DE3855017T2

DE3855017T2 - Verfahren zur Herstellung von kondensierten Pyridinverbindungen

Info

Publication number: DE3855017T2
Application number: DE3855017T
Authority: DE
Inventors: Philip M Harrington; Edward C Taylor
Original assignee: Princeton University
Current assignee: Princeton University
Priority date: 1987-10-26
Filing date: 1988-09-07
Publication date: 1996-08-01
Anticipated expiration: 2008-09-08
Also published as: US4895946A; ES2083954T3; ATE134374T1; EP0314280A3; EP0314280A2; US5473071A; GR3019898T3; JPH01113389A; EP0314280B1; DE3855017D1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung bekannter therapeutischer Mittel, chemische Zwischenprodukte, die dazu nützlich sind, und neue therapeutische Mittel, die bisher mit bekannten Verfahren nicht zugänglich waren.

Hintergrund der Erfindung

Verbindungen der Formel:
worin Z² Wasserstoff, ein Methyl- oder Ethylrest ist, sind antineoplastische Breitbandmittel. Siehe US-Patent Nr. 4,684,653. Diese Verbindungen, von denen N-(4-[2-(2-Amino-4-hydroxy-5,6,7,8- tetrahydropyrido[2,3-d)pyrimidin-6-yl)ethyl]benzoyl)-L-glutaminsäure ein Vertreter ist, wurden bisher durch eine langwierige Synthese hergestellt, worin ein 2-(geschütztes Amino)-4-hydroxy-6- [2-(4-carboxyphenyl)ethenyl]pyrido[2,3-d]pyrimidin mit einem Diester von L-Glutaminsäure gekuppelt wird unter Verwendung von Peptidkondensationsverfahren. Das entstehende Dialkyl-N-(4-[2-(2- geschützte amino-4-hydroxypyrido[2,3-d]-pyrimidin-6-yl)ethenyl]benzoyl)-L-glutamat wird dann hydriert, wonach die Schutzgruppen entfernt werden. Wegen des Ethenylzwischenprodukts ist das Verfahren begrenzt auf die Herstellung von Verbindungen mit mindestens zwei Kohlenstoffatomen in der Brücke zwischen dem Tetrahydropyridinring und dem Phenylring.

