DE3723781A1 - Arzneimittel enthaltend stabilisierten g-csf (granulocyten-koloniestimulierender -faktor) und verfahren zu seiner herstellung - Google Patents

Arzneimittel enthaltend stabilisierten g-csf (granulocyten-koloniestimulierender -faktor) und verfahren zu seiner herstellung

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Description

Die Erfindung betrifft ein G-CSF (Granulocyten-Kolonie stimu­ lierender-Faktor) enthaltendes Arzneimittel. Insbesondere betrifft die Erfindung ein stabilisiertes Arzneimittel, in dem der Wirkstoff G-CSF gegen Aktivitätsverluste oder Inaktivierung durch Adsorption an die Wandung des das Arzneimittel enthaltenden Gefäßes oder durch Bildung von Verbindungen, Polymerisierung oder Oxidation des Wirkstoffes geschützt ist.
Eine Reihe von Infektionskrankheiten wird durch Chemotherapie behandelt. Neuerdings wurde jedoch herausgefunden, daß die Chemotherapie ernsthafte klinische Probleme hervorruft, beispielsweise führt sie zur Bildung arzneimittelresistenter Organismen, zur Veränderung der verursachenden Organismen und sie ruft starke Nebenwirkungen hervor. Um diese mit der Chemotherapie, bei der therapeutisch aktive Stoffe, wie Antibiotika und Bakterizide verwendet werden, verbundenen Probleme zu vermeiden, wurde versucht, einen die prophylaktischen Fähigkeiten des Wirtes eines infektiösen Organismus aktivierenden Stoff zu verwenden. Dadurch sollten die vorstehend genannten Probleme der Chemotherapie vollständig beseitigt werden. Eine der verschiedenen prophylaktischen Fähigkeiten des Wirtes ist die phagozytische, bakterizide Wirkung seiner Leukozyten. Es wird angenommen, daß diese den Beginn einer bakteriellen Infektion am stärksten beeinflußt. Deshalb hält man es für wichtig, die vor einer Infektion schützenden Fähigkeiten des Wirtes durch Unterstützung des Wachstums neutrophiler Zellen und ihrer Differenzierung zu reifen Zellen zu erhöhen. G-CSF ist ein dabei sehr gut verwendbarer Stoff, der die genannten Aktivitäten aufweist. G-CSF und ein den Faktor enthaltendes Arzneimittel zur Vorbeugung gegen Infektions­ krankheiten ist in der EP-A-215 126 beschrieben.
Es sind also mit der derzeit praktizierten Chemotherapie verschiedenartige unvermeidliche Schwierigkeiten verbunden, und es wurden intensive Anstrengungen unternommen, einen Arzneistoff zu verwenden, der die prophylaktischen Funktionen des Wirtes oder der infizierten Person aktivieren kann.
Bekanntlich kann G-CSF die prophylaktischen Funktionen des Wirtes aktivieren. Außerdem zeigt G-CSF noch größere therapeutische Wirkungen bei der klinischen Anwendung wenn es in Kombination mit einem Stoff verwendet wird, der selbst die prophylaktischen Fähigkeiten des Wirtes aktiviert.
G-CSF wird in sehr kleinen Mengen verwendet. Üblicherweise wird ein Arzneimittel in einer Dosierung von 1 bis 7 mal pro Woche und Erwachsenem verabfolgt, das 0,1 bis 500 µg (vorzugs­ weise 5 bis 50 µg) G-CSF enthält. G-CSF hat jedoch die Tendenz, von der Wandung seines Behältnisses, beispielsweise einer Injektionsampulle oder einer Spritze, adsorbiert zu werden. Deshalb wird der Wirkstoff von der Wandung seines Behältnisses, beispielsweise einer Ampulle oder einer Spritze, adsorbiert, wenn er zur Injektion, beispielsweise als wäßrige Lösung, verwendet wird. G-CSF entfaltet daher entweder nicht seine vollständige pharmazeutische Aktivität oder es ist erforderlich, G-CSF im Überschuß zu verwenden, so daß ein Teil durch Adsorption verloren gehen kann.
Ferner ist G-CSF labil und hochempfindlich gegenüber Umwelt­ einflüssen, wie Temperatur, Luftfeuchtigkeit, Sauerstoff und ultravioletter Strahlung. Bei der Einwirkung solcher Faktoren erfolgen physikalische oder chemische Veränderungen von G-CSF, beispielsweise geht es Verbindungen ein, polymerisiert oder oxidiert, so daß es einen starken Aktivitätsverlust erleidet. Aufgrund dessen ist es schwierig, die genaue und vollständige Durchführung einer Therapie durch Verabfolgung sehr kleiner G-CSF-Mengen sicherzustellen.
