DE3873837T2 - Analytisches verfahren und element fuer eine ferroion-probe. - Google Patents
Analytisches verfahren und element fuer eine ferroion-probe.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein mehrschichtiges analytisches Element für die Bestimmung von Ferroionen (Fe&spplus;²) in wäßrigen Flüssigkeiten.
- Verfahren zur Bestimmung von Ferroionen in wäßrigen Flüssigkeiten, wie biologischen Flüssigkeiten (Blut, Serum und Urin), sind bekannt. Derartige Bestimmungen werden im Falle des menschlichen Serums durchgeführt, um Bedingungen, wie beispielsweise Anämie, Leberschäden und Bleivergiftungen zu diagnostizieren. Von Interesse ist ebenfalls z. B., den Ferroionengehalt in dem Kessel-Wasser in dampferzeugenden elektrischen Energiegewinnungsanlagen zu analysieren. Bekannte Methoden zur Bestimmung von Ferroionen sind ganz allgemein nasse Methoden. Die dazu verwendeten Reagenzien werden zunächst in einem flüssigen wäßrigen Medium gelöst oder suspendiert. Die erhaltenen wäßrigen Reagenzien werden zusammengemischt und die Ferroionenmessung erfolgt dann auf kolorimetrischem Wege.
- Keine der bekannten nassen Methoden zur Bestimmung von Ferroionen sind für die Verwendung in sogenannten trockenen Methoden übernommen worden. Trockene chemische Methoden betreffen chemische Methoden, die unter Verwendung einer Reagens-Zusammensetzung durchgeführt werden, die in verschiedene praktisch "berührungstrockene" Elemente eingearbeitet werden. Zu den Beispielen solcher Elemente gehören "Tauch- und Ables"-Teststreifen, sowie mehrere Zonen aufweisende analytische Testelemente. Die letzteren Elemente sind beispielsweise aus der US-PS 4 132 528 bekannt. Ferner sind einige der effektivsten nassen Methoden zur Bestimmung von Ferroionen nicht auf trockene chemische Techniken anwendbar, und zwar 1) aufgrund einer unzureichenden Empfindlichkeit aufgrund der niedrigen Extinktionskoeffizienten der Ferroionen-Farbstoffkomplexe, die bei dieser Methode entwickelt werden; 2) aufgrund einer mangelnden Selektivität gegenüber störenden Metallkationen, wie z. B. Cupri-(Cu&spplus;²) und Zink-(Zn&spplus;²)Kationen und 3) aufgrund einer unzureichenden Metallisierungsgeschwindigkeit bei den üblichen Betriebs-pH-Werten von 4 bis 5, die erforderlich sind, um Ferriionen von Transferrin in Serumbestimmungen zu dissoziieren.
- Die vorliegende Erfindung stellt ein mehrschichtiges analytisches Element für die Bestimmung von Fe&spplus;² bereit, das dadurch gekennzeichnet ist, daß das Element aus einem Träger besteht, auf den in der folgenden Reihenfolge von oben nach unten zum Träger aufgetragen sind:
- a) eine Ausbreitschicht; und
- b) eine reduzierende Schicht mit einem Reduktionsmittel für Fe&spplus;³; und
- c) eine Reagensschicht mit
- i) einem Kupplerlösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dioctylphenylphosphonat und Diethyllauramid;
- ii) einer Zusammensetzung einer ausreichenden Konzentration, um einen pH-Wert im Bereich von 4 bis 5 aufrechtzuerhalten, wenn die Reagensschicht mit einer wäßrigen Flüssigkeit in Kontakt gebracht wird und
- iii) einem Farbstoff der Struktur
- worin bedeuten:
- R¹ eine elektronenspendende Gruppe, wie eine Hydroxy- oder eine Dialkylamingruppe, worin die Alkylgruppen beispielsweise bestehen aus Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Palmitylgruppen; oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das R¹ gebunden ist, steht R¹ für die Atome, die zur Bildung einer cyclischen elektronenspendenden Gruppe erforderlich sind, die an die Phenylgruppe ankondensiert ist, an die R¹ gebunden ist;
- R² eine elektronenabziehende Gruppe, z. B. -SO&sub2;NH&sub2;,
- und dgl. und
- R³ gleich H, Cl, F, Br oder OR&sup4;, worin R&sup4; eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen darstellt, z. B. Methyl, Phenyl, Styryl, Palmityl und dgl . .
