DE3875203T3

DE3875203T3 - Verfahren zur Herstellung einer permselektiven, asymmetrischen Membrane, verwendbar in der Hämodialyse und die so hergestellten Membrane.

Info

Publication number: DE3875203T3
Application number: DE3875203T
Authority: DE
Inventors: Reinhold Johannes Buck; Hermann Joseph Goehl
Original assignee: Gambro Dialysatoren GmbH and Co KG
Current assignee: Gambro Dialysatoren GmbH and Co KG
Priority date: 1987-08-31
Filing date: 1988-08-12
Publication date: 1997-11-13
Anticipated expiration: 2008-08-13
Also published as: SE460521B; DE3875203D1; SE8703367D0; EP0305787B2; SE8703367L; ES2035194T3; EP0305787A1; US4935141A; JPH0194901A; JP3047403B2; ES2035194T5; DE3875203T2; EP0305787B1

Description

Technisches Gebiet

Die vorliegende Erfindung betrifft eine beispielsweise für Hämodialyse geeignete permselektive asymmetrische Hohlfasermembran aus einem hydrophoben ersten Polymer, einem hydrophilen zweiten Polymer und geeigneten Additiven, die aus der Gruppe von Nichtlösemitteln oder schwachen Lösemitteln für das hydrophobe Polymer ausgewählt sind, sowie ein Verfahren zur Herstellung einer solchen Membran.
Membranen der obigen Art bieten spezielle Vorteile, wenn sie in Verbindung mit verschiedenen Arten medizinischer Behandlungen, wie Hämodialyse, Hämofiltration, Plasmaphorese und Immunotherapie, verwendet werden. Sie können jedoch auch in Verbindung mit Dialyse und Filtration im allgemeinen benutzt werden, wie beispielsweise in Verbindung mit der Reinigung oder Depyrogenisierung von Wasser.

Technischer Standort

Membranen der obigen Arten sind im einzelnen beispielsweise in der EP-A-0 168 783, der EP-B-0 082 433 und WO 86/00 028 beschrieben.
Bezüglich des Standes der Technik wird auch auf die US-A-4 051 300 und Patents Abstract of Japan, Band 11, Nr. 115 (C-415) (2562), 10. April 1987 und JP-A-61 257 hingewiesen.

Beschreibung der Erfindung

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Membranen der obenerwähnten Art zu verbessern.
Diese Aufgabe wird gemäß der Erfindung durch eine spezielle integrierte dreischichtige Struktur gelöst, die eine erste innere Schicht in der Form einer dichten, ziemlich dünnen Haut mit einer Dicke geringer als 1 µ und einer maximalen Porengröße von etwa 8 nm, die für die Siebeigenschaften verantwortlich ist, eine zweite Schicht in der Form einer Schwammstruktur mit hoher Diffusionspermeabilität und einer Dicke von etwa 1 bis 15 µm, die als Träger für die erste Schicht dient, und eine dritte Schicht in der Form einer Fingerstruktur, die der Membran mechanische Stabilität verleiht und eine Dicke von etwa 20 bis 60 µm hat, umfaßt, wobei die Membran durch Vorlösen des hydrophoben ersten Polymers in einem Lösemittel, Vorlösen des hydrophilen zweiten Polymers in einem Lösemittel von vorzugsweise der gleichen Art, Vermischen der beiden Lösungen, Extrudieren des Gemisches durch den äußeren Ringschlitz einer Düse mit zwei konzentrischen Öffnungen, wobei eine einen Teil des hydrophilen zweiten Polymers einschließende Ausfällflüssigkeit durch die innere Öffnung fließt, um eine koagulierte Membran zu erhalten, welche anschließend gewaschen und vorzugsweise getrocknet wird, hergestellt ist.
Die Additive sind aus der Gruppe der Nichtlösemittel oder schwachen Lösemittel für das hydrophobe Polymer, wie der Alkohole, Glycerine und Wasser, ausgewählt. Die durch eine solche Struktur erhaltenen Vorteile werden weiter im einzelnen nachfolgend erklärt.
Bezüglich möglicher Zusammensetzungen, Eigenschaften und anderer Charakteristiken der Membran wird auf die folgenden Ansprüche Bezug genommen.
Die Erfindung betrifft auch ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung einer Hohlfasermembran durch Vorlösen des hydrophoben ersten Polymers in einem Lösemittel, Vorlösen von Polyvinylpyrrolidon, Polyglycolmonoester, wasserlöslichem Cellulosederivat, Polysorbat oder Polyethylen-Polypropylenoxidcopolymeren, vorzugsweise Polyvinylpyrrolidon als das hydrophile zweite Polymer in einem Lösemittel vorzugsweise der gleichen Art und Vermischen der beiden Lösungen, wonach das Gemisch durch den äußeren Ringschlitz einer Düse mit zwei konzentrischen Öffnungen in eine Ausfällflüssigkeit, die einen Teil des hydrophilen zweiten Polymers einschließt und durch die innere Öffnung fließt, extrudiert wird, um eine koagulierte Membran zu erhalten, die anschließend gewaschen und vorzugsweise getrocknet wird.
In Bezug darauf, wie dieses Verfahren weiter im einzelnen durchgeführt werden kann&sub1; wird auf die folgenden Ansprüche Bezug genommen.
Infolge der Tatsache, daß die vorliegende Erfindung an erster Stelle dazu bestimmt ist, verwendet zu werden, um eine Membran im wesentlichen der Art zu verbessern, die in der oben erwähnten EP-B-0 082 433 beansprucht ist, wird die Erfindung nachfolgend weiter im einzelnen in Verbindung mit einer solchen Membran und wie sie hergestellt werden kann, beschrieben.

