FI101601B - Ehkäisyvalmiste sekä estrogeenin ja progestiinin käyttö ehkäisyvalmist een valmistusmenetelmässä - Google Patents

Description

101601 EHKÄISYVALMISTE SEKÄ ESTROGEENIN JA PROGESTIININ KÄYTTÖ EHKÄISYVALMISTEEN VALMISTUSMENETELMÄSSÄ

Keksinnön kohteena on ehkäisyvalmiste, jossa käytetään estrogeenin ja progestiinin yhdistelmää ja 5 joissa lyhyt, suhteellisen vallitsevan estrogeenisen aktiivisuuden jakso vuorottelee lyhyen, suhteellisen vallitsevan progestageenisen aktiivisuuden jakson kanssa. Keksinnön kohteena on edelleen estrogeenin ja progestiinin käyttö ehkäisyvalmisteen valmistusmene-10 telmässä.

Kuukautiskierron luteaalivaiheessa seerumin progesteronitasot kohoavat ja kohdun limakalvoissa tapahtuu progesteronivälitteisiä eritysmuutoksia. Pro-gesteronireseptoreiden läsnäolo on osoittautunut vält-15 tämättömäksi edellytykseksi progesteronitoiminnalle kohdun limakalvoissa (kts. Walters, M.R. ja Clark, J.H., Realtionship between the qauntity of progesterone receptors and the antagonism of estrogen-induced uterotropic response, Endocrinology 105:382, 1979) ja 20 on selvästi osoitettu, että estrogeenipohjustus (priminig) kierron follikulaarivaiheessa vastaa sekä estrogeeni- että progesteronireseptoreiden kehittymisestä (kts. Bayard, F., Damilano, S., Robel, P. ja Baulien, E.E., Cytoplasmic and nuclear estradiol and : 25 progesterone receptors in human endometrium, J. Clin

Endocrinol Metab. 46:635, 1978). Toisaalta progesteroni saattaa liikkeelle sen omiin reseptoreihin kohdistuvan negatiivisen feedback-vaikutuksen (kts. Tseng, L. ja Gurpide, E. Effects of progestins on estradiol 30 receptor levels in human endometrium, J. Clin Endo-: crinol Metab. 41:402, 1975) ja se vaikuttaa myös koh dun limakalvon estrogeenireseptoreihin alassääteleväs-ti mahdollisesti estrogeenireseptorisäätelytekijän induktiolla (kts. Leavitt, W.W., Okulicz, W.C., 35 McCracken, J.A., Schramm, W.S. ja Robidoux, W.F. Jr., Rapid recovery of nuclear estrogen receptor and oxyto- 101601 2 cin receptor in the ovine uterus following progesterone withdrawal, J. Steroid Biochem. 22:689, 1985).

Nämä muutokset voidaan aikaansaada fysiologisesti, kuten on osoitettu vaihdevuodet ohittaneiden 5 naisten estrogeeni- ja progestiinireseptoreiden induktiolla antamalla heille etinyyliestradiolia (kts. Kreitmann, B., Bugat, R. ja Bayard, F., Estrogen and Progestin Regulation of the Progesterone Receptor Concentration in Human Endometrium, J. Clin Endocrinol 10 Metab. 49:926 1979). Neumannova et al (kts. Short-Term Effects of Tamoxifen, Medroxy-progestrone Acetate, and Their Combination on Receptor Kinetics and 17beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase in Human Endometrium, Obstet, Gynecol. 66:695, 1985) ovat myös osoittaneet, 15 että medroksi-progesteroniasetaatin anto estrogeeni-pohjustetuille naisille laskee kohdun limakalvon progestiinireseptoreiden konsentraatiota lisäten samanaikaisesti 17beta-hydroksisteroididehydrogenaasin aktiivisuutta, joka entsyymi vastaa estradiolin metabolis-• 20 mistä vähemmän tehokkaaksi esteroniksi.

Estrogeenin ja progesteronin tai progestiinin välillä vallitsee monimutkainen vuorovaikutus ihmisen kohdun limakalvoissa progestiinien toimiessa antiest-rogeeneinä. Estrogeenin ja progestiinin vuorovaikutuk-25 set ovat myös dynaamisia. Esim. estrogeenin anto kohottaa kolmessa päivässä sekä estrogeeni- että progestiinireseptoreiden konsentraatiota tasoille, jotka ovat 7-kertaisia perustasoon nähden (kts. Ekert, R.L. ja Katzenellenbogen, B.S., Human Endometrial Cells in 30 Primary Tissue Culture: Modulation of the Progesterone .· Receptor Level by Natural and Synthetic Estrogens In

Vitro, J. Clin Endocrinol Metab. 52:699, 1981). Kol minkertainen kasvu reseptorikonsentraatioissa ilmeni yhdessä päivässä. Progesteronin normaalit fysiologiset 35 tasot luteaalifaasin kolmena ensimmäisenä päivänä johtivat estrogeenireseptorien lukumäärän nopeaan ja merkittävään vähenemiseen (kts. Kreitmann-Gimbal, B., 3 101601

Bayard, F., Nixon W.E. ja Hodgen, G.D., Patterns of Estrogen and Progesterone Receptors in Monkey Endometrium During the Normal Menstrual Cycle, Steroids 35:471, 1980). Progesteronin eksogeeninen anto kynomo-5 logous makaakeille supressoi estrogeenireseptoreita merkittävästi 1-2 päivän aikana (kts. West, N.B. ja Brenner, R.M., Progesterone-Mediated Suppression of Estradiol Receptors in Cynomolgous Macaque Cervix, Endometrium and Oviduct During Sequential Estradiol-10 Progesterone Treatment, J. Steroid Biochem. 22:29, 1985) ja medroksi-progesteroniasetaatti kykeni supres-soimaan progestiinireseptoritasoja merkittävästi 4 h aikana naisilla, joilla ei ollut vielä ollut vaihdevuosia (kts. Neumannova M., Kauppila, A., Kivinen, S. 15 ja Vihko, R., Short-term Effects of Tamoxifen, Medro- xy-progesterone Acetate, and Their Combination on Receptor Kinetics and 17beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase in Human Endometrium, Obstet. Gynecol. 66:695, 1985) . Vastakkaisesti, progesteronin poistaminen va-20 kioestrogeenitasojen läsnäollessa lampaan kohdun limakalvossa on osoitettu johtavan ydinestrogeeniresepto-rien nopeaan (6 - 12 h) palautumiseen, yhdistettynä estrogeeni-indusoituun biologiseen vasteeseen, so. oksitosiinireseptorien tuottoon (kts. Leavitt, W.W., 25 Okulicz, W.C., McCracken, J.A., Schramm, W.S. ja Robi- doux, W.F. Jr., Rapid Recovery of nuclear estrogen receptor and oxytocin receptor in the ovine uterus following progestrone withdrawal, J. Steroid Biochem. 22:686, 1985). Samanlainen ilmiö tapahtuu raskaana 30 olevissa marsuissa, kun estrogeenitasot kohoavat pro- 1 gesteronitasoihin nähden ennen synnytystä (kts. Ale xandrova, M. ja Soloff, M. S. Oxytocin receptors and parturition in the guinea pig, Biol. Reprod. 22:1106, 1980) .

