DE3855331T2 - Regulierung der zellenproliferation und differenzierung mittels peptiden - Google Patents
Regulierung der zellenproliferation und differenzierung mittels peptidenInfo
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Description
- Die Erfindung betrifft die Regulation der Zelldifferenzierung und -vermehrung, z. B. zur Behandlung von hyperproliferativen Hauterkrankungen wie Psoriasis.
- Psoriasis ist eine Erkrankung der Haut und eine Hauptursache der Erwerbsunfähigkeit und Verunstaltung bei 1 bis 3% der Weltbevölkerung. In den Vereinigten Staaten leiden ungefähr 2.000.000 bis 8.000.000 Menschen an dieser Erkrankung und ungefähr 100.000 sind ernsthaft daran erkrankt.
- Man diagnostiziert die Erkrankung anhand von Schuppungen sowie erythematösen Läsionen auf der Kopfhaut und auf den Streckmuskelbereichen von Armen und Beinen. Psoriatische Läsionen zeigen sich häufig verstärkt an Stellen, an denen wiederholt Verletzungen wie an Ellenbogen und Knien zu finden sind. Darüber hinaus kann die Hauterkrankung die meisten Bereiche der Haut mancher Personen befallen und zudem innere Schäden wie Arthritis hervorrufen. Diese Erkrankung ist durch eine Hyperproliferation der Basalzellen (eine mehrfache Erhöhung der Basalzellenanzahl der Epidermis) gekennzeichnet. Diese Erhöhung des Basalzellbestandes verringert die Umsatzzeit der Epidermis von normal 27 Tagen auf 3-4 Tage. Dieser verkürzte Zeitraum verhindert die normale Zellreifung und Keratinisierung, so daß dieser Reifungsmangel sich in einer Reihe von abnormen morphologischen und biochemischen Änderungen äußert. Zahlreiche cytologische, histologische, histochemische und biochemische Änderungen sind aufgrund dieses Krankheitsprozesses eher als dessen Ursache bekannt.
- Die Behandlung der Psoriasis verbleibt noch die Domäne der Hautärzte. Die wirksamste Behandlung in der Kontrolle örtlich beschränkter Psoriasis ist für die meisten Patienten die lokale Verwendung von Corticosteroiden unter einer Kunststoffolie, Behandlungen mit ultraviolettem Licht und Sonnenlichtbestrahlung. Für bestimmte Patienten mit generalisierter Psoriasis hat es sich als notwendig erwiesen, eine Vielzahl von systemisch wirkenden chemotherapeutischen Agenzien insbesondere Methotrexat zu verwenden, das letztere hat die Wirkung, die Zellreplikation ohne eine angemessene Inhibierung der Zellfunktion zu hemmen. 1974 führte man eine Photochemotherapie als sogenannte PUVA-Behandlung ein. Diese Behandlung besteht in der Verabreichung von Psoralen vor der Teil- oder Ganzkörperbestrahlung mit einem besonderen Lichtsystem, welches vorwiegend langwelliges ultraviolettes Licht (UV-A) aussendet.
- Man ist bisher davon ausgegangen, daß die Haut nicht nur der Ort für die Synthese von Vitamin D sondern auch das Zielgewebe für seine biologisch aktive Form, 1,25- Dihydroxyvitamin D&sub3; (1,25 (OH)&sub2;D&sub3;) ist. Eine Vielzahl von Tumorzellen beispielsweise HL- 60, U937, M-1, genauso wie normale Zellen, wie aktivierte T-Lymphocyten, Monocyten und aus der Haut von Ratten, Mäusen, Menschen und aus kultivierten Hautfibroblasten und Keratinocyten isolierte Zellen weisen eine hohe Affinität (1,0 · 10&supmin;¹&sup0; M), eine geringe Kapazität und ein rezeptor-ähnliches Protein für 1,25 (OH)&sub2;D&sub3; auf. Bei Tumorzellen, welche einen Rezeptor für 1,25 (OH)&sub2;D&sub3; besitzen, inhibiert das Hormon ihre Vermehrung und induziert diese, sich zu differenzieren (Suda et al. in Vitamin D: Chemical, Biochemical and Clinical Update (Norman et al., Herausgeber) Walter de Gruyter N.Y. 1985 Seiten 187-196). 1,25 (OH)&sub2;D&sub3; hemmt die Vermehrung humaner kultivierter Fibroblasten und Keratinocyten und induziert die Keratinocyten zur Enddifferenzierung (Smith et al. J. Invest. Dermatol. 86: 709-714, 1986). Man hat gezeigt, daß 1,25 (OH)&sub2;D&sub3; und seine analoges 1,24- Dihydroxyvitamin D&sub3; bei der Behandlung von Psoriasis im Falle oraler oder topischer Darreichung von Nutzen sind (Morimoto et al. Brit. J. Dermatol, 115 : 421-429, 1986, Kato et al. Brit. J. Dermatol, 115, 431-433, 1986).