Kurze Beschreibung der Zeichnung

Fig. 1a und
Fig. 1b zeigen abtastelektronenmikroskopische Bilder der Membranstruktur.
Fig. 2a und
Fig. 2b zeigen weiter im einzelnen die Haut und die poröse Schicht.
Fig. 3 zeigt die Siebkoeffizienten für zwei unterschiedliche Membranen in vivo bzw. in vitro, wobei eine Membran nach der Erfindung hergestellt wurde und die andere zu Vergleichszwecken außerhaib des Schutzbereiches liegt.
Fig. 4 zeigt die Ergebnisse von Proteinadsorptionsmessungen mit den gleichen beiden Membranen.
Fig. 5 zeigt die Steigerung des Ergänzungsfaktors C3a während der ersten Periode einer Dialysebehandlung für vier verschiedene Membranen (eine solche Steigerung wurde nicht für eine Membran gemäß der vorliegenden Erfindung beobachtet).
Fig. 6 zeigt die Veränderung der Anzahl der Leukozyten in einem Patientenblut durch Hämodialyse unter Verwendung einer Membran nach der vorliegenden Erfindung.
Fig. 7 zeigt die Ultrafiltrationsrate einer Membran nach der vorliegenden Erfindung bei unterschiedlichen Transmembrandrücken und unterschiedlichen Blutströmungen.
Fig. 8 zeigt schließlich die Harnstoffbeseitigung für eine Membran nach der vorliegenden Erfindung bei unterschiedlichen Blutströmungen.

Beste Art der Durchführung der Erfindung

Die Herstellung der Membran nach der vorliegenden Erfindung erfolgt nach einem Phasenumkehrverfahren, bei dem ein Polymer oder ein Gemisch von Polymeren in einem Lösungsmittel gelöst wird. Die Lösung wird dann durch eine Spinndüse (für Hohlfasern) oder eine Schlitzdüse (für ebene Filme) in ein Fließmittelbad extrudiert, das ein Nichtlösemittel für das Polymer enthält. Das Nichtlösemittel ersetzt das Lösemittel, und so wird das Polymer zu einer umgekehrten festen Phase ausgefällt.
Für die Membran der vorliegenden Erfindung werden das hydrophobe Polymer, das hydrophile Polymer und ein Zusatzstoff in der folgenden Weise vermischt:
a) Das hydrophobe Polymer, vorzugsweise Polyamid, wird in einem Lösemittel, vorzugsweise DMSO (Dimethylsulfoxid) vorgelöst.
b) Das hydrophile Polymer, vorzugsweise PVP (Polyvinylpyrrolidon) wird in einem Lösemittel, vorzugsweise DMSO, getrennt vorgemischt
a) und b) werden danach bei einer erhöhten Temperatur, vorzugsweise 60 ºC, und bei hohen Scherkräften oder mit einer Ultraschalleinrichtung miteinander vermischt. Dann muß die Lösung gekühlt werden, vorzugsweise unter 21 ºC.
Wenn dieses Verfahren nicht befolgt wird, bildet das PVP Aggregate. Während der Membranbildung fallen die PVP-Aggregate aus und werden unter Hinterlassung von Mikrohohlräumen in der Membran ausgewaschen.
Vor dem Extrudieren werden mögliche Zusatzstoffe in das Gemisch von a) und b) eingemischt Die Zusatzstoffe werden verwendet, um eine geeignete Porenstruktur zu bilden und mit ihr die Membranpermeabilität, die hydraulische Permeabilität und Diffusionspermeabilität, und die Siebeigenschaften zu optimieren. Die Zusatzstoffe können solche sein, die als Porensteuerungsmittel arbeiten. Substanzen, die als Nichtlösemittel oder schwache Lösemittel für das hydrophobe Polymer verwendet werden können, sind vorzugsweise Alkohole, Glycerin und Wasser.
Um eine Hohlfaser nach der vorliegenden Erfindung zu bekommen, wird das obige Gemisch durch eine Düse mit zwei konzentrischen Öffnungen extrudiert. Durch den äußeren Ringschlitz wird die Polymerlösung extrudiert, durch die innere Kernöffnung wird das Zentralfließmittel, ein Nichtlösemittel für das hydrophobe Polymer, extrudiert. Die Phase wird dann in Bäder von Nichtlösemitteln oder Fließmitteln eingetaucht, die das Lösemittel ersetzen und auswaschen können. Als Lösemittel werden vorzugsweise polare Lösemittel, wie DMF, DMSO oder DMAC, verwendet.
Um eine optimale Struktur in einer Membran nach der Erfindung (drei integrierte Schichten) zu bekommen, sollte das Zentralfließmittel (für eine Hohlfaser) bzw. das erste Ausfällungsfließmittelbad (für einen ebenen Film) ein Gemisch des hydrophilen Polymers, eines Zusatzstoffes und eines Lösemittels, d. h. mit dem Nichtlösemittel gemischt, sein. Es wurde gefunden, daß mit dieser Konstellation (Zentralfließmittel und die oben beschriebene Polymerlösung) die typische integrierte Dreischichtstruktur gebildet wird. Je nach dem Verhältnis der Komponenten der drei Schichten bekommt man unterschiedliche Dicken.