35 Tämän vuoksi näyttää siltä, että estrogeeni toimii sekä estrogeeni- että progestiinireseptori-konsentraatioita stimuloivasti ja kohdun limakalvon 101601 4 herkistymistä sekä estrogeenille että progestiinille indusoivasti. Progesteroni tai progestiini saa aikaan antiestrogeenivaikutuksen vähentämällä estrogeeni-reseptoreita ja lisäämällä 17beta-hydroksi-5 steroididehydrogenaasiaktiivisuutta kohdun limakal-vokudoksessa. Kuitenkin näyttää siltä, että progesteronin stimuloivat vaikutukset ihmisen kohdun limakal-votoiminnoissa ovat lyhytaikaisia, mikä johtuu ehkä progestiinireseptorien ja estrogeenireseptorien itse 10 aiheutetusta alassäätelystä- Esim. progesteronin vaikutus 17beta-hydroksisteroidihydrogenaasiin on huipussaan 3 päivänä ja tätä seuraa 2-3 viikon aikana entsyymin supressio (kts. Whitehead, M.I., Townsend, P.T., Pryse-Davies, J. et ai., Effects of estrogens 15 and progestins on the biochemistry and morphology of the postmenopausal endometrium, N. Engl, J. Med 305:1599, 1981).

Nykyisin markkinoilla on lukuisia ehkäisyvalmisteita, jotka voidaan luokitella välittömästi usei-20 siin yleisiin tyyppeihin. Näistä ensimmäinen tyyppi tunnetaan yksivaiheisina valmisteina. Nämä sisältävät vakiomäärän estrogeeniä ja progestiinia. Haitalliset sivuvaikutukset riippuvat näissä pillereissä pillerin estrogeeni- ja progestiinikomponentin välisestä tasa-25 painosta. Esim. suhteellisen vallitsevalla progestii-nipillerillä valmiste johtaa ajan kuluessa sekä este-rogeeni- että progestiinireseptorien häviämiseen. Tuloksena on odotetusti vajavaisesti stimuloitunut tai surkastunut kohdun limakalvo, mikä voi lopulta aiheut-30 taa joko pillereiden aikaisen amenorrean tai läpitule-,· van tai tahraavan vuodon huonosta epitelisaatiosta i johtuen. Toisaalta suhteellisen vallitsevan estrogee-nivalmisteen pitkittynyt käyttö voi johtaa kohdun limakalvon kasvuun, jolloin kehittyy tueton, hauras pe-35 ruskudos, mitä seuraa tahraava tai läpituleva vuoto.

Uusimmissa valmisteissa, jotka tunnetaan kolmivaiheisina valmisteina, on vaihtelevia estrogeeni- 5 101601 ja progestiinitasoja; koostuen useimmissa tapauksissa suhteellisen vakioista estrogeenitasoista läpi kierron vaiheittain kasvavan progestiinin kanssa. Tämä estrogeeni- ja progestiiniantomalli johtaa suhteellisen 5 vallitsevaan estrogeeniseen aktiivisuuteen pakkauksen alussa ja kasvavaan progestageeniseen aktiivisuuteen pakkauksen loppuosassa. Kohdun limakalvon stabiilisuus voi olla parempi käytettäessä näitä pillereitä, koska estrogeeninen aktiivisuus pakkauksen alussa indusoi 10 sekä estrogeeni- että progestiinireseptoreja tehden kohdun limakalvon herkäksi pakkauksen loppuosassa lisääntyville progestiinitasoille. Progestiiniaktiivi-suus tuottaa tiheämmän ja stabiilimman kohdun limakalvon peruskudoksen, vaikka progestiinialtistuksen suh-15 teellisen pitkä kesto pakkauksen loppuosassa voi silti johtaa vähentyneisiin estrogeeni- ja progestiiniresep-toreihin ja vähentyneeseen aktiivisuuteen. Tämän tyyppisen valmisteen merkittävänä ongelmana on pakkauksen alussa oleva steroidien matala annos, mikä tekee nämä 20 pillerit alttiiksi vaikuttavien aineiden vuorovaikutukselle tai mikä voi johtaa läpipääsevään ovulaatioon, jos pillereitä ei muisteta ottaa ohjeiden mukaisesti peräkkäisinä päivinä. Pakkauksen alku on kriittistä aikaa läpipääsevän ovulaation suhteen, koska 25 käyttäjä on juuri saanut loppuun 7 päivän aikajakson ilman vaikuttavia aineita, jona aikana rakkulakehitys voi alkaa. Vaikka raskaus ei alkaisikaan, läpipäässyt ovulaatio voi johtaa huonoon kierron kontrolliin.

Estrogeenit altistavat kohdun limakalvon syö-30 välle stimuloimalla solun mitoosia ja proliferaatiota • ja lisäämällä DNA synteesitasoja sekä ydinestradioli- reseptoreja kohdun limakalvossa (kts. Whitehead M.I., Townsen P.T., Pryce-Davies J., et ai. Effects of estrogens and progestins on the biochemistry and morpho-35 logy of the postmenopausal endometrium. New England Journal of Medicine 305:1599, 1981; Whitehead M.T.,

Towsen P.T., Pryce-Davies J., et ai. Actions of pro- 101601 6 gestins on the morphology and biochemistry of the endometrium of postmenopausal women receiving low dose estrogen therapy. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 142:791, 1982).

5 Progestiinin lisääminen 13 päivän ajaksi joka kuussa on osoitettu suojaavan kohdun limakalvoa näiltä estrogeenin stimuloivilta vaikutuksilta (kts. Gambrill R.D., Jr., Massey F.M., Castaneda et ai. Use of the progestogen challenge test to reduce the risk of endo-10 metrial cancer. Obstetrics and Gynecology 55:732, 1980; Studd J.W.W., Thom M.H., Patterson M.E.L., Wade-Evans T. The prevention and treatment of endometrial pathology in postmenopausal women receiving exogenous estrogens. Julkaisussa: Pasetto N., Paoletti R., Arm-15 bus J.L., Editors. The menopause and postmenopause. Lancester MPT Press. 127, 1980)

Progestiinin lisäys suojaa kohdun limakalvoa vähentämällä ydinestradiolireseptorien konsentraatiota ja siten vähentämällä ydinestrogeenin biosaatavuutta 20 johtaen antimitoottiseen vaikutukseen ja madaltuneeseen DNA synteesiin. Progestiinit kohottavat myös kohdun limakalvon estradioli-17beta-dehydrogenaasin aktiivisuutta, joka entsyymi metaboloi estradiolin est-roniksi, vähemmän tehokkaaksi estrogeeniksi (kts. Whi-25 tehead M.I., Townsen P.T., Pryce-Davies J. Effects of

S

estrogens and progestins on the biochemistry and morphology of the postmenpausal endometrium. New England Journal of Medicine, 305,-1599, 1981, King R.J.B.,

Townsen P.T., Sittle N.C., et ai. Regulation of Estro-30 gen and progesterone receptor levels in epithelium and ; stroma from pre and postmenopausal endometria. Journal of Steroids and Biochemistry, 16:21, 1982; Gurpide E. Enzymatic modulation of hormonal Action at the target tissue. Journal of Toxicology and Environmental He-35 alth, 4:249, 1978).