- Die vorliegende Erfindung ermöglicht eine unerwartete Verbesserung gegenüber dem Stande der Technik. Der farbige Fe&spplus;²-Komplex ist leicht meßbar aufgrund seines hohen Extinktionskoeffizienten. Der Komplex wird innerhalb von fünf Minuten in ausreichender Weise gebildet, um eine effektive Messung der Fe&spplus;²-Konzentration auf kolorimetrischem Wege zu ermöglichen. Die Geschwindigkeit der Komplexbildung ist eine wesentliche Verbesserung gegenüber den Farbstoffen des Standes der Technik, die für eine Metallionenbestimmung in Analytical Chimica Acta, 151 (1983) 457- 463, beschrieben werden.
- Das hier verwendete Kupplerlösungsmittel hält die Bildung von irgendwelchen Zn&spplus;² oder Cu&spplus;²-Farbkomplexen auf einem Minimum.
- Das Element dieser Erfindung kann zur qualitativen und quantitativen Bestimmung von Fe&spplus;² in biologischen Flüssigkeiten von Tieren und des Menschen, vorzugsweise von Menschen, eingesetzt werden. Zu solchen Flüssigkeiten gehören, jedoch nicht ausschließlich, vollständiges Blut, Plasma, Serum, Lymphflüssigkeit, Gallenflüssigkeit, Urin, spinale Flüssigkeit, Sputum, Schweiß und dgl., wie auch Stuhl-Ausscheidungen. Es ist ferner möglich, flüssige Aufbereitungen von menschlichem oder tierischem Gewebe zu untersuchen, wie dem Skelettmuskel, dem Herzen, der Niere, der Lungen, des Gehirns, dem Knochenmark, der Haut und dgl . .
- Elemente der Erfindung können in einer Vielzahl von Formen erstellt werden, einschließlich länglichen Bändern und Streifen jeder gewünschten Weite, Blätter, Slides oder Chips.
- Die Elemente können im Rahmen manuell arbeitender Verfahren oder im Rahmen automatisch arbeitender Untersuchungsmethoden angewandt werden. Im allgemeinen erfolgen bei Verwendung der Elemente Fe&spplus;²-Bestimmungen in der Weise, daß das Element einer Vorratsrolle entnommen wird, einem Chippaket oder einem anderen Vorrat, worauf das Element in physikalischen Kontakt mit einer Probe (z. B. bis zu 200 ul) der Flüssigkeit gebracht wird, die zu untersuchen ist, so daß die Probe und die Reagenzien innerhalb des Elementes sich miteinander vermischen. Ein solcher Kontakt kann in jeder beliebigen Weise bewirkt werden, beispielsweise durch Eintippen oder Eintauchen des Elementes in die Probe oder vorzugsweise durch Auftröpfeln eines Tropfens der Probe auf das Element durch Hand oder eine Vorrichtung unter Verwendung einer geeigneten Spendervorrichtung.
- Nach Aufbringen der Probe wird das Element inkubiert, bis zu 5 min, um die Farbentwicklung zu erleichtern. Mit Inkubieren ist gemeint, daß die Reagenzien in Kontakt miteinander gehalten werden, bis zu 5 min lang, bevor die Farbmessungen erfolgen. Das Kupplerlösungsmittel ist für die Erfindung wesentlich. Es hält Störungen durch Zinkionen und Kupferionen bei der Ferroionenbestimmung gemäß der Erfindung auf einem Minimum, indem verhindert wird, daß der Farbstoff Komplexe mit diesen Metallionen bildet. Die geeigneten Kupplerlösungsmittel sind Dioctylphenylphosphonat und Diethyllauramid. 0,5 bis 8,0 g/m² Kupplerlösungsmittel sind geeignet.