- Der Alterungsprozeß wird mit einer Vielzahl von Hautänderungen in Verbindung gebracht. Es gibt eine alters-bezogene Verringerung der Umsetzungsrate der Epidermis von ungefähr 30 bis 50% zwischen der 3. und 8. Dekade. Man hat berichtet, daß der Thymidin Markierungsindex (eine Messung der Vermehrungsaktivität der Zellen) der Epidermis in vivo sich nahezu um 50% mit dem Alter verringert von ungefähr 5,1% bei 19-25 Jahre alten Menschen auf ungefähr 2,85% bei 69-85 Jahre alten Menschen. Weitere Untersuchungen haben gezeigt, daß eine 100% Verlängerung der Erneuerungsrate in der Stratum corneum- Schicht bei alten gegenüber jungen Menschen (Gilchrest, B. in Skin and Aging Processes, CRC Press, Seite 21, 1984) zu finden ist.
- Das Parathyroidhormon (PTH), ein Polypeptid mit einer Länge von 84 Aminosäuren, spielt eine bedeutende Rolle in der Aufrechterhaltung der Konzentration von ionisiertem Calcium innerhalb des normalen Bereichs in extrazellulären Flüssigkeiten. Parathyroidhormon läßt das extrazelluläre Calcium durch seine Wirkungen auf Knochen, Nieren und indirekt durch Erhöhen der Produktion von 1,25 (OH)&sub2;D&sub3; ansteigen, wobei die Calciumabsorption über den Darm verstärkt wird (Krane S. M. and Potts, J. T. in Harrison's Textbook Principles of Internal Medicine, 9. Ausgabe, Seiten 1824-1832, 1980). Eine Vielzahl von Zellen einschließlich Nierenzellen, Lymphocyten und Osteosarcomazellen besitzen Rezeptoren für Parathyroidhormon (Yamamoto, I. et al. J. Clin. Invest. 71 : 404-407, 1983, Goldring, S. et al. J. Clin. Endo, and Met. 46 : 425-433, 1978). Eine Vielzahl von in vitro und in vivo Nachweisen sind entwickelt worden, um Parathyroidhormon zu untersuchen. Diese schließen die Bestimmung von cAMP-Produktion in isolierten Nierenmembranen von Hunden (Nissenson et al. J. Clin. Endo. Metab. 52 : 840, 1981) und in Osteosarcomazellen (Lindall, A.W. et al. J. Clin. Endo. Metab. 57 : 1007, 1983) sowie in humanen Fibroblasten (Goldring et al. J. Clin. Endocrinol, and Met. 46 : 425-433, 1978) ein. Man hat zudem einen cytochemischen Assay entwickelt, um die Glukose-6-Phosphat- Dehydrogenase-Aktivität in Meerschweinchennieren (Goltzman, D. J. et al. Clin. Invest. 65 : 1309, 1980) zu bestimmen. Darüber hinaus hat man ein Parathyroidhormon-Assay des Mehrantwortentyps entwickelt, um agonistische und antagonistische Eigenschaften von Parathyroidhormon-Analoga (Horiuchi, N. et al. Am. J. Physiol. 244:E589-595, 1983) zu bestimmen.
- Eine Vielzahl von Analoga hat man aus PTH abgeleitet. Interessant ist hierbei die Beobachtung gewesen, daß das amino-terminale 1-34 Fragment des PTH-Moleküls in vitro und in vivo biologisch aktiv ist (Nussbaum, S. R. et al. J. Prot. Chem. 4 : 391-406, 1985). Beim Ratten-PTH (1-34) hat man festgestellt, welches einen Sequenzunterschied von 5 Aminosäuren gegenüber dem korrespondierenden 1-34 Bereich von humanem und Rinder- PTH aufweist, daß es 8-10mal aktiver als humanes PTH (1-34) und 2-4mal stärker als Rinder PTH (1-34) auf das Adenylatcyclase-System von Hunden ist (Keutmann, H.T. et al. Endocrinol. 117, 1230, 1985). Aktivitätsuntersuchungen der Struktur enthüllten, daß die PTH-stimulierten biologischen Antworten in vitro durch [Nle&sup8;, Nle¹&sup8;, Tyr³&sup4;] Rinder (3-34)- PTH-Amid (bPTH-(3-34)) gehemmt werden können. Das analoge Parathyroidhormon [Tyr³&sup4;] Rinder-PTH-(7-34)-Amid kann die PTH-vermittelte Erhöhung von Plasmacalcium in thyroparathyroidectomisierten Ratten in vivo inhibieren und ist frei von PTH-ähnlicher agonistischer Aktivität (Doppelt, S.H. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 83, 7557, 1986).
