DE3723649A1 - Indol-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents
Indol-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittelInfo
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Description
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen 1 bis 10 definierten
Gegenstand.
Die Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 werden nachfolgend
auch als Verbindungen gemäß der Erfindung bezeichnet.
Alk steht vorzugsweise für einen Alkylenrest mit 1 Kohlenstoffatom.
Die Phenylringe des Diphenylalkyl-Restes sind vorzugsweise unsubstituiert.
Sind sie jeweils substituiert, so sind sie vorzugsweise mono-
substituiert, insbesondere in meta- oder para-, insbesondere in para-
Stellung. Sind sie jeweils disubstituiert, so sind sie in orto- oder
meta- und para-Stellung, vorzugsweise in meta- und para-Stellung
di-substituiert. Sind sie substituiert, so sind sie vorzugsweise durch
Halogen oder Alkoxy, insbesondere durch Halogen substituiert,
vorzugsweise sind die Substituenten identisch.
Alkyl und/oder Alkoxy enthalten vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1
Kohlenstoffatom(e). Halogen bedeutet vorzugsweise Fluor, Chlor oder
Brom, insbesondere Fluor.
Eine bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindungen
stellen die Verbindungen der Formel Ia dar
worin
R₁′für H oder Methyl
R₂′für Phenyl oder p-Fluorphenyl
R₃′für Phenyl, p-Fluorphenyl oder 4-Pyridinyl und
Alk′für Methylen stehen
und deren Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen
Säuren.
Man gelangt zu Verbindungen der Formel I unter Verwendung des im Anspruch
4 beschriebenen Verfahrens. Das Verfahren kann unter Verwendung
von für die Herstellung analoger Verbindungen bekannten Bedingungen
erfolgen, wie sie in den nachfolgenden Beispielen im einzelnen dargestellt
wird. Eine Verfahrensweise besteht darin, daß man die Verbindungen
der Formel II und III zusammen mit einem Kondensationsmittel
wie Dicyclohexylcarbodiimid und N-Hydroxybenzotriazol in einem organischen
Lösungsmittel beispielsweise Ethanol, Tetrahydrofuran oder
Dioxan löst und die Lösung bei Raumtemperatur (ca. 25°C) während
ca. 24 Stunden rührt.
Vorprodukte der Verbindungen der Formel II sind Verbindungen, die in
Verbindungen der Formel II umsetzt werden können, z. B. durch
entsprechende Schutzgruppenabspaltung oder Umwandlung.
Aus dem Reaktionsgemisch können die erfindungsgemäßen Verbindungen
nach bekannten Methoden, isoliert und z. B. durch Umkristallisation,
Chromatographie usw. gereinigt werden.
Die erfindungsgemäßen Erfindungen können in freier Form, d. h. normalerweise
als Base, oder in Salzform vorliegen. Aus den Verbindungen in
freier Form lassen sich in bekannter Weise Salze z. B. Säureadditionssalze
z. B. mit Chlorwasserstoff-, Malon-, Malein- oder Furmarsäure gewinnen
und umgekehrt.
Falls in den Verbindungen der Formel I R₂ und R₃ voneinander verschiedene
Bedeutungen besitzen, so können diese sowohl als Racemate als
auch als optisch aktive Formen auftreten. Die einzelnen Enantiomeren
der erfindungsgemäßen Verbindungen können auf an sich bekannte Weise
erhalten werden, z. B. durch Verwendung der entsprechenden Enantiomere
bzw. Racemate der Ausgangsverbindungen oder durch fraktionierte
Kristallisation von Salzen einzelner Racemate mit optisch aktiven
Säuren.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel II
sind neu und können hergestellt werden, indem man Verbindungen der
Forme IV,
worin R₁ obige Bedeutung besitzt, mit einem entsprechenden ω-Halogencarbonsäure
(C1-4)alkylester - wie im Beispiel 7, Abschnitt a) beschrieben
- oder - falls Verbindungen der Formel I hergestellt werden
sollen, worin n = 2 - einem Acrylsäurealkyl(C1-4)alkylester - wie im
Beispiel 3, Abschnitt a) - beschrieben - umsetzt und die erhaltenen Verbindungen
der Formel VI,
worin n und Alk obige Bedeutung besitzen, anschließen - wie Beispiel
7, Abschnitt b) beschrieben - zu Verbindungen der Formel II
hydrolysiert.
