DE3720896A1

DE3720896A1 - Neue topisch applizierbare pharamzeutische zusammensetzungen mit systemischer wirkung

Info

Publication number: DE3720896A1
Application number: DE19873720896
Authority: DE
Inventors: Peter Dr Fankhauser
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1986-06-27
Filing date: 1987-06-24
Publication date: 1988-01-14
Also published as: ZA874621B; PT85158A; BE1000233A4; IT8748097A0; GB2192539A; JPS638329A; US4999379A; HU197984B; PT85158B; IT1216827B; AU7476287A; NO872685L; FI872808A0; DK326587D0; AT397199B; FR2601588A1; PH26781A; CH666621A5; ATA160487A; NZ220861A

Description

Die topische Applikation von Wirkstoffen ist häufig in den Fällen angezeigt, bei denen die orale bzw. eine andere parenterale Verabreichungsform zu Unverträglichkeiten, Risiken oder Nebenwirkungen führt. So ist die topische Anwendung auf der Haut bevorzugt, wenn Wirkstoffe unter Umgehung des Gastrointestinaltrakts systemisch wirken sollen.

In der deutschen Patentanmeldung (DE-A) 33 36 047 sind topisch applizierbare pharmazeutische Zusammensetzungen auf der Basis einer Öl/Wasser-Emulsion mit Diethylammonium-2-(2,6-dichloranilino)- phenylacetat als Wirkstoff beschrieben.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine topisch applizierbare pharmazeutische Zusammensetzung mit dem Wirkstoff Diclofenac oder mit einem Salz davon bereitzustellen, welche sich durch verbesserte Penetrationseigenschaften und Resorption auszeichnet.

Diese Aufgabe wird durch die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen gelöst, welche folgende Komponenten enthält:

a) Diclofenac oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon,
b) eine die Permeationsfähigkeit der Komponente a) verstärkende Verbindung der Formel worin R₁ C₉-C₁₉-Alkyl und R₂ und R₃ C₁-C₄-Alkyl darstellen, oder worin R₁ mit einem der Reste R₂ und R₃ verbunden ist und zusammen C₅-C₇-Alkylen und der andere der Reste R₂ und R₃ C₁₀-C₂₀-Alkyl darstellt und gegebenenfalls
c) für die topische Verwendung geeignete, bei Körpertemperatur flüssige Paraffine und/oder
d) weitere für Perkutantopika verwendbare Hilfsstoffe.

Ein pharmazeutisch verwendbares Salz von Diclofenac, o-(2,6- Dichloranilino)-phenylessigsäure, ist insbesondere ein Alkalimetallsalz, z. B. das Natrium- oder Kaliumsalz, ein Säureadditionssalz mit einem Amin, z. B. einem Mono-, Di- oder Tri-C₁-C₄-alkylamin, z. B. Diethyl- oder Triethylamin, Hydroxy-C₂-C₄-alkylamin, z. B. Ethanolamin, (Hydroxy-C₂-C₄-alkyl)-(C₁-C₄-alkyl)₂-amin, z. B. Dimethylethanolamin, oder ein quaternäres Ammoniumsalz, z. B. das Tetramethylammonium oder Cholinsalz von Diclofenac.

Die Verbindung der Formel I hat in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen permeationsverstärkende Eigenschaften und kann die Durchflußmenge von Diclofenac oder einem Salz davon durch die Haut pro Zeiteinheit steigern.

In einer Verbindung der Formel I ist R₁ vorzugsweise geradkettiges C₉-C₁₅-Alkyl, z. B. n-Nonyl, n-Undecyl, n-Tridecyl, n-Pentadecyl, n-Heptadecyl oder n-Nonadecyl.

Wenn R₁ C₉-C₁₉-Alkyl darstellt, sind R₂ und R₃ vorzugsweise Methyl.

