DE3720896A1 - Neue topisch applizierbare pharamzeutische zusammensetzungen mit systemischer wirkung - Google Patents
Neue topisch applizierbare pharamzeutische zusammensetzungen mit systemischer wirkungInfo
- Publication number
- DE3720896A1 DE3720896A1 DE19873720896 DE3720896A DE3720896A1 DE 3720896 A1 DE3720896 A1 DE 3720896A1 DE 19873720896 DE19873720896 DE 19873720896 DE 3720896 A DE3720896 A DE 3720896A DE 3720896 A1 DE3720896 A1 DE 3720896A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- pharmaceutical compositions
- alkyl
- diclofenac
- compositions according
- radicals
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Die topische Applikation von Wirkstoffen ist häufig in den Fällen
angezeigt, bei denen die orale bzw. eine andere parenterale
Verabreichungsform zu Unverträglichkeiten, Risiken oder Nebenwirkungen
führt. So ist die topische Anwendung auf der Haut bevorzugt, wenn
Wirkstoffe unter Umgehung des Gastrointestinaltrakts systemisch
wirken sollen.
In der deutschen Patentanmeldung (DE-A) 33 36 047 sind topisch
applizierbare pharmazeutische Zusammensetzungen auf der Basis einer
Öl/Wasser-Emulsion mit Diethylammonium-2-(2,6-dichloranilino)-
phenylacetat als Wirkstoff beschrieben.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine topisch
applizierbare pharmazeutische Zusammensetzung mit dem Wirkstoff
Diclofenac oder mit einem Salz davon bereitzustellen, welche sich
durch verbesserte Penetrationseigenschaften und Resorption auszeichnet.
Diese Aufgabe wird durch die erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zusammensetzungen gelöst, welche folgende Komponenten enthält:
- a) Diclofenac oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon,
- b) eine die Permeationsfähigkeit der Komponente a) verstärkende Verbindung der Formel worin R₁ C₉-C₁₉-Alkyl und R₂ und R₃ C₁-C₄-Alkyl darstellen, oder worin R₁ mit einem der Reste R₂ und R₃ verbunden ist und zusammen C₅-C₇-Alkylen und der andere der Reste R₂ und R₃ C₁₀-C₂₀-Alkyl darstellt und gegebenenfalls
- c) für die topische Verwendung geeignete, bei Körpertemperatur flüssige Paraffine und/oder
- d) weitere für Perkutantopika verwendbare Hilfsstoffe.
Ein pharmazeutisch verwendbares Salz von Diclofenac, o-(2,6-
Dichloranilino)-phenylessigsäure, ist insbesondere ein Alkalimetallsalz,
z. B. das Natrium- oder Kaliumsalz, ein Säureadditionssalz mit einem
Amin, z. B. einem Mono-, Di- oder Tri-C₁-C₄-alkylamin, z. B. Diethyl-
oder Triethylamin, Hydroxy-C₂-C₄-alkylamin, z. B. Ethanolamin,
(Hydroxy-C₂-C₄-alkyl)-(C₁-C₄-alkyl)₂-amin, z. B. Dimethylethanolamin,
oder ein quaternäres Ammoniumsalz, z. B. das Tetramethylammonium oder
Cholinsalz von Diclofenac.
Die Verbindung der Formel I hat in den erfindungsgemäßen
pharmazeutischen Zusammensetzungen permeationsverstärkende Eigenschaften
und kann die Durchflußmenge von Diclofenac oder einem Salz davon
durch die Haut pro Zeiteinheit steigern.
In einer Verbindung der Formel I ist R₁ vorzugsweise geradkettiges
C₉-C₁₅-Alkyl, z. B. n-Nonyl, n-Undecyl, n-Tridecyl, n-Pentadecyl,
n-Heptadecyl oder n-Nonadecyl.
Wenn R₁ C₉-C₁₉-Alkyl darstellt, sind R₂ und R₃ vorzugsweise Methyl.
R₁ und R₂ oder R₁ und R₃ können auch miteinander verbunden sein und
zusammen einen Azacycloalkanon-Heterocyclus bilden. In diesem Fall
stellen R₁ und R₂ oder R₁ und R₃ zusammen C₅-C₇-Alkylen dar,
vorzugsweise geradkettiges C₅-C₇-Alkylen, z. B. n-Hexylen oder
n-Heptylen, insbesondere n-Pentylen, und der nicht mit R₁ verbundene
Rest R₂ oder R₃ ist vorzugsweise geradkettiges C₁₀-C₂₀-Alkyl mit
einer geraden Anzahl an C-Atomen, z. B. n-Decyl, n-Dodecyl, n-Tetradecyl,
n-Hexadecyl, n-Octadecyl oder n-Icosyl.
In den bevorzugten Verbindungen der Formel I bedeuten R₁ n-Undecyl
und R₂ und R₃ Methyl (N,N-Dimethyllauroylamid) oder R₁ und R₂ bzw.
R₁ und R₃ sind miteinander verbunden, bedeuten zusammen n-Pentylen
und bilden einen Azacycloheptan-2-on-Heterocyclus, der am Stickstoff
durchR₃ bzw. R₂ mit der Bedeutung C₁₀-C₂₀-Alkyl, z. B. n-Dodecyl,
substituiert ist, z. B. 1-n-Dodecylazacycloheptan-2-on
(Azone® = Nelson Corp.).
Für die topische Verwendung geeignete, bei Körpertemperatur flüssige
Paraffine sind insbesondere gereinigte, klare, ölige, geschmack- und
geruchlose Mischungen gesättigter, aliphatischer oder cycloaliphatischer
Kohlenwasserstoffe, z. B. dünn- oder dickflüssiges Paraffin
oder Vaselinöl.