Beispiel 1

Gemäß der oben definierten Herstellungsmethode wurden 13 Gew.-% Polyamid in einer Lösung aufgelöst, die 3 Gew.-% PVP (Molekulargewicht 100 000), 3 Gew.-% Wasser und 81 Gew.-% DMSO enthielt. Die Polymerlösung wurde entgast und flltriert und dann durch eine konzentrische Hohlfaserspinndüse gepumpt. Das Polymer wurde durch den äußeren Ringschlitz mit einem Außendurchmesser von etwa 0,35 mm und einem lnnendurchmesser von etwa 0,25 mm extrudiert, Aus der inneren Öffnung der Düse wurde eine Lösung von 30 Gew.-% DMSO, 3 Gew.-% PVP und 67 Gew.-% Wasser extrudiert.
So wurde eine Hohlfaser mit einem lnnendurchmesser von 215 µm und einer Wanddicke von 50 µm gebildet, Die Faser wurde dann sorgfältig mit nichpyrogenem Wasser gewaschen, dann mit einem Gemisch von 40 Gew.-% Glycerin und 60 Gew.-% Wasser behandelt und schließlich mit Luft getrocknet,
Die gebildete Membran bekam eine Struktur von drei Schichten: der inneren dichten Haut mit einer Dicke von etwa 1 µm, der schwammartigen Unterstruktur mit einer Dicke von etwa 5 µm und der offenen fingerartigen Struktur mit einer Dicke von etwa 45 µm.

Beispiel 2

Membranen (Hohlfasern), die wie in Beispiel 1 hergestellt worden waren, wurden in einem Dialysiergerät mit einer Oberfläche von 1,3 m² eingebaut, Die Ultrafiltration mit Wasser wurde gemessen und war 500 x 10&supmin;¹² m³/m² . s . Pa (250 ml/mm Hg . m² . h). Mit Gesamtblut war die Ultrafiltration von den Strömungsparametern und der Blutzusammensetzung (Hämatocrit Hct, Proteinkonzentration Pct, Blutströmung und Transmembrandruck) abhängig und wird durch die Proteinkonzentrationspolarisierung beeinflußt. Bei einer Blutströmung von 300 ml/min wurde eine maximale Ultrafiltration von 120 ml/min mit Blut eines Hct von 25 % und mit Gesamtprotein (siehe Fig. 7) von 65 g/l erreicht.
Die Diffusionspermeabilität wird durch die Beseitigung gemessen. Die Beseitigung für Harnstoff, gemessen in Blut für ein Dialysiergerät nach Beispiel 3 mit Blutströmungen von 200, 300 und 400 ml/min, ist in Fig. 8 gezeigt, Die Ultrafiltration wurde in diesem Fall bis 0 gehemmt. Das Gesamtprotein in dem Filtrat war weniger als 0,05 g/l Filtrat.
Die β&sub2;-M-Permeabilität wurde bei klinischer Verwendung für das gleiche Dialysiergerät gemessen, in dem die Konzentration von β&sub2;-M im Venenblutstrom (Cv) und Arterienblutstrom (Ca) und im Filtrat (CF) gemessen wurde. Der berechnete Siebkoeffizient
war 0,65. Die Abweisung von freigesetzten Endotoxinen (aus E. coli) wurde mit Suspension gemessen, die mit 1,25 ng/ml E. coli-Endotoxinen belasden waren (Forderung). Das LRV war 4,0 (Definition siehe nachfolgend).