R₁ und R₂ oder R₁ und R₃ können auch miteinander verbunden sein und zusammen einen Azacycloalkanon-Heterocyclus bilden. In diesem Fall stellen R₁ und R₂ oder R₁ und R₃ zusammen C₅-C₇-Alkylen dar, vorzugsweise geradkettiges C₅-C₇-Alkylen, z. B. n-Hexylen oder n-Heptylen, insbesondere n-Pentylen, und der nicht mit R₁ verbundene Rest R₂ oder R₃ ist vorzugsweise geradkettiges C₁₀-C₂₀-Alkyl mit einer geraden Anzahl an C-Atomen, z. B. n-Decyl, n-Dodecyl, n-Tetradecyl, n-Hexadecyl, n-Octadecyl oder n-Icosyl.

In den bevorzugten Verbindungen der Formel I bedeuten R₁ n-Undecyl und R₂ und R₃ Methyl (N,N-Dimethyllauroylamid) oder R₁ und R₂ bzw. R₁ und R₃ sind miteinander verbunden, bedeuten zusammen n-Pentylen und bilden einen Azacycloheptan-2-on-Heterocyclus, der am Stickstoff durchR₃ bzw. R₂ mit der Bedeutung C₁₀-C₂₀-Alkyl, z. B. n-Dodecyl, substituiert ist, z. B. 1-n-Dodecylazacycloheptan-2-on (Azone® = Nelson Corp.).

Für die topische Verwendung geeignete, bei Körpertemperatur flüssige Paraffine sind insbesondere gereinigte, klare, ölige, geschmack- und geruchlose Mischungen gesättigter, aliphatischer oder cycloaliphatischer Kohlenwasserstoffe, z. B. dünn- oder dickflüssiges Paraffin oder Vaselinöl.

Bevorzugt ist dickflüssiges Paraffin mit einem Siedepunkt über 300°C und den in Pharmakopöen, z. B. DAB, OeAB, Helv., USP oder CF, u. a. angegebenen Dichte- und Viskositätswerten, z. B. 0,865-0,890 und 120±20 cP (DAB 7, OeAB 9), 0,845-0,905 und 38,1 cSt (37,8°C-USP XIX), 0,865-0,895 und 40 cP (Helv. VI) oder 0,860-0,885 und 37 cSt (50°C-CF 65) sowie mit den in den genannten Pharmakopöen angegebenen Reinheitsvorschriften bzw. Höchstgrenzen für Verunreinigungen.

Für die Herstellung von Perkutantopika sind solche Hilfsstoffe bevorzugt, die sich zur Herstellung von Cremen, Salben, Gelen, Pasten oder Schäumen, enthaltend ca. 0,5 bis 5% des Wirkstoffs, sowie insbesondere von transdermalen therapeutischen Systemen eignen.

Cremes sind Öl-in-Wasser-Emulsionen. Für die ölige Phase verwendet man in erster Linie Fettalkohole, z. B. Lauryl-, Cetyl- oder Stearylalkohol, Fettsäuren, z. B. Palmitin- oder Stearinsäure, flüssige bis feste Wachse, z. B. Isopropylmyristat, natürliches oder partial- synthetisches Fett, z. B. Kokosfettsäuretriglycerid, gehärtete Öle, z. B. hydriertes Erdnuß- oder Rizinusöl, oder Fettsäurepartialester des Glycerins, z. B. Glycerinmono- oder Glycerindistearat. Als Emulgatoren eignen sich oberflächenaktive Stoffe mit vorwiegend hydrophilen Eigenschaften, z. B. nichtionische Tenside, z. B. Fettsäureester von Polyalkoholen oder Ethylenoxidaddukte davon, wie Polyglycerinfettsäureester oder Polyoxyethylensorbitanfettsäureester (Tween®: ICI), ferner Polyoxyethylenfettalkoholether oder -fettsäureester, oder anionische Tenside, wie Alkalimetallsalze von Fettalkoholsulfaten, z. B. Natriumlaurylsulfat, Natriumcetylsulfat oder Natriumstearylsulfat, die man üblicherweise in Gegenwart von den genannten Fettalkoholen, z. B. Cetylalkohol oder Stearylalkohol, verwendet. Zur wäßrigen Phase werden u. a. Mittel zugesetzt, welche die Austrocknung der Cremes verhindern, z. B. Polyalkohole, wie Glycerin, Sorbit, Propylenglycol und/oder Polyethylenglycole, ferner Konservierungsmittel, Riechstoffe etc.