Die im obigen Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen
der Formel IV sind neu und bilden ebenfalls einen Teil der vorliegenden
Erfindung. Die Verbindungen der Formel IV sind wertvolle
Zwischenverbindungen zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
der Formel I.
Zu den Verbindungen der Formel IV kann man unter Verwendung des im Anspruch
6 beschriebenen Verfahrens gelangen.
Die Reduktion von Verbindungen der Formel V erfolgt zweckmäßigerweise
mit Hilfe von nascierendem Wasserstoff, der beispielsweise durch Einwirkung
von Säuren beispielsweise Chlorwasserstoffsäure auf Eisenpulver
entsteht, in einem Lösungsmittel beispielsweise Ethanol.
Zu den als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel V
kann man gelangen, indem man eine 4-Nitroindol-2-carbonsäure mit Thionylchlorid
in das entsprechende Säurechlorid überführt, daraus durch
Umsetzung mit Ammoniak zum entsprechenden 4-Nitroindol-2-carboxamid
gelangt, woraus man durch Wasserabspaltung das entsprechende 4-Nitroindol-
2-carbonitril erhält. Durch Umsetzung des 4-Nitroindol-2-carbonitrils
mit einem Alkylhalogenid, vorzugsweise Alkyljodid auf an sich
bekannte Weise gelangt man zu den in Stellung 1 durch Alkyl substituierten
4-Nitroindol-2-carbonitrilen.
Die Einzelheiten dieser Verfahren sind in den Beispielen 1 und 2 beschrieben.
Die Ausgangsverbindungen der Formel III sind bekannt und können unter
Verwendung bekannter Verfahren - beispielsweise gemäß den Beispielen
4 und 5, jeweils zweiter Abschnitt - aus bekannten Ausgangsverbindungen
hergestellt werden.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in
Celsiusgraden, ohne Korrektur.
24,7 g 4-Nitroindol-2-carbonsäure (JACS. 80, 4621) werden in
400 ml Benzol suspendiert und mit 50 ml Thionylchlorid versetzt.
Diese Mischung wird 4½ Stunden bei 60° gerührt. Der dabei
entstehende dicke Brei wird im Vakuum eingedampft und gut getrocknet.
Dieser trockene Rückstand wird in 200 ml Dioxan suspendiert
und mit 200 ml konzentriertem wäßrigem Ammoniak versetzt. Dieses
Reaktionsgemisch wird ½ Stunde bei Raumtemperatur gut durchgeschüttelt,
anschließend mit 1 l Wasser verdünnt, der Niederschlag
abfiltriert, mit Wasser gut gewaschen und im Vakuum bei 60°
getrocknet. Die Titelverbindung schmilzt bei 175-176°.
Die Suspension von 10,25 g 4-Nitroindol-2-carboxamid in 40 ml
Phorphoroxychlorid wird 2 Stunden bei 90° gerührt, anschließend
zur Trockne verdampft und im Vakuum gut getrocknet. Der so erhaltene
Rückstand wird mit 20 ml Wasser gut verrührt und die ungelöste
Titelverbindung abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im
Vakuum bei 70° getrocknet. Smp. = 248-250°.
Zur Suspension von 39,2 g 4-Nitroindol-2-carbonitril und 35,7 g
Eisenpulver in 420 ml 50%igem wäßrigem Ethanol tropft man bei
Siedehitze innert 2 Stunden eine Mischung von 3 ml konz. Chlorwasserstoffsäure
in 210 ml Ethanol. Dieses Reaktionsgemisch wird
über Nacht am Rückfluß gekocht, heiß filtriert und das Filtrat
im Vakuum zur Trockne verdampft. Der erhaltene dunkle Rückstand
wird in Essigester gelöst und über Kieselgel chromatographiert.
Die Titelverbindung kristallisiert aus Essigester in gelben
Kristallen vom Smp. 155-156°.
