DE3851783T2 - Verfahren zur Herstellung von 6-[D(-)-alpha-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazin-carboxamido)-phenylacetamido]penicillansäure. - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 6-[D(-)-alpha-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazin-carboxamido)-phenylacetamido]penicillansäure.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der organischen chemischen Synthese und umfaßt ein neues wirtschaftliches Verfahren zur Herstellung von 6-[D(-)-α-(4- Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-phenylacetamido]penicillansä-ure (Piperacillin) sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Alkalimetallsalzen der Formel(I)
- worin A ein Wasserstoffatom, ein Natriumatom oder ein Kaliumatom darstellt.
- Die Verbindung der Formel (I) ist ein halbsynthetisches Antibiotikum, das gegen gram-negative Bakterien Escherichia coli, Klebsiella spp., Salmonella spp. und gram-positive Bakterien Staphylococcus aureus, Streptococcus spp. sowie gegen anaerobe Bakterien Bacteroides fragilis, Peptococcus spp. sehr wirksam ist.
- Es bestand der Bedarf nach einem wirtschaftlichen Verfahren zur Synthese von 6-[D(-)-α-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)phenylacetamido]penicilla-nsäure aus einer neuen Zwischenverbindung - einem 4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazin- Derivat, das beständig und auch nach einer längeren Transport- und Lagerungsperiode in der Synthese verwendbar wäre. Es ist nämlich sehr wohl bekannt, daß die in der Synthese von Piperacillin gewöhnlich verwendete Grundzwischenverbindung 4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazin-4-carbonylchlorid unbeständig ist und sogleich nach der Herstellung für die weitere Reaktion verwendet werden muß. Die Synthese von 4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazin-4-carbonylchlorid wird nur unter Verwendung von Phosgen durchgeführt, was besondere Vorrichtungen und Sicherheitsmaßnahmen erfordert. Deshalb gibt es in Europa nur wenige Hersteller, die die angegebene Synthese in größerem Maßstab durchführen können. In einer Zusatzstufe könnte das wünschenswerte stabile Derivat, das als eine neue Zwischenverbindung für die erfindungsgemäße Synthese verwendbar ist, aus dem genannten unstabilen Derivat hergestellt werden.
- Die Synthese der Verbindung (I) wird in Yakugaku Zasshi 97 (9), 980-986 (1977) und in DE 2519400 C3 beschrieben. In US-A-4 316024 (A) wird die Herstellung von Cephalosporinen, die Nebengruppen, die strukturell sehr ähnlich derjenigen von Piperacillin sind, tragen, unter Verwendung des Aktivthioesters von Piperazinylrest dargestellt. Aktivthioester, die eine Benzothiazoleinheit enthalten und im Bereich von β-Lactamsynthese verwendet werden, sind aus EP-A-0 096 297 (B), EP-A-0 037380 (C), EP-A-0 187209 (D) und EP-A-0 115770 (E) bekannt.
- In dem bekannten Verfahren wird die Verbindung der Formel (I) durch die Kondensation der Alkalisalzen von D(-)-α-amino-benzylpenicillin (Ampicillin) und 4-Äthyl- 2,3-dioxo-1-piperazincarbonylchlorid in wäßrigem Medium hergestellt. In wasserfreien Medien findet eine Kondensation zwischen der silylierten Form des D(-)-α- Aminobenzylpenicillins und dem 4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazin-carbonylchlorid statt.
- In allen bekannten Fällen wird das instabile 4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazin-carbonylchlorid als ein Reaktionspartner verwendet.
- Das Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) wird so durchgeführt, daß ein Aktivthioester der 4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazin-carbonsäure der Formel (II)
- worin R einen 2-Mercaptobenzothiazolrest darstellt, mit 6-[D(-)-α-aminophenylacetamido]penicillansäure (Ampicillin) in silylierter Form der Formel (III)
- kondensiert wird.