Bevorzugt ist dickflüssiges Paraffin mit einem Siedepunkt über 300°C
und den in Pharmakopöen, z. B. DAB, OeAB, Helv., USP oder CF, u. a.
angegebenen Dichte- und Viskositätswerten, z. B. 0,865-0,890 und
120±20 cP (DAB 7, OeAB 9), 0,845-0,905 und 38,1 cSt
(37,8°C-USP XIX), 0,865-0,895 und 40 cP (Helv. VI) oder
0,860-0,885 und 37 cSt (50°C-CF 65) sowie mit den in den genannten
Pharmakopöen angegebenen Reinheitsvorschriften bzw. Höchstgrenzen
für Verunreinigungen.
Für die Herstellung von Perkutantopika sind solche Hilfsstoffe
bevorzugt, die sich zur Herstellung von Cremen, Salben, Gelen,
Pasten oder Schäumen, enthaltend ca. 0,5 bis 5% des Wirkstoffs,
sowie insbesondere von transdermalen therapeutischen Systemen
eignen.
Cremes sind Öl-in-Wasser-Emulsionen. Für die ölige Phase verwendet
man in erster Linie Fettalkohole, z. B. Lauryl-, Cetyl- oder Stearylalkohol,
Fettsäuren, z. B. Palmitin- oder Stearinsäure, flüssige bis
feste Wachse, z. B. Isopropylmyristat, natürliches oder partial-
synthetisches Fett, z. B. Kokosfettsäuretriglycerid, gehärtete Öle,
z. B. hydriertes Erdnuß- oder Rizinusöl, oder Fettsäurepartialester
des Glycerins, z. B. Glycerinmono- oder Glycerindistearat. Als
Emulgatoren eignen sich oberflächenaktive Stoffe mit vorwiegend
hydrophilen Eigenschaften, z. B. nichtionische Tenside, z. B.
Fettsäureester von Polyalkoholen oder Ethylenoxidaddukte davon, wie
Polyglycerinfettsäureester oder Polyoxyethylensorbitanfettsäureester
(Tween®: ICI), ferner Polyoxyethylenfettalkoholether oder
-fettsäureester, oder anionische Tenside, wie Alkalimetallsalze von
Fettalkoholsulfaten, z. B. Natriumlaurylsulfat, Natriumcetylsulfat
oder Natriumstearylsulfat, die man üblicherweise in Gegenwart von
den genannten Fettalkoholen, z. B. Cetylalkohol oder Stearylalkohol,
verwendet. Zur wäßrigen Phase werden u. a. Mittel zugesetzt, welche
die Austrocknung der Cremes verhindern, z. B. Polyalkohole, wie
Glycerin, Sorbit, Propylenglycol und/oder Polyethylenglycole, ferner
Konservierungsmittel, Riechstoffe etc.
Salben sind Wasser-in-Öl-Emulsionen. Als ölige Phase verwendet man
die weiter vorn genannte Komponente c), insbesondere dünnflüssiges
Paraffin, das zur Verbesserung des Wasserbindungsvermögens vorzugsweise
mit Fettalkoholen oder Estern davon, z. B. Cetylalkohol oder
Wollwachsalkoholen bzw. Wollwachs, versetzt wird. Als Emulgatoren
eignen sich lipophile Stoffe, wie Sorbitanfettsäureester (Span®:
Atlas), z. B. Sorbitanoleat und/oder Sorbitanisostearat. Zusätze zur
wäßrigen Phase sind u. a. Feuchthaltungsmittel, wie Polyalkohole,
z. B. Glycerin, Propylenglycol, Sorbit und/oder Polyethylenglycol,
sowie Konservierungsmittel, Riechstoffe etc.
Salben können außerdem wasserfrei sein und als Grundlage die weiter
vorn genannte Komponente c) enthalten, insbesondere dünnflüssiges
Paraffin, ferner die genannten natürliche oder partialsynthetischen
Fette, z. B. Kokosfettsäuretriglycerid, gehärtete Öle, z. B. hydriertes
Erdnuß- oder Rizinusöl, Fettsäurepartialester des Glycerins,
z. B. Glycerinmono- und -distearat, Silicone, z. B. Polydimethylsiloxane,
z. B. Hexamethyldisiloxan oder Octamethyltrisiloxan, sowie
z. B. die im Zusammenhang mit den wasserhaltigen Salben erwähnten,
die Wasseraufnahmefähigkeit steigernden Fettalkohole, Emulgatoren
und/oder anderen Zusätze.
Bei den Gelen wird zwischen wäßrigen, wasserfreien oder wasserarmen
Gelen unterschieden, die aus quellbarem, gelbildendem Material
bestehen. In erster Linie eignen sich transparente Hydrogele auf der
Grundlage anorganischer oder organischer Makromoleküle. Makromolekulare
anorganische Komponenten mit gelbildenden Eigenschaften sind
überwiegend wasserhaltige oder wasseraufnehmende Silicate, wie
Aluminiumsilicate, z. B. Bentonit, Magnesium-Aluminium-Silicate,
z. B. Veegum® - Vanderbilt Exp. Corp., oder kolloidale Kieselsäure,
z. B. Aerosil® - Degussa. Als makromolekulare organische Stoffe
werden beispielsweise natürliche, halbsynthetische oder synthetische
Polymere verwendet. Natürliche und halbsynthetische Polymere
leiten sich beispielsweise von Polysacchariden mit unterschiedlichen
Kohlehydratbausteinen ab, wie Cellulose, Stärke, Tragant, arabisches
Gummi, Agar-Agar, Gelatine, Alginsäure und deren Salze,
z. B. Natriumalginat und deren Derivate, Niederalkylcellulose,
z. B. Methyl- oder Ethylcellulose, Carboxy- oder Hydroxyniederalkylcellulose,
z. B. Carboxymethyl- oder Hydroxypropylcellulose. Die
Bausteine von synthetischen, gelbildenden Polymeren sind
beispielsweise ungesättigte, substituierte Aliphaten, wie Vinylalkohol,
Vinylpyrrolidon, Acryl- oder Methacrylsäure. Als Beispiele für
solche Polymere sind Polyvinylalkohol-Derivate, wie Polyviol,
Polyvinylpyrrolidine, wie Kollidon® - BASF oder Polyplasdon®
- General Aniline, Polyacrylate bzw. Polymethacrylate, wie Rohagit S®
- Rohm und Haas, zu nennen. Den Gelen können übliche Zusatzmittel,
wie Konservierungs- oder Riechstoffe, zugegeben werden.