Eine Mischung von 14,3 g 4-Nitroindol-2-carbonitril, 12,2 ml
Methyljodid von 21,1 g Pottasche in 200 ml Methylethylketon wird
2½ Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dieses Reaktionsgemisch
wird anschließend im Vakuum zur Trockne verdampft, der
Rückstand mit Essigester versetzt und mehrmals mit Wasser extrahiert.
Der nach dem Trocknen und Eindampfen des Essigesters verbleibende
kristalline Rückstand ergibt beim Umkristallisieren aus
Methanol die Titelverbindung vom Smp. 182-184°.
Zu einer Mischung von 13,9 g 1-Methyl-4-nitroindol-2-carbonitril
und 11,9 g Eisenpulver in 150 ml 50%igem wäßrigem Ethanol gibt
man bei Siedehitze innert 2 Stunden eine Lösung von 1,2 ml konz.
Salzsäure in 80 ml Ethanol. Dieses Reaktionsgemisch wird über
Nacht am Rückfluß gekocht, heiß filtriert und das Filtrat im
Vakuum zur Trockne verdampft. Der dunkle kristalline Rückstand
wird in Essigester gelöst und über Silicagel chromatographiert.
Die Titelverbindung kristallisiert aus Essigester in mauvefarbigen
Kristallen vom Smp. 160-161°.
Die Mischung von 15,5 g 4-Aminoindol-2-carbonitril, 22,5 ml Acrylsäure-
ethylester und 3,5 ml Eisessig werden 18 Stunden auf 100°
erhitzt. Nach dem Entfernen der flüchtigen Anteile im Vakuum wird
der Rückstand in Essigester gelöst und mehrmals mit verdünnter
Natriumcarbonatlösung ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen und Eindampfen
der organischen Phase wird die Titelverbindung durch
Kristallisation aus Ether in nahezu farblosen Kristallen erhalten.
Smp. 112-115°.
17,1 g N-(2-Cyan-4-indolyl)-3-aminopropionsäure-ethylester werden
in 150 ml Ethanol und 150 ml 2N Natronlauge 3½ Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Anschließend wird die Reaktionslösung im
Vakuum auf ca. ¹/₃ des ursprünglichen Volumens eingeengt und mit
2N Chlorwasserstoffsäure neutralisiert. Das ausgefallene ölige
Rohprodukt wird mit Essigester extrahiert, die organische Phase
über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die Titelverbindung
bleibt als dunkler Schaum zurück und wird ohne weitere Reinigung
in der nächsten Stufe eingesetzt.
Die Mischung von 1,9 g N-(2-Cyan-4-indolyl)-3-amino-propionsäure,
2,1 g N-Diphenylmethylpiperazin, 1,8 g Dicyclohexylcarbodiimid und
1,12 g N-Hydroxybenzotriazol in 30 ml Tetrahydrofuran wird
24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 0,5 ml
Eisessig zugegeben und noch 20 Minuten gerührt. Das nach dem Filtrieren
und Eindampfen verbleibende dunkle Öl wird in Essigester
aufgenommen, mit 1N wäßriger Methansulfonsäure extrahiert, die
wäßrigen Extrakte werden mit Ammoniak alkalisch gestellt und das
ausgefallene Rohprodukt filtriert. Durch Umkristallisation aus
Methanol erhält man die Titelverbindung in Form von weißen
Kristallen vom Smp. 220-222°.
Analog Beispiel 3, Abschnitt c) erhält man bei Verwendung von 1-[Bis-
(3-pyridinyl)methyl]piperazin die Titelverbindung. Smp. 167-168°.
(weiße Kristalle aus Methylenchlorid/Ether).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-[Bis(3-pyridinyl)methyl]piperazin
erhält man durch Reduktion des Di-(3-pyridinyl)ketons mit Natriumborhydrid,
Mesylierung des erhaltenen Carbinols, Umsetzung des Mesylates
mit N-Formyl-piperazin und anschließende Abspaltung der Formylgruppe.
Analog Beispiel 3, Abschnitt c) erhält man bei Verwendung von (R,S)-
1-[(4-pyridinyl-phenyl)methyl]piperazin die Titelverbindung. Weiße
Kristalle aus Methylenchlorid/Ether, Smp. 194-196°.
