DE3786834T2

DE3786834T2 - 5-Fluoro-Uracil-Derivate.

Info

Publication number: DE3786834T2
Application number: DE87106264T
Authority: DE
Inventors: Setsuro Aig De Blanche Fujii; Mitsuru Hirohashi; Yutaka Kojima; Yoshihito Yamamoto
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1986-04-30
Filing date: 1987-04-29
Publication date: 1994-03-03
Anticipated expiration: 2007-04-30
Also published as: GB2200352B; EP0247381A2; WO1987006582A1; EP0247381B1; DK691287D0; EP0247381A3; ES2058073T3; GB8730031D0; DK166088B; DE3786834D1; GB2200352A; KR950002161B1; JPH07103112B1; US5047521A; KR880701232A; DK166088C; DK691287A

Description

Diese Erfindung betrifft neue 5-Fluoruracilderivate.
In EP-A-0 180 188, veröffentlicht am 7. Mai 1986, sind 5-Fluoruracilderivate mit der Formel
beschrieben, in der Ra und Ra' gleich oder verschieden sind und einen Wasserstoff-, Phthalidyl-, Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl-, Niederalkylcarbamoyl-, Niederalkoxyniederalkyl-, Phenylniederalkoxyniederalkyl-, Acylrest oder einen Rest
darstellen, wobei Rb, Rc und Rd gleich oder verschieden sind und einen Wasserstoff-, Hydroxy-, Phenylniederalkoxy-, Phenylniederalkoxyniederalkoxy-, Niederalkanoyloxy- oder Aroyloxy- oder Aryloxycarbonyloxyrest darstellen, der 1 bis 3 Substituenten, gewählt aus Niederalkyl-, Niederalkoxyrest, Nitrogruppe und Halogenatomen am Phenylring aufweisen kann; falls Rb und Rc gleichzeitig Hydroxygruppen darstellen, können sie durch Alkyliden- oder Arylidenreste miteinander verbunden werden, wobei Alkylidendioxy- oder Arylidendioxyreste gebildet werden; falls Rb Wasserstoffatom ist, müssen Rc und Rd so sein, daß einer der Reste einen Phenylniederalkoxyrest darstellt, während der andere einen Hydroxy-, Niederalkanoyloxy- oder Aroyloxyrest darstellt.
Die erfindungsgemäßen 5-Fluoruracilderivate sind neue, in der Literatur nicht veröffentlichte, Verbindungen.
Wir haben umfassende Untersuchungen durchgeführt, um zu versuchen, die Antitumorwirkung von bekannten 5-Fluoruracilen und 2'-Deoxy-5-fluoruridinen zu verbessern und sie weniger giftig zu machen und in der Synthetisierung einer Gruppe neuer 2'-Deoxy-5-fluoruridinen, die in der 3'- und/oder 5'- Position mit einem Phenylniederalkylrest mit einem spezifischen Substituenten, mit einem heterocyclischen Niederalkylrest, der gegebenenfalls einen spezifischen Substituenten aufweist oder einem ungesättigten heterocyclischen Substituenten, der gegebenenfalls einen spezifischen Substituenten aufweist, substituiert sind; und einer Gruppe von neuen 5- Fluoruracilen, die in der 1-Position mit einem Niederalkylrest, der einen spezifischen Substituenten aufweist, substituiert sind und die einen spezifischen Acylrest, in der 3- Position eingeführt haben, Erfolg gehabt. Wir haben festgestellt, daß diese neuen Verbindungen in der Antitumorwirkung, Absorption, langandauernden Wirkung und therapeutischen Breite hervorragend, niedrig in der Giftigkeit und daher sehr als Antitumormittel geeignet sind.
Wir haben ebenfalls erfolgreich neue Verbindungen synthetisiert, die als Zwischenverbindungen für die Synthese der besagten neuen Verbindungen, die als Antitumormittel geeignet sind, verwendbar sind.
Die vorliegende Erfindung schafft ein 5-Fluoruracilderivat der Formel
wobei Ry ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest darstellt, Z einen Phenylniederalkoxyniederalkylrest, einen Thienylniederalkylrest, der gegebenenfalls mit einem Halogenatom am Thienylring substituiert ist, oder einen Rest
darstellt, in dem R¹ und R² jeweils ein Wasserstoffatom, einen Acylrest, einen Phenylniederalkylrest mit einem RxOCO- Rest am Phenylring, oder eine Gruppe -(A)nB darstellt, wobei der durch Ry, R¹ und R² dargestellte Acylrest ein Niederalkanoyl-, Benzoyl-, der gegebenenfalls 1 bis 3 Sustituenten gewählt aus Halogenatom, Niederalkyl- und Niederalkoxyrest aufweist, Phenoxycarbonylrest oder ein RxOCOYCO-Rest ist, wobei Rx im RxOCO-Rest und im RxOCOYCO-Rest eine Pyridylgruppe darstellt, die gegebenenfalls 1 bis 4 Substituenten aufweist, gewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Hydroxyl-, Oxo-, Halogen-, Amino-, Carboxyl-, Cyano-, Nitro-, Carbamoyl-, Niederalkylcarbamoyl-, Carboxyniederalkylcarbamoyl-, Niederalkoxycarbonylniederalkylcarbamoyl- und Phenylcarbamoylrest, der gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten gewählt aus Halogenatom, Niederalkyl- und Niederalkoxyrest aufweist, einem Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Niederalkoxycarbonyl-, Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl-, Niederalkoxyniederalkyl-, Phenylniederalkoxyniederalkyl-, Niederalkylthioniederalkyl-, Niederalkanoyloxy-, Benzoyloxyrest, der gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten gewählt aus Halogenatom, Niederalkyl- und Niederalkoxyrest aufweist, und einem Phenoxycarbonyloxyrest, Y im RxOCOYCO-Rest ein Arylenrest ist, A in der Gruppe (A)nB ein Niederalkylenrest ist, n in dieser Gruppe 0 oder 1 ist, und B in dieser Gruppe ein 5- oder 6-gliedriger ungesättigter heterocyclischer Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen, gewählt aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen, ist und gegebenenfalls mit einem Benzol-, Naphthalin- oder Pyridinring kondensiert ist, der heterocyclische Ring gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten daran gebunden hat, wobei die Substituenten aus der Gruppe bestehend aus einem Hydroxyl-, Cyano-, Halogen-, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Phenyl- und Niederalkoxyrest mit 1 bis 2 Phenylgruppen, die gegebenenfalls mit einem Niederalkoxyrest oder einem Halogenatom am Phenylring substituiert sind, einem Phenoxyrest, der gegebenenfalls mit einem Halogenatom oder einem Niederalkoxyrest am Phenylring substituiert ist, einem Nitro-, Oxo-, Benzoyloxy-, Niederalkoxycarbonyl-, Niederalkanoyloxy-, Phenylniederalkylthiorest und einem RxOCO-Rest (in dem Rx die vorstehend angegebene Bedeutung hat) gewählt sind, mit der Maßgabe, daß, falls R¹ ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest darstellt, R² kein Wasserstoffatom oder Acylrest ist und daß, falls Z einen Phenylniederalkoxyniederalkyl- oder Thienylniederalkylrest, der gegebenenfalls mit einem Halogenatom am Thienylring substituiert ist, darstellt, Ry einen Acylrest der Formel
darstellt.
Die erfindungsgemäßen 5-Fluoruracilderivate mit der Formel (1) schließen Verbindungen, die durch die folgenden Formeln (1α) und (1β) dargestellt werden
in der R¹ und R² die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R³ den gleichen Rest wie Ry darstellt,
in der R1A einen Phenylniederalkoxyniederalkylrest, Thienylniederalkylrest, der gegebenenfalls mit einem Halogenatom am Thienylring substituiert ist, ein.
Die Verbindungen der Formeln (1α) und (1β) besitzen allgemein hohe Antitumorwirkung, Absorption, langandauernde Wirkung und therapeutische Breite, niedrige Giftigkeit und sind daher sehr als Antitumormittel geeignet.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen schließen die folgenden ein:
1. Verbindungen gemäß Formel 1α, wobei mindestens einer der Reste R¹ und R² ein Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylrest mit einem RxOCO-Rest am Phenylring ist.
2. Verbindung gemäß Formel 1α, wobei mindestens einer der Reste R¹ und R² eine Gruppe -(A)nB darstellt, in der n der Wert 1 ist.
3. Verbindung gemäß Formel 1α, wobei mindestens einer der Reste R¹ und R² eine Gruppe -(A)nB darstellt, in der n der Wert 0 ist.
4. Verbindung gemäß Punkt 1, wobei R² und R³ jeweils ein Wasserstoffatom darstellen.
5. Verbindung gemäß Punkt 4, wobei R¹ durch die Formel
dargestellt wird, in der Rx1 eine Hydroxylgruppe oder eine Benzoyloxygruppe mit gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten, gewählt aus der Gruppe C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest und Halogenatom, ist, und Rx4 eine Cyanogruppe darstellt.
6. Verbindung gemäß Punkt 2, wobei R¹ eine Gruppe -(A)nB und R² ein Wasserstoffatom darstellt.
7. Verbindung gemäß Punkt 2, wobei R¹ eine Gruppe -(A)nB und R² einen Acylrest darstellt.
8. Verbindung gemäß Punkt 2, wobei R¹ ein Wasserstoffatom und R² eine Gruppe -(A)nB darstellt.
9. Verbindung gemäß Punkt 6, wobei der durch B in der heterocyclischen Gruppe dargestellte heterocyclische Ring Furan oder Thiophen ist, das jeweils substituiert oder unsubstituiert ist, und R³ ein Wasserstoffatom darstellt.
10. Verbindung gemäß Punkt 6, wobei der durch B in der heterocyclischen Gruppe dargestellte heterocyclische Ring Pyridin, Chinolin, Benzofuran oder Thiazol ist, das jeweils substituiert oder unsubstituiert ist, und R³ ein Wasserstoffatom darstellt.
11. Verbindung gemäß Punkt 6, wobei der durch B in der heterocyclischen Gruppe dargestellte heterocyclische Ring Furan oder Thiophen ist, das jeweils substituiert oder unsubstituiert ist, und R³ einen Acylrest darstellt.
12. Verbindung gemäß Punkt 9, wobei der durch B in der heterocyclischen Gruppe dargestellte heterocyclische Ring Furan oder Thiophen ist, das jeweils gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, gewählt aus der Gruppe Halogenatom, C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest, aufweist, und A eine Methylengruppe darstellt.
13. Verbindung gemäß Punkt 10, wobei der durch B in der heterocyclischen Gruppe dargestellte heterocyclische Ring Pyridin, Chinolin, Benzofuran oder Thiazol ist, das jeweils gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, gewählt aus der Gruppe Halogenatom, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest, aufweist, und A eine Methylengruppe darstellt.
14. Verbindung gemäß Punkt 11, wobei R³ eine Benzoylgruppe mit gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten, gewählt aus der Gruppe C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest und Halogenatom, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylrest oder ein Rest der Formel
ist, wobei Rx4 eine Cyanogruppe darstellt, Rx1 eine Benzoyloxygruppe gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, gewählt aus der Gruppe C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest und Halogenatom, oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, der durch B in der heterocyclischen Gruppe dargestellte heterocyclische Ring Furan oder Thiophen ist, das jeweils gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, gewählt aus der Gruppe Halogenatom, C&sub1;-C&sub6;- Alkylrest und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest, aufweist, und A eine Methylengruppe darstellt.
15. Verbindung gemäß Punkt 7, wobei R² einen C&sub1;-C&sub6;- Alkanoylrest oder eine Benzoylgruppe gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, gewählt aus der Gruppe Halogenatom, C&sub1;- C&sub6;-Alkyl- und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest, bedeutet, der durch B in der heterocyclischen Gruppe dargestellte heterocyclische Ring Furan oder Thiophen ist, das jeweils substituiert oder unsubstituiert ist, und R³ ein Wasserstoffatom darstellt.
16. Verbindung gemäß Punkt 7, wobei R² einen C&sub1;-C&sub6;- Alkanoylrest oder eine Benzoylgruppe gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten gewählt aus der Gruppe Halogenatom, C&sub1;- C&sub6;-Alkyl- und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest, bedeutet, der durch B in der heterocyclischen Gruppe dargestellte heterocyclische Ring Pyridin, Chinolin, Benzofuran oder Thiazol ist, das jeweils substituiert oder unsubstituiert ist, und R³ ein Wasserstoffatom darstellt.
17. Verbindung gemäß Punkt 7, wobei R² einen C&sub1;-C&sub6;- Alkanoylrest oder eine Benzoylgruppe gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, gewählt aus der Gruppe Halogenatom, C&sub1;- C&sub6;-Alkyl- und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest, bedeutet, der durch B in der heterocyclischen Gruppe dargestellte heterocyclische Ring Furan oder Thiophen ist, das jeweils substituiert oder unsubstituiert ist, und R³ einen Acylrest darstellt.
18. Verbindung gemäß Punkt 15, wobei der durch B in der heterocyclischen Gruppe dargestellte heterocyclische Ring Furan oder Thiophen ist, das jeweils gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, gewählt aus der Gruppe Halogenatom, C&sub1;-C&sub6;- Alkylrest und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest, aufweist, und A eine Methylengruppe darstellt.
19. Verbindung gemäß Punkt 16, wobei der durch B in der heterocyclischen Gruppe dargestellte heterocyclische Ring Pyridin, Chinolin, Benzofuran oder Thiazol ist, das jeweils gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, gewählt aus der Gruppe Halogenatom, C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest, besitzt, und A eine Methylengruppe darstellt.
20. Verbindung gemäß Punkt 17, wobei R³ eine Benzoylgruppe, gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, gewählt aus der Gruppe C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest und Halogenatom, einen C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylrest oder einen Rest der Formel
darstellt, in der Rx4 eine Cyanogruppe ist, Rx1 eine Benzoyloxygruppe, gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, gewählt aus der Gruppe C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest und Halogenatom, oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, der durch B in der heterocyclischen Gruppe dargestellte heterocyclische Ring Furan oder Thiophen ist, das jeweils gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, gewählt aus der Gruppe Halogenatom, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest, aufweist.
21. Verbindung gemäß Punkt 3, wobei der durch B in der heterocyclischen Gruppe dargestellte heterocyclische Ring einer, gewählt aus der Gruppe, die aus Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Pyridazin, 1,3,5-Triazin, Tetrazol, Thiazol, Chinolin, Isochinolin, 1,5-Naphthyridin, 1,5-Naphthyridin, Benzthiazol, Chinoxalin, Phthalazin und Benz-(f)-chinolin besteht, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sind, ist.
22. Verbindung gemäß Punkt 21, wobei R¹ eine Gruppe -(A)nB darstellt, und R² und R³ jeweils ein Wasserstoffatom darstellen.
23. Verbindung gemäß Punkt 22, wobei der heterocyclische Ring substituiertes oder unsubstituiertes Pyridin ist.
24. Verbindung gemäß Punkt 9, wobei der durch B in der heterocyclischen Gruppe dargestellte heterocyclische Ring Thienyl oder Furanyl ist, das jeweils substituiert oder unsubstituiert ist, und R³ ein Wasserstoffatom darstellt.
25. Verbindung gemäß Punkt 24, wobei der heterocyclische Ring Thienyl oder Furanyl ist, jeweils gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten aus der Gruppe C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest, Halogenatom und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest, und A eine Methylengruppe darstellt.
In der Beschreibung soll der Begriff "Halogen", allein verwendet oder in verschiedenen Resten enthalten, Fluor-, Chlor-, Brom-, Jodatome etc. einschließen. Der Begriff "Niederalkyl", allein verwendet oder in verschiedenen Resten enthalten, soll C&sub1;-C&sub6;-gerad- oder -verzweigtkettige Alkylreste, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert-Butyl-, Pentyl-, Hexylgruppen etc., einschließen. Weiter soll in der Beschreibung der Begriff "Niederalkoxy", als solcher in Niederalkoxyrest und in Niederalkoxycarbonylrest verwendet oder in verschiedenen Resten enthalten, C&sub1;-C&sub6;-gerad- oder -verzweigtkettige Alkoxyreste, wie Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, tert-Butoxy-, Pentyloxy-, Hexyloxygruppen etc., einschließen. Ebenfalls soll in der Beschreibung der Begriff "Niederalkylen", als solcher verwendet oder in verschiedenen Resten enthalten, C&sub1;-C&sub6;-gerad- oder -verzweigtkettige Alkylenreste, wie Methylen-, Ethylen-, Trimethylen-, 1-Methylethylen-, Tetramethylen-, 2-Methyltrimethylen-, Pentamethylen-, Hexamethylengruppen etc., einschließen.
In der Beschreibung und den Ansprüchen und insbesondere in Bezug auf die allgemeinen Formeln und Reaktionsschemata wird der Begriff "Acyl" verwendet, um einen Niederalkanoyl-, Benzoylrest, der gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten, gewählt aus Halogenatom, Niederalkyl- und Niederalkoxyrest, aufweist, einen Phenoxycarbonylrest oder einen RxOCOYCO-Rest zu bezeichnen, wobei Rx und Y die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
Beispiele der in der Verbindung der Formel (1α) gemäß der vorliegenden Erfindung enthaltenen Reste sind nachstehend beschrieben.
Beispiele der Acylreste sind wie folgt:
(i) C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylreste, wie Formyl-, Acetyl-, Propanoyl-, Butanoyl-, Isobutanoyl-, Pentanoyl-, Hexanoylgruppen etc.;
(ii) Benzoylgruppen, die gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, gewählt aus der Gruppe, die aus Halogenatom, Niederalkyl- und Niederalkoxyrest besteht, substituiert sind, wie Benzoyl-, 2-Methylbenzoyl-, 3-Methylbenzoyl-, 4-Methylbenzoyl-, 2,4-Dimethylbenzoyl-, 3,4,5-Trimethylbenzoyl-, 4- Ethylbenzoyl-, 2-Methoxybenzoyl-, 3-Methoxybenzoyl-, 4-Methoxybenzoyl-, 2,4-Dimethoxybenzoyl-, 3,4,5-Trimethoxybenzoyl-, 4-Ethoxybenzoyl-, 2-Methoxy-4-ethoxybenzyol-, 2-Propoxybenzoyl-, 3-Propoxybenzoyl-, 4-Propoxybenzoyl-, 2,4-Dipropoxybenzoyl-, 3,4,5-Tripropoxybenzoyl-, 2-Chlorbenzoyl-, 3-Chlorbenzoyl-, 4-Chlorbenzoyl-, 2,3-Dichlorbenzoyl-, 2,4,6-Trichlorbenzoyl-, 2-Brombenzoyl-, 4-Fluorbenzoylgruppen etc.;
(iii) Phenoxycarbonylrest
(iv) Pyridyloxycarbonylarylencarbonylrest der Formel
wobei Rx und Y die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
Die durch Rx im Rest der Formel (Y) dargestellten Substituenten am substituierten Pyridylrest werden nachstehend veranschaulicht:
(a) Beispiele der Niederalkylcarbamoylreste sind Alkylcarbamoylreste mit einem oder zwei C&sub1;-C&sub6;-Alkylresten, wie N- Methylcarbamoyl-, N-Ethylcarbamoyl-, N-Propylcarbamoyl-, N- Isopropylcarbamoyl-, N-Butylcarbamoyl-, N-tert-Butylcarbamoyl-, N-Pentylcarbamoyl-, N-Hexylcarbamoyl-, N,N-Dimethylcarbamoyl-, N,N-Diethylcarbamoyl-, N,N-Dipropylcarbamoyl-, N- Isopropyl-N-methylcarbamoyl-, N-Ethyl-N-methylcarbamoyl-, N- Methyl-N-pentylcarbamoyl-, N-Propyl-N-pentylcarbamoyl-, N,N- Dipentylcarbamoyl-, N-Ethyl-N-hexylcarbamoyl-, N-Hexyl-N- pentylcarbamoyl-, N,N-Dihexylcarbamoylgruppen und ähnliche.
(b) Beispiele der Carboxyniederalkylcarbamoylreste sind (Carboxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl)carbamoylreste, wie Carboxymethylcarbamoyl-, 2-Carboxyethylcarbamoyl-, 3-Carboxypropylcarbamoyl-, 4-Carboxybutylcarbamoyl-, 2-Carboxy-1,1-dimethylethylcarbamoyl-, 5-Carboxypentylcarbamoyl-, 6-Carboxyhexylcarbamoylgruppen und ähnliche.
