DE3781048T2

DE3781048T2 - Chromophore, sonnenschutzpraeparate und verfahren zur verhuetung des sonnenbrandes.

Info

Publication number: DE3781048T2
Application number: DE19873781048
Authority: DE
Inventors: Anthony D Sabatelli
Original assignee: Procter and Gamble Co
Current assignee: Procter and Gamble Co
Priority date: 1986-06-27
Filing date: 1987-06-22
Publication date: 1992-12-17
Anticipated expiration: 2007-06-23
Also published as: JP2675007B2; DE3781048D1; FI872841A; DK330187A; FI89708B; JPS6372621A; GR3005686T3; EP0251398A3; DK330187D0; FI89708C; IE871720L; NZ220878A; EP0251398A2; FI872841A0; AU7475687A; IE59768B1; CA1324154C; AU612321B2; EP0251398B1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft neue chromophorhaltige Verbindungen, die sich als Sonnenschutzmittel eignen. Diese Chromophorverbindungen besitzen die Fähigkeit, Sonnenlicht stark zu absorbieren sowohl im UVA- als auch im UVB-Wellenlängenbereich. Die vorliegende Erfindung betrifft ferner neue Hautschutz-Zusammensetzungen, die wirksam sind beim Schutz der Haut gegenüber sowohl UVA- als auch UVB-Wellenlängen-Bestrahlungskomponenten des Sonnenlichts. Schließlich betrifft die Erfindung auch Methoden zum Schutz der Haut gegenüber Wirkungen von UVA- und UVB-Wellenlängenbestrahlung, wie Sonnenbrand und Sonnen-induzierte Alterung der Haut.
Die schädigenden Wirkungen von Sonnenlicht auf der Haut sind wohl dokumentiert. Trotzdem müssen Leute lange Zeit in der Sonne sein aufgrund ihrer beruflichen Tätigkeit. Andere sind lange in der Sonne wegen ihrer Freizeitaktivitäten und/oder des Wunsches, ein gebräuntes Aussehen zu haben.
Die hauptsächliche Kurzzeitschädigung von zu langem Aufenthalt in der Sonne ist Erythema (d.h. Sonnenbrand). Der 290 bis 320 Nanometer Wellenlängen-Ultraviolett-Strahlenbereich, der von der Kosmetikindustrie als "UVB"-Wellenlängenbereich bezeichnet wird, ist der wirksamste Typ der UV-Bestrahlung zur Erzeugung von Erythema. Der 320 bis 400 Nanometer-Wellenlängen-Ultraviolett-Strahlenbereich, der von der Kosmetikindustrie als "UVA"-Wellenlängenbereich bezeichnet wird, erzeugt ebenfalls Erythema.
Zusätzlich zu der Kurzzeitschädigung von Erythema, die durch UVA- und UVB-Sonnenlicht verursacht wird, gibt es auch Langzeitschädigungen, die mit dieser UV-Bestrahlung verbunden sind. Eine dieser Langzeitschädigungen sind maligne Veränderungen in der Hautoberfläche. Zahlreiche epidemologische Studien sind durchgeführt worden, und die Ergebnisse demonstrieren einen engen Zusammenhang zwischen Sonnenlicht-Bestrahlung und menschlichem Hautkrebs. Eine andere Langzeitschädigung von Ultraviolett-Strahlen ist das vorzeitige Altern der Haut. Dieser Zustand ist gekennzeichnet durch Faltenbildung und Vergilbung der Haut, zusammen mit anderen physikalischen Veränderungen, wie Rissigwerden, Teleangiektasie (Spinnen-Naevus), Solarkeratose (Wucherungen), Ecchymose (subkutane hämorrhagische Lesionen) und Verlust der Elastizität. Die nachteiligen Wirkungen, die mit dem Aussetzen gegenüber UVA- und UVB-Wellenlängenstrahlen verbunden sind, sind ausführlicher diskutiert in DeSimone, "Sunscreen and Suntan Products", Handbook of Nonprescription Drugs, 7th Ed, Chapter 26, S.499-511 (American Pharmaceutical Association, Washington, D.C., 1982); Grove and Forbes, "A Method for Evaluating the Photoprotective Action of Sunscreen Agents Against UV-A Radiation", International Journal of Cosmetic Science, 4, S.15-24 (1982) und US-Patent 4 387 089, DePolo. Obgleich zwar diese sofortigen Wirkungen der Ultraviolettstrahlen kosmetisch und sozial befriedigend sein mögen, sind die Langzeitwirkungen kumulativ und potentiell ernst.
Sonnenschutz-Zusammensetzungen, die Gemische von Molekülen enthalten, die bei verschiedenen UV-Wellenlängen absorbieren und die dadurch die Haut schützen, sind in der Technik bekannt. Beispielsweise beschreibt US-Patent 4 264 581, Kerkhof et al, eine Sonnenschutz-Zusammensetzung, die ein Gemisch aus 2-Ethylhexyldimethyl-paraaminobenzoat und 2-Hydroxy-4-methoxy-benzophenon enthält; US-Patent 3 751 563, Richardson, beschreibt eine Sonnenschutz-Zusammensetzung, die ein Gemisch aus 2-Ethoxyethylpara-methoxycinnamat, Amyl-para-dimethylaminobenzoat, Homomenthylsalicylat und 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon enthält, und US-Patent 3 636 077, Stauffer, beschreibt Sonnenschutz-Zusammensetzungen, die Salze von 5-Benzoyl-4- hydroxy-2-methoxybenzolsulfonsäure und 4-Aminobenzoesäuren oder -estern enthalten.
GB-A 2 149 789 beschreibt ultraviolett-absorbierende (UV-A) Chalconderivate einer spezifischen Struktur, die eine maximale Absorbierungskapazität bei einer Wellenlänge in der Nähe von 350 nm aufweisen.
FR-A 2 285 853 beschreibt Zusammensetzungen, die getrennte UV-A- und UV-B-absorbierende Verbindungen enthalten, die zu erhöhten UV-B-absorbierenden Eigenschaften führen.
Trotz dieser vorstehend genannten Entwicklungen bleibt ein ständiger Bedarf, neue Verbindungen und Zusammensetzungen zu identifizieren, die wirksam sind beim Schutz der Haut gegenüber Ultraviolettstrahlen sowohl im UVA- als auch im UVB-Strahlenbereich. Es ist somit ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, neue chromophore Verbindungen zu liefern, die wirksame Sonnenschutzmittel sind sowohl gegenüber UVA- als auch UVB-Strahlen, sowie auch Sonnenschutz- Zusammensetzungen, die diese chromophoren Verbindungen enthalten. Es ist ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung, Methoden zur Verfügung zu stellen zum kosmetischen Schutz der Haut von Menschen und niederen Lebewesen gegenüber den Wirkungen der Bestrahlung durch UVA- und UVB- Wellenlängen-Strahlen durch Verwendung von Sonnenschutzverbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung.
Es ist ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung, neue chromophore Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die ein breites und starkes Absorptionsspektrum innerhalb des UVA- und UVB-Strahlenbereiches aufweisen. Es ist ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung, Sonnenschutzmittel und Zusammensetzungen zur Verfügung zu stellen, die nicht so leicht durch die Haut absorbiert werden; die verbesserten Sonnenschutz und ein verringertes Risiko gegenüber Allergie, Hautreizung oder Toxizitätsproblemen, die daraus resultieren, aufweisen und die resistent gegenüber Abreiben sind. Ein noch weiterer Gegenstand besteht darin, Sonnenschutzmittel und Zusammensetzungen zur Verfügung zu stellen, die einen konstanten und gleichmäßigen Schutz gegenüber UVA- und UVB-Strahlen liefern, die kosmetisch akzeptabel sind und die leicht zu Sonnenschutz-Zusammensetzungen formuliert werden können.
Diese und andere Gegenstände werden leicht aus der nachstehenden detaillierten Beschreibung ersichtlich.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue chromophorhaltige Sonnenschutzverbindungen, die sich als Sonnenschutzmittel eignen, wobei diese Verbindungen wirksam sind zum Absorbieren von Ultraviolettstrahlen sowohl im UVA- als auch im UVB-Wellenlängenbereich. Diese neuen Verbindungen werden gebildet durch covalente Bindung eines ausgewählten UVA- absorbierenden Chromophorteils und eines ausgewählten UVB- absorbierenden Chromophorteils zusammen im gleichen Molekül. Diese Chromophorteile sind derart gebunden, daß die Elektronensysteme der Chromophorteile direkt gebunden sind über eine covalente Bindung, wodurch sie eine neue chromophorhaltige Verbindung bilden.
Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem Sonnenschutz- Zusammensetzungen. Diese Zusammensetzungen enthalten einen pharmazeutisch verträglichen Sonnenschutzträger und eine chromophore Verbindung, die allgemein dadurch gekennzeichnet ist, daß sie sowohl einen UVA-absorbierenden Chromophorteil als auch einen UVB-absorbierenden Chromophorteil enthält. Wie bereits gesagt, sind die chromophoren Teile derart covalent gebunden, daß die Elektronensysteme dieser Teile direkt über die covalente Bindung miteinander verbunden sind. Schließlich betrifft die vorligende Erfindung außerdem Methoden zum kosmetischen Schutz der Haut von Menschen und niederen Lebewesen gegenüber den Wirkungen von UVA- und UVB-Wellenlängenstrahlen, wie Sonnenbrand und Sonnne-induzierte Alterung der Haut. Derartige Methoden umfassen topisches Aufbringen bei Menschen oder niederen Lebewesen eines wirksamen Überzugs eines Sonnenschutzmittels gemäß der vorliegenden Erfindung.