Sekä estrogeenin että progestiinin biologiset vaikutukset kohdekudoksissa, kuten kohdun limakalvol- 7 101601 la, riippuvat estrogeeni- ja progestiinireseptorita-soista. Sekä estrogeeni että progestiinit saattavat liikkeelle moduloivan vaikutuksen niiden omiin resep-toritasoihin. Esim. kuukautiskierron luteaalivaiheessa 5 seerumin progesteronitasot kohoavat ja progesteronivä-litteisiä eritysmuutoksia tapahtuu kohdun limakalvoissa. Progesteronireseptorien läsnäolo on osoittautunut välttämättömäksi ehdoksi progesteronin toiminnalle kohdun limakalvossa (kts. Walters M.R., ja Clark J.H. 10 Relationship between the quantity of progesterone receptors and the antagonism of estrogen-induced uterotropic response. Endocrinology 105:382, 1979) ja on selvästi osoitettu, että estrogeenipohjustus kierron rakkulavaiheessa vastaa sekä estrogeeni- että proges-15 teronireseptorien kehittymisestä (kts. Bayard F., Da-milano S., Robel P. ja Baulieu E. E. Cytoplasmic and nuclear estradiol and progesterone receptors in human endometrium. Journal Clinical Endocrinology and Metabolism 46:635, 1978). Toisaalta progesteroni saattaa 20 liikkeelle sen omiin reseptoreihin kohdistuvan negatiivisen feedback- vaikutuksen (kts. Tseng L. ja Gur-pide E., Effects of progestins on estradiol receptor levels in human endometrium. Journal Clinical Endocrinology and Metabolism 41:402, 1975) ja vaikuttaa ,· 25 myös kohdun limakalvon estrogeenireseptoreihin alas- säätelevästi mahdollisesti estrogeenin reseptorisääte-lytekijän induktiolla (kts. Leavitt W.W., Okulicz W.C., McCracken J.A., Schramm W.S. ja Robidoux W.F., Jr., Rapid recovery of nuclear estrogen receptor and 30 oxytocin receptor in the ovine uterus following pro-j gesterone withdrawal. Journal Steroid Biochemistry 22:686, 1985).

Estrogeenin ja progesteronin tai progestiinin välillä vallitsee monimutkainen vuorovaikutus ihmisen 35 kohdun limakalvoissa progestiinien toimiessa antiest-rogeeneinä. Estrogeenin ja progestiinin vuorovaikutukset ovat myös dynaamisia. Esim. estrogeenin anto ko- 101601 8 hottaa kolmessa päivässä sekä estrogeeni- että proges-tiinireseptoreiden konsentraatiota tasoille, jotka ovat 7-kertaisia perustasoon nähden, (kts. Ekert, R.L. ja Katzenellenbogen, B.S., Human Endometrial Cells in 5 Primary Tissue Culture: Modulation of the Progesterone Receptor Level by Natural and Synthetic Estrogens In Vitro, J. Clin Endocrinol Metab. 52:699, 1981). Kol minkertainen kasvu reseptorikonsentraatioissa ilmeni yhdessä päivässä. Progesteronin normaalit fysiologiset 10 tasot luteaalifaasin kolmena ensimmäisenä päivänä johtivat nopeaan ja merkittävään estrogeenireseptoreiden lukumäärän vähenemiseen (kts. Kreitmann-Gimbal, B., Bayard, F., Noxon W.E. ja Hodgen, G.D., Patterns of Estrogen and Progesterone Receptors in Monkey Endomet-15 rium During the Normal Menstrual Cycle, Steroids 35:471, 1980). Progesteronin eksogeeninen anto kynomo-logous makaakeille supressoi estrogeenireseptoreita merkittävästi 1-2 päivän aikana (kts. West, N.B. ja Brenner, R.M., Progesterone-Mediated Suppression of 20 Estradiol Receptors in Cynomolgous Macaque Cervix,

Endometrium and Oviduct During Sequential Estradiol-Progesterone Treatment, J. Steroid Biochem. 22:29, 1985) ja medroksi-progesteroniasetaatti kykeni supres-soimaan progestiinireseptoritasoja merkittävästi 4 h · 25 aikana naisilla, joilla ei ollut vielä ollut vaihde vuosia, (kts. Neumannova M., Kauppila, A., Kivinen, S. ja Vihko, R., Short-term Effects of Tamoxifen, Medro-xy-progesterone Acetate, and Their Combination on Receptor Kinetics and 17beta-Hydrocysteroid Dehydro-30 genase in Human Endometrium, Obstet. Gynecol. 66:695, , 1985). Vastakkaisesti, progesteronin poistaminen va- kioestrogeenitasojen läsnäollessa on osoitettu johta van ydinestrogeenireseptorien nopeaan (6 - 12 h) palautumiseen lampaan kohdun limakalvossa, yhdistetynä 35 estrogeeni-indusoituun biologiseen vasteeseen, so. oksitosiinireseptorien tuottoon (kts. Leavitt, W.W., Okulicz, W.C., McCracken, J.A., Schramm, W.S. ja Robi- 9 101601 doux, W.F. Jr., Rapid Recovery of nuclear estrogen receptor and oxytocin receptor in the ovine uterus following progestrone withdrawal, J. Steroid Biochem. 22:686, 1985). Samanlainen ilmiö tapahtuu raskaana 5 olevissa marsuissa, kun estrogeenitasot kohoavat pro-gesteronitasoihin nähden ennen synnytystä (kts. Alexandrova, M. ja Soloff, M. S. Oxytocin receptors and parturition in the guinea pig, Biol. Reprod. 22:1106, 1980).

10 Tämän vuoksi näyttää siltä, että estrogeeni toimii sekä estrogeeni- että progestiinireseptorikon-sentraatioita stimuloivasti ja kohdun limakalvon herkistymistä sekä estrogeenille että progestiinille indusoivasta. Progesteroni tai progestiini saa aikaan 15 antiestrogeenivaikutuksen alentamalla estrogeeniresep-toreiden konsentraatiota ja kohottamalla 17beta-hydroksisteroidi-dehydrogenaasiaktiivisuutta kohdun limakalvon kudoksessa. Kuitenkin näyttää siltä, että progesteronin stimuloivat vaikutukset ihmisen kohdun 20 limakalvon toiminnoissa ovat lyhytkestoisia, mikä johtuu ehkä progestiinireseptoreiden itse aiheutetusta alassäätelystä (kts. Neumannova M., Kauppila A., Kivinen S. ja Vihko R., Short-term effects of tamoxifen, medroxyprogesterone acetate, and their combination of 25 receptor kinetics and 17beta-hydroxysteroid dehydro genase in human endometrium, Obstetrics and Gynecology 66;695, 1985; Whitehead M.I., Townsen P.T., Pryce-

Davies J. et al. Effects of estrogene and progestins on the biochemistry and morphology of the postmenpa-30 usal endometrium, New England Journal of Medicine, i 305,-1599, 1981). Esim. progesteronin vaikutus 17beta- hydroksisteroididehydrogenaasiin on huipussaan 3 päivänä ja tätä seuraa 2-3 viikon aikana entsyymisup-ressio (kts. Whitehead M.I., Townsend P.T., Pryce-35 Davies J. et ai., Effects of estrogens and progestins on the biochemistry and morphology of the postmenopausal endometrium. New England Journal of Medicine 101601 10 305:1599, 1981).