(c) Beispiele der Niederalkoxycarbonylniederalkylcarbamoylreste sind mit einem Alkoxycarbonylalkylrest substituierte Carbamoylreste, bei denen die Alkoxyeinheit und die Alkyleinheit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, wie Methoxycarbonylmethylcarbamoyl-,3-Methoxycarbonylpropylcarbamoyl-, Ethoxycarbonylmethylcarbamoyl-, Propoxycarbonylmethylcarbamoyl-, Isopropoxycarbonylmethylcarbamoyl-, Butoxycarbonylmethylcarbamoyl-,tert-Butoxycarbonylmethylcarbamoyl-, Pentyloxycarbonylmethylcarbamoyl-, Hexyloxycarbonylmethylcarbamoyl-, 2-Methoxycarbonylethylcarbamoyl-, 2-Methoxycarbonyl-1-methylethylcarbamoyl-, 4-Methoxycarbonylbutylcarbamoyl-, 5-Methoxycarbonylpentylcarbamoyl-, 6-Methoxycarbonylhexylcarbamoyl-, 2-Ethoxycarbonylethylcarbamoyl-, 4- Ethoxycarbonylbutylcarbamoyl-, 6-Propoxycarbonylhexylcarbamoyl-, 5-Isopropoxycarbonylpentylcarbamoyl-, 1,1-Dimethyl-2- butoxycarbonylethylcarbamoyl-, 2-Methyl-3-tert-butoxycarbonylpropylcarbamoyl-,2-Pentyloxycarbonylethylcarbamoyl-, Hexyloxycarbonylethylcarbamoylgruppen und ähnliche.
(d) Beispiele der Phenylcarbamoylreste, die gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten, gewählt aus der Gruppe, die aus OHalogenatom, Niederalkyl- und Niederalkoxyrest besteht, am Phenylring aufweisen, sind Carbamoylreste mit einer oder zwei Phenylgruppen, die gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten, gewählt aus der Gruppe Halogenatom, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy- und C&sub1;-C&sub6;- Alkylrest am Phenylring aufweisen, wie N-(2-Chlorphenyl)carbamoyl-, N-(3,5-Dichlor)phenylcarbamoyl-, N-(3-Methoxyphenyl)carbamoyl-, N-(4-Propoxyphenyl)carbamoyl-, N-(2- Methylphenyl)carbamoyl-, N-(4-Ethylphenyl)carbamoyl-, N-(3- Isopropylphenyl)carbamoyl-, N-(4-Hexylphenyl)carbamoyl-, N- Phenylcarbamoyl-, N,N-Diphenylcarbamoylgruppen und ähnliche.
(e) Beispiele der Niederalkenylreste sind C&sub2;-C&sub6;- Alkenylreste, wie Vinyl-, Allyl-, 2-Butenyl-, 3-Butenyl-, 1- Methylallyl-, 2-Pentenyl-, 2-Hexenylgruppen und ähnliche.
(f) Beispiele der Niederalkoxycarbonylreste sind Carbonylreste mit C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyresten, wie Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, tert- Butoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, Pentyloxycarbonyl-, Hexyloxycarbonylgruppen und ähnliche.
(g) Beispiele der Tetrahydrofuranylreste sind 2- Tetrahydrofuranyl-, 3-Tetrahydrofuranylgruppen und ähnliche.
(h) Beispiele der Tetrahydropyranylreste sind 2- Tetrahydropyranyl-, 3-Tetrahydropyranyl-, 4-Tetrahydropyranylgruppen und ähnliche.
(i) Beispiele der Niederalkoxyniederalkylreste sind Alkoxyakylreste, bei denen die Alkoxyeinheit und Alkyleinheit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, wie Methoxymethyl-, Ethoxymethyl-, propoxymethyl-, 3-Methoxypropyl-, 4-Ethoxybutyl-, 6-Propoxyhexyl-, 5-Isopropoxypentyl-, 1,1- Dimethyl-2-butoxyethyl-, 2-Methyl-3-tert-butoxypropyl-, 2- Pentyloxyethyl-, 2-Hexyloxyethylgruppen und ähnliche.
(j) Beispiele der Phenylniederalkoxyniederalkylreste sind Alkoxyalkylreste, die mit einer Phenylgruppe substituiert sind und bei denen die Alkoxyeinheit und die Alkyleinheit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, wie Benzyloxymethyl-, 2-Benzyloxyethyl-, 5-(2-phenylpentyloxy)pentyl-, 6-Benzyloxyhexyl-, 6-(4-Phenylhexyloxy)hexyl-, 2-Phenylethoxymethyl-, 2-Phenylmethoxy)ethyl-, 2-(Phenylmethoxy)propyl-, 4-(Phenylmethoxy)butyl-, 5-(Phenylmethoxy)pentyl-, 6- Phenylmethoxy)hexyl-, 2- (2-Phenylethoxy)ethyl-, 2-(4-Phenylbutoxy)ethyl-, 4-(4-Phenylbutoxy)butyl-, 6-Phenylmethoxyhexylgruppen und ähnliche.
(k) Beispiele der Niederalkylthioniederalkylreste sind C&sub1;-C&sub6;-AlkylthioC&sub1;-C&sub6;-alkylreste, wie Methylthiomethyl-, Ethylthiomethyl-, Propylthiomethyl-, Butylthiomethyl-, tert- Butylthiomethyl-, Methylthiobutyl-, Ethylthiohexylgruppen und ähnliche.
(l) Beispiele der Niederalkanoyloxyreste sind die im vorstehenden Punkt (i) veranschaulichten, die Alkanoylreste aufweisen.
(m) Beispiele der Benzoyloxygruppen, die gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten gewählt aus Halogenatom, Niederalkyl- und Niederalkoxyrest aufweisen, sind die im vorstehenden Punkt (ii) veranschaulichten, die eine Benzoyl- oder substituierte Benzoylgruppe aufweisen.
Bei dem durch Rx dargestellten substituierten Pyridylrest ist der Pyridinring vorzugsweise an einer der 2- bis 6- Positionen mit einem bis vier Substituenten, gewählt aus der Gruppe, die aus Hydroxy-, Halogen-, Amino-, Carboxyl-, Cyano-, Nitro-, Oxo-, Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Niederalkoxycarbonyl-, Carbamoyl-, Niederalkanoyloxyrest, Benzoyloxygruppe, die gegebenenfalls Substituenten aufweist, und Phenoxycarbonyloxyrest, unter den vorstehend veranschaulichten Substituenten gewählt ist, substituiert oder vorzugsweise in der 1-Position mit einem Carbamoyl-, Niederalkylcarbamoyl-, Carboxyniederalkylcarbamoyl-, Phenylcarbamoylrest, der gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten, gewählt aus der Gruppe Halogenatom, Niederalkoxy- und Niederalkylrest, am Phenylring aufweist, Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl-, Phthalidyl-, Niederalkoxyniederalkyl-, Niederalkylthioniederalkyl-, Phenylniederalkoxyniederalkyl- oder Niederalkoxycarbonylniederalkylcarbamoylrest, unter den vorstehend veranschaulichten Substituenten, substituiert.
Beispiele der durch Rx dargestellten Pyridylreste, die gegebenenfalls die vorstehenden verschiedenen Substituenten haben, sind folgende:
2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl,
2-Hydroxy-3-pyridyl, 2-Hydroxy-4-pyridyl,
2-Hydroxy-5-pyridyl, 2-Hydroxy-6-pyridyl,
2-Hydroxy-5-chlor-3-pyridyl,
2-Hydroxy-5-chlor-4-pyridyl,
4-Hydroxy-5-chlor-2-pyridyl,
2-Hydroxy-5-chlor-6-pyridyl,
2-Hydroxy-5-fluor-4-pyridyl,
4-Hydroxy-5-fluor-2-pyridyl,
2-Hydroxy-5-fluor-6-pyridyl,
2-Hydroxy-5-brom-4-pyridyl,
4-Hydroxy-5-brom-2-pyridyl,
2-Hydroxy-5-brom-6-pyridyl,
2-Hydroxy-5-jod-4-pyridyl,
4-Hydroxy-5-jod-2-pyridyl,
2-Hydroxy-5-jod-6-pyridyl,
2-Hydroxy-3-brom-4-pyridyl,
4-Hydroxy-3-brom-2-pyridyl,
2-Hydroxy-3-chlor-4-pyridyl,
4-Hydroxy-3-chlor-2-pyridyl,
2-Hydroxy-3-chlor-6-pyridyl,
2-Hydroxy-4-chlor-6-pyridyl,
1-(2-Tetrahydrofuranyl)-1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridyl,
1-(2-Tetrahydrofuranyl)-1,2-dihydro-2-oxo-4-pyridyl,
1-(2-Tetrahydrofuranyl)-1,2-dihydro-2-oxo-5-pyridyl,
1-(2-Tetrahydrofuranyl)-1,2-dihydro-2-oxo-6-pyridyl,
1-(3-Tetrahydrofuranyl)-1,2-dihydro-2-oxo-4-pyridyl,
1-(2-Tetrahydrofuranyl)-1,2-dihydro-2-oxo-5-chlor-4-pyridyl,
1-(2-Tetrahydrofuranyl)-1,2-dihydro-2-oxo-5-chlor-6-pyridyl,
1-(2-Tetrahydrofuranyl)-1,2-dihydro-2-oxo-5-fluor-4-pyridyl,
1-(2-Tetrahydrofuranyl)-1,2-dihydro-2-oxo-5-brom-4-pyridyl,
1-(2-Tetrahydrofuranyl)-1,2-dihydro-2-oxo-5-jod-4-pyridyl,
1-(3-Tetrahydrofuranyl)-1,2-dihydro-2-oxo-5-chlor-4-pyridyl,
1-(2-Tetrahydrofuranyl)-1,2-dihydro-2-oxo-3-chlor-4-pyridyl,
1-Ethoxymethyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridyl,
1-Ethoxymethyl-1,2-dihydro-2-oxo-4-pyridyl,
1-Ethoxymethyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-pyridyl,
1-Ethoxymethyl-1,2-dihydro-2-oxo-6-pyridyl,
1-Methoxymethyl-1,2-dihydro-2-oxo-4-pyridyl,
1-(2-Methoxyethyl)-1,2-dihydro-2-oxo-4-pyridyl,
1-Ethoxymethyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-chlor-3-pyridyl,
1-Ethoxymethyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-chlor-4-pyridyl,
1-Ethoxymethyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-chlor-6-pyridyl,
1-Ethoxymethyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-fluor-4-pyridyl,
1-Ethoxymethyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-brom-4-pyridyl,
1-Ethoxymethyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-jod-4-pyridyl,
1-Methoxymethyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-chlor-4-pyridyl,
1-(2-Methoxyethyl)-1,2-dihydro-2-oxo-5-chlor-4-pyridyl,
1-(2-Ethoxymethyl)-1,2-dihydro-2-oxo-3-chlor-4-pyridyl,
2-Acetyloxy-5-chlor-4-pyridyl,
2-Acetyloxy-5-fluor-4-pyridyl,
2-Acetyloxy-5-brom-4-pyridyl,
2-Acetyloxy-5-jod-4-pyridyl,
2-Acetyloxy-5-methyl-4-pyridyl,
2-Acetyloxy-5-cyano-4-pyridyl,
2-Acetyloxy-5-nitro-4-pyridyl,
2-Acetyloxy-5-carboxy-4-pyridyl,
2-Propanoyloxy-5-chlor-4-pyridyl,
2-Butanoyloxy-5-chlor-4-pyridyl,
2-Isobutanoyloxy-5-chlor-4-pyridyl,
2-Pentanoyloxy-5-chlor-4-pyridyl,
2-Hexanoyloxy-5-chlor-4-pyridyl,
3-Acetyloxy-5-chlor-4-pyridyl,
2-Acetyloxy-3-chlor-4-pyridyl,
4-Acetyloxy-5-chlor-2-pyridyl,
4-Acetyloxy-5-fluor-2-pyridyl,
4-Acetyloxy-5-brom-2-pyridyl,
4-Acetyloxy-5-jod-2-pyridyl,
4-Acetyloxy-5-methyl-2-pyridyl,
4-Acetyloxy-5-cyano-2-pyridyl,
4-Acetyloxy-5-nitro-2-pyridyl,
4-Acetyloxy-5-carboxy-2-pyridyl,
6-Acetyloxy-5-chlor-2-pyridyl,
4-Propionyloxy-5-chlor-2-pyridyl,
4-Butanoyloxy-5-chlor-2-pyridyl,
4-Isobutanoyloxy-5-chlor-2-pyridyl,
4-Pentanoyloxy-5-chlor-2-pyridyl,
4-Hexanoyloxy-5-chlor-2-pyridyl,
4-Acetyloxy-3-chlor-2-pyridyl,
3-Acetyloxy-5-chlor-2-pyridyl,
2-Acetyloxy-4-pyridyl, 2-Propionyloxy-4-pyridyl,
2-Hexanoyloxy-4-pyridyl, 4-Acetyloxy-2-pyridyl,
4-Propionyloxy-2-pyridyl, 4-Hexanoyloxy-2-pyridyl,
2-Benzoyloxy-4-pyridyl, 3-Benzoyloxy-4-pyridyl,
4-Benzoyloxy-2-pyridyl, 3-Benzoyloxy-2-pyridyl,
2-(2-Methylbenzoyl)oxy-4-pyridyl,
2-(3-Methylbenzoyl)oxy-4-pyridyl,
2-(4-Methylbenzoyl)oxy-4-pyridyl,
2-(4-Ethylbenzoyl)oxy-4-pyridyl,
2-(2-Chlorbenzoyl)oxy-4-pyridyl,
2-(3-Chlorbenzoyl)oxy-4-pyridyl,
2-(4-Chlorbenzoyl)oxy-4-pyridyl,
2-(4-Fluorbenzoyl)oxy-4-pyridyl,
2-(4-tert-Butylbenzoyl)oxy-4-pyridyl,
2-(4-Hexylbenzoyl)oxy-4-pyridyl,
4-(2-Methylbenzoyl)oxy-2-pyridyl,
4-(4-Ethylbenzoyl)oxy-2-pyridyl,
4-(3-Chlorbenzoyl)oxy-2-pyridyl,
4-(4-Fluorbenzoyl)oxy-2-pyridyl,
4-(4-tert-Butylbenzoyl)oxy-2-pyridyl,
2-Benzoyloxy-5-chlor-4-pyridyl,
2-Benzoyloxy-5-fluor-4-pyridyl,
2-Benzoyloxy-5-brom-4-pyridyl,
2-Benzoyloxy-5-jod-4-pyridyl,
2-Benzoyloxy-5-methyl-4-pyridyl,
2-Benzoyloxy-5-cyano-4-pyridyl,
2-Benzoyloxy-5-nitro-4-pyridyl,
2-Benzoyloxy-5-carboxy-4-pyridyl,
3-Benzoyloxy-5-chlor-4-pyridyl,
2-Benzoyloxy-3-chlor-4-pyridyl,
2-(2-Methylbenzoyl)oxy-5-chlor-4-pyridyl,
2-(3-Methylbenzoyl)oxy-5-chlor-4-pyridyl,
2-(4-Methylbenzoyl)oxy-5-chlor-4-pyridyl,
2-(3,4,5-Trimethylbenzoyl)oxy-5-chlor-4-pyridyl,
2-(4-Ethylbenzoyl)oxy-5-chlor-4-pyridyl,
2-(4-tert-Butylbenzoyl)oxy-5-fluor-4-pyridyl,
2-(4-Hexylbenzoyl)oxy-5-brom-4-pyridyl,
2-(2-Chlorbenzoyl)oxy-5-chlor-4-pyridyl,
2-(3-Chlorbenzoyl)oxy-5-chlor-4-pyridyl,
2-(4-Chlorbenzoyl)oxy-5-chlor-4-pyridyl,
2-(4-Fluorbenzoyl)oxy-5-chlor-4-pyridyl,
2-(2,4-Dichlorbenzoyl)oxy-5-chlor-4-pyridyl,
2-(3,4,5-Trichlorbenzoyl)oxy-5-chlor-4-pyridyl,
2-(2-Methoxybenzoyl)oxy-5-chlor-4-pyridyl,
2-(3-Methoxybenzoyl)oxy-5-chlor-4-pyridyl,
2-(4-Methoxybenzoyl)oxy-5-chlor-4-pyridyl,
2-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)oxy-5-chlor-4-pyridyl,
4-Benzoyloxy-5-chlor-2-pyridyl,
4-Benzoyloxy-5-fluor-2-pyridyl,
4-Benzoyloxy-5-brom-2-pyridyl,
4-Benzoyloxy-5-jod-2-pyridyl,
4-Benzoyloxy-5-methyl-2-pyridyl,
4-Benzoyloxy-5-cyano-2-pyridyl,
4-Benzoyloxy-5-nitro-2-pyridyl,
4-Benzoyloxy-5-carboxy-2-pyridyl,
3-Benzoyloxy-5-chlor-2-pyridyl,
6-Benzoyloxy-5-chlor-2-pyridyl,
4-(4-Methylbenzoyl)oxy-5-chlor-2-pyridyl,
4-(2,4-Dimethylbenzoyl)oxy-5-chlor-2-pyridyl,
4-(3,4,5-Trimethylbenzoyl)oxy-5-chlor-2-pyridyl,
4-(2-Chlorbenzoyl)oxy-5-chlor-2-pyridyl,
4-(2,4-Dichlorbenzoyl)oxy-5-chlor-2-pyridyl,
4-(4-Methoxybenzoyl)oxy-5-chlor-2-pyridyl,
1-Phthalidyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridyl,
1-Phthalidyl-1,2-dihydro-2-oxo-4-pyridyl,
1-Phthalidyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-pyridyl,
1-Phthalidyl-1,2-dihydro-2-oxo-6-pyridyl,
1-Carbomethoxymethylcarbamoyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridyl,
1-Carbomethoxymethylcarbamoyl-1,2-dihydro-2-oxo-4-pyridyl,
1-Carbomethoxymethylcarbamoyl-1,2-dihydro-2-oxo-5-pyridyl,
1-Carbomethoxymethylcarbamoyl-1,2-dihydro-2-oxo-6-pyridyl,
1-Carboethoxymethylcarbamoyl-1,2-dihydro-2-oxo-4-pyridyl,
2-Hydroxy-5-methyl-3-pyridyl,
2-Hydroxy-5-methyl-4-pyridyl,
2-Hydroxy-5-methyl-6-pyridyl,
2-Hydroxy-5-ethyl-4-pyridyl,
2-Hydroxy-3-methyl-4-pyridyl,
2-Hydroxy-3-cyano-4-pyridyl,
2-Hydroxy-3-cyano-5-pyridyl,
2-Hydroxy-3-cyano-6-pyridyl,
2-Hydroxy-5-cyano-6-pyridyl,
2-Hydroxy-3-nitro-4-pyridyl,
2-Hydroxy-3-nitro-5-pyridyl,
2-Hydroxy-5-nitro-6-pyridyl,
2-Hydroxy-4-nitro-6-pyridyl,
2-Hydroxy-5-carboxy-3-pyridyl,
2-Hydroxy-5-carboxy-4-pyridyl,
2-Hydroxy-5-carboxy-6-pyridyl,
2-Hydroxy-3-carboxy-4-pyridyl,
2-Hydroxy-5-ethoxycarbonyl-3-pyridyl,
2-Hydroxy-5-ethoxycarbonyl-4-pyridyl,
2-Hydroxy-5-ethoxycarbonyl-6-pyridyl,
2-Hydroxy-3-ethoxycarbonyl-4-pyridyl,
2-Hydroxy-3,5-dichlor-4-pyridyl,
2-Hydroxy-3,5-dichlor-6-pyridyl,
2-Hydroxy-3,5-dibrom-4-pyridyl,
2-Hydroxy-3,5-dibrom-6-pyridyl,
2-Hydroxy-3-amino-4-pyridyl,
2-Hydroxy-3-amino-5-pyridyl,
2-Hydroxy-3-amino-6-pyridyl,
2-Hydroxy-3-carbamoyl-4-pyridyl,
2-Hydroxy-3-carbamoyl-5-pyridyl,
2-Hydroxy-3-carbamoyl-6-pyridyl,
2,4-Dihydroxy-6-pyridyl,
2,6-Dihydroxy-4-pyridyl,
1-(Benzyloxymethyl)-5-chlor-1,2-dihydro-2-oxo-4-pyridyl,
1-(Benzyloxymethyl)-5-fluor-1,2-dihydro-2-oxo-6-pyridyl,
1-(β-Phenethyloxymethyl)-5-brom-1,2-dihydro-2-oxo-4-pyridyl,
1-(2-Benzyloxyethyl)-5-chlor-1,2-dihydro-2-oxo-4-pyridyl,
5-Fluor-4-hexanoyloxy-2-pyridyl,
5-Chlor-4-hexanoyloxy-2-pyridyl,
5-Brom-4-hexanoyloxy-2-pyridyl,
5-Jod-4-hexanoyloxy-2-pyridyl,
6-Benzoyloxy-3-cyoano-2-pyridyl,
6-(2-Chlorbenzoyloxy)3-cyano-2-pyridyl,
6-(3-Chlorbenzoyloxy)-3-cyano-2-pyridyl,
6-(4-Chlorbenzoyloxy)-3-cyano-2-pyridyl,
6-(2-Methylbenzoyloxy)-3-cyano-2-pyridyl,
6-(3-Methylbenzoyloxy)-3-cyano-2-pyridyl,
6-(4-Methylbenzoyloxy)-3-cyano-2-pyridyl,
6-Hydroxy-3-cyano-2-pyridyl,
2-Hydroxy-3-chlor-6-pyridyl,
6-Hydroxy-3-chlor-2-pyridyl,
2-Hydroxy-3-fluor-6-pyridyl,
6-Hydroxy-3-fluor-2-pyridyl und ähnliches.
Die durch Y in dem pyridyloxycarbonylarylencarbonylrest der Formel (Y) dargestellten Arylenreste schließen zweiwertige Reste ein, gebildet aus aromatischen Kohlenwasserstoffen oder 5- oder 6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Ringen, die ein oder zwei Heteroatome enthalten, die gleich oder verschieden und gewählt aus der Gruppe, die aus Stickstoff und Sauerstoff besteht, sind, durch Entfernen von zwei Wasserstoffatomen, die jeweils an die zwei verschiedenen Kohlenstoffatome gebunden sind. Beispiele solcher Arylenreste sind Phenylenreste, wie 1,2-Phenylen, 1,3-Phenylen, 1,4- Phenylen und ähnliche; Naphthylenreste, wie 1,2-Naphthylen, 1,3-Naphthylen, 1,4-Naphthylen, 1,5-Naphthylen, 1,6-Naphthylen, 1,7-Naphthylen, 1,8-Naphthylen und ähnliche; Pyridindiylreste, wie 2,3-Pyridindiyl, 2,4-Pyridindiyl, 2,5-Pyridindiyl, 2,6-Pyridindiyl, 3,4-Pyridindiyl, 3,5-Pyridindiyl und ähnliche; Pyrazindiylreste, wie 2,3-Pyrazindiyl, 2,6-Pyrazindiyl, 2,5-Pyrazindiyl und ähnliche; Furandiylreste, wie 2,3- Furandiyl, 3,4-Furandiyl, 2,5-Furandiyl und ähnliche; 4-Pyridon-1-niederalkyldiylreste, wie 4-Pyridon-1-methyl-2,3-diyl, 4-pyridon-1-methyl-2,5-diyl, 4-Pyridon-1-methyl-2,6-diyl und ähnliche.
Bevorzugte Beispiele des Restes der Formel (Y) sind die durch die Formel
dargestellten, wobei Rx1 ein Hydroxy- oder Acyloxyrest ist; Rx2 und Rx4 jeweils ein Wasserstoffatom, Halogenatom, einen Amino-, Carboxyl-, Carbamoyl-, Cyano-, Nitro-, Niederalkyl-, Niederalkenyl- oder Niederalkoxycarbonylrest darstellen; Rx3 und Rx5 jeweils ein Wasserstoffatom, einen Hydroxy- oder Acyloxyrest darstellen; falls mindestens einer der Reste Rx1, Rx3 und Rx5 eine freie Hydroxygruppe ist, kann die Struktur der 1-Position am Pyridinring wegen der Keto-Enol-Tautomerie
sein, wobei das an den Stickstoff gebundene Wasserstoffatom gegebenenfalls mit einem Substituenten gewählt aus der Gruppe Niederalkyl-, Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl-, Niederalkoxyniederalkyl-, Phthalidyl-, Carbamoyl-, Niederalkoxycarbonylniederalkylcarbamoyl-, Phenylniederalkoxyniederalkyl-, Phenylcarbamoylrest, der 1 bis 3 Substituenten gewählt aus der Gruppe Halogenatom, Niederalkoxy- und Niederalkylrest am Phenylring aufweisen kann, Niederalkylcarbamoyl-, Carboxyniederalkylcarbamoyl-, Niederalkylthioniederalkyl- und Niederalkenylrest substituiert ist, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste Rx1, Rx3 und Rx5 eine Hydroxygruppe darstellt, und daß der Wasserstoff einer der durch Rx1, Rx3 oder Rx5 dargestellten Reste mit einem Rest
substituiert ist, wobei Y die vorstehend angegebene Bedeutung hat.
Stärker bevorzugte Reste der Formel (Y) sind die durch die Formel (Y-a) dargestellten, wobei Rx4 einen Halogen-, Amino-, Carboxyl-, Carbamoyl-, Cyano-, Nitro-, Niederalkyl-, Niederalkenyl- oder Niederalkoxycarbonylrest darstellt.
Die am stärksten bevorzugten Reste der Formel (Y) sind die durch die Formel (Y-a) dargestellten, wobei Rx4 ein Halogenatom oder eine Cyanogruppe darstellt.
In Bezug auf den Phenylniederalkylrest mit einem RxOCO- Rest am Phenylring sind Beispiele des durch Rx dargestellten Pyridylrestes, der gegebenenfalls Substituenten aufweist, die gleichen wie vorstehend bezüglich Rx im Pyridyloxycarbonylarylencarbonylrest der Formel (Y) veranschaulicht.
Beispiele des Phenylniederalkylrestes mit einem RXoCo- Rest am Phenylring sind folgende:
4-{[(6-Benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyl)oxy]carbonyl}benzyl,
4-{[(6-Benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyl)oxy]carbonyl}benzyl,
3-{[(6-Benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyl)oxy]carbonyl}benzyl,
2-{[(6-Benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyl)oxy]carbonyl}benzyl,
2-{4-{[(6-Benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyl)oxy]carbonyl}phenyl}-ethyl,
2-{3-{[(6-Benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyl)oxy]carbonyl}phenyl}-ethyl,
2-{2-{[(6-Benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyl)oxy]carbonyl}phenyl}-ethyl,
1-{4-{[(6-Benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyl)oxy]carbonyl}phenyl}-ethyl,
1-{3-{[(6-Benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyl)oxy]carbonyl}phenyl}-ethyl,
1-{2-{[(6-Benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyl)oxy]carbonyl}phenyl}-ethyl,
3-{4-{[(6-Benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyl)oxy]carbonyl}phenyl}-propyl,
4-{4-{[(6-Benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyl)oxy]carbonyl}phenyl}-butyl,
1,1-Dimethyl-2-{4-{[(6-benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyl)oxy]-carbonyl}phenyl}ethyl,
5-{4-{[(6-Benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyl)oxy]carbonyl}phenyl}-pentyl,
6-{4-{[(6-Benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyl)oxy]carbonyl}phenyl}hexyl und ähnliche.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit dem Rest der Formel (Y) oder dem RxXOCO-Rest schließen Keto-Enol-Tautomere ein. Die Erfindung umfaßt diese Tautomeren.