Sonnenschutzmittel

Die erfindungsgemäß geeigneten Sonnenschutzmittel sind neue chromophorhaltige Verbindungen, die von zwei Chromophorteilen stammen, die unterschiedliche Ultraviolettstrahlenabsorptionsspektren aufweisen. Insbesondere absorbiert eines der Chromophorteile vornehmlich im UVB-Strahlenbereich und der andere im UVA-Strahlenbereich. Außerdem haben diese Moleküle den Chromophorbereich im Molekül gebunden durch covalente Bindung, wodurch diese covalente Bindung den Elektronensystemen der Chromophorteile gestattet, direkt durch die Bindung miteinander verbunden zu sein, wodurch ein neues Chromophor gebildet wird.
Insbesondere ist eines der Chromophorteile dadurch gekennzeichnet, daß es wirksam ist, indem es Strahlen im UVA-Bereich stark absorbiert, wenn dieser Chromophorteil in einem unabhängigen Molekül isoliert ist. Der andere Chromophorteil ist dadurch gekennzeichnet, daß er wirksam ist für die Absorbierung von Strahlen vornehmlich innerhalb des UVB- Bereichs, wenn dieses Chomophorteil in einem unabhängigen Molekül isoliert ist. Diese beiden Chromophorteile sind derart covalent miteinander verbunden, daß die Elektronensysteme dieser Chromophorteile direkt miteinander verbunden sind, wodurch die neuen chromophorhaltigen erfindungsgemässen Verbindungen geschaffen werden. Somit sind die erfindungsgemäß geeigneten Sonnenschutzmittel Verbindungen der allgemeinen Struktur:
X - B - Z.
In dieser allgemeinen Struktur ist die X-Gruppe ein UVA- absorbierender Chromophor, der ein substituierter carbonylhaltiger, aromatischer ringhaltiger Rest ist. Dieser UVA- absorbierende Rest würde, wenn er als ein unabhängiger Chromophor isoliert würde, mindestens ein Absorptionsmaximum aufweisen (hier als λ max bezeichnet und im nachstehenden genauer beschrieben) innerhalb der Wellenlänge von 320 bis 400 nm. Dieses Absorptionsmaximum würde einen molaren Absorptivitätswert zeigen (hier bezeichnet als "&epsi;" und berechnet wie nachstehend beschrieben) von mindestens 9000, vorzugsweise mindestens 20000 und am meisten bevorzugt mindestens 30000.
Die Z-Gruppe in der vorstehenden allgemeinen Struktur ist ein UVB-absorbierender Chromophor, der ein substituierter, carbonylhaltiger, aromatischer ringhaltiger Rest ist. Dieser UVB-absorbierende Rest würde, wenn er als unabhängiger Chromophor isoliert würde, einen molaren Absorptivitätswert von mindestens 4000, vorzugsweise mindestens 15000 und am meisten bevorzugt mindestens 25000 aufweisen für mindestens eine Wellenlänge innerhalb des Bereiches von 290 bis 320 nm. Vorzugsweise weist die Z-Gruppe, wenn sie als der einzige Chromophor im nachstehend definierten Molekül vorhanden ist, mindestens ein Absorptionsmaximum λ max innerhalb des Breichs von 290 bis 320 nm auf. Dieses Absorptionsmaximum hat vorzugsweise einen molaren Absorptivitätswert &epsi; von mindestens 4000, mehr bevorzugt mindestens 15000 und am meisten bevorzugt mindestens 25000. Schließlich sollte die Z-Gruppe, wenn sie als einziger Chromophor in einem nachstehend definierten Molekül vorhanden ist, weiterhin kein λ max aufweisen, das ein &epsi; besitzt, das größer als 9000 für irgendeine Wellenlänge oberhalb von 320 nm ist.
Schließlich ist in der vorstehenden allgemeinen Struktur die B-Gruppe eine chemische Bindung oder Bindungsteil, die covalent die beiden X- und Z-Chromophor-Reste miteinander verbindet, derart, daß die Elektronensysteme dieser Chromophore direkt miteinander verbunden sind, d.h. Elektronen werden miteinander geteilt. B ist ausgewählt aus einer Einfachbindung oder Atomen oder Gruppen von Atomen, die freie Elektronen besitzen, die sich beide Chromophorreste teilen, wie -O- und -NR- (worin R H ist, ein gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, (CH&sub2;CH&sub2;O)m-H oder (CH&sub2;CH(CH&sub3;)O)m-H- worin m eine ganze Zahl von 1 bis 8 und vorzugsweise m = 1 bis 3 ist. Am meisten bevorzugt ist B, wenn es -NH- und insbesondere -Oist.
Die erfindungsgemäßen Sonnenschutzmittel absorbieren vorzugsweise Licht im sichtbaren Wellenlängenbereich (d.h. oberhalb etwa 400 nm) nur schwach oder überhaupt nicht. Die Verbindungen sind deshalb entweder nur leicht gefärbt (z.B. hellgelb oder creme-farbig) oder im wesentlichen weiß. Dies ist aus kosmetischen Gründen wünschenswert. Somit besitzen die Sonnenschutzmittel vorzugsweise kein &epsi;, das größer ist als etwa 500 für irgendeine Wellenlänge oberhalb etwa 400 nm und am meisten bevorzugt ist das &epsi; im wesentlichen 0 für irgendeine Wellenlänge oberhalb etwa 400 nm.
Es ist weiterhin bevorzugt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen Verbindungen mit niedrigem Molekulargewicht sind, vorzugsweise mit einem Molekulargewicht von weniger als etwa 2500 und am meisten bevorzugt weniger als etwa 1000. Außerdem sind die Verbindungen vorzugsweise flüssig oberhalb etwa 10ºC.
Zu den besonders geeigneten X-Chromophor-Resten in den erfindungsgemäßen Sonnenschutzverbindungen gehören:
In sämtlichen vorstehenden Formeln ist jedes A ein Substituent, der unabhängig voneinander ausgewählt ist aus R, -OR, -NR&sub2; oder -SO&sub3;H oder dessen pharmazeutisch verträgliches Salz oder Ester; jedes A² ist unabhängig -OR oder -NR&sub2;; jedes A³ ist unabhängig H oder OH; jedes A&sup4; und A&sup5; ist unabhängig R oder OR, wobei außerdem entweder A³ oder A&sup4; OH sein muß; jedes A&sup6; ist unabhängig H oder -SO&sub3;H oder dessen pharmazeutisches Salz oder Ester; und jedes R ist unabhängig H, gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, (CH&sub2;CH&sub2;O)m-H oder (CH&sub2;CH(CH&sub3;)m-H- worin m eine ganze Zahl von 1 bis 8 und vorzugsweise m = 1 bis etwa 3 ist.
Bevorzugt als die X-Chromophor-Reste sind die Gruppen
und insbesondere
Vorzugsweise ist entweder A³ oder A&sup4; OH, wobei die anderen Gruppen H sind; A&sup5; ist R und A&sup6; ist H. Am meisten bevorzugt ist A³ = OH und A&sup4;, A&sup5; und A&sup6; sind H. A ist vorzugsweise R, und am meisten bevorzugt ist A = H.
Außerdem gehören zu den spezifischen Z-Chromophor-Resten, die für die erfindungsgemäßen Sonnenschutzmittel geeignet sind:
In diesen vorstehenden Formeln bedeutet jedes A¹ unabhängig voneinander -CN oder -CO&sub2;R¹; jedes R¹ ist unabhängig voneinander ein gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen und die A²- und R-Substituentengruppen bedeuten wie vorstehend für die Substituierten X-Gruppen beschrieben.
Bevorzugt als Z-Chromophor-Reste sind die Gruppen
und insbesondere
Vorzugsweise ist -NR&sub2; - NR¹&sub2;. Beide R¹-Gruppen können verschiedene Alkylgruppen sein. Besonders bevorzugt ist es, wenn eine R¹-Gruppe mehr als 2 Kohlenstoffatome aufweist (insbesondere verzweigtkettige Alkylgruppen, z.B. 2-Ethylhexyl) und die andere R¹-Gruppe Methyl oder Ethyl ist, insbesondere Methyl. Alternativerweise können beide R¹- Gruppen die gleiche Alkylgruppe sein, vorzugsweise 2-Ethylhexyl. Außerdem bevorzugt ist A² = -OR oder -NR&sub2; (vorzugsweise ist -NR&sub2; = -NR¹&sub2;, wie vorstehend beschrieben). Am meisten bevorzugt ist A² = -OCH&sub3;, -OCH&sub2;CH&sub3;, OH oder -NR¹&sub2; (worin eine R¹-Gruppe mehr als 2 Kohlenstoffatome aufweist, insbesondere verzweigtkettiges Alkyl, und die andere R¹- Gruppe Methyl oder Ethyl ist, insbesondere Methyl).
Bevorzugte Sonnenschutzmittel der vorliegenden Erfindung besitzen allgemeine Strukturen:
Besonders bevorzugt sind die beiden letzten Strukturen, wobei die letzte Struktur am meisten bevorzugt ist. Die B- Gruppe und die Substituenten an diesen Strukturen sind vorzugsweise wie vorstehend beschrieben.
Zu den spezifischen erfindungsgemäßen Sonnenschutzmitteln gehören z.B.:
4-N,N-Dimethylaminobenzoesäureester mit 4-Hydroxydibenzoylmethan ("Verbindung 1");
4-Methoxyzimtsäureester mit 4-Hydroxydibenzoylmethan ("Verbindung 2");