Der Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, ein Arzneimittel bereitzustellen, das stabilisiertes G-CSF enthält, in dem der Wirkstoff G-CSF vollständig gegen Aktivitätsverluste geschützt ist.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß man dem Arzneimittel ein pharmazeutisch verträgliches grenzflächen­ aktives Mittel, Saccharid, Protein oder eine pharmazeutisch verträgliche hochmolekulare Verbindung zusetzt.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein dieses stabilisierte G-CSF enthaltendes Arzneimittel, das sowohl G-CSF als auch mindestens ein pharmazeutisch verträgliches grenzflächenaktives Mittel, Saccharid, Protein oder eine pharmazeutisch verträgliche hochmolekulare Verbindung enthält. Gegebenenfalls enthält das erfindungsgemäße Arzneimittel außerdem Hilfs- und Zusatzstoffe.
Das in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln enthaltene G-CSF ist in an sich bekannter Weise oder wie in EP-A-169 566 und EP-A-215 126 beschrieben, erhältlich. Beispielsweise läßt sich menschliches G-CSF entweder durch Züchtung eines Zellstammes, wie dem bei der CNCM unter der Hinterlegungs- Nummer I-315 oder I-483 hinterlegten Zellstamm herstellen, der aus Tumorzellen von Patienten mit Mundhöhlenkrebs gewonnen wurde, oder durch Expression einer rekombinanten DNA, die mit Hilfe eines menschliches G-CSF codierenden Gens konstruiert wurde, in einer geeigneten Wirtszelle, beispielsweise E. coli, C 127 oder Eierstockzellen eines chinesischen Hamsters.
Im erfindungsgemäßen Arzneimittel läßt sich jedes beliebige hochreine menschliche G-CSF verwenden. Bevorzugte menschliche G-CSF′s werden durch aus dem Überstand einer menschliches G-CSF herstellenden Zellkultur isoliert oder sind Polypeptide oder Glykoproteine mit der biologischen Aktivität von menschlichem G-CSF, die durch Transformation eines Wirtes mit einem rekombinanten Vektor erhalten wurden, in den ein für ein Polypeptid mit der biologischen Aktivität von menschlichem G-CSF codierendes Gen eingebaut wurde.
Nachstehend werden zwei besonders bevorzugte Beispiele von menschlichem G-CSF aufgeführt.
Das erste menschliche G-CSF hat die folgenden physikalisch chemischen Eigenschaften:
  • 1. Molekulargewicht: Etwa 19 000 ± 1000 bestimmt durch Elektrophorese durch ein Natriumdodecylsulfat-Polyacrylamidsgel.
  • 2. Isoelektrischer Punkt: Mindestens einer der drei isoelektrischen Punkte pI = 5,5 ± 0,1, pI = 5,8 ± 0,1 und pI = 6,1 ± 0,1.
  • 3. Absorption von ultraviolettem Licht: Ein Absorptionsmaximum liegt bei 280 nm und ein Absorptions­ minimum bei 250 nm.
  • 4. Die Aminosäuresequenz der 21 N-terminalen Aminosäuren ist H₂N-Thr-Pro-Leu-Gly-Pro-Ala-Ser-Ser-Leu-Pro-Gln-Ser- Phe-Leu-Leu-Lys-Cys-Leu-Glu-Gln-Val-
Das zweite besonders bevorzugte menschliche G-CSF enthält entweder ein Polypeptid mit der biologischen Aktivität des menschlichen Granulozyten-stimulierenden Faktors, das mindestens einen Teil der nachstehenden Aminosäuresequenz aufweist, oder ein Glykoprotein, das außer diesem Polypeptid noch eine Zuckerkette aufweist:
(mit der Maßgabe, daß m den Wert 0 oder 1 hat; und daß n den Wert 0 oder 1 hat).
Einzelheiten des Herstellungsverfahrens dieser beiden G-CSF- Formen lassen sich beispielsweise aus EP-A-169 566 und EP-A-215 126 entnehmen.
