DE8888401959T
Authority: DE
Inventors: Victoria S Chylinski; Seymour F Trager
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1987-07-28
Filing date: 1988-07-28
Publication date: 1993-04-29
Anticipated expiration: 2008-07-29
Also published as: EP0301966A3; ES2006722T3; ES2006722A4; US4828828A; JPH01207055A; ATE82856T1; NZ225593A; DE3876334D1; AU602832B2; EP0301966A2; DE301966T1; EP0301966B1; AU2012188A

Description

Säugetiergelenke enthalten typisch eine kleine Menge von Synovialflüssigkeit, die die Gelenkflächen schmiert und feucht hält, um das Gelenk gegen Verletzungen, Schäden und Degeneration zu schützen. Einige spezifische Synovialflüssigkeitsfunktionen bestehen darin, die Gelenkflächen zu schmieren, Stöße auf das Gelenk zu absorbieren, Säure zu binden und möglicherweise einige der strukturellen Komponenten der Gelenke zu ernähren. Die Synovialflüssigkeit wird im Körper von speziellen Zellen produziert, und die Schädigung der Flüssigkeit, d.h., die Viskositätsverminderung der Flüssigkeit aufgrund darin vorhandener abgebauter Knorpelprodukte, ist bei degenerativen Gelenkkrankheiten, die Hauptquelle von Schmerzen.
Infolge davon sind verschiedene Arten von Intra-artikularbehandlungen der Arthritis vorgeschlagen worden. Handelsüblich verfügbare Zusammensetzungen enthalten Cordicosteriode, wie Triamcinoline, Prednisolone und Hydrocortisonacetate, die nun bei der Arthritisbehandlung in Benutzung sind. Diese Zusammensetzungen sind jedoch schwierig zu gebrauchen, und zwar wegen Schwierigkeiten bei der Dosierungsbestimmung. Es ist auch eine Zahl von Gegenreaktionen bei der intraarticularen Steroid-Therapie beobachtet worden. Infolge davon sind Cordicosteroidbehandlungen relativ außer Gebrauch geraten.
Für die Arthritisbehandlung ist auch der Gebrauch von Hyaluronsäure vorgeschlagen worden. Hyaluronsäure scheint nur die zarten Gewebe des Gelenks zu schmieren, die keine schweren Belastungen unterworfen sind. Ferner sind Gegenwirkungen bei einigen Patienten festgestellt worden, die von der Behandlung stammen. Darüberhinaus scheinen Patienten mit einer klinischen Geschichte von lokalen Gegenreaktionen auf eine Säurebehandlung empfänglich für stark permanente Gelenkschäden zu sein.
Das Dokument REOLOGICA ACTA, 21(3), 347-352 (1982) berichtet die Untersuchung einer Reihe von synthetischen Polymeren, um deren Geeignetheit als potentielle synthetische Synovialflüssigkeiten zu bestimmen, wobei die geeignetste als Polyacrylamide in einer physiologischen Lösung befunden wurden.
Nichtsdestoweniger ist erwähnt worden, daß Polyacrylamid nicht die ideale synthetische Synovialflüssigkeit war, weil sie sich, sobald sie in das Gelenk eingeführt ist, sich mit der Synovialflüssigkeit vermischt, die schon im Gelenk vorhanden ist.
Demgemäß besteht ein Interesse an verbesserten Intra-articularbehandlungen, die die Injektion von Pseudo-synovialflüssigkeiten in quälende Gelenke beinhaltet, und natürliche Synovialflüssigkeit zu ersetzen oder zu ergänzen.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von Acrylamid oder Methacrylamide, Polymere oder Copolymere davon, in der Herstellung eines Mittels für die Intra-articularbehandlung von degenerativen Gelenkkrankheiten bei Säugern, worin das wirksame Ingredienz in einer Pseudosynovialflüssigkeitszusammensetzung enthalten ist, geeignet für eine Einbringung durch Injektion in die beeinträchtigten Gelenke von Säugern. Die Pseudosynovialflüssigkeitszusammensetzung dient dazu, um die Synovialflüssigkeit in den Gelenken zu ersetzen oder zu ergänzen, um diese gegen Verschleiß und Schmerzen zu schützen und sieht eine Schmierung vor, ohne dabei eine entzündliche Reaktion auszulösen. Darüberhinaus ist die erfindungsgemäße Zusammensetzung bei Raumtemperatur stabil und kann durch Kochen oder Autoklavbehandlung sterilisiert werden.
Die vorliegende Erfindung beinhaltet die Verwendung eines wirksamen Betrages einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die Acrylamide oder Methacrylamidpolymere oder Copolymere davon enthält mit einem Molekulargewicht von 1 bis 15 Millionen mit einem Menge zwischen 2 bis 5 Gew.% der pharmazeutischen Zusammensetzung und ein pharmazeutisch akzeptables Streckmittel, geeignet für die intra- articulare Zugabe in arthritisch beeinträchtigte Gelenke eines Säugers, der degenerative Gelenkbeschwerden erleidet, um dadurch diese Gelenke zu schmieren und zu dämpfen, wobei die Zusammensetzung eine Brookfield-Viskosität von 30.000 bis 125.000 mPa s (cps) bei 25ºC hat. Die pharmazetische Zusammensetzung ist dabei ein viskoelastisches Gel.
Die erfindungsgemäß verwendeten Polyacrylamide werden durch Polymerisation von Acrylamiden, Methacrylamiden oder Mischungen davon auf bekannte Weise hergestellt.
Beispielsweise kann die viskoelastische Gelzusammensetzung nach der vorliegenden Erfindung durch Autoklavbehandlung einer 8 bis 10 gew.%igen Lösung des Polymers erhalten werden, gefolgt durch Zumischung einer vorgemischten sterilen Lösung, ausreichend, um eine Endzusammensetzung innerhalb der Parameter der vorliegenden Erfindung zu erhalten. Die erfindungsgemäße viskoelastische Gelzusammensetzung kann auch durch Dispersion des Polymers in kaltem oder warmem Wasser erreicht werden, das jegliche zusätzliche Ingredienzien enthält, die für die Endzusammensetzung gewünscht sind.