Salben sind Wasser-in-Öl-Emulsionen. Als ölige Phase verwendet man die weiter vorn genannte Komponente c), insbesondere dünnflüssiges Paraffin, das zur Verbesserung des Wasserbindungsvermögens vorzugsweise mit Fettalkoholen oder Estern davon, z. B. Cetylalkohol oder Wollwachsalkoholen bzw. Wollwachs, versetzt wird. Als Emulgatoren eignen sich lipophile Stoffe, wie Sorbitanfettsäureester (Span®: Atlas), z. B. Sorbitanoleat und/oder Sorbitanisostearat. Zusätze zur wäßrigen Phase sind u. a. Feuchthaltungsmittel, wie Polyalkohole, z. B. Glycerin, Propylenglycol, Sorbit und/oder Polyethylenglycol, sowie Konservierungsmittel, Riechstoffe etc.

Salben können außerdem wasserfrei sein und als Grundlage die weiter vorn genannte Komponente c) enthalten, insbesondere dünnflüssiges Paraffin, ferner die genannten natürliche oder partialsynthetischen Fette, z. B. Kokosfettsäuretriglycerid, gehärtete Öle, z. B. hydriertes Erdnuß- oder Rizinusöl, Fettsäurepartialester des Glycerins, z. B. Glycerinmono- und -distearat, Silicone, z. B. Polydimethylsiloxane, z. B. Hexamethyldisiloxan oder Octamethyltrisiloxan, sowie z. B. die im Zusammenhang mit den wasserhaltigen Salben erwähnten, die Wasseraufnahmefähigkeit steigernden Fettalkohole, Emulgatoren und/oder anderen Zusätze.

Bei den Gelen wird zwischen wäßrigen, wasserfreien oder wasserarmen Gelen unterschieden, die aus quellbarem, gelbildendem Material bestehen. In erster Linie eignen sich transparente Hydrogele auf der Grundlage anorganischer oder organischer Makromoleküle. Makromolekulare anorganische Komponenten mit gelbildenden Eigenschaften sind überwiegend wasserhaltige oder wasseraufnehmende Silicate, wie Aluminiumsilicate, z. B. Bentonit, Magnesium-Aluminium-Silicate, z. B. Veegum® - Vanderbilt Exp. Corp., oder kolloidale Kieselsäure, z. B. Aerosil® - Degussa. Als makromolekulare organische Stoffe werden beispielsweise natürliche, halbsynthetische oder synthetische Polymere verwendet. Natürliche und halbsynthetische Polymere leiten sich beispielsweise von Polysacchariden mit unterschiedlichen Kohlehydratbausteinen ab, wie Cellulose, Stärke, Tragant, arabisches Gummi, Agar-Agar, Gelatine, Alginsäure und deren Salze, z. B. Natriumalginat und deren Derivate, Niederalkylcellulose, z. B. Methyl- oder Ethylcellulose, Carboxy- oder Hydroxyniederalkylcellulose, z. B. Carboxymethyl- oder Hydroxypropylcellulose. Die Bausteine von synthetischen, gelbildenden Polymeren sind beispielsweise ungesättigte, substituierte Aliphaten, wie Vinylalkohol, Vinylpyrrolidon, Acryl- oder Methacrylsäure. Als Beispiele für solche Polymere sind Polyvinylalkohol-Derivate, wie Polyviol, Polyvinylpyrrolidine, wie Kollidon® - BASF oder Polyplasdon® - General Aniline, Polyacrylate bzw. Polymethacrylate, wie Rohagit S® - Rohm und Haas, zu nennen. Den Gelen können übliche Zusatzmittel, wie Konservierungs- oder Riechstoffe, zugegeben werden.

