DE1670115A1 - Penicillansaeurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Penicillansaeurederivate und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Classifications
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-
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
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- C07D499/46—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with acyclic hydrocarbon radicals or such radicals substituted by carbocyclic or heterocyclic rings, attached to the carboxamido radical
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Description
ί'ΑΤ E. \ !AN Λ Λ : V fc
PFCOr DR DH. J. R E1 !STOTT : R | 670
D. ;.-ί MG. V .JLF . AK- kL'N" Dk.
KARL .:rl; RG ' '. SCK
Bristol-Myers Company
P Λ6 7o 115. 8 München, i6. März 197ο
Penicillansäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die Erfindung bezieht sich auf 7-(1,2,5-Thiadiazol-3-acetamid)penicillansäure
und deren nicht-toxische Salze. Die neue Verbindung ist wertvoll als antibakterielles Mittel,
als Nahrungszusatz bei Tierfutter, als Mittel für die Behandlung von Mastitis bei Rindern und als therapeutisches
Mittel bei der Behandlung von Infektionskrankheiten bei Tieren, besonders Geflügel, einschließlich dem Menschen,
die durch grampositive und gramnegative Bakterien hervorgerufen werden.
Antibakterielle Mittel der Penicillinklasse erwiesen sich als sehr wirksam bei der Therapie von Infektionen aufgrund
grampositiver Bakterien, aber beinahe alle derartigen Penicilline sind unwirksam gegenüber sogenannten resistenten
Stämmen von Staphylococcus aureus (Micrococcus pyogenes var, aureus) und gramnegativen Bakterien, z.B. Salmonella enteritidis
und Klebsieila pneumoniae.
{jgBe Unterlagen iArt7S1Ab8.2Nr<1
009833/1952
Die Erfindung hilft diesen Mangel ab. Denn die neue Verbindung iat sowohl gegenüber grampositiven als auch graanegativen Bakterien, einschließlich der resistenten Stämme wirksam und wird bei oraler Verabreichung an Menschen und Tieren
wirksam absorbiert.
- CH„C - NH - CH CH
I I
und ihrer nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze nach einem Verfahren hergestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 6-Aminopenicillansäure (6-APA)
oder eines ihrer neutralen Salze (z.B. das Natrium- oder Triäthylaminsalz) mit etwa einer äquimolaren Menge eines
Acylierungsderivats der 1,2,5-Thiadiazol-3-essigsäure der
Formel
Ti
-CH_C0H
2 (H)
N N
in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von etwa - 5ö C bis etwa 50 C acyliert.
Die nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze der
Säuren der Formel (l) umfassen Metallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Calcium- und Aluminiumsalz, das Ammoniumsalz und
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die substituierten Anioniunealze, z.B. Salze solcher nichttoxischen Amine, wie der Trialkylamine, einschließlich Triäthylamin, Procain, DibenzylaminT N-Benzyl-ß-phenäthylamin,
1-Ephenamin, N1N1-Dibenzyläthylendiamin, Dehydroabietylamin,
N1N1-Bis-dehydroabietyläthylendiamin, N-(niederes)Alky1-piperidine, z.B. N-Äthylpiperidin, und andere Amine, die zur
Bildung von Salzen »it Benzylpenicillin verwendet worden sind.