4-Methoxyzimtsäureester mit 4-Hydroxy-4'-methoxydibenzoylmethan ("Verbindung 3");
4-N,N-(2-Ethylhexyl)methylaminobenzoesäureester mit 4-Hydroxydibenzoylmethan ("Verbindung 4"); und
4-N,N-Dimethylaminobenzoesäureester mit 2,4-Dihydrobenzophenon ("Verbindung 5");
N,N-Di-(2-ethylhexyl)-4-aminobenzoesäureester mit 4-Hydroxydibenzoylmethan ("Verbindung 6"); und
4-N,N-(2-Ethylhexyl)methylaminobenzoesäureester mit 2,4-Dihydroxybenzophenon ("Verbindung 7").
Diese erfindungsgemäßen Sonnenschutzmittel können hergestellt werden aus handelsüblichen chromophorhaltigen Molekülen. Typischerweise erfolgt die Synthese der Sonnenschutzmittel durch eine Veresterung oder Amidierungsreaktion. Synthese-Techniken, die allgemein für die Synthetisierung der erfindungsgemäßen Sonnenschutzmittel anwendbar sind, werden beispielsweise gelehrt in U.S.-Patent 4 002 733, Degen et al. und in U.S.-Patent 4 115 547, Degen et al. Repräsentative Verfahren zum Synthetisieren der erfindungsgemäßen Sonnenschutzmittel werden in den nachstehenden Beispielen gezeigt.
Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester", wie hier verwendet, bedeutet solche Ester und Salzformen der Sonnenschutzmittel, die vom Toxizitätsstandpunkt aus verträglich sind. Zu den pharmazeutisch verträglichen Salzen gehören Alkalimetall (z.B. Natrium und Kalium), Erdalkalimetall (z.B. Calcium und Magnesium), nicht-toxische Schwermetalle (z.B. Zinn und Indium) und Ammonium und niedermolekular-gewichtige substituierte Ammonium- (z.B. mono-, di-, tri- und tetra-substituiertes Amin, das substituiert ist mit Methyl und/oder Ethyl) -salze. Bevorzugt sind die Natrium-, Kalium- und Ammoniumsalze. Zu den pharmazeutisch verträglichen Estern gehören gerad- und verzweigtkettige Alkylester mit 1 bis etwa 20 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise der Methyl- oder Ethylester.
Der Ausdruck "unabhängiger Chromophor", wie hier verwendet, bedeutet den Chromophorteil (d.h. entweder die X- oder Z- Gruppe), wenn er an -O-R² gebunden ist (wobei R² eine kurz kettige Alkylgruppe, z.B. Methyl oder Ethyl, bedeutet, vorzugsweise Methyl), und nicht der Chromophorteil, wie er an den B-Bindungsteil innerhalb der X-B-Z-Verbindung gebunden ist. Beispielsweise sind unabhängige Chromophore der vorstehend beschriebenen Verbindung 5 der Ethylester von 4-N,N-Dimethylaminobenzoesäure und 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon. Ebenfalls als ein Beispiel sind unabhängige Chromophore der vorstehend beschriebenen Verbindung 4 der Methylester von 4-N,N-(2-Ethylhexyl)methylamminobenzoesäure und 4-Methoxy-dibenzoylmethan.
Der Ausdruck "molarer Absorptivitätswert", wie hier verwendet, ist ein quantitatives Maß der Fähigkeit eines Moleküls, Ultraviolett-Licht bei einer spezifischen Wellenlänge zu absorbieren. Der molare Absorptivitätswert wird ausgedrückt als eine bestimmte Wellenlänge des Lichtes als molarer Absorptionskoeffizient (hier ausgedrückt durch "&epsi;", was gedrückt wird in Einheiten von 1/Mol cm), was berechnet wird durch die Gleichung:
&epsi; = A/Ic
worin "I" die Länge des Weges (in Zentimetern) des absorbierenden Mediums ist, durch das das Licht sich bewegt; "c" ist die Konzentration des Chromophormoleküls (in Mol je Liter); und "A" ist die "Absorbans". Die Absorbans wird berechnet aus der beobachteten Differenz der Intensität der bestimmten Wellenlänge des Lichtes vor und nachdem es das das Chromophor-Molekül-enthaltende absorbierende Medium passierte. Somit wird die Absorbans berechnet durch die Gleichung:
A = log&sub1;&sub0; I&sub0;/I
worin "I&sub0;" die Intensität einer bestimmten Wellenlänge der auftreffenden Strahlung auf einen absorbierenden Weg bedeutet; und "I" die Intensität der gleichen bestimmten Wellenlänge der übertragenen Strahlung ist, die durch den absorbierenden Weg durchgedrungen ist.
Die Berechnung des molaren Absorptivitätswerts für eine bestimmte Wellenlänge des Lichtes ist in der Technik wohl bekannt und wird im einzelnen mehr gelehrt in Atlas of Spectral Data and Physical Constants for Organic Compounds, 2nd Ed., Vol.1, S. 399-408 (Graselli und Ritchey, Editors; CRC Press, Inc., Cleveland, Ohio, 1975), deren Offenbarung durch Bezugnahme hier mit enthalten ist. Geeignete Instrumente zur Durchführung der Intensitätsmessungen für die Berechnung des molaren Absorptivitätswertes sind ebenfalls in der Technik bekannt (z.B. Varion DMS-100 und Beckman DU-7). Molare Absorptivitätswerte für repräsentative erfindungsgemäße Verbindungen sind in den nachstehenden Beispielen wiedergegeben.
Der Ausdruck "Absorptionsmaximum", wie er hier verwendet wird, bedeutet eine Wellenlänge der Strahlung, bei der die Chromophor enthaltenden Moleküle den größten molaren Absorptivitätswert aufweisen, relativ zu Wellenlängen unmittelbar über und unter der Wellenlänge des Absorptionsmaximums. Somit sind im typischen Spektrum von UV-Strahlungs-Absorption die Absorptionsmaxima leicht identifiziert als Peaks in der graphischen Darstellung des Spektrums, das durch das die UV-Absorption messende Instrument erzeugt wurde. Absorptionsmaxima (im nachstehenden als λmax bezeichnet) werden für repräsentative erfindungsgemäße Sonnenschutzverbindungen in den nachstehenden Beispielen gezeigt.
Die erfindungsgemäß geeigneten Sonnenschutzmittel haben verschiedene wünschenswerte Eigenschaften im Vergleich zu einem einfachen Gemisch aus einem UVA-absorbierenden Molekül mit einem UVB-absorbierenden Molekül. Besonders günstig sind die hochwertigen und breiten Absorptionsspektren der erfindungsgemäßen neuen Chromophore. Dies gestattet die Verwendung geringerer Mengen der erfindungsgemäßen Sonnenschutzmittel im Vergleich zu einem Gemisch von Molekülen, um die gleiche Quantität an Sonnenschutz zu erzielen. Außerdem führt dies zu einem besseren Sonnenschutz innerhalb des gesamten UVA- und UVB-Strahlungsbereiches.
Ein weiterer Vorteil der vorliegenden Erfindung ist die Gewissheit, daß sowohl UVA- und UVB-Schutz an der gleichen Stelle auf der Haut erfolgt. Ein Gemisch von Molekülen mag diese Gleichmäßigkeit nicht aufweisen aufgrund der nicht gleichmäßigen Verteilung auf der Hautoberfläche und/oder des selektiven Eindringens des einen Molekültyps durch die Haut gegenüber dem anderen Molekültyp. Ein damit zusammenhängender Vorteil besteht darin, daß die erfindungsgemäßen Sonnenschutzmittel eine konstante relative Proportion an UVA- zu UVB-Schutz liefern. Ein Gemisch von Chromophor-Molekülen mag keine konstante relative Proportion von UVA- zu UVB-Schutz aufrechterhalten, weil ein Chromophor leichter von der Haut verloren werden kann (z.B. durch eine höhere Rate des Abreibens oder Eindringens in die Haut) als der andere Chromophor. Ein anderer Vorteil besteht darin, daß die erfindungsgemäßen Sonnenschutzmittel langsamer durch die Haut absorbiert werden als Gemische der unabhängigen Chromophore. Dies führt zu einer längeren Schutzdauer der Haut und einem geringeren Potential für Hautreizungen, die durch Absorption durch die Haut entstehen. Die Fähigkeit von erfindungsgemäßen Sonnenschutzverbindungen und von Gemischen von unabhängigen Chromophoren, die UV-Strahlung zu absorbieren, kann durch in vitro Methoden gemessen werden, wie sie allgemein in der Technik bekannt sind, wie diejenigen wie sie gelehrt werden in Sayre et al., "A Comparison of in vivo and in vitro Testing of Sunscreening Formulas", Photochem. Photobiol., 29, 559-566 (1979). Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen können außerdem resistenter gegenüber Abwaschen durch Schwitzwasser oder Schwimmen sein.
Die erfindungsgemäßen Sonnenschutzmittel enthalten typischerweise von 0,1 bis 99,9 Gew.-% der erfindungsgemäßen Sonnenschutz-Zusammensetzungen, vorzugsweise von 1% bis 20% und am meisten bevorzugt von 5% bis 15%.

