DE2258278C2

DE2258278C2 - Verfahren zur Herstellung von Cephalosporin- und Penicillinderivaten

Info

Publication number: DE2258278C2
Application number: DE2258278A
Authority: DE
Inventors: Lovji Dadi Edison N.J. Cama; Burton Grant Scotch Plains N.J. Christensen
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1971-11-29
Filing date: 1972-11-28
Publication date: 1981-09-24
Also published as: PL89694B1; FR2163144A5; CH584225A5; DE2258278A1; JPS5839835B2; JPS4862788A; IE36847L; CS191209B2; ES408973A1; GB1401060A; CA1003403A; AT322735B; HU166453B; AR213059A1; US3843641A; IE36847B1; NL7213914A; DD100954A5

Description

COOM

in der

R Phenyl oder ein fünfgliedriger heterocyclischer Ring mit 1 bis 2 Schwefel-, Sauerstoff- oder Stickstoffatomen ist;

X Wasserstoff, Amino oder Carboxyl ist;

M Natrium, Kalium, Benzyl, Benzhydryl, Trimethylsilyl, Trichioräthyl, Methoxymethyi, wasserstoff, Benzoylmethyl oder Methoxybenzyl ist;

Ri Methoxy, Azido oder Cyano ist und

(Z) die Gruppe

-C-(CHj)₂

von Silberoxid, Bariumoxid, Calciumoxid, Cuprooxid oder Triethylamin, umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt in einem inerten Lösungsmittel mit einem Halogenid oder einem Anhydrid einer Säure der allgemeinen Formel III

H
R —C —COOH

(III)

ggf. in Gegenwart eines Metallkatalysators der allgemeinen Formel ML_n, worin M Palladium, Platin, Nickel, Ruthenium, Rhodium, Kobalt oder Eisen und L Halogen, -CO oder Cyclopentadienyl bedeuten und π eine der Wertigkeit des Metalls entsprechende ganze Zahl ist, umsetzt und anschließen», wenn M Wasserstoff ist, die Estergruppe M' in an sich bekannter Weise entfernt und die freie Säure gewünschtenfalls mit Natrium- oder Kaliumhydroxid umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Metallkatalysator Palladium(II)-chlorid ist

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Metallkatalysator in einer Menge, die etwa '/2 bis I Moläquivalenten der substituierten Iminoverbindung entspricht, verwendet wird.

oder

CH₂

I
= C —CH₂A

worin A Wasserstoff, niedr.-Alkanoyloxy, Carbamoyloxy, Thiocarbamoyloxy, N-niedr.-Alkylcarb- w amoyloxy, N-niedr.-AIkylthiocarbamoyloxy, N₁N-Diniedr.-alkylcarbamoyloxy, Ν,Ν-Di-niedr.-alkyIthiocarbamoyloxy, Pyridinium, Alkylpyridinium, HaIogenpyridinium oder Aminopyridinium ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

Halogen g

(Z)

Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen haben die allgemeinen Formeln (die Zahlen bedeuten die Ringstellung) IV und

H O

50

55

H O H

(IV)

R₁

R—C—C—N
X

S CHj

U\ JP-CH₁

COOM' (II)

in der Halogen Brom oder Chlor ist, G, K oder J unabhängig voneinander Nitro, Methylsulfonyl, Cyano Halogen eine Ester- oder Amidgruppe oder Wasserstoff sind und M' Benzhydryl, Trimethylsilyl, Trichioräthyl, Methoxymethyi, Benzoylmethyl oder Methoxybenzyl ist, mit Methanol in Gegenwart von Silberoxid oder mit dem Silbersalz oder einem tertiären Aminsalz der Stickstoffwasserstoffsäure oder der Cyanwasserstoffsäure, ggf. in Gegenwart COOM

(V)

Die hier angewandte Nomenklatur ist weiter wie folgt definiert: Die Verbindung Vl

-N J-GH₂-O-C-CH₃

T
COÖM

(Vl)

wird 7*Aminocephalosporansäiire genannt Die Seiten·¹

kette in der 3-StelIung ist im Namen enthalten. Demgegenüber wird das Skelett Vl I

(VII)

COOH

7-ÄininodecephaIosporansäure genannt Derivate dieser Verbindung, die Substituenten in der 3-StelIung tragen, werden 7-Amino-3-R-decephaIosporansäure genannt.
Gemäß dieser Nomenklatur ist die obige Verbindung

I 7-AcyIamino-7-Ri-3-CH2A-decephalosporansäure bzw. ein Ester davon und die Verbindung II eine 6-Acylamino-6-Ri-peniciIlansäure bzw. ein Ester davon.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Forme' I, in denen
X Wasserstoff oder Carboxyl;
R Phenyl oder εω 5gliedriger heterocyclischer Ring mit einem Sauerstoff- oder einem Schwefelheie-

roatorn;
A Wasserstoff, niedr. Alkanoyloxy, Carbamoyloxy, N-niedr.-AIkylcarbamoyloxy, N,N-Di-niedr. alkylcarbamoyloxy. Pyridinium, Alkylpyridinium, HaIo-

genpyridinium oder Aminopyridinium; und
M Natrium, Kalium, Benzhydryl, Methoxymethyl oder

Wasserstoff
ist.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen, in denen
X Wasserstoff od ■ - CarboxyI;
R Phenyl, Thienyl oder Furyl;
A Wasserstoff, niedr. Alkanoyloxy, Carbamoyloxy

oder Pyridinium; und
M Natrium, Kalium. Benzhydryl, Methoxymethyl oder

Wasserstoff
ist.