- Man hat darüber hinaus gefunden, daß kultivierte humane Keratinocyten ein Parathyroidhormon-ähnliches Protein herstellen, im folgenden als "Hypercalcämiefaktor" bezeichnet (Merendino, J. J. et al. Science 231 : 388-390, 1986).
- Auf Keratinocyten-eingestelltes Medium wurde aus ineinander verlaufenden Kulturen des ersten Durchgangs geerntet. Das eingestellte Medium aus jeder der 10 Keratinocyten- Kulturen stimulierte die Adenylatcyclase-Aktivität in einem klonalen Zellassay des ROS 17- 2.8-Typs. Hierbei wird diese biologisch aktive Substanz als einer der verantwortlichen Faktoren betrachtet, welcher die humorale Hypercalcämie in Patienten mit einer Vielzahl von Erkrankungen hervorruft. Dieses PTH-bezogene Protein wurde aus einer Krebszellinie aus menschlicher Lunge isoliert, wobei man die komplementären DNA-Klone der vollen Länge in Expressionsvektoren eingefügt hat, um das Peptid in Säugetierzellen herzustellen. Man fand, daß die Klone ein Präpropeptid von 36 Aminosäuren und ein reifes Protein von 141 Aminosäuren codieren, welches eine signifikante Homologie zu dem amino-terminalen Bereich mit dem Parathyroidhormon aufweist, man fand, daß bezogen auf die ersten 16 Reste dieses Proteins 8 der 16 mit dem humanen PTH identisch sind (Suva, L.J. et al. Science 232, 893-896, 1987). Fig. 1, aus Fig. 2 von Suva et al. entnommen, zeigt die Sequenzen der zwei Proteine.
- Die oben erwähnten scheinbar unterschiedlichen Forschungsrichtungen, d. h. die Verwendung von 1,25 (OH)&sub2;D&sub3; zur Behandlung von Psoriasis, das auf seiner Fähigkeit beruht, die Keratinocytenvermehrung zu inhibieren und die terminale Differenzierung zu induzieren, und die Beobachtung, daß humane kultivierte Keratinocyten den PTH-ähnlichen Hypercalcämiefaktor herstellen, sind in der vorliegenden Erfindung kombiniert worden. Die Erfindung leitet sich teilweise von folgenden Entdeckungen ab: 1) wenn kultivierte humane Keratinocyten mit humanem PTH (1-34) (hier PTH (1-34)) bei 10&supmin;&sup7; und 10&supmin;&sup8; M inkubiert werden, hemmt dieses Polypeptid-Fragment das Wachstum und induziert die terminale Differenzierung dieser Zellen, 2) ein synthetisches Fragment des Hypercalcämiefaktors ([Tyr³&sup4;] Calcämiefaktor-Fragment (1-34)-Amid (hier CFF (1-34)) inhibiert auch die Vermehrung und induziert die terminale Differenzierung von Keratinocyten in einer Dosis abhängigen Weise bei Konzentrationen von 10&supmin;¹&sup0;, 10&supmin;&sup8; und 10&supmin;&sup7; -M, 3) [Nle&sup8;, Nle¹&sup8;, Tyr³&sup4;] Rinder (3-34) PTH-Amid (hier, PTH (3-34)) ist wie PTH (1-34) ein Agonist, d. h. es hemmt die Vermehrung und induziert die terminale Differenzierung von Keratinocyten, 4) [Tyr³&sup4;] Rinder-PTH (7-34)-Amid (hier, PTH (7-34)) ist ein Aritagonist, welcher die antiproliferative und die die Differenzierung induzierende Wirkungsweise von PTH (1-34) und CFF (1-34) blockiert, und 5) das antagonistische PTH (7-34) blockiert bei Keratinocyten die Vermehrung und die terminale Differenzierung induzierender Aktivität von 1,25 (OH)&sub2;D&sub3;.
- Daher stellt die Erfindung zwei bedeutende, aber gegensätzliche, therapeutische Verfahren bereit, das eine, welches bei der Inhibierung der Vermehrung und der Verstärkung der Differenzierung beteiligt ist, das andere, welches bei der Vermehrung beteiligt ist.
- Die erste erfindungsgemäße Ausführungsform bezieht sich auf die Verwendung eines Peptids mit 10% oder mehr Homologie zur Region der 34 amino-terminalen Aminosäuren des humanen Parathyroidhormons (PTH) oder der Region der 34 amino-terminalen Aminosäuren des humanen Hypercalcämiefaktors, wobei das Peptid die Differenzierung von kultivierten humanen Keratinocyten verstärken und deren Vermehrung in vitro inhibieren kann, zur Herstellung eines Mittels zur Inhibierung der Vermehrung und zur Verstärkung der Differenzierung von Säugetierzellen.