Pasten sind Cremes oder Salben mit den weiter vorn genannten
Bestandteilen und sekretabsorbierenden Puderbestandteilen, wie
Metalloxiden, z. B. Titanoxid oder Zinkoxid, ferner Talk und/oder
Aluminiumsilicaten, welche die Aufgabe haben, Feuchtigkeit oder
Sekrete zu binden.
Schäume werden z. B. aus Druckbehältern verabreicht und sind in
Aerosolform vorliegende flüssige Öl-in-Wasser-Emulsionen, wobei
halogenierte oder nicht-halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie
Chlorfluorniederalkane, z. B. Dichlordifluormethan oder
Dichlortetrafluorethan oder Alkane, z. B. Propan oder Butan, als Treibmittel
verwendet werden. Als Ölphase verwendet man Fettalkohole,
z. B. Cetylalkohol, Fettsäureester, z. B. Isopropylmyristat, und/oder
andere Wachse. Als Emulgatoren verwendet man u. a. Gemische aus
Emulgatoren mit vorwiegend hydrophilen Eigenschaften, wie
Polyoxy-ethylen-sorbitan-fettsäureester (Tween®), mit Emulgatoren mit
vorwiegend lipophilen Eigenschaften, wie Sorbitanfettsäureester
(Span®). Dazu kommen die üblichen Zusätze, wie Konservierungsmittel,
etc.
Gegenüber solchen Perkutantopika sind transdermale therapeutische
Systeme (TTS) bevorzugt, da in solchen Systemen die kontinuierliche
Abgabe des Wirkstoffs durch die Haut über einen längeren Zeitraum
von ca. 24 Stunden bis zu einer Woche erfolgen kann, im Gegensatz zu
Gelen oder Salben, die gegebenenfalls mehrmals am Tage aufgetragen
werden müssen. Mit Hilfe von transdermalen therapeutischen Systemen
lassen sich gleiche Wirkstoffmengen pro Zeiteinheit applizieren und
damit eine gleichmäßige systemische Wirkung erzielen.
Als transdermale therapeutische Systeme können beispielsweise die in
den US-Patenten 35 98 122, 35 98 123, 37 97 494 und 40 60 084
beschriebenen, vorzugsweise die in der DE-A-26 04 718 bzw. in den
US-Patenten 40 31 894 und 42 62 003 oder von H. Asche in Schweiz.
Rundschau Med. (Praxis) 74, Nr. 11, 257-260 (1985), beschriebenen
transdermalen therapeutischen Systeme, z. B. Matrix- oder
Monolithsysteme oder membrankontrollierten Systeme, zur Anwendung kommen,
wobei diese Anwendung nicht auf die in diesen Publikationen
beschriebenen transdermalen therapeutischen Systeme beschränkt ist.
Das bevorzugte transdermale therapeutische System gemäß
DE-A-26 04 718 ist ein System in Form einer pflasterartigen Auflage,
das den Wirkstoff, z. B. das Diclofenac-Natriumsalz, transdermal
unter Vermeidung von Nebenwirkungen zunächst in einer Anfangsstoßmenge
von ca. 10 bis 200 µg/cm² Haut abgibt und anschließend
in einer Menge von 0,3 bis 5 µg/h freisetzt, so daß der Wirkstoffgehalt
im Plasma annähernd konstant aufrechterhalten bleibt.
In membrankontrollierten Systemen kann die Auflage aus mehrschichtigen
Laminaten bestehen, welche in Richtung auf die Anwendungsfläche
gesehen folgende Schichten bilden:
- a) eine schützende Rückseite;
- b) ein gelartiges Mineralöl-polymeres Kohlenwasserstoff-Wirkstoff-Reservoir dem Permetationsverstärker, welches die Quelle für die konstante Dosierung darstellt;
- c) eine Membran, die die konstante Abgabegeschwindigkeit zum Teil steuert; und
- d) eine gelartige Mineralöl-polymere Kohlenwasserstoff- Wirkstoff-Klebeschicht, die als Quelle für die anfängliche Stoßdosis dient, sowie weiteren Klebemitteln, mit denen die Auflage nach Entfernung einer Schutzfolie auf der Haut befestigt wird.
In den genannten transdermalen therapeutischen Systemen werden
polymere Kohlenwasserstoffe verwendet, z. B. Polymere mit aliphatischen,
cycloaliphatisch-aliphatischen oder aliphatisch-aromatischen
Grundmolekülen, z. B. Polypropylen, Polybutylen, Polybutylethylen,
Polypropylethylen oder Polystyrol.
Im gelartigen Mineralöl-Kunststoff-Wirkstoff-Reservoir b) ist der
Wirkstoff, z. B. Voltaren®, teils gelöst und teils ungelöst homogen
im gelförmigen Gemisch, bestehend aus Mineralöl mit einer Viskosität
von ungefähr 10 bis 100 cP bei 25°C, einem polymeren
Kohlenwasserstoff, z. B. Polyisobuten, und dem Permeationsverbesserer,
z. B. 1-n-Dodecylazacycloheptan-2-on, dispergiert. Das Gemisch aus
Mineralöl und polymerem Kohlenwasserstoff wirkt als Haftmittel und
hält die pflasterartige Auflage zusammen. Das Mineralöl wird
außerdem als Träger (Vehikel) für den Wirkstoff verwendet, welcher
nur eine begrenzte Löslichkeit in Mineralöl (ca. 2 mg/ml) aufweist.