A kann beispielsweise eine Acetoxy- oder Pivaloyloxygruppe bedeuten. Beispiele für Alkylpyridinium im Rahmen von A sind 3- oder 4-Methylpyridinium. Beispiele für Halogenpyridinium sind 3-Chlor-, 3-Brom- oder 3-Jodpyridinium.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel

II werden aus 7-Imino- oder 6-Iminoverbindungen, die zunächst durch Umsetzen mit einer starken Base aktiviert werden, hergestellt

Die starke Base ist vorzugsweise Natriumhydrid. Phenyl-lithium oder t-Butyl-lithium. Die Base wird einer Lösung des Ausgangsmaterials bei niedriger Temperatur (-100 bis -60⁰C) und unter einer inerten Atmosphäre zugesetzt Ein inertes Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Acetonitril, wird verwendet. Es wird eine ausreichende Menge an Base (gewöhnlich ein Äquivalent) verwendet und in der Lösung erfolgl eine starke Farbänderung. Die Farbe ist ein Indikator dafür, daß die aktivierte Salzform anwesend ist

Die aktivierte Zwischenverbindung wird nicht isoliert, und das nächste Reagens wird direkt zu dem Reaktionsgetr.isch zugesetzt. Dieses Reagens ist ein Bromierungs- oder Chlorierungsmittel, wofür eine ganze Anzahl Chemikalien in Frage kommen, N-Brom· succinimid, N'Bromacctamid sowie molekulares Brom sind geeignet Geeignet sind weiterhin t'Butylhypochtorit oder Perchlormethylhypochlorit. Das Halogenid rungsmillel wird in einer Menge, die etwa der Molzahl aktivierter Zwischenverbindung äquivalent ist« zugesetzt Die Umsetzung erfolgt sofort, wie sich aus einer

Farbänderung ergibt Das Reaktionsgemisch wird dann auf 0⁰C bis Umgebungstemperatur erwärmen gelassen. Das Reaktionsprodukt ist eine halogenierte Zwischenverbindung II. Die Verbindung II ist verhältnismäßig stabil, wird aber vorzugsweise nicht in reiner Form isoliert, da sie vorwiegend als Zwischenverbindung von Wert ist Für den Zweck der Erfindung wird sie daher vorzugsweise in einer konzentrierten Lösung gehalten. Die halogenierte Verbindung der allgemeinen Formel II wird in einer ersten Stufe zu einer Benzylidenverbindung der allgemeinen Formel VIII

(Z)

COOM'
(VIII)

umgesetzt

Die Art des zur Einführung von Ri verwendeten Reagens hängt von der Art der gewünschten Gruppe Ri ab. Wenn Ri Methoxy ist, wird Methanol als Reagens verwendet; wenn Ri Azido oder Cyano kt, wird als Reagens ein Salz eines iertiären Amins, das das Azid oder Cyanid in anionischer Form enthält, verwendet.

Beispiele für kationische tertiäre Amine sind Tri-niedr.-alkylammonium, wie Triäthylammonium und Pyridinium. Beispiele für geeignete Salze sind Triäthylammoniumazid und Pyridinijmcyanid. Die Salze der tertiären Amine können leicht hergestellt und in der weiter unten

η beschriebenen Umsetzung verwendet werden. Auch die Silbersalze der einzuführenden Gruppen, beispielsweise AgCN, können in Gegenwart eines inerten polaren Lösungsmittel.¹¹, wie Acetonitril, verwendet werden.

Gewünschtenfalls kann das Reakiionsgemisch auch noch eine dritte Komponente, di° der . .^trennung des bei der Umsetzung frei werdenden Bromwassersloffs dient, anwesend sein. Dieses Mittel kann beispielsweise Silberoxid sein, weil Silberhalogenide in dem Reaktionsmedium unlöslich sind. Es können aber auch Bariumoxid,

4Ί Calciumoxid, Cuprooxid oder Triäthylamin für die Umsetzung verwendet werden. Die Verwendung von Silberoxid ist notwendig, wenn Methanol verwendet wird. Bei Verwendung der anderen Reagentien kann gewünschtenfalls Silberoxid verwendet werden, da das

ίο Kation des Salzes als das Abtrennungsmittel wirkt.