Die Acylierungsderivate der Säure der Formel (il), die für
die Acylierung von 6-APA geeignet sind, sind dem Fachmann bekannt und umfassen die entsprechenden Säurehalogenide,
Säureazide, Säureanhydride, gemischten Säureanhydride (insbesondere die gemischten Anhydride, die aus stärkeren Säuren
hergestellt wurden, wie z.B. die niederen aliphatischen Mono-•ster von Kohlensäure, von Alkyl- und Arylsulfonsäuren und
stärker behinderten Säuren, wie Diphenylessigsäure), aktive
Ester (z.B. den p-Nitrophenylester, den 2,4-Dinitrophenylester oder N-Hydroxysuccinimidester), und aktive Thioester
(z.B. mit Thiophenol oder Thioessigsäure). Außerdem kann die freie Säure selbst mit 6-Aminopenicillansäure durch die Verwendung von Enzymen oder eines Carbodiimid-Reaktionsmittels
(vergl. Sheehan und Hess, J.Amer.Chem.Soc. 77, I067 (1955)),
oder eines Alkynylamin-Reaktionsmittels (vergl. R. Buijle und
H.G. Viehe, Angew. Chem. International Edition 3· 582 (1964)),
oder eines Ketenimin-Reaktionsmittels (vergl. CL. Stevens
und M.E. Monk, J.Amer.Chem.Soc. 80, 4o65 (1958)) oder eines
Isoxazoliumsalz-Reaktionsmittele (vergl. R.B. Woodward, R.A. Olofson und H. Mayer, J.Amer .Chem. Soc. 83, Ι0Ι0 (1961))
gekuppelt werden.
Ein anderes Äquivalent der p-Nitrophenyl- und 2,^-Dinitrophenylester ist ein «ntsprechendes Azolid, d.h. ein Amid der
entsprechenden Säure, deren Amidstickstoff ein Glied eines
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quasi-aromatischen fünfgliedrigen Rings mit einen Gehalt von
wenigstens zwei Stickstoffatomen ist, d.h. Imidazo1, Pyrazol,
die Triazole, Benzimidazol, Benzotriazol und ihre substituierten Derivate. Als Beispiel für die allgemeine Arbeitsweise für die Herstellung «ines Azolids wird Ν,Ν1-Carbonyldiimidazol mit einer Carbonsäure in äquimolaren Anteilen bei
Raumtemperatur in Tetrahydrofuran, Chloroform, Dimethylformamid oder einem ähnlichen inerten Lösungsmittel unter Bildung
des Carbonsäureimidazolids in praktisch quantitativer Ausbeute unter Freisetzung von Kohlendioxyd und einem Mol Imidazol umgesetzt.
Dicarbonsäuren ergeben Diimidazolide. Das Nebenprodukt, Imi- i
dazol, wird ausgefällt und kann abgetrennt werden und das ! Imidazolid kann isoliert werden; jedoch ist dies nicht wesentlich. Die Verfahren zur Durchführung dieser Reaktionen zur Erzeugung eines Penicillins und die zur Isolierung des auf diese <
Weise erzeugten Penicillins verwendeten Arbeitsweisen sind in .
der Technik allgemein bekannt.
Die Acylierungsreaktion kann in einem inerten organischen Lösungsmittel oder in einer Mischung eines solchen Lösungsmittels und Wasser durchgeführt werdin, Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan,
Dimethylformamid, Dimethylacetamid, chlorierte aliphatisch« ; Kohlenwasserstoffe (z.B. Methylenchlorid), Dimethyleulfoxyd,
Methylisobutylketon und Dialkyläther von Äthylenglykol oder Diäthylenglykol. In einigen Fällen kann es erwünscht sein,
eine Lösung des Acylierungsmittels in einem Lösungsmittel,
wie Benzol, zu einer Lösung eines Salzes von 6-Aminopenicillansäure in einem wässerigen organischen Lösungsmittel (z.B.
Aceton-Vasser) zuzugeben. In einem solchen Fall kann das
Reaktionsmedium in Abhängigkeit von der relativen Menge Wasser ;
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und Aceton eine Phase oder zwei Phasen darstellen. Bei Verwendung eines Zweiphasen-Reaktionsmediums ist kräftiges Rühren
zu empfehlen.
Obgleich die Acylierungsreaktion über einen weiten Bereich von etwa - 50°C bis etwa +5OC durchgeführt werden kann,
liegt die bevorzugte Reaktionstemperatur zwischen etwa - 5 C
und + 15°C.
Ausgangsmaterialien
Das Ringtystem mit der Struktur
N5 2N
hat die Bezeichnung 1,2,5-Thiadiazol, wobei die Atome wie
angegeben nummeriert sind.