- Die Kondensationsreaktion wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Methylenchlorid, und in einem Temperaturbereich von 0ºC bis Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Die bestgeeignete Reaktionstemperatur ist 20 ± 5ºC. Die Kondensation verläuft rasch und wird in 3 Stunden bereits abgeschlossen. Nach dem Abschluß der Reaktion wird das silylierte Piperacillin unter den Zusatz von alkalischem entmineralisiertem Wasser (pH = 6,8-7,3) oder entmineralisiertem Wasser und nach der Trennung des organischen Lösungsmittels hydrolisiert und das Endprodukt wird aus Wasser oder wäßrigem alkalischem Medium in der Säureform durch den Zusatz von verdünnter HCl bei pH = 2,1-2,3 isoliert. Das Produkt wird mit einer hohen Ausbeute und in einer guten Qualität erhalten. Die erhaltene Säure wird mit Natrium-2-ethylhexanoat in Aceton in das Natriumsalz umgesetzt. Die Sekundärprodukte wie 2-Mercaptobenzothiazol können aus dem organischen Lösungsmittel zurückerhalten werden und in der Synthese des Thioesters der Formel (II) wiederverwendet werden.
- Ampicillin, aus dem die silylierte Form der Formel (III) hergestellt wird, ist im Handel erhältlich.
- Die Verbindung der Formel (II) ist eine neue Verbindung und stellt auch einen der Gegenstände der vorliegenden Erfindung dar.
- Diese Verbindung kann aus frisch hergestelltem 4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarbonylchlorid der Formel (IV)
- und 2-Mercaptobenzothiazol erhalten werden. Der Aktivthioester der Formel (II) kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Methylenchlorid, in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Triäthylamin, und bei einer Temperatur von 0ºC bis Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise bei Raumtemperatur, hergestellt werden.
- Der Thioester der Formel (II) ist eine feste, stabile und nicht aggressive Verbindung, die sehr gut für den Transport und die Lagerung geeignet ist und deswegen dem empfindlichen und aggressiven 4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarbonylchlorid, das bei erhöhter Temperatur und Feuchtigkeit rasch zersetzbar ist und deswegen in Kühlem gelagert und transportiert werden muß, vorzuziehen ist.
- Der neue Thioester der Formel (II) ist eine reaktive Verbindung, die bei Raumtemperatur einfach mit dem silylierten Ampicilin in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Methylenchlorid, in trockenen Bedingungen reagiert, wobei bei der Reaktion die Verbindung (I) Piperacillin mit einer hohen Ausbeute und in einer guten Qualität (vernachlässigbare Anwesenheit von Zersetzungsprodukten - nicht mehr als 1%) erhalten wird.
- Die Kondensierungsreaktion zwischen den Verbindungen (II) und (III) verläuft bei Raumtemperatur, ebenfalls die Isolierung des Endproduktes Piperacillin, wodurch Energieverluste vermieden werden. Die ganze Reaktion ist in einer kürzeren Zeit abgeschlossen.
- Nach der Reaktion können die Sekundärprodukte wie 2-Mercaptobenzothiazol aus der organischen Schicht (z. B. Methylenchloridschicht) nach der Destillation regeneriert werden.
- Das Verfahren wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, jedoch in keiner Hinsicht eingeschränkt.
- 6-[D(-)-α-aminophenylacetamido]penicillansäure (wasserfreies Ampicillin; 35 g; 0,1 Mol) wird in wasserfreiem Methylenchlorid (500 ml) suspendiert und dazu wird N,O-bis(trimethylsilyl)acetamid (35 ml; 0,14 Mol) unter Rühren bei Raumtemperatur zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wodurch Ampicillin silyliert und in Methylenchlorid löslich wird. Danach wird S-2-Benzothiazolyl-4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinthio-carboxylat (33,5 g; 0,1 Mol) zugegeben und es wird 3 Stunden bei 22 bis 24ºC weitergerührt. Nach der abgeschlossenen Reaktion wird eine Lösung von KHCO&sub3; (10 g) in entmineralisiertem Wasser (500 ml) dem Reaktionsgemisch zugegeben und es wird 0,5 Stunden (pH = 6,8) gerührt. Nach der abgeschlossenen Hydrolyse wird die Methylenchloridschicht von der Wasserschicht getrennt und mit entmineralisiertem Wasser (100 ml) gewaschen. Die Wasserschichten werden vereinigt und das verbleibende Methylenchlorid wird in Vakuum abgedampft und filtriert. Eine 10%-ige wäßrige HCl-Lösung wird unter kräftigem Rühren bei Raumtemperatur in das klare Filtrat zugegeben, bis ein pH von 2,1-2,2 erreicht wird.
- Das Rühren wird verlangsamt und 3 Stunden weitergeführt. Das Produkt wird abfiltriert, mit entmineralisiertem Wasser gewaschen und bei 35ºC in einem Vakuumtrockner bis 4%-iger Feuchtigkeit gemäß Karl Fischer (K.F.) getrocknet.