In einem anderen Herstellungsverfahren wird eine G-CSF-herstellende Zelle mit einer proliferierenden malignen Tumorzelle fusioniert und das dadurch erhaltene Hybridom gegebenenfalls in Gegenwart eines Mitogens gezüchtet.
Die erhaltene, das menschliche G-CSF enthaltende Lösung kann nach der Reinigung und Konzentration in gefrorenem Zustand gelagert werden. Andererseits läßt sich die Lösung auch nach einer Dehydratisierung, beispielsweise durch Gefriertrocknung, lagern.
Jedes der so gewonnenen menschlichen G-CSF′s läßt sich wie in der vorliegenden Erfindung beschrieben, zu Arzneimitteln weiter verarbeiten, die das G-CSF in stabilisierter Form ent­ halten.
Spezielle Beispiele für grenzflächenaktive Mittel, die sich zur Herstellung des erfindungsgemäßen, stabilisiertes G-CSF enthaltenden Arzneimittels eignen, sind nicht-ionische grenz­ flächenaktive Mittel mit einem HLB-Wert von 6 bis 18, wie Sor­ bitanester von aliphatischen Säuren (z. B. Sorbitanmonocaprylat, Sorbitanmonolaurat oder Sorbitanmonopalmitat), aliphatische Gly­ cerinester aliphatischer Säuren (z. B. Glycerinmonocaptylat, Glycerin­ monomyristat oder Glycerinmonostearat), Polyglycerinester aliphatischer Säuren (z. B. Decaglycerylmonostearat, Decagly­ ceryldistearat oder Decaglycerylmonolinoleat), Polyoxyäthylen­ sorbitanester aliphatischer Säuren (z. B. Polyoxyäthylensorbi­ tanmonolaurat, Polyoxyäthylensorbitanmonooleat, Polyoxyäthylen­ sorbitanmonostearat, Polyoxyäthylensorbitanmonoplamitat, Polyoxyäthylensorbitantrioleat oder Polyoxyäthylensorbitantri­ stearat), Polyoxyäthylensorbitester aliphatischer Säuren (z. B. Polyoxyäthylen­ sorbittetrastearat oder Polyoxyäthylensorbittetraoleat), Poly­ äthylenglycerinester aliphatischer Säuren (z. B. Polyoxyäthylen­ glycerylmonostearat), Ester aliphatischer Säuren mit Polyäthylen­ glykol (z. B. Polyäthylenglykoldistearat), Polyoxyäthylen­ alkyläther (z. B. Polyoxyäthylenlauryläther), Polyoxyäthylen­ polyoxypropylenalkyläther (z. B. Polyoxyäthylenpolyoxy­ propylenglykoläther, Polyoxyäthylenpolyoxypropylenpropyläther oder Polyoxyäthylenpolyoxypropylencetyläther), Polyoxyäthylen­ alkylphenyläther (z. B. Polyoxyäthylennonylphenyläther), polyoxyäthyliertes Ricinusöl, gehärtetes polyoxyäthyliertes Ricinusöl (polyoxyäthyliertes hydriertes Ricinusöl), polyoxyäthylierte Bienenwachsderivate (z. B. polyoxyäthyliertes Sorbitbienenwachs), Polyoxyäthylen-Lanolinderivate (z. B. Polyoxyäthylenlanolin) oder aliphatische Polyoxyäthylen­ säureamide (z. B. Polyäthylenstearinsäureamid); anionische grenzflächenaktive Mittel, wie Alkylsulfate mit einer C₁₀-C₁₈- Alkylgruppe (z. B. Natriumcetylsulfat, Natriumlaurylsulfat oder Natriumoleylsulfat), Polyoxyäthylenalkyläthersulfate, in denen die durchschnittliche Molzahl der Äthylenoxidaddition 2 bis 4 beträgt und die Alkylgruppe 10 bis 18 Kohlenstoffatome aufweist (z. B. Polyoxyäthylen-Natriumlaurylsulfat), Salze von Alkylsulfosuccinatestern, in denen die Alkylgruppe 8 bis 18 Kohlenstoffatome aufweist (z. B. Natriumlaurylsulfo­ succinatester); und natürliche grenzflächenaktive Mittel wie Lecithin, Glycerophospholipid, Sphingophospholipid (z. B. Sphingomyelin) oder die Ester aliphatischer Säuren mit Saccharose, in denen die aliphatische Säure 12-18 Kohlen­ stoffatome aufweist. Erfindungsgemäß lassen sich diese grenz­ flächenaktiven Mittel entweder einzeln oder im Gemisch verwenden.