Das Ausgangsmaterial (als solches oder nach Umwandlung zu einem Säurehalogenid, gemischten Anhydrid, Ester oder einem
ähnlichen Acylierungsderivat) für die Herstellung der antibakteriellen Mittel gemäß der Erfindung hp.t die Formel
HC C - CH2COOH
N N
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und heißt 1,2,S-Thiadiazol-O-ylessigsäure.
4-Nltro-2,1,3-benzothiadiazol.-
Zu einer unter Rühren gehaltenen Aufschlämmung von 100 g
(o,72 Mol) 2,1,3-Benzothiadiazol in 280 al konz. H2SO^ in
einem Eis-Salz-Acetonbad von 0 C wurde eine Lösung von 60 ml
konz. HNO., und 90 ml konz. HpSO^ mit einer solchen Geschwindigkeit
gegeben, daß die Temperatur bei 0 C gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe ließ man die Reaktionsmischung
auf Raumtemperatur ansteigen; nach 30 Hinuten bei 22 C wurde
die Mischung auf 3 Liter zerstoßenes Eis gegossen, wobei gerührt wurde. Dabei wurde 4-Nitro-2,1,3-benzothiadiazol ausgefällt,
das durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen (3 χ 5oo ml), luftgetrocknet und aus Äthanol umkristallisiert
wurde; Gewicht 1o2 g.
112,5-Thiadiazol-3,4-dicarbonsäure.
Zu einer unter Rühren gehaltenen Aufschlämmung von 25 g(o»138
Mol) 4-Nitro-2,1,3-benzothiadiazol in 5oo ml Wasser bei 60°C
wurde bei 65 bis 70°C über einen Zeitraum von h% Minuten eine
Lösung von 131 g (o,828 Mol) KMnO^ in 2,6 Liter Wasser gegeben.
Eine kleine Menge 95 $-iger CgH-OH wurde zur Zerstörung
nicht umgesetzter KMnO^ verwendet, die warme Lösung wurde
filtriert und der MnO2-Kuchen, mit 4oo ml warmem (70 C) Wasser
gewaschen. Zu dem Piltrat wurden unter Rühren langsam 80 ml konz. HNO „ gegeben und anschließend wurde unter gutem Rühren
>
auf einmal eine Lösung von 23,5 g AgNO«, in 5o ml Wasser zugegeben.
Nach Abkühlen während 15 Stunden auf etwa 5 C wurden
29 g Silber-1,2,5-Thiadiazol-3,4-dicarboxylat gesammelt und
mit Wasser gewaschen.
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Während 1,5 Stunden wurden 122 g Silber-1,2,5-thiadiazol-3,4-dicarboxylat in 2 Liter Wasser eingerührt, während gasförmiges H2S Bit großer Geschwindigkeit durch die Aufschlämmung geleitet wurde. Nach Entfernung des ausgefällten Silbersulfide durch Filtration wurde das Wasser im Vakuum bei
όο bis 70°C durch Destillation entfernt, wobei kristalline
1,2,5-Thiadiazol-3,4-dicarboneäure zurück blieb, die nach
dem Trocknen unter höhest Vakuum (o,1 bis 1,o mm Hg) über
P2O- während 2k Stunden ein Gewicht von 76 g hatte. Die Umkristallisation von ^o g aus Eisessig ergab 21 g, φ a
182 bis 18*»°C. In der US-Patentschrift J o27 381 wird
Fp « 184°C angegeben.
1t2,5-Thiadiazol-4-carbonsäure.
line Mischung von 12o el Phenetol und 21 g (0,i2o7 Mol)
1,2,5-ThiadiazoL-3.^-dicttrbonaäure wurde auf 1^5 bis 150°C
Zk Stunden lang erhitzt und dann unter Ausfüllung von 1,2,5-Thiadiazol-4-carbonsäure abgekühlt, die aus Hitromethan umkristallisiert und über P2O- vakuumgetrocknet wurde.
Gewicht 15 g, Fp 162 bis 1650C. In der US-rPatentschrift
3 o27 381 wird Fp = 162 bis 16^4°C angegeben.