Pharmazeutisch verträgliche Sonnenschutz-Träger:

Zusätzlich zu einem vorstehend beschriebenen Sonnenschutzmittel enthalten die erfindungsgemäßen Sonnenschutz-Zusammensetzungen im wesentlichen einen pharmazeutisch verträglichen Sonnenschutz-Träger. Der Ausdruck "pharmazeutisch verträglicher Sonnenschutz-Träger", wie er hier verwendet wird, bedeutet einen oder mehrere im wesentlichen nicht irritierende verträgliche Füller-Verdünnungsmittel, die für die topische Anwendung auf die Haut eines Menschen oder niederen Lebewesens geeignet sind. Der Ausdruck "verträglich", wie er hier verwendet wird, bedeutet, daß die Komponenten des Trägers in der Lage sein müssen, mit dem Sonnenschutzmittel und miteinander vermischt zu werden auf eine Weise, daß keine Reaktion stattfindet, die die Wirksamkeit der Zusammensetzung während der Anwendung bezüglich des Schutzes der Haut von den Wirkungen der UVA- und UVB- Wellenlängenstrahlung reduziert. Pharmazeutisch verträgliche Sonnenschutz-Träger müssen natürlich von ausreichend hoher Reinheit und ausreichend geringer Toxizität sein, um sie für die topische Anwendung auf Menschen oder niedere Lebewesen geeignet zu machen.
Die erfindungsgemäßen Sonnenschutz-Zusammensetzungen enthalten pharmazeutisch verträgliche Sonnenschutz-Träger, ausgewählt als geeignet für die gewünschte Formulierung. Beispielsweise ist es möglich, Sonnenschutz-Zusammensetzungen der Erfindung herzustellen in Form von organischen Lösungsmittel-Lösungen, wäßrigen Emulsionen, Gelen oder Aerosol-Formulierungen. Bevorzugt sind erfindungsgemäße Sonnenschutz-Zusammensetzungen, die als wäßrige Emulsionen formuliert sind. Zu den pharmazeutisch verträglichen Sonnenschutz-Trägern, die in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen geeignet sind, gehören beispielsweise Wasser, Öle, Fette, Wachse, synthetische Polymere, Emulgatoren, oberflächenaktive Mittel, Parfums, Farbstoffe, Präservative, künstliche Bräunungsmittel (z.B. Dihydroxyaceton) und übliche Sonnenschutzmittel (z.B. Octyl-N, N-dimethyl-paraaminobenzoat; 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon).
Wasser ist typischerweise die Hauptkomponente der erfindungsgemäßen Sonnenschutz-Zusammensetzungen. Im allgemeinen ist Wasser in einer Menge von 50% bis 99 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden, vorzugsweise von 70% bis 90% und am meisten bevorzugt von 75% bis 85%.
Emulgatoren sind vorzugsweise in den erfindungsgemäßen Sonnenschutz-Zusammensetzungen vorhanden, vorzugsweise in einem Anteil von 1,5% bis 10 Gew.-% der Zusammensetzung und am meisten bevorzugt von 2% bis 5%. Bevorzugte Emulgatoren sind anionisch oder nicht-ionisch, obgleich andere Typen ebenso verwendet werden können. Geeignete Emulgatoren werden beschrieben in beispielsweise U.S.-Patent 3 755 560, Dickert et al.; U.S.-Patent 4 421 769, Dixon et al, und McCutcheon's Detergents and Emulsifiers, North American Edition, 1983.
Zu den Typen von Emulgatoren, wie sie in den erfindungsgemäßen Sonnenschutz-Zusammensetzungen geeignet sind, gehören ethoxylierte Fettsäuren, ethoxylierte Ester, ethoxylierte Ether, ethoxylierte Alkohole, phosphatierte Ester, Polyoxyethylen-fettetherphosphate, Fettsäureamide, Acyllactylate, Seifen und Gemische davon. Fettalkohole wie Cetyl- und Stearylalkohol, und Cetearylalkohol sind ebenso geeignet als Emulgatoren für die erfindungsgemäßen Zwecke. Zu den Beispielen solcher Emulgatoren gehören Polyoxyethylen(8)stearat, Myristylethoxy(3)myristat, Polyoxyethylen(100)monostearat, Laurindiethanolamid, Stearinmonoethanolamid, hydrierte Pflanzenglyceride, Natriumsteroyl-2-lactylat und Calciumstearoyl-2-lactylat. Seifen sind ebenfalls akzeptable Emulgatoren. Die Seifen können in situ bei der Herstellung der Zusammensetzungen formuliert werden und sind vorzugsweise Alkalimetall- oder Triethanolamin-salze von langkettigen Fettsäuren. Zu diesen Seifen gehören Natriumstearat, Triethanolaminstearat und die ähnlichen Salze von Lanolinfettsäuren.
Ebenfalls bevorzugt zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ist ein Copolymer von Ethylen und Acrylsäure. Diese Monomere:
Ethylen: CH CH&sub2;
Acrylsäure:
liegen in polymerer Form wie folgt vor:
worin das Verhältnis von x:y von 1:24 bis 1:9 beträgt. Das Durchschnittsmolekulargewicht auf Gewichtsbasis beträgt von 3500 bis 4500, vorzugswseise von 4000 bis 4300.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können außerdem zusätzlich zu den vorstehend genannten Komponenten eine große Vielzahl an zusätzlichen öllöslichen Materialien und/oder wasserlöslichen Materialien enthalten.
Unter den öllöslichen Materialien sind nicht-flüchtige Silikonflüssigkeiten wie Polydimethylsiloxane mit Viskositäten im Bereich von 10 bis 100 000 mm²/s (centistokes) bei 25ºC. Diese Siloxane sind verfügbar von Dow Corning Corporation als die Dow Corning 200 Serie.
Zu den anderen öllöslichen Materialien gehören Fettsäurealkohole wie Cetylalkohol und Stearylalkohol; Ester wie Cetearylpalmitat, Laurylmyristat und Isopropylpalmitat; Öle wie Rizinusöl, Jojobaöl, Baumwollsamenöl, Erdnußöl und Sesamöl; Wachse wie Petrolatum, Ceresinwachs, Carnaubawachs, Bienenwachs und Rizinuswachs; Lanolin, dessen Derivate und Komponenten wie acetyliertes Lanolin, Lanolinalkohole und Lanolinfettsäuren. Sterole wie Cholesterol und Phytosterol sind hier ebenfalls brauchbar.
Die wahlweise zu verwendenden Ölphasen-Materialien können individuell bis zu 20 Gew.-% der gesamten Sonnenschutz-Zusammensetzung ausmachen, vorzugsweise bis zu 10 %.
Weitere wasserlösliche Materialien können ebenfalls in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen vorhanden sein. Dazu gehören Feuchtigkeitsmittel wie Glycerin, Sorbitol, Propylenglykol, alkoxylierte Glucose und Hexantriol; Tyrosin; Verdickungsmittel wie Carboxyvinylpolymere (Carbopols , angeboten durch Goodrich Company, solche Polymere werden im einzelnen in U.S. Patent 2 798 053, Brown, beschrieben; Ethylcellulose, Polyvinylalkohol, Carboxymethylcellulose, pflanzliche Gummi und Tone wie Veegum (Magnesium-aluminium-silikat, R.T. Vanderbilt, Inc.); Proteine und Polypeptide; Präservative wie die Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylester von Hydrobenzoesäure (Parabene - Mallinckrodt Chemical Corp.), EDTA, Methylisothiazolinon und Imidazolidinyl-harnstoffe (Germall 115 - Sutton Laboratories); und ein alkalisches Mittel wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, um gegebenenfalls einen Teil der Fettsäuren oder Verdickungsmittel, die vorliegen können, zu neutralisieren.
Die Wasserphasen-Materialien können individuell bis zu 28 Gew. -% der Gesamt-Sonnenschutz-Zusammensetzung ausmachen, vorzugsweise bis zu 10%.
Die vorliegenden Zusammensetzungen können außerdem Mittel enthalten, die für ästhetische Zwecke geeignet sind, wie Parfums und/oder Farbstoffe.
Der pH-Wert der vorliegenden Sonnenschutz-Zusammensetzungen ist vorzugsweise im Bereich von 4,5 bis 9.
Für eine wäßrige erfindungsgemäße Sonnenschutz-Zusammensetzung kann die durchschnittliche Teilchengröße der dispergierten Ölphasen-Materialien (z.B. Sonnenschutzmittel, Polymer, Parfums, etc.), die in der wäßrigen Phase dispergiert sind, im Bereich von 5 bis 10 µm (Mikron) liegen, wobei mehr als 75% der Teilchen kleiner als 12 pm (Mikron) sind.
Die pharmazeutisch verträglichen Sonnenschutz-Träger insgesamt machen typischerweise von 0,1% bis 99,9 Gew.-% der erfindungsgemäßen Sonnenschutz-Zusammensetzungen aus, vorzugsweise von 80% bis 99% und am meisten bevorzugt von 85% bis 95%.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können hergestellt werden unter Anwendung der in den nachstehenden Beispielen beschriebenen Methoden.