Die vorstehend aufgeführten grenzflächenaktiven Mittel werden vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 10 000 Gewichtsanteilen pro Gewichtsteil G-CSF verwendet.
Die zur Herstellung des stabilisiertes G-CSF enthaltenden Arzneimittels verwendeten Saccharide sind Monosaccharide, Oligosaccharide oder Polysaccharide sowie Phosphatester oder deren Nucleotidderivate, sofern sie pharmazeutisch verträglich sind. Typische Beispiele sind trivalente und höhere Zuckeralkohole, wie Glycerin, Erythrit, Arabit, Xylit, Sorbit oder Mannit, Zucker­ säuren, wie Glucuronsäure, Iduronsäure, Neuraminsäure, Galacturonsäure, Gluconsäure, Mannuronsäure, Ketoglykolsäure, Ketogalactonsäure oder Ketogulonsäure, Hyaluronsäure oder ihre Salze, Chondroitinsulfat oder seine Salze, Heparin, Inulin, Chitin oder eines seiner Derivate; Chitosan oder seine Derivate, Dextrin, Dextran mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 5 bis 150 000, oder Algininsäure oder ihre Salze. Erfindungsgemäß lassen sich diese Saccharide entweder einzeln oder im Gemisch verwenden.
Die vorstehend aufgeführten Saccharide werden vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 10 000 Gewichtsteilen pro Gewichtsteil G-CSF verwendet.
Typische Beispiele für Proteine, die sich zur Herstellung des stabilisiertes G-CSF enthaltenden Arzneimittels eignen, sind menschliches Serumalbumin, menschliches Serumglobulin, Gelatine, säurebehandelte Gelatine (mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 7000 bis 100 000), alkalibehandelte Gelatine (mit einem durchschnittlichen Molekular­ gewicht von 7000 bis 100 000) oder Kollagen. Erfindungsgemäß lassen sich diese Proteine entweder einzeln oder im Gemisch verwenden.
Die vorstehend aufgeführten Proteine werden vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 20 000 Gewichtsteilen pro Gewichtsteil G-CSF verwendet.
Typische Beispiele für hochmolekulare Verbindungen, die sich zur Herstellung des stabilisiertes G-CSF enthaltenden Arzneimittels eignen, sind natürliche Polymere, wie Hydroxypropylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Natriumcarboxy­ methylcellulose oder Hydroxyäthylcellulose; oder synthetische Polymere, wie Polyäthylenglykol (MW = 300 - 6000), Polyvinylalkohol (MW = 20 000 - 100 000) oder Polyvinylpyrrolidon (MW = 20 000 - 100 000). Auch diese hochmolekularen Verbindungen lassen sich erfindungsgemäß entweder einzeln oder in Kombination verwenden.
Vorzugsweise werden die vorstehend aufgeführten hochmolekularen Verbindungen in einer Menge von 1 bis 20 000 Gewichtsteilen pro Gewichtsteil G-CSF verwendet.
Zusätzlich zum vorstehend beschriebenen grenzflächenaktiven Mittel, Saccarid, Protein oder der hochmolekularen Verbindung kann dem stabilisiertes G-CSF enthaltenden Arzneimittel auch eine Aminosäure, ein schwefliges Reduktionsmittel und/oder ein Antioxidationsmittel zugesetzt werden. Beispiele der erfindungsgemäß verwendbaren Aminosäuren sind Glycin, Threonin, Tryptophan, Lysin, Hydroxylysin, Histidin, Arginin, Cystein, Cystin und Methionin. Beispiele der erfindungsgemäß verwendbaren schwefeligen Reduktionsmittel sind N-Acetyl­ cystein, N-Acetylhomocystein, Thioctinsäure, Thiodiglykol, Thioäthanolamin, Thioglycerin, Thiosorbit, Thioglykolsäure oder eines ihrer Salze, Natriumthiosulfat, Natriumhydrogen­ sulfit, Natriumpyrosulfit, Natriumsulfit, Thiolactinsäure, Dithiothreitol, Glutathion oder ein mildes schwefliges Reduktions­ mittel mit einer Sulfhydrylgruppe, wie eine C₁-C₇- Thioalkansäure. Beispiele der erfindungsgemäß verwendbaren Antioxidationsmittel sind Erythorbinsäure, Dibutylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, dl-α-Tocopherol, Tocopherolacetat, L-Ascorbinsäure oder eines ihrer Salze, L-Ascorbinsäurepalmitat, L-Ascorbinsäurestearat, Triamylgallat, Propylgallat oder Chelatkomplexbildner, wie Dinatriumäthylendiamintetra­ acetat (EDTA), Natriumpyrophosphat oder Natriummetaphosphat.