1 ^^-Thiadiazol^-carbonylchlorid.
5o ml Thionylchlorid und 15 g (0,115^ Mol) 1,2,5-Thiadiasolit-carbonsäure wurden auf dem Wasserdampfbad 18 Stunden unter
Rückfluß gehalten. Das überschüssige Thionylchlorid wurde im Vakuum bei 30 C durch Destillation entfernt, wobei das Produkt, 1,2,5-Thiadiazol-3-carbonylchlorid, als gelbes öl jburückblieb, das in 2oo ml Petroläther mit Kp ε ko bis 60°C
gelöst und zur Entfernung einer kleinen Menge Feststoff-
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material durch Filterpapier filtriert wurde. Das Lösungsmittel wurde anschließend im Vakuum durch Destillation entfernt, wobei das Produkt in Form eines Ölet das beim Kühlen
kristallisierte, zurückblieb.
3-Dlazoacetyl-1,2,5-thiadiazol.
Eine Lösung von Diazomethan wurde kurz vor der Verwendung hergestellt, indem man bei O C eine Mischung von 5oo ml Äther
und 135 »1 ho #iger wässriger KOH rührt, während 45 g Nitrosomethylharnstoff in kleinen Anteilen über eine Stunde verteilt
zugegeben wurden. Sie wurde anschließend in einen 1-Liter- ! Erlenineyerkolben gegossen und unter Rühren und Kühlen in ■
einem Eis-Salz-Acetonbad wurde das wie vorstehend beschrieben ;
hergestellte und in 15o ml trockenem Äther gelöste 1,2,5- j Thiadiazol-3-carbonylchlorid während 1o bis 15 Minuten züge- ι
geben. Nachdem weitere 15 Minuten gerührt worden war, wurde der Äther unter verringertem Druck entfernt, wobei 3-Diazoacetyl-1,2,5-thiadiazol als kristalliner Rückstand zurückblieb, der nach Umkristallisation aus Cyclohexan 11g wog;
die Substanz war gelb und reizte die Augen; Fp « 86 bis 89°C. Nach dem Trocknen im Vakuum über P2O-war der Schmelzpunkt 89 bis 91°C.
1,2,5-Thiadlazol-3-e8aigsäure. !
Eine Mischung von 3-Diazoacetyl-1,2-5-thiadiazol, 75 «1 Benzylalkohol und 75 Dimethylanilin wurde bei 182°C etwa eine Stunde
erhitzt, bis die Stickstoffentwicklung aufhörte. Zu der vorgekühlten Lösung wurden 5oo ml Äther gegeben und die Mischung
dreimal mit 3oo ml 6n-HCl und dann einmal mit Wasser gewaschen.
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Die Ätherschicht wurde 60 Stunden über wasserfreiem MgSOj,
getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck zu einem öl eingedampft, das auf dem Wasserdampfbad 2o Stunden lang
in 90 ml konz. HCl und 9o ml Eisessig erhitzt wurde. Nach dem
Kühlen wurde die Mischung langsam mit 1o #iger wässriger NaOH
unter gutem JCühlen behandelt, bis ein pH-Wert von 8 erreicht
war. Die Mischung wurde anschließend fünfmal mit 2oo ml Äther extrahiert und die wässrige Phase filtriert, gekühlt und
uhter Rühren mit 6n-HCl auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Die angesäuerte wässrige Phase wurde dann mit Salz gesättigt
und dreimal mit 2oo ml Äther extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden 3 Stunden über wasserfreiem MgSON getrocknet und
filtriert und MgSOj. zehnmal mit 2o ml Äther gewaschen. Die Ablaugen wurden mit dem Filtrat zusammengegeben und bei 25 C
im Vakuum eingedampft, wobei das Produkt, 1,2,5-Thiadiazol-3-essigsäure,
als Öl erhalten wurde, das durch azeotrope
Destillation von I5o ml Benzol bei 25 C und 2o mm Hg Druck
weiter getrocknet wurde, wobei das Produkt als kristalliner Feststoff, Gewicht 4 g, Fp 60 bis 70°C, zurückblieb, der unter
Bildung von 3,5 g, Fp = 77 bis 78°C aus warmem Toluol umkristallisiert
wurde.