Pasten sind Cremes oder Salben mit den weiter vorn genannten Bestandteilen und sekretabsorbierenden Puderbestandteilen, wie Metalloxiden, z. B. Titanoxid oder Zinkoxid, ferner Talk und/oder Aluminiumsilicaten, welche die Aufgabe haben, Feuchtigkeit oder Sekrete zu binden.

Schäume werden z. B. aus Druckbehältern verabreicht und sind in Aerosolform vorliegende flüssige Öl-in-Wasser-Emulsionen, wobei halogenierte oder nicht-halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chlorfluorniederalkane, z. B. Dichlordifluormethan oder Dichlortetrafluorethan oder Alkane, z. B. Propan oder Butan, als Treibmittel verwendet werden. Als Ölphase verwendet man Fettalkohole, z. B. Cetylalkohol, Fettsäureester, z. B. Isopropylmyristat, und/oder andere Wachse. Als Emulgatoren verwendet man u. a. Gemische aus Emulgatoren mit vorwiegend hydrophilen Eigenschaften, wie Polyoxy-ethylen-sorbitan-fettsäureester (Tween®), mit Emulgatoren mit vorwiegend lipophilen Eigenschaften, wie Sorbitanfettsäureester (Span®). Dazu kommen die üblichen Zusätze, wie Konservierungsmittel, etc.

Gegenüber solchen Perkutantopika sind transdermale therapeutische Systeme (TTS) bevorzugt, da in solchen Systemen die kontinuierliche Abgabe des Wirkstoffs durch die Haut über einen längeren Zeitraum von ca. 24 Stunden bis zu einer Woche erfolgen kann, im Gegensatz zu Gelen oder Salben, die gegebenenfalls mehrmals am Tage aufgetragen werden müssen. Mit Hilfe von transdermalen therapeutischen Systemen lassen sich gleiche Wirkstoffmengen pro Zeiteinheit applizieren und damit eine gleichmäßige systemische Wirkung erzielen.

Als transdermale therapeutische Systeme können beispielsweise die in den US-Patenten 35 98 122, 35 98 123, 37 97 494 und 40 60 084 beschriebenen, vorzugsweise die in der DE-A-26 04 718 bzw. in den US-Patenten 40 31 894 und 42 62 003 oder von H. Asche in Schweiz. Rundschau Med. (Praxis) 74, Nr. 11, 257-260 (1985), beschriebenen transdermalen therapeutischen Systeme, z. B. Matrix- oder Monolithsysteme oder membrankontrollierten Systeme, zur Anwendung kommen, wobei diese Anwendung nicht auf die in diesen Publikationen beschriebenen transdermalen therapeutischen Systeme beschränkt ist. Das bevorzugte transdermale therapeutische System gemäß DE-A-26 04 718 ist ein System in Form einer pflasterartigen Auflage, das den Wirkstoff, z. B. das Diclofenac-Natriumsalz, transdermal unter Vermeidung von Nebenwirkungen zunächst in einer Anfangsstoßmenge von ca. 10 bis 200 µg/cm² Haut abgibt und anschließend in einer Menge von 0,3 bis 5 µg/h freisetzt, so daß der Wirkstoffgehalt im Plasma annähernd konstant aufrechterhalten bleibt.

In membrankontrollierten Systemen kann die Auflage aus mehrschichtigen Laminaten bestehen, welche in Richtung auf die Anwendungsfläche gesehen folgende Schichten bilden:

a) eine schützende Rückseite;
b) ein gelartiges Mineralöl-polymeres Kohlenwasserstoff-Wirkstoff-Reservoir dem Permetationsverstärker, welches die Quelle für die konstante Dosierung darstellt;
c) eine Membran, die die konstante Abgabegeschwindigkeit zum Teil steuert; und
d) eine gelartige Mineralöl-polymere Kohlenwasserstoff- Wirkstoff-Klebeschicht, die als Quelle für die anfängliche Stoßdosis dient, sowie weiteren Klebemitteln, mit denen die Auflage nach Entfernung einer Schutzfolie auf der Haut befestigt wird.