Als ein pharmazeutisch akzeptables Streckmittel der Erfindung ist jedes bioverträgliche Streckmittel in Betracht zu ziehen, das die anti-arthrytischen Eigenschaften der Zusammensetzung nicht beeinträchtigt und das für eine Suspension in Gelform geeignet ist. Chloridsalze, Acetate, Hydrate, quaternäre Armine und andere Electrolyte, wie Acetylsäure, Sulfate, Borsäure, Nitrate, Salzsäure, Phosphorsäure, Hydroxide, Phosphate und Wasser sind exemplarisch für solche Streckmittel.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann im Falle von degenerativen Gelenkbeschwerden von Säugern benutzt werden. Exemplarische degenerative Gelenkbeschwerden, die behandelt werden können, sind die verschiedenen Formen der Arthritis. Human- und Pferdearthritis kann beispielsweise auf diese Weise behandelt werden.
Als eine wirksamer Menge der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist ein Betrag in Betracht zu ziehen, der ausreichend ist, um natürliche Synovialflüssigkeit zu ersetzen oder zu ergänzen, um die beeinträchtigten Gelenke zu schmieren und zu dämpfen. Die genaue Dosierung, die für ein beeinträchtigtes Gelenk anzuwenden ist, ist eine Funktion des mit der Stärke der Artikulationsverminderung und der Umgebungsfläche befallenen Gelenkes. Eine typische Dosierung kann sich im Bereich von 0,1 bis 10 ml der erfindungsgemäßen Zusammensetzung durch Injektion rangieren. Eine bevorzugte Dosierung liegt im Bereich von 0,2 bis 5 ml der erfindungsgemäßen Zusammensetzung durch injektion.
Die Behandlung von degenerativen Gelenkbeschwerden kann durch eine einzige Injektion der Zusammensetzung oder eine Reihe von Injektionen in Abhängigkeit vom jeweils individuellen klinischen Fall ausgeführt werden. Wenn ferner die Symptome von degenerativen Gelenkbeschwerden wieder auftreten sollten, so können zusätzliche Zugaben erfolgen, um diese neuen Symptome zu lindern.
Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung beinhaltet die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, bei der die Polymere oder Copolymere vorzugsweise ein Molekulargewicht in der Größenordnung von 5 Millionen haben mit einer Menge zwischen 2 bis 5 Gew.% der pharmazeutischen Zusammensetzung. Eine bevorzugtere Ausführungsform sieht die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung vor, in der die Polymere oder Copolymere mit einer Menge zwischen 3,5 bis 5 Gew.% der pharmazeutischen Zusammensetzung enthalten sind und in einer ganz bevorzugten mit 4,5 Gew.%.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung sieht die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung vor, die ein Antibiotika enthält. Exemplarisch für solche Antibiotika sind Gentamycinsulfate in alkalisch gepufferter Form.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung sieht die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung vor, die ein anti-entzündliches Mittel enthält. Exemplarisch für solche anti-entzündliche Mittel sind Corticosteroide, wie 6-methylprednisolone-21-acetate, 9- fluoro-prednisolone und Triamcinolonacetate. Ein bevorzugtes anti-entzündliches Mittel ist 6-methylprednisolon- 21-acetat.
Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die pharmazeutische Zusammensetzung mit einer Dosis von 0,2 bis 5 ml verabreicht.
Wenn ein Antibiotikum oder anti-entzündliches Mittel zusätzlich zum Polymer oder Copolymer in der Gelzusammensetzung benutzt wird, kann eine ausreichende Menge eines Antibiotikums oder eines anti-entzündlichen Mittels einer ausreichenden Menge einer Gelzusammensetzung zugemischt werden, vorbereitetprepariert, wie oben beschrieben, um eine Zusammensetzungsdosierung zu erhalten, die als eine Pseudo-Synovialflüssigkeit verwendbar ist. Wenn ein anti- entzündliches Mittel benutzt wird, ist eine Menge zu verwenden, die für eine gegenentzündliche Wirkung Betrag in Betracht zu ziehen ist. Dies ist eine Lösung von 1 ml bis 5 ml des Mittels, das von 5 bis 200 mg des anti-entzündlichen Mittels der Gelzusammenmischung zugemischt ist. Wenn ein Antibiotika in der Zusammensetzung verwendet wird, so ist eine antibiotisch wirksame Menge in Betracht zu ziehen. Beispielsweise können 50 bis 200 mg Gentamycinsulfat der Zusammensetzung zugefügt werden, um gegen Infektionen zu schützen.
Eine andere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung sieht die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung vor, bestehend aus
(a) 2 bis 5 Gew.% Acrylamid oder mit Methacrylamidpolymere oder Copolymere;
(b) 0,4 bis 8,6 Gew.% Natriumchlorid;
(c) 0,075 bis 0,3 Gew.% Kaliumchlorid;
(d) 0,04 bis 0,33 Gew.% Kalciumchlorid;
(e) 0,02 bis 0,04 Gew.% Magnesiumchlorid-Hexahydrat;
(f) 0,3 bis 0,4 Gew.% Natriumacetat;
(g) 0,15 bis 0,20 Gew.% eines Puffermittels und
(h) Restmenge Wasser.
Als ein erfindungsgemäßes Puffermittel ist dabei jedes pharmazeutisch akzeptable Puffermittel in Betracht zu ziehen. Exemplarisch für solche Puffermittel sind Citrat- Dihydrate, wie Natriumzitratdihydrate, Phosphate, wie Natriumphosphate und Borate, wie Natriumborate. Der pH-Wert der Zusammensetzung liegt dabei im alkalischen Bereich. Die Alkalität der Zusammensetzung erlaubt es, daß das Gel als ein Puffer wirkt, um das behandelte Gelenk vor der im Gelenk erzeugten Säure zu schützen. Auf diese Weise wird die Säurebeeinträchtigung des Gelenkes gemindert.
Die Behandlung von degenerativen Gelenkkrankheiten schließt die Injektion der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung in den beeinträchtigten Gelenkbereich eines Säugers ein. Eine solche Injektion kann durch die Verwendung einer 1,0 oder 0,90 mm x 25 mm (19 oder 20 x 1 Kaliber) Nadel ausgeführt werden.
Illustrative Beispiele der vorliegenden Erfindung sind folgende.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die Polymere oder Copolymere von Acrylamiden und Methacrylamidpolymeren sind als nützlich auch bekannt in der Augenchirurgie und -behandlung (siehe bspw. US-Patent 4,540,568).