1 ^^-Thiadiazol^-acetylchlorid.
1»44 g (o,oo5 Mol) 1,2,5-Thiadiazol-3-essigsäure wurden auf
dem Wasserdampfbad 2o Minuten lang mit 9 ml Thionylchlorid
erhitzt und anschließend wurde das überschüssige SOCl2 unter
verringertem Druck bei 30 C entfernt. Zweimal wurde ein
25 ml-Anteil Petroläther zugegeben und dann unter verringertem
Druck abgetrieben, um die letzten Spuren SOCl9 zu entfernen;
1,2t5-Thiadiazol-3-acetylchlorid wurde als oranges Öl
erhalten. Vergl. "Chemistry of I,2,5-Thiadiazol", Indiana
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- Io -
University Ph.D. thesis von Richard Yutze Wen, University Microfilms, In., Ann Arbor, Michigan (1962).
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert:
Beispiel 1
HC C - CH2 - C - NH - CH
CH
,CH,
XH.
CH-C-OK
If ο
Eine Mischung von 722 mg (otoo5 Mol) 1,2,5-Thiadiazol-3-essigsäure
und 9 ml Thionylchlorid wurde auf de« Wasserdampfbad 2o Minuten erhitzt und das überschüssige SOCl2
unter verringertem Druck bei 25°C entfernt. Zwei 25 ml-Anteile
Petroläther wurden zugegeben und jeweils im Vakuum abgetrieben, um die letzten Spuren SOCl2 zu entfernen. Das
zurückbleibende ölige 1,2,5-Thiadiazol-3-acetylchlorid wurde
in 25 ml Methylenchlorid gelöst und bei 0°C unter Rühren tropfenweise zu einer zuvor hergestellten LfJsung von 1 ,08 g
(o,oo5 Mol) 6-Aminopenicillansäure, 1tk ml (o,o1o Mol) Triäthylamin
und 25 ml CHgCl2, die durch Rühren bei 22°C während
3o Minuten und anschließendes Filtrieren erhalten worden war, gegeben. Nach der Zugabe wurde die sich ergebende
Lösung 1o Minuten in einem Eis-Salzbad gerührt und eine Stunde mit dem Bad entfernt. Die CH2C12-Lösung wurde dann
mit drei 25 ml-Anteilen Wasser und zwei 25 ml-Anteilen
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5 jtiger NaHCO. extrahiert. Die vereinten wässrigen Extrakte
wurden mit 5o al Äther beschichtet, gekühlt und in einem Eisbad gerührt, während ko %ige H-PO^ zugegeben wurde, bis ein
pH-Wert von 2 erreicht war. Der Ätherextrakt wurde mit einem
zweiten 25 ml-Ätherextrakt vereinigt und mit drei 25 ml-Anteilen Wasser gewaschen« Die Ätherlösung, welche die 6-(i,2,5-Thiadiazol-3-acetamid)-penicillansäure enthielt, wurde 1o Minuten über wasserfreiem NgSo. in einem Eisbad getrocknet,
filtriert und mit 2,5 »1 5o %igem KEH (Kalium-2-äthylhexanoat
in n-Butanol) behandelt. Das Produkt kristallisierte sofort und wurde Io Hinuten in einem Eisbad gekühlt, durch Filtration
gesammelt und mit drei Io ml-Anteilen Aceton und drei lo-ml-Anteilen "Skellysolve B" (Petroläther Kp = ko bis 6o°C) gewaschen und 3o Minuten bei 1 mm Hg über P2 0K getrocknet. Die
Ausbeute betrug 900 mg Kalium-6-(1t2(5-Thiadiazol-3-acetamid)
penioillanat, das sich bei 229 bis 230°C zersetzte. Die IR-
und NMR-Spektren stimmten alt der Struktur überein.