Beispiele der durch A in der Formel -(A)nB dargestellten Niederalkylenreste sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylenreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methylen-, Ethylen-, Trimethylen-, 1-Methylethylen-, Tetramethylen-, 2- Methyltrimethylen-, Pentamethylen-, Hexamethylengruppen und ähnliche.
Beispiele der ungesättigten heterocyclischen Ringe in den durch B dargestellten 5- oder 6-gliedrigen ungesättigten heterocyclischen Resten, die 1 bis 4 Heteroatome, gewählt aus Stickstoff-, Sauerstoff und Schwefelatomen, aufweisen, und die mit einem Benzolring, Naphthalinring oder Pyridinring kondensiert sein können, sind Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Pyridazin, 1,3,5-Triazin, Tetrazol, 1,2,4-Triazol, Furan, Thiophen, Isoxazol, Oxazol, 1,3,4-Thiadiazol, 1,2,4- Thiadiazol, 1,2,3-Thiadiazol, Thiazol, Isothiazol, Pyrrol, 1,4-Dioxin, 1,3-Dioxin, 1,2-Dioxin, Chinolin, Isochinolin, 1,5-Naphthyridin, 1,6-Naphthyridin, 1,7-Naphthyridin, 1,8- Naphthyridin, Benzofuran, Benzthiazol, Chinoxalin, Chinazolin, Cinnolin, Phthalazin, β-Naphthochinon, Benz-(f)-chinolin und ähnliche.
Beispiele der vorstehenden ungesättigten heterocyclischen Reste sind 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 2-Pyrazinyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 1,3,5-Triazin-2-yl, 1H-Tetrazol-5-yl, 2H- Tetrazol-5-yl, 4H-1,2,4-Triazol-3-yl, Furan-2-yl, Furan-3-yl, Thiophen-2-yl, Thiophen-3-yl, Isoxazol-3-yl, Isoxazol-4-yl, Isoxazol-5-yl, Oxazol-2-yl, Oxazol-4-yl, Oxazol-5-yl, 1,3,4- Thiadiazol-2-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3-yl, 1,2,4-Thiadiazol-5- yl, 1,2,3-Thiadiazol-4-yl, 1,2,3-Thiadiazol-5-yl, Thiazol-2- yl, Thiazol-4-yl, Thiazol-5-yl, Isothiazol-3-yl, Isothiazol- 4-yl, Isothiazol-5-yl, Pyrrol-2-yl, Pyrrol-3-yl, 2H-Pyrrol-3- yl, 2H-Pyrrol-4-yl, 2H-Pyrrol-5-yl, 3H-Pyrrol-2-yl, 3H-Pyrrol-4-yl, 3H-Pyrrol-5-yl, 1,4-Dioxin-2-yl, 1,3-Dioxin-4-yl, 1,3-Dioxin-5-yl, 1,3-Dioxin-6-yl, 1,2-Dioxin-3-yl, 1,2- Dioxin-4-yl, Chinolin-2-yl, Chinolin-3-yl, Chinolin-4-yl, Chinolin-5-yl, Chinolin-6-yl, Chinolin-7-yl, Chinolin-8-yl, Isochinolin-1-yl, Isochinolin-3-yl, Isochinolin-4-yl, Isochinolin-2-yl, Isochinolin-5-yl, Isochinolin-6-yl, Isochinolin-7-yl, Isochinolin-8-yl, 1,5-Naphthyridin-2-yl, 1,5-Naphthyridin-3-yl, 1,5-Naphthyridin-4-yl, 1,6-Naphthyridin-2-yl, 1,6-Naphthyridin-3-yl, 1,7-Naphthyridin-2-yl, 1,7-Naphthyridin-5-yl, 1,8-Naphthyridin-2-yl, 1,8-Naphthyridin-3-yl, 1,8- Napthyridin-4-yl, Benzofuran-2-yl, Benzofuran-3-yl, Benzofuran-4-yl, Benzofuran-5-yl, Benzofuran-6-yl, Benzofuran-7- yl, Benzofuran-8-yl, Benzthiazol-2-yl, Benzthiazol-4-yl, Benzthiazol-5-yl, Benzthiazol-6-yl, Benzthiazol-7-yl, Chinoxalin-2-yl, Chinazolin-2-yl, Chinazolin-4-yl, Chinazolin-5- yl, Chinazolin-6-yl, Chinazolin-7-yl, Chinazolin-8-yl, Cinnolin-3-yl, Cinnolin-4-yl, Cinnolin-5-yl, Cinnolin-6-yl, Cinnolin-7-yl, Cinnolin-8-yl, Phthalazin-1-yl, Phthalazin-5-yl, Phthalazin-6-yl, β-Naphthochinolin-1-yl, β-Naphthochinolin-2- yl, β-Naphthochinolin-3-yl, β-Naphthochinolin-5-yl, β-Naphthochinolin-6-yl, β-Naphthochinolin-7-yl, β-Naphthochinolin- 8-yl, β-Naphthochinolin-9-yl, β-Naphthochinolin-10-yl, Benz- [f]chinolin-2-yl, Benz[f]chinolin-3-yl, Benz[f]chinolin-4-yl, Benz[f]chinolin-5-yl, Benz[f]chinolin-6-yl, Benz[f]chinolin- 7-yl, Benz[f]chinolin-8-yl, Benz[f]chinolin-9-yl, Benz[f]chinolin-10-yl und ähnliche.
Beispiele der Substituenten, die an den heterocyclischen Rest gebunden sein können, sind folgende:
(a) Beispiele der Niederalkoxyreste mit 1 oder 2 Phenylresten, die gegebenenfalls mit einem Halogenatom oder Niederalkoxyrest am Phenylring substituiert sind, sind C&sub1;-C&sub6;- Alkoxyreste mit 1 oder 2 Phenylresten, die gegebenenfalls mit einem Halogenatom oder einem C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest am Phenylring substituiert sind, wie Benzyloxy-, α-Phenetyloxy-, β- Phenetyloxy-, 2-Phenylpropoxy-, 2-Phenyl-2-methylpropoxy-, 4- Phenylbutoxy-, 3-Phenylpentyloxy-, 4-Phenylhexyloxy-, Diphenylmethoxy-, 1,2-Diphenylbutoxy-, 2,4-Diphenylpentyloxy-, 3,6-Diphenylhexyloxy-, 2-Methoxybenzyloxy-, 3-Methoxybenzyloxy-, 4-Methoxybenzyloxy-, 2,3-Dimethoxybenzyloxy-, 2,4- Dimethoxybenzyloxy-, 2,4,5-Trimethoxybenzyloxy-, α-(2-Ethoxy)phenethyloxy-, β-(3-Propoxy) phenethyloxy-, 3-(4-tert-Butoxy)phenylpropoxy-, Di-(2-methoxybenzyl)methoxy-, 1,2-Di-(2- methoxyphenyl)ethoxy-, 4-Chlorbenzyloxy-, 4-Fluorbenzyloxy-, 4-Brombenzyloxy-, 4-Jodbenzyloxy-, 3-Chlorbenzyloxy-, 2- Chlorbenzyloxy-, 2-Brombenzyloxy-, 2,4-Dichlorbenzyloxy-, 3,4,5-Trichlorbenzyloxy-, α-(4-chlorphenyl) ethoxy-, β-(4- Chlorphenyl)ethoxy-, 3-(3-Chlorphenyl)propoxy-, {1,1-Dimethyl-2-(4-chlorphenyl)}ethoxy-, 4-(4-Bromphenyl)butoxy-, 6- (4-Chlorphenyl)hexyloxy-, Di-(4-chlorbenzyl)methoxy-, Di-(2- chlorbenzyl)methoxy-, 1,2-Di-(4-chlorphenyl)ethoxygruppen und ähnliche.
(b) Beispiele der Phenoxyreste, die gegebenenfalls mit einem Halogenatom oder Niederalkoxyrest am Phenylring substituiert sind, sind Phenoxyreste, die gegebenenfalls mit 1 bis 3 Halogenatomen oder Niederalkoxyresten am Phenylring substituiert sind, wie Phenoxy-, 2-Fluorphenoxy-, 3-Fluorphenoxy-, 4-Fluorphenoxy-, 2-Chlorphenoxy-, 3-Chlorphenoxy-, 4-Chlorphenoxy-, 3-Bromphenoxy-, 4-Jodphenoxy-, 2,3-Dichlorphenoxy-, 2,4-Dichlorphenoxy-, 3,5-Difluorphenoxy-, 3,4,5-Trichlorphenoxy-, 2,4,6-Tribromphenoxy-, 2-Methoxyphenoxy-, 3-Methoxyphenoxy-, 4-Methoxyphenoxy-, 2,4-Dimethoxyphenoxy-, 2,6- Dimethoxyphenoxy-, 3,4,5-Trimethoxyphenoxy-, 2,4,6-Trimethoxyphenoxy-, 3-Ethoxyphenoxy-, 4-tert-Butoxyphenoxy-, 4- Pentyloxyphenoxy-, 4-Hexylphenoxygruppen und ähnliche.
(c) Beispiele der Niederalkanoylreste in den Niederalkanoyloxyresten sind gerad- oder verzweigtkettige Alkanoylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Formyl-, Acetyl-, Propanoyl-, Butanoyl-, Isobutanoyl-, Pentanoyl-, Hexanoylgruppen und ähnliche.
(d) Beispiele der Phenylniederalkylreste in den Phenylniederalkylthioresten sind gerad- oder verzweigtkettige Phenylniederalkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Benzyl-, 1-Phenylethyl-, 2-Phenylethyl-, 2-Phenyl-1-methyl ethyl-, 2-Phenylpropyl-, 3-Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-, 2- Phenyl-1,1-dimethylethyl-, 5-Phenylpentyl-, 6-Phenylhexylgruppen und ähnliche.
Die heterocyclischen Reste mit spezifischen substituenten, d. h. 1 bis 3 Substituenten gewählt aus der Gruppe Hydroxy-, Cyano-, Halogen-, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Phenyl-, Niederalkoxyrest, der 1 oder 2 Phenylgruppen aufweist, die gegebenenfalls mit einem Halogenatom oder Niederalkoxyrest am Phenylring substituiert sind, Phenoxyrest, der gegebenenfalls. mit einem Halogenatom oder Niederalkoxyrest am Phenylring substituiert ist, Nitro-, Oxo-, Benzoyloxy-, Niederalkoxycarbonyl-, Niederalkanoyloxy-, Phenylniederalkylthiorest und einem RxOCO-Rest (wobei Rx die vorstehend angegebene Bedeutung hat) sind folgende:
6-Benzyloxy-pyridin-2-yl, 5-Benzyloxy-pyridin-2-yl,
4-Benzyloxy-pyridin-2-yl, 3-Benzyloxy-pyridin-2-yl,
6-Benzyloxy-pyridin-3-yl,
6-(β-Phenethyloxy)-pyridin-2-yl,
4-(α-Phenethyloxy)-pyridin-2-yl,
4,6-Di(benzyloxy)-pyridin-2-yl,
3,4,5-Tri(benzyloxy)-pyridin-2-yl,
6-Hydroxy-pyridin-2-yl, 5-Hydroxy-pyridin-2-yl,
4-Hydroxy-pyridin-2-yl, 3-Hydroxy-pyridin-2-yl,
6-Hydroxy-pyridin-3-yl, 6-Hydroxy-pyridin-4-yl,
4,6-Dihydroxy-pyridin-2-yl, 3,5-Dihydroxy-pyridin-2-yl,
3,4,5-Trihydroxy-pyridin-2-yl,
6-Hydroxy-3-cyano-pyridin-2-yl,
6-Hydroxy-4-cyano-pyridin-2-yl,
6-Hydroxy-5-cyano-pyridin-2 -yl,
2-Hydroxy-3-cyano-pyridin-5-yl,
2-Hydroxy-5-cyano-pyridin-3-yl,
2-Chlor-pyridin-6-yl, 3-Chlor-pyridin-6-yl,
4-Chlor-pyridin-2-yl, 3-Chlor-pyridin-2-yl,
2-Chlor-pyridin-4-yl, 2-Brom-pyridin-6-yl,
2-Brom-pyridin-4-yl, 2-Fluor-pyridin-6-yl,
2-Fluor-pyridin-4-yl, 2-Chlor-pyridin-5-yl,
2,5-Dichlor-pyridin-4-yl, 2,6-Dichlor-pyridin-4-yl,
3,5-Dichlor-pyridin-4-yl,
2-Chlor-5-brom-pyridin-4-yl,
2,5-Dibrom-pyridin-4-yl, 2,5-Dichlor-pyridin-6-yl,
2,5,-Trichlor-pyridin-2-yl,
3,4,5-Tribrom-pyridin-2-yl,
6-Methoxy-pyridin-2-yl, s-Methoxy-pyridin-2-yl,
6-Methoxy-pyridin-3-yl, 6-Methoxy-pyridin-4-yl,
4-Methoxy-pyridin-2-yl, 3-Methoxy-pyridin-2-yl,
4-Ethoxy-pyridin-2-yl, 5-Ethoxy-pyridin-2-yl,
6-Ethoxy-pyridin-2-yl, 4-tert-Butoxy-pyridin-2-yl,
6-tert-Butoxy-pyridin-2-yl, 6-Pentyloxy-pyridin-2yl,
4-Pentyloxy-pyridin-2-yl, 3-Pentyloxy-pyridin-2-yl,
4,6-Dimethoxy-pyridin-2-yl, 3,6-Dimethoxy-pyridin-2-yl,
4,6-Diethoxy-pyridin-2-yl, 4,6-Dipentyloxy-pyridin-2-yl,
3,4,5-Trimethoxy-pyridin-2-yl,
4,5,6-Trimethoxy-pyridin-2-yl,
3,4,5-Triethoxy-pyridin-2-yl,
6-Methyl-pyridin-2-yl, 6-Methyl-pyridin-4-yl,
5-Methyl-pyridin-2-yl, 4-Methyl-pyridin-2-yl,
4-Ethyl-pyridin-2-yl, 6-tert-Butyl-pyridin-2-yl,
4,6-Dimethyl-pyridin-2-yl, 4,6-Dimethyl-pyridin-3-yl,
3,4,5-Trimethyl-pyridin-2-yl,
3,4,5-Triethyl-pyridin-2-yl,
6-Nitro-pyridin-2-yl, 5-Nitro-pyridin-2-yl,
2-Nitro-pyridin-4-yl, 4-Nitro-pyridin-2-yl,
4,6-Dinitro-pyridin-2-yl, 3,4,5-Trinitro-pyridin-2-yl,
3-Cyano-6-benzyloxy-pyridin-2-yl,
4-Cyano-6-benzyloxy-pyridin-2-yl,
3-Cyano-5-benzyloxy-pyridin-2-yl,
5-Cyano-3-benzyloxy-pyridin-2-yl,
3-Cyano-6-benzyloxy-pyridin-4-yl,
2-Cyano-6-benzyloxy-pyridin-4-yl,
3-Cyano-6-(β-phenethyloxy)-pyridin-2-yl,
3-Cyano-6-(β-phenethyloxy)-pyridin-2-yl,
5-Cyano-6-methoxy-pyridin-2-yl,
4-Cyano-6-methoxy-pyridin-2-yl,
3-Cyano-6-methoxy-pyridin-2-yl,
5-Cyano-6-ethoxy-pyridin-2yl,
4-Cyano-6-ethoxy-pyridin-2-yl,
3-Cyano-6-ethoxy-pyridin-2-yl,
5-Cyano-6-ethoxy-pyridin-3-yl,
5-Cyano-3-ethoxy-pyridin-2-yl,
3-Cyano-6-benzoyloxy-pyridin-2-yl,
4-Cyano-6-benzoyloxy-pyridin-2-yl,
5-cyano-6-benzoyloxy-pyridin-2-yl,
3-Cyano-4-benzoyloxy-pyridin-3-yl,
6-Cyano-4-benzoyloxy-pyridin-2-yl,
6-Phenoxy-pyridin-2-yl, 2-Phenoxy-pyridin-4-yl,
5-Phenoxy-pyridin-2-yl, 5-phenoxy-pyridin-3-yl,
4-Phenoxy-pyridin-2-yl, 4,6-Diphenoxy-pyridin-2-yl,
2,6-Diphenoxy-pyridin-4-yl,
3,4,5-Triphenoxy-pyridin-2-yl,
6-(4-Methoxyphenoxy)-pyridin-2-yl,
2-(4-Methoxyphenoxy)-pyridin-4-yl,
6-(3-Methoxyphenoxy)-pyridin-3-yl,
6-(2-Methoxyphenoxy)-pyridin-2-yl,
6-(4-Ethoxyphenoxy)-pyridin-2-yl,
6-(4-tert-Butoxyphenoxy)-pyridin-2-yl,
6-(3,5-Dimethoxyphenoxy)-pyridin-2-yl,
4-(4-Methoxyphenoxy)-pyridin-2-yl,
4,6-Di-(4-Methoxyphenoxy)-pyridin-2-yl,
6-Benzyloxy-5-chlor-pyridin-2-yl,
4-Benzyloxy-5-chlor-pyridin-2-yl,
3-Benzyloxy-5-chlor-pyridin-2-yl,
6-Benzyloxy-4-chlor-pyridin-2-yl,
6-Benzyloxy-5-brom-pyridin-2-yl,
6-Benzyloxy-5-chlor-pyridin-3-yl,
6-(α-Phenethyloxy)-5-chlor-pyridin-2-yl,
6-(β-Phenethyloxy)-5-chlor-pyridin-2-yl,
6-(4-chlor-benzyloxy)pyridin-2-yl,
6-(3-Chlor-benzyloxy)-pyridin-2-yl,
6-(4-Fluor-benzyloxy)-pyridin-2-yl,
6-(4-Brom-benzyloxy)-pyridin-2-yl,
2-(4-Chlor-benzyloxy)-pyridin-5-yl,
2-(4-Chlor-benzyloxy)-pyridin-4-yl,
4-(4-Chlor-benzyloxy)-pyridin-2-yl,
5-(4-Chlor-benzyloxy)-pyridin-2-yl,
6-Methoxy-5-chlor-pyridin-2-yl,
6-Methoxy-4-chlor-pyridin-2-yl,
6-Ethoxy-5-chlor-pyridin-2-yl,
6-Ethoxy-4-brom-pyridin-2-yl,
6-Ethoxy-5-chlor-pyridin-3-yl,
6-Chlor-5-ethoxy-pyridin-2-yl,
6-Chlor-4-ethoxy-pyridin-2-yl,
6-Methoxycarbonyl-pyridin-2 -yl,
6-Methoxycarbonyl-pyridin-4 -yl,
6-Ethoxycarbonyl-pyridin-2-yl,
6-(n-Propoxycarbonyl)-pyridin-2-yl,
6-(tert-Butoxycarbonyl)-pyridin-2-yl,
5-Ethoxycarbonyl-pyridin-2-yl,
4-Methoxycarbonyl-pyridin-2-yl,
4-Ethoxycarbonyl-pyridin-2-yl,
2-Methoxycarbonyl-pyridin-4-yl,
6-Benzhydryloxy-pyridin-2-yl,
6-Benzhydryloxy-pyridin-4-yl,
5-Benzhydryloxy-pyridin-2-yl,
4-Benzhydryloxy-pyridin-2-yl,
3-Benzhydryloxy-pyridin-2-yl,
6-Trityloxy-pyridin-2-yl, 4-Trityloxy-pyridin-2-yl,
6-(2,2-Diphenyl)ethoxy-pyridin-2-yl,
6-[(3,3,3-Triphenyl)-n-propoxy]-pyridin-2-yl,
6-Acetyloxy-pyridin-2-yl, 6-Acetyloxy-pyridin-4-yl,
5-Acetyloxy-pyridin-2-yl, 4-Acetyloxy-pyridin-2-yl,
3-Acetyloxy-pyridin-2-yl, 6-Propionyloxy-pyridin-2-yl,
4-propionyloxy-pyridin-2-yl,
6-Benzylthio-pyridin-2-yl, 5-Benzylthio-pyridin-2-yl,
4-Benzylthio-pyridin-2-yl, 3-Benzylthio-pyridin-2-yl,
6-(β-Phenethyl)thio-pyridin-2-yl,
5-(β-Phenethyl)thio-pyridin-3-yl,
6-Benzylthio-pyridin-4-yl,
6-Isobutyryloxy-pyridin-2-yl,
5-Isobutyryloxy-pyridin-2-yl,
6-Valeryloxy-pyridin-2-yl,
6-(4-Methoxy-benzyloxy)-pyridin-2-yl,
6-(2-Methoxy-benzyloxy)-pyridin-2-yl,
6-(4-Ethoxy-benzyloxy)-pyridin-2-yl,
6-(4-Methoxy-benzyloxy)-pyridin-4-yl,
6-[4-(n-Propoxy-benzyloxy)]-pyridin-2-yl,
5-(4-Methoxy-benzyloxy)-pyridin-2-yl,
4-(4-Methoxy-benzyloxy)-pyridin-2-yl,
2-Methyl-1,2,4-triazol-5-yl, 4-Ethyl-1,2,4-Triazol-5-yl,
4-(n-Propyl)-1,2,4-triazol-5-yl,
4-(tert-Butyl)-1,2,4-triazol-5-yl,
4-pentyl-1,2,4-triazol-5-yl, 4-Hexyl-1,2,4-triazol-5-yl,
6-Methoxy-pyridazin-3-yl, 6-Ethoxy-pyridazin-3-yl,
6-(n-Propoxy)-pyridazin-3-yl,
6-(n-Butoxy)-pyridazin-3-yl,
6-(tert-Butoxy)-pyridazin-3-yl,
6-Pentyloxy-pyridazin-3-yl, 6-Hexyloxy-pyridazin-3-yl,
6-Methoxy-pyridazin-4-yl, 6-Methoxy-pyridazin-5-yl,
6-Chlor-pyridazin-3-yl, 6-Brom-pyridazin-3-yl,
6-Fluor-pyridazin-3-yl, 6-Jod-pyridazin-3-yl,
6-chlor-pyridazin-4-yl, 6-Chlor-pyridazin-5-yl,
4-Methoxy-pyrimidin-6-yl, 2-Ethoxy-pyrimidin-4-yl,
2,4-Diethoxy-pyrimidin-6-yl,
2,4-[Di-(n-propoxy)]-pyrimidin-6-yl,
2-Methoxy-4-ethoxy-pyrimidin-6-yl,
4,6-Dimethoxy-pyrimidin-2-yl,
1,3-Dimethyluracil-6-yl, 1,3-Diethyluracil-6-yl,
1-Methyl-3-ethyluracil-6-yl,
2,4-Dimethoxy-1,3,5-triazin-6-yl,
2,4-Diethoxy-1,3,5-triazin-6-yl,
2,4-Di(n-propoxy)-1,3,5-triazin-6-yl,
2-Methoxy-4-ethoxy-1,3,5-triazin-6-yl,
Pyridin-N-oxid-2-yl, Pyridin-N-oxid-3-yl,
Pyridin-N-oxid-4-yl,
2,4-Dibenzyloxy-5-chlor-pyrimidin-6-yl,
2,4-Dibenzyloxy-5-brom-pyrimidin-6-yl,
2,4-Dibenzyloxy-5-fluor-pyrimidin-6-yl,
2,4-Dibenzyloxy-5-jod-pyrimidin-6-yl,
2,4-Di(β-Phenethyloxy)-5-chlor-pyrimidin-6-yl,
2-Benzyloxy-4-(β-phenethyloxy)-5-chlor-pyrimidin-6-yl,
3-Methoxy-chinoxalin-2-yl, 2-Ethoxy-chinoxalin-3-yl,
2-(n-Propoxy)-chinoxalin-3-yl,
2-(n-Butoxy)-chinoxalin-3-yl,
2-(tert-Butoxy)-chinoxalin-3-yl,
2-Pentyloxy-chinoxalin-3-yl, 2-Hexyloxy-chinoxalin-3-yl,
5-Methoxy-chinoxalin-3-yl, 8-Methoxy-chinoxalin-3-yl,
2-Chlor-chinoxalin-3-yl, 2-Brom-chinoxalin-3-yl,
2-Fluor-chinoxalin-3-yl, 2-Jod-chinoxalin-3-yl,
5-Chlor-chinoxalin-3-yl, 7-Chlor-chinoxalin-3-yl,
1-Phenyl-1(H)-tetrazol-5-yl,
3-Chlor-isochinolin-1-yl, 3-Brom-isochinolin-l-yl,
3-Fluor-isochinolin-1-yl, 3-Jod-isochinolin-1-yl,
4-Chlor-isochinolin-1-yl, 5-Chlor-isochinolin-l-yl,
1-Chlor-isochinolin-4-yl,
4-chlor-chinolin-2-yl, 4-Brom-chinolin-2-yl,
4-Fluor-chinolin-2-yl, 4-Jod-chinolin-2-yl,
5-Chlor-chinolin-2-yl, 7-Chlor-chinolin-2-yl,
2-Chlor-chinolin-4-yl, 4-Methoxy-chinolin-2-yl,
5-Methoxy-chinolin-2-yl, 8-Methoxy-chinolin-2-yl,
4-Ethoxy-chinolin-2-yl, 8-Ethoxy-chinolin-2-yl,
4-(n-Propoxy)-chinolin-2-yl, 4-(tert-Butoxy)-chinolin-2-yl,
2-Methoxy-chinolin-4-yl, 2-Ethoxy-chinolin-4-yl,
5-(6-Benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyloxycarbonyl)-furan-2-yl,
4-(6--Benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyloxycarbonyl)-furan-2-yl,
3-(6-Benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyloxycarbonyl)-furan-2-yl,
5-(2-Pyridyloxymethyl)-furan-2-yl,
4-(2-Pyridyloxymethyl)-furan-2-yl,
3-(2-Pyridyloxymethyl)-furan-2-yl,
5-(6-Benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyloxycarbonyl)-thiophen-2-yl,
4-(6-Benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyloxycarbonyl)-thiophen-2-yl,
3-(6-Benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyloxycarbonyl)-thiophen-2-yl,
5-(2-Pyridyloxymethyl)-thiophen-2-yl,
4-(2-Pyridyloxymethyl)-thiophen-2-yl,
3-(2-Pyridyloxymethyl)-thiophen-2-yl,
2-Chlor-5-thienylmethyl, 3-Chlor-5-thienylmethyl,
4,5-Dichlor-2-thienylmethyl,
3,5-Dichlor-2-thienylmethyl,
3,4,5-Trichlor-2-thienylmethyl,
2-Brom-5-thienylmethyl, 3-Brom-5-thienylmethyl,
5-Fluor-2-thienylmethyl, 3-Fluor-5-thienylmethyl,
2-Methyl-5-thienylmethyl, 2-Ethyl-5-thienylmethyl,
2-Propyl-5-thienylmethyl, 2-Butyl-5-thienylmethyl,
2-(tert-Butyl)-5-thienylmethyl, 2-Pentyl-5-thienylmethyl,
2-Hexyl-5-thienylmethyl, 3-Methyl-5-thienylmethyl,
3-Propyl-5-thienylmethyl, 3-Hexyl-5-thienylmethyl,
2-Carboxy-5-thienylmethyl, 3-Carboxy-5-thienylmethyl,
2-Pyridyl-methyl, 3-Pyridyl-methyl, 4-Pyridyl-methyl,
1-(4-Pyridyl)-ethyl, 2-(4-Pyridyl)-ethyl,
3-(4-Pyridyl)propyl, 4-(4-Pyridyl)-butyl,
1,1-Dimethyl-2-(4-pyridyl)-ethyl,
5-(4-Pyridyl)-pentyl, 6-(4-Pyridyl)-hexyl,
2-(3-Pyridyl)-ethyl, 4-(3-Pyridyl)-butyl,
6-(3-Pyridyl)-hexyl, 2-Furanyl-methyl,
3-Furanyl-methyl, 2-(2-Furanyl)-ethyl,
2-(3-Furanyl)-ethyl, 3-(2-Furanyl)-propyl,
1-Methyl-2-(2-furanyl)-ethyl, 4-(2-Furanyl)-butyl,
5-(2-Furanyl)-pentyl, 6-(2-Furanyl)-hexyl,
2-Thienyl-methyl, 3-Thienyl-methyl, 2-(2-Thienyl)-ethyl,
3-(2-Thienyl)-propyl, 1-Methyl-2-(2-thienyl)-ethyl,
4-(2-Thienyl)-butyl, 1,1-Dimethyl-2-(2-thienyl)-ethyl,
5-(2-Thienyl)-pentyl, 6-(2-Thienyl)-hexyl,
3-(3-Thienyl)-propyl, 6-(3-Thienyl)-hexyl,
(6-Chlor-3-pyridyl)methyl-(6-Brom-3-pyridyl)methyl,
(6-Fluor-3-pyridyl)methyl, (6-Jod-3-pyridyl)methyl,
(6-chlor-4-pyridyl)methyl, (2-chlor-3-pyridyl)methyl,
2-(6-chlor-3-pyridyl)ethyl, (2-Brom-3-pyridyl)methyl,
1,1-Dimethyl-2-(6-chlor-3-pyridyl)ethyl,
4-(6-chlor-3-pyridyl)butyl, 5-(6-chlor-3-pyridyl)pentyl,
6-(6-Chlor-3-pyridyl)hexyl, 2-(2-Chlor-3-pyridyl)ethyl,
3-(2-Chlor-3-pyridyl)propyl, 4-(2-Chlor-3-pyridyl)butyl,
5-(2-Chlor-3-pyridyl)pentyl, 6-(2-Chlor-3-pyridyl)hexyl,
2-Chinolyl-methyl, 3-chinolyl-methyl, 4-Chinolyl-methyl,
5-Chinolyl-methyl, 6-Chinolyl-methyl, 7-Chinolyl-methyl,
8-Chinolyl-methyl, 2-(2-Chinolyl)-ethyl,
3-(2-Chinolyl)-propyl, 1,1-Dimethyl-2-(2-chinolyl)-ethyl,
4-(2-Chinolyl)-butyl, 5-(2-Chinolyl)-pentyl,
6-(2-Chinolyl) -hexyl, 2-Benzofuranyl-methyl,
2-(2-Benzofuranyl)-ethyl, 3-(2-Benzofuranyl)-propyl,
1,1-Dimethyl-2-(2-benzofuranyl)-ethyl,
4-(2-Benzofuranyl)-butyl, 5-(2-Benzofuranyl)-pentyl,
6-(2-Benzofuranyl)-hexyl, 3-Benzofuranyl-methyl,
2-(3-Benzofuranyl)-ethyl, 3-(3-Benzofuranyl)-propyl,
6-(3-Benzofuranyl)-hexyl und ähnliche.
Beispiele der in der Verbindung der Formel (1β) enthaltenen Reste werden nachstehend beschrieben:
Beispiele der Phenylniederalkoxyniederalkylreste sind Phenylalkoxyalkylreste, bei denen die Alkoxyeinheit und Alkyleinheit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, spezifische Beispiele der Phenylalkoxyalkylreste sind die gleichen, die vorstehend als Substituenten der durch Rx dargestellten substituierten Pyridylreste beschrieben wurden.
Beispiele der Thienylniederalkylreste, die gegebenenfalls mit einem Halogenatom am Thienylring substituiert sind, sind Thienyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylreste, die gegebenenfalls mit einem oder zwei Halogenatomen substituiert sind, wie (2-Thienyl)methyl-, (3-Thienyl)ethyl-, (5-Chlor-2-thienyl)methyl- (3-Chlor-2-thienyl)methyl-, (4-Chlor-2-thienyl)methyl-, (3,5- Dichlor-2-thienyl)methyl-, (4,5-Dichlor-2-thienyl)methyl-, (5-Brom-2-thienyl)methyl-, (5-Chlor-2-thienyl)methylgruppen und ähnliche.