Detaillierte Beschreibung

Die vorliegende Erfindung liefert ein vereinfachtes Verfahren zur Herstellung von wichtigen Zwischenprodukten, die für die Synthese der vorhergehenden Verbindungen geeignet sind. Insbesondere führt das Verfahren zu Zwischenprodukten der Formel: worin R¹ -NHCH(COOR²)CH&sub2;CH&sub2;COOR³ oder OR² ist, worin jeder der Reste R² und R³ Wasserstoff oder eine Carbonsäureschutzgruppe ist und n einen Wert von 1 bis 3 hat.
Außerdem läßt das Verfahren die Herstellung von N-(4-[3-(2-amino-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydropyrido-(2,3-d]pyrimidin-6-yl)propyl]benzoyl)-L-glutaminsäure zu, einer neuen Verbindung, die bisher unter Verwendung bekannter synthetischer Methoden nicht zugänglich war.
Mit dem vorliegenden Verfahren wird 2,4-Diamino-6(1H)- pyrimidinon mit einer Verbindung der Formel:
worin R¹ und n wie oben definiert sind;
R&sup4; =O oder
ist;
R&sup5; -OR&sup8; oder
ist;
jeder der Reste R&sup6; und R&sup7; jeweils unabhängig eine starke elektronenziehende Gruppe ist, was die Aktivierung der Reaktion liefert und jeder der Reste R&sup8; und R&sup9; jeweils unabhängig Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist oder R&sup8; und R&sup9; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Morpholino- oder Piperidinorest bilden, reagieren gelassen.
Die Reaktion kann einfach durch Erhitzen der Reagentien am Rückfluß in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Essigsäure, durchgeführt werden und erfordert weder andere Reagentien noch einen Katalysator.
Wenn R&sup5; OR&sup8; ist, R&sup8; Wasserstoff ist und R&sup4; =O ist, ist das Zwischenprodukt der Formel II ein Tautomer (im Hinblick auf R&sup8;) eines Dialdehyds. Das Verfahren kann daher in diesem einfachsten Fall einfach als Reaktion zwischen 2,4-Diamino-6(1H)- pyrimidon und dem Dialdehyd:
angesehen werden.
Es ist jedoch bevorzugt, eine aktivierte Form des Aldehyds der Formel hA anzuwenden, nämlich eine Verbindung der Formel II, worin R&sup4;
ist. Jeder der Reste R&sup6; und R&sup7; ist eine stark elektronenziehende Gruppe, wie eine cyano-, Nitro-, Formyl-, carboxygruppe, -S-R¹&sup0;, -SOR¹&sup0;, -SO&sub2;R¹&sup0;, -COR¹&sup0; oder -COOR¹&sup0;, worin R¹&sup0; eine inerte aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische monovalente Kohlenwasserstoffgruppe ist. Alternativ kann R¹&sup0; eine einzelne divalente Gruppe, die sowohl an R&sup6; als auch an R&sup7; gebunden ist, einschließen, R&sup4; kann daher eine 4,4-Dimethyl-2,6-dioxocyclohex-1,1-yliden-, Dicyanomethyliden-, Carbethoxy-, Cyanomethyliden-, bis(Carbethoxy)methyliden-, Nitrocyanomethylidengruppe und dergleichen sein. Da solche Gruppen R&sup4; nur eine Aktivierung liefern, ist die genaue Art der Gruppen R&sup6; und R&sup7; wichtig und als Beispiel wird hier angegeben, daß sowohl R&sup8; als auch R&sup7; Cyanoreste sind.
Wenn R&sup5; -OR&sup8; ist, kann R&sup6; Wasserstoff oder eine Alkylgruppe sein, wobei in diesem Fall die Verbindung R&sup6;-O-CH= als Enolether angesehen werden kann. Alternativ kann R&sup5; eine Aminogruppe, eine Monoalkylaminogruppe, eine Dialkylaminogruppe oder eine stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe, wie eine Pyrrolidino-, Morpholino-, Piperidino-, Homopiperidinogruppe und dergleichen sein.
Der Index n kann einen Wert von 1, 2 oder 3 haben, was Methyliden-, 1,1-Ethyliden-, 1,2-Ethylen-, 1,1-Propyliden-, 1,2- Propylen-, 2,3-Propylen- und 1,3-Propylenreste einschließt. Man erkennt, daß der 1,2-Propylenrest hier die Verbindung der Formel 1 bezeichnet, worin das sekundäre Kohlenstoffatom in Position 2 der Propylenkette dem dargestellten Pyridinring benachbart ist, während der 2,3-Propylenrest die andere Verbindung bezeichnet, worin das sekundäre Kohlenstoffatom des Propylenrestes dem dargestellten Phenylring benachbart ist.
R¹ kann OR² sein, wobei R² Wasserstoff oder eine Carbonsäureschutzgruppe ist, das heißt die Verbindungen sind 4-substituierte Benzoesäurederivate oder geschützte Derivate davon.
Wenn R¹ -OH ist, das heißt ein Benzoesäurederivat, kann die Verbindung mit einer geschützten abgeleiteten L-Glutaminsäure gekuppelt werden, zum Beispiel wie in US-Patent Nr. 4,684,653 beschrieben, was ein geschützten N-(4-[(2-Amino-4-hydroxypyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)alkyl]benzoyl)-L-glutaminsäurederivat liefert. Dies kann hydriert werden, was die entsprechende 5,6,7,8- Tetrahydroverbindung in der hier beschriebenen Weise liefert.
Alternativ ist, wenn R¹ in Formel I der Rest der L- Glutaminsäure, -NHCH(COOR²)CH&sub2;CH&sub2;COOR³, ist, das Produkt des vorliegenden Verfahrens nach Entfernung aller Schutzgruppen, die durch R² und R³ dargestellt werden, eine N-(4-[(2-Amino-4-hydroxypyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)alkyl]benzoyl)-L-glutaminsäure, die wie vorher beschrieben hydriert werden kann.
Wenn n in der Formel (I) 2 ist, entsprechen die Produkte den Verbindungen von US-Patent Nr.4,684,653. Die in diesem Patent beschriebenen Verfahren sind jedoch inherent begrenzt auf eine Brücke mit zwei Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls eine verzweigte Methylgruppe enthält. Mit dem vorliegenden Verfahren ist es möglich, entsprechende Verbindungen herzustellen, worin die Brücke aus einem einzelnen Kohlenstoffatom besteht, das gegebenenfalls eine verzweigte Methylgruppe als Substituenten (Ethylidenrest) oder eine Ethylgruppe als Substituenten (Propylidenrest) trägt. Dieses Verfahren läßt auch die Herstellung von Verbindungen zu, worin eine Trimethylenbrücke vorhanden ist.
Zu den neuen Zwischenprodukten, die erfindungsgemäß bereitgestellt werden, gehören Verbindungen der Formel:
worin R¹ -NHCH(COOR²)CH&sub2;CH&sub2;COOR³ oder OR² ist, worin R² und R³ Wasserstoff oder Carbonsäureschutzgruppen sind und R¹¹ Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe ist.
Die katalytische Hydrierung einer Verbindung der Formel I liefert das entsprechende 2-Amino- (oder 2-geschützte Amino)-4-hydroxy-6-substituierte-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin:
worin R¹ -NHCH(COOR²)CH&sub2;CH&sub2;COOR³ oder OR² ist, worin R² und R³ Wasserstoff oder Carbonsäureschutzgruppen sind und R¹¹ Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe ist.
Die Hydrierung wird in einem sauren Medium in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie Platin, Ruthenium oder Rhodium, einschließlich der Oxide davon und Formen, die auf einem Träger vorhanden sind, durchgeführt. Der bevorzugte Katalysator ist Platinoxid. Die Bedingungen bezüglich Zeit, Temperatur und Druck werden so ausgewählt, daß die Reduktion des Pyridinrings erreicht wird ohne daß der Pyrimidinring betroffen ist. Mit Platinoxid wird zum Beispiel das gewünschte Produkt in etwa 15 Minuten erhalten, unter Anwendung von Umgebungstemperatur und einem Wasserstoffdruck von 50 bis 60 psi.
Die Schutzgruppen, die durch R² und R³ dargestellt werden und Reaktionen zu ihrer Entfernung werden zum Beispiel in "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London und New York (1973); Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York (1981); "The Peptides", Band 1, Schröder und Lubke, Academic Press, London und New York (1965); in "Methoden der organischen Chemie, Houben-Weyl, 4. Ausgabe, Band 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974), beschrieben.
Carbonsäureschutzgruppen können zum Beispiel Ester sein, die sich von niedrigen Alkanolen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ableiten, einschließlich solcher, die in Position 1 verzweigt sind, und solcher, die mit 1 oder mehreren aromatischen Gruppen, wie Phenylgruppen, oder mit Halogen- oder Alkoxyresten, zum Beispiel Methyl-, Ethyl-, t-Butyl-, Benzyl-, 4-Nitrobenzyl-, Diphenylmethyl-, Methoxymethylresten, substituiert sind, und ähnlicher Ester. Silylester, wie Trimethylsilylester, können auch angewendet werden.
Die Hydrolyse solcher Schutzgruppen wird bei normalen Temperaturen unter Anwendung einer wäßrigen Säure oder einer wäßrigen Base durchgeführt, zum Beispiel mit einem wäßrigen Alkalihydroxid, gegebenenfalls in Anwesenheit eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, wie Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid und dergleichen, oder einer Säure, zum Beispiel Trifluoressigsäure. Wenn eine Base verwendet wird, wird das Produkt anfangs als dikationisches Glutamatsalz gebildet und kann leicht ausgefällt werden, indem der pH eingestellt wird, zum Beispiel durch Ansäuern, zum Beispiel mit Essigsäure. Die entstehenden Produkte sind im allgemeinen hochschmelzende kristalline oder mikrokristalline Feststoffe.
Zwei chirale Zentren sind in dem endgültigen Molekül der Formel (IV) vorhanden, worin R¹ -NHCH(COOR²)CH&sub2;CH&sub2;(COOR³) ist: das Kohlenstoffatom in Position 6 des Tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidinrings und das α-Kohlenstoffatom in der Glutaminsäuregruppe. Von den theoretischen vier Formen der Verbindung reduziert die Verwendung einer L-Glutaminsäure bei der Herstellung einer Verbindung der Formel I oder II die Möglichkeiten auf zwei. Die beiden verbleibenden chiralen Formen werden jedoch während der nachfolgenden Hydrierung einer Verbindung der Formel (IV) erzeugt und daher wird, bei Entfernung aller Schutzgruppen, die gewünschte Verbindung als Mischung der (S,S) und (R,S) der Diastereomeren erzeugt. Dies kann für die Verbindung der Formel (IV), worin R¹ -NHCH(COOH)CH&sub2;CH&sub2;(COOH) ist und R¹ Wasserstoff ist, wie folgt gezeigt werden:
Diese Diastereomeren können mechanisch, zum Beispiel durch Chromatographie, getrennt werden, so daß jedes in einer Form ist, die im wesentlichen frei von der anderen Form ist; das heißt mit einer optischen Reinheit von > 95 %. Alternativ wird eine Mischung der diastereoisomeren Verbindungen mit einer chiralen Säure, die ein Salz damit bilden kann, behandelt. Die entstehenden diastereoisomeren Salze werden dann durch eine oder mehrere fraktionierte Kristallisationen getrennt und danach wird die freie Base des kationischen Rests mindestens eines der abgetrennten Salze durch Behandlung mit einer Base und Entfernung der Schutzgruppen freigesetzt. Die Freisetzung des Kations des Salzes kann als getrennte Stufe vor oder nach der Entfernung der Schutzgruppen oder gleichzeitig mit der Entfernung solcher Gruppen, die einer Entfernung unter basischen Bedingungen zugänglich sind, das heißt basische Hydrolyse, durchgeführt werden.
Geeignete chirale Säuren schließen einzelne Enantiomere von 10-Kampfersulfonsäure, Kampfersäure, α-Bromkampfersäure, Methoxyessigsäure, Weinsäure, Diacetylweinsäure, Äpfelsäure, Pyrrolidon-5-carbonsäure ein.
Die Erfindung schließt die pharmazeutische annehmbaren Alkali-, Erdalkali-, nicht toxischen Metall-, Ammonium- und substituierten Ammoniumsalze, zum Beispiel die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Calcium-, Magnesium-, Aluminium-, Zink-, Ammonium-, Trimethylammonium-, Triethylammonium-, Triethanolammonium-, Pyridinium- und substituierten Pyridiniumsalze ein.
Die Verbindungen der Formel (IV), worin R¹ -NHCH(COOR²)CH&sub2;CH&sub2;(COOR³) ist, haben eine Wirkung auf ein oder mehrere Enzyme, die Folsäure und insbesondere metabolische Derivate der Folsäure als Substrat verwerten. Sie können allein oder in Kombination verwendet werden, um Neoplasmen zu behandeln, die in der Vergangenheit mit Methotrexat behandelt wurden, was Chorionkarzinome, Leukämie, Adenokarzinome der weiblichen Brust, Epidermidkrebs des Kopfes und des Halses, Plattenepithel- oder kleinzelliger Lungenkrebs und verschiedene Lymphosarkome einschließt. Die Verbindungen können auch verwendet werden, um Mycosis Fungoides, Psioriasis und Arthritis zu behandeln. Die Verbindungen können entweder oral oder bevorzugt parenteral, allein oder in Kombination mit anderen anti-neoplastischen Mitteln, Steroiden etc., einem Säugetier, das unter Neoplasmen leidet und eine Behandlung benötigt, verabreicht werden. Parenterale Verabreichungswege schließen intramuskuläre, intrathecale, intravenöse oder intraarterielle Verabreichung ein. Im allgemeinen werden die Verbindungen auf gleiche Art wie Methotrexat verabreicht, aber wegen der verschiedenen Wirkungsart können sie in höheren Dosierungen verabreicht werden, als die, die gewöhnlich für Methotrexat angewendet werden. Ein Dosierungsplan muß auf das jeweilige Neoplasma, den Zustand des Patienten und das Ansprechvermögen eingestellt werden, aber allgemein liegen die Dosen bei etwa 10 bis etwa 100 mg/Tag für 5 bis 10 Tage oder bei einer einzelnen täglichen Verabreichung bei 250 bis 500 mg, die periodisch wiederholt wird, zum Beispiel alle 14 Tage. Orale Dosierungsformen schließen Tabletten und Kapseln ein, die 1 bis 10 mg Arzneimittel pro Einheitsdosierung enthalten. Isotonische Kochsalzlösungen, die 20 bis 100 mg/ml enthalten, können für die parenterale Verabreichung verwendet werden.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

