[0001] Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verwendung zur Herstellung eines dermatologischen Präparates. Mittels des Präparates der vorliegenden Erfindung werden proliferative Hautzustände behandelt, d.h. Zustände, die sich als beschleunigte Vermehrung von Zellen und damit assoziierte Störungen von Zellwachstum und Differenzierung manifestieren.
[0002] Die Schilddrüse synthetisiert und sekretiert Schilddrüsenhormone, bei denen es sich um Iod enthaltende Derivate der Aminosäure Thyronin handelt. Diese Hormone zeigen eine biologische Aktivität, die als Schilddrüsenhormonaktivität bekannt ist. Die verschiedenen Verbindungen unterscheiden sich im Grad ihrer Schilddrüsenhormonaktivität. Physiologische und synthetische Verbindungen, die eine derartige Aktivität besitzen, sind zusammenfassend als Schilddrüsenhormonanaloga bekannt.
Hunderte derartiger Verbindungen sind bekannt.
[0003] Das am besten bekannte physiologische Schilddrüsenhormonanalogon ist L-Thyroxin oder 3, 3 ¾, 5, 5 ¾-Tetraiod-L-thyronin (T4), bei dem vier lodatome an das Thyroningerüst gebunden sind:
<EMI ID=1.0>
[0004] Es handelt sich um ein essentielles menschliches Hormon, das die allgemeine Stoffwechselrate reguliert sowie die Zellproliferation (deren Vermehrung, Wachstum und Differenzierung) aktiviert. Abnormale Anstiege der Menge an Thyroxin, wie bei Schilddrüsenüberfunktion, rufen einen beschleunigten zellulären und Gewebestoffwechsel hervor, der sich klinisch als Schilddrüsenhormonvergiftung oder Thyrotoxicose manifestiert. Symptome dieses hypermetabolischen Syndroms zeigen sich auch auf der Haut. Bei Patienten mit Psoriasis z.B. verschlechtert sich typischerweise die Krankheit des Patienten.
T4 wird hauptsächlich durch Entiodierung in der Leber und in peripheren Geweben unter Einschluss der Haut zu L-Triiodthyronin (3, 3 ¾,5-Triiod-L-thyronin, T3), das drei lodatome enthält, metabolisiert.
<EMI ID=2.0>
[0005] T3 weist die fünffache Schilddrüsenhormonaktivität im Vergleich zu T4 auf.
[0006] Ein Anteil von T4 wird zu 3, 3 ¾, 5, 5 ¾-Tetraiodthyropropionsäure (T4P)
<EMI ID=3.0>
durch Deaminierung der Seitenkette des Thyroningerüsts oder zu 3, 3 ¾, 5, 5 ¾-Tetraiodthyroessigsäure (T4A)
<EMI ID=4.0>
durch Seitenketten-Deaminierung und Verkürzung metabolisiert.
Diese Tetraiodthyrocarbonsäuren besitzen nur etwa 1/4 der Schilddrüsenhormonaktivität ihrer Ausgangsverbindung T4.
[0007] Patienten mit unbehandelter Schilddrüsenunterfunktion zeigen erhebliche Hautsymptome zusätzlich zu anderen Organsymptomen, die mit der verringerten metabolischen Rate, die durch T4 (T3)-Mangel hervorgerufen wird, verbunden ist. Saure Glycosaminglycane reichern sich in der subdermalen Schicht an, und Bindegewebsfasern werden hinsichtlich der Menge verringert und hinsichtlich der Beschaffenheit verändert. Die Haut wird kalt, gelblich und trocken. Ihre verhornte äussere Schicht, die Epidermis, wird dick und grob.
Insbesondere an den Ellbogen und Knien kann sich eine grobe, schmutzigbraune Hyperkeratose, d.h. epidermale Verdickung, die auch als "schmutziges Knie-Symptom" bekannt ist, entwickeln.
[0008] Die systemische Verabreichung von T4 (oder T3) beseitigt rasch die Symptome und normalisiert die Haut.
[0009] Von den Schilddrüsenhormon-Analoga werden nur T4 und T3 in der therapeutischen Praxis verwendet, wobei das eine oder das andere innerlich als Hormonsubstitutionstherapie bei Schilddrüsenunterfunktion verabreicht wird. D-Thyroxin, d.h. das D-Isomer von Thyroxin, das eine wesentlich geringere Schilddrüsenhormonaktivität als T4 aufweist, wurde als ein Mittel zur Verringerung der Blutlipidspiegel untersucht (Farewell A.P., Braverman L.E. (1996): Thyroid and Antithyroid Drugs. In Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9. Aufl., Hrsg.