Die vorstehend aufgeführten Aminosäuren, schwefligen Reduktions­ mittel und Antioxidationsmittel oder ihre Gemische werden vorzugs­ weise in einer Menge von 1 bis 10 000 Gewichtsteilen pro Gewichtsteil G-CSF verwendet.
Ferner kann bei der Herstellung des stabilisiertes G-CSF enthaltenden Arzneimittels in einer geeigneten Dosierung mindestens ein Verdünnungsmittel, eine Aufschlußhilfe, ein isotonisches Mittel, ein Excipiens, ein pH-Modifikationsmittel, ein Beruhigungsmittel oder ein Puffer zugesetzt werden.
Das stabilisierte G-CSF enthaltende Arzneimittel kann entweder zur oralen oder zur parenteralen Verabfolgung, beispielsweise durch verschiedenartige Injektion, formuliert werden. Je nach Verabfolgungsart wird das Arzneimittel in unterschiedlichen Dosierungsformen verwendet. Typische Dosierungsformen sind zur oralen Verabfolgung vorgesehenen, beispielsweise als Tabletten, Pillen, Kapseln, Granulat oder Suspensionen; hauptsächlich zur intravenösen, intramuskulären, subkutanen oder intrakutanen Injektion vorgesehene Lösungen, Suspensionen oder gefriergetrocknete Präparate; und die zur transmucosalen Verabfolgung vorgesehenen Dosierungsformen wie Rektalzäpfchen, Nasenmittel oder Vaginal­ zäpfchen.
Erfindungsgemäß wird dem G-CSF enthaltendem Arzneimittel mindestens ein grenzflächenaktives Mittel, Saccharid, Protein oder eine hochmolekulare Verbindung zugesetzt, um zu verhindern, daß das G-CSF von der Wandung seines Gefäßes oder von der einer Spritze adsorbiert wird und um zu gewährleisten, daß es gleichzeitig langzeitstabilisiert wird.
Der genaue Mechanismus, durch den die vorstehend genannten Substanzen das G-CSF stabilisieren oder dessen Adsorption verhindern, ist bis jetzt noch nicht aufgeklärt worden. In Gegenwart eines grenzflächenaktiven Mittels könnte die Oberfläche des hydrophoben G-CSF-Proteins mit dem grenzflächenaktiven Mittel bedeckt sein. Dadurch wird das G-CSF gelöst. Somit wird das nur in Spuren vorhandene G-CSF wirkungsvoll vor der Adsorption an die Wand seines Behältnisses oder einer Spritze geschützt. Ein Saccharid oder eine hochmolekulare Verbindung könnte eine hydratisierte Schicht zwischen G-CSF und der ad­ sorbierenden Oberfläche der Wandung des Behältnisses oder der Spritze bilden. Auch dadurch wird die Adsorption des G-CSF wirkungsvoll verhindert. Ein Protein könnte mit G-CSF um die Adsorption an die Wandung des Behältnisses oder der Spritze kompetieren. Dadurch würde die Adsorption von G-CSF wirkungsvoll gehemmt werden.
Die vorstehend genannten Stoffe verhindern nicht nur die Adsorption des G-CSF sondern sie unterstützen auch die Verhinderung der Polymerisation der G-CSF-Moleküle. In Gegenwart eines grenzflächenaktiven Mittels, Saccharids, Proteins oder einer hochmolekularen Verbindung sind die einzelnen G-CSF-Moleküle in diesen Stoffen dispergiert. Dadurch wird die Wechselwirkung zwischen den G-CSF-Molekülen ausreichend vermindert. Dies führt zu einer ausreichenden Herabsetzung der Wahrscheinlichkeit der Bildung von Verbindungen oder der Polymerisation. Zusätzlich verzögern diese Substanzen die Autooxidation des G-CSF, die bei hohen Temperaturen oder Luftfeuchtigkeiten gesteigert wird. Außerdem verhindern sie eine Bildung von Verbindungen zwischen den G-CSF-Molekülen oder ihrer Polymerisation infolge der Autooxidation. Diese Wirkung auf die Verzögerung der Autooxidation von G-CSF oder der Verhinderung Verbindungen oder Polymerisate zu bilden, läßt sich weiter durch die Zugabe einer Aminosäure, eines schwefligen Reduktions­ mittels oder eines Antioxidants steigern.