- Es wird 6-[D(-)-α-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazin-carboxamido)-phenylacetamido]penicillansäure-Monohydrat (4,8 g; Ausbeute: 90%) erhalten.
- Die Struktur der Verbindung wird mittels IR- und NMR-Spektren bestätigt.
- Optische Drehung [α]D²&sup0; = 170º, trockene Substanz
- Feuchtigkeit (K.F.) = 3,35%
- Gehalt: 994 ug/mg trockene Substanz (mikrobiologisch)
- 99,0% trockene Substanz (HPLC)
- 6-[D(-)-α-aminophenylaeetamido]penicillansäure (Ampicillin; 35 g; 0,1 Mol) wird in trockenem Methylenchlorid (350 ml) suspendiert. Das Reaktionsgemisch wird auf 15ºC abgekühlt und dazu wird Triäthylamin (29 ml; 0,2 Mol) langsam tropfenweise gegeben; dann wartet man 20 Minuten bis zur Auflösung des gesamtem Ampicillins und beginnt anschließend mit dem Zugeben von Trimethylchlorsilan (28,3 ml; 0,22 Mol). Es wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und S-2-benzothiazolyl-4-äthyl- 2,3-dioxo-1-piperazinthio-carboxylat (33,5 g; 0,1 Mol) wird zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dazu wird entmineralisiertes Wasser (450 ml) gegeben und es wird mit KHCO&sub3; auf einen pH-Wert von 7-7,5 eingestellt. Die Schichten werden getrennt und die organische Schicht wird mit entmineralisiertem Wasser (100 ml) gewaschen. Die Wasserschichten werden vereinigt und das verbleibende Methylenchlorid wird im Vakuum abdestiliert wird. Zur klaren Wasserschicht wird unter Rühren verdünnte Salzsäure (1 : 5) gegeben, bis pH 2,1-2,2 erreicht wird.
- Das erhaltene Produkt wird filtriert, mit entmineralisiertem Wasser gewaschen und bis 4%-iger Feuchtigkeit (K.F.) getrocknet.
- Das erhaltene Produkt (44 g; 0,085 Mol) wird in Aceton (386 ml) bei Raumtemperatur suspendiert und dazu wird unter Rühren eine Natrium-2-äthylhexanoatlösung (14,1 g; 0,085 Mol) in Aceton (193 ml) tropfenweise zugegeben. Es wird weitere 0,5 Stunden gerührt, worauf das erhaltene Produkt filtriert, mit Aceton gewaschen und in einem Vakuumtrockner bei 35ºC getrocknet wird.
- Es wird 6-[D(-)-α-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazin-carboxamido)-phenylacetamido]penicillansäure-Natriumsalz (42 g; Ausbeute: 77%) erhalten.
- Die Struktur der Verbindung wird mittels IR- und NMR-Spektren bestätigt.
- Optische Drehung [α]D²&sup0; = +182,64º, trockene Substanz
- Feuchtigkeit (K.F.) = 1,69%
- Gehalt: 956 ug/mg trockene Substanz (mikrobiologisch) 98,26% trockene Substanz (HPLC)
- 6-[D(-)-α-aminophenylacetamido]penicillansäure (35 g; 0,1 Mol) wird in wasserfreiem Methylenchlorid (500 ml) suspendiert und dazu wird N,O-bis(trimethylsilyl)acetamid (35 ml; 0,14 Mol) unter Rühren bei Raumtemperatur zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wodurch Ampicillin silyliert und in Methylenchlorid löslich wird. Danach wird S-2-Benzothiazolyl-4- ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinthio-carboxylat (33,5 g; 0,1 Mol) zugegeben und es wird 3 Stunden bei 22 bis 24ºC weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter kräftigem Rühren in entmineralisiertes Wasser (500 ml) gegossen und der pH-Wert wird mit verdünnter Salzsäure (1 : 5) auf 1,5 eingestellt. Es wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und die Schichten werden getrennt. Die Wasserschicht wird mit Methylenchlorid (200 ml) gewaschen. Die organischen Schichten werden vereinigt, dazu wird entmineralisiertes Wasser (100 ml) unter dem Rühren zugegeben, und der pH-Wert wird mit verdünntem Ammoniak auf 7,1-7,3 eingestellt. Die Schichten werden erneut getrennt und die Methylenchloridschicht wird mit entmineralisiertem Wasser (600 ml) gewaschen. Die Wasserschichten werden vereinigt und das verbleibende Methylenchlorid wird im Vakuum abgedampft. In die Lösung wird Methanol (180 ml) zugegeben, dann wird zu 35ºC erhitzt und unter kräftigem Rühren wird mit verdünnter HCl auf pH-Wert 2,1-2,4 angesäuert. Das Reaktionsgemisch wird auf 5ºC bis 10ºC abgekühlt und 2 Stunden gerührt.