Esillä oleva keksintö tuo esiin ehkäisyvalmisteen annettavaksi hedelmällisessä iässä olevalle naiselle, joka valmiste sisältää 20 - 35 yksikköannos-5 ta, joista jokainen yksikköannos on peräkkäistä päivä-antoa varten; ja jokainen yksikköan-nos sisältää estrogeenin ja progestiinin yhdistelmän, joka valitaan suhteellisen vallitsevan estrogeeniaktiivisuuden omaavasta yhdistelmästä ja suhteellisen vallitsevan pro-10 gestiiniaktiivisuuden omaavasta yhdistelmästä siten, että useat vallitsevan estrogeeniaktiivisuuden omaavat annokset vuorottelevat useiden vallitsevan progestii-niaktiivisuuden omaavien annosten kanssa; ja jokainen yksikköannos sisältää tarvittaessa myös fysiologisesti 15 hyväksyttävää inerttiä kantajaa.

Eräässä toisessa sovellutuksessa keksintö tuo esiin estrogeenin ja progestiinin käytön ehkäisyvalmisteen valmistusmenetelmässä, jossa annetaan hedelmällisessä iässä olevalle naiselle, peräkkäisinä päi-20 vinä, 20 - 35 yksikköannosta; jolloin jokainen yksikköannos sisältää estrogeeni- ja progestiiniyhdistel-män, joka valitaan suhteellisen vallitsevan estrogeeniaktiivisuuden omaavasta yhdistelmästä ja suhteellisen vallitsevan progestiiniaktiivisuuden omaavasta 25 yhdistelmästä siten, että useat vallitsevan estrogeeniaktiivisuuden omaavat yksikköannokset vuorottelevat useiden vallitsevan progestiiniaktiivisuuden omaavien yksikköannosten kanssa.

Keksinnön eräässä edullisessa muodossa käyte-30 tään vallitsevan estrogeeniaktiivisuuden omaavia an-( noksia 20 - 35 yksikköannoksen jakson alussa ja lopus sa .

Edulliseen käyttöön kuuluu 21 ja 24 yksikkö- annosta .

35 Keksinnön eräässä lisäsovellutuksessa voidaan farmaseuttiseen valmisteeseen sisällyttää 7 tai 4 li-säyksikköannosta, jotka voivat sisältää plaseboa tai 11 101601 mitä tahansa muuta hormonia sisältämätöntä ainetta. Nämä otetaan tavallisesti 21 tai 24 yksikköannoksen oton jälkeen.

Siten esillä olevan keksinnön mukainen val-5 miste on sellainen, että sillä kyetään suojelemaan kohdun limakalvoa paremmin estrogeeniin liittyvää kohdun limakalvon hyperplasia- ja adenokarsinoomariskiä vastaan alemmalla progestiiniannoksella siten, että lyhyet progestiiniantojaksot vuorottelevat sellaisten 10 lyhyiden jaksojen kanssa, joista progestiini puuttuu kokonaan tai joissa sitä on pienempinä annoksina. On osoitettu, että progestiinin suojaava vaikutus liittyy 12 - 13 päivä/kk antojaksoon, joka on osoittautunut olevan minimijakso suurinta suojaa varten. Esillä ole-15 va valmiste antaa matalan progestiiniannoksen jaksottaisesti läpi kuukauden vähintään 15 päiväannoksena.

Esillä olevan keksinnön mukainen ehkäisyvalmiste johtaa parempaan kierron kontrolliin. Jaksottaiset kohoamiset estrogeenin aktiivisuudessa stimuloivat 20 kohdun limakalvon kasvua ja progestiinireseptoreita. Tämä tekee kohdun limakalvon herkistyneemmäksi seuraa-vaa progestiiniaktiivisuutta varten, joka rajoittaa kasvua vähentämällä estrogeenireseptoreita ja lisäämällä 17beta-hydroksi-steroididehydrogenaasia. Proges-25 tiinin vuorovaikutus progestiinireseptoreiden kanssa indusoi eritysmuutoksia kohdun limakalvossa, mikä johtaa tiheämpään peruskudokseen ja kohdun limakalvon stabiilisuuteen. Palaaminen suhteellisen vallitsevaan estrogeeniseen aktiivisuuteen jälleen stimuloi estro-30 geeni- ja progestiinireseptoreita ja uudistaa kohdun limakalvon herkistymisen progestiinille. Tämä "työnnä/vedä" -aktiivisuus pitää kohdun limakalvon aktiivisuuden vaihtelun kapealla välillä riippuen estrogeenisen ja progestageenisen aktiivisuuden päivien 35 lukumäärästä.

Esillä olevalla ehkäisykeksinnöllä vältetään matalat steroiditasot, jotka esiintyvät kolmifaasisen 101601 12 pakkauksen ensimmäisen osan aikana, ja jotka tekevät kolmifaasiset valmisteet herkistyneemmiksi vaikuttavien aineiden vuorovaikutuksille ja unohdetuille pillereille. Esillä olevan keksinnön ansiosta ilmenee vä-5 hemmän pillerihäiriöitä raskauden kannalta katsottuna ja kierron kontrolli on myös parempi johtuen vähäisemmistä läpipääsevistä ovulaatioista.

Keksinnön mukainen ehkäisyvalmiste mahdollistaa paremman progestationaalisen vaikutuksen vähemmäl-10 lä progestiinilla. Esillä olevassa valmisteessa pro-gestiiniannos on merkittävästi pienempi verrattuna suurimpaan osaan yksifaasisia valmisteita ja valmisteen kokonaissteroidiannos on matalampi kuin nykyisten kolmefaasisten valmisteiden steroidiannos ja kuitenkin 15 esillä oleva valmiste mahdollistaa paremman kierron kontrollin ja vaikutuksen. Progestiiniannoksen pieneneminen johtaa vähemmän negatiiviseen vaikutukseen HDL kolesterolitasoilla. HDL kolesterolin on osoitettu suojaavan ateroskleroosin kehittymiseltä ja sen kon-20 sentraatio kasvaa estrogeenilla ja laskee progestiinilla .

Vaihtoehtoisesti progestiiniannoksen pienentyminen, mikä on mahdollista kohteena olevalla ehkäisyvalmisteella, johtaa pilleriin, jolla on myös hyvä 25 estrogeeninen vaikutus. Tämän vuoksi tämä formulaatio on hyvä aknen, rasvaisen ihon ja liikakarvaisuuden hallinnassa ja sillä on myös vähemmän vaikutusta pillereistä johtuvaan amenorreaan.