In den genannten transdermalen therapeutischen Systemen werden polymere Kohlenwasserstoffe verwendet, z. B. Polymere mit aliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder aliphatisch-aromatischen Grundmolekülen, z. B. Polypropylen, Polybutylen, Polybutylethylen, Polypropylethylen oder Polystyrol.

Im gelartigen Mineralöl-Kunststoff-Wirkstoff-Reservoir b) ist der Wirkstoff, z. B. Voltaren®, teils gelöst und teils ungelöst homogen im gelförmigen Gemisch, bestehend aus Mineralöl mit einer Viskosität von ungefähr 10 bis 100 cP bei 25°C, einem polymeren Kohlenwasserstoff, z. B. Polyisobuten, und dem Permeationsverbesserer, z. B. 1-n-Dodecylazacycloheptan-2-on, dispergiert. Das Gemisch aus Mineralöl und polymerem Kohlenwasserstoff wirkt als Haftmittel und hält die pflasterartige Auflage zusammen. Das Mineralöl wird außerdem als Träger (Vehikel) für den Wirkstoff verwendet, welcher nur eine begrenzte Löslichkeit in Mineralöl (ca. 2 mg/ml) aufweist. Die maximalen Wirkstoffmengen in der Reservoirschicht werden so gewählt, daß das Mineralöl im wesentlichen während der ganzen Abgabezeit der pflasterartigen Auflage mit dem Wirkstoff gesättigt ist.

Die nächste Schicht des mehrschichtigen Laminats ist eine semipermeable Schicht c), z. B. eine mikroporöse Membran, deren Poren mit dem oben beschriebenen Vehikel gefüllt sind, und welche die Geschwindigkeit, mit der der Wirkstoff an die Haut abgegeben wird, steuert. Der Durchfluß des Wirkstoffs durch die semipermeable Schicht und die Auflagefläche der Membran müssen so gewählt werden, daß der Wirkstoff aus der Reservoirschicht im wesentlichen mit konstanter Geschwindigkeit im Bereich von ca. 0,3 bis 5 µg/h an die Haut abgegeben wird. Die semipermeable Membran wird aus polymeren Materialien hergestellt, durch die der Wirkstoff mittels Diffusion hindurchtreten kann. Polymere, die sich zur Herstellung solcher Membranen eignen, sind in den weiter vorn genannten Publikationen beschrieben, z. B. Polypropylen, Polyacrylate, Polyvinylchlorid, Polyester, silikonierte Polyesterfolie, Celluloseacetat, Cellulosenitrat, Polyacrylnitrat, Copolymere von Ethylen mit anderen Monomeren, z. B. Vinylacetat, oder Organopolysiloxan-Kautschuk.

Die als Haftschicht bezeichnete Schicht d) des Laminats setzt sich im wesentlichen aus den gleichen Bestandteilen wie die bereits beschriebene Schicht b) zusammen, enthält als Wirkstoff z. B. das Diclofenac-Na-Salz, das die Stoßdosierung bei Beginn der Anwendung des Systems verursacht. Mit Hilfe der stark haftenden Schicht d), z. B. bestehend aus Polyisobuten-Klebematerial, wird die pflasterartige Auflage auf der Haut befestigt, nachdem eine abziehbare Schutzschicht, z. B. Aluminiumfolie, unmittelbar vor der Anwendung entfernt worden ist.

Die Erfindung betrifft vorzugsweise pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend

a) ein pharmazeutisch verwendbares Salz von Diclofenac,
b) eine Verbindung der Formel I, worin R₁ n-Undecyl und R₂ und R₃ Methyl darstellen (N,N-Dimethyllauroylamid) oder worin R₁ mit einem der Reste R ¥ und R₃ verbunden ist und zusammen n-Pentylen darstellt und der Stickstoff durch R₃ bzw. R₂ mit der Bedeutung n-Dodecyl substituiert ist (1-n-Dodecylazacycloheptan-2-on),
c) für die topische Verwendung geeignetes dickflüssiges Paraffin und gegebenenfalls
d) weitere für Perkutantopika verwendbare Hilfsstoffe.