Methode zur Verhinderung von Sonnenbrand

Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem eine Methode zum kosmetischen Schutz der Haut von Menschen und niederen Lebewesen gegenüber den Wirkungen von UVA- und UVB-Wellenlängenstrahlung, wie Sonnenbrand und frühzeitiges Altern der Haut. Eine derartige Methode umfaßt topisches Aufbringen auf Menschen oder niedere Lebewesen einer wirksamen Schicht eines erfindungsgemäß brauchbaren Sonnenschutzmittels oder vorzugsweise einer erfindungsgemäßen Sonnenschutz-Zusammensetzung. Der Ausdruck "wirksame Schicht", wie er hier verwendet wird, bedeutet einen Film von Sonnenschutzmitte, der ausreicht, um im wesentlichen die Menge an UVA- und UVB-Wellenlängenlicht zu reduzieren, die die Oberfläche der Haut erreicht. Typischerweise beträgt eine wirksame Schicht auf der Haut 0,5 mg erfindungsgemäßes Sonnenschutzmittel/cm² Haut bis 5 mg erfindungsgemäßes Sonnenschutzmitte/cm Haut.
Die nachstehenden Beispiele beschreiben und demonstrieren weiterhin die bevorzugten Ausführungsformen innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung. Die Beispiele dienen lediglich dem Zwecke der Erläuterung.

Beispiel 1

Synthese von Verbindung 4

(a) Synthese von 4-N,N-(2-Ethylhexyl)methylaminobenzoesäure:

Ein 100 ml-Dreihals-Rundkolben, ausgestattet mit einem Über- -Kopf-Rührer, Tropftrichter und Rückflußkühler, wurde mit 4-N-Methylaminobenzoesäure (25,0 g, 0,165 Mol, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wi), 130 ml Toluol, Eisessig (40,0 g) und Zinkstaub (42,5 g, 0,65 g Atom) beschickt. Dieses Gemisch wurde unter Rühren auf Rückfluß erhitzt, zu welchem Zeitpunkt eine tropfenweise Zugabe von 2-Ethylhexanol (84,6 g, 0,66 Mol) begann. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde das Reaktionsgemisch 16 Stunden unter Rückfluß gehalten. DSC-Analyse zeigte (Silicagel, 50/50 Hexan/Aceton), daß nicht die gesamte Säure umgesetzt worden war. Weitere 7,5 g Zinkstaub und 2 ml Eisessig wurden zugesetzt. Nach 2stündiger zusätzlicher Rückflußbehandlung zeigte die DSC-Analyse, daß die Ausgangssäure verbraucht worden war. Die heiße Lösung wurde durch ein Celite -Filterkuchen auf einem mittleren gesinterten Glastrichter filtriert und mit 100 ml heißem Toluol gewaschen. Das Filtrat wurde in einen Scheidetrichter gegossen, der 200 ml Wasser und 500 ml Chloroform enthielt. Das Gemisch wurde auf pH von etwa 1 gebracht mit konzentrierter Salzsäure. Nach innigem Schütteln wurde die Chloroformschicht abgegossen und die wäßrige Schicht mit Chloroform extrahiert (3 x 150 ml). Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit 150 ml Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Entfernung der Lösungsmittel durch Rotationsverdampfung (0,1 Torr, 100ºC Wasserbad) erhielt man 40,4 g eines hellbraunen wachsartigen Feststoffs. Dieses Material wurde aus 120 ml 90%igem Ethanol umkristallisiert und ergab 30,2 g eines flockigen weißen Feststoffs, Schmelpunkt 55,5-57,5ºC.
Analyse berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub5;O&sub2;N
C 72,96; H 9,57; O 12,15; N 5,32.
Gefunden: C 73,11; H 9,62; O 12,28; N 5,23.
Hilfsweise läßt sich N-(2-Ethylhexyl)-N-methyl-4-aminobenzoesäure durch folgende Methode herstellen. Ethyl-4-aminobenzoat wird in 1:1 Essigsäure/Ethanol mit 2- Ethylhexanal gelöst. Dann werden 10% Pd-auf-Kohle (2 kg Benzoat/75 g Katalysator) zugesetzt. Dieses Gemisch wird 1 Stunde lang bei Raumtemperatur unter Wasserstoff getan. Die Reaktion wird dann durch DSC als beendet bestimmt. Ein Überschuß von 40%igem wäßrigen Formaldehyd wird zugesetzt und die Reaktion nochmal unter Wasserstoff bei 30-35ºC 1 Stunde lang getan. Die Reaktion wird durch DSC als beendet bestimmt. Das Reaktionsgemisch wird dann durch Celite filtriert und die Lösungsmittel entfernt. Das dabei entstehende Material wird zwischen Wasser und Methylenchlorid geteilt. Die Methylenchloridschicht wird dann mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen. Die dabei entstehende Methylenchloridschicht wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet und die flüchtigen Stoffe nach Filtration entfernt unter Bildung des gewünschten Produktes als Ethylester. Dieses Material wird in 12 Volumen Ethanol/Wasser (65:35) je Gewicht des Ethylesters getan. 2 Mol-Äquivalente Natriumhydroxid werden zugesetzt und das Gemisch 2 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Die Reaktion ist dann durch DSC beendet. Der größte Teil des Ethanols wird entfernt und mehr Wasser zugesetzt, gefolgt durch die Salzsäure. Die dabei entstehende gewünschte Carbonsäure fällt dann aus. Das gesamte Verfahren ist beinahe quantitativ. Umkristallisation des Produktes erfolgt in 2 kg Säure je 4,5 1 Ethanol. Eine etwa 70%ige Gewinnung des Materials wird beobachtet.