- Diese erste erfindungsgemäße Ausführungsform betrifft daher die Inhibierung der Vermehrung und die Verstärkung der Differenzierung von Säugetierzellen durch Inkontaktbringen der Zellen mit einem Peptid (vorzugsweise mit einer Länge von mindestens 3, und noch mehr bevorzugt von mindestens 8 Aminosäuren), welches 10% oder mehr (vorzugsweise 50% oder mehr und am meisten bevorzugt 75% oder mehr) Homologie zur Region der 34 amino-terminalen Aminosäuren des humanen Parathyroidhormons oder humanen Hypercalcämiefaktors hat und die Vermehrung in vitro von kultivierten humanen Keratinocyten in vitro zu inhibieren oder deren Differenzierung zu verstärken vermag.
- Eine zweite erfindungsgemäße Ausführungsform betrifft die Verwendung eines Peptids mit 10% oder mehr Homologie zur Region der 34 amino-terminalen Aminosäuren des humanen Parathyroidhormons (PTH) oder zur Region der 34 amino-terminalen Aminosäuren des humanen Hypercalcämiefaktors, wobei das Peptid die Inhibierung der Vermehrung von kultivierten humanen Keratinocvten durch PTH (1-34), 1,25 (OH)&sub2;D&sub3; oder CFF (1-34) zu blockieren oder die Stimulierung der Differenzierung in vitro von kultivierten humanen Keratinocyten durch PTH (1-34), 1,25 (OH)&sub2;D&sub3; oder CFF (1-34) zu blockieren vermag, zur Herstellung eines Mittels zur Induzierung der Vermehrung von Säugetierzellen.
- Diese zweite Ausführungsform der Erfindung bezieht sich daher auf die Verstärkung der Vermehrung von Säugetierzellen durch Inkontaktbringen der Zellen mit einem Peptid (vorzugsweise mit einer Länge von mindestens 3 und noch mehr bevorzugt von mindestens 8 Aminosäuren), welches 10% oder mehr (vorzugsweise 50% oder mehr und am bevorzugtesten 75% oder mehr) Homologie zur Region der 34 amino-terminalen Aminosäuren des humanen Parathyroidhormons oder des humanen Hypercalcämiefaktors aufweist und die Differenzierung in vitro von kultivierten humanen Keratinocyten zu blockieren oder deren Vermehrung durch PTH (1-34) oder 1,25 (OH)&sub2;D&sub3; oder CFF (1-34) zu blockieren vermag.
- Die erste Ausführungsform, welche die Differenzierung der Zellen induziert, wohingegen ihre Vermehrung gehemmt wird, umfaßt eine besondere Anwendung bei der Behandlung von hyperproliferativen Hauterkrankungen wie Psoriasis. Das Verfahren kann auch bei der Behandlung von bestimmten Krebserkrankungen durch die Inhibierung der krebsartigen Zellvermehrung und durch die Induzierung der Differenzierung von Vorteil sein.
- Die zweite Ausführungsform, welche die antiproliferative Aktivität von PTH (1-34), CFF (1-34) oder 1,25 (OH)&sub2;D&sub3; blockiert, kann zur Förderung des Hautwachstums bei Patienten mit Verbrennungen, Hautkrebserkrankungen oder Wunden, genauso wie zur Stimulierung der Regenerierung der Epidermis bei Patienten, welche unter verminderter Regenerationsfähigkeit aufgrund des Alters leiden, Anwendung finden.
- Eine dritte erfindungsgemäße Ausführungsform betrifft die Verwendung von PTH (1- 34), CFF (1-34), PTH (3-34), PTH (1-38), PTH (1-44), humanem Hypercalcämiefaktor (1- 141) oder humanem Hypercalcämiefaktor (1-40) zur Herstellung eines Mittels zur Behandlung einer hyperproliferativen Erkrankung wie Psoriasis oder Krebs.
- Eine vierte Ausführungsform schließt die Verwendung von PTH (7-34) zur Herstellung eines Mittels zur Behandlung von Verbrennungen, Krebserkrankungen oder Wunden, zur Stimulierung der Regenerierung der Epidermis bei Patienten, die verringerte Regenerationsfähigkeit aufgrund des Alters aufweisen, oder zur Stimulierung des Haarwachstums ein.
- Weitere Ausführungsformen und Vorteile des Erfindungsgegenstandes sind aufgrund der folgenden Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen und den Ansprüchen entnehmbar.
- Die Abbildungen werden zuerst beschrieben.
- Fig. 1 ist ein Vergleich der Aminosäuresequenz des humanen PTH und des Hypercalcämiefaktors, welcher Suva et al., id. entnommen wurde.
- Fig. 2, 3, 4, 5 sind Balkendiagramme, welche vergleichbare Vermehrungswirkungen der erfindungsgemäßen Peptide zeigen.
- Fig. 6 und Fig. 7 sind Diagramme, welche die Zelldifferenzierungswirkungen der erfindungsgemäßen Peptide zeigen.