Die erfindungsgemäßen 5-Fluoruracilderivate können durch verschiedene Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (1α) gemäß der vorliegenden Erfindung können durch die in den folgenden Reaktionsschemata (a) bis (d) dargestellten Verfahren hergestellt werden. Reaktionsschema (a)
(2) wobei R³ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, einer der Reste R&sup4; und R&sup5; ein Wasserstoffatom ist und der andere ein Wasserstoffatom, einen Acylrest oder eine Schutzgruppe darstellt, R ist ein Phenylniederalkylrest mit einem RxOCO- Rest (Rx hat die vorstehend angegebene Bedeutung) am Phenylring oder eine Gruppe -(A)nB (wobei A, B und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben), R1a und R2a jeweils ein Wasserstoffatom, einen Acylrest oder den Rest R darstellen, mit der Maßgabe, daß, falls R1a ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest ist, R2a kein Wasserstoffatom oder Acylrest ist, und X ein Halogenatom darstellt.
Die durch R&sup4; oder R&sup5; dargestellten Schutzgruppen schließen die folgenden Reste ein:
(A) Triaryl-substituierte Methylreste der Formel
in der Ar einen Arylrest darstellt. Beispiele für solche Reste sind mit drei Arylresten, wie phenylgruppen, substiutierte Methylgruppen, die ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, einen Niederalkyl- oder Niederalkoxyrest als Substituenten aufweisen können. (B) Cyclische Etherreste der Formel
in der R' einen Niederalkylrest darstellt und n 2 oder 3 ist. Beispiele für solche Reste sind 2-Tetrahydrofuranyl-, 2- Tetrahydropyranylgrupppen etc.
(C) Niederalkoxymethylreste, wie Methoxymethyl-, Ethoxymethyl- und Hexyloxymethylgruppen.
(D) Tri(niederalkyl)silylreste, wie Trimethylsilyl- und tert- Butyldimethylsilylgruppen.
(E) Benzylreste.
Die vorliegende Umsetzung wird durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (2) (nachstehend als "Verbindung (2)" bezeichnet) mit einem Halogenid (Rx) durchgeführt, um das Wasserstoffatom der Hydroxylgruppe in der 3'- oder 5'-Position der Verbindung (2) durch den gewünschten Rest R zu ersetzen, nachfolgend eine Umsetzung zur Entfernung der Schutzgruppe oder des Acylrestes, falls erforderlich, um eine Verbindung (3) zu erhalten.
Die Reaktion zur Einführung des Restes R wird unter den üblichen Reaktionsbedingungen einer Dehydrohalogenierung durchgeführt. Das zu verwendende Dehydrohalogenierungsmittel kann eine von verschiedenen basischen Verbindungen, die allgemein für solche Reaktionen verwendet werden, sein. Beispiele geeigneter Verbindungen sind Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Alkalimetalle, wie Natrium oder Kalium, Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid und Kaliumhydrid etc.
Die Umsetzung kann in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind übliche inerte Lösungsmittel, wie Ether, wie Tetrahydrofuran (THF) und Dioxan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und Chlorbenzol, Ketone, wie Aceton und Methylethylketon, Nitrile, wie Acetonitril und Propionitril, Dimethylsulfoxid, Dimethylacetamid, Dimethylformamid etc.
Während das Verhältnis des Halogenids (RX) zur Verbindung (2) nicht besonders eingeschränkt, sondern in einem weiten Bereich variierbar, ist, wird üblicherweise etwa 1 mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 5 mol, des ersteren pro mol des letzteren verwendet. Die Umsetzungstemperatur ist nicht besonders eingeschränkt sondern in einem weiten Bereich variierbar. Sie beträgt jedoch üblicherweise 0 bis 100ºC, vorzugsweise Raumtemperatur bis 80ºC. Die Umsetzung ist üblicherweise in etwa 30 Minuten bis etwa 64 Stunden, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 5 Stunden, vervollständigt.
Besitzt die durch die vorstehende Umsetzung erhaltene Verbindung eine Schutzgruppe in der 3'- oder 5'-Position, kann die gewünschte Verbindung (3) nachfolgend durch eine Umsetzung des Produktes zur Entfernung der Schutzgruppe erhalten werden. Diese Umsetzung wird üblicherweise in einem Lösungsmittel unter Verwendung einer geeigneten Menge eines Katalysators, der allgemein für Säurehydrolysereaktionen verwendet wird, durchgeführt. Beispiele für geeignete Katalysatoren sind anorganische Säuren, einschließlich Salzsäure, Schwefelsäure und Perchlorsäure, und organische Säuren, einschließlich Niederalkansäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure und Propionsäure, Benzoesäure, Organosulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und 4- Methylbenzolsulfonsäure. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind übliche inerte Lösungsmittel einschließlich Wasser, niederkettigen Alkoholen, wie Methanol, Ethanol und Isopropanol, Ketonen, wie Aceton und Methylethylketon, Ether, wie Diethylether, THF und Dioxan, aromatischer Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und Chlorbenzol, Niederalkansäuren, wie Essigsäure und Propionsäure, Dimethylsulfoxid, Dimethylacetamid, Dimethylformamid, und Gemische solcher Lösungsmittel. Die Umsetzungstemperatur ist nicht besonders eingeschränkt, sondern wird geeigneterweise über einen weiten Bereich bestimmt. Üblicherweise beträgt sie 0 bis 100ºC, vorzugsweise Raumtemperatur bis etwa 80ºC. Die Umsetzung benötigt etwa 3 Minuten bis etwa 20 Stunden. Die Säure wird üblicherweise in katalytischer Menge bis Überschußmenge, vorzugsweise in Überschußmenge, verwendet. Ist die Schutzgruppe eine Benzylgruppe, kann die Benzylgruppe durch übliche katalytische Reduktion entfernt werden. Beispiele der für solche Reduktionen geeigneten Katalysatoren sind Platinoxid, Palladium auf Aktivkohle, Palladiumschwarz, Palladium-Bariumsulfat, Palladium-Bariumcarbonat, Raney- Nickel, etc. Die katalytische Reduktion wird durch Hydrierung in Gegenwart solcher Katalysatoren durchgeführt. Die Menge des zu verwendenden Katalysators ist nicht besonders eingeschränkt, aber üblicherweise etwa 5 bis etwa 15 Gew.-% bezogen auf die Ausgangsverbindung. Geeignete Lösungsmittel sind übliche inerte Lösungsmittel und schließen Alkohole, wie Methanol, Ethanol und Propanol, Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, Ester, wie Essigsäuremethylester und Essigsäureethylester, und aprotische polare Lösungsmittel, wie Dimethylformamid und Dimethylacetamid, und Gemische solcher Lösungsmittel ein.
Falls die durch das Verfahren des Schemas (a) hergestellte Verbindung (3) einen Acylrest mindestens in einer der 3-, 3'- und 5'-Positionen aufweist, wird die Verbindung einer Hydrolysereaktion unterworfen, wobei einer oder alle Acylreste in Wasserstoffatome umgewandelt werden können. Die Hydrolysereaktion wird unter den für eine saure oder alkalische Hydrolyse üblichen Bedingungen durchgeführt. Der für die Hydrolysereaktion zu verwendende Katalysator kann einer sein, der allgemein für saure oder alkalische Hydrolysen verwendet wird. Typisch für diese Katalysatoren sind basische Verbindungen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Bariumhydroxid, und anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure und Salpetersäure. Die Menge des zu verwendenden Katalysators ist nicht besonders eingeschränkt, sondern über einen weiten Bereich variierbar. Allgemein geht die Umsetzung vorteilhafterweise in einem Lösungsmittel vonstatten. Eine Vielzahl von üblichen inerten Lösungsmitteln sind für diesen Zweck geeignet. Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind Wasser, niederkettige Alkohole, wie Ethanol, Methanol und Isopropanol, Ketone, wie Aceton und Methylethylketon, und Gemische solcher Lösungsmittel. Die Umsetzungstemperatur ist nicht besonders eingeschränkt, sondern wird über einen weiten Bereich bestimmt. Sie beträgt üblicherweise 0 bis 100ºC, vorzugsweise Raumtemperatur bis etwa 80ºC. Die Umsetzung benötigt etwa 30 Minuten bis etwa 10 Stunden. Reaktionsschema (b)
wobei einer Reste R¹' und R²' der gleiche Rest wie der vorstehend angegebene Rest R ist, der andere ein Wasserstoffatom, einen Acylrest oder eine Schutzgruppe darstellt, R3a einen Acylrest darstellt, und R¹ und R² die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
Die vorliegende Umsetzung, bei der ein Acylrest in der 3-Position der Pyrimidineinheit eingeführt wird (Acylierung), kann mit einem üblichen Verfahren durchgeführt werden, z. B. dem säurechloridverfahren. Beim säurechloridverfahren läßt man ein Acylhalogenid (R3aX) auf die Verbindung (4) in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines Säurebindemittels wirken, wobei die gewünschte Verbindung (5) erhalten wird.
Beispiele für geeignete Säurebindemittel sind Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Pyridin, Triethylamin etc. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Benzol, Chloroform, Dichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff, Dioxan, Tetrahydrofuran etc. Das Säurehalogenid wird in einer Menge von mindestens einem mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 3 mol, pro mol der Verbindung (4) verwendet. Die Umsetzungstemperatur beträgt üblicherweise -30 bis 100ºC, vorzugsweise Raumtemperatur bis etwa 80ºC. Die Umsetzung benötigt etwa 20 Minuten bis etwa 20 Stunden.
Besitzt die zu reagierende Verbindung (4) eine freie Hydroxylgruppe in ihrer 3'- oder 5'-Position, findet die Acylierung gleichzeitig mit der Acylierung in der 3-Position statt. Daher ist es wünschenswert, die Hydroxylgruppe in der 3'- oder 5'-Position vor der Acylierung zu schützen und die Schutzgruppe nach der Acylierung zu entfernen. Die Umsetzung zur Einführung der Schutzgruppe wird später beschrieben. Die Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe kann mit dem gleichen Verfahren, wie bereits für das Reaktionsschema (a) beschrieben, durchgeführt werden. Reaktionsschema (c)
wobei einer der Reste R1b und R2b ein Wasserstoffatom ist, der andere den gleichen Rest, wie vorstehend für den Rest R beschrieben, darstellt; einer der Reste R1c und R2c einen Acylrest darstellt, der andere den gleichen Rest, wie vorstehend für den Rest R beschrieben, darstellt, und R³ die vorstehend angegebene Bedeutung hat.
Die freie Hydroxylgruppe in der 3'- oder 5'-Position der Verbindung (6) wird acyliert, wobei eine Verbindung (7) erhalten wird. Für die Acylierungsreaktion ist jedes der üblichen Acylierungsverfahren verwendbar, wie das Säurechloridverfahren, Säureanhydridverfahren, gemischte Säureanhydridverfahren, N,N-Dicyclohexylcarbodiimidverfahren (DCC Verfahren) etc., wobei unter diesen das Säureanhydridverfahren und Säurechloridverfahren vorteilhaft sind.
Das Säureanhydridverfahren wird durch Umsetzung der Verbindung (6) mit einem Säureanhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Das zu verwendende Säureanhydrid ist das Anhydrid der zu dem in die 3'- oder 5'-Position einzuführenden Acylrest korrespondierenden Säure. Beispiele solcher Anhydride sind Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Butansäureanhydrid, Benzoesäureanhydrid etc. Diese Säureanhydride werden in einer Menge von mindestens einem mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 3 mol, pro mol der Verbindung (6) verwendet. Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind verschiedene inerte Lösungsmittel, einschließlich Pyridin, Kohlenwasserstoffhalogeniden, wie Chloroform und Dichlormethan, Ether, wie Dioxan und THF, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol, Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), Acetonitril etc. Die Umsetzungstemperatur beträgt üblicherweise etwa -30ºC bis etwa 100ºC, vorzugsweise Raumtemperatur bis etwa 80ºC. Die Umsetzung benötigt etwa 20 Minuten bis etwa 20 Stunden. Die Umsetzung kann vorteilhafterweise in Gegenwart einer basischen Verbindung durchgeführt werden. Beispiele für geeignete basische Verbindungen sind organische Basen, wie Pyridin, Triethylamin, N,N-Dimethylanilin und ähnliche tertiäre Amine, und anorganische basische Verbindungen, wie -atriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat und Natriumacetat.
Das Säurechloridverfahren wird durch Einwirken eines Acylhalogenids (R3aa) auf die Verbindung (6) in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines Säurebindemittels, genauso wie für das Reaktionsschema (b) beschrieben, praktiziert.
Falls das Reagens, d. h. das Säurehalogenid, in einer Menge von mindestens zwei mol pro mol der Ausgangsverbindung für die Verfahren der Reaktionsschemata (b) und (c) verwendet
wird, können die Umsetzungen eine O- und N-diacylierte Verbindung ergeben, in der die 3'- oder 5'-Position und die 3- Position gleichzeitig acetyliert werden. Die O- und N- diacetylierte Verbindung kann leicht von der O-acetylierten oder N-acetylierten Verbindung abgetrennt werden. Reaktionsschema (d)
wobei R³, R&sup4; und R&sup5; die vorstehend angegebene Bedeutung haben, und R1d und R2d jeweils ein Wasserstoffatom, einen Acyl- oder Phenylniederalkylrest mit einem RxOCO-Rest am Phenylring (wobei Rx die vorstehend angegebene Bedeutung hat) darstellen. Falls jedoch R1d ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest ist, ist R2d kein Wasserstoffatom oder Acylrest.
Die Umsetzung wird durch Einführen eines Phenylniederalkylrestes mit einem Carboxylrest am Phenylring in die Verbindung (8) genauso wie im Reaktionsschema (a) durchgeführt, und eine Kondensation wird zwischen der erhaltenen Verbindung und Rx-OH unter Verwendung eines Dehydratisierungsmittels, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, erreicht, nachfolgend, falls erforderlich, durch eine Umsetzung zur Entfernung der Schutzgruppe oder des Acylrestes genauso wie im Reaktionsschema (a), wobei die Verbindung (9) hergestellt wird.
Die gemäß der Erfindung durch die vorstehenden Verfahren hergestellten 5-Fluoruracilderivate (1α) können leicht isoliert und durch übliche Abtrennungsverfahren, wie Umfällung, Umkristallisation, Kieselgelchromatografie, Ionenaustauscherchromatografie, Gelchromatografie, Affinitätschromatografie etc., gereinigt werden.
Die in den vorstehenden Reaktionsschemata (a) bis (d) zu verwendenden Ausgangsverbindungen werden durch die in den folgenden Reaktionsschemata (e) bis (g) beschriebenen Verfahren hergestellt: Reaktionsschema (e)
wobei R&sup6; einen Acylrest darstellt und R&sup7; eine Schutzgruppe ist.
Die Acylierung der Verbindung (10) wird genauso wie die im Reaktionsschema (c) aufgeführte Acylierung der Verbindung (6) durchgeführt. Stärker bevorzugt wird die Acylierung durch Umsetzung der Verbindung (10) mit einem Säureanhydrid, das dem in die 5'-Position einzuführenden Acylrest entspricht, in einer Menge von etwa 1 bis etwa 1.5 mol pro mol der Verbindung (10) bei einer Temperatur von etwa -30ºC bis etwa 80ºC während etwa i bis etwa 6 Stunden im gleichen inerten Lösungsmittel, wie für das im Schema (c) aufgeführte Säureanhydridverfahren verwendete, durchgeführt.
Die vorstehende Umsetzung ergibt als Hauptprodukt eine Verbindung (11), in der die 5'-Position acyliert ist und ebenfalls als zweites Produkt eine Verbindung, in der die 3'- Position acyliert ist.
Die aus der Umsetzung entstandene Verbindung (11) wird einer Umsetzung zum Schützen der Hydroxylgruppe in der 3'- Position unterzogen. Durch diese Umsetzung wird die erwähnte Schutzgruppe in Bezug auf das Reaktionsschema (a) in der 3'- Position der Verbindung (11) eingeführt. Geeignete Reagenzien zur Einführung der Schutzgruppe sind Triaryl-substituierte Methylhalogenide, die eine Schutzgruppe der Formel (A) ergeben, ungesättigte cyclische Ester der Formel
in der R' und n die gleiche Bedeutung wie in der Formel (B) haben, Niederalkoxymethylhalogenide, Tri(niederalkyl)silylhalogenide und Benzylhalogenide, wobei eine im vorstehenden Punkt (E) dargestellte Schutzgruppe erhalten wird.
Die Schutzgruppeneinführungsreaktion, in der ein solches Halogenid verwendet wird, wird genauso wie die im Reaktionsschema (a) aufgeführte Dehydrohalogenierungsreaktion durchgeführt. Jedoch ist es wünschenswert, daß das Reagens in einer Menge von 1 bis 2 mol, vorzugsweise 1 bis 1.5 mol, pro mol der Verbindung (11) verwendet wird, und daß die Umsetzungstemperatur -30ºC bis 80ºC ist.
Die Schutzgruppeneinführungsreaktion, bei der ein ungesättigter cyclischer Ether der Formel (B') verwendet wird, wird in Gegenwart eines Säurekatalysators in einem aprotischen inerten Lösungsmittel, wie THF, Dioxan oder Acetonitril, durchgeführt. Beispiele für geeignete Säurekatalysatoren sind Halogenwasserstoffsäuren, wie Bromwasserstoffsäure und Salzsäure, und Lewissäuren, wie Aluminiumchlorid, Borfluorid und Zinkchlorid. Die Umsetzung wird unter Verwendung von 1 bis 1.5 mol des Reagenzes pro mol der Verbindung (11) bei -30ºC bis 60ºC während etwa 2 bis etwa 5 Stunden durchgeführt.
Die Umsetzung zur Entfernung des Acylrestes aus der 5'-Position des erhaltenen Produktes (12) wird unter den Bedingungen der alkalischen Hydrolyse durchgeführt, d. h. unter den gleichen Bedingungen wie die Hydrolysereaktion im Reaktionsschema (a), bei der eine basische Verbindung verwendet wird. Reaktionsschema (f)
wobei R&sup7; die vorstehend angegebene Bedeutung hat.
Die Umsetzung führt eine Schutzgruppe direkt in die Verbindung (10) ein, wobei eine Verbindung (14) mit einer Schutzgruppe in der 5'-Position erhalten wird. Die Umsetzung wird unter den gleichen Bedingungen wie im Reaktionsschema (e) durchgeführt.
Die Verfahren der Schemata (e) und (f) liefern Ausgangsverbindungen mit einem Acylrest oder einer Schutzgruppe entweder in der 3'- oder 5'-Position.
Die gemäß den vorstehenden Reaktionsschemata hergestellte Verbindung kann wie sie ist oder nach Isolierung aus dem Reaktionsprodukt durch ein übliches Verfahren als Ausgangsverbindung verwendet werden.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann ebenfalls gemäß den nachstehend aufgeführten Reaktionsschemata (g) und (h) hergestellt werden. Reaktionsschema (g)
wobei R1e und R2e jeweils ein Wasserstoffatom, einen Acylrest oder eine Gruppe -(A)n-B&sub1; (in der A und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben und B&sub1; einen 5- oder 6-gliedrigen ungesättigten heterocyclischen Rest mit 1 bis 4 Heteroatomen, gewählt aus Stickstoff-, sauerstoff- und Schwefelatomen, und der gegebenenfalls mit einem Benzol-, Naphthalin- oder Pyridinring kondensiert ist, bedeutet, wobei daran 1 bis 3 mit Schutzgruppen geschützte Hydroxylgruppen gebunden sind) darstellen, R³ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, und R1f und R2f jeweils ein Wasserstoffatom, einen Acylrest oder eine Gruppe -(A)n-B&sub2; (in der A und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben und B&sub2; einen 5- oder 6-gliedrigen ungesättigten heterocyclischen Rest mit 1 bis 4 Heteroatomen, gewählt aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen, und der gegebenenfalls mit einem Benzol-, Naphthalin- oder Pyridinring kondensiert ist, bedeutet, wobei daran 1 bis 3 Hydroxylgruppen gebunden sind) darstellen, mit der Maßgabe, daß, falls R1e oder R1f ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest bedeutet, R2e oder R2f kein Wasserstoffatom oder Acylrest ist.