Das als Ausgangsmaterial verwendete (R,S)-1-[(4-Pyridinyl-phenyl)-
methyl]piperazin erhält man durch Reduktion des 4-Pyridinyl-phenylketons
mit Natriumborhydrid, Verschmelzen des Carbinols mit N-(Carbethoxypiperazin)
bei 160° und anschließende alkalische Hydrolyse der
Carbethoxygruppe.
Analog Beispiel 3, Abschnitt c) erhält man bei Verwendung von
N-(2-Cyan-1-methyl-4-indolyl)-3-aminopropionsäure die Titelverbindung,
welche durch Chromatographie an Kieselgel in reiner Form als Schaum
erhalten wird.
Die Mischung von 12,5 g 4-Aminoindol-2-carbonitril und 4,4 ml
Bromessigsäure-ethylester in 1000 ml Ethanol wird 5 Stunden am
Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das als
schwerlösliches Hydrobromid auskristallisierte 4-Aminoindol-2-
carbonitril abfiltriert, das Filtrat zur Trockne verdampft und
der Rückstand zwischen Essigester und 2N wäßrigem Ammoniak verteilt.
Nach dem Trocknen und Eindampfen der organischen Phase
kristallisiert die Titelverbindung aus Ether in weißen Prismen
vom Smp. 146-148°.
2,8 g N-(2-Cyan-4-indolyl)glycin-ethylester werden in 25 ml
Ethanol und 25 ml 2N Natronlauge 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Anschließend wird die Reaktionslösung im Vakuum auf ca.
¹/₃ des ursprünglichen Volumens eingeengt und mit 2N Chlorwasserstoffsäure
neutralisiert. Das ausgefallene ölige Rohprodukt wird
mit Essigester extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat
getrocknet und eingedampft. Die Titelverbindung kristallisiert aus
Essigester in beigen Prismen vom Smp. 160-161°.
Analog Beispiel 3, Abschnitt c) erhält man bei Verwendung von
N-(2-Cyan-4-indolyl)glycin die Titelverbindung in weißen Prismen
vom Smp. 219-222° durch Kristallisation aus Methanol.
Analog Beispiel 7, Abschnitt a) erhält man bei Verwendung von
4-Brombuttersäure-ethylester die Titelverbindung in hellen
Kristallen vom Smp. 153-154° durch Kristallisation aus Essigester.
Analog Beispiel 7, Abschnitt b) erhält man bei der alkalischen
Hydrolyse von N-(2-Cyan-4-indolyl)-4-aminobuttersäure-ethylester
die Titelverbindung; bräunlicher Schaum, der ohne weitere Reinigung
in der nächsten Stufe verwendet werden kann.
Analog Beispiel 3, Abschnitt c) erhält man bei Verwendung von
N-(2-Cyan-4-indolyl)-4-aminobuttersäure die Titelverbindung; beige
Kristalle aus Methanol, Smp. 154-155°.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer
physiologisch verträglichen Salze zeichnen sich durch interessante
pharmakodynamische Eigenschaften aus. Sie können als Arzneimittel verwendet
werden.
Dies geht aus Standard-Tests hervor.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen kardiotone Eigenschaften. Sie bewirken an der mit Inactin(R) narkotisierten Ratte in einer Dosis von etwa 0,03 mg/kg bis etwa 3 mg/kg i. v. eine Zunahme der Kontraktionskraft des Linksventrikels. Mit der Verbindung des Beispiels 5 beträgt die Zunahme 12% bzw. 61% bei Dosen von 0,1 und 1,0 mg/kg i. v. Die entsprechenden Werte für Amrinon betragen 7% und 29%.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen kardiotone Eigenschaften. Sie bewirken an der mit Inactin(R) narkotisierten Ratte in einer Dosis von etwa 0,03 mg/kg bis etwa 3 mg/kg i. v. eine Zunahme der Kontraktionskraft des Linksventrikels. Mit der Verbindung des Beispiels 5 beträgt die Zunahme 12% bzw. 61% bei Dosen von 0,1 und 1,0 mg/kg i. v. Die entsprechenden Werte für Amrinon betragen 7% und 29%.