Analyse | .89 | ( | ; | H | H1 | 3N4° | ^S2K): |
C 37 | .76 | I | H | 3 | ·** | berechnet | |
C 37 | 3 | .65 | gefunden |
Es wurde gefunden, daß dieses Produkt Staph.aureus Smith bei 0,016 bis o,o31 meg/ml und Salmonella enteritidis bei etwa
o,25 mcg/ml hemmte und gegen Staph.aureus Smith und Salmonella
enteritidis bei oraler Verabreichung bei Mäusen einen CD- -Wert von ο,36 mg/kg bsw. 28 mg/kg zeigte und bei mehr als
2o mg/kg eine akute Toxizität besaß.
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Beispiel 2
Herstellung von Kalium-6-(1,2,5-thiadiazol-3-acetamid)penicillanat.
1311 g (o,o6o6 Mol) 6-Aminopenicillansäure und 12 t2k g
(o,1212 Mol) Triäthylamin wurden mit 12o ml Methylenchlorid
geschüttelt, bis die Mischung homogen war. Die Mischung wurde in einem Eisbad gekühlt und 0,0606 Mol p-Nitrophenyl-(it2,5-thiadiazol-3-yl)acetat unter Schütteln zugegeben
und die erhaltene Lösung bei Raumtemperatur stehen gelassen· Der Reaktionsverlauf wurde verfolgt durch periodisches Messen
des Infrarotspektrums der Mischung und Vergleich der rela- I tiven Intensitäten der Banden bei etwa 177o, I69o und i6oo cm";
für das ß-Lactam, Amid und Carboxylat. Die Reaktionsmischung ■
wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gehalten und über Nacht in den Kühlschrank eingestellt. Überschüssiger trockener j
Äther wurde zu der Mischung gegeben und das Triäthylaminsalz
von 6-(1f2,5-Thiadiazol-3-yl-acetamid)penicillansäure ausgefällt. Das ausgefällte Salz wurde filtriert und getrocknet. ;
Das Salz wurde in der Mindestmenge trockenem Methanol gelöst und eine Lösung von Kalium2-äthylhexanoat in n-Butanol (2,5
M., 25 ml) unter Schütteln zugegeben. Bei Zugabe von Äther
wurde Kalium-6-(1,2,5-thiadiazol~3-yl-acetamid)penicillanat
als Feststoff abgeschieden. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Äther gewaschen, anschließend
in Methanol gelöst, filtriert und mit Äther wieder ausgefällt. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Äther gewaschen
und im Vakuum getrocknet. Das Produkt, Kalium-6-(1,2,5-*hladiazol-3-acetanjid)penicillanat enthielt die ß-Lactamstruktur,
wie durch Infrarotanalyse gezeigt wurde, und hemmte Staph. aureus Smith bei o,o31 mcg/ml.
009833/1952
Claims (1)
- Patentansprüche7-(1f2,5-Thiadiazol-3-acetamid)penicillansäure der Formel0 .S. CH„Il ^^ \^ / 3HC C - CH2C - NH - CH CH ^CIl Il Il P0H>NN O = C -N CHCOOHund ihre nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salze.2.) Natriumsalz der Säure gemäß Anspruch 1 3·) Kaliumsalz der Säure gemäß Anspruch 1.h,) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel-CH2C - NH - CH CHN NO = CCHCOOHund ihrer niöht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen. - Unterlagen (Art.7 S t Ab*2 Nr.l009833/1952Salze, dadurch gekennzeichnet, daß aian 6-Aminopenicillansäure oder eines ihrer neutralen Salze mit etwa einer äquimolaren Menge eines Acylierungsderivats von 1,2,5-Thiadiazol-3-e3sig8äure in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von etwa 50 C acyliert.5.) Verfahren nach Anspruch k, dadurch gekennzeichnet, daß das Acylierungsmittel in Form eines aktiven Esters, aktiven Thioesters, Säurehalogenids, Säureanhydrids, gemischten Säureanhydrids, Säureazids oder der freien Säure in Gegenwart eines Carboiimid-Reaktionsmittels verwendet wird.2k6/mo009833/1952
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