Die maximalen Wirkstoffmengen in der Reservoirschicht werden so
gewählt, daß das Mineralöl im wesentlichen während der ganzen
Abgabezeit der pflasterartigen Auflage mit dem Wirkstoff gesättigt
ist.
Die nächste Schicht des mehrschichtigen Laminats ist eine
semipermeable Schicht c), z. B. eine mikroporöse Membran, deren Poren mit
dem oben beschriebenen Vehikel gefüllt sind, und welche die
Geschwindigkeit, mit der der Wirkstoff an die Haut abgegeben wird,
steuert. Der Durchfluß des Wirkstoffs durch die semipermeable
Schicht und die Auflagefläche der Membran müssen so gewählt werden,
daß der Wirkstoff aus der Reservoirschicht im wesentlichen mit
konstanter Geschwindigkeit im Bereich von ca. 0,3 bis 5 µg/h an die
Haut abgegeben wird. Die semipermeable Membran wird aus polymeren
Materialien hergestellt, durch die der Wirkstoff mittels Diffusion
hindurchtreten kann. Polymere, die sich zur Herstellung solcher
Membranen eignen, sind in den weiter vorn genannten Publikationen
beschrieben, z. B. Polypropylen, Polyacrylate, Polyvinylchlorid,
Polyester, silikonierte Polyesterfolie, Celluloseacetat,
Cellulosenitrat, Polyacrylnitrat, Copolymere von Ethylen mit anderen
Monomeren, z. B. Vinylacetat, oder Organopolysiloxan-Kautschuk.
Die als Haftschicht bezeichnete Schicht d) des Laminats setzt sich
im wesentlichen aus den gleichen Bestandteilen wie die bereits
beschriebene Schicht b) zusammen, enthält als Wirkstoff z. B. das
Diclofenac-Na-Salz, das die Stoßdosierung bei Beginn der Anwendung
des Systems verursacht. Mit Hilfe der stark haftenden Schicht d),
z. B. bestehend aus Polyisobuten-Klebematerial, wird die
pflasterartige Auflage auf der Haut befestigt, nachdem eine abziehbare
Schutzschicht, z. B. Aluminiumfolie, unmittelbar vor der Anwendung
entfernt worden ist.
Die Erfindung betrifft vorzugsweise pharmazeutische Zusammensetzungen,
enthaltend
- a) ein pharmazeutisch verwendbares Salz von Diclofenac,
- b) eine Verbindung der Formel I, worin R₁ n-Undecyl und R₂ und R₃ Methyl darstellen (N,N-Dimethyllauroylamid) oder worin R₁ mit einem der Reste R ¥ und R₃ verbunden ist und zusammen n-Pentylen darstellt und der Stickstoff durch R₃ bzw. R₂ mit der Bedeutung n-Dodecyl substituiert ist (1-n-Dodecylazacycloheptan-2-on),
- c) für die topische Verwendung geeignetes dickflüssiges Paraffin und gegebenenfalls
- d) weitere für Perkutantopika verwendbare Hilfsstoffe.
Die Erfindung betrifft in erster Linie pharmazeutische
Zusammensetzungen, enthaltend
- a) das Natrium-, Kalium- oder Diethylammoniumsalz von Diclofenac,
- b) N,N-Dimethyllauroylamid oder 1-n-Dodecylazacycloheptan-2-on,
- c) für die topische Verwendung geeignetes dickflüssiges Mineralöl und gegebenenfalls
- d) weitere für Perkutantopika geeignete Hilfsstoffe.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können als
topisch applizierbare Formulierungen, insbesondere für transdermale
therapeutische Systeme zur Behandlung von Schmerzzuständen,
Entzündungen und/oder rheumatischen Erkrankungen bei Warmblütern
(Menschen und Tiere) verwendet werden. Es können in TTS Tagesdosismengen
von ca. 25-200 mg Wirkstoff zur Anwendung gelangen.
Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren
zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen, welches
dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Komponenten a), b) und c)
in der vorgesehenen Menge vermischt und das erhältliche Gemisch zu
topischen Formulierungen, z. B. Cremes, Salben, Gelen, Pasten oder
Schäumen oder insbesondere transdermalen therapeutischen Systemen
weiterverarbeitet.
Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren
zur Verbesserung der Permeationsfähigkeit von Diclofenac oder einem
pharmazeutisch verwendbaren Salz davon in topischen Formulierungen,
welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der
Formel
worin R₁ C₉-C₁₉-Alkyl und R₂ und R₃ C₁-C₄-Alkyl darstellen, oder
worin R₁ mit einem der Reste R₂ und R₃ verbunden ist und zusammen
C₅-C₇-Alkylen und der andere der Reste R₂ und R₃ C₁₀-C₂₀-Alkyl
darstellt und gegebenenfalls für die topische Verwendung geeignete
flüssige Paraffine und/oder weitere für Perkutantopika verwendbare
Hilfsstoffe für Grundlage für topische Formulierungen, enthaltend
Diclofenac oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon, verwendet.
Diclofenac und die Salze davon sind bekannt, siehe Merck Index 1983,
Nr. 3066.
Verbindungen der Formel I sind bekannt. Die Verwendung von Verbindungen
der Formel I, worin R₁ C₉-C₁₉-Alkyl und R₂ und R₃ C₁-C₄-Alkyl
darstellen, als Penetrationsmittel zur Erzielung einer systemischen
Wirkung ist bekannt, siehe beispielsweise die US-Patentschrift
40 31 894.