- Die in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Peptide synthetisiert man leicht im allgemeinen unter Verwendung von rekombinanten DNA- oder Peptidsynthesetechniken an fester Phase und sind auch im Handel zu erwerben oder können aus im Handel erhältlichen Peptiden abgeleitet werden. Beispielsweise ist weiter unten ein Abschnitt des Bach Chem Katalogs wiedergegeben, welcher eine Anzahl von erhältlichen humanen, Ratten- oder Rinder-Analoga und -Fragmente aufführt. (Der Peninsula Laboratory Katalog führt erhältliche Fragmente genauso auf). Hypercalcämie wegen des bösartigen Faktors (1-40) (PTH-ähnliches Adenylatcyclase-sti-mulierendes Protein (ACSP) Parathyroidhormon, Rind (84 Aminosäuren) (Tyr&sup6;³)-Parathyroidhormon (63-84), human Parathyroidhormon (64-84), human (Tyr&sup6;&sup9;)-Parathyroidhormon (69-94), human Parathyroidhormon (70-84), human Gla Protein (37-49) (BGP 37-49) aus humanem Knochen (Tyr³&sup8;, Phe42,46)-Gla Protein (38-49) aus humanem Knochen Gla Protein (45-49) aus humanem Knochen Parathyroidhormon, human (84 Aminosäuren) Parathyroidhormon, Ratte (84 Aminosäuren) Parathyroidhormon (1-34), Rind Parathyroidhormon (1-34), human Parathyroidhormon (1-34) Biotinyl, human Parathyroidhormon (1-34), Ratte (Nle8,18, Tyr³&sup4;)-Parathyroidhormon (1-34), Amid, Rind (Nle8,18, Tyr³&sup4;)-Parathroidhormon (1-34), human (Nle8,21, Tyr³&sup4;)-Parathyroidhormon (1-34), Amid, Ratte (Tyr¹)-Parathyroidhormon (1-34), human Parathyroidhormon (1-38), human Parathyroidhormon (1-44), human Parathyroidhormon (3-34), Rind (Nle8,18, Tyr³&sup4;)-Parathyroidhormon (3-34), Amid, Rind (Nle8,18, Tyr³&sup4;)-Parathyroidhormon (7-34), Amid, Rind (Tyr³&sup4;)-Parathyroidhormon (7-34), Amid, Rind (Parathyroidhormon-Antagonist) Parathyroidhormon (13-34), human (Tyr³&sup4;)-Parathyroidhormon (27-48), human Parathyroidhormon (28-48), human (Tyr&sup4;³)-Parathyroidhormon (43-68), human Parathyroidhormon (44-68), human (Tyr&sup5;²)-Parathyroidhormon (52-84), human Parathyroidhormon (53-84), human
- Bei Auswahl des geeigneten Peptids für jedes erfindungsgemäße Verfahren betrifft der bevorzugte erste Schritt, dasjenige Peptid auszuwählen, welches ein Fragment einschließt, das mindestens 10%, und bevorzugterweise 50% oder mehr Homologie zu einem Fragment mit einer Länge von 8 oder mehr Aminosäuren innerhalb der Region der 34 aminoterminalen Aminosäuren des humanen PTH oder Hypercalcämiefaktors aufweist. Aufgrund des hohen Ausmaßes an Homologie unter dem humanen PTH und PTH andrer Spezies können sowohl nicht-humane als auch humane Fragmente oder Analoga verwendet werden. Zudem kann das Fragment mittels einer Vielzahl gängiger chemischer Verfahren verändert werden, z. B. kann der carboxy-terminale Aminosäurerest in eine terminale Amidgruppe umgewandelt werden; kann der amino-terminale Rest mit Gruppen verändert werden, um z. B. die Lipophilizität zu verstärken; kann das Peptid chemisch glykosyliert werden, um die Löslichkeit oder die in vivo Halbwärtszeit zu erhöhen; und können D-Aminosäuren zu L- Isomeren in dem Peptid substituiert werden.
- In den Fällen, in denen das Peptid zur Inhibierung der Vermehrung verwendet werden soll, ist es im allgemeinen wünschenswert, einige oder alle der sechs amino-terminalen Aminosäuren des PTH oder des Hypercalcämiefaktors einzuschließen, wohingegen weniger oder keine jener Aminosäuren üblicherweise in den Fällen verwendet werden, in welchen das Peptid die antiproliferative Wirkungen und Differenzierung gewöhnlich inhibieren soll.