Beispiel 3

Eine Lösung von 13 Gew.-% PA, 3 Gew.-% PVP, 3 Gew.-% H&sub2;O und 81 Gew.-% DMSO wurde mit einem Zentralfließmittel von 90 Gew.- % PVP und 9 Gew.-% DMSO zu einer Hohlfaser mit den in Beispiel 1 erwähnten Abmessungen gesponnen. Die Hohlfaser bekam die dreischichtige integrierte Struktur, die für die vorliegende Erfindung typisch ist. Der Siebkoeffizient - gemessen mit Plasma mit einem Gehalt von 65 g/l Gesamtproteinkonzentration - für β&sub2;-M wurde mit 0,8 gemessen. Trotz dieses hohen Siebkoeffizienten für β&sub2;-M war der Siebkoeffizient für das gesamte Protein unter 0,001.

Beispiel 4

Eine Lösung von 11 Gew.-% PA, 1 Gew.-% PVP, 3 Gew.-% H&sub2;O und 85 Gew.-% DMSO wurde mit einem Zentralfließmittel von 98 Gew.-% H&sub2;O und 2 Gew.-% PVP zu einer Hohlfaser der im Beispiel 1 erwähnten Abmessungen gesponnen. Der Siebkoeffizient für β&sub2;-M wurde in Plasma mit 0,62 und für Gesamtprotein unter 0,001 gemessen.

Struktur

Die Membran mit einer asymmetrischen Struktur ist durch drei integrierte Schichten mit unterschiedlichen Funktionen und unterschiedlicher Struktur gekennzeichnet:
a) eine glatte und dicht homogene dünne (< 1 µ) Schicht, die die Siebeigenschaften bestimmt,
b) eine poröse (schwammartige) Schicht (etwa 12 bis 15 µ), die die mechanische Stabilität der Innenschicht (a) bestimmt und als Sicherheitsbarriere wirkt, falls die Schicht (a) einen Defekt hat,
c) eine offene fingerartige Stützschicht, die der Membran ihre mechanische Stabilität für Transmembrandrücke und Spannungen während der Herstellung (Handhabung) gibt. Diese Membranstruktur zeigt hervorragende Eigenschaften für die unterschiedlichen Blutreinigungsmethoden, wie Hämodialyse, Hämodiafiltration und Hämofiltration, da sie eine hohe Diffusionspermeabilität für niedermolekulare Substanzen, eine hohe Permeabilität für mittelmolekulare Substanzen (Molekulargewicht 1000 bis 15 000), wie β&sub2;-Mikroglobulin (Molekulargewicht 11 500), eine für Hämodialyse, Hämodiafiltration und Hämofiltration geeignete Filtrationsrate und eine hervorragende Verträglichkeit hat.
Die Innenschicht der Blutseite hat Poren, die typischerweise im Bereich von 80 Å liegen. Die Hautschicht bestimmt die Sieb- und Permeabilitätseigenschaften. Die zweite Schicht hat eine schwammartige Struktur mit einer Dicke von vorzugsweise etwa 5 µm. Diese Schicht stützt die primäre Hautschicht mechanisch und gibt der Haut eine kontinuierliche Verstärkung und verbesserten Widerstand gegen Brechen und Leckagen (Nadellöcher). Die dritte Schicht zeigt eine offene fingerartige Struktur mit einer Dicke von etwa 20 bis 60 µm, vorzugsweise 40 µm. Das Hohlraumvolumen in diesem Teil ist groß und gibt geringen Widerstand für Konvektionstransport (Filtration) und Diffusionstransport.
Abtastelektronenmlkroskopische Bilder (SEM) in Fig. 1a und 1b zeigen die Gesamtmembranstruktur.
Die Fig. 2a und 2b zeigen weiter im einzelnen die Haut und die poröse Schicht. Um diese Bilder zu bekommen, mußte die Membran auf spezielle Weise hergestellt werden:
a) Die gefrorene Membran wurde zu Mikrotomscheiben geschnitten.
b) Die Membranscheibe wurde geätzt und mit C/Pt (Platinkohle) beschichtet.
c) Die Kopie wurde dann mit SEM vergrößert.
In der oben erwähnten Veröffentlichung EP-A-0 168 783 wird eine Membran für ähnliche Anwendungen wie die Membran nach der vorliegenden Erfindung beschrieben, jedoch mit einer schwammartigen Struktur über die gesamte Dicke. Die Innenseite einer Membran nach dieser Veröffentlichung zeigt unter dem Mikroskop eine Porengröße von etwa 150 Å. Die Poren wachsen dann von innen zur Außenseite. Der Nachteil einer solchen Membran besteht darin, daß Proteine in die Struktur der Membran eindringen können und so die Membranpermeabilität verändern.