Die Verwendung von Verbindungen der Formel I, worin R₁ mit einem der
Reste R₂ und R₃ verbunden ist und der andere der Reste R₂ und R₃
C₁₀-C₂₀-Alkyl darstellt, als Penetrationsmittel für die topische
Anwendung ist in der US-Patentschrift 39 89 816 beschrieben.
Die Verwendung dieser Verbindungen, insbesondere von 1-
Dodecylazacycloheptan-2-on, als Penetrationsmittel zur Erzielung einer
systemischen Wirkung von topisch angewendeten Wirkstoffen ist in der
US-Patentschrift 44 05 616 beschrieben.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:
1.1. Diclofenac-Natrium (reinst)
1.2. 1-n-Dodecylazacycloheptan-2-on
1.3. N,N-Dimethyllauroylamid
1.4. Mineralöl (reinst)
1.2. 1-n-Dodecylazacycloheptan-2-on
1.3. N,N-Dimethyllauroylamid
1.4. Mineralöl (reinst)
Ein ca. 3×3 cm großes Stück Epidermis von Schwein wurde in eine
Diffusionszelle nach der von T. J. Franz, J. Invest. Dermatol. 64,
190-195 (1975), angegebenen Methode montiert. Im unteren
Akzeptorkompartiment wurde isotonische Phosphatpufferlösung von pH 7,4 und
im oberen Donorkompartiment jeweils
- a) eine übersättigte Lösung bzw. Suspension (ca. 5%ig) von Diclofenac-Na in Mineralöl (Grundvehikel),
- b) die übersättigte Lösung bzw. Suspension von Diclofenac-Na im Grundvehikel versetzt mit dem Permeationsverbesserer 1-n-Dodecyl- azacycloheptan-2-on,
- c) die übersättigte Lösung bzw. Suspension von Diclofenac-Na im Grundvehikel versetzt mit dem Permeationsverbesserer Dimethyllauroylamid
eingefüllt. Die Permeabilitäten wurden für jede Probe in einem
Zeitraum von 24 Stunden nach 3, 6 und 24 Stunden gemessen. Der
Gehalt an Diclofenac-Na im Akzeptorkompartiment der Diffusionszelle
wurde mittels HPLC bestimmt. Aus den ermittelten Konzentrationen
wurde die seit Beginn des Versuchs durch die Epidermis permeierte
Menge an Diclofenac pro cm² (kumulative Permeation) sowie der Fluß
an Diclofenac im zurückliegenden Zeitintervall pro cm² und Stunde
berechnet. Folgende Werte wurden gefunden:
Ein kreisrundes Stück Folie aus gesintertem Polypropylen von 1 mm
Dicke und 3,6 cm Durchmesser mit einer mittleren Porenweite von 5 µm
und einem relativen Porenvolumen von 20% wird auf eine mit medizinischem
Siliconkleber (Dow Corning) beschichtete Polyesterfolie
(Mylar®) von 20 µm Dicke und 5,5 cm Durchmesser zentrisch
aufgeklebt. Im Vakuumschrank werden 200 mg der folgenden Mischung
aufgetragen und durch Belüftung in die poröse Folie eingepreßt:
4 gDiclofenac-Na
16 g1-n-Dodecylazacycloheptan-2-on
80 gParaffinöl dünnflüssig
0,1 gTween® 80
Zur Herstellung der Mischung wird das Diclofenac-Na Salz in einer
Glasperlmühle (Dynomill®) auf eine Feinheit von weniger als 1 µm
gemahlen.
Aus Verbundfolie Polyester/Polyethylen und als Abdeckfolie porösem
Polypropylen (Celanese®) als Kontrollmembran wird durch thermische
Siegelung entlang des Umfanges ein Sachet von 10 cm² hergestellt.
Durch einen Einstich vom Rand her wird mittels einer Injektionsnadel
250 mg der Mischung aus Beispiel 2 eingefüllt und die Einstichstelle
thermisch verschweißt. Das gefüllte System wird mittels
medizinischer Pflaster auf der Haut appliziert.
25 g Diclofenac-Na werden in 100 g 1-n-Dodecylazacycloheptan-2-on
suspendiert und in der Glasperlkugelmühle auf eine Feinheit von
weniger als 1 µm gemahlen. Diese Suspension wird in einem geheizten
Kneter bei 80°C mit 100 g Polyisobutylen vom Molekulargewicht
5 000 000 und 225 g Polyisobutylen mit einem Molekulargewicht 30 000
vermischt. Die Mischung wird zu Platten von 1 mm Dicke verpreßt und
diese einseitig mit Abdeckfolie aus Polyester von 20 µm Dicke und
auf der Gegenseite mit einer vor Gebrauch zu entfernenden Abziehfolie
aus silikonisiertem Polyester von 20 µm Dicke abgedeckt. Aus
den abgedeckten Platten werden transdermale Systeme von 10 cm²
Fläche ausgestanzt.
25 g Diclofenac-Na wird in 100 g Dimethyllauroylamid suspendiert und
wie in Beispiel 4 mit Polyisobutylen zu einer plastischen Masse
verarbeitet. Aus dieser Masse werden separat Platten von 1 mm und
0,1 mm Dicke gepreßt. Poröse Polypropylenfolie wird mit
Dimethyllauroylamid getränkt, und folgende Schichten werden
zusammenlaminiert: Polyesterfolie 20 µm als Abdeckfolie, Platte 1 mm als
Reservoir, getränkte Polypropylenfolie als Kontrollmembran, Platte
0,1 mm als Kontaktklebefläche mit Initialdosis, und silikonisierte
Polyesterfolie 20 µm als Abziehfolie. Aus diesem Laminat werden
transdermale Systeme von 10-40 cm² Fläche ausgestanzt.