29 Methyl-4-(3-ethoxymethylen-5,5-dicyanopent-4-en-1yl)benzoat, 0,93 g 2,4-Diamino-6(1H)-pyrimidon und 30 ml Essigsäure werden am Rückfluß unter Rühren 4 Stunden lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und der Feststoff, der sich bildet, wird durch Filtration gesammelt, mit Wasser und Diethylether gewaschen und getrocknet, was Methyl-4-(2-(2-amino-4-hydroxypyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)-ethyl]benzoat liefert, Schmelzpunkt > 300ºC; IR (KBr) νmax 3220, 2950, 1720, 1657, 1626, 1610, 1455, 1280, 1251, 1148, 1109 und 834 cm&supmin;¹;
¹H-NMR (DTFA, d&sup6;DMSO) delta 8,38 (s, 1H (7)-H), 7,99 (s 1H, (5)-H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 2H, Ar), 6,87 (s, 1H (3)-H), 6,82 (d, J = 8,0 Hz, 2H, Ar) 3,56 (s, 3H, -CH&sub3;), 2,77 - 2,81 (m, 2H, (6)-CH&sub2;-), 2,67 - 2,73 (m, 2H, Benzyl).
Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub3;: C, 62,95; H, 4,97; N, 17,27.
Gefunden: C, 62,65; H, 5,03; N, 17,06.