Am isolierten, akut insuffizienten Kaninchenherz können Kontraktionskraftzunahmen
bei Dosen von etwa 0,1 µg/min bis etwa 100 µg/min festgestellt
werden. So werden für die Verbindungen des Beispiels 5 Zunahmen
von 7% bzw. 47% bei Dosen von 10 bzw. 100 µg/min festgestellt.
Mit Amrinon beträgt die Kontraktionskraftzunahme 3% bei 100 µg/min und
15% bei 2000 µg/min.
Dieser Test wird wie folgt durchgeführt:
Beim Versuch handelt es sich um eine apparative modifizierte im Prinzip jedoch unveränderte Methode nach LANGENDORFF (1985). Männliche Kaninchen (2,2 bis 2,5 kg) erhalten 5 mg/kg Heparin i. v. injiziert, sie werden 10 Minuten später durch Nackenschlag getötet und durch Öffnen der Halsschlagader entblutet. Nach Öffnen des Brustraums wird eine Kanüle in die Aorta eingebunden und diese mit Sauerstoff angereichert (95% O₂ und 5% CO₂) Tyrodelösung von 37°C durchströmt. Die Ryrodelösung hat die folgende Zusammensetzung (g/Liter): NaCl 8 g; KCl 0,2 g; CaCl₂ 0,2 g; MgCl₂ 0,1 g; NaHCO₃ 1 g; NaH₂PO₄ 0,05 g; Glucose 1 g. Nachdem das Herz freipräpariert ist, wird es an die Perfusionsapparatur gehängt. Das Herz wird unter einem konstanten Druck von 60 cm H₂O (44 mmHg) perfundiert. Unter Schonung der Koronagefäße wird ein Strain-gauge an die linke Kammerwand befestigt. Die Reizelektroden für die elektrische Stimulation werden in den rechten Vorhof gesteckt und mit einem Grass-Stimulator Typ S5 verbunden. Die linksventrikuläre Kontraktionskraft, mit einem Strain-gauge isometrisch in Gramm gemessen, wird auf einem Schwarzer-Schnellschreiber aufgezeichnet. Um die Empfindlichkeit der Herzen zu erhöhen, werden die Organe mit hohen Isoprenalin-Konzentrationen geschädigt. Zwei- bis dreimal wiederholte, 10minütige Infusionen von 0,5 oder 1 µg/min Isoprenalin führen im Anschluß an die Infusionen zu einer Kontraktionskraft-Abnahme. Als Kriterium für ein akut insuffizientes Herz wird eine Kontraktionskraftabnahme von ca. 40% festgelegt. Die Testsubstanz wird jeweils während 10 Minuten infundiert.
Beim Versuch handelt es sich um eine apparative modifizierte im Prinzip jedoch unveränderte Methode nach LANGENDORFF (1985). Männliche Kaninchen (2,2 bis 2,5 kg) erhalten 5 mg/kg Heparin i. v. injiziert, sie werden 10 Minuten später durch Nackenschlag getötet und durch Öffnen der Halsschlagader entblutet. Nach Öffnen des Brustraums wird eine Kanüle in die Aorta eingebunden und diese mit Sauerstoff angereichert (95% O₂ und 5% CO₂) Tyrodelösung von 37°C durchströmt. Die Ryrodelösung hat die folgende Zusammensetzung (g/Liter): NaCl 8 g; KCl 0,2 g; CaCl₂ 0,2 g; MgCl₂ 0,1 g; NaHCO₃ 1 g; NaH₂PO₄ 0,05 g; Glucose 1 g. Nachdem das Herz freipräpariert ist, wird es an die Perfusionsapparatur gehängt. Das Herz wird unter einem konstanten Druck von 60 cm H₂O (44 mmHg) perfundiert. Unter Schonung der Koronagefäße wird ein Strain-gauge an die linke Kammerwand befestigt. Die Reizelektroden für die elektrische Stimulation werden in den rechten Vorhof gesteckt und mit einem Grass-Stimulator Typ S5 verbunden. Die linksventrikuläre Kontraktionskraft, mit einem Strain-gauge isometrisch in Gramm gemessen, wird auf einem Schwarzer-Schnellschreiber aufgezeichnet. Um die Empfindlichkeit der Herzen zu erhöhen, werden die Organe mit hohen Isoprenalin-Konzentrationen geschädigt. Zwei- bis dreimal wiederholte, 10minütige Infusionen von 0,5 oder 1 µg/min Isoprenalin führen im Anschluß an die Infusionen zu einer Kontraktionskraft-Abnahme. Als Kriterium für ein akut insuffizientes Herz wird eine Kontraktionskraftabnahme von ca. 40% festgelegt. Die Testsubstanz wird jeweils während 10 Minuten infundiert.