Die vorliegende Umsetzung wird genauso wie die Umsetzung zur Entfernung der Schutzgruppe im Reaktionsschema (a) durchgeführt. Beispiele der Hydroxylschutzgruppen am heterocyclischen Ring sind die im Reaktionsschema (a) beschriebenen. Reaktionsschema (h)
wobei R³ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, R1g und R2g jeweils ein Wasserstoffatom, einen Acylrest oder eine Gruppe (A)n-B&sub2; (in der n, A und B&sub1; die vorstehend angegebene Bedeutung haben) darstellen, und R1h und R2h jeweils ein Wasserstoffatom, einen Acylrest oder eine Gruppe (A)n-B&sub3; (in der n und A die vorstehend angegebene Bedeutung haben und B&sub3; einen 5- oder 6-gliedrigen ungesättigten heterocyclischen Rest mit 1 bis 4 Heteroatomen, gewählt aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen, und der gegebenenfalls mit einem Benzol-, Naphthalin- oder Pyridinring kondensiert ist, bedeutet, und an den 1 bis 3 Acyloxyreste als Substituenten gebunden sind) darstellen, mit der Maßgabe, daß, falls R1g oder R1h ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest bedeutet, R2g oder R2h kein Wasserstoffatom oder Acylrest ist.
Die vorliegende Umsetzung ist die Acylierung der Hydroxylgruppe in der 3'- oder 5'-Position des heterocyclischen Rings der Verbindung der Formel (17) in Gegenwart eines Kondensationsmittels und kann genauso wie im Reaktionsschema (c) beschrieben, durchgeführt werden. Da jedoch die Verbindung der Formel (17) 1 bis 3 Hydroxylgruppen aufweist, ist die molare Menge des Acylierungsmittels bezogen auf die Verbindung der Formel (17) etwa 1 bis etwa 3-mal jener im Reaktionsschema (c).
Das 5-Fluoruracilderivat der Formel (1β) kann gemäß dem folgenden Reaktionsschema (i) oder (j) hergestellt werden. Reaktionsschema (i)
wobei R1A die vorstehend angegebene Bedeutung hat, X ein Halogenatom darstellt und R2A ein Wasserstoffatom oder einen Tri-(niederalkyl)silylrest darstellt.
Gemäß dem Reaktionsschema (i) läßt man die bekannte Verbindung (19) mit der bekannten Verbindung (20) reagieren, wobei die Zwischenverbindung (21) erhalten wird.
Diese Umsetzung wird in Gegenwart eines geeigneten Säurebindemittels in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Säurebindemittel schließen die allgemein verwendeten ein, z. B. anorganische basische Verbindungen, wie Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, und organische basische Verbindungen, wie Triethylamin, N,N- Dimethylaminopyridin und Pyridin. Geeignete Lösungsmittel sind jene, die die Reaktion nicht gegenläufig beeinflussen, z. B. Ether, wie Dioxan und Tetrahydrofuran, Nitrile, wie Acetonitril, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff, Pyridin und N,N-Dimethylformamid.
Während das Verhältnis der Verbindung (20) zur Verbindung (19) nicht besonders eingeschränkt ist, wird üblicherweise mindestens etwa 1 mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 3 mol, der Verbindung (20) pro mol der Verbindung (19) verwendet. Die Umsetzungstemperatur beträgt üblicherweise etwa -30 bis etwa 100&sup0;c, vorzugsweise Raumtemperatur bis etwa 100ºC. Die Umsetzung ist in etwa 10 Minuten bis etwa 20 Stunden vollständig.
Die so erhaltene Zwischenverbindung (21) läßt man mit der bekannten Verbindung (22) reagieren, wobei die betrachtete erfindungsgemäße Verbindung (1ß) erhalten wird.
Diese Umsetzung kann mit dem folgenden Verfahren unter variablen Bedingungen gemäß der Art der Verbindung (22) durchgeführt werden. Wird insbesondere die Verbindung (22) verwendet, bei der R2A ein Wasserstoffatom darstellt, so wird die Umsetzung unter den gleichen Bedingungen, wie für die Umsetzung zwischen der Verbindung (19) und der Verbindung (20) beschrieben, durchgeführt. Wird die Verbindung (22) verwendet, bei der R2A einen Tri(niederalkyl)silylrest darstellt, so wird die Umsetzung in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind aprotische Lösungsmittel, einschließlich Ether, wie Diethylether, Dioxan und Tetrahydrofuran, Nitrile, wie Acetonitril, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol, und halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff. Das Lösungsmittel wird vorzugsweise in wasserfreier Form verwendet. Die Umsetzungstemperatur beträgt üblicherweise etwa -30 bis etwa 100ºC, vorzugsweise Raumtemperatur bis etwa 60ºC. Die Umsetzung ist in etwa 1 bis etwa 20 Stunden vollständig. Die Umsetzung zwischen der vorstehenden Zwischenverbindung (21) und der Verbindung (22), in der R2A einen Tri(niederalkyl)silylrest darstellt, kann eine katalytische Menge einer Lewissäure, einschließlich Aluminiumchlorid, Zinntetrachlorid, Zinkchlorid etc., verwenden. Während die Menge der Verbindung (22) geeigneterweise festgelegt wird und nicht besonders eingeschränkt ist, wird üblicherweise mindestens etwa 1 mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 3 mol, der Verbindung (22) pro mol der Zwischenverbindung (21) verwendet. Reaktionsschema (j)
wobei R1A und X die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
Die im Reaktionsschema (j) beschriebene Reaktion zwischen der Verbindung (20) und der Verbindung (23) wird genauso wie die Reaktion im Reaktionsschema (i) zwischen der Verbindung (20) und der Verbindung (21) durchgeführt.
Die Reaktion zwischen der so erhaltenen Zwischenverbindung (24) und der Verbindung (19) wird ebenfalls genauso wie die Reaktion zwischen der Verbindung (20) und der Verbindung (21) durchgeführt.
Jede in den vorstehenden Reaktionsschemata (i) und (j) verwendete Verbindung mit einem Acyloxyrest am Pyridinring der Verbindungen (22) und (23) wird durch Umsetzung eines geeigneten Acylierungsmittels mit einer Pyridinverbindung mit einem Hydroxyl- oder Tri(niederalkyl)silyloxyrest als entsprechendem Rest hergestellt. Diese Acylierungsreaktion wird genauso wie im Reaktionsschema (i) der Umsetzung der Verbindung (19) und der Verbindung (20) hergestellt.
Die durch eines der vorstehenden Verfahren erhaltene betrachtete Verbindung und die erfindungsgemäße Verbindung (1β) können durch ein übliches Abtrennungsverfahren gereinigt und aus dem Reaktionsprodukt isoliert werden. Die Reinigungs- und Isolierungsverfahren dieser Verbindungen sind die gleichen wie die für die erfindungsgemäße Verbindung (1α).
Die durch die vorstehende Formel dargestellte erfindungsgemäße Verbindung (1α) kann ebenfalls gemäß den folgenden Reaktionsschemata (k) und (l) hergestellt werden. Reaktionsschema (k) Reaktionsschema (l)
In den vorstehenden Reaktionsschemata (k) und (I) haben Rx, R¹, R², X und Y die vorstehend angegebene Bedeutung.
Die Umsetzungen in den Reaktionsschemata (k) und (1) werden genauso wie in den Reaktionsschemata (j) bzw. (i) durchgeführt. Stellen jedoch R¹ oder R² ein Wasserstoffatom dar, werden die Umsetzungen unter Verwendung der entsprechenden durch die in (A) bis (E) veranschaulichten Schutzgruppen geschützte Verbindung durchgeführt, und dann wird die Schutzgruppe entfernt.
Die Verbindung (25), die in der 1-Position des Pyridinrings einen Substituenten gewählt aus Carbamoyl-, Niederalkylcarbamoyl- und Phenylcarbamoylrest aufweist, der gegebenenfalls am Phenylring substituiert ist, wird durch Umsetzung des entsprechenden (1H)-Pyridonderivats mit Isocyanat oder mit einem Isocyanat mit einem Niederalkyl-, Phenyl- oder substituierten Phenylrest in einer Menge von etwa 1 bis etwa 2 mol des letzteren pro mol des ersteren in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart einer basischen Verbindung, hergestellt. Die Reaktionsbedingungen (geeignete basische Verbindungen, Arten der Lösungsmittel, Umsetzungstemperatur, Reaktionszeit) stimmen mit denen der Reaktion zwischen der Verbindung (19) und der Verbindung (20) im Reaktionsschema (i) überein.
Weiter wird die Verbindung (25), die einen Substituenten gewählt aus Tetrahydrofuranyl-, Phthalidyl-, Niederalkoxyniederalkylrest, der gegebenenfalls eine Phenylgruppe und einen Niederalkylrest in der 1-Position am Pyridinring aufweist, gemäß der folgenden Umsetzung hergestellt. Die Reaktion wird zum Beispiel durch Umsetzung der entsprechenden Verbindung mit einer durch einen Tri(niederalkyl)silylrest geschützten Hydroxylgruppe als Ausgangsverbindung mit einer Verbindung der Formel
R1i-X (30)
wobei R1i einen Niederalkyl-, Phthalidyl- oder Niederalkoxyniederalkylrest, der gegebenenfalls mit einer Phenylgruppe substituiert ist, darstellt und X die vorstehend angegebene Bedeutung hat oder einer Verbindung der Formel
R&sup8;-COO-R1j (31)
durchgeführt, wobei R&sup8; einen Niederalkylrest darstellt, und ein Rest gewählt aus Tetrahydrofuranyl-, Niederalkyl- und NiederaIkoxyniederalkylrest, der gegebenenfalls mit einer Phenylgruppe substituiert ist, darstellt. Diese Umsetzung kann in einem geeigneten Lösungsmittel und in Gegenwart oder in Abwesenheit einer Lewissäure durchgeführt werden. Beispiele der bevorzugten Lösungsmittel sind Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol, Acetonitril, Aceton und Essigsäureethylester. Beispiele für bevorzugte Lewissäuren sind Bortrifluorid, Zinntetrachlorid und Zinkchlorid. Die molare Menge der Verbindung (30) oder der Verbindung (31) beträgt vorzugsweise etwa 1 bis etwa 2 mol pro mol der Ausgangsverbindung. Die Umsetzung wird in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis etwa 60ºC durchgeführt, und sie ist in etwa 1 bis etwa 4 Stunden vollständig.
Unter den in den vorstehenden Reaktionsschemata beschriebenen Verbindungen, wird die Verbindung mit einem Tri- (niederalkyl)silyloxyrest am Ring durch Umsetzung der entsprechenden Verbindung mit einer Hydroxylgruppe als Ausgangsverbindung mit einem Silylierungsmittel hergestellt. Geeignete Silylierungsmittel können jedes der allgemein verwendeten sein, z. B. Tri(niederalkyl)disilazane, wie 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan, halogenierte Tri(niederalkyl)silane, wie Trimethylchlorsilan, und silylierte Acetamide, wie N,O-Bis- (trimethylsilyl)acetamid. Die molare Menge des Silylierungsmittels ist vorzugsweise etwa 1 bis etwa 3 mol pro mol der Ausgangsverbindung. Wird das vorstehende halogenierte Trialkylsilan als Silylierungsmittel verwendet, ist es wünschenswert, zu dem Reaktionssystem etwa 1 bis etwa 3 mol eines Amins oder Pyridins, wie Triethylamin, Dimethylanilin und Diethylaminopyridin, pro mol des Silylierungsmittels zuzugeben. Wird Halogentrialkylsilan oder silyliertes Acetamid als Silylierungsmittel verwendet, wird die Umsetzung vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt, Beispiele dafür sind Ether, wie Diethylether, Dioxan und Tetrahydrofuran, Nitrile, wie Acetonitril, und halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan und Chloroform. Wird Tri- (niederalkyl)disilazan als Silylierungsmittel verwendet, ist ein anderes Lösungsmittel nicht erforderlich, da das Silylierungsmittel als Lösungsmittel dient. Die Silylierungsreaktion wird üblicherweise bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis nahe dem Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt und ist in etwa 1 bis etwa 15 Stunden vollständig.
Die erfindungsgemäße Verbindung und die Ausgangsverbindung mit einem Acyloxyrest werden durch Acylierung der entsprechenden Verbindung mit einer Hydroxygruppe genauso, wie vorstehend beschrieben, hergestellt.
Alle so erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine hervorragende Antikrebswirkung und niedrige Toxizität. Zum Beispiel werden solche Nebenwirkungen, wie Reduzierung des Körpergewichts bei den Patienten, nicht beobachtet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind so sehr als Antitumormittel zur Behandlung von Krebs beim Menschen und bei Tieren geeignet. Insbesondere besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen ausgezeichnete Eigenschaften, einschließlich (1) guter Absorption, (2) langandauernder Wirkung, (3) hoher Stabilität, (4) deutlich niedriger gastrointestinaler Giftigkeit, daher frei von Diarrhoe, Erbrechen und gastrointestinaler Blutung, und (5) große Differenz zwischen der wirksamen Dosis zur Herstellung der gewünschten Antikrebswirkung und der Dosis, die Nebenwirkungen, wie die die auf die Toxizität zurückzuführen sind, auslösen, sie sind daher ausgezeichnet in der therapeutischen Breite, Sicherheit etc.
Die gewünschten erfindungsgemäßen Produkte werden in Form allgemein verträglicher Arzneimittel verwendet, die unter Verwendung von Verdünnern und Vehikeln, wie Füllmitteln, Füllstoffen, Bindemitteln, Benetzungsmitteln, Auflösungsmitteln, oberflächenaktiven Stoffen, Schmiermitteln und ähnlichem hergestellt werden. Verabreichungseinheitsformen dieser erfindungsgemäßen Arzneimittel können variiert und so gewählt werden, daß sie verschiedenen therapeutischen Zwekken dienen. Beispiele für typische Formen der Arzneimittel können Tabletten, Pillen, Pulver, Flüssigkeiten, Suspensionen, Emulsionen, Granulate, Kapseln, Suppositorien, Injektionen (Flüssigkeiten, Suspensionen und andere> , Salben und ähnliches sein.
Beim Formen zu Tabletten können die auf dem Fachgebiet bekannten Träger in einem weiten Bereich angewandt werden, zum Beispiel können Vehikel, wie Lactose, gereinigter Zucker, Natriumchlorid, Glucose, Harnstoff, Stärke, Calciumcarbonat, Kaolin, kristalline Cellulose, Kieselsäure und andere; Bindemittel, wie Wasser, Ethanol, Propanol, einfacher Sirup, Glucoselösung, Stärkelösung, Gelatinelösung, Carboxymethylcellulose, Schellack, Methylcellulose, Kaliumphosphat, Polyvinylpyrrolidon und andere; Auflösungsmittel, wie getrocknete Stärke, Natriumalginat, gepulvertes Agar, laminares Pulver, Natriumhydrogencarbonat, Calciumcarbonat, ein Fettsäureester eines Polyoxyethylensorbits, Natriumlaurylsulfat, Monoglycerid einer Stearinsäure, Stärke, Lactose und andere; Auflösungsinhibitoren, wie gereinigter Zucker, Stearin, Kakaobutter, hydrierte Öle und andere; absorptionsfördernde Mittel, wie quartäre Ammoniumbase, Natriumlaurylsulfat und andere; Benetzungsmittel, wie Glycerin, Stärke und andere; Adsorptionsmittel, wie Stärke, Lactose, Kaolin, Bentonit, kolloidale Kieselsäure und andere; und Schmiermittel, wie gereinigtes Talkum, Stearinsäuresalze, Borsäurepulver, Polyethylenglycol und andere, veranschaulicht werden. Falls erforderlich können die Tabletten weiter mit einem üblichen Überzug überzogen werden, zum Beispiel Zucker-überzogene Tabletten, Gelatinefilm-überzogene Tabletten, enterisch überzogene Tabletten, Tabletten mit Filmüberzug oder doppelschichtige Tabletten, vielschichtige Tabletten und andere. Bei der Formgebung in Pillen, können die auf dem Fachgebiet als Träger bekannten in einem weiten Bereich angewandt werden, zum Beispiel, Vehikel, wie Glucose, Lactose, Stärke, Kakaobutter, gehärtete pflanzliche Öle, Kaolin, Talkum und andere; Bindemittel, wie gepulvertes Gummi-Arabicum, gepulvertes Traganth, Gelatine, Ethanol und andere; Auflösungsmittel, wie Laminaran, Pulveragar und andere. Bei der Formgebung in Suppositorien, können die auf dem Fachgebiet als Träger bekannten in einem weiten Bereich angewandt werden, zum Beispiel Polyethylenglycol, Kakaobutter, ein höherer Alkohol, ein Ester eines höheren Alkohols, Gelatine, semisynthetisiertes Glycerid und andere. Kapseln werden in herkömmlicher Weise durch Zusammenmischen der erfindungsgemäßen Verbindung mit den vorstehenden verschiedenen Trägern und Einkapselung des Gemisches in Hartgelatinekapseln, Weichgelatinekapseln etc. hergestellt. Im Fall der Herstellung von Injektionen, Lösungen, Emulsionen und Suspensionen, werden die herzustellenden sterilisiert und sie sind vorzugsweise isotonisch zum Blut. Bei der Herstellung in Form von Lösungen, Emulsionen und Suspensionen können diese auf dem Fachgebiet als Verdünner bekannten in einem weiten Bereich angewandt werden, zum Beispiel Wasser, Ethanol, Macrogol, Propylenglycol, ethoxylierter Isostearylalkohol, polyoxylierter Isostearylalkohol, Polyoxyethylensorbitische Fettsäureester und andere. Im Fall der Herstellung von isotonischen Lösungen können ausreichende Mengen Natriumchlorid, Glucose oder Glycerin zugegeben werden, um die Lösung isotonisch zum Blut zu machen. Die Herstellung von Arzneimitteln zur Injektion kann weiter übliche Lösungsvermittler, Pufferlösungen, Beruhigungsmittel oder ähnliches, falls erforderlich, enthalten. Bei der Formgebung in Pasten, Cremes und Gels, können Verdünner, wie weiße Vaseline, Paraffine, Glycerin, Cellulosederivate, Polyethylenglycole, Silicone, Bentonit und ähnliches verwendet werden.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann ebenfalls Färbemittel, Konservierungsmittel, Duftstoffe, Würzmittel, Süßungsmittel und andere, genauso wie andere Arzneimittel, falls erforderlich, enthalten.
Die Menge des als Wirkstoff im Arzneimittel zu enthaltenen gewünschten erfindungsgemäßen Produktes ist nicht besonders eingeschränkt und kann in einem weiten Bereich gewählt werden, allgemein können 1 bis 70 Gew.-% verwendet werden.
Das Verabreichungsverfahren des vorstehend erwähnten Arzneimittels ist nicht besonders eingeschränkt, und es kann mit einem geeigneten Verfahren der jeweiligen Arten der Verabreichungsform, abhängig vom Alter, Geschlecht, Allgemeinzustand und den Symtomen des Patienten und anderem verabreicht werden. Zum Beispiel werden Tabletten, Pillen, Flüssigkeiten, Suspensionen, Emulsionen, Granulate und Kapseln oral verabreicht; Injektionen werden einzeln oder als Gemisch mit üblichen injizierbaren Transfusionen, wie einer Glucoselösung und Aminosäurenlösungen intravenös verabreicht; und falls erforderlich werden die Injektionen einzeln intramuskulär, intracutan, subcutan oder intraperitonal verabreicht; und die Suppositorien werden in das Rektum verabreicht.
Die Dosierung der gewünschten erfindungsgemäßen Produkte kann geeigneterweise abhängig von dem Verfahren der Verabreichung, Alter, Geschlecht und Allgemeinzustand, und Zustand der Symptome der Patienten gewählt werden, und allgemein können die erfindungsgemäßen Arzneimittel in einer Menge von etwa 0.5 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag, berechnet als erfindungsgemäße Verbindung (Wirkstoff), in 1 bis 4 aufgeteilten Dosen verabreicht werden.
Die vorliegende Erfindung wird nachstehend mit Bezug auf die folgenden Beispiele detaillierter beschrieben.