- Die geeigneten Peptide werden auf Brauchbarkeit als Inhibitoren oder Verstärker der Zellvermehrung und -differenzierung unter Verwendung kultivierter humaner Keratinocyten, wie im folgenden beschrieben, überprüft. Diejenigen Peptide, welche die Vermehrung inhibieren und die Differenzierung in kultivierten Keratinocyten induzieren, sind diejenigen, die möglicherweise als therapeutisches Mittel bei der Behandlung von Erkrankungen, z. B. Psoriasis und Krebs, verwendbar sind, wobei die Unterdrückung der Zellvermehrung erwünscht ist, wohingegen diejenigen Peptide, welche die Wirkung solcher Agonistenpeptide oder 1,25 (OH)&sub2;D&sub3; blockieren, solche sind, die möglicherweise als therapeutisches Mittel zur Behandlung von Erkrankungen, z. B. Verbrennungen, Hautkrebserkrankungen, Wunden verwendbar sind, bei denen die Aufrechterhaltung oder Stimulierung der Zellvermehrung erwünscht ist.
- Die Peptide, welche antiproliferative Verbindungen blockieren, können auch in Verbindung mit chemotherapeutischen Mitteln bei der Behandlung von Krebs verwendbar sein; viele chemotherapeutische Mittel sind nur gegen teilende Zellen wirksam, wobei die blockierenden Peptide die Wirkung aufweisen können, die Teilung von anderen ruhenden Zellen zu induzieren, um diese für die Chemotherapie angreifbar zu machen. Die blockierenden Peptide können auch zur Stimulierung und Aufrechterhaltung des Haarwachstums verwendet werden. Die blockierenden Peptide können auch zur Wachstumsförderung neuer Zellen, z. B. Hautzellen, in topisch anwendbaren Hautcremes verwendet werden. Die Differenzierung-induzierenden Peptide können als Immunostimulanzien verwendet werden, durch Induzierung der Reifung von Monocyten und Lymphocyten, welche die PTH-Rezeptoren tragen, wohingegen die blockierenden Peptide zur Inhibierung der Lymphocytenreifung verwendet werden können, und daher zur Behandlung folgender Zustände verwendet werden können, z. B. Autoimmunerkrankung wie von juveniler Diabetes, rheumatischer Arthritis und bei verschiedenen Abstoßungsreaktionen, bei denen reife Lymphocyten ein verursachendes Agens sind.
- Keratinocyten wurden in Kultur wie folgt aufgezogen. NIH 3T3-Zellen wurden zu 0,5 · 10&sup5; Zellen pro Gewebe-Kulturschale mit 35 mm Durchmesser plattiert und zwei Tage später mit einer Kobalt-60 Quelle (5000 rd) todbringend bestrahlt. Die Keratinocyten erhielt man aus neonataler Vorhaut nach Trypsinbehandlung über Nacht bei 4ºC und einer Behandlung mit 0,02% EDTA. Die Keratinocyten wurden in 2 ml Serum-freiem Medium pro Schale auf den todbringend bestrahlten 3T3-Zellen plattiert. Jedes Experiment wurde mit primären oder sekundären Keratinocyten-Kulturen durchgeführt, die aus verschiedenen Hautproben stammten. Das Serum-freie Medium bestand aus Dulbecco modifiziertem Medium nach Eagle (DMEM) mit einer hohen (1,8 mM) Calcium-Konzentration (M.A. Bioproducts. Walkersville, MD), welches 7 Wachstumsfaktoren enthielt: Epidermiswachstumsfaktor (25 ng/ml); Hydrocortison (203 ng/ml); Insulin (5 µg/ml); Prostaglandin E (50 ng/ml); Transferrin (5 µg/ml); Prostaglandin E&sub1; (50 ng/ml); Cholera-Toxin (0,1 µg/ml); (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO); und Selenigsäure (2 ng/ml) (Collaborative Research, Lexington MA). Einmal pro Woche wurden in der Kultur Hydrocortison und Cholera-Toxin aus dem Medium entfernt und die Schalen mit 0,02% EDTA gewaschen, um jede verbleibende 3T3-Zellen zu entfernen.
- Vier Peptide wurden geprüft in verschiedenen Konzentrationen in der Keratinocyten- Kultur: CFF (1-34); PTH (1-34); PTH (3-34); und PTH (7-34). Zusätzlich wurde 1,25- (OH)&sub2;D&sub3; getestet, entweder allein oder in Kombination mit PTH (7-34), wobei PTH (1-34) und PTH (7-34) zusammen getestet wurden.
- Mit Beginn der ersten Woche in der Kultur wurden Gruppen von Platten mit Keratinocyten als Dreifachansatz mit den vorher erwähnten Verbindungen oder mit dem Vehikel allein inkubiert. Nach einer Dosierungswoche wurde das Medium aus jeder Kultur entfernt, nach Absetzen zum Zählen der abgeschuppten Schwebzellen resuspendiert. Ein Hämocytometer wurde verwendet, um die verschiedenen Zelltypen unter einem Phasen- Kontrastmikroskop zu zählen. Die zusammenhängenden Zellen wurden anschließend 30-40 Minuten lang mit 0,1 EDTA und 0,1% Trypsin trypsiniert und anschließend mit Medium neutralisiert. Die Keratinocyten ließ man absetzen und in einem Medium mit einem vorgegebenen Volumen resuspendieren. aliquot als Zweifachansatz wurden entnommen, um die basalen (klein, abgerundet) und die schuppigen (größer, unregelmäßig-gestaltet, abgeflacht) Zellen zu zählen. Die verbleibenden Zellen ließ man ab setzen und behandelte sie mit 10 mM Tris-HCl (pH 7,4) mit 1% beta-Mercaptoethanol und 1% Natriumdodecylsulfat (SDS) bei Raumtemperatur 10 Minuten lang. Nur Zellen mit verhornten Hüllen waren nach dieser Behandlung vorhanden.