Die Erfindung betrifft in erster Linie pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend

a) das Natrium-, Kalium- oder Diethylammoniumsalz von Diclofenac,
b) N,N-Dimethyllauroylamid oder 1-n-Dodecylazacycloheptan-2-on,
c) für die topische Verwendung geeignetes dickflüssiges Mineralöl und gegebenenfalls
d) weitere für Perkutantopika geeignete Hilfsstoffe.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können als topisch applizierbare Formulierungen, insbesondere für transdermale therapeutische Systeme zur Behandlung von Schmerzzuständen, Entzündungen und/oder rheumatischen Erkrankungen bei Warmblütern (Menschen und Tiere) verwendet werden. Es können in TTS Tagesdosismengen von ca. 25-200 mg Wirkstoff zur Anwendung gelangen.

Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Komponenten a), b) und c) in der vorgesehenen Menge vermischt und das erhältliche Gemisch zu topischen Formulierungen, z. B. Cremes, Salben, Gelen, Pasten oder Schäumen oder insbesondere transdermalen therapeutischen Systemen weiterverarbeitet.

Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Verbesserung der Permeationsfähigkeit von Diclofenac oder einem pharmazeutisch verwendbaren Salz davon in topischen Formulierungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel

worin R₁ C₉-C₁₉-Alkyl und R₂ und R₃ C₁-C₄-Alkyl darstellen, oder worin R₁ mit einem der Reste R₂ und R₃ verbunden ist und zusammen C₅-C₇-Alkylen und der andere der Reste R₂ und R₃ C₁₀-C₂₀-Alkyl darstellt und gegebenenfalls für die topische Verwendung geeignete flüssige Paraffine und/oder weitere für Perkutantopika verwendbare Hilfsstoffe für Grundlage für topische Formulierungen, enthaltend Diclofenac oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon, verwendet. Diclofenac und die Salze davon sind bekannt, siehe Merck Index 1983, Nr. 3066.

Verbindungen der Formel I sind bekannt. Die Verwendung von Verbindungen der Formel I, worin R₁ C₉-C₁₉-Alkyl und R₂ und R₃ C₁-C₄-Alkyl darstellen, als Penetrationsmittel zur Erzielung einer systemischen Wirkung ist bekannt, siehe beispielsweise die US-Patentschrift 40 31 894.

Die Verwendung von Verbindungen der Formel I, worin R₁ mit einem der Reste R₂ und R₃ verbunden ist und der andere der Reste R₂ und R₃ C₁₀-C₂₀-Alkyl darstellt, als Penetrationsmittel für die topische Anwendung ist in der US-Patentschrift 39 89 816 beschrieben.

Die Verwendung dieser Verbindungen, insbesondere von 1- Dodecylazacycloheptan-2-on, als Penetrationsmittel zur Erzielung einer systemischen Wirkung von topisch angewendeten Wirkstoffen ist in der US-Patentschrift 44 05 616 beschrieben.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:

Beispiel 1 Versuchsbericht 1. Materialien

1.1. Diclofenac-Natrium (reinst)
1.2. 1-n-Dodecylazacycloheptan-2-on
1.3. N,N-Dimethyllauroylamid
1.4. Mineralöl (reinst)

2. Durchführung

Ein ca. 3×3 cm großes Stück Epidermis von Schwein wurde in eine Diffusionszelle nach der von T. J. Franz, J. Invest. Dermatol. 64, 190-195 (1975), angegebenen Methode montiert. Im unteren Akzeptorkompartiment wurde isotonische Phosphatpufferlösung von pH 7,4 und im oberen Donorkompartiment jeweils

a) eine übersättigte Lösung bzw. Suspension (ca. 5%ig) von Diclofenac-Na in Mineralöl (Grundvehikel),
b) die übersättigte Lösung bzw. Suspension von Diclofenac-Na im Grundvehikel versetzt mit dem Permeationsverbesserer 1-n-Dodecyl- azacycloheptan-2-on,
c) die übersättigte Lösung bzw. Suspension von Diclofenac-Na im Grundvehikel versetzt mit dem Permeationsverbesserer Dimethyllauroylamid

