DE3723649A1

DE3723649A1 - Indole derivatives, their preparation and medicaments containing them

Info

Publication number: DE3723649A1
Application number: DE19873723649
Authority: DE
Inventors: Hans Dr Ott
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1987-07-17
Filing date: 1987-07-17
Publication date: 1989-01-26

Abstract

4-Aminoindoles of the formula <IMAGE> in which R1, R2, R3, n and Alk have the meaning indicated in Claim 1, processes for their preparation and their use as medicaments having action against cardiac insufficiency and cardiac arrhythmias.

Description

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen 1 bis 10 definierten Gegenstand.The invention relates to that defined in claims 1 to 10 Object.

Die Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 werden nachfolgend auch als Verbindungen gemäß der Erfindung bezeichnet.The compounds of formula I according to claim 1 are below also referred to as compounds according to the invention.

Alk steht vorzugsweise für einen Alkylenrest mit 1 Kohlenstoffatom. Die Phenylringe des Diphenylalkyl-Restes sind vorzugsweise unsubstituiert. Sind sie jeweils substituiert, so sind sie vorzugsweise mono- substituiert, insbesondere in meta- oder para-, insbesondere in para- Stellung. Sind sie jeweils disubstituiert, so sind sie in orto- oder meta- und para-Stellung, vorzugsweise in meta- und para-Stellung di-substituiert. Sind sie substituiert, so sind sie vorzugsweise durch Halogen oder Alkoxy, insbesondere durch Halogen substituiert, vorzugsweise sind die Substituenten identisch.Alk preferably represents an alkylene radical with 1 carbon atom. The phenyl rings of the diphenylalkyl radical are preferably unsubstituted. If they are each substituted, they are preferably mono- substituted, especially in meta or para, especially in para Position. If they are disubstituted, they are in orto or meta and para position, preferably in the meta and para position di-substituted. If they are substituted, they are preferably by Halogen or alkoxy, in particular substituted by halogen, preferably the substituents are identical.

Alkyl und/oder Alkoxy enthalten vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 Kohlenstoffatom(e). Halogen bedeutet vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, insbesondere Fluor.Alkyl and / or alkoxy preferably contain 1 to 3, in particular 1 Carbon atom (s). Halogen is preferably fluorine, chlorine or Bromine, especially fluorine.

Eine bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindungen stellen die Verbindungen der Formel Ia dar A preferred embodiment of the compounds according to the invention represent the compounds of formula Ia

worinwherein

R₁′für H oder Methyl R₂′für Phenyl oder p-Fluorphenyl R₃′für Phenyl, p-Fluorphenyl oder 4-Pyridinyl und Alk′für Methylen stehenR₁ for H or methyl R₂'for phenyl or p-fluorophenyl R₃ 'for phenyl, p-fluorophenyl or 4-pyridinyl and Alk' stand for methylene

und deren Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren.and their acid addition salts with pharmacologically acceptable Acids.

Man gelangt zu Verbindungen der Formel I unter Verwendung des im Anspruch 4 beschriebenen Verfahrens. Das Verfahren kann unter Verwendung von für die Herstellung analoger Verbindungen bekannten Bedingungen erfolgen, wie sie in den nachfolgenden Beispielen im einzelnen dargestellt wird. Eine Verfahrensweise besteht darin, daß man die Verbindungen der Formel II und III zusammen mit einem Kondensationsmittel wie Dicyclohexylcarbodiimid und N-Hydroxybenzotriazol in einem organischen Lösungsmittel beispielsweise Ethanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan löst und die Lösung bei Raumtemperatur (ca. 25°C) während ca. 24 Stunden rührt. Compounds of the formula I are obtained using the method described in claim 4 described method. The method can be used using of conditions known for the preparation of analogous compounds done as detailed in the following examples becomes. One approach is to have the compounds of the formula II and III together with a condensing agent such as dicyclohexylcarbodiimide and N-hydroxybenzotriazole in an organic Solvents for example ethanol, tetrahydrofuran or Dioxane dissolves and the solution at room temperature (approx. 25 ° C) during stirring for about 24 hours.

Vorprodukte der Verbindungen der Formel II sind Verbindungen, die in Verbindungen der Formel II umsetzt werden können, z. B. durch entsprechende Schutzgruppenabspaltung oder Umwandlung.Precursors of the compounds of formula II are compounds which in Compounds of formula II can be implemented, for. B. by appropriate deprotection or transformation.

Aus dem Reaktionsgemisch können die erfindungsgemäßen Verbindungen nach bekannten Methoden, isoliert und z. B. durch Umkristallisation, Chromatographie usw. gereinigt werden.The compounds according to the invention can be obtained from the reaction mixture by known methods, isolated and z. B. by recrystallization, Chromatography etc. are cleaned.

Die erfindungsgemäßen Erfindungen können in freier Form, d. h. normalerweise als Base, oder in Salzform vorliegen. Aus den Verbindungen in freier Form lassen sich in bekannter Weise Salze z. B. Säureadditionssalze z. B. mit Chlorwasserstoff-, Malon-, Malein- oder Furmarsäure gewinnen und umgekehrt.The inventions according to the invention can be used in free form, i.e. H. usually as a base, or in salt form. From the connections in free form can be known in a known manner salts z. B. Acid addition salts e.g. B. with hydrochloric, malonic, maleic or fumaric acid and vice versa.