- Das Produkt wird filtriert, mit entmineralisiertem Wasser gewaschen und in einem Lufttrockner bei 35ºC bis 4%-iger Feuchtigkeit (K.F.) getrocknet.
- Es wird 6-[D(-)-α-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazin-carboxamido)-phenylacetamido]penicillansäure-Monohydrat (44 g; Ausbeute: 85%) erhalten.
- Die Struktur der Verbindung wird mittels IR- und NMR-Spektren bestätigt.
- Optische Drehung [α]D²&sup0; = + 170,5º trockene Substanz
- Feuchtigkeit (K.F.) = 3,84%
- Gehalt: 992 ug/mg trockene Substanz (mikrobiologisch)
- 98,3% trockene Substanz (HPLC)
- Zur Methylenchloridschicht (500 ml), die nach der Hydrolyse und der Extraktion von Piperacillin verbleibt, wird 10%-ige Salzsäure (200 ml; pH = 0,5-1,0) unter Rühren bei Raumtemperatur zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden gerührt und der erhaltene Niederschlag wird filtriert.
- Es wird 2-Merkaptobenzothiazol (9 g; Ausbeute: 54%) mit dem Schmelzpunkt 174- 178ºC erhalten.
- 2-Merkaptobenzothiazol (16,7 g; 0,1 Mol) wird im Methylenchlorid (500 ml) suspendiert und dazu wird Triäthylamin (14 ml; 0,1 Mol) bei Raumtemperatur unter Rühren gegeben. Nach der Lösungsbildung wird 4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarbonylchlorid (20,4 g; 0,1 Mol) unter Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird weitere 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann filtriert, und das erhaltene Produkt wird mit Aceton (50 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen in einem Lufttrockner wird S-2-benzothiazolyl-4-äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinthiocarboxylat (30 g; Ausbeute: 93%) mit Fp. 217-220ºC erhalten.
- Die Struktur der Verbindung wird mittels IR- und NMR-Spektren bestätigt.
Claims (10)
1. Verfahren zur Herstellung von
6-[D(-)-α-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-pheriylacetamido]penicillansäure sowie deren pharmazeutisch
annehmbaren Alkalimetallsalzen der Formel (I)
worin A ein Wasserstoffatom, ein Natriumatom oder ein Kaliumatom darstellt,
dadurch gekennzeichnet, daß der Aktthioester der
4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarbonsäure der Formel (II)
worin R einen 2-Mercaptobenzothiazolrest darstellt, mit
6-[D(-)-α-aminopheriylacetamido]penicillansäure in der silylierten Form der Formel (III)
kondensiert wird und anschließend bei einem pH-Wert von 6,8 bis 7,3 hydrolysiert
wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation
in einem inerten organischen Lösungsmittel und in einem Temperaturbereich von
0ºC bis Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Temperatur
Raumtemperatur ist.
4. Aktivthioester der Formel (II)
worin R einen 2-Mercaptobenzothiazolrest darstellt.
5. Verfahren zur Herstellung des Aktivthioesters der Formel (II)
worin R einen 2-Mercaptobenzothiazolrest darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß
frisch hergestelltes 4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarbonylchlorid der Formel (IV)
mit 2-Mercaptobenzothiazol umgesetzt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in
einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und bei einer
Temperatur von 0ºC bis Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt wird.
7. Verfahren nach Ansprüchen 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß die
Temperatur Raumtemperatur ist.
8. Verfahren nach Ansprüchen 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß das inerte
organische Lösungsmittel Methylenchlorid ist.
9. Verfahren nach Ansprüchen 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Base
Triethylamin ist.
10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß nach der
abgeschlossenen Umsetzung, Hydrolyse und Extraktion der Verbindung der Formel (I)
die organische Phase bearbeitet wird und 2-Mercaptobenzothiazol erhalten wird, das
in der Synthese der Verbindung der Formel (II) weiterverwendet wird.
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