eingefüllt. Die Permeabilitäten wurden für jede Probe in einem Zeitraum von 24 Stunden nach 3, 6 und 24 Stunden gemessen. Der Gehalt an Diclofenac-Na im Akzeptorkompartiment der Diffusionszelle wurde mittels HPLC bestimmt. Aus den ermittelten Konzentrationen wurde die seit Beginn des Versuchs durch die Epidermis permeierte Menge an Diclofenac pro cm² (kumulative Permeation) sowie der Fluß an Diclofenac im zurückliegenden Zeitintervall pro cm² und Stunde berechnet. Folgende Werte wurden gefunden:

Tabelle

Beispiel 2 Transdermalsystem mit flüssigkeitsgefülltem porösem Reservoir

Ein kreisrundes Stück Folie aus gesintertem Polypropylen von 1 mm Dicke und 3,6 cm Durchmesser mit einer mittleren Porenweite von 5 µm und einem relativen Porenvolumen von 20% wird auf eine mit medizinischem Siliconkleber (Dow Corning) beschichtete Polyesterfolie (Mylar®) von 20 µm Dicke und 5,5 cm Durchmesser zentrisch aufgeklebt. Im Vakuumschrank werden 200 mg der folgenden Mischung aufgetragen und durch Belüftung in die poröse Folie eingepreßt:

4 gDiclofenac-Na 16 g1-n-Dodecylazacycloheptan-2-on 80 gParaffinöl dünnflüssig 0,1 gTween® 80

Zur Herstellung der Mischung wird das Diclofenac-Na Salz in einer Glasperlmühle (Dynomill®) auf eine Feinheit von weniger als 1 µm gemahlen.

Beispiel 3 Transdermalsystem mit flüssig gefülltem Sachet-Reservoir

Aus Verbundfolie Polyester/Polyethylen und als Abdeckfolie porösem Polypropylen (Celanese®) als Kontrollmembran wird durch thermische Siegelung entlang des Umfanges ein Sachet von 10 cm² hergestellt. Durch einen Einstich vom Rand her wird mittels einer Injektionsnadel 250 mg der Mischung aus Beispiel 2 eingefüllt und die Einstichstelle thermisch verschweißt. Das gefüllte System wird mittels medizinischer Pflaster auf der Haut appliziert.

Beispiel 4 Transdermalsystem mit Monolith-Reservoir

25 g Diclofenac-Na werden in 100 g 1-n-Dodecylazacycloheptan-2-on suspendiert und in der Glasperlkugelmühle auf eine Feinheit von weniger als 1 µm gemahlen. Diese Suspension wird in einem geheizten Kneter bei 80°C mit 100 g Polyisobutylen vom Molekulargewicht 5 000 000 und 225 g Polyisobutylen mit einem Molekulargewicht 30 000 vermischt. Die Mischung wird zu Platten von 1 mm Dicke verpreßt und diese einseitig mit Abdeckfolie aus Polyester von 20 µm Dicke und auf der Gegenseite mit einer vor Gebrauch zu entfernenden Abziehfolie aus silikonisiertem Polyester von 20 µm Dicke abgedeckt. Aus den abgedeckten Platten werden transdermale Systeme von 10 cm² Fläche ausgestanzt.

Beispiel 5 Transdermalsystem mit laminiertem Reservoir und Kontrollmembran

25 g Diclofenac-Na wird in 100 g Dimethyllauroylamid suspendiert und wie in Beispiel 4 mit Polyisobutylen zu einer plastischen Masse verarbeitet. Aus dieser Masse werden separat Platten von 1 mm und 0,1 mm Dicke gepreßt. Poröse Polypropylenfolie wird mit Dimethyllauroylamid getränkt, und folgende Schichten werden zusammenlaminiert: Polyesterfolie 20 µm als Abdeckfolie, Platte 1 mm als Reservoir, getränkte Polypropylenfolie als Kontrollmembran, Platte 0,1 mm als Kontaktklebefläche mit Initialdosis, und silikonisierte Polyesterfolie 20 µm als Abziehfolie. Aus diesem Laminat werden transdermale Systeme von 10-40 cm² Fläche ausgestanzt.