2 Probanden werden je drei flache Teflonkammern von 2,5 cm² Fläche
mit Dichtungsrand auf die intakte Haut des Thorax geklebt (total
7,5 cm²). Jede der Kammern wird mit einer Formulierung aus 10 mg
Diclofenac-Na, 10 mg 1-n-Dodecylazacycloheptan-2-on und 30 mg
Paraffinöl gefüllt (total 30 mg Diclofenac-Na) und über 24 h am
Applikationsort belassen. Urin wird in Intervallen von 0-5, 5-10,
10-24 und 24-48 h gesammelt und auf ausgeschiedenen Wirkstoff
analysiert.
Aus der Ausscheidung läßt sich eine mittlere Zufuhr an
Diclofenac-Na von 0,35 µg/cm² · 24 h berechnen.
Claims (10)
1. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend
- a) Diclofenac oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon,
- b) eine die Permeationsfähigkeit der Komponente a) verstärkende Verbindung der Formel worin R₁ C₉-C₁₉-Alkyl und R₂ und R₃ C₁-C₄-Alkyl darstellen, oder worin R₁ mit einem der Reste R₂ und R₃ verbunden ist und zusammen C₅-C₇-Alkylen und der andere der Reste R₂ und R₃ C₁₀-C₂₀-Alkyl darstellt und gegebenenfalls
- c) für die topische Verwendung geeignete, bei Körpertemperatur flüssige Paraffine und gegebenenfalls
- d) weitere für Perkutantopika verwendbare Hilfsstoffe.
2. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 1, enthaltend
- a) ein pharmazeutisch verwendbares Salz von Diclofenac,
- b) eine Verbindung der Formel I, worin R₁ n-Undecyl und R₂ und R₃ Methyl darstellen (N,N-Dimethyllauramid) oder worin R₁ mit einem der Reste R₂ und R₃ verbunden ist und zusammen n-Pentylen darstellt und der Stickstoff durch R₃ bzw. R₂ mit der Bedeutung n-Dodecyl substituiert ist (1-n-Dodecylazacycloheptan-2-on),
- c) für die topische Verwendung geeignetes dickflüssiges Paraffin und gegebenenfalls
- d) weitere für Perkutantopika verwendbare Hilfsstoffe.
3. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 1, enthaltend
- a) das Natrium-, Kalium- oder Diethylammoniumsalz von Diclofenac,
- b) N,N-Dimethyllauroylamid oder 1-n-Dodecylazacycloheptan-2-on,
- c) für die topische Verwendung geeignetes dickflüssiges Mineralöl und gegebenenfalls
- d) weitere für Perkutantopika verwendbare Hilfsstoffe.
4. Transdermale therapeutische Systeme, enthaltend pharmazeutische
Zusammensetzungen gemäß Anspruch 1.
5. Transdermale therapeutische Systeme, enthaltend pharmazeutische
Zusammensetzungen gemäß Anspruch 3.
6. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen
gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Komponenten
a), b) und c) miteinander vermischt.
7. Verfahren zur Verbesserung der Permeationsfähigkeit von Diclofenac
oder einem pharmazeutisch verwendbaren Salz davon in topischen
Formulierungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine
Verbindung der Formel
worin R₁ C₉-C₁₉-Alkyl und R₂ und R₃ C₁-C₄-Alkyl darstellen, oder
worin R₁ mit einem der Reste R₂ und R₃ verbunden ist und zusammen
C₅-C₇-Alkylen und der andere der Reste R₂ und R₃ C₁₀-C₂₀-Alkyl
darstellt und gegebenenfalls für die topische Verwendung geeignete
flüssige Paraffine und/oder weitere für Perkutantopika verwendbare
Hilfsstoffe als Grundlage für topische Formulierungen, enthaltend
Diclofenac oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon, verwendet.
8. Verwendung der Komponenten a), b) und c) und gegebenenfalls d)
gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten
für die Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.
9. Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß Anspruch
1 zur Herstellung von transdermalen therapeutischen Systemen.
10. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 1 zur Anwendung
bei der Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH2597/86A CH666621A5 (de) | 1986-06-27 | 1986-06-27 | Topisch applizierbare pharmazeutische zusammensetzungen mit systemischer wirkung. |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3720896A1 true DE3720896A1 (de) | 1988-01-14 |
Family
ID=4237351
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19873720896 Withdrawn DE3720896A1 (de) | 1986-06-27 | 1987-06-24 | Neue topisch applizierbare pharamzeutische zusammensetzungen mit systemischer wirkung |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4999379A (de) |
JP (1) | JPS638329A (de) |
KR (1) | KR880000093A (de) |
AT (1) | AT397199B (de) |
AU (1) | AU612323B2 (de) |
BE (1) | BE1000233A4 (de) |
CA (1) | CA1315692C (de) |
CH (1) | CH666621A5 (de) |
DD (1) | DD263448A5 (de) |
DE (1) | DE3720896A1 (de) |
DK (1) | DK326587A (de) |
ES (1) | ES2010224A6 (de) |
FI (1) | FI872808A (de) |
FR (1) | FR2601588B1 (de) |
GB (1) | GB2192539B (de) |
GR (1) | GR871002B (de) |
HU (1) | HU197984B (de) |
IT (1) | IT1216827B (de) |
LU (1) | LU86929A1 (de) |
MY (1) | MY101570A (de) |
NL (1) | NL8701508A (de) |
NO (1) | NO872685L (de) |
NZ (1) | NZ220861A (de) |
PH (1) | PH26781A (de) |
PT (1) | PT85158B (de) |
SE (1) | SE8702642L (de) |
ZA (1) | ZA874621B (de) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0498011A1 (de) * | 1991-02-07 | 1992-08-12 | HEUMANN PHARMA GMBH & CO | Neue Salze der 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung für topisch anwendbare pharmazeutische Zubereitungen |
DE4313402A1 (de) * | 1993-04-23 | 1994-10-27 | Hexal Pharma Gmbh | Transdermale Wirkstoffzubereitung |
DE102007038413A1 (de) * | 2007-08-09 | 2009-02-12 | Beiersdorf Ag | Kosmetische Emulgatorkombination |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4808414A (en) * | 1986-09-29 | 1989-02-28 | Nelson Research & Development Co. | Amide penetration enhancers for transdermal delivery of systemic agents |
US4902676A (en) * | 1986-09-29 | 1990-02-20 | Nelson Research & Development Co. | Compositions comprising N,N-dialkylalkanamides |
CA1334646C (en) * | 1988-04-08 | 1995-03-07 | James Vanolden Peck | Transdermal penetration enhancers |
JPH04193826A (ja) * | 1990-11-27 | 1992-07-13 | Shirogane Seiyaku Kk | ジクロフェナクナトリウム含有の経皮吸収型消炎・鎮痛貼布剤 |
DE9016291U1 (de) * | 1990-11-30 | 1991-03-28 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | Topisch applizierbare Diclofenac-Zubereitungen |
AU2259692A (en) * | 1991-07-03 | 1993-02-11 | Sano Corporation | Composition and method for transdermal delivery of diclofenac |
JP2523428B2 (ja) * | 1992-12-04 | 1996-08-07 | エスエス製薬株式会社 | 消炎鎮痛ゲル製剤 |
US5750141A (en) * | 1993-04-08 | 1998-05-12 | The University Of Queensland | Administration of vaso-active agent and therapeutic agent |
US5474985A (en) * | 1993-12-22 | 1995-12-12 | The Regents Of The University Of California | Preventing and treating elevated intraocular pressure associated with administered or endogenous steroids using non-steroidal cyclooxygenase inhibitors |
EP0788794A4 (de) * | 1994-08-09 | 2000-06-28 | Tsumura & Co | Mittel zur externen anwendung |
US5665378A (en) * | 1994-09-30 | 1997-09-09 | Davis; Roosevelt | Transdermal therapeutic formulation |
WO1996011003A1 (en) * | 1994-10-10 | 1996-04-18 | Novartis Ag | Ophthalmic and aural compositions containing diclofenac potassium |
US5599535A (en) * | 1995-06-07 | 1997-02-04 | Regents Of The University Of California | Methods for the cyto-protection of the trabecular meshwork |
US5674888A (en) * | 1995-06-07 | 1997-10-07 | University Of California | Method for the treatment of a trabecular meshwork whose cells are subject to inhibition of cell division |
US5897880A (en) * | 1995-09-29 | 1999-04-27 | Lam Pharmaceuticals, Llc. | Topical drug preparations |
WO1997028794A1 (fr) * | 1996-02-07 | 1997-08-14 | Tsumura & Co. | Solution aqueuse transparente de diclofenac sodique, compositions medicinales, et utilisations |
KR19990026792A (ko) * | 1997-09-26 | 1999-04-15 | 김윤 | 디클로페낙 디에틸암모늄염을 함유한 매트릭스형 패취제제 |
US6586000B2 (en) * | 1999-12-16 | 2003-07-01 | Dermatrends, Inc. | Hydroxide-releasing agents as skin permeation enhancers |
ATE517614T1 (de) * | 2000-04-18 | 2011-08-15 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | Pflaster enthaltend einen anti-inflammatorischen wirkstoff |
JP4865958B2 (ja) * | 2001-05-23 | 2012-02-01 | 株式会社トクホン | 鎮痛抗炎症局所作用型の貼付剤 |
ITMI20111355A1 (it) | 2011-07-20 | 2013-01-21 | Epifarma Srl | Cerotto transdermico contenente diclofenac e tiocolchicoside |
WO2014068600A1 (en) | 2012-11-02 | 2014-05-08 | Zydus Technologies Limited | Stable transdermal pharmaceutical drug delivery system comprising diclofenac |
US9012402B1 (en) | 2014-06-11 | 2015-04-21 | James Blanchard | Gel for topical delivery of NSAIDs to provide relief of musculoskeletal pain and methods for its preparation |
US10821075B1 (en) | 2017-07-12 | 2020-11-03 | James Blanchard | Compositions for topical application of a medicaments onto a mammalian body surface |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3558690A (en) * | 1965-04-08 | 1971-01-26 | Gelgy Chemical Corp | Substituted derivatives of 2-anilinophenylacetic acids and a process of preparation |
US3989816A (en) * | 1975-06-19 | 1976-11-02 | Nelson Research & Development Company | Vehicle composition containing 1-substituted azacycloheptan-2-ones |
US4316893A (en) * | 1975-06-19 | 1982-02-23 | Nelson Research & Development Co. | Vehicle composition containing 1-substituted azacycloalkan-2-ones |
US4405616A (en) * | 1975-06-19 | 1983-09-20 | Nelson Research & Development Company | Penetration enhancers for transdermal drug delivery of systemic agents |