Diffusionspermeabilität

Die Membran der vorliegenden Erfindung hat eine hohe Diffusionspermeabilität für Substanzen, die bei einer Hämodialyse entfernt werden sollen. Harnstoff ist eine der Substanzen, die als eine der charakteristischen Testsubstanzen verwendet wird. Die Diffusionspermeabilität, Pm, gemessen (nach der in NIH Report 77-1294, Bewertung von Hämodialyse- und Dialysemembranen) in einer Testzelle, ist viel größer als entsprechende Werte, die für eine Membran gemäß der oben erwähnten Veröffentlichung EP-B-0 082433 gemessen wurden. Die Pm-Werte der Membran nach der vorliegenden Erfindung liegen zwischen 110 und 150 x 10&supmin;&sup5; cm/sec, während die obige Veröffentlichung Pm-Werte von 75 x 10&supmin;&sup5;cm/sec (45 x 10&supmin;³ cm/min) berichtet,
Die Diffusionspermeabilität Pm einer Membran bestimmt die Beseitigung in einer Hämodialysiereinrichtung. Die mathematische Beschreibung der Beziehung ist folgende:
Beseitigung = QB . [1 - e Pm . A/QB]
Die hohen Pm-Werke der Membran nach der vorliegenden Erfindung entsprechen Beseitigungswerten für eine Dialysiereinrichtung mit 1 m² von 175 bis 185 ml/min in bei den Standardbedingungen von 200 ml/min Blutfluß und 500 ml/min Dialysatfluß und TMP von 0 bar (0 mm Hg), gemessen mit Gesamtblut. Die hohe Diffusionspermeabilität der Membran wird durch den niedrigen Diffusionswiderstand der Membran erreicht, der durch den hohen Hydrophilitätsgrad der Membran und die beschriebene offene Struktur bewirkt wird.

Ultrafiltration

Hämodialyse-, Hämodiafiltrations- und Hämofiltrationsmembranen sind auch durch ihre Ultrafiltrationspermeabilität gekennzeichnet (andere Ausdrücke sind hydraulische oder mechanische Permeabilität oder Konvektionspermeabilität). Für Hämofiltration und Hämodiafiltration ist eine hohe Ultrafiltrationsrate erwünscht. Die Membran nach der vorliegenden Erfindung zeigt viel höhere Ultrafiltrationsraten für Wasser (etwa 500 x 10&supmin;¹² m³/m² .s. Pa [250 ml/h mm Hg. m²], gemessen bei 37 ºC) als die meisten anderen Membranen. Von der Membran gemäß der EP.A-0 082 433 beispielsweise wird berichtet, daß sie eine niedrigere Ultrafiltrationsrate (200 x 10&supmin;³ l/m² . d . bar entsprechend 110 ml/h . mm Hg . m²) hat.