Ilmeisesti esillä olevalla ehkäisyvalmisteel-30 la kyetään paremmin inhiboimaan ovulaatiota alemmilla steroidiannoksilla, koska on osoitettu, että estrogee-nipohjustus kohottaa progesteronireseptorikonsentraa-tiota hypotalamuksessa ja etummaisessa aivolisäkkeessä useilla eläinlajeilla (kts. Katzenellenbogen, B.S., 35 Dynamics of steroid hormone receptor action, Annual Rev. Physiol. 42:17, 1980). Tämän vuoksi, kun annetaan tapahtua jaksottainen estrogeeninen pohjustus antamal- 13 101601 la estrogeeni- ja progestiinivalmistetta esillä olevan menetelmän mukaisella vaihtelevalla tavalla, on mahdollista tehostaa sekä progestiinin että estrogeenin sentraalisia negatiivisia feedback-toimintoja.

5 Estrogeenit, joita voidaan käyttää tässä kek sinnössä, voivat olla mitä tahansa konventionaalisesti saatavia estrogeenejä. Tyypillisesti estrogeeni voidaan valita ryhmästä, johon kuuluu synteettisiä ja luonnon estrogeenejä. Synteettiset estrogeenit voidaan 10 valita esim. etinyyliestradiolista, mestranolista ja kinestranolista. Erityisen mielenkiintoisia ovat 17alfa-etinyyliestradioli ja tämän esterit ja eetterit. Edullinen estrogeeni on 17alfa- etinyyliestradioli. Luonnon estrogeeneihin voi kuulua 15 esim. konjugoidut equine-estrogeenit, estradioli- 17beta, estradiolivaleraatti, estroni, piperatsii-niestronisulfaatti, estrioli, estriolisukkinaatti, desogestrel ja polyesterolifosfaatti.

Progestiinikomponentti voi olla mikä tahansa 20 progestationaalisesti aktiivinen yhdiste. Siten pro- gestiini voidaan valita progesteronista ja sen johdannaisista, kuten esim. 17-hydroksiproges- teroniestereistä, 19-nor-17-hydroksiprogeste- roniestereistä, 17alfa-etinyylitestosteronista ja tä-25 män johdannaisista, 17alfa-etinyyli-19-nor- testosteronista ja tämän johdannaisista, noretindro-nista, noretindroniasetaatista, etynodiolidiasetaatis-ta, dydrogesteronista, medroksi-progesteroni- asetaatista, noretynodrelista, allyyliestrenolista, 30 lynoestrenolista, fuingestanoliasetaatista, medroges- tonista, norgestrienonista, dimetideromista, etistero-nista., kyproteronista, lavo-norgestrelista, d-norgestrelista, dl-norgestrelista, d-17alfa-asetoksi-13beta-etyyli-17alfa-etinyyli-gon-4-en-3-onioksiimis-35 ta, kyproteroniasetaatista, gestodeenista ja norgesti- maatista. Edullisia progestiineja ovat noretindroni, d-norgestreli ja norgestimaatti.

14 101601

Keksinnön eräässä edullisessa sovellutuksessa useilla annoksilla tarkoitetaan 1-5 yksikköannosta, mutta edullisesti käytetään kolmea yksikköannosta. Siten edullisesti kolme suhteellisen vallitsevan est-5 rogeeniaktiivisuuden omaavaa yksikköannosta vuorotte-lee kolmen suhteellisen vallitsevan progestiiniaktii-visuuden omaavan yksikköannoksen kanssa ja jne. kaikkiaan 21 tai 24 yksikköannoksen verran. 4 tai 7 lisä-yksikköannosta, jotka ovat hormonia sisältämättömiä, 10 sisällytetään valmisteeseen aikaansaamaan luonnon 28 päivän kuukautiskierto naisella. Nämä pillerit voivat koostua plasebosta tai mistä tahansa hormoneja sisältämättömästä aineesta. Esimerkkeinä sopivista vaihtoehtoisista aineista ovat vitamiinit, kuten rautatäy-15 denteet. Kun kokonaisyksikköannokset eivät koostu kolmikoista, voidaan lisätä sopiva määrä hormonia sisältämättömiä yksikköannoksia saattamaan kaikki vaaditut yksiköt.

Tavallisesti estrogeeni- ja progestiinimää-20 rät, jotka sisältyvät keksinnön valmisteeseen, riippuvat valitusta estrogeeni- tai progestiinityypistä.

Kuitenkin käytetyt määrät ovat tavallisesti pienempiä kuin määrät, joita käytetään nykyisissä markkinoiduissa valmisteissa edellä esitetyistä syistä. Esillä ole-25 vassa valmisteessa estrogeenitaso pidetään vakiona, kun progestiinitasoa sovitetaan ylös tai alas aikaansaamaan vaaditun estrogeeni- tai progestiinivallitse-vuuden. Määrän valinta riippuu estrogeeni- tai progestiinityypistä, sillä jokaisella hormonilla on sen oma 30 spesifinen aktiivisuus.

Tyypillisesti ehkäisyvalmisteen estrogeeni-määrä/yksikköannos voi vaihdella minimistä n. 0.020 mg maksimiin n. 0.050 mg 17alfa-etinyyliestradiolia tai tätä vastaavasti muuta synteettistä tai luonnon estro-35 geeniä, ja progestiinin määrä/yksikköannos voi vaihdella minimistä n. 0.00 mg noretindronia tai sen synteettistä tai luonnon progestiiniekvivalenttia maksi- 15 101601 miin n. 1.00 mg. Siten maksimihormonimäärä 21 pv annon aikana voi vaihdella n. 6.72 mg - n. 22.05 mg.

Edullisiin yhdistelmiin kuuluvat seuraavat: 1. Kolme yksikköannosta, jotka koostuvat 0.035 mg 5 17alfa-etinyyli-estradiolista ja 0.5 mg noretindronis-ta, vuorottelee kolmen yksikköannoksen, jotka koostuvat 0.035 mg 17alfa-etinyyli-estradiolista ja 0.75 mg noretindronista, kanssa, yhteensä 7 kolmen ryhmän verran alkaen ja loppuen 0.5 mg noretindroniyhdistelmäl-10 lä.

2. Kolme yksikköannosta, jotka koostuvat 0.035 mg 17alfa-etinyyliestradiolista ja 0.5 mg noretindronista, vuorottelee kolmen yksikköannoksen, jotka koostuvat 0.035 mg 17alfa-etinyyliestradiolista ja 0.35 mg 15 noretindronista, kanssa alkaen ja loppuen 0.5 mg nore-tindroniyhdistelmällä.

Edellä olevat yhdistelmät voidaan myös ryhmitellä kolmen ja neljän ryhmiksi, lähtien joko kolmen tai neljän päivän ryhmällä ja lopettaen vastaavasti 20 toisella ryhmällä.

Keksinnön mukaiset valmisteet voidaan antaa oraalisesti, edullisesti tablettimuodossa, parenteraa-lisesti, sublinguaalisesti, transdermaalisesti, intra-vaginaalisesti, intranasaalisesti tai bukkaalisesti. 25 Antomenetelmän mukaan valitaan valmisteeseen sopivat estrogeeni- ja progestiinityypit, kuin myös mää-rät/yksikköannos.