- Die Farbstoffe, die im Rahmen dieser Erfindung geeignet sind, können nach den Methoden hergestellt werden, die in der US-PS 4 357 412, insbesondere in Beispiel 2 hiervon, offenbart sind. Repräsentative geeignete Farbstoffe entsprechen den Formeln:
- Die trockenen analytischen Elemente dieser Erfindung sind mehrschichtig. Mindestens eine der Schichten ist vorzugsweise eine poröse Ausbreitzone. Zu den anderen Schichten gehören eine Reagensschicht und eine Reduktionsschicht. Die Reagensschicht schließt eine Trennzone und eine Reagenszone ein. Sämtliche der vorerwähnten Schichten sind auf einen Träger aufgetragen. Die Schichten befinden sich im allgemeinen in einem Flüssigkeitskontakt miteinander, was bedeutet, daß Flüssigkeiten, Reagenzien und Reaktionsprodukte (z. B. Farbstoffe) Bereiche benachbarter Zonen passieren können oder zwischen übereinander befindlichen Regionen transportiert werden können. In anderen Worten: gelangt das Element in Kontakt mit Flüssigkeit, so werden sämtliche Reagenzien der analytischen Zusammensetzung dieser Erfindung miteinander vermischt und können sich innerhalb des Elementes als Zusammensetzung bewegen. Vorzugsweise ist eine jede Schicht eine separat aufgetragene Schicht, obgleich zwei oder mehrere Zonen separate Bereiche in einer einzelnen Schicht des Elementes bilden können. Abgesehen von den oben angegebenen Literaturstellen werden geeignete Elementekomponenten ferner auch beispielsweise in den US- PSen 4 042 335, 4 132 528 und 4 144 306 beschrieben.
- Das mehrschichtige Element dieser Erfindung erfordert lediglich eine Reagensschicht. Die Reagensschicht kann in zwei Zonen unterteilt sein. Die erste Zone ist eine Reagenszone. Sie umfaßt den Farbstoff und Kupplerlösungsmittel. Die zweite Zone ist eine Trennzone und umfaßt Gelatine und ein Härtungsmittel. Es ist wünschenswert, diese zwei Zonen voneinander zu trennen aufgrund potentieller Farbstoff- und Kupplerlösungsmittel-Wanderung. Die Farbstoffe sind in den ausgewählten Kupplerlösungsmitteln löslich. Wird die Gelatine gehärtet, so können das Kupplerlösungsmittel und der Farbstoff nicht in die Ausbreitschicht diffundieren. Auch große Moleküle, wie beispielsweise Hämoglobin, verbleiben in der Ausbreitschicht und können nicht zu spektralen Störern werden.
- Die Reagensschicht kann einen Chelatbildner für Kuppler- und Zinkionen enthalten.
- Geeignete Ausbreitschichten lassen sich herstellen ausgehend von fasrigen Materialien, die entweder mit einem geeigneten Bindermaterial vermischt werden können oder zu einem Gewebe verarbeitet werden können, wie es beispielsweise aus der US- PS 4 292 272 bekannt ist. Sie können ferner hergestellt werden aus polymeren Zusammensetzungen oder teilchenförmigen Materialien, beispielsweise sogenannten Blush-Polymeren, wie sie aus der US-PS 3 992 158 bekannt sind, aus Teilchen oder Kügelchen, die mit oder ohne bindende Klebemittel aneinander gebunden sind, wie es in den US-PSen 4 258 001 und 4 430 436 beschrieben ist, sowie der Japanischen Patentpublikation 57(1982)-101760. Da die Probe im allgemeinen direkt auf die Ausbreitschicht aufgebracht wird, ist es wünschenswert, daß die Ausbreitschicht isotrop porös ist, was bedeutet, daß die Porosität in jeder Richtung der Schicht gleich ist, was durch miteinander verbundene Hohlräume oder Poren zwischen den Teilchen, Fasern oder polymeren Streifen erreicht werden kann.
- Die reduzierende Schicht ist vorhanden, um Fe&spplus;³ zu Fe&spplus;² zu reduzieren. Eisen existiert in zwei Zuständen. Diese Zustände werden als Ferroeisen (Fe&spplus;²) und Ferrieisen Fe&spplus;³) bezeichnet. Diese Formen existieren im Gleichgewicht. Im Serum beispielsweise liegt ein Teil des Eisens in Form von Fe&spplus;³ vor, das komplex an ein Protein, genannt Transferrin, gebunden ist. Die Farbstoffe der Formel I bilden einen Komplex nur mit Ferro-(Fe&spplus;²)Eisen bei einem pH von 4 bis 5. Infolgedessen muß alles in der Probe vorhandene Fe&spplus;³ zu Fe&spplus;² reduziert werden, bevor es mit dem Farbstoff reagieren kann. Jedes geeignete Reduktionsmittel kann verwendet werden.
- Beispiele hierfür sind Hydroxylamin·HCl, para-Methylaminosulfat, Ascorbinsäure und Ascorbylpalmitat. Der Einschluß von Reduktionsmitteln zum Zwecke der Reduktion von Fe&spplus;³ zu Fe&spplus;² ist bekannt.