Falls in den Verbindungen der Formel I R₂ und R₃ voneinander verschiedene Bedeutungen besitzen, so können diese sowohl als Racemate als auch als optisch aktive Formen auftreten. Die einzelnen Enantiomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen können auf an sich bekannte Weise erhalten werden, z. B. durch Verwendung der entsprechenden Enantiomere bzw. Racemate der Ausgangsverbindungen oder durch fraktionierte Kristallisation von Salzen einzelner Racemate mit optisch aktiven Säuren.If in the compounds of formula I R₂ and R₃ different from each other Have meanings, they can be used both as racemates and also appear as optically active forms. The individual enantiomers of the compounds according to the invention can be carried out in a manner known per se be obtained, e.g. B. by using the corresponding enantiomers or racemates of the starting compounds or by fractional ones Crystallization of salts of individual racemates with optically active ones Acids.

Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel II sind neu und können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Forme IV, The compounds of formula II used as starting compounds are new and can be made by connecting the Form IV,

worin R₁ obige Bedeutung besitzt, mit einem entsprechenden ω-Halogencarbonsäure (C_1-4)alkylester - wie im Beispiel 7, Abschnitt a) beschrieben - oder - falls Verbindungen der Formel I hergestellt werden sollen, worin n = 2 - einem Acrylsäurealkyl(C_1-4)alkylester - wie im Beispiel 3, Abschnitt a) - beschrieben - umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel VI,wherein R₁ has the above meaning, with a corresponding ω- halocarboxylic acid (C _1-4 ) alkyl ester - as described in Example 7, section a) - or - if compounds of the formula I are to be prepared in which n = 2 - an acrylic acid alkyl (C _1-4 ) alkyl esters - as described in Example 3, Section a) - and the compounds of the formula VI obtained,

worin n und Alk obige Bedeutung besitzen, anschließen - wie Beispiel 7, Abschnitt b) beschrieben - zu Verbindungen der Formel II hydrolysiert. wherein n and Alk have the above meaning, then - as described in Example 7, Section b) - hydrolyzed to compounds of the formula II.

Die im obigen Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel IV sind neu und bilden ebenfalls einen Teil der vorliegenden Erfindung. Die Verbindungen der Formel IV sind wertvolle Zwischenverbindungen zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I.The compounds used as starting compounds in the above process Formula IV are new and also form part of the present Invention. The compounds of formula IV are valuable Intermediate compounds for the preparation of the compounds according to the invention of formula I.

Zu den Verbindungen der Formel IV kann man unter Verwendung des im Anspruch 6 beschriebenen Verfahrens gelangen.The compounds of formula IV can be used using the in the claim 6 described method arrive.

Die Reduktion von Verbindungen der Formel V erfolgt zweckmäßigerweise mit Hilfe von nascierendem Wasserstoff, der beispielsweise durch Einwirkung von Säuren beispielsweise Chlorwasserstoffsäure auf Eisenpulver entsteht, in einem Lösungsmittel beispielsweise Ethanol.The reduction of compounds of the formula V is advantageously carried out with the help of nascent hydrogen, for example by exposure of acids, for example hydrochloric acid on iron powder arises in a solvent such as ethanol.

Zu den als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel V kann man gelangen, indem man eine 4-Nitroindol-2-carbonsäure mit Thionylchlorid in das entsprechende Säurechlorid überführt, daraus durch Umsetzung mit Ammoniak zum entsprechenden 4-Nitroindol-2-carboxamid gelangt, woraus man durch Wasserabspaltung das entsprechende 4-Nitroindol- 2-carbonitril erhält. Durch Umsetzung des 4-Nitroindol-2-carbonitrils mit einem Alkylhalogenid, vorzugsweise Alkyljodid auf an sich bekannte Weise gelangt man zu den in Stellung 1 durch Alkyl substituierten 4-Nitroindol-2-carbonitrilen.The compounds of formula V used as starting compounds can be obtained by using a 4-nitroindole-2-carboxylic acid with thionyl chloride converted into the corresponding acid chloride, from Reaction with ammonia to the corresponding 4-nitroindole-2-carboxamide arrives, from which the corresponding 4-nitroindole 2-carbonitrile receives. By reacting the 4-nitroindole-2-carbonitrile with an alkyl halide, preferably alkyl iodide per se in a known manner, the alkyl substituted in position 1 is obtained 4-nitroindole-2-carbonitriles.

Die Einzelheiten dieser Verfahren sind in den Beispielen 1 und 2 beschrieben.The details of these processes are described in Examples 1 and 2.

Die Ausgangsverbindungen der Formel III sind bekannt und können unter Verwendung bekannter Verfahren - beispielsweise gemäß den Beispielen 4 und 5, jeweils zweiter Abschnitt - aus bekannten Ausgangsverbindungen hergestellt werden. The starting compounds of formula III are known and can be found under Use of known methods - for example according to the examples 4 and 5, each second section - from known starting compounds getting produced.

In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden, ohne Korrektur.In the following examples, all temperatures are given in Degrees Celsius, without correction.

Beispiel 1Example 1 4-Aminoindol-2-carbonitril4-aminoindole-2-carbonitrile a) 4-Nitroindol-2-carboxamida) 4-nitroindole-2-carboxamide

24,7 g 4-Nitroindol-2-carbonsäure (JACS. 80, 4621) werden in 400 ml Benzol suspendiert und mit 50 ml Thionylchlorid versetzt. Diese Mischung wird 4½ Stunden bei 60° gerührt. Der dabei entstehende dicke Brei wird im Vakuum eingedampft und gut getrocknet. Dieser trockene Rückstand wird in 200 ml Dioxan suspendiert und mit 200 ml konzentriertem wäßrigem Ammoniak versetzt. Dieses Reaktionsgemisch wird ½ Stunde bei Raumtemperatur gut durchgeschüttelt, anschließend mit 1 l Wasser verdünnt, der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gut gewaschen und im Vakuum bei 60° getrocknet. Die Titelverbindung schmilzt bei 175-176°.24.7 g of 4-nitroindole-2-carboxylic acid (JACS. 80, 4621) are in 400 ml of benzene are suspended and 50 ml of thionyl chloride are added. This mixture is stirred for 4½ hours at 60 °. The one there The resulting thick slurry is evaporated in a vacuum and dried well. This dry residue is suspended in 200 ml of dioxane and mixed with 200 ml of concentrated aqueous ammonia. This Reaction mixture is shaken well for ½ hour at room temperature, then diluted with 1 liter of water, the precipitate filtered off, washed well with water and in vacuo at 60 ° dried. The title compound melts at 175-176 °.