Die Mengen an den drei Komponenten können variieren. Vorzugsweise wird das nukleophile Reagens in molekularem Überschuß über die Bromzwischenverbindung II verwendet, und ein gleicher molekularer

v; Überschuß wird ggf. an Silberoxyd verwendet. Bei Beendigung der Umsetzung, die bei Umgebungstemperaturen rasch verläuft, kann das rohe Produkt VIII isoliert werden.
Die Verbindung VIII kann direkt ?u den gewünschten 7-Acylamino-7-methoxy-verbindungen I oder II acyliert werden, indem man sie mit einem Acylhalogenid oder Acylanhydrid in molekularem Überschuß umsetzt. Das Acylhalogenid kann beispielsweise
Phenylacelylchlorid,

Furylacetylchlord,

Thienylacelylchlorid,

Phenyl-fÄ'CafboxyacetylJ-chlofidodei·

T-hienyl-iflocarboxyacelylJ-'chlorid

sein. Wenn in dem Acylhalogenid Carboxygruppen anwesend sind, wie bei dem PhenyI-(«-carboxyacetyI)-chlorid, werden diese a-Carboxylgruppen unter Verwendung von beispielsweise eines Benzyl- oder Benzhydrylsubstituenten, der später leicht abgetrennt werden kann, blockiert Die Umsetzung wird in einem inerten Lösungsmittel, ggf. in Anwesenheit eines metallischen Katalysators, und bei einer Temperatur von vorzugsweise etwa 0 bis 15° C, die aber auch zwischen p.iwa —20 bis +20⁰C liegen kenn, durchgeführt Das Endprodukt wird durch übliche Verfahren, am zweckmäßigsten durch präparative Dünnschichtchronjatographie oder Säulenchromatographie, isoliert

Es wurde gefunden, daß die Acylierung ggf. in Gegenwart eines Metallkatalysators durchgeführt werden kann. Das Verfahren wird am besten in zwei Stufen durchgeführt In der ersten Stufe wird der Katalysator in einem Lösungsmittel verwendet Die Schiffsche Base wird in einem inerten polaren Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Dioxan, Dimethylformamid, Methanol, Äthanol, Methylenchlorid oder Chloroform, gelöst. Dann wird eine gennge weitere Menge an Wasser derart, daß das V ilumverhältnis Lösungsmittel : Wasser etwa 5-6:1 beträgt zugesetzt Dann wird der Metallkatalysator zugesetzt Vorzugsweise ist im Katalysator ML_n. das Metall Palladium oder Platin, und L Halogen, vorzugsweise Chlorid. Der am meisten bevorzugte Katalysator ist Palladiumchlond (PdCl₂). Die benötigte Menge an Katalysator liegt zwischen '/2 bis I Moläquivalent der Menge an Schiffscher Base in dem Reaktionsgemisch. Es kann aber auch ein geringer Überschuß verwendet werden.

Das Reaktionsgemisch wird dann 1 bis 5 Stunder, bei Umgebungstemperatur gerührt Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgetrennt. Durch Verreiben mit Petroläther oder einem entsprechenden inerten Lösungsmittel wird ein kristallisierba rer Rückstand gewonnen, der ein Komplex des Metalls und des aminohaltigen Cephalosporins (oder Penicillins) ist. Dieser Rückstand wird dann in einem polaren Lösungsmittel, wie Methylenchlorid. Chloroform. Äthylacetal oder Diäthyläther. gelöst und auf etwa 0 bis 15" C gekühlt. Dann wird eine organische Base, wie Pyridin. Triethylamin oder Triisopropylamin. im Oberschuß zugesetzt, und anschließend wird eine etwa äquimolare Menge an dem gewünschten Acylhalogenid oder Acylaihydrid zugesetzt. Das ^eaktionsgenmch wird noch 10 bis 20 Minuten bei niedriger Tempciatur gerührt und dann auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen. Dann wird das Rcaktionsprodukt durch Reinigung nach üHichen Methoden, im wesentlichen wir oben beschrieben, isoliert.

Dip obige Umsetzimg kann gewunschicnfalls auch in einer einzelnen Stufe durchgeführt werden Statt das Lösungsmittel der obigen Stufe I zu entfernen, wird das Gemisch gekühlt, und Base und Acylhalogenid werden zugesetzt. Die Umsetzung fuhrt jedoch /u besserer Ausbeute, und es ist leichter, das Endprodukt /u reinigen, wenn sie in zwei Stufen durchgeführt wird

Auch die anderen Ausgangsmatcrialien. die 1 (subst Benzyhdenamino)-cephalosporanate. können leicht her gestellt werden. Ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen ist hier beschrieben.

Insbesondere wird das Ausgangsmaterial entweder aus ö'Aminopenicillansäure oder 7-Amino'Ccphalosporansäure hergestellt. Die Verfahren gemäß der Erfindung werden, da sie den Kohlenstoff neben der Aminogruppe betreffen, von dem Substituentcn in der 3-StelIung des Cephalosporinkerns nicht gestört

Der für diese Umsetzung verwendete Reakiant ist ein aromatischer Aldehyd, vorzugsweise Benzaldehyd, bei dem jedes J, G oder H Wasserstoff ist Andere geeignete

> Reagentien können wenigstens einen der folgenden elekironegativen Substituenten in der o- oder p-Ste!- lung enthalten: Halogen, Nitro, MethylsuifonyL eine Ester- oder Amidgnippe oder Cyano. Die anderen beiden Reste J, G und H können die obigen elektronegativen Substituenten oder Wasserstod sein. Ein geeigneter Reaktant ist p-Nitrobenzaldehyd, wobei J = Nitro und G und H = Wasserstoff sind.