Beispiel 6 Versuchsbericht

2 Probanden werden je drei flache Teflonkammern von 2,5 cm² Fläche mit Dichtungsrand auf die intakte Haut des Thorax geklebt (total 7,5 cm²). Jede der Kammern wird mit einer Formulierung aus 10 mg Diclofenac-Na, 10 mg 1-n-Dodecylazacycloheptan-2-on und 30 mg Paraffinöl gefüllt (total 30 mg Diclofenac-Na) und über 24 h am Applikationsort belassen. Urin wird in Intervallen von 0-5, 5-10, 10-24 und 24-48 h gesammelt und auf ausgeschiedenen Wirkstoff analysiert.

Aus der Ausscheidung läßt sich eine mittlere Zufuhr an Diclofenac-Na von 0,35 µg/cm² · 24 h berechnen.

Claims

1. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend

a) Diclofenac oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon,
b) eine die Permeationsfähigkeit der Komponente a) verstärkende Verbindung der Formel worin R₁ C₉-C₁₉-Alkyl und R₂ und R₃ C₁-C₄-Alkyl darstellen, oder worin R₁ mit einem der Reste R₂ und R₃ verbunden ist und zusammen C₅-C₇-Alkylen und der andere der Reste R₂ und R₃ C₁₀-C₂₀-Alkyl darstellt und gegebenenfalls
c) für die topische Verwendung geeignete, bei Körpertemperatur flüssige Paraffine und gegebenenfalls
d) weitere für Perkutantopika verwendbare Hilfsstoffe.

2. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 1, enthaltend

a) ein pharmazeutisch verwendbares Salz von Diclofenac,
b) eine Verbindung der Formel I, worin R₁ n-Undecyl und R₂ und R₃ Methyl darstellen (N,N-Dimethyllauramid) oder worin R₁ mit einem der Reste R₂ und R₃ verbunden ist und zusammen n-Pentylen darstellt und der Stickstoff durch R₃ bzw. R₂ mit der Bedeutung n-Dodecyl substituiert ist (1-n-Dodecylazacycloheptan-2-on),
c) für die topische Verwendung geeignetes dickflüssiges Paraffin und gegebenenfalls
d) weitere für Perkutantopika verwendbare Hilfsstoffe.

3. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 1, enthaltend

a) das Natrium-, Kalium- oder Diethylammoniumsalz von Diclofenac,
b) N,N-Dimethyllauroylamid oder 1-n-Dodecylazacycloheptan-2-on,
c) für die topische Verwendung geeignetes dickflüssiges Mineralöl und gegebenenfalls
d) weitere für Perkutantopika verwendbare Hilfsstoffe.

4. Transdermale therapeutische Systeme, enthaltend pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 1.

5. Transdermale therapeutische Systeme, enthaltend pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 3.

6. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Komponenten a), b) und c) miteinander vermischt.

7. Verfahren zur Verbesserung der Permeationsfähigkeit von Diclofenac oder einem pharmazeutisch verwendbaren Salz davon in topischen Formulierungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel worin R₁ C₉-C₁₉-Alkyl und R₂ und R₃ C₁-C₄-Alkyl darstellen, oder worin R₁ mit einem der Reste R₂ und R₃ verbunden ist und zusammen C₅-C₇-Alkylen und der andere der Reste R₂ und R₃ C₁₀-C₂₀-Alkyl darstellt und gegebenenfalls für die topische Verwendung geeignete flüssige Paraffine und/oder weitere für Perkutantopika verwendbare Hilfsstoffe als Grundlage für topische Formulierungen, enthaltend Diclofenac oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon, verwendet.

8. Verwendung der Komponenten a), b) und c) und gegebenenfalls d) gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten für die Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.

9. Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von transdermalen therapeutischen Systemen.

10. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 1 zur Anwendung bei der Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.