b) 4-Nitroindol-2-carbonitrilb) 4-nitroindole-2-carbonitrile

Die Suspension von 10,25 g 4-Nitroindol-2-carboxamid in 40 ml Phorphoroxychlorid wird 2 Stunden bei 90° gerührt, anschließend zur Trockne verdampft und im Vakuum gut getrocknet. Der so erhaltene Rückstand wird mit 20 ml Wasser gut verrührt und die ungelöste Titelverbindung abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 70° getrocknet. Smp. = 248-250°.The suspension of 10.25 g of 4-nitroindole-2-carboxamide in 40 ml Phorphoroxychloride is stirred at 90 ° for 2 hours, then evaporated to dryness and dried well in vacuo. The so obtained The residue is stirred well with 20 ml of water and the undissolved The title compound is filtered off, washed with water and in Vacuum dried at 70 °. M.p. = 248-250 °.

c) 4-Aminoindol-2-carbonitrilc) 4-aminoindole-2-carbonitrile

Zur Suspension von 39,2 g 4-Nitroindol-2-carbonitril und 35,7 g Eisenpulver in 420 ml 50%igem wäßrigem Ethanol tropft man bei Siedehitze innert 2 Stunden eine Mischung von 3 ml konz. Chlorwasserstoffsäure in 210 ml Ethanol. Dieses Reaktionsgemisch wird über Nacht am Rückfluß gekocht, heiß filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne verdampft. Der erhaltene dunkle Rückstand wird in Essigester gelöst und über Kieselgel chromatographiert. Die Titelverbindung kristallisiert aus Essigester in gelben Kristallen vom Smp. 155-156°.For suspension of 39.2 g of 4-nitroindole-2-carbonitrile and 35.7 g Iron powder in 420 ml of 50% aqueous ethanol is added dropwise Boiling heat within 2 hours a mixture of 3 ml of conc. Hydrochloric acid in 210 ml of ethanol. This reaction mixture is refluxed overnight, filtered hot and the filtrate evaporated to dryness in vacuo. The dark residue obtained is dissolved in ethyl acetate and chromatographed on silica gel. The title compound crystallizes from ethyl acetate in yellow Crystals of mp 155-156 °.

Beispiel 2Example 2 4-Amino-1-methylindol-2-carbonitril4-amino-1-methylindole-2-carbonitrile a) 1-Methyl-4-nitroindol-2-carbonitrila) 1-Methyl-4-nitroindole-2-carbonitrile

Eine Mischung von 14,3 g 4-Nitroindol-2-carbonitril, 12,2 ml Methyljodid von 21,1 g Pottasche in 200 ml Methylethylketon wird 2½ Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dieses Reaktionsgemisch wird anschließend im Vakuum zur Trockne verdampft, der Rückstand mit Essigester versetzt und mehrmals mit Wasser extrahiert. Der nach dem Trocknen und Eindampfen des Essigesters verbleibende kristalline Rückstand ergibt beim Umkristallisieren aus Methanol die Titelverbindung vom Smp. 182-184°.A mixture of 14.3 g of 4-nitroindole-2-carbonitrile, 12.2 ml Methyl iodide from 21.1 g of potash in 200 ml of methyl ethyl ketone Heated to reflux for 2½ hours. This reaction mixture is then evaporated to dryness in a vacuum, the The residue was mixed with ethyl acetate and extracted several times with water. The one left after drying and evaporating the ethyl acetate crystalline residue results from recrystallization Methanol the title compound of mp. 182-184 °.

b) 4-Amino-1-methylindol-2-carbonitrilb) 4-amino-1-methylindole-2-carbonitrile

Zu einer Mischung von 13,9 g 1-Methyl-4-nitroindol-2-carbonitril und 11,9 g Eisenpulver in 150 ml 50%igem wäßrigem Ethanol gibt man bei Siedehitze innert 2 Stunden eine Lösung von 1,2 ml konz. Salzsäure in 80 ml Ethanol. Dieses Reaktionsgemisch wird über Nacht am Rückfluß gekocht, heiß filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne verdampft. Der dunkle kristalline Rückstand wird in Essigester gelöst und über Silicagel chromatographiert. Die Titelverbindung kristallisiert aus Essigester in mauvefarbigen Kristallen vom Smp. 160-161°.To a mixture of 13.9 g of 1-methyl-4-nitroindole-2-carbonitrile and 11.9 g of iron powder in 150 ml of 50% aqueous ethanol a solution of 1.2 ml of conc. Hydrochloric acid in 80 ml of ethanol. This reaction mixture is over Boiled at reflux overnight, filtered hot and the filtrate in the Vacuum evaporated to dryness. The dark crystalline residue is dissolved in ethyl acetate and chromatographed on silica gel. The title compound crystallizes from ethyl acetate in mauve Crystals from mp. 160-161 °.