Das AusgangsmateriaJ und der aromatische Aldehyd werden in etwa äquimolaren Mengen in einem inerten Lösungsmittel miteinander vermischt Geeignete Lösungsmittel sind Dioxan, Äthylalkohol, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Benzol und ToIuoL Der Aldehyd kann gewü'aschtenfalls in einem molaren Oberschuß verwendet werden. Die Umsetzung

M erfolgt glatt bei Temperaturen in dem Bereich von Umgebungstemperatur bis zur P "xdcflußtemperatur des Lösungsmittels D3 dies? Kondensation ein? Gleich*⁷?- wichtsreaktion ist und da Wasser eines der Produkte der Umsetzung ist wird Wasser in weiteren Omsetzur,-

r. gen durch übliche Methoden, einschließlich jzeotropischer Destillation. Molekularsieben, K2CO3 oder Borsäureestern, abgetrennt Welche Methode angewandt wird, hängt von den Parametern der speziellen Umsetzungen ab. Die Umsetzung wird durch Abtren-

j(i nung des Wassers abgebrochea Das Iminodenvat wird dann gewonnen und wie hier beschrieben, verwendet

Die Endprodukte, wie Natrium- oder Kalium-7jS-thienylacetamido^a-methoxy-S-carbanioyloxyniethyl-decephalosporanat oder die freien Säuren oder Ester sind

η antibakteriell Mittel, die sowohl gegen grampositive als auch gramnegative Bakterien wirken. Außerdem wurde eine Resistenz gegen /?-Laclamasen aufgezeigt Das Wirkungsspektrum aller dieser Verbindungen umfaßt eine Wirkung gegen viele Bakterien, einschließen lieh in vivo gegen Proteus morgann und außerdem gegen F_ coli. P. vulgaris. P mirabilis. S. schottmuelleri. K. pneumoniae AD. K. pneumoniae B und P. anzomae. Viele der erfindungsgemäß verwendbaren Ausgangsmaterialien können nach bekannten Methoden, wie sie

4. beispielsweise in der BEPS 6 50 444 öler der OS-PS 31 17 12b beschrieben sind, oder nach den folgenden Beispielen A bis G hergestellt werden.

Unter »niedr. Alkyl« soll eine Kohlenstoffkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden werden Wenn

vt mehr als eine niedr Alkylgruppe in einem Substituenten anwesend ist. können diese Gruppen gleich oder verschieden sen.

Die für die Herstellung der Verbindunger der allgemeinen F-ormtl 1 verwendeten Ausgangsmateria-

Vi Iieti können wie folgt hergestellt werden.

Beispiel A

3-( arbamoyloxymethyl 7 aminodecephalosporansäure

7 Aminocephalosporansäure wird nach bekannten Methoden mit 5-Butoxycarbonylazid zu dem 7ß-{ubuu oxycafbonylj-derival umgesetzt. Diesel Derivat wird dann sofort in einem wäßrigen Phospnatpuffer bein". pH 6,5 bis 7 15 Stunden mit Citrus-acetylesterase in Kontakt gebracht, und von dem gebildeten Reaktionsgemisch wird die 3-HydfoxymGthyl-70-(t-butoxycarbo<iyl)-ami' nodecephalosporansäufe gewonnen.

Zu einer auf O⁰C gekühlten Suspension von 0,2 g S-Hydroxymethyl^-it-butoxycarbony^-aminodecephalosporansäure in 5 ml Acetonitril, die unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten wird, werden 0,15 ml Chlorsulfonylisocyanat zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 70 Minuten gerührt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Äthylacetat und 10 ml 0,1 η Phosphatpuffer aufgenommen. Das pH der wäßrigen Schicht wird auf etwa 1,6 eingestellt, und das Gemisch wird 7Mi Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Darin wird das pH mit wäßriger Trikaliumphosphatlösung auf etwa 8 eingestellt, und die wäßrige Phase wird abgetrennt. Die organische Phase wird erneut mit 10 ml Phosphatpuffer vom pH 8 extrahiert. Das pH der vereinigten wäßrigen Phasen wird mit Salzsäure auf 2,1 eingestellt, und diese wäßrige Phase wird zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 0,055 g Rückstand¹ erhalten werden. Dieser Rückstand wird mit Äther gewaschen, wobei 3-CarbamoyIoxymelhyl-70-(t-butoxycarbonyl)-aminodecephalosporansäure, die als gelber Feststoff gewonnen wird, erhalten wird.

0,5 g 3-Carbamoyloxymethyl-7/?-(t-butoxycarbonyl)-aminodecephalosporansäure in 3,5 ml Anisol werden bei 0°C 5 Minuten mit 2 ml Trifluoressigsäure verrührt. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 3-Carbamoyloxymethyl-7-aminodccephalosporansäure erhalten wird, die durch Umkristallisieren aus Wasser vom pH 3 weiter gereinigt wird.