Die vorstehend beschriebenen Probleme lassen sich besonders bei Injektionslösungen und Suspensionen bemerken, treten aber auch bei der Formulierung von G-CSF zu anderen Dosierungsformen, beispielsweise zu Tabletten, auf. Die Zugabe von grenzflächen­ aktiven Mitteln, Sacchariden, Proteinen oder hochmolekularen Verbindungen ist aber auch im letztgenannten Fall wirksam.
Durch die Zugabe mindestens eines grenzflächenaktiven Mittels, Saccharids, Proteins oder einer hochmolekularen Verbindung wird G-CSF stark stabilisiert und erhält seine Aktivität über lange Zeitspannen. Dies wird in den nachstehenden Beispielen erläutert. Zur Erzielung der beschriebenen Ergebnisse ist die Wahl der Menge jeder dieser Substanzen und insbesondere die Auswahl der unteren Grenzmenge kritisch. Die folgenden Mengenbereiche werden bevorzugt: 1 bis 10 000 Gewichtsteile grenzflächenaktives Mittel, 1 bis 10 000 Gewichtsteile Saccharid, 1 bis 20 000 Gewichtsteile Protein und 1 bis 20 000 Gewichtsteile hochmolekulare Verbindung pro Gewichts­ anteil G-CSF.
Erfindungsgemäß wird ein grenzflächenaktives Mittel, Saccharid, Protein und/oder eine hochmolekulare Verbindung in einer speziellen Konzentration verwendet. Dadurch wird nicht nur die Adsorption des G-CSF an die Wandung seines Behältnisses oder der Spritze wirksam verhindert, sondern auch die Stabilität des G-CSF im erfindungsgemäßen Arzneimittel erhöht. Im Ergebnis wird es möglich, die Verabfolgung einer geringen aber sehr genauen G-CSF-Dosis an Patienten zu gewährleisten. Da G-CSF teuer ist, verringert seine wirtschaftliche Verwendung die Herstellungskosten für G-CSF enthaltende Arzneimittel.
In den nachstehend beschriebenen Beispielen wird die G-CSF- Restaktivität mit Hilfe einer der folgenden Methoden bestimmt:
(a) Weichagarmethode mit Mäuseknochenmarkzellen
0,4 ml Pferdeserum, 0,1 ml Probe, 0,1 ml Suspension einer Mäuseknochenmarkszelle, beispielsweise C3H/He (weiblich), mit 0,5 bis 1 × 10⁵ nucleären Zellen und 0,4 ml modifiziertes McCoy′s 5A Kulturmedium enthaltend 0,75% Agar werden vermischt. Das Gemisch wird in eine Plastik-Gewebekulturschale mit einem Durchmesser von 35 mm gegossen. Das erstarrte Gemisch wird 5 Tage bei 37°C in einer Atmosphäre aus 5% CO₂ und 95% Luft bei 100% Luftfeuchtigkeit kultiviert. Danach wird die Anzahl der sich bildenden Kolonien bestimmt. Eine Kolonie muß dabei mindestens 50 Zellen aufweisen. Daraus wird die Aktivität berechnet. Es wird davon ausgegangen, daß eine Einheit zur Ausbildung einer Kolonie führt.
Das im Verfahren (a) verwendete modifizierte McCoy′s 5A Kultur­ medium wird zweifach konzentriert hergestellt durch Auflösen von 12 g McCoy′s 5A Kulturmedium (Gibco), 2,55 g MEM Aminosäure-Vitamin-Medium (Nissui Seiyaku Co., Ltd.), 2,18 g Natriumbicarbonat und von 50 000 Einheiten Kaliumpenicillin G zweimal in 500 ml destilliertem Wasser und nachfolgender Steril­ filtrierung durch ein Milliporefilter (0,22 µm).