- Die Schichten können auf transparente Träger, wie z. B. aus Polyethylenterephthalat, aufgetragen werden. Andere Träger sind bekannt. Von oben in Richtung zum Träger umfaßt das Element die Ausbreitschicht, die reduzierende Schicht und die Reagensschicht.
- Manchmal ist es ratsam, ein Material wie Neocuproin zu verwenden, um jegliches in der Testflüssigkeit vorhandene endogene Kupfer in ein Chelat zu überführen. Dies Reagens kann in der reduzierenden Schicht oder der Reagensschicht untergebracht werden. Dies ist notwendig trotz des Vorhandenseins eines Kupplerlösungsmittels, aufgrund der begrenzten Löslichkeit des Kupplerlösungsmittels.
- Die Elemente dieser Erfindung können ferner ein oder mehrere andere Zusätze enthalten, die üblicherweise in die Elemente eingebracht werden, um verschiedene Herstellungsvorteile oder Betriebsvorteile zu erzielen. Zu solchen Zusätzen gehören oberflächenaktive Mittel, Puffer, Lösungsmittel, Härtungsmittel und andere Materialien, die bekannt sind.
- Das Verfahren und die Elemente dieser Erfindung wurden auf ihre Effektivität im Falle der quantitativen Analyse von Fe&spplus;² getestet. Das mehrschichtige Element hatte die folgende Struktur: Serum-Eisen (Fe&spplus;²) Element-Struktur vorliegend Bereich Ausbreit-Schicht TiO&sub2; (Pigment) Estane 5715 (Bindemittel) (Polyurethan-Harz, erhältlich von B. F. Goodrich) Celluloseacetat Olin 10G TRITON X-405 oberflächenaktive Mittel Reduzierende Schicht Poly(vinylpyrolidin) Ascorbinpalmitat Neocuproin Reagens-Schicht (Trennzone) Di V Gel (Gelatine-Bindemittel) Bis(vinylsulfonylmethyl)ether (Härtungsmittel) Dioctylphenylphosphonat (Kuppler-Lösungsmittel) Farbstoff Träger Poly(ethylenterephthalat)
- Es wurden Ferro-Ionen-Standardlösungen in 1 mM HCl-Lösung hergestellt. Fünf Minuten darauf wurden 0,01 ml einer der Standardlösungen in Kontakt mit der Ausbreitschicht des oben beschriebenen Elementes gebracht, worauf kolorimetrische Bestimmungen mit einem Spektrophotometer durchgeführt wurden. Reflexionsdichte-Messungen der Elemente erfolgten bei 610 nm. Tabelle I zeigt die Ergebnisse dieser Tests. Der speziell verwendete Farbstoff entsprach der Formel: Taabelle I Fe&spplus;²-Bezugs-Konzentration Anzahl der Versuche Mittel DR vorausgesagter Wert Präzision Prozent, C.V.
- DR = mittlere Reflexionsdichte bei 610 nm.
- Vorausgesagte Werte = Konzentration von Fe&spplus; quantitativ bestimmt unter Verwendung der Methode und der Elemente dieser Erfindung
- C.V. = Variationskoeffizient aus dem arimethischen Mittel sämtlicher Messungen der Reihe.
- Tabelle I zeigt, daß die Fe&spplus;²-Konzentration, bestimmt unter Anwendung des Verfahrens der Erfindung und Verwendung des Elementes der Erfindung, in guter Übereinstimmung steht mit den Bezugswerten für Fe&spplus;². Die Präzision der Genauigkeit ist ebenfalls gut.
- Das folgende Beispiel zeigt, daß durch die Verwendung eines Kupplerlösungsmittels, Bestimmungsstörungen durch Cu&spplus;² und Zn&spplus;² durch die Methode und die Elemente dieser Erfindung vollständig eliminiert wurden.
- Wäßrige Lösungen mit einem Gehalt an bekannten Mengen von Fe&spplus;², Cu&spplus;² und Zn&spplus;², hergestellt wie in den vorstehenden Beispielen beschrieben, wurden nach dem Verfahren dieser Erfindung getestet unter Verwendung der mehrschichtigen Elemente, die in den vorstehenden Beispielen verwendet wurden, mit der Ausnahme, daß eine Gruppe der Elemente eine Farbstoffbeschichtung in der Reagensschicht gemäß der Erfindung enthielt, mit 9-Pyridylazo-8-hydroxyjulolidin. Eine andere Gruppe enthielt einen Farbstoff des Standes der Technik, der für die Fe&spplus;²-Ionenbestimmung verwendet wurde. Dieser Farbstoff war ein Ferrozin der Struktur:
- Dieser Farbstoff hatte eine ähnliche Struktur wie der Farbstoff, der in Clinical Chemistry, Band 17, Nr. 9, Seite 950, 1971, für die Verwendung bei der Fe&spplus;²-Analyse beschrieben wird.