Beispiel 3Example 3 N-(2-Cyan-4-indolyl)-3-aminopropionsäure-4-(diphenylmethyl)piperazid-N- (2-cyano-4-indolyl) -3-aminopropionic acid 4- (diphenylmethyl) piperazide- a) N-(Cyan-4-indolyl)-3-aminopropionsäure-ethylestera) Ethyl N- (cyano-4-indolyl) -3-aminopropionate

Die Mischung von 15,5 g 4-Aminoindol-2-carbonitril, 22,5 ml Acrylsäure- ethylester und 3,5 ml Eisessig werden 18 Stunden auf 100° erhitzt. Nach dem Entfernen der flüchtigen Anteile im Vakuum wird der Rückstand in Essigester gelöst und mehrmals mit verdünnter Natriumcarbonatlösung ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen und Eindampfen der organischen Phase wird die Titelverbindung durch Kristallisation aus Ether in nahezu farblosen Kristallen erhalten. Smp. 112-115°.The mixture of 15.5 g of 4-aminoindole-2-carbonitrile, 22.5 ml of acrylic acid ethyl ester and 3.5 ml glacial acetic acid are at 100 ° for 18 hours heated. After removing the volatile components in a vacuum the residue dissolved in ethyl acetate and diluted several times with Sodium carbonate solution shaken out. After drying and evaporation the title compound through the organic phase Crystallization from ether obtained in almost colorless crystals. M.p. 112-115 °.

b) N-(2-Cyan-4-indolyl)-3-aminopropionsäureb) N- (2-cyano-4-indolyl) -3-aminopropionic acid

17,1 g N-(2-Cyan-4-indolyl)-3-aminopropionsäure-ethylester werden in 150 ml Ethanol und 150 ml 2N Natronlauge 3½ Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktionslösung im Vakuum auf ca. ¹/₃ des ursprünglichen Volumens eingeengt und mit 2N Chlorwasserstoffsäure neutralisiert. Das ausgefallene ölige Rohprodukt wird mit Essigester extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die Titelverbindung bleibt als dunkler Schaum zurück und wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt. 17.1 g of N- (2-cyano-4-indolyl) -3-aminopropionic acid ethyl ester in 150 ml of ethanol and 150 ml of 2N sodium hydroxide solution for 3½ hours at room temperature touched. Then the reaction solution in Vacuum concentrated to about ¹ / ₃ of the original volume and with Neutralized 2N hydrochloric acid. The fancy oily The crude product is extracted with ethyl acetate, the organic phase Dried over sodium sulfate and evaporated. The title link remains as a dark foam and becomes without further cleaning used in the next stage.

c) N-(2-Cyan-4-indolyl)-3-aminopropionsäure-4-(diphenylmethyl)- piperazidc) N- (2-cyano-4-indolyl) -3-aminopropionic acid 4- (diphenylmethyl) - piperazide

Die Mischung von 1,9 g N-(2-Cyan-4-indolyl)-3-amino-propionsäure, 2,1 g N-Diphenylmethylpiperazin, 1,8 g Dicyclohexylcarbodiimid und 1,12 g N-Hydroxybenzotriazol in 30 ml Tetrahydrofuran wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 0,5 ml Eisessig zugegeben und noch 20 Minuten gerührt. Das nach dem Filtrieren und Eindampfen verbleibende dunkle Öl wird in Essigester aufgenommen, mit 1N wäßriger Methansulfonsäure extrahiert, die wäßrigen Extrakte werden mit Ammoniak alkalisch gestellt und das ausgefallene Rohprodukt filtriert. Durch Umkristallisation aus Methanol erhält man die Titelverbindung in Form von weißen Kristallen vom Smp. 220-222°.The mixture of 1.9 g of N- (2-cyano-4-indolyl) -3-amino-propionic acid, 2.1 g of N-diphenylmethylpiperazine, 1.8 g of dicyclohexylcarbodiimide and 1.12 g of N-hydroxybenzotriazole in 30 ml of tetrahydrofuran Stirred for 24 hours at room temperature. Then 0.5 ml Glacial acetic acid added and stirred for a further 20 minutes. That after filtering and evaporating remaining dark oil is in ethyl acetate added, extracted with 1N aqueous methanesulfonic acid, the aqueous extracts are made alkaline with ammonia and that filtered raw product filtered. By recrystallization Methanol gives the title compound in the form of white Crystals from mp. 220-222 °.

Beispiel 4Example 4 N-(2-Cyan-4-indolyl)-3-aminopropionsäure-4-[bis(3-pyridinyl) methyl]piperazidN- (2-cyano-4-indolyl) -3-aminopropionic acid 4- [bis (3-pyridinyl) methyl] piperazide

Analog Beispiel 3, Abschnitt c) erhält man bei Verwendung von 1-[Bis- (3-pyridinyl)methyl]piperazin die Titelverbindung. Smp. 167-168°. (weiße Kristalle aus Methylenchlorid/Ether).Analogously to Example 3, Section c), when 1- [bis- (3-pyridinyl) methyl] piperazine the title compound. M.p. 167-168 °. (white crystals from methylene chloride / ether).

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-[Bis(3-pyridinyl)methyl]piperazin erhält man durch Reduktion des Di-(3-pyridinyl)ketons mit Natriumborhydrid, Mesylierung des erhaltenen Carbinols, Umsetzung des Mesylates mit N-Formyl-piperazin und anschließende Abspaltung der Formylgruppe. The 1- [bis (3-pyridinyl) methyl] piperazine used as the starting material is obtained by reducing the di (3-pyridinyl) ketone with sodium borohydride, Mesylation of the carbinol obtained, reaction of the mesylate with N-formyl-piperazine and subsequent cleavage of the formyl group.