(b) Revers-Phasen-Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie
Unter den folgenden Gradientenbedingungen wurde die G-CSF- Restaktivität (injiziert in einer 1µg entsprechenden Menge) mit einer Reverse-Phasen C8-Säule (4,6 mm × 300 mm, 5 µm) und einem Gemisch aus n-Propanol/Trifluoressigsäure als mobiler Phase bestimmt:
Der Nachweis wurde bei einer Wellenlänge von 210 mm durchgeführt und die G-CSF-Restaktivität wurde mit der folgenden Formel berechnet:
Die nach diesem Verfahren bestimmte G-CSF-Restmenge korreliert sehr gut mit den Ergebnissen der Messung nach dem Weichagar- Verfahren (a), bei dem Mäuseknochenmarkzellen verwendet wurden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
5 µg G-CSF werden mit einem der in Tabelle I aufgeführten Stabilisierungsmittel versetzt. Das Gemisch wird steril in einer 20 mM Pufferlösung (enthaltend 100 mM Natriumchlorid; pH 7,4) gelöst. Es wird ein Arzneimittel mit 5 µg G-CSF pro ml erhalten, das anschließend gefriergetrocknet wird. Die Aktivitätsänderung von G-CSF in Abhängigkeit von der Zeit wird durch das Verfahren (a) gemessen. Die Meßergebnisse sind in Tabelle I zusammengefaßt. Der in der Tabelle verwendete Ausdruck "Aktivität (%)" kennzeichnet die G-CSF-Rest­ aktivität im Verhältnis zur Ausgangseinheit und wird durch die folgende Formel definiert:
Die Gefriertrocknung wurde wie folgt durchgeführt:
Die ein Stabilisierungsmittel enthaltende G-CSF-Lösung wird in eine sterile mit Sulfa behandelte Glasampulle überführt, 4 Stunden bei mindestens -50°C eingefroren, und einer ersten Trocknung durch Erwärmen von -40°C auf 0°C während 48 Stunden und gleichzeitigem Anstieg des Druckes von 0,03 auf 0,1 Torr unterzogen. Der zweite Trocknungsvorgang wird durch Erwärmen von 0°C auf 20°C während 12 Stunden unter gleichzeitigem Druckanstieg von 0,03 auf 0,08 Torr durchgeführt. Danach wird der Innenraum der Ampulle mit sterilem, getrocknetem Stickstoffgas gefüllt, um atmosphärischen Druck zu erreichen. Sodann wird die Ampulle mit einem Gefrier­ trocknungsgummistöpsel verschlossen und mit einem Aluminium­ deckel versiegelt.
Tabelle I
Beispiel 2
10 µg G-CSF werden mit einem der in Tabelle II aufgeführten Stabilisierungsmittel versetzt. Das Gemisch wird steril in einer 20 mM Phosphatpufferlösung (enthaltend 100 mM Natrium­ chlorid; pH 7,4 gelöst. Es wird ein Arzneimittel enthaltend 10 µg G-CSF pro ml erhalten. Das Mittel wird steril in sulfat­ behandelte Glasampullen gefüllt, die versiegelt wurden. Die Aktivitätsveränderung von G-CSF in Abhängigkeit von der Zeit, in der in den Ampullen enthaltenden Lösung wird nach dem bereits in Beispiel 1 angewendeten Verfahren gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengefaßt.
Tabelle II
Beispiel 3
10 µg G-CSF werden mit einem der in Tabelle III aufgeführten Stabilisierungsmittel versetzt. Das Gemisch wird in einer 20 mM Phosphatpufferlösung (enthaltend 100 mM Natriumchlorid vom pH 7,4) steril gelöst und es wird ein Arzneimittel enthaltend 10 µg G-CSF/ml erhalten. 1 ml des Mittels wird in eine sulfabehandelte, silikonbeschichtete Glasampulle überführt und bei 4°C aufbewahrt. Die Wirkung der Stabilisierungsmittel bei der Veränderung der G-CSF-Adsorption wird durch Messung der G-CSF-Restaktivität in der Lösung nach 0,5, 2 und 24 Stunden ausgewertet. Die Messung wird nach dem Verfahren (b) mit Reversephasen-Hochleistungs-Flüssigkeits-Chromatographie durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengefaßt.
Tabelle III

Claims (13)

1. Arzneimittel enthaltend stabilisierten G-CSF (Granulocyten- Koloniestimulierender Faktor) und zusätzlich zu G-CSF als Wirkstoff noch mindestens ein pharmazeutisch verträgliches grenzflächenaktives Mittel, Sacharid, Protein oder eine pharmazeutisch verträgliche hochmolekulare Verbindung.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge des grenzflächenaktiven Mittels 1 bis 10 000 Gewichtsteile pro Gewichtsteil G-CSF beträgt.
3. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das grenzflächenaktive Mittel ein nicht-ionisches, ein anionisches oder ein natürliches grenzflächenaktives Mittel ist, wobei das nicht-ionische grenzflächenaktive Mittel ein Sorbitanester einer aliphatischen Säure, ein Glycerinester einer aliphatischen Säure, ein Polyglycerinester einer aliphatischen Säure, ein Poly­ oxyäthylensorbitanester einer aliphatischen Säure, ein Po­ lyoxyäthylensorbitester einer aliphatischen Säure, ein Polyoxyäthylenglycerinester einer aliphatischen Säure, ein Ester einer aliphatischen Säure mit Polyäthylenglykol, ein Polyoxyäthylenalkyläther, ein Polyoxyäthylenpolyoxypropylenalkyläther, ein Polyoxyalkylen­ alkylphenyläther, ein gehärtetes Polyoxyäthyliertes Ricinusöl, ein polyoxyäthyliertes Bienenwachsderivat, ein Polyoxyäthylen-Lanolinderivat oder ein aliphatisches Polyoxyäthylensäureamid ist; das anionische grenzflächenaktive Mittel ein Alkylsulfat-, ein Polyoxyäthylenalkyläthersulfat- oder ein Alkylsulfosuccinylestersalz ist; und das natürliche grenzflächenaktive Mittel Lecithin, Glycerin­ phospholipid, Sphingophospholipid oder ein Ester einer aliphatischen Säure mit Saccharose ist.
4. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Saccharidmenge 1 bis 10 000 Gewichtsteile pro Gewichtsteil G-CSF beträgt.
5. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Saccharid Glycerin, Erythrit, Arabit, Xylit, Sorbit, Mannit, Glucuronsäure, Induronsäure, Galacturonsäure, Neuraminsäure, Glykonsäure, Mannuronsäure, Ketoglykolsäure, Ketogalactonsäure, Ketogulonsäure, Hyaluronsäure oder eines ihrer Salze, Chondroitinsulfat oder eines seiner Salze, Heparin, Inulin, Chitin oder eines seiner Derivate, Chitosan oder eines seiner Derivate, Dextrin, Dextran mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 5000 bis 150 000; oder Alginsäure oder eines ihrer Salze ist.
6. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Proteinmenge 1 bis 20 000 Gewichtsteile pro Gewichtsteil G-CSF beträgt.
7. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Protein menschliches Serumalbumin, menschliches Serumglobulin, Gelatine, Säure- oder Alkali-behandelte Gelatine mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 7000 bis 100 000 oder Kollagen ist.
8. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge der hochmolekularen Verbindung 1 bis 20 000 Gewichtsteile pro Gewichtsteil G-CSF beträgt.
9. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß die hochmolekulare Verbindung Hydroxypropylcellulose, Hydroxy­ methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxy­ äthylcellulose, Polyäthylenglykol mit einem Molekular­ gewicht von 300 bis 6000, Polyvinylalkohol mit einem Moleku­ largewicht von 20 000 bis 100 000 oder Polyvinylpyrrolidon mit einem Molekulargewicht von 20 000 bis 100 000 ist.
10. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß zusätzlich eine Aminosäure, ein schwefliges Reduktionsmittel oder ein Antioxidations­ mittel enthalten ist.
11. Arzneimittel nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge der Amino­ säure, des schwefligen Reduktionsmittels und/oder des Antioxidationsmittels 1 bis 10 000 Gewichtsteile pro Gewichtsteil G-CSF beträgt.
12. Verfahren zur Herstellung eines enthaltenden stabilisierten G-CSF Arzneimittels, dadurch gekennzeichnet, daß man den Wirkstoff G-CSF mit einem pharmazeutisch verträglichen grenzflächenaktiven Mittel, einem Saccharid, einem Protein und/oder mit einer pharmazeutisch verträglichen hochmolekularen Verbindung, gegebenenfalls mit einer Aminosäure, einem schwefligen Reduktionsmittel und/oder einem Antioxidationsmittel, und gegebenenfalls mit Hilfs- und Zusatzstoffen versetzt.
13. Verwendung mindestens einer der Verbindungen nach einem der Ansprüche 3, 5, 7 oder 9 in einer Menge nach einem der Ansprüche 2, 4, 6 oder 8 zur Stabilisierung von G-CSF in einem Arzneimittel.
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