Beispiel 1

Herstellung von 2'-Deoxy-5-fluor-3'-O-(2-pyridyl)uridin

0.30 g Natriumhydrid (60% Dispersion in Mineralöl) wurde zu einer Lösung von 2.00 g 2'-Deoxy-5-fluor-5'-O-trityluridin in 10 ml Dimethylsulfoxid gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Gemisch wurden 0.46 ml 2-Chlorpyridin gegeben. Dann wurde das Gemisch 3 Stunden lang bei 80ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde in 50 ml Essigsäureethylester und 30 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde durch Zugabe von 6N Salzsäure leicht angesäuert. Die Essigsäureethylesterschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Erhitzen in 20 ml 80%iger Essigsäure gelöst. Die Lösung wurde 1 Stunde bei 80ºC stehengelassen und konzentriert. Der Rückstand wurde in 50 ml Essigsäureethylester aufgelöst, und die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatografie unter Verwendung von 1% Methanol-Chloroform als Elutionsmittel gereinigt, wobei 1.06 g 2'-Deoxy-5-fluor-3'-O- (2-pyridyl)uridin mit einer Ausbeute von 80% erhalten wurden.
Schmp. 181-182ºC
NNR (DMSO-d&sub6;) δ:
11.84 (1H, bs, NH), 8.29 (1H, d, J = 7 Hz, C&sub6;-H), 8.22-8.14 (1H, m, C&sub6;-H des Pyridinrings), 7.85-7.65 (1H, m, C&sub4;-H des Pyridinrings), 7.09-6.84 (2H, m, C3,5-H des Pyridinrings), 6.26 (1H, t, J = 7 Hz, C&sub1;-H), 5.64-5.53 (1H. m, C3'-H), 5.34 (1H, bs, C5'-OH), 4.16-4.14 (1H, m, C4'-H), 3.79 (2H, bs, C5'-H), 2.47-2.34 (2H, m, C2'-H)

Beispiele 2 bis 45

Das allgemeine Verfahren von Beispiel I wurde wiederholt, wobei die in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen hergestellt wurden. Tabelle 1 Beispiel Nr. Ausbeute Schmp. (ºC) oder Form Pulver Tabelle 1 (Fortsetzung) Beispiel Nr. Ausbeute Schmp. (ºC) oder Form Pulver Tabelle 1 (Fortsetzung) Beispiel Nr. Ausbeute Schmp. (ºC) oder Form Pulver Tabelle 1 (Fortsetzung) Beispiel Nr. Ausbeute Schmp. (ºC) oder Form (Zers.) Tabelle 1 (Fortsetzung) Beispiel Nr. Ausbeute Schmp. (ºC) oder Form Pulver Tabelle 1 (Fortsetzung) Beispiel Nr. Ausbeute Schmp. (ºC) oder Form Pulver Tabelle 1 (Fortsetzung) Beispiel Nr. des Pyridinrings), Phenyl-H), und überlappt mit Tabelle 1 (Fortsetzung) Beispiel Nr. des Pyridinrings), und überlappt mit Chinolinrings), Tabelle 1 (Fortsetzung) Beispiel Nr. des Pyridinrings), und überlappt mit Tabelle 1 (Fortsetzung) Beispiel Nr. des Pyridinrings), und überlappt mit Tabelle 1 (Fortsetzung) Beispiel Nr. des Pyridinrings), und überlappt mit Tabelle 1 (Fortsetzung) Beispiel Nr. des Pyridinrings), und Benzolrings), Tabelle 1 (Fortsetzung) Beispiel Nr. des Isochinolinrings und des Chinolinrings), überlappt mit Tabelle 1 (Fortsetzung) Beispiel Nr. des Chinolinrings und überlappt mit Tabelle 1 (Fortsetzung) Beispiel Nr. des Chinolinrings), und des Pyridinrings), Phenyl-H), Tabelle 1 (Fortsetzung) Beispiel Nr. des Pyridinrings), Phenyl-H), des Benzo(f)chinolinrings Tabelle 1 (Fortsetzung) Beispiel Nr. des Pyridinrings), Phenyl-H), Tabelle 1 (Fortsetzung) Beispiel Nr. des Isochinolinrings und des Pyridinrings), Tabelle 1 (Fortsetzung) Beispiel Nr. des Pyridinrings), und überlappt mit Tabelle 1 (Fortsetzung) Beispiel Nr. des Pyridinrings), und des Pyrimidinrings), überlappt mit Tabelle 1 (Fortsetzung) Beispiel Nr. und des Benzothiazolrings), und überlappt mit Pyrimidinrings) Tabelle 1 (Fortsetzung) Beispiel Nr. und des Pyrazinrings), und Thiazolrings), Tabelle 1 (Fortsetzung) Beispiel Nr. des Pyridazinrings), und oder überlappt mit Tabelle 1 (Fortsetzung) Beispiel Nr. des Pyrimidinrings), und oder überlappt mit Tabelle 1 (Fortsetzung) Beispiel Nr. des Chinoxalinrings), und Pyridinrings), und überlappt mit Tabelle 1 (Fortsetzung) Beispiel Nr. des Phthalazinrings), überlappt mit Chinoxalinrings), Tabelle 1 (Fortsetzung) Beispiel Nr. des Chinoxalinrings), überlappt mit Lösungsmittel: des Pyrimidinrings) und Tabelle 1 (Fortsetzung) Beispiel Nr. des 1,5-Naphthyridinrings 1,5-Naphthyridin überlappt mit

Beispiele 46 bis 48

Herstellung von 2'-Deoxy-3',5'-di-O-(2-pyridyl)-5-fluoruridin (Beispiel 46), 2'-Deoxy-5-fluor-3'-O-(2-pyridyl)uridin (Beispiel 47) und 2'-Deoxy-5-fluor-5'-O-(2-pyridyl)uridin (Beispiel 48)

0.70 g Natriumhydrid (60% Dispersion in Mineralöl) wurde zu einer Lösung von 2.00 g 2'-Deoxy-5-fluoruridin in 10 ml Dimethylsulfoxid gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Gemisch wurden 0.91 ml 2-Chlorpyridin gegeben. Dann wurde das Gemisch 3 Stunden lang bei 80ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde in 50 ml Essigsäureethylester und 30 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde durch Zugabe von 6N Salzsäure leicht angesäuert. Die Essigsäureethylesterschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatografie unter Verwendung von 2% Methanol-Chloroform als Elutionsmittel gereinigt, wobei jeweils die im Titel genannte Verbindung erhalten wurde.
In Beispiel 46 erhaltene Verbindung
Ausbeute: 0.62 g (19%)
Schmp. 152-155ºC
NNR (DMSO-d&sub6;) δ:
11.90 (1H, bs, NH), 8.20-8.14 (2H, m, C&sub6;-H des Pyridinrings), 8.02 (1H, d, J = 7 HZ, C&sub6;-H), 7.86-7.66 (2H, m, C&sub4;-H des Pyridinrings), 7.09-6.87 (4H, m, C3,5-H des Pyridinrings), 6.30 (1H, t, J = 7 Hz, C1'-H), 5.66-5.61 (1H, m, C3'-H), 4.67-4.63 (2H, m, C5'-H), 4.57-4.43 (1H, m, C4'-H), 2.57-2.47 (2H, m, C2'-H)
In Beispiel 47 erhaltene Verbindung
Ausbeute: 0.20 g (7.6%)
Der Rf Wert der Kieselgeldünnschichtchromatografie unter Verwendung von Chloroform-Methanol (= 39 : 2) als Elutionsmittel, der Schmelzpunkt und das Analyseergebnis des NMR- Spektrums zeigten, daß die hergestellte Verbindung identisch zu der im Beispiel 1 erhaltenen Verbindung war.
In Beispiel 48 erhaltene Verbindung
Ausbeute: 0.60 g (23%)
Schmp.: 177-179ºC
NMR (DMSO-d&sub6;) δ:
11.70 (1H, bs, NH), 8.19 (1H, dd, J = 1 Hz, J = 5 Hz, C&sub6;-R des Pyridinrings), 7.98 (1H, d, J = 7 Hz, C&sub6;-H), 7.85-7.65 (1H, m, C&sub4;-H des Pyridinrings), 7.09-6.82 (2H, m, C3,5-H des Pyridinrings), 6.22 (1H, t, J = 7 Hz, C1'-H), 4.53-4.31 (3H, m, C3',5-H), 4.21-4.09 (1H, m, C4'-H), 2.36-2.21 (2H, m, C2'-H)