Transdermaaliseen antoon tarkoitetut menetelmät sekä tällaisten järjestelmien valmistukseen liit-30 tyvät menetelmät ovat tekniikan tasossa hyvin tunnettuja. Tässä yhteydessä voidaan viitata julkaisuihin US patentit 4,752,478, 4,685,911, 4,438,139 ja 4,291,014.

Yleisesti valmisteet valmistetaan konventionaalisesta tunnetuin menetelmin antomenetelmän mukaan. 35 Siten aktiiviset aineosat valmistetaan tunnetuilla menetelmillä antoa varten sopivaan farmaseuttisesti hyväksyttävään muotoon. Nämä aineosat, vaadittuina 16 101601 määrinä, yhdistetään sopivien farmaseuttisten kantajien, kuten lisäaineiden, kantajien ja/tai makua parantavien aineiden, kanssa. Nämä aineet voivat olla lai-mennusaineita, sideaineita ja liukuaineita. Kumit, 5 tärkkelykset ja sokerit kuuluvat näihin aineisiin. Tavallisesti tämän tyyppiset aineet tai täyteaineet ovat farmaseuttista laatua oleva mannitoli, laktoosi, tärkkelys, magnesiumstearaatti, natriumsakkariini, talkki, selluloosa, glukoosi, sukroosi, magnesiumkar-10 bonaatti tai vastaavat. Aktiivista aineosaa/-osia voi olla n. 0,01 p-% - 99.99 p-% koko valmisteesta ja loppuosa on farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa. Aktiivisen aineosan(osien) prosentuaalinen osuus voi vaihdella luovutusjärjestelmän tai antomenetelmän mu-15 kaan ja se valitaan tekniikan tasossa tunnettujen menetelmien mukaisesti.

Siten aktiiviset aineosat on yhdistetty valitun kantajan kanssa ja, esim. tablettimuodon tapauksessa, asetettu tabletointilaitteeseen tablettien muo-20 dostamiseksi, jotka tämän jälkeen pakataan vastaamaan valittua hoitotapaa.

Valmisteen oraalisessa annossa ehkäisyvalmisteet ovat edullisesti farmaseuttisen yhdistelmäpakkauksen tai pakkauksen muodossa, jolloin päiväannokset 25 on järjestetty asianmukaisesti annettaviksi peräkkäisesti. Siten eräässä lisäsovellutuksessa esillä oleva keksintö tuo esiin myös farmaseuttisen pakkauksen, joka sisältää yhdistelmätyyppisen ehkäisyvalmisteen useina yksikköannoksina synkronoidussa, kiinteässä 30 järjestyksessä, jossa yksikköannoksien järjestys tai sijoittelu vastaa päivittäisen annon vaihetta.

- Edullisesti tällaiset pakkaukset ovat läpinä kyvien pakkauksien muodossa, joissa 28 yksikköannosta on järjestetty peräkkäisesti ja joka sisältää 21 tai 35 24 tablettia, jotka sisältävät yhdistetyn estrogee- ni/progestiiniformulaation järjestettynä keksinnön mukaista jaksottaista hoitotapaa vastaavasti, ja 7 tai 17 101601 4 plaseboa näiden jälkeen.

Edullisesti plasebotabletit ja hormoneja sisältävät tabletit ovat erivärisiä tai erimuotoisia. Pakkaus voidaan varustaa käyttöohjeella. Pakkaus voi 5 olla putki tai laatikko tai levy. Laatikko voi olla pyöreä, neliö tai muunmuotoinen, jossa tabletit on sijoitettu laatikkoon erillisesti annon helpottamiseksi. Antopäivää koskevat ohjeet voivat sijaita jokaisen tabletin yhteydessä vastaten päivää, jona kukin tab-10 letti on otettava. Jonkinlaiset käyttöohjeet järjestyksestä, jossa tabletit on otettava, ilmenevät edullisesti pakkauksesta sen muodosta huolimatta.

Seuraavissa esimerkeissä keksintöä on havainnollistettu erityisten sovellutusten avulla. Esimerkit 15 on tarkoitettu havainnollistamaan keksintöä rajoittamatta sitä. Kaikki osat ja prosentit on laskettu painosta ellei toisin mainita.

ESIMERKKI 1 20 0.035 mg 17alfa-etinyyli-estradiolin (EE) ja 0,5 mg noretindronin (NET) yksikköannoksien kolmen päivän jaksoja vuorotellaan yhdessä kolmen päivän jaksoissa annettavien 0,035 mg EE ja 0,75 NET yksikköannoksien kanssa kaikkiaan 7 jakson ajan (21 pv tai 21 25 yksikköannosta) alkaen ja loppuen 0.5 mg NET yhdistelmällä.

ESIMERKKI 2

Kolmen päivän jaksoja (0.035 mg EE ja 0.5 mg 30 NET yksikköannokset) vuorotellaan 0.035 mg EE ja 0.35 mg NET kolmen päivän jaksojen kanssa alkaen ja loppuen 0.5 mg yhdistelmällä.

ESIMERKKI 3 35 0.035 mg EE yksikköannoksen kahden päivän jaksoja vuorotellaan 0.035 mg EE ja 0.35 mg NET yksikköannoksien kanssa alkaen ja loppuen ensimmäisellä 18 101601 yksikköannoksella ja kestäen kaikkiaan 24 pv.

ESIMERKKI 4 0,035 mg EE ja 0.15 NET yksikköannoksien kol-5 men päivän jaksoja vuorotellaan 0.035 mg EE ja 0.35 mg NET kanssa kaikkiaan 24 pv ajan.

ESIMERKKI 5

Esimerkkien 1 ja 2 yhdistelmien kolmen ja 10 neljän päivän jaksoja vuorotellaan alkaen joko kolmen tai neljän päivän jaksolla ja loppuen vastaavasti toisella jaksolla.

ESIMERKKI 6 15 Valmistetaan edellisistä neljän päivän ja kolmen päivän jaksot alkaen 0.5 mg NET ja 0.035 mg EE yksikköannoksen neljän päivän jaksolla ja loppuen 0,75 mg NET ja 0.035 mg EE yksikköannoksella.

20 ESIMERKKI 7

Kolmen ja neljän päivän jaksot edellä esitetyistä formulaatiosta alkaen 0.35 mg NET ja 0, 035 mg EE yksikköannoksen kolmen päivän jaksolla ja loppuen 0,5 mg NET ja 0.035 mg EE neljän päivän jaksoon.

25 ESIMERKKI 8

Yhden päivän välein vuorottelevat jaksot käyttäen esimerkeissä 1 ja 2 esitettyjä yksikköannok-sia.

30 ESIMERKKI 9

Kahden päivän välein vuorottelevat jaksot loppuen tai alkaen yhdellä kolmen päivän jaksolla, käyttäen esimerkeissä 1 tai 2 esitettyjä yksikköannos-35 formulaatioita.

ESIMERKKI 10 19 101601 0.035 mg EE ja 0.05 mg levonorgestrelin (D-norgestreli) kolmen päivän jaksoja vuorotellaan 0.035 mg EE ja 0.075 mg levonorgestrelin kolmen päivän jaksojen kanssa.