Beispiel B

TrimethylsilylO-carbamoyloxymethyl^-aminodecephalosporanat

Ein Gemisch von 0.5 mg 3-Carbamoyloxymethyl-7-aminodecephalosporansäure. 2 ml Hexamelhyldisilazan und 8 ml Chloroform wird über Nacht bei Rückflußtemperatur unter Ausschluß von Feuchtigkeit gerührt. Lösungsmittel und überschüssiges Hexamethyldisilazan wprijiTi iinlpr vprmindprlpm Drurlt ahcetrennt. wobei ein Rückstand, der TrimethylsilyI-3-carbamoyIoxymethyl-7-aminodecephalosporanat enthält, erhalten wird.

Beispiel C

Benzhydryl^-benzylidenamino-S-carbamoyloxymethyldecephalosporanat

a)7-Amino-3-carbamoyfoxymethyldecepha!osporansäure-benzhydrylester

272 mg 7-Amino-3-carbamoyIoxymethyldecephaIosporansäure werden 5 Minuten bei 25° C in 7 ml Dioxan mit 170 mg p-Toluolsulfonsäure · H2O aufgeschlämmt. 2 ml Methanol werden zugesetzt. Die Lösungen werden im Vakuum abgetrennt, und zweimal wird Dioxan zugesetzt und im Vakuum abgedampft 8 ml Dioxan und dann 290 mg Diphenyldiazomethan werden zugesetzt Nachdem die Entwicklung von Stickstoff beendet ist wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wird mit 10 ml Methylenchlorid und 10 ml Wasser mit einem solchen Gehalt an KjH PQ?, daß der pH-Wert auf 8 gebracht wird, verrührt Die Schichten werden getrennt und der wäßrige Anteil wird noch zweimal mit CH2CI2 extrahiert Die vereinigten organischen Schichten werden mit Natriumsulfat getrocknet und filtriert und eingedampft, wobei ölige Kristalle zurückbleiben. Durch Waschen mit Äther wird das Produkt, 7-Amino-3-carbamoyloxymethyldecephalo-

sporansäurebenzhydrylester, als trockener Feststoff erhalten.

In gleicher Weise können der Benzhydrylester und andere Ester von S-Methyl^-aminodeeephalosporansäure, 3-Chlormethyl-7-aminodecephalosporansäure und 7-Aminocephalosporansäure hergestellt werden.

b)7-(Benzylidenamino)-3-carbamoyIoxymethyl·
decephalosporansäure-benzhydrylester

439 mg des wie in Stufe a) beschrieben hergestellten 7·Amino·3·carbamoyloxymelhyldecepha!osporansäure-benzhydrylesters werden 1 Stunde in 50 ml Benzol mit 106 mg Benzaldehyd in einer azeotropischen Trockenvorrichtung unter Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft, wobei

m 527 mg Frouuki trri'iaiieii werden, die oiiiie wciiefc Reinigung in der nächsten Stufe verwendet werden. Proben davon werden als der

7-(Benzylidenamino)-3-carbamoyloxymethyidecephalosporansäure-benzhydrylester identifiziert. Die übrigen in Stufe a) hergestellten Ester können ebenfalls unter Bildung der Iminoderivate des obigen Verfahrens umgesetzt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, lediglich die Beispiele 6 und 9 betreffen die Herstellung

jo weiterer Ausgangsmaterialien.

Beispiel 1

j) A) BenzhydrylO-carbamoyloxymethyl^-brom-7-benzylidenaminodecephalosporanat

527 mg BenzhydryI-7-(benzyIidenamino)-3-carbamoyloxymethyldecephalosporanat werden in 20 ml

jo trockenem Tetrahydrofuran gelöst Bei -78°C werden unter Stickstoff 0.435 ml 2.3 m Phenyl-lithium zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 5 Minuten bei -78⁰C gerührt Dann werden 0.2 ε N-Bromsuccinimid in 3 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Kühlbad wird entfernt, und das Reaktionsgemisch wird auf O⁰C erwärmen gelassen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgetrennt, und der Rückstand wird in 30 ml Methylenchlorid aufgenommen und mit Phosphatpuffer vom pH 7 und dann mit Wasser

so gewaschen, getrocknet und auf ein Volumen von etwa t2 ml eingedampft. Diese Lösung von Benzhydryl-3-carbamoyloxymethyl^-brom^-benzylidenamtnodecephalosporanat wird nicht weiter identifiziert, sondern direkt in der nächsten Stufe verwendet.

" B) Benzhydryl-S-carbamoyloxymethyl^-benzylidenamino-7-methoxydecephaIosporanat

0,200 g Silberoxid werden in 20 ml Methanol suspendiert Die in Stufe A) erhaltene Lösung des 7-Brom-7-

bo benzylidenaminoderivats wird innerhalb 10 Minuten tropfenweise zugesetzt Das Reaktionsgemisch wird noch 15 Minuten gerührt Die Silbersalze werden abfiltriert, das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand wird in Benzol aufgenommen und zweimal mit Phosphatpuffer vom pH 7 gewaschen und dann getrocknet und eingedampft wobei das Benzhydryl-3-carbamoyioxymethyi-r-benzylidenamino-Z-methoxydecephalosporanat in der Form eines Öls erhalten wird.