(b) Synthese von 4-Hydroxydibenzoylmethan

Ein 1000 ml-Dreihals-Rundkolben, ausgestattet mit einem Über-Kopf-Rührer, Tropftrichter und Rückflußkühler wird mit 80%iger Natriumhydrid-öldispersion (12,0 g, 0,40 Mol) beschickt, die 2 x mit Hexan gewaschen wird. Danach werden 200 ml frisch destilliertes Glyme zugesetzt und die Schlämme unter Rühren auf Rückfluß erhitzt. Eine Lösung von 4-Hydroxyacetophenon (13,62 g, 0,10 Mol), gelöst in 100 ml Glyme, wird tropfenweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird nach der Zugabe 45 Minuten lang unter Rückfluß gehalten. Danach wird eine Lösung von Methylbenzoat (13,62 g, 0,10 Mol), gelöst in 100 ml Glyme, tropfenweise zugesetzt. Man hält das Reaktionsgemisch 16 Stunden lang unter Rückfluß, wonach der größte Teil des Glymes unter Saugdruck abdestilliert wurde. Der Topfrest wird in einem Eisbad gekühlt und 300 ml Ether werden zugesetzt mit anschließender vorsichtiger Zugabe von 200 ml Wasser. Das Gemisch wird in einen Scheidetrichter gegossen, innig geschüttelt und die wäßrige Schicht entfernt. Die Etherschicht wird mit kaltem Wasser gewaschen (2 x 200 ml) und anschließend mit 100 ml kalter 1%iger wäßriger NaOH. Die vereinigten wäßrigen Schichten werden vorsichtig auf ein Gemisch von 400 g Eis plus 90 ml konzentrierter HCl gegossen. Der dann aus fallende gelblich-grüne Feststoff wird durch Saugfiltration gesammelt und mit etwas kaltem Wasser gewaschen. Dieses Material wird aus 95%igem Ethanol umkristallisiert unter Bildung von 13,1 g eines gelben Feststoffes, Schmelzpunkt 153-156ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub2;O&sub3;:
C 74,99; H 5,03; O 19,98.
Gefunden: C 74,72; H 5,02; O 19,80.

(c) Synthese von Verbindung 4:

Ein 50 ml-Rundkolben, ausgestattet mit einem magnetischen Rührstab, wird mit 4-N,N-(2-Ethylhexyl)methylaminobenzoesäure (1,22 g, 4,62 mMol), 4-Hydroxydibenzoylmethan (1,11g, 4,62 mMol) und 10 ml DMF beschickt. Dieser gold-farbigen Lösung werden 9,2 ml Polyphosphatester und weitere 10 ml DMF zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 40 Stunden lang auf 85ºC erhitzt. Das tiefrote Reaktionsgemisch wird in 25 ml kaltes Wasser gegossen unter Bildung eines gelben Niederschlags, der durch Saugfiltration gewonnen wird und mit etwas Wasser gewaschen wird. Dieses Material wird aus Ethanol umkristallisiert unter Bildung von 1,45 g eines hellgelben Feststoffs, Schmelzpunkt 90-91,5ºC. Analyse berechnet für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub5;O&sub4;N:
C 76,68; H 7,26; O 13,18; N 2,88.
Gefunden: C 76,13; H 7,50; O 12,59; N 2,84.
Das UV-Spektrum von Verbindung 4 (Isopropanollösung) zeigt ein λ max = 338 nm (&epsi;= 51.350).

Beispiel 2

Synthese von Verbindung 5:

Nach einem Verfahren analog demjenigen, wie vorstehend in Beispiel 1 bschrieben, wird Verbindung 5 aus 4-N,N-Dimethylaminobenzoesäure und 2,4-Dihydroxybenzophenon synthetisiert (beide von Aldrich Chemical Company; Milwaukee, Wi). Das UV-Spektrum von Verbindung 5 (Isopropanollösung) zeigt ein λ max = 321,5 (&epsi; = 42.490).

Beispiel 3

Synthese von Verbindung 1:

Durch ein Verfahren analog demjenigen, wie vorstehend in Beispiel 1 beschrieben, wird Verbindung 1 aus 4-N,N-Dimethylaminobenzoesäure (Aldrich Chemical Company; Milwaukee, Wi) und 4-Hydroxydibenzoylmethan (das hergestellt wurde wie in Beispiel 1b beschrieben) synthetisiert. Schmelzpunkt = 195-197ºC. Das UV-Spektrum der Verbindung 1 (Isopropanollösung) zeigt ein λ max = 336 (&epsi; = 44.920).

Beispiel 4

Synthese von Verbindung 2:

(a) Synthese von 4-Methoxycinnamoylchlorid:

Ein 1000 ml-Rundkolben, ausgestattet mit einem magnetischen Rührer, Rückflußkühler, Tropftrichter und Argon-Einlaß, wurde mit 30,0 g (0,17 Mol) 4-Methoxyzimtsäure und 500 ml Benzol beschickt. Danach wurden 40,5 ml (66,1 g, 0,56 Mol) Thionylchlorid tropfenweise zugesetzt. Nachdem die Zugabe beendet ist, wird das Reaktionsgemisch 5 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Das Erhitzen wird fortgesetzt und das Gemisch über Nacht gerührt. Das Benzol wird durch Rotationsverdampfung entfernt unter Bildung von 33,6 g (0,17 Mol, 100%) eines beigen Feststoffs. Protonen-NMR und IR stimmen mit der angenommenen Struktur überein. Dieses Material wird ohne weitere Reinigung verwendet.

(b) Synthese von Verbindung 2:

Ein 50 ml-Rundkolben, ausgestattet mit einem Magnetrührstab und einem Rückflußkühler, wird mit 4-Methoxycinnamoylchlorid (1,0 g, 5,0 mMol) und 25 ml frisch destilliertem THF beschickt. Dieses Gemisch wird dann in einem Eisbad abgekühlt. Danach wird eine Lösung von 4-Hydroxydibenzoylmethan (1,0 g, 4,0 mMol; die wie in Beispiel 1b beschrieben hergestellt wurde), gelöst in einem Gemisch aus 3 ml trockenem Pyridin und 5 ml THF, tropfenweise dem Reaktionskolben zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann 1 Stunde lang auf Rückfluß erhitzt, wonach das Reaktionsgemisch abgekühlt und auf ein Gemisch aus 20 g Eis und 3 ml konzentrierter Salzsäure gegossen wird. Der ausfallende feine weiße Feststoff wird durch Saugfiltration gesammelt; Schmelzpunkt = 149-151ºC. Analyse berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub0;O&sub5;:
C 74,99; H 5,03; O 19,98.
Gefunden: C 74,77; H 5,03; O 20,12.
Das UV-Spektrum von Verbindung 2 (Isopropanollösung) zeigt ein λ max = 338 ( &epsi; = 47.200).