Beispiel 5Example 5 (R,S)-N-(2-Cyan-4-indolyl)-3-aminopropionsäure-4-[(4- pyridinyl-phenyl)methyl]piperazid(R, S) -N- (2-cyano-4-indolyl) -3-aminopropionic acid-4 - [(4- pyridinyl-phenyl) methyl] piperazide

Analog Beispiel 3, Abschnitt c) erhält man bei Verwendung von (R,S)- 1-[(4-pyridinyl-phenyl)methyl]piperazin die Titelverbindung. Weiße Kristalle aus Methylenchlorid/Ether, Smp. 194-196°.Analogously to Example 3, Section c), using (R, S) - 1 - [(4-pyridinyl-phenyl) methyl] piperazine the title compound. white Crystals from methylene chloride / ether, mp. 194-196 °.

Das als Ausgangsmaterial verwendete (R,S)-1-[(4-Pyridinyl-phenyl)- methyl]piperazin erhält man durch Reduktion des 4-Pyridinyl-phenylketons mit Natriumborhydrid, Verschmelzen des Carbinols mit N-(Carbethoxypiperazin) bei 160° und anschließende alkalische Hydrolyse der Carbethoxygruppe.The (R, S) -1 - [(4-pyridinyl-phenyl) - methyl] piperazine is obtained by reducing the 4-pyridinyl-phenyl ketone with sodium borohydride, fusion of the carbinol with N- (carbethoxypiperazine) at 160 ° and subsequent alkaline hydrolysis of the Carbethoxy group.

Beispiel 6Example 6 N-(2-Cyan-1-methyl-4-indolyl)-3-aminopropionsäure-4-(diphenylmethyl)- piperazidN- (2-cyano-1-methyl-4-indolyl) -3-aminopropionic acid 4- (diphenylmethyl) - piperazide

Analog Beispiel 3, Abschnitt c) erhält man bei Verwendung von N-(2-Cyan-1-methyl-4-indolyl)-3-aminopropionsäure die Titelverbindung, welche durch Chromatographie an Kieselgel in reiner Form als Schaum erhalten wird.Analogously to Example 3, Section c), when using N- (2-cyano-1-methyl-4-indolyl) -3-aminopropionic acid the title compound, which by chromatography on silica gel in pure form as a foam is obtained.

Beispiel 7Example 7 N-(2-Cyan-4-indolyl)glycin-4-(diphenylmethyl)piperazidN- (2-cyano-4-indolyl) glycine-4- (diphenylmethyl) piperazide a) N-(2-Cyan-4-indolyl)glycin-ethylestera) N- (2-Cyan-4-indolyl) glycine ethyl ester

Die Mischung von 12,5 g 4-Aminoindol-2-carbonitril und 4,4 ml Bromessigsäure-ethylester in 1000 ml Ethanol wird 5 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das als schwerlösliches Hydrobromid auskristallisierte 4-Aminoindol-2- carbonitril abfiltriert, das Filtrat zur Trockne verdampft und der Rückstand zwischen Essigester und 2N wäßrigem Ammoniak verteilt. Nach dem Trocknen und Eindampfen der organischen Phase kristallisiert die Titelverbindung aus Ether in weißen Prismen vom Smp. 146-148°.The mixture of 12.5 g of 4-aminoindole-2-carbonitrile and 4.4 ml Ethyl bromoacetate in 1000 ml of ethanol is 5 hours on Reflux heated to boiling. After cooling, this is called poorly soluble hydrobromide crystallized 4-aminoindole-2- filtered carbonitrile, the filtrate evaporated to dryness and the residue was partitioned between ethyl acetate and 2N aqueous ammonia. After drying and evaporating the organic phase the title compound crystallizes from ether in white prisms from m.p. 146-148 °.

b) N-(2-Cyan-4-indolyl)glycinb) N- (2-cyano-4-indolyl) glycine

2,8 g N-(2-Cyan-4-indolyl)glycin-ethylester werden in 25 ml Ethanol und 25 ml 2N Natronlauge 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktionslösung im Vakuum auf ca. ¹/₃ des ursprünglichen Volumens eingeengt und mit 2N Chlorwasserstoffsäure neutralisiert. Das ausgefallene ölige Rohprodukt wird mit Essigester extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die Titelverbindung kristallisiert aus Essigester in beigen Prismen vom Smp. 160-161°.2.8 g of N- (2-cyan-4-indolyl) glycine ethyl ester are dissolved in 25 ml Ethanol and 25 ml of 2N sodium hydroxide solution were stirred for 3 hours at room temperature. The reaction solution is then reduced to approx. ¹ / ₃ of the original volume and concentrated with 2N hydrochloric acid neutralized. The precipitated oily crude product is extracted with ethyl acetate, the organic phase over sodium sulfate dried and evaporated. The title compound crystallizes out Ethyl acetate in beige prisms of mp 160-161 °.

N-(2-Cyan-4-indolyl)glycin-4-(diphenylmethyl)piperazidN- (2-cyano-4-indolyl) glycine-4- (diphenylmethyl) piperazide

Analog Beispiel 3, Abschnitt c) erhält man bei Verwendung von N-(2-Cyan-4-indolyl)glycin die Titelverbindung in weißen Prismen vom Smp. 219-222° durch Kristallisation aus Methanol.Analogously to Example 3, Section c), when using N- (2-cyan-4-indolyl) glycine the title compound in white prisms of mp. 219-222 ° by crystallization from methanol.