10

C)Benzhydryl-3-carbamoyloxymethyl-7-(2-thienylacetamido)-7-methoxydecephalosporariat

50 mg BenzhydrylO-carbamoyloxymethyl^-benzylidenamino-7-methoxydecephalosporanat werden in 4 ml Methylenchlorid gelöst, die Lösung wird auf 0⁰C gekühlt und 0,08 ml Thienylacetylchlorid werden zugesetzt Diesem Gemisch werden 0,4 ml einer l°/oigcn Lösung von Wasser in Tetrahydrofuran zugesetzt, und das Gemisch wird 2 Minuten bei 0°C gerührt. Dann werden tropfenweise innerhalb 30 Minuten 0,2 ml Pyridin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Phosphatpuffer vom pH 2 und anschließend mit Puffer voni pH 3 gewaschen und dann getrocknet und eingedampft. Nach Reinigung des Produktes durch präparative Dünnschichtchromalographie auf Silikagel unter Verwendung von 2% Methanol/Chloroform als Eluierungsmittel wird das Benzhydryl 3-carbamoyloxy-

methyl-7-(2-thienylacetamido)-7-methoxydecephalosporanat erhalten.

D)3-Carbamoyloxymethyl-7-methoxy-7-(2-thienylacetamido)-decephalosporansäure

300 mg Benzhydryl-3-carbamoyloxymethyl-7-(2-thieny!acetamido)-7-methoxydecephalosporanat in 0,5 ml Anisol und 2,5 ml Trifluoressigsäure werden 15 Minuten bei 1O⁰C umgesetzt Das erhaltene Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft und zweimal mit Anisol gespült Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung extrahiert Das pH der wäßrigen Lösung wird mit 5%iger Phosphorsäure auf 1.8 eingestellt, und die Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Lösung wird getrocknet und eingedampft, wobei die rohe 3-Cnrbtmoyloxymethyl-7-methoxy-7-(2-thienylacetamido)-decephalosporansäure vom F 165 bis 167°C erhalten wird. UV- und NMR-Analyse bestätigen die angenommene Struktur.

E)Natrium-3-carbamoy!oxymethyl-7-methoxy-7-(2-thienylacetamido)-decephalosporanat

Das Verfahren von Beispiel 1 D) wird wiederholt mit der Abweichung, daß das pH mit verdünntem Natriumhydroxyd auf 8,0 eingestellt wird, und daß die Lösungsmittel im Vakuum abgetrennt werden. Man erhält das Mononatriumsalz der 3-Carbamoyloxymethyl^-methoxy^-^-thienylacetamidoJ-decephalosporansäure.

25

30

35

■40

Beispiel 2

A)Benzhydryl-3-methyl-7-benzyIidenaminodecephalosporanat

0,687 g Benzhydryl-S-methyl-Z-aminodecephaiosporanat werden in 50 ml Benzol gelöst. Der Lösung werden 0,250 g Benzaldehyd zugesetzt, und das Gemisch wird über Magnesiumsulfat ί'/2 Stunden stehengelassen. Das Magnesiumsulfat wird abfiltriert, und das Filtrat wird eingedampft Der ölige Rückstand wird mit Petroläther verrieben, und der Petroläther wird abgetrennt Der Rückstand wird in wenig Äther aufgenommen, und die Lösung wird eingedampft, wobei 036 g Benzhydryl-S-meihyl-J-benzylidenaminodecephalosporanat erhalten werden. Die IR- und NMR-Peaks bestätigen die angenommene Struktur:

IR: 5,62 μ ./!-Lactam), 5,79 μ (Ester), 6,1 μ (C = N); NMR (r): 1,36 d (G = N\; 3,07

4,64, d von d (C₇H); 4,86 d (C₆H); 6,7 q (C₂H); 7,9 h, s (C₃-GH₃).

B) Benzhydryl-3-methyl-7ix-methoxy-7-benzylidenaminodecephalosporanat

0,234 g Benzhydryl-3-rnethyl-7-benzylidenaminodecephalosporanat werden in 6 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff gelöst. Die Lösung wird auf -78"C gekühlt, und 0,310 ml einer 2,3m Lösung von Phenyl-lithium in Benzol/Diäthyläther werden innerhalb einer halben Minute tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wird 1 Minute gerührt und dann mil 0,132 g N-Bromsuccinimid in 4 ml Tetrahydrofuran versetzt.

Das Reaktionsgemisch wird i Minuten bei -78¹C gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt Das Lösungsmittel wird ohne Erwärmen abgetrennt, bis das Volumen etwa 3 ml beträgt. Der Rückstand wird in 25 ml Methylenchlorid aufgenommen und zweimal mit Puffer vom pH 7 gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und auf 5 ml eingedampft und direkt für die nächste Stufe verwendet.