Beispiel 5

Synthese von Verbindung 3:

(a) Synthese von 4-Hydroxy-4'-methoxydibenzoylmethan

Diese Verbindung wird hergestellt durch ein Verfahren analog dem Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxydibenzoylmethan, jedoch unter Verwendung von Methyl-4-methoxybezoat anstelle von Methylbenzoat wie in Beispiel 1b verwendet.
Schmelzpunkt = 180-182ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub4;O&sub4;:
C 71,10; H 5,22; O 23,68
Gefunden: C 71,15; H 5,54; O 23,47.

(b) Synthese von Verbindung 3:

Durch ein Verfahren, im wesentlichen gleich demjenigen wie vorstehend in Beispiel 4 beschrieben, wird Verbindung 3 synthetisiert aus Methoxycinnamoylchlorid (das hergestellt wurde wie in Beispiel 4a beschrieben) und 4-Hydroxy-4mo methoxydibenzoylmethan. Das rohe Material wird aus Aceton umkristallisiert unter Bildung eines hellgelben Feststoffs; Schmelzpunkt = 147,5-149liC. Das UV-Spektrum von Verbindung 3 (Isopropanollösung) zeigt ein λ max = 351 (&epsi; = 45.000).

Beispiel 6

Synthese von Verbindung 6:

Ein 100 ml-Rundkolben, ausgestattet mit einem Magnetrührstab, einem Kühler und positivem Stickstoff, wird mit N,N- Di-(2-ethylhexyl)-4-aminobenzoesäure (5,0 g, 0,0138 Mol, F.W. 361) beschickt. Dazu wird 4-Hydroxydibenzoylmethan (3,32 g, 0,0138 Mol, F.W. 240) zugesetzt, gefolgt durch 30 ml Polyphosphatreagens (hergestellt durch Rückflußbehandlung eines Gemischs aus beispielsweise 161 g (1,14 Mol) Phosphorpentoxid, 151 ml wasserfreiem Ether und 322 ml Chloroform 16 Stunden lang). Diese Lösung wird magnetisch gerührt und in einem Ölbad 16 Stunden lang auf 80ºC erhitzt.
Man läßt dieses Reaktionsgemisch sich anschließend abkühlen, und 100 ml wasserfreier Diethylether werden zugesetzt. Die dabei entstehenden zwei Phasen werden getrennt. Die Etherphase wird mit 50 ml gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Gemisch wird dann filtriert und rotationsverdampft unter Bildung von 5,64 g eines orangefarbigen Öles. (Theoretische Ausbeute der Titelverbindung 8,04 g). DSC-Analyse (70/30 Hexan/Aceton) zeigt vorwiegend ein Produkt mit r.f. 0,75 an.
Dieses Material wird weiter gereinigt durch HPLC unter Bildung eines Materials, das als rein erachtet wird durch DSC und H-NMR, C-13 NMR, IR und Massenspektra in Übereinstimmung mit dieser Struktur und Reinheit. H-NMR; DCCl&sub3;/TMS: 0,6-2,0(m), 3,3(d), 6,5-6,8(m), 7,1-7,6(m), 7,8-82(m). C-13 NMR; DCCl&sub3;/TMS: 185,26, 164,88, 154,92, 152,21, 135,45, 132,40, 132,05, 128,66, 127,10, 122,21, 114,26, 93,01, 56,21, 36,86, 30,58, 28,68, 23,90, 23,15, 14,06 10,71, IR-Salzplatten: 2957m, 2912m, 2863m, 1715m, 1600s, 1520w, l460w, 1271m, 1210m, 1180s, 1163s, 1060m, 1050m, 1015s, 1007s, 735s, 650m. Massenspektrum-Stammion = 583.
Das UV-Spektrum von Verbindung 6 (ClCH&sub2;CH&sub2;Cl)-Lösung) zeigt ein λ max = 342,1 nm (&epsi;= 31.000).

Beispiel 7

Synthese von Verbindung 7

Folgende Reagentien werden in einen 50 ml-Kolben, ausgestattet mit einem Magnetrührer und einem Trockenrohr, getan: N-(2-Ethylhexyl)-N-methyl-4-aminobenzoat und 5,0 ml Polyphosphatester (hergestellt durch Rückflußbehandlung von 204 g Phosphorpentoxid, 200 ml wasserfreiem Diethylether und 425 ml Chloroform 16 Stunden lang, was in einer homogenen Lösung resultiert). Dieses Gemisch wird dann 4 Stunden lang auf 80ºC erhitzt. Die homogene Reaktionslösung läßt man dann abkühlen und DSC (Methylenchlorid/Methanol 99/1 an Silicagel G) zeigt an, daß der größte Teil des Ausgangsmaterials verschwunden ist und zwei neue Spots bei größeren r.f.-Werten vorhanden sind. Diese Reaktionslösung wird in 50 ml Methylenchlorid gegossen und mit 25 ml gesättigtem Natriumbicarbonat und 50 ml Wasser gewaschen. Die dabei entstehende Methylenchloridschicht wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Gemisch wird filtriert und die flüchtigen Stoffe durch Rotationsverdampfung entfernt unter Bildung von 1,2 g Öl. Das Öl wird dann gereinigt durch HPLC unter Bildung von zwei Isomeren. Massenspektralund NMR-Daten bestätigen die Struktur dieser Verbindungen.
Das UV-Spektrum von Verbindung 7 zeigt ein λ max = 331,1nm ( &epsi;= 26.480).

Beispiele 8 bis 14

Die folgenden Sonnenschutz-Zusammensetzungen sind repräsentativ für die vorliegende Erfindung: Gewichtsprozent Bestandteil: Sonnenschutzverbindung: Ethylen/Acrylat Copolymer¹ Glycerin Petrolatum Dimethicon² Steareth-100 Glycerol Monostearat Cetylalkohol Stearinsäure Carbopol 934³ Carbopol 941³ Methylparaben&sup4; Propylparaben Imidazolidinyl Harnstoff Tetranatrium EDTA Tyrosin Kalium Hydroxid Titandioxid Parfum Wasser Gesamt¹ Angeboten durch Allied Chemical Company als AC 540A, mit einem Durchschnittsmolekulargewicht auf Gewichtsbasis von 4271 und mit 5% Ethylen ² Polydimethylsiloxan, angeboten durch Dow Corning als DC-200 ³ Carboxyvinylpolymere, angeboten durch B.F. Goodrich &sup4; Präservative, angeboten durch Sutton Laboratories.
Die vorstehenden Zusammensetzungen können hergestellt werden durch Zugabe der folgenden Komponenten wie beschrieben: Teil Material Wasser Carbopol 934 Carbopol 941 Methylparaben Propylparaben Glycerin Sonnenschutzmittel Cetylalkohol Glycerinstearat Steareth-100 Stearinsäure Dimethicon Petrolatum Ethylen/Acrylat-Copolymer Tetranatrium EDTA Kaliumhydroxid Titandioxid Tyrosin Imidazolidinylharnstoff Parfum
Die Zusammensetzung wird hergestellt durch Vermischen der Wasserphasenmaterialien (Teil I) bei 71-99ºC in einem auf einer Waage montierten Mischtank, der mit Prallblechen und einem Rührer ausgestattet ist. Die Ölphase (Teil II) wird gemischt bei 71-110ºC in einem getrennten Mischtank, der mit einem Rührer ausgestattet ist. Beide, Teil I und Teil II, werden gemischt, bis homogene Phasen erzielt werden.
Die Wasserphase (Teil I) wird dann in die Ölphase (Teil II) gepumpt, in einer Menge, entsprechend 60 bis 110 % der Ölphase (Teil II). Dieses Öl/Wasser-Vorgemisch wird auf einer Temperatur von etwa 71-99ºC gehalten und gerührt, bis ein homogenes Gemisch erhalten wird. Das Öl/Wasser-Vorgemisch wird dann in die verbleibende Wasserphase (Teil I) gepumpt und bei einer Temperatur von etwa 71-99ºC gehalten. Die Teil III-Bestandteile werden dann zugesetzt, während das Rühren aufrechterhalten und die Temperatur bei 71-99ºC gehalten wird. Die Zusammensetzung wird dann durch einen geschlossenen Kessel geführt, der mit einer Ultraschall-Sonde ausgestattet ist, bei einer Fließgeschwindigkeit von 0,5-6,5 kg/min. Die Ultraschall-Frequenz kann zwischen 15 und 40 kHz betragen. Die Zusammensetzung wird weiter durch einen Wärmeaustauscher und/oder Mantel geführt und auf eine Temperatur von 71-99ºC gekühlt. Die Teil IV-Komponenten werden dann zugesetzt, während das Rühren fortgesetzt wird, bis ein homogenes Gemisch erhalten wird.
Die Zusammensetzung wird dann durch einen Wärmeaustauscher gepumpt, um auf 21-32ºC abzukühlen. Während des Wartens auf das Erreichen eines Gleichgewichtsbetriebes, kann die Zusammensetzung zurück in den Mischtank geführt werden. Die Zusammensetzung wird dann in Glasflaschen verpackt.
Die Sonnenschutz-Zusammensetzung von Beispiel 11 wird dann auf die Haut einer Person gerieben, die gegen UVA- und UVB- Wellenlängenstrahlung geschützt werden soll. Eine dünne Schicht dieser Sonnenschutz-Zusammensetzung wird auf die Haut aufgebracht, die der Strahlung ausgesetzt werden soll. Diese Sonnenschutz-Zusammensetzung ist leicht auf die Haut aufzubringen, und das Sonnenschutzmittel wird nicht leicht absorbiert durch die Haut oder leicht abgerieben. Außerdem liefert es einen konstanten und gleichmäßigen Schutz gegen sowohl UVA- als auch UVB-Strahlung.