Beispiel 2

Indem eine äquivalente Menge von Methyl-4-(4-ethoxymethylen-6,6-dicyanohex-5-en-1-yl)benzoat das Methyl-4-(3-ethoxymethylen-5,5-dicyanopent-4-en-1-yl)benzoat bei dem Verfahren von Beispiel 1 ersetzt, wird Methyl-4-(3-(2-amino-4-hydroxypyrido[2,3-djpyrimidin-6-yl)propyl]benzoat erhalten, Schmelzpunkt > 250ºC; IR (KBr) Vmax 3220, 3050, 2920, 2820, 1700, 1662, 1589, 1551, 1472, 1398, 1272, 1168, 1094, 1011, 850, 800 und 740 cm&supmin;¹;
¹H-NMR (DTFA, d&sup6;DMSO) delta 8,48 (s, 1H (7)-H), 8,16 (s, 1H, (5)-H), 7,53 (d, J = 8,2 Hz 2H, Ar), 6,87 (d, J = 8,2 Hz, 2H Ar), 1H, 3,56 (s, 3H, -CH&sub3;), 2,38 - 2,49 (m, 4H, Benzyl, (6)-CH&sub2;-), 1,65 - 1,70 (m 2H, 2º aliphatisch).
Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub3;: C, 63,89; H, 5,36; N, 16,56.
Gefunden: C, 64,15; H, 5,60; N, 16,79.

Beispiel 3

Die Ausgangsmaterialien für die Beispiele 2 und 3 können mit den folgenden beispielhaften Verfahren erhalten werden:
A. Eine Mischung von 3,36 g (1,0 Äquivalente) 4-(4- Carbomethoxyphenyl)butanal, 1,29 g (1,2 Äquivalente) Malononitril, 0,05 g D,L-Alanin, 1 ml Eisessig und 60 ml Benzol werden bei azeotroper Entfernung von Wasser am Rückfluß erhitzt. Nach 3 Stunden sollten etwa 85 % der theoretischen Menge Wasser gebildet und entfernt sein. Die Mischung wird dann auf Raumtemperatur gekühlt und in Wasser gegossen. Die wäßrige Phase wird zweimal mit Benzol extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck eingeengt. Die Chromatographie mit 1 : 1 Ethylacetat: Hexane und das Einengen des Elutionsmittels liefert Methyl-4-(5,5-dicyanopentyl)benzoat als Öl. IR (Film) νmax 2240, 1718, 1615, 1280 und 1110 cm&supmin;¹;
¹H-NMR (CDCl&sub3;) delta 7,99 (d, J = 8,1 Hz, 2H, Ar), 7,24 - 7,29 (m, 3H, Ar, Vinyl), 3,90 (s, 3H, -CH&sub3;), 2,79 (6, J = 7,4 Hz, 2H, Benzyl), 2,60 - 2,64 (m, 2H, -CH&sub2;C=C), 1,94 - 1,97 (m, 2H, -CH&sub2;-).
Auf gleiche Weise hergestellt wird Methyl-4-(6,6- dicyano-hex-5-en-1-yl)benzoat,
¹H-NMR (CDCl&sub3;) delta 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 2H, Ar), 7,31 (6, J = 8,0 Hz, 1H, Vinyl), 7,25 (d, J = 8,2 Hz, 2H, Ar), 3,91 (s, 3H, -CH&sub3;), 2,72 (t, J = 7,4, Hz, 2H, Benzyl), 2,59 - 2,65 (m, 2H, -CH&sub2;C=C), 1,56 - 1,79 (m, 6H 2º aliphatisch).
Diese Produkte zersetzen sich, wenn sie bei Raumtemperatur stehen und sollten direkt im folgenden Verfahren verwendet werden.
B. Eine Mischung von 8,23 g (30,7 mol) Methyl-4-(5,5- dicyanopent-4-en-1-yl)benzoat, 76,5 ml (461 mol) Triethylorthoformiat, 86,8 ml (922 mol) Essigsäureanhydrid und 0,10 g Zinkchlorid als Katalysator werden unter Rühren und unter Ausschluß von Feuchtigkeit bei 145ºC 18 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird gekühlt und die flüchtigen Bestandteile durch Erwärmen auf 100ºC entfernt. Weiter 51,0 ml (307 mmol) Triethylorthoformiat und 57,9 ml (614 mol) Essigsäureanhydrid werden zugegeben und diese Mischung wird unter Rühren und bei Ausschluß von Feuchtigkeit 12 Stunden lang auf 150ºC am Rückfluß erhitzt.
Die Reaktionsmischung wird gekühlt, in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet, filtriert und eingeengt und wiederum durch Silicagel filtriert. Ethanol wird zu dem Filtrat zugegeben und diese Mischung wird eingeengt, was Methyl-4-(3-ethoxymethyliden-5-5-dicyanopent-4-en-1-yl)benzoat liefert, Schmelzpunkt 136 - 137ºC; IR (KBr) νmax 2900, 2210, 1700, 1596, 1560, 1437, 1280, 1208, 1006, 879 und 763 cm&supmin;¹;
¹H-NMR (CDCl&sub3;) delta 7,96 (d, J = 8,2 Hz, 2H, Ar), 7,33 (d, J = 8,2 Hz, 2H, Ar), 7,06 (s, 1H, -CH=C(CN)&sub2;), 6,95 (s, 1H, Vinyl), 4,10 (q, J = 7,1 Hz, 2H -OCH&sub2;-), 3,92 (s, 3H, -CH&sub3;), 2,88 (m, 4H, ArCH&sub2;-CH&sub2;-), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H, -CH&sub3;-CH&sub2;O).
Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub3;: C, 69,66; H, 5,85; N, 9,03.
Gefunden: C, 69,47; H, 5,68; N, 8,86.
Auf gleiche Weise hergestellt wird Methyl-4-(4-ethoxymethyliden-6,6-dicyanohex-5-en-1-yl)benzoat, Schmelzpunkt 81,5 - 82,5ºC; IR (KBr) νmax 2965, 2930, 2905, 2840, 2195, 1696, 1590, 1555, 1418, 1379, 1350, 1273, 1214, 1098, 1009, 953, 877, 756 und 696 cm&supmin;¹;
¹H-NMR (CDCl&sub3;) delta 7,96 (d, J = 8,2 Hz, 2H, Ar), 7,28 (d, J = 8,2 Hz, 2H, Ar), 7,04 (s, 1H, -CH=C(CN)&sub2;), 6,97 (s, 1H, Vinyl), 4,20 (q, J = 7,2 Hz, 2H, -OCH&sub2;-), 3,92 (s, 3H, -CH&sub3;). 2,76 (t, J = 8,0 Hz, 2H, Benzyl), 2,62 (t, J = 7,9 Hz, 2H, ArCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;), 1,76 - 1,84 (m, 2H, 2º aliphatisch) 1,39 (t, J = 7,0 Hz, 3H, -CH&sub3;-CH&sub2;O).
Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub3;: C; 70,35; H, 6,21; N, 8,64.
Gefunden: C, 70,10; H, 6,34; N, 8,47.