Beispiele 49 und 50

Die in der nachstehenden Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen wurden genauso wie in den Beispielen 46 bis 48 hergestellt. Tabelle 2 Beispiel Nr. Ausbeute Schmp. (ºC) oder Form Pulver t-Bu ist eine tert-Butylgruppe Tabelle 2 (Fortsetzung) Beispiel Nr. Lösungsmittel: und des Pyridinrings),

Beispiel 51

Herstellung von 5'-O-Acetyl-3'-O-(6-benzyloxy-2-pyridyl)-2'-deoxy-5-fluoruridin

1.00 ml Essigsäureanhydrid wurde zu einer Lösung von 1.50 g 3'-O-(6-Benzyloxy-2-pyridyl)-2'-deoxy-5-fluoruridin in 10 ml Pyridin gegeben. Das Gemisch wurde 1.5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (1 ml) wurde dazu gegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und 10 ml Ethanol wurden zum Rückstand gegeben. Die unlöslichen Substanzen wurden filtriert und das Filtrat wurde getrocknet, wobei 1.07 g (65%) 5'-O-Acetyl-3'-O-(6-benzyloxy-2-pyridyl)-2'-deoxy-5-fluoruridin erhalten wurde.
Schmp.: 185-186ºC
NMR (DMSO-d&sub6;) δ:
11.91 (1H, s, NH), 7.99 (1H, d, J = 7 Hz, C&sub6;-H), 7.68 (1H, t, J = 8 Hz, C&sub4;-H des Pyridinrings), 7.39-7.29 (5H, in, Phenyl-H) 6.50 und 6.46 (jew. 1H, d, J = 8 Hz, C3,5-H des Pyridinrings), 6.22 (1H, t, J = 7 Hz, C1'-H), 5.49-5.35 (3H, m, C3'-H und 4.43-4.23 (3H, m, C4',5-H), 2.55-2.40 (2H, m, C2'-H),

Beispiele 52 bis 59

Die in der nachstehenden Tabelle 3 aufgeführten Verbindungen wurden genauso wie im Beispiel 51 hergestellt. Tabelle 3 Beispiel Nr. Ausbeute Schmp. (ºC) oder Form Pulver Tabelle 3 (Fortsetzung) Beispiel Nr. Ausbeute Schmp. (ºC) oder Form Tabelle 3 (Fortsetzung) Beispiel Nr. des Pyridinrings), und oder Tabelle 3 (Fortsetzung) Beispiel Nr. des Furanrings) und Pyridinrings) überlappt mit Tabelle 3 (Fortsetzung) Beispiel Nr. des Thiophenrings), und Tabelle 3 (Fortsetzung) Beispiel Nr. des Thiophenrings), und Lösungsmittel:

Beispiel 60

Herstellung von 2'-Deoxy-5-fluor-3'-O-(6-hydroxy-2-pyridyl)uridin

In 80 ml Methanol wurden 2.10 g 3'-O-(6-Benzyloxy-2-pyridyl)-2'-deoxy-5-fluoruridin gelöst. Die Lösung wurde in Gegenwart von 200 mg 5% Palladium auf Aktivkohle 3 Stunden bei Raumtemperatur katalytisch reduziert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester behandelt. Die unlöslichen Substanzen wurden filtriert und getrocknet, wobei 1.02 g 2'- Deoxy-5-fluor-3'-O-(6-hydroxy-2-pyridyl)uridin mit einer Ausbeute von 61% erhalten wurden.
Schmp.: 218-220ºC
NMR (DMSO-d&sub6;) δ:
11.84 (1H, d, NH), 10.57 (1H, s, C&sub6;-OH des Pyridinrings), 8.30 (1H, d, J = 7 Hz, C&sub6;-H), 7.55 (1H, t, J = 8 Hz, C&sub4;-H des Pyridinrings), 6.33-6.19 (3H, m, C3,5-H des Pyridinrings), C1'-l) 5.44-5.31 (2H, m, C3'-H und -C5'-H), 4.15-4.08 (1H, m, C4'-H), 3.85-3.77 (2H, m, C5'-H), 2.44-2.32 (2H, m, C2'-H)

Beispiele 61 bis 63

Die in der nachstehenden Tabelle 4 aufgeführten Verbindungen wurden durch Wiederholen des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 60 hergestellt. Tabelle 4 Beispiel Nr. Ausbeute Schmp. (ºC) oder Form (Zers.) Pulver Tabelle 4 (Fortsetzung) Beispiel Nr. des Pyridinrings), und Tabelle 4 (Fortsetzung) Beispiel Nr. Lösungsmittel: und Phenyl-H), des Pyridinrings)

Beispiel 64

Herstellung von 2'-Deoxy-5-fluor-3'-O-(2-furanylmethyl)uridin

0.35 g partikuläres Kaliumhydroxid und 0.29 g 2- Chlormethylfuran wurden zu einer Lösung von 1.00 g 2'-Deoxy- 5-fluor-5'-O-trityluridin in 30 ml Dioxan gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei 80ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde in 30 ml Essigsäureethylester aufgelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Rückstand wurde in 15 ml 80%iger Essigsäure gelöst, und die Lösung wurde 2 Stunden bei 80ºC stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde in 30 ml Essigsäureethylester gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Rückstand wurde mit Chloroform behandelt, die unlöslichen Substanzen wurden abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert, wobei 0.37 g 2'-Deoxy-5-fluor-3'-O-(2-furanylmethyl)uridin mit einer Ausbeute von 55% erhalten wurden.
Schmp.: 186-188ºC
NMR (DMSO-d&sub6;) δ:
11.82 (1H, bs, NH), 8.19 (1H, d, J = 6 Hz, C&sub6;-H), 7.65-7.63 (1H, m, C&sub5;-H des Furanrings), 6.45 and 6.44 (2H, C3,5-H des Furanrings), 6.09 (1H, t, J = 7 Hz, C1'-H), 5.22 (1H, bs, C5'-H), 4.49 (2H, s,
4.21-4.12 (1H, m, C3'-H), 4.01-3.92 (1H, m, C4'-H), 3.64-3.55 (2H, m, C5'-H), 2.25-2.11 (2H, m, C2'-H)

Beispiele 65 bis 77

Die in der nachstehenden Tabelle 5 aufgeführten Verbindungen wurden genauso wie im Beispiel 64 hergestellt. Tabelle 5 Beispiel Nr. Ausbeute Schmp. (ºC) oder Form Pulver Tabelle 5 (Fortsetzung) Beispiel Nr. Ausbeute Schmp. (ºC) oder Form Pulver Tabelle 5 (Fortsetzung) Beispiel Nr. Ausbeute Schmp. (ºC) oder Form Pulver Tabelle 5 (Fortsetzung) Beispiel Nr. des Pyridinrings), überlappt mit Chinolinrings), Tabelle 5 (Fortsetzung) Beispiel Nr. des Pyridinrings), überlappt mit Tabelle 5 (Fortsetzung) Beispiel Nr. des Furanrings), Thiophenrings), Tabelle 5 (Fortsetzung) Beispiel Nr. des Thiophenrings), und Benzofuranrings), Benofuranrings), Tabelle 5 (Fortsetzung) Beispiel Nr. Lösungsmittel: des Thiophenrings), Pyridinrings), überlappt mit Tabelle 5 (Fortsetzung) Beispiel Nr. und oder des Thiophenrings), Furanrings) Tabelle 5 (Fortsetzung) Beispiel Nr. und oder des Thiophenrings)

Beispiel 78

Herstellung von 3'-O-[4-(6-Benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyloxy-carbonyl)benzyl]-2'-deoxy--5-fluoruridin

Zu einer Lösung von 1.00 g 3'-O-(4-Carboxybenzyl)-2'- deoxy-5-fluoruridin in 60 ml Dioxan wurden 1.82 ml Triethylamin und 0.43 ml Trimethylsilylchlorid gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 70ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Dazu wurden 60 ml Dimethylformamid, 0.76 g 6-Benzoyloxy-3-cyano-2-hydroxypyridin und 0.65 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid gegeben. Das Gemisch wurde einen Tag bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und Essigsäureethylester und Wasser wurden zum Rückstand gegeben. Das Gemisch wurde extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatografie unter Verwendung von 10% Aceton-1,2-Dichlorethan als Elutionsmittel gereinigt, wobei 0.30 g 3'-O-[4-(6-(Benzoyloxy-3- cyano-2-pyridyloxycarbonyl)benzyl]-2'-deoxy-5-fluoruridin mit einer Ausbeute von 19% erhalten wurden.
NMR (DMSO-d&sub6;) δ:
11.83 (1H, d, J = 5 Hz, N-H), 8.79 (1H, d, J = 8 Hz,
8.25-8.13 (5H, m, H&sub2;
und
und C&sub6;-H), 7.78-7.59 (6H, m, H&sub2;
und
6.30-6.15 (1H, m, C1'-H), 5.23 (1H, bs, C5'-OH), 4.72 (2H, s,
4.29-4.21 (1H, m, C3'-H), 4.13-4.06 (1H, m, C4'-H), 3.71-3.61 (2H, m, C5'-H), 2.42-2.20 (2H, m, C2'-H),

Beispiel 79

Herstellung von 5'-O-Acetyl-2'-deoxy-5-fluor-3-(4-methoxyben-zoyl)-3'-O-(2-thienyl)m-ethyluridin

Zu einer Lösung von 0.30 g 5'-O-Acetyl-2'-deoxy-5- fluor-3'-O-(2-thienyl)methyluridin in 10 ml Dioxan wurden 0.55 ml Triethylamin und 0.16 g 4-Methoxybenzoylchlorid gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei 80ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde in 30 ml Essigsäureethylester aufgelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen. Die Essigsäureethylesterschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde über Kieselgel chromatografiert und durch Elution mit Chloroform gereinigt, wobei 0.37 g 5'-O-Acetyl- 2'-deoxy-5-fluor-3-(4-methoxybenzoyl)-3'-O-(2-thienyl)methyluridin mit einer Ausbeute von 91% erhalten wurden.
NMR (CDCl&sub3;) δ:
7.86 (2H, d, J = 9 Hz,
7.76 (1H, d, J = 6 Hz, C&sub6;-H), 7.31-7.24 (1H, m, C&sub5;-H des Thiophenrings), 7.00-6.84 (4H, m,
und C3,4-H des Thiophenrings), 6.19 (1H, t, J = 6 Hz, C1'-H), 4.64 (2H, s, -CH&sub2;-), 4.23-4.11 (4H, m, C3',4',5'-H), 3.82 (3H, s, -OCH&sub3;), 2.62-2.35 und 2.24-2.08 (5H, m, C2'-H und -COCH&sub3;)

Beispiele 80 bis 82

Die in der nachstehenden Tabelle 6 aufgeführten Verbindungen wurden genauso wie im Beispiel 79 hergestellt. Tabelle 6 Beispiel Nr. Ausbeute Schmp. (ºC) oder Form Pulver Tabelle 6 (Fortsetzung) Beispiel Nr. Phenyl-H und des Thiophenrings) Tabelle 6 (Fortsetzung) Beispiel Nr. Phenyl-H des Thiophenrings),

Beispiel 83

Herstellung von 3'-O-(6-Benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyl)-2'-deoxy-5-fluoruridin

Zu einer Lösung von 0.50 g 3'-O-(3-Cyano-6-hydroxy-2- pyridyl)-2'-deoxy-5-fluoruridin in 30 ml Dioxan wurden 0.95 ml Triethylamin und 0.21 ml Trimethylchlorsilan gegeben. Das Gemisch wurde 5 Stunden lang bei 70ºC gerührt. Die unlöslichen Substanzen wurden filtriert und das Filtrat konzentriert. Zu dem Rückstand wurden 50 ml Dioxan, 0.16 g Benzoesäure und 0.28 g Dicyclohexylcarbodiimid gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und konzentriert, und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatografie unter Verwendung von 3% Methanol-Chloroform als Elutionsmittel gereinigt, wobei 0.10 g 3'-O-(6-Benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyl)-2'deoxy-5- fluoruridin mit einer Ausbeute von 16% erhalten wurden.
NMR (CDCl&sub3;) δ:
8.20-7.96 (4H, in, C&sub6;-H und
7.74-7.41 (3H, m,
6.95 (1H, d, J = 8 Hz,
6.32 (1H, t, J = 6 Hz, C1'-H), 5.68-5.59 (1H, m, C3'-H)' 4.38-4.32 (1H, m, C4'-H), 4.01-3.98 (2H, m, C5'-H), 2.88-2.35 (3H, m, C5'-OH und C2'-H)

Beispiel 84

Herstellung von 3'-O-(2-Thienyl)methyl-3-[3-(4-benzoyloxy-5-chlor-2-pyridyloxycarbon-yl)benzoyl)-2'-deoxy-5-fluoruridin

Trimethylchlorsilan (1.48 ml) und Triethylamin (4.04 ml) wurden zu einer Lösung von 1.00 g 3¹-O-(2-Thienyl)methyl- 2'-deoxy-5-fluoruridin in 30 ml getrocknetem Dioxan gegeben. Das Gemisch wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde in 30 ml getrocknetem Dioxan aufgelöst. Zu der Lösung wurden 0.71 g Isophthaloylchlorid und 2.43 ml Triethylamin gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei 100ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und 1.09 g 4-Benzoyloxy-5-chlor- 2(1H)-pyridon wurden dazu gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der so gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat konzentriert. Der Rückstand wurde in 50 ml Essigsäureethylester gelöst. Die Lösung wurde dreimal mit je 30 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die Essigsäureethylesterschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Zu dem Rückstand wurden 50 ml Aceton und 10 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang auf 40ºC erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde über eine Kieselgelsäule chromatografiert und mit 4% Aceton-1,2-Dichlorethan eluiert, wobei 0.40 g 3'-O-(2- Thienyl)methyl-3-[3-[4-benzoyloxy-5-chlor-2-pyridyloxycarbonyl)benzoyl]-2'-deoxy-5-fluoruridin als Pulver mit einer Ausbeute von 19% erhalten wurden.
NMR (CDCl&sub3;) δ:
8.89-8.09 (7H, m,
C&sub6;-H des Pyridinrings,
7.76-7.42 (4H, m,
7.39 (1H, s, C&sub3;-H des Pyridinrings), 7.31-7.24 (1H, m, C&sub5;-H des Thiophenrings), 6.99-6.93 (2H, m, C3,4-H des Thiophenrings), 6.22 (1H, t, J = 6 Hz, C&sub1;&sub1;-H), 4.67 (2H, s, -CH&sub2;-), 4.34-4.07 (2H, m, C3'-H und C4'-H), 4.00-3.63 (2H, m, C5'-H), 2.80-2.08 (3H, m, C2'-H und C5'-OH)

Beispiele 85 und 86

Die in der nachstehenden Tabelle 7 aufgeführte Verbindung vom Beispiel 85 wurde genauso wie im Beispiel 1 und die unterhalb in der Tabelle 7 aufgeführte Verbindung vom Beispiel 86 wurde genauso wie im Beispiel 64 hergestellt. Tabelle 7 Beispiel Nr. Ausbeute Schmp. (ºC) oder Form Pulver Tabelle 7 (Fortsetzung) Beispiel Nr. Phenyl-H) überlappt mit und des Thiazolrings)

Beispiele 87 bis 90

Die in der nachstehenden Tabelle 8 aufgeführten Verbindungen wurden genauso wie im Beispiel 64 hergestellt. Tabelle 8 Beispiel Nr. Ausbeute Schmp. (ºC) oder Form Pulver Tabelle 8 (Fortsetzung) Beispiel Nr. des Thiophenrings) Tabelle 8 (Fortsetzung) Beispiel Nr. des Thiophenrings)

Beispiel 91

Herstellung von 3-[3-(6-Benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyloxycarbonyl)benzoyl)-1-benzyloxv-methyl-5-fluoruracil

2.00 g Isophthalchlorid wurden zu einer Lösung von 2.00 g 1-Benzyloxy-5-fluoruracil in 70 ml Dioxan gegeben. Zu dem Gemisch wurden unter Rühren bei Raumtemperatur 2.40 ml Triethylamin zugetropft. Nach der Zugabe wurde das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur und dann 30 Minuten bei 60ºC gerührt. Die unlöslichen Substanzen wurden durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatografie unter Verwendung von 1-3% Essigsäureethylester-Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, wobei 1.30 g 3-[3-[6-Benzoyloxy-3-cyano- 2-pyridyloxycarbonyl)benzoyl]-1-benzyloxymethyl-5-fluoruracil erhalten wurden.
NMR (CDCl&sub3;) δ:

Beispiele 92 und 93

Die in der nachstehenden Tabelle 9 aufgeführten Verbindungen wurden genauso wie im Beispiel 91 hergestellt. Tabelle 9 Beispiel Nr. Form Pulver Tabelle 9 (Fortsetzung) Beispiel Nr. und

Beispiele 94 und 95

Die in der nachstehenden Tabelle 10 aufgeführten Verbindungen wurden genauso wie im Beispiel 84 hergestellt. Tabelle 10 Beispiel Nr. Tabelle 10 (Fortsetzung) Beispiel Nr. Ausbeute Schmp. (ºC) oder Form Pulver Tabelle 10 (Fortsetzung) Beispiel Nr. Ausbeute Schmp. (ºC) oder Form Pulver

Beispiel 96

Die in der nachstehenden Tabelle 11 aufgeführte Verbindung wurde genauso wie im Beispiel 64 hergestellt. Tabelle 11 Beispiel Nr. Ausbeute Schmp. (ºC) oder Form Pulver Tabelle 11 (Fortsetzung) Beispiel Nr. des Thiophenrings)

Pharmakologischer Test I

Sarkom-180, subkultiviert im Aszites einer ICR-Maus, wurde mit einer physiologischen Kochsalzlösung verdünnt und subcutan in die Rücken von ICR-Mäusen jeweils in einer Menge von 2 · 10&sup7; Zellen eingepflanzt. Vierundzwanzig Stunden nach der Transplantation wurde jeder Maus einmal täglich während 7 aufeinanderfolgenden Tagen eine Testverbindung, suspendiert in einer 5%igen Gummi-Arabicumlösung, oral verabreicht.
Der feste Tumor wurde unter der dorsalen Haut der Mäuse am 10. Tag nach der Transplantation isoliert, um das Gewicht des Tumors zu messen. Es wurde das Verhältnis (T/C) des Tumorgewichts (T) der Testgruppe zum Tumorgewicht (C) der Kontrollgruppe bestimmt. Die 50% Tumorhemmungsdosis (ED&sub5;&sub0;-Wert), bei der T/C 0.5 war, wurde aus der Dosis-Reaktionskurve der Dosierung und des Verhältnisses (T/C) bestimmt. Tabelle 12 zeigt die Ergebnisse. Tabelle 12 Testverbindung (Formel (1)) Tabelle 12 (Fortsetzung) Testverbindung (Formel (1))

Herstellungsbeispiel 1

Verbindung von Beispiel 54 50 mg
Lactose 97 mg
Kristalline Cellulose 50 mg
Magnesiumstearat 3 mg
Kapseln (je 200 mg) wurden hergestellt, die jeweils die vorstehende Zusammensetzung hatten.

Herstellungsbeispiel 2

Verbindung von Beispiel 54 10 mg
Lactose 184 mg
Kristalline Cellulose 100 mg
Magnesiumstearat 6 mg
Kapseln (je 300 mg) wurden hergestellt, die jeweils die vorstehende Zusammensetzung hatten.

Herstellungsbeispiel 3

Verbindung von Beispiel 57 10 mg
Lactose 240 mg
Maisstärke 340 mg
Hydroxypropylcellulose 10 mg
Granulate (600 mg je Umschlag) wurden hergestellt, die jeweils die vorstehende Zusammensetzung hatten.

Herstellungsbeispiel 4

Verbindung von Beispiel 73 10 mg
Makrogol 300 500 mg
Destilliertes Wasser zur Injektion (ausreichend) Eine Injektionslösung (5 ml pro Ampulle) wurde hergestellt, die die vorstehende Zusammensetzung hatte.

Herstellungsbeispiel 5

Tausend Tabletten zur oralen Verabreichung, die jeweils 10 mg der im Beispiel 75 hergestellten Verbindung enthielten und die jeweils die folgende Zusammensetzung hatten, wurden hergestellt.
Verbindung von Beispiel 75 10 g
Lactose (Japanische Pharmacopeia) 45 g
Maisstärke (Japanische Pharmacopeia) 25 g
Kristalline Cellulose (Japanische Pharmacopeia) 25 g
Methylcellulose (Japanische Pharmacopeia) 1.5 g
Magnesiumstearat (Japanische Pharmacopeia) 1 g
Die Verbindung von Beispiel 75, Lactose, Maisstärke und kristalline Cellulose wurden gründlich vermischt, und das Gemisch wurde mit einer 5%igen wäßrigen Methylcelluloselösung granuliert. Die so erhaltenen Granulate wurden durch ein 200- mesh Sieb passiert und mit Magnesiumstearat vermischt. Das Gemisch wurde in Tabletten gepreßt.