US4444762A (en) * | 1980-04-04 | 1984-04-24 | Nelson Research & Development Company | Vehicle composition containing 1-substituted azacyclopentan-2-ones |
CH655656B (de) * | 1982-10-07 | 1986-05-15 | ||
CA1225594A (en) * | 1983-05-20 | 1987-08-18 | Jourge Heller | Method for percutaneously administering physiologically active agents |
EP0139127A1 (de) * | 1983-08-22 | 1985-05-02 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Vorrichtung zur transdermalen Abgabe von Heilmitteln und ihre Herstellung |
DE3344691A1 (de) * | 1983-12-10 | 1985-06-20 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Wirkstoffabgasesysteme |
JPS60156080A (ja) * | 1984-01-25 | 1985-08-16 | Konishiroku Photo Ind Co Ltd | 温度制御手段を備えた複写装置 |
GB2156215B (en) * | 1984-03-05 | 1988-03-02 | Nitto Electric Ind Co | Percutaneous absorption type adhesive pharmaceutical preparation |
JPH06104624B2 (ja) * | 1986-05-07 | 1994-12-21 | 太郎 小木曽 | 経皮吸収剤 |
-
1986
- 1986-06-27 CH CH2597/86A patent/CH666621A5/de not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-06-22 PH PH35441A patent/PH26781A/en unknown
- 1987-06-22 MY MYPI87000861A patent/MY101570A/en unknown
- 1987-06-23 GB GB8714625A patent/GB2192539B/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-24 DE DE19873720896 patent/DE3720896A1/de not_active Withdrawn
- 1987-06-24 LU LU86929A patent/LU86929A1/de unknown
- 1987-06-24 BE BE8700692A patent/BE1000233A4/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-06-24 PT PT85158A patent/PT85158B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-06-24 FI FI872808A patent/FI872808A/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-06-24 IT IT8748097A patent/IT1216827B/it active
- 1987-06-25 SE SE8702642A patent/SE8702642L/xx not_active Application Discontinuation
- 1987-06-25 CA CA000540502A patent/CA1315692C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-06-25 DD DD87304164A patent/DD263448A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-06-25 AT AT0160487A patent/AT397199B/de not_active IP Right Cessation
- 1987-06-25 GR GR871002A patent/GR871002B/el unknown
- 1987-06-25 FR FR8708961A patent/FR2601588B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-26 DK DK326587A patent/DK326587A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-06-26 NZ NZ220861A patent/NZ220861A/xx unknown
- 1987-06-26 HU HU872910A patent/HU197984B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-06-26 AU AU74762/87A patent/AU612323B2/en not_active Ceased
- 1987-06-26 ES ES8701870A patent/ES2010224A6/es not_active Expired
- 1987-06-26 ZA ZA874621A patent/ZA874621B/xx unknown
- 1987-06-26 NL NL8701508A patent/NL8701508A/nl not_active Application Discontinuation
- 1987-06-26 NO NO872685A patent/NO872685L/no unknown
- 1987-06-26 JP JP62157951A patent/JPS638329A/ja active Pending
- 1987-06-26 KR KR1019870006498A patent/KR880000093A/ko not_active Application Discontinuation
-
1989
- 1989-05-05 US US07/348,325 patent/US4999379A/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0498011A1 (de) * | 1991-02-07 | 1992-08-12 | HEUMANN PHARMA GMBH & CO | Neue Salze der 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung für topisch anwendbare pharmazeutische Zubereitungen |
US5254583A (en) * | 1991-02-07 | 1993-10-19 | Heumann Pharma Gmbh & Co. | Salts of 2-(2,6-dichloroanilino)-phenylacetic acid, a process for their preparation and their use for pharmaceutical preparations to be applied locally |
DE4313402A1 (de) * | 1993-04-23 | 1994-10-27 | Hexal Pharma Gmbh | Transdermale Wirkstoffzubereitung |
DE102007038413A1 (de) * | 2007-08-09 | 2009-02-12 | Beiersdorf Ag | Kosmetische Emulgatorkombination |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE3720896A1 (de) | Neue topisch applizierbare pharamzeutische zusammensetzungen mit systemischer wirkung | |
DE69615399T2 (de) | Triacetin zur erhöhung der transdermalen penetration | |
DE69326461T2 (de) | Verwendung von glyzerin zur dämpfung der transdermalen arzneimittelverabreichung | |
DE3222800C2 (de) | ||
DE69430917T2 (de) | 3-l-MENTHOXY-PROPANE-1, 2-DIOL ALS LÖSUNGSVERMITTLER UND EXTERNE ZUBEREITUNG, DIE DIESEN ENTHÄLT | |
DE69524614T2 (de) | Arzneimittelbestandteile einschliesslich eines n-substituierten o-toluidinderivats und transdermal absorbierbare zubereitung | |
AU5240998A (en) | Fatty acid esters of glycolic acid and its salts as permeation enhancers | |
EP1027889B1 (de) | Mittel zur transdermalen Applikation enthaltend Ergolin-Derivate | |
EP0370220A1 (de) | Mittel zur transdermalen Applikation enthaltend Gestoden | |
DE69217658T2 (de) | Medetomidine zusammensetzungen für die transdermale verabreichung | |
DE60311449T2 (de) | Transdermales therapeutisches system mit zwei übereinanderliegenden matrixschichten, die verschiedene affinitäten zum enthaltenen wirkstoff ausweisen | |
DE2604718A1 (de) | Therapeutische vorrichtung zur verabreichung von skopolaminbase | |
DE3905051C2 (de) | ||
DE69231709T2 (de) | 4-substituierte imidazole enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen zur transdermalen verabreichung | |
DD300353A5 (de) | Topische formulierungen | |
EP0742716B1 (de) | Pharmazeutische zusammensetzung zur systemischen transdermalen verabreichung mit dem wirkstoff morphin-6-glucuronid | |
EP0460143B1 (de) | Mittel zur transdermalen applikation enthaltend rolipram | |
KR100192149B1 (ko) | 경피 투여형 제제 | |
EP0659079B1 (de) | Transdermales therapeutisches system mit pentylentetrazol als wirkstoff | |
EP4125827A1 (de) | Dmeh - enhancer | |
El-Kattan | Optimization and characterization of drug percutaneous permeation |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8141 | Disposal/no request for examination |