Beispiel 15

Eindringen in die Haut durch Sonnenschutzmittel der vorliegenden Erfindung:

Eindringen in die Haut wird durchgeführt mit menschlicher Abdominal-Haut (Shriner's Burns Institut), die auf einer Grundglas-Diffusionszelle montiert ist. Der exponierte Hautoberflächenbereich beträgt 0,785 cm². Die Sonnenschutzmittel werden als eine Lösung (100 Mikroliter) in einem Träger (entweder Ethanol oder Dimethylisosorbid) aufgebracht. Das Auffangreservoir ist 4,5 ml Träger. Das Reservoir wird gerührt und bei 37ºC gehalten. Das Eindringen wird bestimmt durch Ablesen der UV-Absorbanz des Reservoirs. Die Versuche werden dreifach durchgeführt. Das Eindringen von Sonnenschutzmitteln der vorliegenden Erfindung gegenüber üblicherweise verwendeten Sonnenschutzmitteln Sonnenschutz Gesamtmaterial, das in 24 Std. eingedrungen ist (ug/cm²) 2-Ethylhexyl-4-N,N-dimethylaminobenzoat (Ethanol-Träger) 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon (Dimethylisosorbid-Träger) Verbindung 4 (Ethanol-Träger) kein Eindringen
Die geringe Menge von Eindringen in die Haut durch erfindungsgemäß geeignete Sonnenschutzmittel liefert eine gleichmäßige Schicht an Schutz für die Haut gegen sowohl UVA- als auch UVB-Strahlung. Dieser Schutz gegen die UVA- und UVB-Strahlung verändert sich nicht mit der Zeit, wie es vorkommen kann unter Verwendung eines Gemischs, das Moleküle enthält, die absorbiert und/oder abgerieben werden in unterschiedlichen Geschwindigkeiten. Außerdem wird der relative UVA- zu UVB-Schutz für die erfindungsgemäßen Sonnenschutzmittel innerhalb der Zeit nicht variieren. Außerdem sollte der Schutz durch die erfindungsgemäßen Sonnenschutzmittel länger dauern, weil sie nicht zu leicht durch Absorption durch die Haut verloren gehen. Schließlich besitzen die erfindungsgemäßen Sonnenschutzmittel ein geringeres Potential für Toxizität (typischerweise in Form von Hautreizung) aufgrund ihrer geringen Menge an Eindringen in die Haut.

Claims

1. Eine einen chromophor enthaltende Sonnenschutz-Verbindung der allgemeinen Formel

X - B - Z

worin

(a) X eine UVA-absorbierende Gruppe ausgewählt aus

(b) Z eine UVB-absorbierende Gruppe, ausgewählt aus

ist,

worin in allen vorangehenden Formeln jedes A ein Substituent, unabhängig voneinander ausgewählt aus R, -OR, -NR&sub2; oder -SO&sub3;H ist oder dessen pharmazeutisch-verträgliches Salz oder Ester ist; jedes A¹ unabhängig voneinander -CN oder -CO&sub2;R¹ ist; jedes A² unabhängig voneinander -OR oder -NR&sub2; ist; jedes A³ unabhängig voneinander H oder OH ist; jedes A&sup4; und A&sup5; unabhängig voneinander R oder OR sind, und worin weiterhin entweder A³ oder A&sup4; OH sein muß; jedes A&sup6; unabhängig voneinander H oder -SO&sub3;H oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz oder Ester ist; jedes R unabhängig voneinander H, eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, (CH&sub2;CH&sub2;O)m-H oder (CH&sub2;CH(CH&sub3;)O)m-H ist, worin m eine Zahl von 1 bis 8 ist; und worin jedes R¹ unabhängig voneinander eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylkette mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen ist; und

(c) B eine Einfachbindung oder eine Verbindungsgruppe ausgewählt aus -O- und -NR- ist.

2. Eine einen Chromophor enthaltende Sonnenschutz-Verbindung gemäß Anspruch 1, worin:

9A) die uvA-absorbierende Gruppe X ausgewählt ist aus

(b) die UVB-absorbierende Gruppe Z ausgewählt ist aus

3. Eine einen Chromophor enthaltende Sonnenschutz-Verbindung gemäß Anspruch 2 der allgemeinen Struktur

und worin weiterhin R H oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen ist.

4. Eine einen Chromophor enthaltende Sonnenschutz-Verbindung gemäß Anspruch 3, worin A eine Gruppe R; A² ausgewählt aus -OR oder -NR&sub2; und B ausgewählt aus -NR oder -O- ist.

5. Eine einen Chromophor enthaltende Sonnenschutz-Verbindung gemäß Anspruch 3, worin B -O- ist; A H ist; A² -OCH&sub3;, -OCH&sub2;CH&sub3;, OH oder -NR¹&sub2; ist und -NR&sub2; NR¹&sub2; ist, worin weiterhin die NR¹&sub2;-Gruppe eine R¹-Gruppe aufweist, welche mehr als 2 Kohlenstoffatome hat und die andere R¹-Gruppe Methyl oder Ethyl ist.

6. Eine einen Chromophor enthaltende Sonnenschutz-Verbindung gemäß Anspruch 3, worin B -O- ist; A H ist; A² -OCH&sub3;, -OCH&sub2;CH-, -OH oder -NR¹&sub2; ist, und -NR&sub2; -NR¹&sub2; ist, worin weiterhin beide R¹-Gruppen 2-Ethyl-hexyl bedeuten.

7. Eine Sonnenschutz-Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus dem 4-N,N-Dimethlaminobenzoesäureester mit 4-Hydroxydibenzoylmethan; dem 4-Methoxyzimtsäureester mit 4-Hydroxydibenzoylmethan; dem 4-Methoxyzimtsäureester mit 4-Hydroxy-4'-methoxydibenzoylmethan; dem 4-N,N-(2-Ethylhexyl)methylaminobenzoesäureester mit 4-Hydroxydibenzoylmethan; dem 4-N,N-Dimethylaminobenzoesäureester mit 2,4-Dihydroxybenzophenon; dem N,N-Di- (2-ethylhexyl)-4-aminobenzoesäureester mit 4-Hydroxydibenzoylmethan; und dem 4-N,N-(2-Ethylhexyl)methylaminobenzoesäureester mit 2,4-Dihydroxybenzophenon.

8. Eine Sonnenschutz-Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie

(a) eine Sonnenschutz-Verbindung gemäß- einem der Ansprüche 1 bis 7 und

(b) einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.

9. Ein Verfahren zum kosmetischen Schützen der Haut von Menschen oder niederen Lebewesen vor der Wirkung von UVA- und UVB-Strahlung, wobei dieses Verfahren das topische Aufbringen einer Schicht einer Sonnenschutz- -Zusammensetzung gemäß Anspruch 8 auf die Haut des Menschen oder niederen Lebewesens umfaßt.