Beispiel 1

Ein im Autoklav behandeltes Polyacrylamid, das ein Molekulargewicht von 5 Millionen hat, wurde einer vorgemischten Salzlösung zugemischt, um folgende homogene Gelzusammensetzung zu erzielen: Komponente Gewichts-% Polyacrylamid Natriumchlorid Kaliumchlorid Kalciumchlorid Magnesiumchlorid-Hexahydrat Natriumacetat Natriumcitratdihydrate Wasser Rest

Beispiel 2

Eine im Autoklaven behandeltes Polymethacrylat, das ein Molekulargewicht von 5 Millionen hat, wurde einer vorgemischten Salzlösung zugemischt, um die folgende homogene Gelzusammensetzung zu erreichen: Komponente Gewichts-% Polymethacrylat Natriumchlorid Kaliumchlorid Kalciumchlorid Magnesiumchlorid-Hexahydrat Natriumacetat Natriumcitratdihydrate Wasser Rest

Beispiel 3

Ein 300 kg polyarthritisches, kastriertes Pony wird unter systematischer Ruhighaltung mit 200 mg Xylacine I.V. und manueller Beruhigung an zwei Tagen behandelt. Eine chirurgische Klammer (# 40 Klinge) wird über den Rückenbereich sowohl des Carpi- und Seitenbereiches beider Vorderrandpferdefesseln plaziert. Die Stellen werden dann für die Chirurgie mit Betadine R-Reinigungsmittel und Alkohol vorbereitet. Chirurgische Handschuhe werden während der Prozedur benutzt.
5 m Synovialflüssigkeit wird von den radiocarpalen Gelenken unter Benutzung einer 1,0 mm x 25 mm (19 G1") Nadel und einer 6 ml-Spritze abgezogen und auf ein Natriumheparinröhrchen übertragen. Auf eine gleiche Weise wird 1,5 ml Synovialflüssigkeit von der Hauptpferdefessel entfernt. Unter Verbleib der Nadel am Ort wird die Zusammensetzung gemäß Beispiel 1 in das beeinträchtigte Gelenk injiziert. Keine Gegenreaktionen sind zu beobachten in bezug auf Lahmheit, Hitze, Entzündung oder Schwellung der Gelenke.