Beispiel 8Example 8 N-(2-Cyan-4-indolyl)-4-aminobuttersäure-4-(diphenylmethyl) piperazinN- (2-cyano-4-indolyl) -4-aminobutyric acid 4- (diphenylmethyl) piperazine a) N-(2-Cyan-4-indolyl)-4-aminobuttersäure-ethylestera) Ethyl N- (2-cyano-4-indolyl) -4-aminobutyrate

Analog Beispiel 7, Abschnitt a) erhält man bei Verwendung von 4-Brombuttersäure-ethylester die Titelverbindung in hellen Kristallen vom Smp. 153-154° durch Kristallisation aus Essigester.Analogously to Example 7, Section a), when using Ethyl 4-bromobutyrate the title compound in bright Crystals of mp. 153-154 ° by crystallization from ethyl acetate.

b) N-(2-Cyan-4-indolyl)-4-aminobuttersäureb) N- (2-cyano-4-indolyl) -4-aminobutyric acid

Analog Beispiel 7, Abschnitt b) erhält man bei der alkalischen Hydrolyse von N-(2-Cyan-4-indolyl)-4-aminobuttersäure-ethylester die Titelverbindung; bräunlicher Schaum, der ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet werden kann.Analogous to Example 7, Section b), one obtains the alkaline one Hydrolysis of ethyl N- (2-cyano-4-indolyl) -4-aminobutyrate the title compound; brownish foam that without further cleaning can be used in the next stage.

c) N-(2-Cyan-4-indolyl)-4-aminobuttersäure-4-(diphenylmethyl) piperazidc) N- (2-cyano-4-indolyl) -4-aminobutyric acid 4- (diphenylmethyl) piperazide

Analog Beispiel 3, Abschnitt c) erhält man bei Verwendung von N-(2-Cyan-4-indolyl)-4-aminobuttersäure die Titelverbindung; beige Kristalle aus Methanol, Smp. 154-155°. Analogously to Example 3, Section c), when using N- (2-cyano-4-indolyl) -4-aminobutyric acid the title compound; beige Crystals from methanol, mp 154-155 °.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus. Sie können als Arzneimittel verwendet werden.The compounds according to the invention in free form or in the form of their Physiologically acceptable salts are characterized by interesting ones pharmacodynamic properties. They can be used as a medicine will.

Dies geht aus Standard-Tests hervor.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen kardiotone Eigenschaften. Sie bewirken an der mit Inactin(R) narkotisierten Ratte in einer Dosis von etwa 0,03 mg/kg bis etwa 3 mg/kg i. v. eine Zunahme der Kontraktionskraft des Linksventrikels. Mit der Verbindung des Beispiels 5 beträgt die Zunahme 12% bzw. 61% bei Dosen von 0,1 und 1,0 mg/kg i. v. Die entsprechenden Werte für Amrinon betragen 7% und 29%.This emerges from standard tests.
The compounds according to the invention have cardiotonic properties. They cause an increase in the contraction force of the left ventricle in the rat anesthetized with Inactin (R) in a dose of about 0.03 mg / kg to about 3 mg / kg iv. With the compound of Example 5, the increase is 12% and 61% at doses of 0.1 and 1.0 mg / kg iv, respectively. The corresponding values for amrinone are 7% and 29%.

Am isolierten, akut insuffizienten Kaninchenherz können Kontraktionskraftzunahmen bei Dosen von etwa 0,1 µg/min bis etwa 100 µg/min festgestellt werden. So werden für die Verbindungen des Beispiels 5 Zunahmen von 7% bzw. 47% bei Dosen von 10 bzw. 100 µg/min festgestellt. Mit Amrinon beträgt die Kontraktionskraftzunahme 3% bei 100 µg/min und 15% bei 2000 µg/min.On the isolated, acutely inadequate rabbit heart, contraction force can increase at doses from about 0.1 µg / min to about 100 µg / min will. So there are 5 increases for the compounds of the example of 7% and 47% at doses of 10 and 100 µg / min, respectively. With Amrinon the contraction force increase is 3% at 100 µg / min and 15% at 2000 µg / min.

Dieser Test wird wie folgt durchgeführt:
Beim Versuch handelt es sich um eine apparative modifizierte im Prinzip jedoch unveränderte Methode nach LANGENDORFF (1985). Männliche Kaninchen (2,2 bis 2,5 kg) erhalten 5 mg/kg Heparin i. v. injiziert, sie werden 10 Minuten später durch Nackenschlag getötet und durch Öffnen der Halsschlagader entblutet. Nach Öffnen des Brustraums wird eine Kanüle in die Aorta eingebunden und diese mit Sauerstoff angereichert (95% O₂ und 5% CO₂) Tyrodelösung von 37°C durchströmt. Die Ryrodelösung hat die folgende Zusammensetzung (g/Liter): NaCl 8 g; KCl 0,2 g; CaCl₂ 0,2 g; MgCl₂ 0,1 g; NaHCO₃ 1 g; NaH₂PO₄ 0,05 g; Glucose 1 g. Nachdem das Herz freipräpariert ist, wird es an die Perfusionsapparatur gehängt. Das Herz wird unter einem konstanten Druck von 60 cm H₂O (44 mmHg) perfundiert. Unter Schonung der Koronagefäße wird ein Strain-gauge an die linke Kammerwand befestigt. Die Reizelektroden für die elektrische Stimulation werden in den rechten Vorhof gesteckt und mit einem Grass-Stimulator Typ S5 verbunden. Die linksventrikuläre Kontraktionskraft, mit einem Strain-gauge isometrisch in Gramm gemessen, wird auf einem Schwarzer-Schnellschreiber aufgezeichnet. Um die Empfindlichkeit der Herzen zu erhöhen, werden die Organe mit hohen Isoprenalin-Konzentrationen geschädigt. Zwei- bis dreimal wiederholte, 10minütige Infusionen von 0,5 oder 1 µg/min Isoprenalin führen im Anschluß an die Infusionen zu einer Kontraktionskraft-Abnahme. Als Kriterium für ein akut insuffizientes Herz wird eine Kontraktionskraftabnahme von ca. 40% festgelegt. Die Testsubstanz wird jeweils während 10 Minuten infundiert.This test is carried out as follows:
The experiment is a modified but basically unchanged method according to LANGENDORFF (1985). Male rabbits (2.2 to 2.5 kg) are injected with 5 mg / kg heparin iv, they are killed 10 minutes later by the blow of the neck and bled by opening the carotid artery. After opening the chest, a cannula is integrated into the aorta and oxygen-enriched (95% O₂ and 5% CO₂) Tyrode solution of 37 ° C flows through it. The Ryrode solution has the following composition (g / liter): NaCl 8 g; KCl 0.2 g; CaCl₂ 0.2 g; MgCl₂ 0.1 g; NaHCO₃ 1 g; NaH₂PO₄ 0.05 g; Glucose 1 g. After the heart has been prepared, it is hung on the perfusion apparatus. The heart is perfused under a constant pressure of 60 cm H₂O (44 mmHg). A strain gauge is attached to the left chamber wall while protecting the corona vessels. The stimulation electrodes for electrical stimulation are inserted into the right atrium and connected to a Grass stimulator type S5. The left ventricular contraction force, measured isometrically in grams using a strain gauge, is recorded on a Schwarzer high-speed chart recorder. In order to increase the sensitivity of the heart, the organs with high isoprenaline concentrations are damaged. Two to three times repeated 10 minute infusions of 0.5 or 1 µg / min isoprenaline lead to a decrease in contraction force after the infusions. As a criterion for an acutely insufficient heart, a decrease in contraction force of approx. 40% is specified. The test substance is infused for 10 minutes each.