- Nach sieben Tagen wurden die Kulturen auf ihren Gesamtzellgehalt, Anzahl der basalen Zellen und der verhornten Hüllen wie oben beschrieben ausgewertet. Wie in den Abbildungen 2, 3, 4 und 5 zu sehen ist, verringert 1,25 (OH)&sub2;D&sub3; in einer Dosis-abhängigen Weise die Gesamtanzahl der Zellen und die Anzahl der basalen Zellen in den Kulturen. In ähnlicher Weise verringerten PTH (1-34) bei 10&supmin;&sup8;M und 10&supmin;&sup7; M und PTH (3-34) bei 10&supmin;¹&sup0;und 10.8 M signifikant die Gesamtanzahl der basalen Zellen, wie es auch CFF (1-34) bei 10&supmin;&sup8; M und 10&supmin;&sup7;M tat. PTH (7-34) zeigt bei 10&supmin;&sup8; M und 10&supmin;&sup7; M keine Wirkung. Falls zudem 1,25 (OH)&sub2;D&sub3; bei 10&supmin;&sup8; M mit bPTH (7-34) bei 10&supmin;&sup7;M co-inkubiert wurde, verringert signifikant der PTH-Antagonist die Antwort auf 1,25 (OH)&sub2;D&sub3;. Wenn in ähnlicher Weise PTH (7-34) mit hPTH (1-34) oder CFF (1-34) co-inkubiert wurde, inhibierte das PTH (7- 34) die Wirkung von PTH (1-34) und CFF (1-34) auf die gesamte Anzahl der Zellen und die gesamte Anzahl der basalen Zellen in den Kulturen.
- Die Abbildungen 6 und 7 zeigen die Kontrolle der gesamten Anzahl der verhornten Hüllen in Prozent, die man in den Kulturen beobachtete. Wie in Abbildung 6 zu sehen ist, erhöhte 1,25 (OH)&sub2;D&sub3; in einer Dosis-abhängigen Weise die gesamte Anzahl der verhornten Hüllen. Ähnlich erhöhten PTH (1-34), PTH (3-34) und CFF (1-34) die Anzahl der verhornten Hüllen relativ zu den Kontrollkulturen in einer Dosis-abhängigen Weise. PTH (7- 34) hatte bei 10&supmin;&sup8; M und 10&supmin;&sup7; M keine Wirkung. Weiterhin inhibierte PTH (7-34) die Wirkung von 1,25 (OH)&sub2;D&sub3;, PTH (1-34) und CFF (1-34) auf die verhornte Hüllentwicklung.
- Diese Ergebnisse zeigen, daß 1) PTH (1-34) auf die Hemmung der Vermehrung der kultivierten humanen Keratinocyten und die Induzierung der terminalen Differenzierung biologisch wirksam ist und daher zur Verwendung als ein Therapeutikum zur Behandlung der hyperproliferativen Erkrankungen wie Psoriasis und Krebs geeignet ist; 2) CFF (1-34) und PTH (3-34) die gleiche Wirkung wie hPTH (1-34) haben und daher auch zur hyperproliferativen Erkrankungstherapie geeignet sind; 3) PTH (7-34), ein Antagonist der PTH-Wirkungsweise, im wesentlichen keine Wirkung auf die Vermehrung oder terminale Differenzierung selbst hat, jedoch die Aktivität von 1,25 (OH)&sub2;D&sub3;, PTH (1-34) und CFF (1- 34) in bezug auf die Inhibierung der Vermehrung oder Induzierung der Enddifferenzierung von kultivierten humanen Keratinocyten blockieren kann und daher zu Regenerationstherapien, z. B. Behandlung von Verbrennungen, Krebserkrankungen und Wunden, geeignet ist.
- Die Peptide werden in therapeutisch wirksamen Mengen Personen, die sie benötigen, verabreicht. Die Peptide werden im allgemeinen vermischt mit einer pharmazeutisch annehmbaren Trägersubstanz, z. B. Magnesiumcarbonat oder Lactose, verabreicht. Die Zusammensetzung kann in Form einer Pille, Tablette, Kapsel, Flüssigkeit oder Tablette des Depotfreisetzungstyps zur oralen Verabreichung; einer Flüssigkeit zur nasalen Verabreichung; oder einer Flüssigkeit zur intravenösen, subkutanen, parenteralen oder intraperitonealen Verabreichung vorliegen.