5 ESIMERKKI 11 0.035 mg EE ja 0.05 mg norgestimaatin kolmen päivän jaksoja vuorotellaan 0.035 mg EE ja 0.075 mg norgestimaatin yhdistelmän kanssa.

10 ESIMERKKI 12 0,035 mg EE ja 0.05 mg norgestimaatin kolmen päivän jaksoja vuorotellaan 0.035 EE ja 0.035 mg norgestimaatin yhdistelmän kanssa.

15 ESIMERKIT 13 JA 14

Erästä valmistetta annettiin kahdelle naiselle kaikkiaan kolmen kierron ajan kiertokontrollin osoittamiseksi hyväksyttäväksi läpipääsevän vuodon 20 kannalta katsottuna. Koevalmiste koostui kolmesta yk- sikköannoksesta, jotka sisälsivät 0.035 mg 17alfa-etinyyliestradiolia ja 0.5 mg noretindronia ja jotka vuorottelivat 0.035 mg 17alfa-etinyyliestradiolia ja 0.75 mg noretindronia sisältävän kolmen yksikköannok-25 sen kanssa kaikkiaan 7 kolmen ryhmän verran alkaen ja loppuen 0.5 mg noretindronin yhdistelmällä.

ESIMERKKI 13 30 23 vuotta vanha synnyttämätön nainen, joka ei ollut käyttänyt kolmeen kuukauteen mitään hormonaalis-: ta valmistetta oraaliset ehkäisyvalmisteet mukaanluki en, suostui ottamaan keksinnön mukaista koevalmistetta kahden kierron ajan. Henkilön terveydentila oli hyvä 35 ja hän ei tupakoinut. Henkilö ei saanut mitään kont raindikaatiota oraalisten ehkäisyvalmisteiden käytöstä ja hänen kuukautiskiertonsa oli säännöllinen. Henkilö 20 101601 aloitti koevalmisteen ottamisen kiertonsa viidentenä päivänä (kuukautisten alkaminen lasketaan päiväksi yksi) ja jatkoi ottamista 21 seuraavan päivän ajan (ensimmäinen kierto), jonka jälkeen seurasi seitsemän 5 päivän jakso, jona ei käytetty mitään hormonia, ja sitten aloitettiin uudelleen koevalmisteen otto seu-raavien 21 päivän ajan (toinen kierto) . Ensimmäisen kierron aikana henkilöllä ei ollut mitään vuotoa tai tahraantumista koevalmisteen ottamisen aikana ja hä-10 nelle tuli poistovuoto alkaen hormonittoman jakson toisena päivänä. Poistovuoto kesti 5 päivää ja oli niukempi kuin tavallinen kuukautisvuoto koostuen punaruskeasta vuodosta. Poistovuotoon ei liittynyt mitään epämukavuutta. Toisen kierron aikana henkilöllä ei 15 esiintynyt taaskaan vuotoa tai tahraantumista koevalmisteen oton aikana ja jälleen hänelle tuli ruskeahko, hyvin niukka poistovuoto, joka alkoi kaksi päivää koevalmisteen oton lopettamisen jälkeen ja kesti kuusi päivää. Henkilö ei saanut mitään sivuvaikutuksia näi-20 den kahden koekierron aikana.

ESIMERKKI 14

Koehenkilö oli terve, 27-vuotias synnyttämätön nainen, joka oli juuri ottanut kaupallisesti saa-25 tavaa oraalista ehkäisyvalmistetta, joka sisälsi ‘ 17alfa-etinyyliestradiolia ja dl-norgestrelia (Triphasil (Wyeth Pharmaceuticals'n tavaramerkki)). Henkilö suostui ottamaan keksinnön mukaista koevalmis-tetta yhden kierron ajan. Henkilö aloitti koevalmis-30 teen seitsemän päivää kestävän hormonittoman jakson, joka seurasi viimeistä Triphasil-tablettia, jälkeen.

: Koevalmiste otettiin 21 päivän ajan, jota seurasi seitsemän päivän lääkkeetön jakso. Henkilöllä ei esiintynyt mitään tahraantumista tai vuotoa aikana, 35 jona hän otti koevalmistetta, ja hänelle tuli poisto-vuoto, joka alkoi kaksi päivää valmisteen oton lopettamisen jälkeen. Poistovuoto kesti neljä päivää, se 21 101601 oli kivuton ja yhtä runsas ja samanvärinen kuin henkilöllä aiemmin ollut normaali kuukautisvuoto. Henkilöllä ei ollut mitään sivuvaikutuksia koevalmisteen aikana .

5 Molempien henkilöiden mielestä koevalmiste oli hyväksyttävä kierron kontrollin, sivuvaikutusten ja kuukautisvuodon suhteen.

Vaikka esillä oleva keksintö on kuvattu viitaten sen erityisiin sovellutuksiin, niin alan ammat-10 tilaisten on ymmärrettävä, että voidaan tehdä erilaisia muutoksia ja voidaan suorittaa korvauksia ekvivalenteilla ilman, että poiketaan keksinnön piiristä. Lisäksi monia muutoksia voidaan tehdä kunkin tilanteen, kyseessä olevan materiaalin tai yhdistelmän, 15 menetelmän, menetelmävaiheen tai -vaiheiden mukaan esillä olevan keksinnön hengessä poikkeamatta keksinnön oleellisesta ajatuksesta.

Claims (20)

22 101601

1. Ehkäisyvalmiste, joka sisältää estrogeenia ja progestiinia yhdistelmävalmisteena ja johon on järjestetty lukuisia yksikköannoksia hedelmällisessä iäs- 5 sä olevalle naiselle antoa varten, tunnettu siitä, että yksikköannokset on järjestetty siten, että 2-4 suhteellisen vallitsevan estrogeeniaktiivisuuden omaavaa yksikköannosta vuorottelee 2-4 suhteellisen vallitsevan progestiiniaktiivisuuden omaavien yksikkö- 10 annosten kanssa ja valmiste on 20 - 35 yksikköannosta sisältävien pakkauksien muodossa, ja että estrogeenin määrä yksikköannosta kohden on n. 0.020 - 0.050 mg 17-alfa-etinyyliestradiolia tai vastaava annos muuta synteettistä tai luonnon estrogeenia ja progestiinin mää- 15 rä yksikköannosta kohden on n. 0.00 - 1.00 mg nore-tindronia tai vastaava annos muuta synteettistä tai luonnon progestiinia.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen valmiste, tunnettu siitä, että estrogeenin määrä yksik- 20 köannosta kohden on vakio ja progestiinin määrä suhteellisen vallitsevissa progestiiniyksikköannoksissa on suurempi kuin progestiinin määrä suhteellisen vallitsevissa estrogeeniyksikköannoksissa.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen val- ; 25 miste, tunnettu siitä, että useiden yksikköan- nosten lukumäärä on 3 yksikköannosta.

4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen valmiste, tunnettu siitä, että valmisteeseen kuuluu lukuisia hormonia sisältämättömiä yksikköannok- 30 siä, jotka on tarkoitettu annettavaksi hormonia sisältävien yksikköannosten jälkeen.