Siebeigenschaften

Membranen für Hämodialyse und Hämofiltration brauchen einerseits die beschriebene hohe Permeabilität und müssen andererseits Proteine mit hohem Molekulargewicht abweisen. Für Albumin (Molekulargewicht 68 000) sollte die Abweisung unbegrenzt sein. Sonst würde der Patient wesentliche Proteine verlieren.
Jüngste klinische Untersuchungen ergaben jedoch Anzeichen, daß ein Protein mit niedrigem Molekulargewicht (β&sub2;-M, Molekulargewicht 11 500) während Dialysebehandlungen entfernt werden sollte, da es Amyloidose verursacht.
Mit der Membran der vorliegenden Erfindung kann die Kombination dieser beiden Erfordernisse erfüllt werden, d.h. es ist möglich, einen hohen Siebkoeffizienten (S) von etwa 0,6 bis 0,8 für β&sub2;-Mikroglobulin und einen niedrigen Siebkoeffizienten für Album in von etwa 0,001 zu bekommen. Die erwähnten Siebeigenschaften werden in klinischer Behandlung mit menschlichem Blut gemessen.
Definition von S = Konzentration einer Substanz im Filtrat/Mittelwert von Bluteinlaß und -auslaß =
Die oben erwähnten Siebeigenschaften (siehe Fig. 3) werden erreicht, da die Membran nach der vorliegenden Erfindung eine sehr enge Porengrößenverteilung auf der inneren Membranhaut hat. Im Gegensatz zu der Membran nach der EP-A-0 168 783 ist die innere Hautmembranschicht nach der vorliegenden Erfindung (die für die Siebeigenschaften verantwortlich ist) sehr dünn. Je dünner die Schicht ist, desto homogenere Porengrößen können erreicht werden.
Ein anderer Vorteil der Membran nach der vorliegenden Erfindung ist jener, daß der Unterschied zwischen den Siebkoeffizienten, gemessen in Wasser (in vitro) bzw. in Plasma oder Gesamtblut (in vivo) klein ist (siehe Fig. 3). Fig. 3 zeigt auch zu Vergleichszwecken den Siebkoeffizienten einer Membran, die aus dem gleichen hydrophoben PA-Material, aber ohne die Zugabe des hydrophilen Polymers gewonnen wurde. In jener Membran wird ein großer Unterschied zwischen dem Sieben "in vitro" und "in vivo" beobachtet
Der Grund für den vernachlässigbaren Unterschied der hydrophilen Form ist eine niedrigere Proteinadsorption an der Membran. Die verminderte Adsorption von Proteinen senkt die Gefahr einer Veränderung der Membranporengrößen. Die Adsorption wurde nach einer Methode untersucht, die in der Uteraturstelle von Ritz et al beschrieben ist, welche am Ende der vorliegenden Beschreibung erwähnt ist. Fig. 4 zeigt die Ergebnisse der Adsorptionsmessungen bei beiden Membrantypen und zeigt klar, daß viel größere Proteinmengen aus der hydrophoberen Membran zurückgespüft und eluiert werden können.
Aus diesem Ergebnis kann geschlossen werden, daß in der hydrophilen Form weniger Proteine auf der Membran und in den Membranporen adsorbiert werden. Die Wirkung hiervon ergibt eine kleine oder gar keine Veränderung der effektiven Membranporengröße und der Siebeigenschaften.
Bezüglich Fig. 4 kann zur Erklärung hinzugefügt werden, daß TBS für trisgepufferte Lösung steht und daß Teil III dieser Figur die qualitativen Ergebnisse der Elution der Membran mit drei unterschiedlichen Elutionsflüssigkeiten zeigt, nämlich 1. mit SDS/Triton-Lösung (Natriumdocecylsulfat), 2. mit Harnstofflösung und 3. mit Natriumchloridlösung Diese Eluierflüssigkeiten wurden nach den in Teil I bzw. II gezeigten Spülverfahren verwendet, um die Restproteine zu eluieren. Das SDS/Triton löst hydrophobe/hydrophile Bindungsstellen, Harnstoff löst die Wasserstoffbindungsstellen und NaCl die ionischen Stellen. Proteine konnten in den Lösungsflüssigkeiten der hydrophilen Form (PA/PVP) nicht beobachtet werden.

Abweisung von bakteriologischem Material

Wenn die Membran in einer Hämodialyse verwendet werden soll, sollte die Membran bakteriologisches Material abweisen. Es wurde jedoch in einigen klinischen Studien gefunden, daß z. B. Endotoxine die normalerweise für Dialyse verwendeten Cellulosemembranen passieren können und Fieberreaktionen verursachen.
Mit der Membran der vorliegenden Erfindung wird diese Gefahr durch ihre sehr hohe Abweisungsfähigkeit für bakteriologisches Material vermindert,, Endotoxine (aus E. coli) werden durch die Membran mit einer logarithmischen Reduktion von 3,5 bis 4,5 abgewiesen. Der Grund für diese sehr gute Abweisung für Endotoxine und anderes bakteriologisches Material besteht darin, daß die Porengrößen der inneren Hautschicht in einem sehr engen Bereich liegen und daß die maximale Porengröße 80 Å 0,008 µ nicht überschreitet.
Definition des logarithmischen Reduktionswertes (LRV)
z.B. LRV = Log&sub1;&sub0; [Anzahl von Organismen in der geforderten Suspension]/Anzahl der Organismen im Filtrat
LRV = 3 bedeutet: 999 von 1000 Endotoxinen werden beseitigt,
Der Reduktionswert für Bacteria pseudomonas diminuta, Stamm ATCC 19 146 wurde mit LRV > 10&sup7; bestimmt Diese Bakterien haben eine größere Größe und werden daher stärker abgewiesen.