Hardman J.G., Limbird L.E., Molinoff P.B. Rudden, P.W. Goodman Gilman A. McGraw-Hill, New York, S. 1383-1409).
[0010] Zusätzlich zur innerlichen Verabreichung umfasst der Stand der Technik auch die topische Verabreichung von Schilddrüsenhormonanaloga (z.B. NZ 207 923, US 5 856 359, US 5 951 989, WO 9 640 048). Die topische Verabreichung wird durchgeführt, um die systemischen Nebenwirkungen, die durch die Schilddrüsenhormonaktivität der Verbindungen hervorgerufen wird, zu verringern und neue Indikationen für deren Verwendung zu finden.
[0011] Die vorliegende Erfindung verwendet Thyronin-Derivate (z.B. T4A und T4P), die eine schwächere Schilddrüsenhormonaktivität als T4 besitzen, um pharmakologisch die Schilddrüsenhormonaktivität von T4 (und T3) zu inhibieren oder zu verringern.
Wenn T4A und/oder T4P, die beide eine schwache Schilddrüsenhormonaktivität im Vergleich mit der von T4 oder T3 aufweisen, topisch auf einen Zielbereich in ausreichender Menge/in ausreichenden Mengen aufgetragen wird/werden, dann wird eine lokale Schilddrüsenunterfunktion in diesem Bereich hervorgerufen. Unter Ausnützung dieses Phänomens können erhebliche neue therapeutische Vorteile bei proliferativen dermatologischen Zuständen erzielt werden, bei denen ein absoluter oder relativer lokaler Überschuss an T4 (und T3) einen etiologischen und/oder krankheitserhaltenden Faktor darstellt.
Dies trifft nicht nur auf Situationen der systemischen Erhöhung der T4/T3-Spiegel (Thyrotoxicose) zu, sondern auch auf Situationen, bei denen ein Gewebegebiet lokal auf den hypermetabolischen Effekt von T4/T3 reagiert (wie bei Psoriasis, siehe nachstehend).
[0012] Als Konsequenz der vorstehenden Ausführungen zielen die vorliegende Erfindung und die darin definierten Verbindungen nicht darauf ab, klinische und/oder therapeutische Effekte bei Zuständen zu erzielen, die durch verringerte Konzentrationen an T4/T3 im Zielgewebe charakterisiert sind.
Diese umfassen dermale Manifestationen von Schilddrüsenunterfunktion, bei denen es eine absolute Verringerung an T4/T3 gibt, und auch Hautzustände, bei denen die Gewebereaktion auf T4/T3 verringert ist, d.h. bei denen ein relativer Mangel an diesen Hormonen der etiologische Faktor ist.
[0013] Die vorliegende Erfindung soll nur bei proliferativen Hauterkrankungen angewandt werden, d.h. bei Zuständen, bei denen die Vermehrung und/oder das Wachstum der dermalen Zellen pathologisch beschleunigt und/oder deren Differenzierung ganz oder teilweise aufgrund einer Sensibilisierung dieser Zellen für die Wirkungen von T4 und T3 unzureichend ist.
[0014] Ein Beispiel für derartige Erkrankungen ist Psoriasis. Sie manifestiert sich in schuppigen Plaques auf der Haut, hauptsächlich in distalen Teilen des Körpers, wie Ellbogen, Knien, Kopfhaut und Fingern.
Die Läsionen weisen eine erythematöse Basis auf, die von einer dicken Schicht aus glänzenden, fettigen, silbrigen, grauen Schuppen bedeckt ist. Die psoriatischen Plaques variieren in Grösse, Form und Anzahl; sie sind jedoch stets scharf von gesunder Haut abgegrenzt. Während die epidermale Schicht der gesunden Haut sich in etwa 6 Wochen regeneriert, ist die Zellbildung in psoriatischer Haut bis zu zehnfach erhöht. Die Zellen haben nicht die Zeit, einer normalen Keratinisierung zu unterliegen, und als Folge werden sie von psoriatischen Plaques in Form charakteristischer Schuppen abgestossen. Der praktikabelste Arzneistoff für die topische Behandlung von milder oder mässiger Psoriasis ist bis jetzt Calcipotriol, ein Derivat von Vitamin D. Seine verfügbaren pharmazeutischen Formen für die topische Therapie umfassen Salben, Cremes und kutane Lösungen.
Die volle Wirkung der Calcipotriol-Therapie wird nach 6 bis 8 Wochen Behandlung sichtbar. Dennoch wird eine vollständige Entfernung der dermatischen Plaques nur bei etwa 15% der Fälle erzielt (Guzzo CA., Lazarus G.S., Werth V.P. (1996): Dermatological Pharmacology. In Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9. Aufl., Hrsg. Hardman J.G. Limbird L.E., Molinoff P.B., Rudden P.W., Goodman Gilman A.