- Die Dosierung wird vom Alter, Gesundheit und Gewicht des Empfängers, von der Art der begleitenden Behandlung, wenn überhaupt, von der Häufigkeit der Behandlung und von der erwünschten Wirkungsweise abhängig sein. Die tägliche Dosierung wird im allgemeinen bei etwa 0,001 Mikrogramm/kg bis 10.000 Mikrogramm/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 Mikrogramm pro kg, Körpergewicht liegen. Normalerweise sind bei 1 oder mehr Anwendungen pro Tag 0,1 bis 1.000 Mikrogramm/kg wirksam, um die erwünschten Ergebnisse zu erzielen. Die Verbindungen, die zusätzlich wie oben beschrieben verabreicht werden können, können in einem pharmakologisch inerten topisch anwendbaren Träger, der ein Gel, ein Salbe oder eine Creme einschließt, verwendet werden, wobei als Träger Wasser, Glycerin, Alkohol, Propylenglykol, Fettalkohole, Triglyceride, Fettsäureester oder mineralische Öle umfaßt sind. Andere mögliche Träger können liquid petrolatum, Isopropylpalmitat, Polyethylenglykolethanol 95%, Polyoxyethylenmonolaurat 5% in Wasser, Natriumlaurylsulfat 5% in Wasser und dergleichen sein. Falls erforderlich, können Materialien wie Anti-Oxidantien, Netzmittel, Viskositätsstabilisatoren und dergleichen zugegeben werden.
- Die Verbindungen können auch mittels subkutaner Pumpen, Pflaster, Verbände oder mittels liposomaler Träger verabreicht werden. Die Peptide können in Form von pharmazeutisch annehmbaren Salzen bereitgestellt werden. Beispiele der bevorzugten Salze sind diejenigen der therapeutisch annehmbaren organischen Säuren, z. B. Essigsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Ascorbinsäure, Succinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Pamoasäure, genauso wie Polymersäuren wie Gerbsäure oder Carboxymethylcellulose, und Salze anorganischer Säuren wie Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure.
Claims (9)
1. Verwendung eines Peptids mit 10% oder mehr Homologie zur
Region der 34 amino-terminalen Aminosäuren des humanen
Parathyroidhormons (PTH) oder der Region der 34
amino-terminalen Aminosäuren des humanen Hypercalcämiefaktors, wo
bei das Peptid die Differenzierung von kultivierten
humanen Keratinocyten verstärken oder deren Vermehrung in
vitro inhibieren kann, zur Herstellung eines Mittels zur
Inhibierung der Vermehrung und zur Verstärkung der
Differenzierung von Säugetierzellen.
2. Verwendung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Mittels
zur Behandlung einer hyperproliferativen Hautkrankheit
oder zur Behandlung von Krebs.
3. Verwendung nach Anspruch 2 zur Herstellung eines Mittels
zur Behandlung von Psoriasis.
4. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin
das Peptid zu mehr als 50% homolog zu der
amino-terminalen Region ist.
5. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, worin
das Peptid PTH (1-34), CFF (1-34), PTH (1-84), PTH (3-34),
PTH (1-38), PTH( 1-44), das des humanen Hypercalcämiefaktors
(1-141) oder das des humanen
Malignität-Hypercalcämiefaktors (1-40) ist.
6. Verwendung eines Peptids mit 10% oder mehr Homologie zur
Region der 34 amino-terminalen Aminosäuren des humanen
Parathyroidhormons (PTH) oder zur Region der 34
amino-terminalen Aminosäuren des humanen Hypercalcämiefaktors,
wobei das Peptid die Inhibierung der Vermehrung von
kultivierten humanen Keratinocyten durch PTH (1-34), 1,25 (OH)&sub2;D&sub3;
oder CFF (1-34) blockieren oder die Stimulierung der
Differenzierung in vitro von kultivierten humanen Keratinocyten
durch PTH (1-34), 1,25 (OH)&sub2;D&sub3; oder CFF (1-34) blockieren
kann, zur Herstellung eines Mittels zur Induzierung der
Vermehrung von Säugetierzellen.
7. Verwendung nach Anspruch 6 zur Herstellung eines Mittels
zur Förderung des Hautwachstums bei einem Patienten mit
Verbrennungen, Hautkrebserkrankungen oder Wunden, zur
Stimulierung der Regenerierung der Epidermis bei einem
Patienten mit verminderter Regenerationsfähigkeit aufgrund
von Alter oder zur Stimulierung des Haarwachstums.
8. Verwendung nach Anspruch 6 oder 7, worin das Peptid zu
mehr als 50% zu der amino-terminalen Region homolog ist.
9. Verwendung nach einem der Ansprüche 6 bis 8, worin das
Peptid PTH (7-34) ist.
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