Aufgrund dieser Wirkung können die erfindungsgemäßen Verbindungen als Kardiotonika z. B. in der Therapie der Herzinsuffizienz Verwendung finden.Because of this effect, the compounds of the invention can be used as Cardiotonics e.g. B. use in the therapy of heart failure Find.

Für oben genannte Anwendung als Kardiotonika variiert die zu verwendende Dosis je nach verwendeter Substanz, Art der Verabreichung und der gewünschten Behandlung. Im allgemeinen werden aber befriedigende Resultate mit einer täglichen Dosis von ungefähr 0,1 bis ungefähr 10 mg pro kg Körpergewicht erreicht; die Verabreichung kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform erfolgen. Für größere Säugetiere liegt die Tagesdosis im Bereich von ungefähr 1 bis ungefähr 500 mg; geeignete Dosierungsformen für z. B. orale oder nicht orale Verabreichung enthalten im allgemeinen etwa 0,25 bis etwa 250 mg neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.For the above-mentioned application as cardiotonics, the one to be used varies Dose depending on the substance used, the route of administration and the desired treatment. In general, however, will be satisfactory Results with a daily dose of about 0.1 to about 10 mg reached per kg body weight; the administration can, if necessary in 2 to 4 parts or as a slow release form. For bigger ones The daily dose for mammals is in the range of approximately 1 to approximately 500 mg; suitable dosage forms for e.g. B. oral or not oral Administration generally contain from about 0.25 to about 250 mg in addition solid or liquid carrier substances.

Außerdem besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen antiarrhythmische Eigenschaften. Sie bewirken eine Verlängerung der funktionellen Refraktärzeit im linken Meerschweinchenvorhof bei Badkonzentrationen von etwa 10^-7 M bis etwa 10^-4 M (R. Hof und G. Scholtysik, J. Cardiovasc. Pharm. 5 [1983] 176-183). In addition, the compounds according to the invention have antiarrhythmic properties. They prolong the functional refractory period in the left guinea pig atrium at bath concentrations of about 10 ^-7 M to about 10 ^-4 M (R. Hof and G. Scholtysik, J. Cardiovasc. Pharm. 5 [1983] 176-183).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher ebenfalls als Antiarrhythmika z. B. zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen, wie der supraventrikulären Tachykardie oder der Fibrillation eingesetzt werden.The compounds of the invention can therefore also be used as antiarrhythmics e.g. B. for the treatment of cardiac arrhythmias, such as the supraventricular tachycardia or fibrillation will.

Für obengenannte Anwendung als Antiarrhythmika variiert die zu verwendende Dosis je nach verwendeter Substanz, Art der Verabreichung und der gewünschten Behandlung. Im allgemeinen werden aber befriedigende Resultate mit einer täglichen Dosis von ungefähr 0,01 bis ungefähr 10 mg pro kg Körpergewicht erreicht; die Verabreichung kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform erfolgen. Für größere Säugetiere liegt die Tagesdosis im Bereich von ungefähr 0,1 mg bis ungefähr 500 mg; geeignete Dosierungsformen für z. B. orale oder nicht orale Verabreichung enthalten im allgemeinen etwa 0,025 mg bis etwa 250 mg neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.For the above-mentioned use as antiarrhythmics, the one to be used varies Dose depending on the substance used, the route of administration and the desired treatment. In general, however, will be satisfactory Results with a daily dose of about 0.01 to about 10 mg reached per kg body weight; the administration can, if necessary in 2 to 4 parts or as a slow release form. For bigger ones The daily dose for mammals is in the range of approximately 0.1 mg to about 500 mg; suitable dosage forms for e.g. B. oral or not oral administration generally contains from about 0.025 mg to about 250 mg in addition to solid or liquid carriers.

Bevorzugt ist die Verbindung des Beispiels 5.The compound of Example 5 is preferred.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze können allein oder in geeigneter Dosierungsform verabreicht werden. Die Arzneiformen, z. B. eine Lösung oder eine Tablette, können analog zu bekannten Methoden hergestellt werden.The compounds according to the invention in free form or in the form of their Physiologically acceptable salts can be used alone or in a suitable manner Dosage form can be administered. The dosage forms, e.g. B. a solution or a tablet, can be prepared analogously to known methods will.