McGraw-Hill, New York, S. 1593-1616).
[0015] Wenn die vorliegende Erfindung genutzt wird und topische pharmazeutische Präparate, die die in der vorliegenden Erfindung definierten Thyronin-Derivate enthalten, auf psoriatische Plaques aufgetragen werden, dann ist z.B. die therapeutische Wirkung auf die Plaques schneller und stärker ausgeprägt als selbst die, die durch die topische Calcipotriol-Therapie hervorgerufen wird.
[0016] Das Patentdokument WO 96/40 048, das Ähnlichkeit zur vorliegenden Erfindung aufweist, beschreibt die topische Verwendung von Thyroidhormon-Analoga bei einer Gruppe von proliferativen und nicht-proliferativen Hautzuständen.
Es ist aus der Beschreibung und den damit vorgelegten beispielhaften Ausführungsformen ersichtlich, dass das Prinzip jener Erfindung nicht auf der Inhibition oder Verringerung der Schilddrüsenhormonwirkung von T4 und T3, d.h. den Wirkungen, die für die vorliegende Erfindung charakteristisch sind, beruht. Dass WO 98/40 048 eine andere Erfindung ist, ergibt sich erstens aus der Tatsache, dass die Wirkung der Erfindung mittels eines dermalen Gewebemodells gezeigt wird, bei dem die verfolgte Schilddrüsenhormonaktivität völlig unabhängig von den Wirkungen oder dem Vorhandensein von T4 oder T3 ist.
Abgesehen von der Tatsache, dass eine anschliessende beispielhafte Ausführungsform jener Erfindung eine vorteilhafte Wirkung auf Psoriasis durch ein topisch verabreichtes Thyroidhormon-Analogons (Triiodthyroessigsäure) erwähnt, erlaubt die gleiche Erfindung genauso die Verwendung von T4 oder T3 für die topische Behandlung von Psoriasis. Diese Thyroidhormonanaloga haben jedoch ausschliesslich eine schädliche topische Wirkung bei dieser Erkrankung. Die vorliegende Erfindung beseitigt diesen grundlegenden Nachteil nicht nur in der Praxis, sondern auch logisch.
Daher unterscheiden sich die in WO 96/0048 beschriebene Erfindung und die vorliegende Erfindung grundsätzlich voneinander und sind daher verschiedene Erfindungen.
[0017] Die Erfindung ist durch das gekennzeichnet, was in den Patentansprüchen angegeben ist.
[0018] Die Anwendung der Erfindung wird durch die folgende beispielhafte Ausführungsform beschrieben:
Beispielhafte Ausführungsform
[0019] Es wurde die gleichzeitige topische Behandlung von vier unbehandelten, in typischer Weise schuppenden und scharf abgegrenzten dermatischen Plaques (Plaques 1 bis 4) bei einem Psoriasis-Patienten unternommen.
Plaque 5 wurde zum Vergleich unbehandelt belassen.
[0020] Die Flächen der Plaques bei Beginn der Behandlung waren wie folgt: Plaque 1: 8,7 cm<2>; Plaque 2: 8,1 cm<2>; Plaque 3: 6,8 cm<2>; Plaque 4: 6,1 cm<2>; Plaque 5: 6,4 cm<2>.
[0021] Die folgenden Salben wurden auf die Plaques 1 bis 4 aufgetragen:
Plaque 1
[0022] Locobase<(RTM)> fettige Creme (Yamanouchi Europa B.V., Leiderup, Holland).
Plaque 2
[0023] Daivonex<(RTM)> Calcipotriol-Salbe mit einem Gehalt an 50 Microg Calcipotriol pro Gramm (Lovens Kemiske Fabrik, Ballerup, Dänemark).
Plaque 3
[0024] Locobase<(RTM)> fettige Creme mit einem Gehalt von 500 Microg 3, 3 ¾, 5, 5 ¾-Tetraiodthyroessigsäure (T4A) pro Gramm (Universitäts-Apotheke, Helsinki, Finnland).
Plaque 4
[0025] Locobase<(RTM)> fettige Creme mit einem Gehalt von 500 Microg T4A pro Gramm und 50 Microg L-Thyroxin (T4) pro Gramm (Universitäts-Apotheke, Helsinki, Finnland).
[0026] Die einzelnen Salben wurden auf die Plaques mit 50 mg/cm<2> zweimal in 24 h entsprechend 5 Microg Calcipotriol pro cm<2> pro 24 h für Plaque 2, 50 Microg T4A pro cm<2> pro 24 h für Plaques 3 und 4 und 5 Microg T4 pro cm<2> pro 24 h für Plaque 4 aufgetragen.