Beispiel 4

Die Aldehydausgangsmaterialien, die in Beispiel 3 verwendet werden, sind bekannt oder können mit bekannten Verfahren aus den entsprechenden Alkoholen durch Oxidation hergestellt werden, wofür die folgenden Verfahren typisch sind.
A. Zu einer Mischung von 0,082 g (0,005 Äquivalente) Palladiumchlorid und 0,244 g (0,01 Äquivalente) Triphenylphosphin und 20,00 g (1,0 Äquivalente) Methyl-4-brombenzoat in Diethylamin, das unter Stickstoff gerührt wird, werden 0,178 g (0,01 Äquivalente) Kupfer(I)iodid und 6,52 g (1,0 Äquivalente) 3-Butin- 1-ol zugegeben. Die Reaktionsmischung wird unter Stickstoff bei Raumtemperatur (etwa 25ºC) 18 Stunden lang gerührt. Diethylamin wird dann bei vermindertem Druck entfernt, Wasser zugegeben und die Mischung mit Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte werden durch Siliciumdioxid filtriert, um den Metallrückstand zu entfernen und das Filtrat wird bei vermindertem Druck eingeengt, was Methyl-4-(hydroxybut-1-in-1-yl)benzoat liefert. Das Umkristallisieren aus einer Mischung von Benzol und Hexan liefert das reine Material in einer Ausbeute von 75,8 %, Schmelzpunkt 95,5 - 96,0ºC; IR (KBr) νmax 3310, 2955, 1718, 1604, 1433, 1275, 1177, 1108, 1040, 955, 852 und 769 cm&supmin;¹;
¹H-NMR (CDCl&sub3;) delta 7,98 (d, J = 8,3 Hz, 2H Ar), 7,49 (d, J = 8,3 Hz, 2H, Ar), 3,93 (s, 3H, -CH&sub3;), 3,87 (m, 2H, -CH&sub2;OH), 2,74 (t, J = 6,2 Hz, 2H, -yl-CH&sub2;-), 1,88 (m 1H, -OH).
Analyse berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub2;O&sub3;: C; 70,57; H, 5,92.
Gefunden: C, 70,36; H, 5,68.
Indem 4-Pentin-1-ol das 3-Butin-1-ol ersetzt, wird auf gleiche Weise Methyl-4-(5-hydroxypent-1-in-1-yl)benzoat in einer Ausbeute von 83 % erhalten, Schmelzpunkt 68,5 - 69,5ºC; IR (KBr) νmax 3360, 2955, 2855, 2220, 1720, 1604, 1431, 1405, 1307, 1272, 1193, 1172, 1112, 1063, 1017, 963, 04, 859, 769 und 696 cm&supmin;¹;
¹H-NMR (CDCl&sub3;) delta 7,96 (d, J = 8,3 Hz, 2H, Ar), 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 2H, Ar), 3,92 (s, 3H, -CH&sub3;), 3,80 - 3,87 (m, 2H, -CH&sub2;OH), 2,58 (t, J = 7,0 Hz, 2H, yl-CH&sub2;), 1,63 (bs, 1H, -OH).
Analyse berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub4;O&sub3;: C; 71,54; H, 6,47.
Gefunden: C, 71,26; H, 6,38.
B. Eine Mischung von 2,55 g Methyl-4-(4-hydroxybut-1- in-1-yl)benzoat in 200 ml Ethanol wird mit 50 psi Wasserstoff 12 Stunden lang in Gegenwart von 0,26 g (10 Gew.% Äquivalent) 5 % Palladium auf Kohle hydriert. Die Reaktionsmischung wird durch ein Silicagelkissen filtriert, das mit Ethanol gewaschen wird, und eingeengt, was Methyl-4-(4-hydroxybutyl)benzoat als Öl liefert. IR (Film) νmax 3390, 2965, 2920, 2850, 1705, 1605, 1568, 1520, 1500, 1410, 1387, 1362, 1308, 1286, 1250, 1160, 1055, 1013, 843, 755 und 695 cm&supmin;¹;
¹H-NMR (CDCl&sub3;) delta 7,95 (d, J = 8,1 Hz, 2H, Ar), 7,25 (d, J = 8,1 Hz, 2H, Ar), 3,89 (s, 3H, -CH&sub3;), 3,65 (t, J = 6,3 Hz, 2H, -CH&sub2;OH), 2,69 (t, J = 7,5 Hz, 2H, Benzyl), 1,66 (m, 4H, 2º aliphatisch).
Analyse berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub5;O&sub3;: C, 69,21; H, 7,74.
Gefunden: C, 68,97; H, 7,92.
Auf gleiche Weise wird Methyl-4-(5-hydroxypentyl)benzoat hergestellt, IR (Film) νmax 3380, 2905, 2835, 1700, 1598, 1562, 1424, 1405, 1300, 1266, 1168, 1097, 1058, 1036, 1010, 953, 834, 747 und 692 cm&supmin;¹;
¹H-NMR (CDCl&sub3;) delta 7,94 (d, J = 8,1 Hz, 2H, Ar), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 2H, Ar), 3,89 (s, 3H, -CH&sub3;), 3,62 (t, J = 6,5 Hz, 2H, -CH&sub2;OH), 2,66 (t, J = 7,7 Hz, 2H, Benzyl), 1,86 (bs, 1H, OH), 1,53 - 1,71 (m, 4H, 2º aliphatisch) 1,35 - 1,45 (m, 2H, 2º aliphatisch).
Analyse berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub8;O&sub3;: C, 70,25; H, 8,16.
Gefunden: C, 70,05; H, 8,17.
C. Zu einer Mischung von 4,19 g (1,5 Äquivalente) Pyridiniumchlorchromat und 1,76 g (1,0 Äquivalente) Natriumacetat in 100 ml trockenem Methylenchlorid werden unter Stickstoff und unter Rühren 2,70 g (1,0 Äquivalente) Methyl-4-(4-hydroxybutyl)benzoat in 50 ml trockenem Methylenchiond zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 12 Stunden lang gerührt, mit Diethylether verdünnt und filtriert. Nach dem Einengen bei vermindertem Druck wird der Rückstand im Vakuum destilliert, was 4-(4-Carbomethoxyphenyl)butanal als Öl liefert, Siedepunkt 131ºC bei < 1 torr; IR (Film) νmax 2950, 2720, 1722, 1612, 1285 und 1110 cm&supmin;¹;
¹H-NMR (CDCl&sub3;) delta 9,77 (m, 1H, -CHO), 7,98 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 7,24 (d, J = 8,2 Hz, 2H, Ar), 3,90 (s, 3H, -CH&sub3;). 2,72 (t, 2H, Benzyl), 2,47 (m, 2H, -CH&sub2;-CHO), 1,95 (m, 2H, -CH&sub2;).
Auf gleiche Weise hergestellt wird 5-(4-Carbomethoxyphenyl)pentanal, Siedepunkt 133 - 134ºC bei < 1 torr; IR (Film) νmax 2920, 2840, 2705, 1708, 1600, 1562, 1425, 1406, 1267, 1168, 1099, 1010, 952, 844, 749 und 692 cm&supmin;¹;
¹H-NMR (CDCl&sub3;) delta 9,73 (t, J = 1,9 Hz, 1H, CHO), 7,94 (d, J = 8,2 Hz, 2H, Ar), 7,22 (d, J = 8,2 Hz, 2H, Ar), 3,88 (s, 3H, -CH&sub3;), 2,67 (t, J = 6,9 Hz, 2H, Benzyl), 2,41 - 2,47 (m, 2H, -CH&sub2;CHO), 1,62 - 1,68 (m, 4H, 2º aliphatisch).