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen valmiste, tunnettu siitä, että valmiste on pakkauksien muodossa, jotka kukin sisältävät kaikkiaan 28 yksikkö- 35 annosta, joista 21 tai 24 on sopivasti hormonia sisältäviä yksikköannoksia ja 7 tai 4 on hormonia sisältä- 23 1 0 1 601 mättömiä yksikköannoksia.

6. Jonkin patenttivaatimuksista 1-5 mukainen valmiste, tunnettu siitä, että yksikköannokset annetaan oraalisesti, parenteraalisesti, sublinguaali- 5 sesti, transdermaalisesti, intravaginaalisesti, intra-nasaalisesti tai bukkaalisesti.

7. Jonkin patenttivaatimuksista 1-6 mukainen valmiste, tunnettu siitä, että yksikköannokset annetaan oraalisesti.

8. Jonkin patenttivaatimuksista 1-7 mukainen valmiste, tunnettu siitä, että yksikköannokset annetaan transdermaalisesti.

9. Jonkin patenttivaatimuksista 1-8 mukainen valmiste, tunnettu siitä, että estrogeeni va-

10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen valmiste, tunnettu siitä, että estrogeeni on 17-alfa- 25 etinyyliestradioli, 17-B-estradioli tai mestranoli.

‘ 11. Jonkin patenttivaatimuksista 1-10 mu kainen valmiste, tunnettu siitä, että proges-tiini valitaan ryhmästä, johon kuuluu progesteroni, 17-hydroksiprogesteroniesterit, 19-nor-17-hydroksipro- 30 gesteroniesterit, 17-alfa-etinyylitestosteroni, 17- alf a-etinyyli-19-nor-testosteroni sekä sen johdannai-: set, noretindroni, noretindroniasetaatti, etynodioli- diasetaatti, dydrogesteroni, medroksiprogesteroniase-taatti, noretinodreli, allyyliestrenoli, lynoestreno- 35 li, kingestanoliasetaatti, medrogestoni, norgestrieno-ni, dimetisteroni, etisteroni, kyproteroni, kyprotero-niasetaatti, levo-norgestreli, d-norgestreli, dl- 101601 norgestreli, d-17-beta-asetoksi-13-beta-etyyli-17- alfa-etinyyli-gon-4-en-3-onioksiimi, gestodeeni, nor-gestimaatti ja desogestreli.

12. Patenttivaatimuksen 11 mukainen valmiste, 5 tunnettu siitä, että progestiini on noretind- roni, norgestimaatti, d-norgestreli tai desogestreli.

13. Jonkin patenttivaatimuksista 1-12 mukainen valmiste, tunnettu siitä, että valmisteeseen on järjestetty kolmen päivän vaiheissa suh- 10 teellisen vallitsevan estrogeeniaktiivisuuden omaavia annoksia, jotka sisältävät 0.035 mg 17-alfa-etinyyliestradiolia ja 0.05 mg norgestimaattia, ja kolmen päivän vaiheissa suhteellisen vallitsevia est-rogeeniaktiivisuuksia, jotka sisältävät 0.035 mg 17-15 alfa-etinyyliestradiolia ja 0.075 mg norgestimaattia.

14. Jonkin patenttivaatimuksista 1-13 mukainen valmiste, tunnettu siitä, että valmisteeseen on järjestetty kolmen päivän vaiheissa suhteellisen vallitsevan estrogeeniaktiivisuuden omaavia 20 annoksia, jotka sisältävät 0.035 mg 17-alfa- etinyyliestradiolia ja 0.035 mg norgestimaattia, ja kolmen päivän vaiheissa suhteellisen vallitsevia est-rogeeniaktiivisuuksia, jotka sisältävät 0.035 mg 17-alfa-etinyyliestradiolia ja 0.05 mg norgestimaattia.

15. Jonkin patenttivaatimuksista 1-14 mu kainen valmiste, tunnettu siitä, että proges-tiinin määrä yksikköannosta kohden on n. 0.2 - 1.00 mg noretindronia tai vastaava annos muuta progestiinia.

15 Iitaan synteettisistä estrogeeneista, joihin kuuluu 17-alfa-etinyyliestradioli sekä sen esterit ja eetterit, etinyyliestradioli, mestranoli ja kinestranoli, tai luonnon estrogeeneista, joihin kuuluu konjugoidut ekiniestrogeenit, 17-beta-estradioli, estradiolivale-, 20 raatti, estroni, estronisulfaatti, piperatsiiniestro- nisulfaatti, estrioli, estriolisukkinaatti ja polyest-rolifosfaatti.

16. Patenttivaatimuksen 15 mukainen valmiste, 30 tunnettu siitä, että vallitsevat estrogeeni- yhdistelmäannokset sisältävät 0.035 mg 17-alfa-etinyyliestradiolia ja 0.35 - 0.5 mg noretindronia ja vallitsevat progestiiniyhdistelmäannokset sisältävät 0.035 mg 17-alfa-etinyyliestradiolia ja 0.5 - 0.75 mg 35 moretindronia.

17. Patenttivaatimuksen 16 mukainen valmiste, tunnettu siitä, että yksikköannokset on tar- 101601 koitettu annettavaksi vuorottelevasti kolmen, kutakin tyyppiä olevan, hormonia sisältävän yksikköannoksen ryhminä.

18. Estrogeenin ja progestiinin käyttö ehkäi-5 syvalmisteen valmistusmenetelmässä, joka sisältää estrogeenia ja progestiinia yhdistelmävalmisteena ja johon on järjestetty lukuisia yksikköannoksia annettavaksi hedelmällisessä iässä olevalle naiselle ehkäi-sytarkoitukseen, tunnettu siitä, että valmis- 10 te on järjestetty siten, että 2-4 suhteellisen vallitsevan estrogeeniaktiivisuuden omaavaa yksikköannos-ta vuorottelee 2-4 suhteellisen vallitsevan proges-tiiniaktiivisuuden omaavien yksikköannosten kanssa ja valmiste on 20 - 35 yksikköannosta sisältävien pakka- 15 uksien muodossa, ja että estrogeenin määrä yksikköannosta kohden on n. 0.020 - 0.050 mg 17-alfa- etinyyliestradiolia tai vastaava annos muuta synteettistä tai luonnon estrogeenia ja progestiinin määrä yksikköannosta kohden on n. 0.00 - 1.00 mg noretindro-. 20 nia tai vastaava annos muuta synteettistä tai luonnon progestiinia.

19. Patenttivaatimuksen 18 mukainen käyttö, tunnettu siitä, että estrogeenin määrä yksikköannosta kohden on vakio ja progestiinin määrä suh- 25 teellisen vallitsevissa progestiiniyksikköannoksissa on suurempi kuin progestiinin määrä suhteellisen vallitsevissa estrogeeniyksikköannoksissa.

20. Patenttivaatimuksen 18 tai 19 mukainen käyttö, tunnettu siitä, että tuote on jonkin 30 patenttivaatimuksista 3-17 mukainen. „ 101601