Beispiel 4

Ein 300 kg polyarthritisches, kastriertes Pony wird mit 200 mg Xylacine I.V. systematisch ruhig gehalten und manuell während der Zweitagesbehandlung zurückgehalten. Eine chirurgische Klammer (# 40 Klinge) wird über den Rückenbereich sowohl des Carpi- und Seitenbereiches beider Vorderrandfesseln angelegt. Die Stellen werden dann für die Chirurgie mit Betadine R-Scheuermittel und Alkohol vorbereitet. Chirurgische Handschuhe werden während der Behandlung benutzt. 5 ml Synovialflüssigkeit wird von den radiocarpalen Gelenken unter Benutzung einer 1,0 mm x 25 mm (19 G1") Nadel und einer 6 ml-Spritze abgezogen und auf ein Natriumheparinröhrchen übertragen. In gleicher Weise wird 1,5 ml Synovialflüssigkeit von den Hauptfesseln abgezogen. Unter Verbleib der Nadel am Ort wird 1,5 ml der Zusammensetzung gemäß Beispiel 2 in die beeinträchtigten Gelenke injiziert. Keine Gegenreaktionen sind in Bezug auf Lahmheit, Hitze, Entzündung oder Anschwellung der Gelenke zu beobachten.

Claims

1. Verwendung von Acrylamid- oder Methacrylamidpolymeren oder Copolymeren davon mit einem Molekulargewicht zwischen 1 und 15 Millionen zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung degenerativer Gelenkerkrankungen bei einem daran leidenden Säuger, wobei das genannte Medikament die Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung hat, das die genannten Polymere oder Copolymere in einer Menge von 2 bis 5 Gewichtsprozent enthält, ein für pharmazeutische Zwecke verwendbares, für intraartikuläre Anwendung geeignetes Lösungsmittel und ein für pharmazeutische Zwecke verwendbares Puffermittel in einer Menge, in der es der genannten pharmazeutischen Zusammensetzung einen alkalischen pH-Wert verleiht, wobei die genannte pharmazeutische Zusammensetzung bei 25ºC eine Brookfield-Viskosität von 30.000 bis 125.000 mPa s (cps) aufweist.

2. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Polymere oder Copolymere in einer Menge zwischen 3,5 und 5 Gewichtsprozent der pharmazeutischen Zusammensetzung vorliegen.

3. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Polymere oder Copolymere in einer Menge zwischen 4 Gewichtsprozent der pharmazeutischen Zusammensetzung vorliegen.

4. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das genannte Polymer Polyacrylamid ist.

5. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung außerdem ein Antibiotikum enthält.

6. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung außerdem ein entzündungshemmendes Mittel enthält.

7. Verwendung gemäß Anspruch 6, wobei das entzündungshemmende Mittel 6-Methylprednisolon-21-acetat ist.

8. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung enthält:

(a) 2 bis 5 Gewichtsprozent Acrylamid- oder Methacrylamidpolymere oder -copolymere,

(b) 0,4 bis 8,6 Gewichtsprozent Natriumchlorid,

(c) 0,075 bis 0,3 Gewichtsprozent Kaliumchlorid,

(d) 0,04 bis 0,33 Gewichtsprozent Kalziumchlorid,

(e) 0,02 bis 0,04 Gewichtsprozent Magnesiumchloridhexahydrat,

(f) 0,3 bis 0,4 Gewichtsprozent Natriumacetat,

(g) 0,15 bis 0,20 Gewichtsprozent Puffermittel und

(h) die Restmenge Wasser.

9. Verwendung gemäß Anspruch 8, wobei das genannte Puffermittel Natriumcitratdihydrat ist.

10. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung 4 Gewichtsprozent des genannten Polymers mit einem Molekulargewicht von 5 Millionen, 0,49 Gewichtsprozent Natriumchlorid, 0,075 Gewichtsprozent Kalimchlorid, 0,048 Gewichtsprozent Kalziumchlorid, 0,03 Gewichtsprozent Magnesiumchloridhexahydrat, 0,39 Gewichtsprozent Natriumacetat, 0,17 Gewichtsprozent Natriumcitratdihydrat und die Restmenge Wasser enthält.