Zu einer Suspension von 0,250 g Silberoxid in 10 ml Methanol werden die obigen 5 ml Lösung der Brom-Schiffschen Base in Methylenchlorid innerhalb 10 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird noch 40 Minuten gerührt.

Die Silbersalze werden abfiltriert, und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird in Melhylenchlorid aufgenommen und zweimal mit Puffer vom pH 7 gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wird, aus dem durch präparative Dünnschichtchromatographie 0,142 g Benzhydrylö-methyl^a-methoxy^-benzylidenaminodecephalosporanat erhalten werden.
Analyse:

!R' 5,65 u '"-Lactam; 5 ^⁰ ·· (F?!e^r) ¹S ! ·■ (C = N); NMR (r): 1,30, s / C = N\; 3,03 s

((C₆H₅J₂CH); 4,90 (s (C₆H)); 6,39s (OCH,); 6,79 s (C₂H); 7,9 s (C₃CH₃).

C)BenzhydryI-3-methyl-7<x-methoxy-7-phenylacetamidodecephalosporanat

0,140 g Benzhydryl-Za-methoxy-y-benzylidenamino-3-methyIdecephalosporanat werden in 6 ml Tetrahydrofuran gelöst, und 1 ml Wasser und dann 0,025 g PdCl₂ werden zugesetzt Das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gelöst Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck bei Umgebungstemperatur abge-6Q trennt Der Rückstand wird mit Petroläther verrieben, und das lösliche Material wird verworfen. Der Rückstand wird in 25 ml Methylenchlorid aufgenommen, über MgSO₄ getrocknet und eingedampft, wobei 0,152 g Rückstand erhalten werden. Dieser Rückstand wird in 4 ml Methylenchlorid aufgenommen, auf 0⁰C gekühlt und mit 0.142 g Pyridin und dann mit 0,042 ml Phenylacetylchlorid versetzt Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei 0° C gerührt und dann innerhalb der

nächsten 15 Minuten erwärmen gelassen. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid verdünnt und einmal mit Puffer vom pH 2 und dann mit Puffer vom pH 7 gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft, wobei 0,210 g rohes Produkt erhalten Werden, aus dem durch Dünnschichtchromatographie 0,057 g Benzhydryl-'/a-methoxy^'phenylacetamido-S-methyldecephalosporanat erhalten werden.
Analyse:

IR: 3,02 μ (NH); 5,65 μ OLactam); 5,79 μ (Ester), 5,95 μ (Amid); NMR (r) 2.65 (aromatische Protonen); 3,13.s / - C-O-CH(C«H«)₂

10

O
3,65 (NH); 5,0s (C₆H); 6.36-s

C₆H₅CH₂-C

Silbersalze werden abfiltriert, und das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand in Benzol aufgenommen und zweimal mit Phosphatpuffer vom pH 7 gewaschen, dann getrocknet und eingedampft, wobei 0,412 g des Benzyl-6-meihoxy^benzylidenamino-penicillanats in der Form eines bräunlich-roten Öls erhalten werden.
Analyse:

IR: 5,61 μ (^Lactam), 5,72 (Ester), 6,09 (C = N),
NMR8.45A(CH = N),5,57 Λ(5H),5,17 A(CIJi
3,53 a. (O -CHj), 1.57 <x und 1,39 <x (gem. Dimethyl).

JO

JS

6,53, s (OCH₃); 6,91, s (C₂H); 7,83. s (C₁-CH,).

Nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren kann die Benzhydrylabschirmungsgruppe abgetrennt werden, so daß die freie Säure erhalten wird. v~>

Beispiel 3
AjBenzyl-e-benzylidenamino-penicillanat

3 g(0,01 Mol) Benzyl-6-amino-penicillansäure werden in 200 ml Benzol gelöst 1,06 g (0,01 Mol) Benzaldehyd werden zugesetzt, und das Benzol wird langsam abdestilliert, bis das Volumen der Lösung 50 ml beträgt. Das restliche Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgetrennt Der Rückstand wird in 30 ml Äther aufgenommen, und die Lösung wird über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen. Eine geringe Menge an unlöslichen Verunreinigungen scheidet sich ab und wird abfiltriert Das Filtrat wird eingedampft, wobei 3,5 g Benzyl-ö-benzylidenamino-perticillanat erhalten werden.

Bjeenzyl-ö-brom-e-benzylidenamino-penicillanat

45

0,394 g Benzyl-e-benzylidenamino-penicillanat werden unter Stickstoff in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und auf -78° C gekühlt 0,5 ml einer 2,3m Lösung von Phenyl-lithium werden tropfenweise zugesetzt Das Reaktionsgemisch wird 5 Minuten bei —78° C gerührt Dann werden 0,2 g N-Bromsuccinimid in 3 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzt Das Kühlbad wird entfernt, und das Reaktionsgemisch wird auf 0⁰C erwärmen gelassen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgetrennt, und der Rückstand wird in 30 ml Methylenchlorid aufgenommen und einmal mit Phosphatpüffer vom pH 7 und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und auf ein Volumen von etwa 10 ml eingedampft

60

C) Benzyl-6-metho5Ey-6-benzylidenaminopeniciilanat

0,200 g Silberoxid werden in 20 ml Methanol suspendiert Die gemäß B) erhaltene Lösung der Brom-benzylidenaminoverbmdung wird innerhalb 10 Minuten tropfenweise zu der Sflberoxidsuspension zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird noch 15 Minuten gerührt Die

15 D(a) Benzyl-o-methoxy-o-phenylacetamidopenicillanat

0,059 g Benzyl-ö-metlioxy-e-benzylidenamino-peni-

VTUfUUIf fll Τ Hfl

i./I. -»ix.