Beispiel 5

Eine Mischung von 0,46 g Methyl-4-[2-(2-amino-4-hydroxypyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)ethyl]benzoat und 30 ml in Natriumhydroxid wird bei Raumtemperatur 36 Stunden lang gerührt und dann mit Eisessig angesäuert. Die entstehende Suspension wird mit frischem Wasser mehrere Male zentrifugiert und dann mit Methanol vereinigt. Das Wasser wird azeotrop bei vermindertem Druck entfernt, was 4-[2-(2-Amino-4-hydroxypyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)ethyl]benzoesäure liefert, Schmelzpunkt > 300ºC; IR (KBr) νmax 3220, 2855, 1680, 1607, 1483, 1398, 1253, 1179, 1016 und 812 cm&supmin;¹;
¹H-NMR (dTFA, d&sup6;DMSO) delta 8,38 (s, 1H (7)-H), 8,02 (s, 1H, (5)-H), 7,62 (d, J 8,0 Hz, 2H, Ar), 6,87 (s, 1H, (3)-H), 6,82 (d, J = 8,0 Hz, 2H, Ar), 2,79 (m, 2H, (6)-CH&sub2;-), 2,70 (m, 2H, Benzyl).
Auf gleiche Weise wird 4-[3-(2-Amino-4-hydroxypyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)propyl]benzoesäure hergestellt, Schmelzpunkt > 300ºC, IR (KBr) νmax 3200, 2900, 2830, 1560, 1410, 1235, 1032, 1000, 911 und 796 cm&supmin;¹;
¹H-NMR (dTFA, d&sup6;DMSO) delta 8,52 (s, 2H (7)-H, (5)-H), 7,72 (d, J = 8,1 Hz, 2H, Ar), 2,48 - 2,56 (m, 4H, Benzyl, (6)-CH&sub2;-), 1,76 - 1,83 (m, 2H, 2º aliphatisch).

Beispiel 6

Eine Mischung von 0,40 g (1,0 Äquivalente) 4-[2-(-Amino- 4-hydroxypyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)ethyl]benzoesäure, 10 ml Pivalinanhydrid und 0,02 g (0,1 Äquivalente) 4-(N,N-dimethylamino)pyridin wird am Rückfluß unter Rühren und unter Stickstoff 6 Stunden lang erwärmt. 50 ml Diethylether werden zugegeben und der Feststoff durch Futration gesammelt. Dieser Feststoff wird mit Wasser verrieben und in Natriumhydroxid wird tropfenweise zugegeben, bis eine klare Lösung erhalten wird (um jegliches gemischte Anhydrid, das vorhanden ist, zu hydrolisieren). Die Mischung wird dann mit Eisessig angesäuert, und der Feststoff, der sich bildet, wird durch Filtration gesammelt und nach und nach mit Wasser, Methanol, Aceton und Diethylether gewaschen. Der Feststoff, der sich in dem Filtrat bildet, wird durch Filtration gesammelt und mit Diethylether gewaschen, was 4-[2-(2-Pivaloylamino- 4-hydroxypyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)ethyl]benzoesäure liefert, Schmelzpunkt > 300ºC; IR (KBr) νmax 3420, 3200, 2945, 1680, 1607, 1569, 1448, 1401, 1250, 1154, 1018 und 812 cm&supmin;¹;
¹H-NMR (DTFA, CDCl&sub3;) delta 9,03 (s, 1H (7)-H), 8,73 (s, 1H, (5)-H), 8,14 (d, J = 8,2 Hz, 2H, Ar), 3,36 (t, J = 7,4 Hz, 2H (6)-CH&sub2;-), 3,24 (t, J = 7,2 Hz, 2H, Benzyl), 1,46 (s, 9H, t-Butyl).
HRMS berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub4;(M&spplus;): 394,4292.
Gefunden: 394,1649; andere Ionen bei m/e 350, 337, 319, 293, 259, 217, 201, 175, 133.
Auf gleiche Weise wird 4-[3-(2-Pivaloylamino-4-hydroxypyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)propyl]benzoesäure hergestellt, Schmelzpunkt 257 - 258ºC; IR (KBr) νmax 3160, 2945, 2910, 2840, 1670, 1605, 1549, 1440, 1388, 1302, 1233, 1138, 1092, 1008, 950, 801 und 749 cm&supmin;¹;
¹H-NMR (DTFA, d&sup6;DMSO) delta 8,64 (s, 1H (7)-H), 8,27 (s, 1H, (5)-H) 7,59 (d, J = 7,9 Hz, 2H, Ar), 6,91 (d, J = 7,9 Hz, 2H, Ar), 2,41 - 2,56 (m, 4H, Benzyl, (6)-CH&sub2;-), 1,68 - 1,75 (m, 2H, 2º ahphatisch), 0,95 (s, 9H, t-Butyl).
HRMS berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub4;(M&spplus;): 408,1797.
Gefunden: 408,1806; andere Ionen bei m/e 364, 351, 333, 303, 280, 215, 189, 175, 133, 91, 78 und 69.
Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub4;: C, 64,69; H, 5,92; N, 13,72.
Gefunden: C, 64,79; H, 5,74; N, 13,80.