Aufgrund dieser Wirkung können die erfindungsgemäßen Verbindungen als
Kardiotonika z. B. in der Therapie der Herzinsuffizienz Verwendung
finden.
Für oben genannte Anwendung als Kardiotonika variiert die zu verwendende
Dosis je nach verwendeter Substanz, Art der Verabreichung und
der gewünschten Behandlung. Im allgemeinen werden aber befriedigende
Resultate mit einer täglichen Dosis von ungefähr 0,1 bis ungefähr 10 mg
pro kg Körpergewicht erreicht; die Verabreichung kann nötigenfalls
in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform erfolgen. Für größere
Säugetiere liegt die Tagesdosis im Bereich von ungefähr 1 bis ungefähr
500 mg; geeignete Dosierungsformen für z. B. orale oder nicht orale
Verabreichung enthalten im allgemeinen etwa 0,25 bis etwa 250 mg neben
festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Außerdem besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen antiarrhythmische
Eigenschaften. Sie bewirken eine Verlängerung der funktionellen
Refraktärzeit im linken Meerschweinchenvorhof bei Badkonzentrationen
von etwa 10-7 M bis etwa 10-4 M (R. Hof und G. Scholtysik, J. Cardiovasc.
Pharm. 5 [1983] 176-183).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher ebenfalls als Antiarrhythmika
z. B. zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen, wie der
supraventrikulären Tachykardie oder der Fibrillation eingesetzt
werden.
Für obengenannte Anwendung als Antiarrhythmika variiert die zu verwendende
Dosis je nach verwendeter Substanz, Art der Verabreichung und
der gewünschten Behandlung. Im allgemeinen werden aber befriedigende
Resultate mit einer täglichen Dosis von ungefähr 0,01 bis ungefähr 10 mg
pro kg Körpergewicht erreicht; die Verabreichung kann nötigenfalls
in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform erfolgen. Für größere
Säugetiere liegt die Tagesdosis im Bereich von ungefähr 0,1 mg bis
ungefähr 500 mg; geeignete Dosierungsformen für z. B. orale oder nicht
orale Verabreichung enthalten im allgemeinen etwa 0,025 mg bis etwa
250 mg neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Bevorzugt ist die Verbindung des Beispiels 5.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer
physiologisch verträglichen Salze können allein oder in geeigneter
Dosierungsform verabreicht werden. Die Arzneiformen, z. B. eine Lösung
oder eine Tablette, können analog zu bekannten Methoden hergestellt
werden.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch Arzneimittel, die die erfindungsgemäßen
Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer physiologisch
verträglichen Salze enthalten, sowie die Verwendung der Verbindungen
gemäß der Erfindung zur Herstellung dieser zur Behandlung der
Herzinsuffizienz und von Herzrhythmusstörungen geeigneten Arzneimittel.
Für ihre Herstellung können die in der Pharmazie gebräuchlichen
Hilfs- und Trägerstoffe verwendet werden.
Claims (10)
1. 4-Amino-indole der Formel I,
worinR₁für Wasserstoff oder (C1-4)Alkyl steht und
R₂ und R₃jeweils gleich oder verschieden sind und ein gegebenenfalls
durch Halogen, (C1-4)Alkyl oder (C1-4)Alkoxy mono- oder di-substituiertes
Phenyl, einen 2-, 3- oder 4-Pyridinyl- oder einen 2- oder
3-Thienyl-Rest, Alk einen Alkylenrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen und
n 1, 2 oder 3 bedeutenund deren Säureadditionssalze mit pharmakologisch annehmbaren Säuren.