- Tabelle II zeigt die Ergebnisse der Vergleichstests bezüglich Zn&spplus;²- und Cu&spplus;²-Ionenstörungen. Tabelle II Beschichtungs-Nr. Farbstoff Kuppler-Lösungsmittel % Störungen 9-Pyridylazo-8-hydroxyjulolidin 2,4-Di-N-pentylphenol Diethyllauramid Dioctylphosphonat Stand der Technik Ferrozin
- Es ist offensichtlich, daß die Cu&spplus;² und Zn&spplus;²-Empfindlichkeit eliminiert werden kann durch die korrekte Auswahl des Kupplerlösungsmittels. Nicht alle Kupplerlösungsmittel sind wirksam. Dies zeigt die Beschichtungs-Nr. 1, wo als Kupplerlösungsmittel 2,4-Di-N-pentylphenol verwendet wurde. Die Kupplerlösungsmittel dieser Erfindung wurden sorgfältig ausgewählt. Die Kupplerlösungsmittel der Erfindung eliminierten Störungen durch Cu&spplus;²-Ionen im Falle beider Farbstoffe. Die Zink-Störung wurde ebenfalls eliminiert bei Verwendung des Ferrozinfarbstoffes und der Farbstoffe dieser Erfindung. Der Extinktionskoeffizient des Ferrozins war jedoch ungenügend für eine praktische Verwendung in den Elementen dieser Erfindung.
Claims (6)
1. Mehrschichtiges analytisches Element für die quantitative
Bestimmung von Fe&spplus;² in einem wäßrigen Fluid, dadurch
gekennzeichnet, daß das Element in folgender Reihenfolge
aufweist:
a) eine Ausbreitschicht; und
b) eine reduzierende Schicht mit einem Reduktionsmittel
für Fe&spplus;³; und
c) eine Reagenzschicht mit
i) einem Kuppler-Lösungsmittel, ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus Dioctylphenylphosphonat und
Diethyllauramid;
ii) einer Zusammensetzung einer ausreichen
Konzentration, um den pH-Wert im Bereich von 4 bis 5
zu halten, wenn die Reagenzschicht mit einem
wäßrigen Fluid in Kontakt gebracht wird, und
iii) einem Farbstoff der folgenden Struktur
worin bedeuten:
R¹ eine elektronenspendende Gruppe; oder R¹ gemeinsam mit
dem Kohlenstoffatom, an das es gebunden ist, die Atome,
die zur Vervollständigung einer cyclischen
elektronenspendenden Gruppe erforderlich sind, die an die
Phenylgruppe ankondensiert ist, an die R¹ gebunden ist;
R² eine elektronenabziehende Gruppe und
R³ gleich H, Cl, F, Hr, oder OR&sup4;, worin R&sup4; einen
Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen
darstellt.
2. Element nach Anspruch 1, in dem R¹ für einen
Diethylaminorest steht oder R¹ gemeinsam mit der Phenylgruppe, an die
R¹ gebunden ist, für die zur Vervollständigung einer
ankondensierten Julolidyl-Ringstruktur erforderlichen Atome;
in der ferner R² steht für
oder
und R³ für H oder OCH&sub3; steht.
3. Element nach Anspruch 1, in dem der Farbstoff ausgewählt ist
aus der Gruppe von Farbstoffen bestehend aus:
4. Element nach Anspruch 1, in dem der aus Fe&spplus;² und dem
Farbstoff gebildete Komplex eine kolorimetrische Bestimmung
bei 600-619 Nanometern ermöglicht.
5. Element nach einem der vorstehenden Ansprüche, in dem die
Reagenzschicht ein ein Chelat bildendes Material für Kupfer-
und Zinkionen und eine Trennzone mit Gelatine und einem
Gelatine-Härtungsmittel enthält.
6. Element nach einem der vorstehenden Ansprüche, in dem in
der reduzierenden Schicht oder der Reagenzschicht Neocuproin
enthalten ist.
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