Beispiel 7

Eine Mischung von 0,19 g (1,0 Äquivalente) 4-[2-(2- Pivaloylamino-4-hydroxypyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)ethyl]benzoesäure, 0,19 g (1,5 Äquivalente) Phenyl-N-phenylphosphoramidochioridat, 0,24 g (5,0 Äquivalente) N-Methylmorphoin und 20 ml N- Methylpyrrolidon wird unter Stickstoff und bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt und dann werden 0,23 g (2,0 Äquivalente) Diethyl-L-glutamathydrochlorid zugegeben. Die Mischung wird weitere 24 Stunden unter Stickstoff gerührt und die Lösungsmittel dann durch Verdampfen entfernt. Chloroform wird zugegeben und die Mischung wird dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird chromatographiert, mit 2 % Methanol/Chloroform eluiert, was Diethyl-N-(4-[2-(2-Pivaloylamino-4-hydroxypyrido(2,3- d]pyrimidin-6-yl)ethyl]benzoyl)-L-glutamat liefert. Schmelzpunkt > 250ºC;
¹H-NMR (CDCl&sub3;) delta 8,63 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,11 Hz, 2H, Ar), 7,21 (d, J = ,811 Hz, 2H, Ar), 7,19 (d, J = 6,9 Hz, 1H, NH), 4,77 - 4,84 (m, 1H-CH-), 4,24 (q, J = 7,4 Hz, 2H, CO&sub2;CH&sub2;), 4,12 (q, J = 7,4 Hz, 2H, COOCH), 3,05 (s, 4H, 2º aliphatisch), 1,97 - 2,61 (m, 4H, 2º aliphatisch), 1,34 (s, 9H, t-Butyl), 1,29 (t, J = 8,4 Hz, 3H, -CH&sub3;), 1,22 (t, J = 8,4 Hz, 3H, -CH&sub3;).
Auf gleiche Weise wird Diethyl-N-(4-(3-(2-pivaloylamino-4-hydroxypyrido[2,3-dipyrimidin-6-yl)propyl]benzoyl-L-glutamat hergestellt: Schmelzpunkt > 203 - 204ºC;
¹H-NMR (CDCl&sub3;) delta 8,82 (s, 1H, (7)-H), 8,36 (s, lH, (5)-H), 7,77 (d, 2H, J = 8,31 Hz, Ar), 7,27 (d, 2H, J = 8,31 Hz, Ar), 7,06 (d, 1H, J = 7,52 Hz, NH), 4,77 - 4,83 (m, 1H, CH), 4,26 (q, 2H, J = 7,34 Hz, CO&sub2;CH&sub2;), 4,13 (q, 2H, J = 7,34 Hz, CO&sub2;CH&sub2;), 2,73 - 2,82 (m, 4H, 2º aliphatisch), 2,03 - 2,57 (m, 6H, 2º aliphatisch), 1,63 (s, 9H, Pivaloyl), 1,32 (t, 3H, J = 7,28 Hz, CH&sub3;), 1,24 (t, 3H, J = 7,28 Hz, CH&sub3;).
HRMS berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub4;N&sub5;O&sub7;M&spplus;-CH&sub2;CH&sub3;): 564,2458.
Gefunden: 564,2478.

Beispiel 8

Eine Mischung von 0.05 g Diethyl-N-(4-[2-(2-pivaloylamino-4-hydroxypyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)ethyl]benzoyl-L-glutamat in 20 ml Trifluoressigsäure wird bei 50 psi über 0,15 g (3 Gewichtsäquivalente) 5 % Palladium auf Kohle 24 Stunden lang hydriert. Die Reaktionsmischung wird mit Methylenchlorid verdünnt und filtriert und das Filtrat eingeengt und wieder in Methylenchlorid aufgelöst. Die organische Lösung wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird chromatographiert unter Verwendung von 4 % Methanol in Methylenchlorid, was Diethyl-N-(4-[2-(2- pivaloylamino-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)ethyl]benzoyl)-L-glutamat liefert, Schmelzpunkt > 250ºC; IR (KBr) νmax 3400, 3280, 2980, 2940, 1735, 1630, 1570, 1460, 1390, 1350, 1310, 1200, 1155, 1025, 930 und 770 cm&supmin;¹;
¹H-NMR (CDCl&sub3;) delta 8,56 (brs, 1H, NH), 7,73 (d, J = 8,1 Hz, 2H, Ar), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 2H, Ar), 7,17 (d, J = 7,5 Hz, 1H NH) 5,15 (brs, 1H, NH), 4,77 - 4,84 (m, 1H, CHCOO Et), 4,23 (q, J = 7,2 Hz, 2H, COOCH&sub3;), 4,11 (q, J = 7,2 Hz, 2H, COOCH&sub3;), 1,61 - 3,35 (m, 13H, CH, 2º aliphatisch), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H, CH&sub3;), 1,29 (s, 9H, t-Butyl), 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3H, CH&sub3;).
Analyse berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub7;N&sub5;O&sub7;: C, 61,73; H, 7,08; N, 12,00.
Gefunden: C, 61,49; H, 6,94; N, 12,04.
Auf gleiche Weise hergestellt wird Diethyl-N-(4-[3-(2- pivaloylamino-4-hydroxy-5,6,7, 8-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin- 6-yl)propyl]benzoyl)-L-glutamat: Schmelzpunkt > 196 - 197ºC;
¹H-NMR (CDCl&sub3;) delta 8,67 (brs, 1H, NH), 7,73 (d, 2H, J = 8,10 Hz, Ar), 7,25 (d, 2H, J = 8,10 Hz, Ar), 7,09 (d, 1H, J = 7,50 Hz, NH), 4,94 (brs, 1H, NH), 4,80 - 4,84 (m, 1H, CHCO&sub2;Et), 4,25 (q, 2H, J = 7,19 Hz, CO&sub2;CH&sub2;), 4,12 (q, 2H, J = 7,19 Hz, CO&sub2;CH&sub2;, 1,71 - 3,36 (m, 13H, 2º aliphatisch, (6)-H), 1,63 (s, 9H, Pivaloyl), 1,32 (t, 3H, J = 7,16 Hz, CH&sub3;), 1,23 (t, 3H, J = 7,16 Hz, CH&sub3;).
HRMS berechnet für C&sub3;&sub1;H&sub4;&sub3;N&sub5;O&sub7;(M&spplus;): 597,3162.
Gefunden: 597,2816.