Gegenstand der Erfindung sind daher auch Arzneimittel, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze enthalten, sowie die Verwendung der Verbindungen gemäß der Erfindung zur Herstellung dieser zur Behandlung der Herzinsuffizienz und von Herzrhythmusstörungen geeigneten Arzneimittel. Für ihre Herstellung können die in der Pharmazie gebräuchlichen Hilfs- und Trägerstoffe verwendet werden.The invention therefore also relates to medicaments which are those according to the invention Compounds in free form or in the form of their physiological contain compatible salts, and the use of the compounds according to the invention for the manufacture of these for the treatment of Heart failure and medicines suitable for arrhythmia. Those used in pharmacy can be used for their manufacture Auxiliaries and carriers are used.

Claims

1. 4-Amino-indole der Formel I, worinR₁für Wasserstoff oder (C_1-4)Alkyl steht und R₂ und R₃jeweils gleich oder verschieden sind und ein gegebenenfalls durch Halogen, (C_1-4)Alkyl oder (C_1-4)Alkoxy mono- oder di-substituiertes Phenyl, einen 2-, 3- oder 4-Pyridinyl- oder einen 2- oder 3-Thienyl-Rest, Alk einen Alkylenrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen und n 1, 2 oder 3 bedeutenund deren Säureadditionssalze mit pharmakologisch annehmbaren Säuren. 1. 4-amino-indoles of the formula I, whereinR₁ is hydrogen or (C _1-4 ) alkyl and R₂ and R₃ are each the same or different and a phenyl optionally mono- or di-substituted by halogen, (C _1-4 ) alkyl or (C _1-4 ) alkoxy, a second -, 3- or 4-pyridinyl or a 2- or 3-thienyl radical, alk is an alkylene radical with 1-4 carbon atoms and n is 1, 2 or 3 and their acid addition salts with pharmacologically acceptable acids.

2. Die im Anspruch 1 definierten Verbindungen, worin R₂ und R₃ voneinander verschiedene Bedeutungen besitzen, in racemischer oder in enantiomerer Form.2. The compounds defined in claim 1, wherein R₂ and R₃ have different meanings, in racemic or in enantiomeric form.

3. Verbindungen der Formel I sind: N-(2-Cyan-4-indolyl)-3-aminopropionsäure-4-(diphenoxymethyl)piperazi-d
N-(2-Cyan-4-indolyl)-3-aminopropionsäure-4-[bis(3-pyridinyl)methyl]-- piperazid
(R,S)-N-(2-Cyan-4-indolyl)-3-aminopropionsäure-4-[(4-pyridinylphenyl-) methyl]piperazid
N-(2-Cyan-1-methyl-4-indolyl)-3-aminopropionsäure-4-(diphenylmethyl)-- piperazid
N-(2-Cyan-4-indolyl)glycin-4-(diphenylmethyl)piperazid
N-(2-Cyan-4-indolyl)-4-aminobuttersäure-4-(diphenylmethyl)piperazid.-3. Compounds of formula I are: N- (2-cyano-4-indolyl) -3-aminopropionic acid 4- (diphenoxymethyl) piperazi-d
N- (2-Cyan-4-indolyl) -3-aminopropionic acid 4- [bis (3-pyridinyl) methyl] piperazide
(R, S) -N- (2-cyano-4-indolyl) -3-aminopropionic acid 4 - [(4-pyridinylphenyl) methyl] piperazide
N- (2-cyano-1-methyl-4-indolyl) -3-aminopropionic acid 4- (diphenylmethyl) piperazide
N- (2-cyano-4-indolyl) glycine-4- (diphenylmethyl) piperazide
N- (2-cyano-4-indolyl) -4-aminobutyric acid 4- (diphenylmethyl) piperazide.-

4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel II, worin R₁ und n die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen oder deren Vorprodukte mit einem Piperazin-Rest der Formel III, worin R₂, R₃ und Alk die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihre Salze mit pharmakologisch annehmbaren Säuren überführt.4. A process for the preparation of compounds of formula I and their acid addition salts according to claim 1, characterized in that compounds of formula II, wherein R₁ and n have the meaning given in claim 1 or their precursors with a piperazine radical of the formula III, wherein R₂, R₃ and Alk have the meaning given in claim 1, implemented and the resulting compounds of formula I optionally converted into their salts with pharmacologically acceptable acids.

5. Verbindungen der Formel IV, worin R₁ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und deren Säureadditionssalze.5. Compounds of the formula IV, wherein R₁ has the meaning given in claim 1 and their acid addition salts.

6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IV und ihren Säureadditionssalzen gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel V, worin R₁ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, reduziert und die erhaltenen Verbindungen der Formel IV gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.6. A process for the preparation of compounds of formula IV and their acid addition salts according to claim 5, characterized in that compounds of formula V, wherein R₁ has the meaning given in claim 1, reduced and the compounds of formula IV obtained optionally converted into their acid addition salts.

7. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie die im Anspruch 1 definierten Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze enthalten.7. Medicament, characterized in that it is in claim 1 defined compounds in free form or in the form of their physiological compatible acid addition salts included.

8. Verwendung der im Anspruch 1 definierten Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze zur Behandlung der Herzinsuffizienz und von Herzrhythmusstörungen.8. Use of the compounds defined in claim 1 in free Form or in the form of their physiologically acceptable acid addition salts to treat heart failure and irregular heartbeat.

9. Die im Anspruch 1 definierten Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze zur Verwendung als Arzneimittel.9. The compounds defined in claim 1 in free form or in the form of their physiologically acceptable acid addition salts Use as a medicine.

10. Verwendung der im Anspruch 1 definierten Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln mit Wirkung gegen Herzinsuffizienz und Herzrhythmusstörungen.10. Use of the compounds defined in claim 1 for the preparation of medicines for heart failure and Irregular heartbeat.