Die Behandlung wurde auf diese Weise für 35 Tage fortgesetzt.
[0027] Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 1 angegeben, die die Änderung (Verringerung) der Plaquefläche mit der Zeit (Tage) zeigt.
Tabelle 1
[0028]
<tb><sep>14 Tage<sep>21 Tage<sep>28 Tage<sep>35 Tage<sep>
<tb>Plaque 1:<sep>0%<sep> 0%<sep>0%<sep>0%<sep> (Locobase<(RTM)>)
<tb>Plaque 2:<sep>35%<sep>55%<sep>65%<sep>85%<sep>(Daivonex<(RTM)>)
<tb>Plaque 3:<sep>45%<sep>65%<sep>85%<sep>90%<sep>(T4A)
<tb>Plaque 4:<sep>40%<sep>60%<sep>85%<sep>90%<sep>(T4A + T4)
<tb>Plaque 5:<sep>0%<sep>0%<sep>0%<sep>0%<sep>(keine Behandlung)
[0029] Aus Tabelle 1 ist ersichtlich, dass sowohl die T4A-Salbe als auch die T4A + T4-Salbe eine klare Wirkung hatten und dass sie ähnlich in der therapeutischen Wirksamkeit waren. Gemessen als Verringerung der Plaque-Fläche war ihre therapeutische Wirksamkeit besser als die der Calcipotriol-Salbe.
[0030] Der therapeutische Versuch wurde von Tag 35 an wie folgt fortgesetzt:
Plaque 1
[0031] Locobase<(RTM)>-Salbe.
Plaque 2
[0032] Keine Behandlung.
Plaque 3
[0033] Locobase<(RTM)>-Salbe.
Plaque 4
[0034] Locobase<(RTM)>-Salbe mit einem Gehalt an 50 Microg L-Thyroxin (T4) pro Gramm (Universitäts-Apotheke, Helsinki, Finnland).
Plaque 5
[0035] Keine Behandlung.
[0036] Wie zuvor wurden die Salben auf die Ziel-Plaques mit 50 mg/cm<2> zweimal in 24 h aufgetragen.
Die Dosis von T4 auf Plaque 4 war also 5 Microg T4 pro cm<2> pro 24 h.
[0037] Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 2 gezeigt.
Tabelle 2
[0038]
<tb><sep>42 Tage<sep>50 Tage<sep>62 Tage<sep>70 Tage<sep>
<tb>Plaque 1:<sep>0%<sep> 0%<sep>0%<sep>0%<sep> (Locobase<(RTM)>)
<tb>Plaque 2:<sep>85%<sep>80%<sep>80%<sep>70%<sep>(keine Behandlung)
<tb>Plaque 3:<sep>95%<sep>95%<sep>90%<sep>80%<sep>(Locobase<(RTM)>)
<tb>Plaque 4:<sep>70%<sep>25%<sep>-10%<sep>-50%<sep>(T4)
<tb>Plaque 5:<sep>0%<sep>0%<sep>0%<sep>0%<sep>(keine Behandlung)
[0039] Aus Tabelle 2 ist ersichtlich, dass zwar wieder ein gewisser Ausschlag über 4 Wochen bei den Hautläsionen, bei denen die Behandlung mit Calcipotriol oder T4A-Salbe beendet worden war, auftrat, dass aber die T4-Salbe in der Tat den Hautausschlag bei Plaque 4, die zuvor mit T4A + T4-Salbe behandelt worden war, wieder einführte. In der Tat erhöhte die T4-Salbe die Fläche von Plaque 4 um 50% im Vergleich mit der Basislinie (Tabelle 1). Daher kann geschlossen werden, dass psoriatischer Ausschlag durch topisch aufgetragenes T4 (T3) verschlechtert wird und dass T4A diese Wirkung völlig inhibiert und auch therapeutisch wirksam ist.
[0040] Die topische Wirkung von T4P auf Psoriasis wurde bei einem therapeutischen Design identisch zu dem vorstehenden untersucht.
Die Salbengrundlage war dieselbe bei der gleichen Konzentration und Dosierung wie zuvor T4A. Es wurde festgestellt, dass T4P die Wirkungen von T4 vollständig inhibiert und in der therapeutischen Wirksamkeit T4A entspricht (siehe Seite 9).
[0041] Wirkung von 3, 3 ¾, 5, 5 ¾-Tetraiodthyropropionsäure-Salbe (T4P) auf eine zuvor unbehandelte psoriatische Plaque. Die Dosierung von T4P betrug 25 Microg/cm<2> zweimal pro 24 h für 35 Tage. Die Untersuchungszeit betrug 42 Tage.