Beispiel 9

Eine Mischung von 0,53 g Diethyl-N-(4-[2-(2-pivaloylamino-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6- yl)ethyl]benzoyl)-L-glutamat, 3 ml in Natriumhydroxid und 50 ml Methanol wird bei Raumtemperatur 70 Stunden lang gerührt und dann mit Eisessig angesäuert und filtriert. Der so erhaltene Feststoff wird mit Methanol gewaschen und getrocknet, was N-(4-[2-(2-Amino- 4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)ethyl]benzoyl)-L-glutaminsäure liefert; Schmelzpunkt > 250ºC;
¹H-NMR (dTFA) delta 7,85 (d, J = 7,9 Hz, 2H, Ar), 7,45 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar), 5,00 - 5,25 (m, 1H, CH&sub2;COOH), 1,7 - 3,9 (m, 13H, CH, 2º aliphatisch).
Auf gleiche Weise wird N-(4-[3-(2-Amino-4-hydroxy- 5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)propyl]benzoyl)-L- glutaminsäure hergestellt; Schmelzpunkt > 250ºC;
¹H-NMR (DTFA, d&sup6;DMSO) delta 7,31 (d, 2H, J = 8,22 Hz, Ar), 6,93 (d, 2H, J = 8,22 Hz, Ar), 4,55 - 4,61 (m, 1H, CHCO&sub2;H), 3,18 - 3,21 (m, 1H, (6)-H), 2,68 (t, 2H, J = 9,55 Hz, Benzyl), 1,47 - 2,48 (m, 8H, 2º aliphatisch), 1,31 - 1,38 (m, 2H, 2º ahphatisch), 0,97 - 1,08 (m, 2H, 2º aliphatisch).

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

worin

R¹ -NHCH(COOR²)CH&sub2;CH&sub2;COOR³ oder OR² ist, worin jeder Rest R² oder R³ Wasserstoff oder eine Carbonsäureschutzgruppe ist und

n einen Wert von 1 bis 3 hat; umfassend, daß man 2,4-Diamino-6(1H)-pyrimidinon in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel

worin R¹ und n wie oben definiert sind;

R&sup4; =0 oder

ist;

R&sup5; -OR&sup8; oder

ist;

jeder der Reste R&sup6; und R&sup7; jeweils unabhängig eine starke elektronenziehende Gruppe ist, was eine Aktivierung für die Reaktion liefert; und jeder der Reste R&sup8; und R&sup9; jeweils unabhängig Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist oder R&sup8; und R&sup9; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Morpholino- oder Piperidinorest bilden, reagieren läßt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, worin R&sup5; ein Methoxy- oder Ethoxyrest ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1, worin R&sup5; ein Hydroxyrest ist.

4. Verfahren nach Anspruch 1, worin jeder der Reste R&sup6; und R&sup7; unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Cyano-, Nitro-, Formyl-, Carboxyresten, S(O)xR¹&sup0;, COR¹&sup0; und COOR¹&sup0;, worin x 0, 1 oder 2 ist und jeder Rest R¹&sup0; eine monovalente inerte Kohlenwasserstoffgruppe ist oder, wenn beide Reste R&sup6; und R&sup7; R¹&sup0;-- haltige Gruppen sind, eine einzelne divalente inerte Kohlenwasserstoffgruppe ist, die das gleiche R¹&sup0; in R&sup6; und R&sup7; bildet.

5. Verfahren nach Anspruch 4, worin jeder der Reste R&sup6; und R&sup7; ein Cyanorest ist.

6. Verfahren nach Anspruch 1, worin R¹ -OR² ist und R² ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.

7. Verfahren nach Anspruch 1, worin R¹ -NHCH(COOR²)CH&sub2;CH&sub2;COOR³ und R³ ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.

8. Verfahren nach Anspruch 1, worin n 2 ist.

9. Verbindung der Formel:

worin

R¹ -NHCH(COOR²)CH&sub2;CH&sub2;COOR³ oder OR² ist, worin R² und R³ Wasserstoff oder Carbonsäureschutzgruppen sind und R¹¹ Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe ist.

10. Verbindung nach Anspruch 9, worin R¹ -OR² ist.

11. Verbindung nach Anspruch 10, worin R² und R¹¹ jeweils Wasserstoff sind.

12. Verbindung nach Anspruch 10, worin R² Wasserstoff ist und R¹¹ ein Pivaloylrest ist.

13. Verbindung nach Anspruch 9, worin R¹ -NHCH(COOR²)CH&sub2;CH&sub2;COOR³ ist, worin R² und R³ wie oben definiert sind.

14. Verbindung nach Anspruch 13, worin die Reste R², R³ und R¹¹ gleiche oder verschiedene Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind.

15. Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (i) den (R,S)- und (S,S)-Diastereomeren von N-(4-[3-(2-Amino-4-hydroxy- 5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl)propyljbenzoyl)-L- glutaminsäure und (ii) den pharmazeutisch annehmbaren Alkali-, Erdalkali-, nicht toxischen Metall-, Ammonium- und substituierten Ammoniumsalzen davon.