Biologische Verträglichkeit

Es wird berichtet daß beispielsweise Cellulosemembranen, wie Cuprophan oder verseifte Cellulose, das Ergänzungssystem aktivieren können. Diese Aktivierung kann durch eine Steigerung der Ergänzungsfaktoren C3a, C3d, C5a, hauptsächlich C3a, während der ersten 15 bis 20 min der Dialysebehandlung gemessen werden. Während Cuprophan eine Steigerung der C3a- Faktorkonzentration im Patientenblut von 10 bis 7000 ng/ml (Fig. 5) zeigt, wurde für die Membran nach der vorliegenden Erfindung keine Stelgerung gemessen, wenn sie gemäß den obigen Beispielen hergestellt worden war.
Ein anderer Parameter ist die Veränderung von Leukozytenzellen in dem Blut während der Dialysebehandlung. Wiederum fällt bei Verwendung von Cuprophanmembranen die Anzahl der Leukozyten in dem Patientenblut innerhalb der ersten 15 bis 20 min auf etwa 20 % des Anfangswertes. Nur ein kleiner Abfall auf etwa 90 % des Anfangswertes wird mit der Membran, die nach den obigen Beispielen (Fig. 6) hergestellt wurde, beobachtet.
Derzeit werden die C3a-Faktorkonzentration und die Leukozytenveränderungen als Parameter verwendet um die biologische Verträglichkeit zu kennzeichnen. Geringe Veränderungen in diesen beiden Parametern zeigen eine gute biologische Verträglichkeit.

Literatur

E. Ritz, K Andrassy, J. Bommer, E. Rauterberg: Proteinschichtbildung auf künstlichen Membranen (C. Tegemsee-Symposium, März 1986) Contribution to Nephrology, Nr.50, Karger, Basel
NIH-Report 77-1294, Bewertung von Hämodialyse- und Dialysemembranen
EP-A-0 168 783
EP-B-0 082 433
WO 86/00 028

Claims

1. Permselektive asymmetrische Hohlfasermembran, geeignet beispielsweise für Hämodialyse, mit einem hydrophoben ersten Polymer, einem hydrophilen zweiten Polymer und geeigneten Zusatzstoffen, die aus der Gruppe von Nichtlösemitteln oder schwachen Lösemitteln für das hydrophobe Polymer ausgewählt sind, gekennzeichnet durch eine dreischichtige Struktur mit einer ersten inneren Schicht in der Form einer dichten, ziemlich dünnen Haut mit einer Dicke von weniger als 1 µm und einer maximalen Porengröße von etwa 8 nm, die für die Siebeigenschaften verantwortlich ist, einer zweiten Schicht in der Form einer Schwammstruktur mit einer hohen Diffusionspermeabilität und einer Dicke von etwa 1 bis 1 5 µm, die als Träger für die erste Schicht dient, und einer dritten Schicht in der Form einer Fingerstruktur, die der Membran eine mechanische Stabilität verleiht und eine Dicke von etwa 20 bis 60 µm hat, wobei die Membran durch Vorlösen des hydrophoben ersten Polymers in einem Lösemittel, Vorlösen des hydrophilen zweiten Polymers in einem Lösemittel von vorzugsweise der gleichen Art, Vermischen der beiden Lösungen, Extrudieren des Gemisches durch den äußeren Ringschlitz einer Düse mit zwei konzentrischen Öffnungen, wobei eine einen Teil des hydrophilen zweiten Polymers einschließende Ausfällflüssigkeit durch die innere Öffnung fließt, um eine koagulierte Membran zu erhalten, welche anschließend gewaschen und vorzugsweise getrocknet wird, hergestellt ist.

2. Membran nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus 85 bis 95 Gew.-% des hydrophoben ersten Polymers, 0,5 bis 7,5 Gew.-% des hydrophilen zweiten Polymers und 0,5 bis 7,5 Gew.-% geeigneten Zusatzstoffen besteht.

3. Membran nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, das das hydrophobe erste Polymer aus der Gruppe Polyarylsulfon, Polycarbonat, Polyamid, Polyvinylchlorid, modifizierter Acrylsäure, Polyether, Polyurethan, Polyacrylnitril, Polypropylen, Polyetherimid und Copolymeren dieser Polymere, vorzugsweise Polyamid, ausgewählt ist.