I/Wff gbivd

wird auf 0°C gekühlt. 0.066 ml Phenylacelylchlorid werden zugesetzt. Dem so erhaltenen Gemisch werden 0,36 ml einer l°/oigen Lösung von Wasser in Tetrahydrofuran zugesetzt, und das Gemisch wird 2 Minuten bei O⁰C gerührt. Dann werden tropfenweise innerhalb 30 Sekunden 0,2 ml Pyridin zugesetzt, und das Gemisch wird 15 Minuten bei O⁰C gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Puffer vom pH 2 und anschließend mit Puffer vom pH 7 gewaschen und dann getrocknet und eingedampft. Man erhält 0,101 g rohes Produkt, das durch präparative Dünnschichtchromatographie auf Silikagel unter Verwendung von 2%igem Methanol/Chloroform als Eluierungsmittet gereinigt wird. Man erhält das Benzyl-e-methoxy-e-phenylacetamidopenicillanat.

Der Benzylester kann in üblicher Weise durch Reduktion über einem Pd-Katalysator entfernt werden, so daß das e-Methoxy-e-phenylacetamido-pcnicillin erhalten wird.

D(b) Benzyl-eoc-methoxy-ö-phenylacetamKlo-Denicillanat

0,165 g Benzyl-ea-methoxy-e-benzylidenamino-penicillanat werden in 6 ml Tetrahydrofuran gelöst, und der Lösung wird 1 ml Wasser und dann 0,035 g PdCb zugesetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Das Lösungsmittel wird ohne Erwär men über Raumtemperatur unter vermindertem Druck entfernt. Der rötlich-braune Rückstand wird mit Petroläther verrieben, und das in Petroläther lösliche Material wird verworfen. Der Rückstand wird in 25 ml Methylenchlorid aufgenommen und über MgSO« getrocknet und zur Trockne eingedampft Der Rückstand wird in 4 ml Methylenchlorid aufgenommen, auf 0⁰C gekühlt und mit 0,175 g Pyridin und dann mit 0.058 g Phenylacetylchlorid versetzt Das Gemisch wird 15 Minuten bei 0°C gerührt und dann innerhalb der nächsten 15 Minuten auf Raumtemperatur erwärmt Das Reaktionsgemisch wird mit Methylenchlorid verdünnt, einmal mit Phosphatpuffer vom pH 2 und dann mit Phosphatpuffer vom pH 7 gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft, wobei 0,267 g rohes Material erhalten werden. Durch prfparative Dünnschichtchromatographie werden Ö.Ö67 g Benzyi-eoc-methoxy-ö-phenylacetamido-penicil-Ianat erhalten.

An&iyse:

IR: 3_t06 μ (NII)₄ 5,64 μ (/Madam), 5,72 μ (Ester), 5,95 μ (Amid); NMR (r) 2,65 und 2.68. 2 s, (G₆H,); 3,45, s (NH); 4,42, s (5 II); 4.8, s

Il

(C₆H₅CHiO); 5,G. s (3 II); 6,36. s C₆H₅CHjOC 6,6, s (OCHj), 8,65, s (gem. CH,). Beispiel 4

Benzhydryi-3-carbamoyloxymethy!'7'benzyiideri³ aminö-7-azidodecephälospöfanäi

Eine Lösung von Benzhydryi-S-carbamoyloxymethyl¹ is T-bfom-V-benzyiidenaminodecephalöspöränal wird

in

hergestellt, wie in Beispiel I beschrieben. Dieser Lösung wird eine Lösung von 0,08 ml Stickstoffwasserstoffsäure und 0,3 ml Triäthylamin in 4 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Gemisch wird 10 Minuten gerührt und dann wie oben beschrieben aufgearbeitet. Durch Chromatographie wird das Produkt, "jenzhsdryl-3-carbamoyloxymethyl^-benzylidenumino^-azidodece· phalosporanat, erhalten.

In gleicher Weise wird Benzhydryl-3-carbamoyloxy

methyI-7-benzylidenamino-7-cyanodecephaIosporanat unter Verwendung von Cyanwasserstoffsäure anstelle der Stickstoffwasserstoffsäure hergestellt.:

Die so erhaltenen Zwischenprodukte (Viii) vverden sodann? In der oben erläuterten Weise in die gewünschten Endprodukte (I) Oberführt.

Sö^^^

Claims

Patentansprüche;

1, Verfahren zur Herstellung von Cephalosporin- und Penicillinderivaten der allgemeinen Formel I

H O

(D ίο

(Z)