Herstellungsbeispiel 6

Verbindung von Beispiel 61 10 mg
Makrogol 300 500 mg
Destilliertes Wasser zur Injektion (ausreichend) Eine Injektionslösung (5 ml pro Ampulle) wurde hergestellt, die die vorstehende Zusammensetzung hatte.

Claims

1. 5-Fluoruracilderivat der Formel

wobei Ry ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest darstellt, Z einen Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkoxy-C&sub1;-C&sub6;-alkylrest, einen Thienyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylrest, der gegebenenfalls mit einem Halogenatom am Thienylring substituiert ist, oder einen Rest

darstellt, in dem R¹ und R² jeweils ein Wasserstoffatom, einen Acylrest, einen Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylrest mit einem RxOCO-Rest am Phenylring, oder eine Gruppe -(A)nB darstellt, wobei der durch Ry, R¹ und R² dargestellte Acylrest ein C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyl-, Benzoyl-, der gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten gewählt aus Halogenatom, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest aufweist, Phenoxycarbonylrest oder ein RxOCOYCO-Rest ist, wobei Rx im RxOCO-Rest und im RxOCOYCO-Rest eine Pyridylgruppe darstellt, die gegebenenfalls 1 bis 4 Substituenten aufweist, gewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Hydroxyl-, Oxo-, Halogen-, Amino-, Carboxyl-, Cyano-, Nitro-, Carbamoyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbamoyl-, Carboxy-C&sub1;-C&sub6;-alkylcarbamoyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylalkylcarbamoyl- und Phenylcarbamoyl-, der gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten gewählt aus Halogenatom, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest aufweist, einem C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl-, Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydropyranyl-, C&sub1;-C&sub6;- Alkoxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl-, Phenylalkoxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl-, Alkylthioalkyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyloxy-, Benzoyloxyrest, der gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten gewählt aus Halogenatom, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest aufweist, und einem Phenoxycarbonyloxyrest, Y im RxOCOYCO-Rest ein Phenylen-, Naphthylen-, Pyridindiyl-, Pyrazindiyl-, Furandiyl- oder 4-Pyridon-1-C&sub1;-C&sub6;-alkyldiylrest ist, A in der Gruppe -(A)nB ein C&sub2;-C&sub6;-Alkylenrest ist, n in dieser Gruppe 0 oder 1 ist, und B in dieser Gruppe ein 5- oder 6-gliedriger ungesättigter heterocyclischer Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen gewählt aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen ist und gegebenenfalls mit einem Benzol-, Naphthalin- oder Pyridinring kondensiert ist, der heterocyclische Ring gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten daran gebunden hat, wobei die Substituenten aus der Gruppe bestehend aus einem Hydroxyl-, Cyano-, Halogen-, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-, Phenyl- und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest mit 1 bis 2 Phenylgruppen, die gegebenenfalls mit einem C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest oder einem Halogenatom am Phenylring substituiert sind, einem Phenoxyrest, der gegebenenfalls mit einem Halogenatom oder einem C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest am Phenylring substituiert ist, einem Nitro-, Oxo-, Benzoyloxy-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyloxy-, Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylthiorest und einem RxOCO-Rest (in dem Rx die vorstehend angegebene Bedeutung hat) gewählt sind, mit der Maßgabe, daß, falls R¹ ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest darstellt, R² kein Wasserstoffatom oder Acylrest ist und daß, falls Z einen Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkoxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl- oder Thienyl-C&sub1;- C&sub6;-alkylrest, der gegebenenfalls mit einem Halogenatom am Thienylring substituiert ist, darstellt, Ry einen Acylrest der Formel

darstellt.

2. Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der Formel

wobei R1A ein Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkoxy-C&sub1;-C&sub6;-alkylrest oder ein gegebenenfalls mit einem oder zwei Halogenatomen am Thienylring substituierter Thienyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylrest ist.

3. Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der Formel

wobei R¹ und R² die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, wobei-falls einer der Reste R¹ und R² die Gruppe -(A)nB darstellt, B ein gegebenenfalls, wie im Anspruch 1 angegeben, substituierter heterocyclischer Ring und aus der Gruppe gewählt ist, die aus Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Pyridazin, 1,3,5-Triazin, Tetrazol, 1,2,4-Triazol, Furan, Thiophen, Isoxazol, Oxazol, 1,3,4-Thiadiazol, 1,2,4-Thiadiazol, 1,2,3-Thiadiazol, Thiazol, Isothiazol, Pyrrol, 1,4-Dioxin, 1,3-Dioxin, 1,2-Dioxin, Chinolin, Isochinolin, 1,5-Naphthyridin, 1,6-Naphthyridin, 1,7-Naphthyridin, 1,8-Naphthyridin, Benzofuran, Benzthiazol, Chinoxalin, Chinazolin, Cinnolin, Phthalazin, β-Naphthochinon und Benz-(f)-chinolin besteht, und R³ gleich Ry ist.

4. Verbindung gemäß Anspruch 3, wobei mindestens einer der Reste R¹ und R² einen Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylrest mit einem RxOCO-Rest am Phenylring darstellt.

5. Verbindung gemäß Anspruch 3, wobei mindestens einer der Reste R¹ und R² eine Gruppe -(A)nB darstellt, in der n der Wert 1 ist.

6. Verbindung gemäß Anspruch 3, wobei mindestens einer der Reste R¹ und R² eine Gruppe -(A)nB darstellt, in der n der Wert 0 ist.

7. Verbindung gemäß Anspruch 4, wobei R² und R³ jeweils ein Wasserstoffatom darstellen.

8. Verbindung gemäß Anspruch 7, wobei R¹ durch die Formel

dargestellt wird, in der Rx1 eine Hydroxylgruppe oder einen Benzoyloxyrest mit gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten, gewählt aus der Gruppe C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub6;- Alkoxyrest und Halogenatom, ist, und Rx4 eine Cyanogruppe darstellt.

9. Verbindung gemäß Anspruch 5, wobei R¹ eine Gruppe -(A)nB und R² ein Wasserstoffatom darstellt.

10. Verbindung gemäß Anspruch 5, wobei R¹ eine Gruppe -(A)nB und R² einen Acylrest darstellt.

11. Verbindung gemäß Anspruch 5, wobei R¹ ein Wasserstoffatom und R² eine Gruppe -(A)nB darstellt.

12. Verbindung gemäß Anspruch 9, wobei der durch B in der heterocyclischen Gruppe dargestellte heterocyclische Ring Furan oder Thiophen ist, das jeweils substituiert oder unsubstituiert ist, und R³ ein Wasserstoffatom darstellt.

13. Verbindung gemäß Anspruch 9, wobei der durch B in der heterocyclischen Gruppe dargestellte heterocyclische Ring Pyridin, Chinolin, Benzofuran oder Thiazol ist, das jeweils substituiert oder unsubstituiert ist, und R³ ein Wasserstoffatom darstellt.

14. Verbindung gemäß Anspruch 9, wobei der durch B in der heterocyclischen Gruppe dargestellte heterocyclische Ring Furan oder Thiophen ist, das jeweils substituiert oder unsubstituiert ist, und R³ einen Acylrest darstellt.

15. Verbindung gemäß Anspruch 12, wobei der durch B in der heterocyclischen Gruppe dargestellte heterocyclische Ring Furan oder Thiophen ist, das jeweils gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, gewählt aus der Gruppe Halogenatom, C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest, besitzt, und A eine Methylengruppe darstellt.

16. Verbindung gemäß Anspruch 13, wobei der durch B in der heterocyclischen Gruppe dargestellte heterocyclische Ring Pyridin, Chinolin, Benzofuran oder Thiazol ist, das jeweils gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, gewählt aus der Gruppe Halogenatom, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- und C&sub1;-C&sub6;- Alkoxyrest besitzt, und A eine Methylengruppe darstellt.

17. Verbindung gemäß Anspruch 14, wobei R³ eine Benzoylgruppe mit gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten, gewählt aus der Gruppe C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest und Halogenatom, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylrest oder ein Rest der Formel

wobei Rx4 eine Cyanogruppe darstellt, Rx1 eine Benzoyloxygruppe gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, gewählt aus der Gruppe C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest und Halogenatom, oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, der durch B in der heterocyclischen Gruppe dargestellte heterocyclische Ring Furan oder Thiophen ist, das jeweils gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogenatom, C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest, besitzt, und A eine Methylengruppe darstellt.

18. Verbindung gemäß Anspruch 10, wobei R² einen C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylrest oder eine Benzoylgruppe gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, gewählt aus der Gruppe Halogenatom, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest, bedeutet, der durch B in der heterocyclischen Gruppe dargestellte heterocyclische Ring Furan oder Thiophen ist, das jeweils substituiert oder unsubstituiert ist, und R³ ein Wasserstoffatom darstellt.

19. Verbindung gemäß Anspruch 10, wobei R² einen C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylrest oder eine Benzoylgruppe gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten gewählt aus der Gruppe Halogenatom, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest, bedeutet, der durch B in der heterocyclischen Gruppe dargestellte heterocyclische Ring Pyridin, Chinolin, Benzofuran oder Thiazol ist, das jeweils substituiert oder unsubstituiert ist, und R³ ein Wasserstoffatom darstellt.

20. Verbindung gemäß Anspruch 10, wobei R² einen C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylrest oder eine Benzoylgruppe gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, gewählt aus der Gruppe Halogenatom, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest, bedeutet, der durch B in der heterocyclischen Gruppe dargestellte heterocyclische Ring Furan oder Thiophen ist, das jeweils substituiert oder unsubstituiert ist, und R³ einen Acylrest darstellt.

21. Verbindung gemäß Anspruch 18, wobei der durch B in der heterocyclischen Gruppe dargestellte heterocyclische Ring Furan oder Thiophen ist, das jeweils gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, gewählt aus der Gruppe Halogenatom, C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest, besitzt, und A eine Methylengruppe darstellt.

22. Verbindung gemäß Anspruch 19, wobei der durch B in der heterocyclischen Gruppe dargestellte heterocyclische Ring Pyridin, Chinolin, Benzofuran oder Thiazol ist, das jeweils gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, gewählt aus der Gruppe Halogenatom, C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest, besitzt, und A eine Methylengruppe darstellt.

23. Verbindung gemäß Anspruch 20, wobei R³ eine Benzoylgruppe, gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, gewählt aus der Gruppe C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest und Halogenatom, einem C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylrest oder einem Rest der Formel

darstellt, in der Rx4 eine Cyanogruppe ist, Rx1 eine Benzoyloxygruppe, gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, gewählt aus der Gruppe C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest und Halogenatom, oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, der durch B in der heterocyclischen Gruppe dargestellte heterocyclische Ring Furan oder Thiophen ist, das jeweils gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, gewählt aus der Gruppe Halogenatom, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest, besitzt.

24. Verbindung gemäß Anspruch 6, wobei der durch B in der heterocyclischen Gruppe dargestellte heterocyclische Ring einer, gewählt aus der Gruppe, die aus Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Pyridazin, 1,3,5-Triazin, Tetrazol, Thiazol, Chinolin, Isochinolin, 1,5-Naphthyridin, 1,8- Naphthyridin, Benzthiazol, Chinoxalin, Phthalazin und Benz-(f)-chinolin besteht, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sind, ist.

25. Verbindung gemäß Anspruch 24, wobei R¹ eine Gruppe -(A)nB darstellt, und R² und R³ jeweils ein Wasserstoffatom darstellen.

26. Verbindung gemäß Anspruch 25, wobei der heterocyclische Ring substituiertes oder unsubstituiertes Pyridin ist.

27. Verbindung gemäß Anspruch 11, wobei der durch B in der heterocyclischen Gruppe dargestellte heterocyclische Ring Thienyl oder Furanyl ist, das jeweils substituiert oder unsubstituiert ist, und R³ ein Wasserstoffatom darstellt.

28. Verbindung gemäß Anspruch 27, wobei der heterocyclische Ring Thienyl oder Furanyl ist, jeweils gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten aus der Gruppe C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest, Halogenatom und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest, und A eine Methylengruppe darstellt.

29. Verbindung gemäß Anspruch 1, gewählt aus der Gruppe 2'- Deoxy-5-fluor-3'-O-(2-furanylmethyl)-5'-O-propanoyluridin, 2'-Deoxy-5-fluor-3'-O-(2-furanylmethyl)uridin, 2'- Deoxy-5-fluor-3'-O-(3-furanylmethyl)uridin und 2'-Deoxy- 5-fluor-3'-O-(2-furanylmethyl)-3-[3-(6-benzoyloxy-3- cyano-2-pyridyloxycarbonyl)benzoyl]uridin.

30. Verbindung gemäß Anspruch 1, gewählt aus der Gruppe 2'- Deoxy-5-fluor-3'-O-(3-thienylmethyl)uridin, 2'-Deoxy-5- fluor-3'-O-(2-thienylmethyl)uridin, 2'-Deoxy-5-fluor-3'- O-(5-chlor-2-thienylmethyl)uridin, 2'-Deoxy-5-fluor-3'- O-(5-brom-2-thienylmethyl)uridin, 2'-Deoxy-5-fluor-3'-O- (4,5-dichlor-2-thienylmethyl)uridin, 2'-Deoxy-5-fluor- 3'-O-(3-chlor-2-thienylmethyl)uridin, 2'-Deoxy-5-fluor- 3'-O-(3-brom-2-thienylmethyl)uridin, 2'-Deoxy-5-fluor- 3'-O-(2-thienylmethyl)-3-[(3-(6-benzoyloxy-3-cyano-2-pyridyloxycarbonyl)benzoyl]uridin und 2'-Deoxy-5-fluor-5'- O-(2-thienylmethyl)uridin.

31. Verbindung gemäß Anspruch 1, nämlich 2'-Deoxy-5-fluor- 3'-O-(6-hydroxy-2-pyridyl)uridin.

32. Verfahren zur Herstellung eines 5-Fluoruracils der Formel (1), gemäß Anspruch 1, mit einem aus der Gruppe der Verfahren:

(a) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

in der R³ den gleichen Rest wie Ry darstellt, und Rla und R2aa jeweils ein Wasserstoffatom, den vorstehenden Acylrest oder einen Rest R, der ein Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylrest mit einem RxOCO-Rest (wobei Rx die vorstehend angegebene Bedeutung hat) am Phenylring oder eine Gruppe -(A)nB (wobei A, B und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben) ist, darstellen, mit der Maßgabe, daß, falls R1a ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest darstellt, R2a kein Wasserstoffatom oder Acylrest ist, wobei das Verfahren die Stufen der Umsetzung einer Verbindung der Formel

in der R³ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, und einer der Reste R&sup4; und R&sup5; ein Wasserstoffatom ist, während der andere ein Wasserstoffatom, der vorstehende Acylrest oder eine Schutzgruppe ist, mit einem Halogenid der Formel

RX

umfaßt, in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat und X ein Halogenatom ist, und, falls erforderlich, Durchführung einer Umsetzung zur Entfernung der Schutzgruppe oder des Acylrestes;

(b) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

in der R¹ und R² die vorstehend angegebene Bedeutung haben, R³a den vorstehenden Acylrest bedeutet, wobei das Verfahren die Stufen der Umsetzung einer Verbindung der Formel

in der einer der Reste R¹' und R²' den Rest R darstellt, während der andere ein Wasserstoffatom, den vorstehenden Acylrest oder eine Schutzgruppe darstellt, mit einem Acylhalogenid der Formel

R3aX

umfaßt, in der R3a und X die vorstehend angegebene Bedeutung haben und, falls erforderlich, Durchführung einer Umsetzung zur Entfernung der Schutzgruppe;

(c) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

in der R³ die vorstehend angegebene Bedeutung hat und einer der Reste R1c und R2c der vorstehende Acylrest ist, während der andere den Rest R darstellt, wobei das Verfahren die Acylierung einer Verbindung der Formel

in der R³ die vorstehend angegebene Bedeutung hat und einer der Reste R1b und R2b ein Wasserstoffatom ist, während der andere den Rest R darstellt, umfaßt;

(d) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

in der R³ die vorstehend angegebene Bedeutung hat und R1d und R2d jeweils ein Wasserstoffatom, den vorstehenden Ayclrest oder einen Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylrest mit dem RxOCO-Rest (wobei Rx die vorstehend angegebene Bedeutung hat) am Phenylring, darstellt, mit der Maßgabe, daß, falls R1d ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest darstellt, R2d kein Wasserstoffatom oder keinen Acylrest darstellt, wobei das Verfahren die Stufen der Umsetzung einer Verbindung der Formel

in der R³, R&sup4; und R&sup5; die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Halogenid der Formel

RzX

in der Rz ein Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylrest mit einem Carboxylrest am Phenylring ist, und X die vorstehend angegebene Bedeutung hat, Kondensation des resultierenden Reaktionsproduktes mit einer Verbindung der Formel

Rx-OH

in der Rx die vorstehend angegebene Bedeutung hat, und falls erforderlich, Durchführung einer Umsetzung zur Entfernung der Schutzgruppe oder des Acylrestes, umfaßt;

(e) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

in der R1f und R2f jeweils ein Wasserstoffatom, den vorstehenden Acylrest oder eine Gruppe -(A)n-B&sub2; (in der A und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben, B&sub2; einen 5- oder 6-gliedrigen ungesättigten heterocyclischen Rest mit 1 bis 4 Heteroatomen, gewählt aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen und der gegebenenfalls mit einem Benzol-, Naphthalin- oder Pyridinring kondensiert ist, bedeutet, wobei an den heterocyclischen Ring 1 bis 3 Hydroxylgruppen gebunden sind), R³ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit der Maßgabe, daß, falls R1f ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest bedeutet, R2f kein Wasserstoffatom oder Acylrest ist, wobei das Verfahren die Durchführung einer Umsetzung zur Entfernung der Schutzgruppe einer Verbindung der Formel

umfaßt, in der R1e und R2e jeweils ein Wasserstoffatom, den vorstehenden Acylrest oder eine Gruppe -(A)n-B&sub1; (in der A und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben und B&sub1; einen 5- oder 6-gliedrigen ungesättigten heterocyclischen Rest mit 1 bis 4 Heteroatomen, gewählt aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen, und der gegebenenfalls mit einem Benzol-, Naphthalin- oder Pyridinring kondensiert ist, bedeutet, wobei an den heterocyclischen Ring 1 bis 3 mit Schutzgruppen geschützte Hydroxylgruppen gebunden sind), und R³ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit der Maßgabe, daß, falls R1e ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest bedeutet, R2e kein Wasserstoffatom oder Acylrest ist;

(f) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

in der R1h und R2h jeweils ein Wasserstoffatom, den vorstehenden Acylrest oder eine Gruppe -(A)n-B&sub3; (in der A und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben und B&sub3; einen 5- oder 6-gliedrigen ungesättigten heterocyclischen Rest mit 1 bis 4 Heteroatomen, gewählt aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen, und der gegebenenfalls mit einem Benzol-, Naphthalin- oder Pyridinring kondensiert ist, bedeutet, wobei an den heterocyclischen Ring 1 bis 3 Acyloxyreste gebunden sind), und R³ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit der Maßgabe, daß, falls R1h ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest bedeutet, R2h kein Wasserstoffatom oder Acylrest ist, wobei das Verfahren die Acylierung einer Verbindung der Formel

in der R³ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, und R1g und R2g jeweils ein Wasserstoffatom, den vorstehenden Acylrest oder eine Gruppe -(A)n-B&sub2; (wobei A, n und B&sub2; die vorstehend angegebene Bedeutung haben) darstellen, mit der Maßgabe, daß, falls R1g ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest darstellt, R2g kein Wasserstoffatom oder Acylrest ist, umfaßt;

(g) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

in der R1A einen Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkoxy-C&sub1;-C&sub6;-alkylrest oder einen Thienyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylrest, der gegebenenfalls mit einem oder zwei Halogenatomen am Thienylring substituiert ist, darstellt, wobei das Verfahren die Umsetzung einer Verbindung der Formel

in der R1A und X die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel

in der R2A ein Wasserstoffatom oder einen Tri- (niederalkyl)silylrest darstellt, umfaßt;

(h) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

in der R1A die vorstehend angegebene Bedeutung hat, wobei das Verfahren die Umsetzung einer Verbindung der Formel

in der X die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel

in der R1A die vorstehend angegebene Bedeutung hat, umfaßt;

(i) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

in der Rx, R¹ und R² die vorstehend angegebene Bedeutung haben, und Y einen Arylenrest darstellt, wobei das Verfahren die Umsetzung einer Verbindung der Formel

in der Rx, Y und X die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel

in der R¹ und R² die vorstehend angegebene Bedeutung haben, umfaßt, und

(j) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

in der Rx, R¹, R² und Y die vorstehend angegebene Bedeutung haben, wobei das Verfahren die Umsetzung einer Verbindung der Formel

in der R¹, R², X und Y die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel

Rx-OH

in der Rx die vorstehend angegebene Bedeutung hat, umfaßt; dabei bezieht sich der Ausdruck "Schutzgruppe" auf einen Triaryl-substituierten Methylrest, einen cyclischen Ether-, einen C&sub1;-C&sub6;-Alkoxymethyl-, einen Tri-(C&sub1;- C&sub6;-alkyl)silylrest oder eine Benzylgruppe.

33. Antikrebsmittel, umfassend eine wirksame Menge eines 5- Fluoruracilderivates gemäß einem der Ansprüche 1 bis 31 und einen dafür pharmazeutisch verträglichen Träger.

34. Verwendung eines 5-Fluoruracilderivates gemäß einem der Ansprüche 1 bis 31 zur Herstellung eines Antikrebsmittels.