2. Die im Anspruch 1 definierten Verbindungen, worin R₂ und R₃
voneinander verschiedene Bedeutungen besitzen, in racemischer oder in
enantiomerer Form.
3. Verbindungen der Formel I sind:
N-(2-Cyan-4-indolyl)-3-aminopropionsäure-4-(diphenoxymethyl)piperazi-d
N-(2-Cyan-4-indolyl)-3-aminopropionsäure-4-[bis(3-pyridinyl)methyl]-- piperazid
(R,S)-N-(2-Cyan-4-indolyl)-3-aminopropionsäure-4-[(4-pyridinylphenyl-) methyl]piperazid
N-(2-Cyan-1-methyl-4-indolyl)-3-aminopropionsäure-4-(diphenylmethyl)-- piperazid
N-(2-Cyan-4-indolyl)glycin-4-(diphenylmethyl)piperazid
N-(2-Cyan-4-indolyl)-4-aminobuttersäure-4-(diphenylmethyl)piperazid.-
N-(2-Cyan-4-indolyl)-3-aminopropionsäure-4-[bis(3-pyridinyl)methyl]-- piperazid
(R,S)-N-(2-Cyan-4-indolyl)-3-aminopropionsäure-4-[(4-pyridinylphenyl-) methyl]piperazid
N-(2-Cyan-1-methyl-4-indolyl)-3-aminopropionsäure-4-(diphenylmethyl)-- piperazid
N-(2-Cyan-4-indolyl)glycin-4-(diphenylmethyl)piperazid
N-(2-Cyan-4-indolyl)-4-aminobuttersäure-4-(diphenylmethyl)piperazid.-
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und
ihren Säureadditionssalzen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man Verbindungen der Formel II,
worin R₁ und n die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen oder
deren Vorprodukte mit einem Piperazin-Rest der Formel III,
worin R₂, R₃ und Alk die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen,
umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in
ihre Salze mit pharmakologisch annehmbaren Säuren überführt.
5. Verbindungen der Formel IV,
worin R₁ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und deren
Säureadditionssalze.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IV und
ihren Säureadditionssalzen gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,
daß man Verbindungen der Formel V,
worin R₁ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, reduziert und
die erhaltenen Verbindungen der Formel IV gegebenenfalls in ihre
Säureadditionssalze überführt.
7. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie die im Anspruch 1
definierten Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer physiologisch
verträglichen Säureadditionssalze enthalten.
8. Verwendung der im Anspruch 1 definierten Verbindungen in freier
Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze
zur Behandlung der Herzinsuffizienz und von Herzrhythmusstörungen.
9. Die im Anspruch 1 definierten Verbindungen in freier Form oder
in Form ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze zur
Verwendung als Arzneimittel.
10. Verwendung der im Anspruch 1 definierten Verbindungen zur Herstellung
von Arzneimitteln mit Wirkung gegen Herzinsuffizienz und
Herzrhythmusstörungen.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873723649 DE3723649A1 (de) | 1987-07-17 | 1987-07-17 | Indol-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873723649 DE3723649A1 (de) | 1987-07-17 | 1987-07-17 | Indol-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3723649A1 true DE3723649A1 (de) | 1989-01-26 |
Family
ID=6331768
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19873723649 Withdrawn DE3723649A1 (de) | 1987-07-17 | 1987-07-17 | Indol-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE3723649A1 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007071035A1 (en) * | 2005-12-19 | 2007-06-28 | Neuromed Pharmaceuticals Ltd. | Heterocyclic amide derivatives as calcium channel blockers |
-
1987
- 1987-07-17 DE DE19873723649 patent/DE3723649A1/de not_active Withdrawn
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007071035A1 (en) * | 2005-12-19 | 2007-06-28 | Neuromed Pharmaceuticals Ltd. | Heterocyclic amide derivatives as calcium channel blockers |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8130 | Withdrawal |