4. Membran nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, das das hydrophile zweite Polymer aus der Gruppe Polyvinylpyrrolidon, Polyglycolmonoester, wasserlöslichen Cellulosederivaten, Polysorbat und Polyethylen-Polypropylenoxidcopolymeren, vorzugsweise Polyvinylpyrrolidon, ausgewählt ist.

5. Membran nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen hohen Sieb koeffizienten für β&sub2;-Mikroglobulin mit einem Molekulargewicht von 12 500 in Blut von wenigstens 0,6 und einen hohe Abweisrate für Albumin mit einem Molekulargewicht von 68 000 oberhalb 99 % (s < 0,01) hat.

6. Membran nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die zweite Schicht eine Dicke in der Größenordnung von etwa 3 bis 5 µm hat.

7. Membran nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die dritte Schicht eine Dicke in der Größenordnung von ewa 40 µm hat.

8. Membran nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen logarithmischen Reduktionswert von wenigstens 3 für die Endotoxinabweisung hat.

9. Membhran nach einem der Ansprüche 1 bis 8, gekennzeichnet durch eine Ultrafiltrationspermeabilität für Wasser in der Größenordnung von 500 x 10&supmin;¹² m³/m² .s . Pa (250 ml/h . mm Hg . m²).

10. Membran nach einem der Ansprüche 1 bis 9, gekennzeichnet durch eine Diffusionspermeabilität von 110 bis 150 x 10&supmin;&sup5; cm/s.

11. Verfahren zur Herstellung einer permselektiven asymmetrischen Hohlfasermembran durch Vermischen eines hydrophoben ersten Polymers mit einem hydrophilen zweiten Polymer und geeigneten Zusatzstoffen und Lösemitteln, wobei die Zusatzstoffe aus der Gruppe von Nichtlösemitteln oder schwachen Lösemitteln für das hydrophobe Polymer ausgewählt werden, dadurch gekennzeichnet, daß das hydrophobe erste Polymer in einem Lösemittel vorgelöst wird, das hydrophile zweite Polymer vorzugsweise der gleichen Art vorgelöst wird, wobei das zweite Polymer aus der Gruppe Polyvinylpyrrolidon, Polyglycolmonoester, wasserlösliches Cellulosederivat, Polysorbat und Polyethylen-Polypropylenoxidcopolymeren, vorzugsweise Polyvinylpyrrolidoln, ausgewählt wird, und daß die beiden Lösungen vermischt werden, wonach das Gemisch durch den äußeren Ringschlitz einer Düse mit zwei konzentrischen Öffnungen extrudiert wird, wobei eine einen Teil des hydrophilen zweiten Polymers enthaltende Ausfällflüssigkeit durch die innere Öffnung fließt, um eine koagulierte Membran zu erhalten, die anschließend gewaschen und vorzugsweise getrocknet wird.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Mischen bei einer erhöhten Temperatur, vorzugsweise etwa 60 ºC, erfolgt und daß das Extrudieren danach bei einer niedrigeren Temperatur, vorzugsweise unter 21 ºC, durchgeführt wird.

13. Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Mischen unter hohen Scherkräften erfolgt.

14. Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Mischen in Kombination mit einer Ultraschallbehandlung erfolgt.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösemittel aus der Gruppe Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, n- Methylpyrrolidon und Gemischen dieser Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylsulfoxid, ausgewählt wird.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Ausfällflüssigkeit ein Lösemittel für das hydrophile zweite Polymer, vorzugsweise Wasser, einschließt.

17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Ausfällflüssigkeit ein Lösemittel für das hydrophobe erste Polymer, vorzugsweise DMSO, einschließt.

18. Verfahren nach Anspruch 17, wobei das erste Polymer Polyamid und das zweite Polymer PVP ist, dadurch gekennzeichnet, daß die Ausfällflüssigkeit etwa 7 % Wasser und 30 % DMSO einschließt.

19. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß ein Düsenstrahl von Ausfällflüssigkeit in der Mitte der Hohlfaser gleichzeitig mit dem Gemisch der beiden Polymeren extrudiert wird.

20. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß auf die Ausfällung ein Spülen mit Wasser, eine Glycerinbehandlung und ein Trocknen folgen.

21. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Extrudierlösung aus 78 bis 88 Gew.-% Lösemittel, 10 bis 15 Gew.-% hydrophobem Polymer, 0,5 bis 5 Gew.-% hydrophilem Polymer und 0,5 bis 5 Gew.-% Zusatzstoffen besteht.