HU197984B - Method for obtaining of novel-system-effect local applicable pharmaceutical prreparations containing dichlorenac or its salt agent - Google Patents
Method for obtaining of novel-system-effect local applicable pharmaceutical prreparations containing dichlorenac or its salt agent Download PDFInfo
- Publication number
- HU197984B HU197984B HU872910A HU291087A HU197984B HU 197984 B HU197984 B HU 197984B HU 872910 A HU872910 A HU 872910A HU 291087 A HU291087 A HU 291087A HU 197984 B HU197984 B HU 197984B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- diclofenac
- salt
- dodecyl
- prreparations
- dichlorenac
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új, szisztémiás hatású, helyileg alkalmazható hatóanyagként diclofenacot vagy sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Hatóanyagok helyi alkalmazását gyakran olyan esetekben javallják, amelyekben az orális, ill. parenterális adagolási forma nem elviselhető, kockázatos vagy mellékhatásai vannak. így a bőrön való helyi alkalmazás akkor előnyös, ha a hatóanyagoknak a gyomor-bélrendszer megkerülésével szisztémíássan kell hatni.
A nyilvánosságra hozott 60,214,744 sz. japán szabadalmi bejelentés (C.A. referátum 104: 116111 g) topikus készítményt ismertet, amely Propranololt és 2-pirrolidino-5-karbonsav-heptil-észtert tartalmaz; utóbbit a Propranolol abszorpcióját gyorsító segédanyagként említik. A nyilvánosságra hozott 147· 476 sz. európai szabadalmi bejelentésben gélszerű készítményt írnak le Diclofenac-nátriumra.
A 3 336 047 számú NSZK szabadalmi bejelentésben helyileg alkalmazható gyógyszerkészítményeket ismertetnek, amelyek dietil-ammónium-2-(2,6-diklór-anilino)-íenil-acetáttal, mint hatóanyaggal képzett olaj/ /víz emulzión alapulnak.
A találmányunknak az volt a feladata, hogy helyileg alkalmazható, olyan gyógyszerészeti készítményt állítsunk elő, amely Diclofenac hatóanyagot, vagy ennek egy sóját tartalmazza, és amely jobb penetrációs tulajdonságokkal és reszorpcióval tűnik ki.
Ezt a feladatot a találmány szerint a következő eljárással oldjuk meg: eljárás Diclofenacot [2-(2,6-diklór-anilino) -fenil-ecetsavat] vagy gyógyszerészetileg alkalmazható sóját tartalmazó, megnövelt permeáció képességű gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek topikus felhasználásra alkalmas, testhőmérsékleten folyékony paraffinokat és adott esetben további perkutántopikumokhoz alkalmazható segédanyagokat tartalmaznak; a megoldást az jellemzi, hogy permeációképességet növelő vegyületként Ν,Ν-dimetil-lauroiI-amidot vagy 1-n-dodecil-aza-cikloheptan-2-ont alkalmazunk.
A Diclofenac, o-(2,6-diklór-anilino)-fenil-ecetsav gyógyszerészetileg alkalmazható sója különösen egy alkálifémsó, pl. a nátrium-, vagy káliumsó, egy aminnal, pl. egy mono-, di- vagy tri-(l—4 szénatomos alkil)-aminnal, pl. dietil-, vagy trietil-aminnal, hidroxi-(2—4 szénatomos alkil)-aminnal, pl. etanol-amnnal, (hidroxi-2—4 szénatomos alkil) (1—4 szénatomos alkil)2-aminnal, pl. dimetil-etanol-aminnal alkotott bázisaddíciós só vagy egy kvaterner ammóniumsó, pl. a Diclofenac tetrametil-ammónium-sója vagy kolinsója.
Az Ν,Ν-dimetil-lauroil-amid és az 1-n-dodecil-aza-cikloheptan-2-on gyógyszerkészítményekben permeációt növelő hatású és fokozni képesek a Diclofenac vagy sójá2 nak a bőrön keresztüli, időegységre vonatkoztatott áthaladási mennyiségét.
Meglepő és előre nem látható volt, hogy a Diclofenac az említett két segédanyag valamelyikével kombinálva transzdermálisan különösen jól alkalmazható készítményt eredményez.
A topikus felhasználásra alkalmas, testhőmérsékleten folyékony paraffinok különösen a tisztított, átlátszó, olajos, íztelen és szagtalan elegyei a telített alifás vagy cikloalifás szénhidrogéneknek, pl. a sűrűn-, vagy híganfolyó paraffin vagy vazelinolaj.
Előnyös a sürűnfolyó paraffin, 300°C feletti forrásponttal és a gyógyszerkönyvekben, pl. DAB, OeAB, Helv., USP vagy CF és másokban megadott sűrűség- és viszkozitás értékekkel, pl. 0,865—0,90 és >120±20 cP (DAB7, OeAB9), 0,845—0,905 és >38,1 cSt (37,8°C-USPXIX), 0,865—0,895 és >40 cP (Helv.VI) vagy 0,860—0,885 és 37 cSt (50°C-CF 65), valamint az említett gyógyszerkönyvekben megadott tisztasági előírásokkal, ill. szennyeződések felső határával.
Perkután topikumok előállítására az olyan segédanyagok előnyösek, amelyek alkalmasak kb. 0,5—5% hatóanyagot tartalmazó krémek, kenőcsök, gélek, paszták vagy habok, valamint különösen bőrön keresztül ható terápiás rendszerek előállítására.
A találmány szerinti megoldást az jellemzi, hogy a fentiekben említett a) komponens penetrációképességét növelő vegyületként Ν,Ν-dimetil-lauroil-amidot vagy í-n-dodecil aza-dimetil-lauroil-amidot vagy 1-n-dode<il-aza-cikloheptan-2-ont alkalmazunk.
A krémek olaj a vízben (o/v) emulziók. Az olajos fázisra elsősorban zsíralkoholokat használunk, például lauril-, cetii-, vagy sztearil-alkoholt, zsírsavakat, pl. palmitin-, vagy sztearinsavat, folyékony-szilárd viaszokat, pl. izopropil-mirisztátot, természetes vagy parciálisan szintetikus zsírokat, pl. kókusz-zsírsav-trigliceridet, keményített olajokat, pl. hidrogénezett földimogyoró-, vagy ricinusolajat, vagy a glicerin zsírsav-parciális -észtereit, pl. glicerin-mono-, vagy glicerin-disztearátot. Mivel emulgeátorok főként hidrofil tulajdonságú felületaktív anyagok alkalmasak, pl. nemionos tenzidek, pl. polialkoholok zsírsav-észterei, vagy azok etilén-oxid-adduktumai, mint a poliglicerin-zsírsav-észter vagy a p^lioxi-etilén-szorbitán-zsírsav-észter (Tween , ICI), továbbá polioxi-etilén-zsírajkohol-éterek, vagy -zsírsav-észterek, vagy anionos tenzidek, mint zsíralkohol-szulfátok alkálifémsói, pl. nátrium-lauril-szulfát, Tiátrium-cetil-szulfát vagy nátrium-sztearil-szulfát, melyeket szokás szerint a nevezett zsíralkoholok, pl. cetil-alkohol vagy sztearil-alkohol, jelenlétében alkalmazunk. A vizes fázishoz többek között olyan anyagokat adagolunk, melyek a krémek kiszáradását gátolják, pl. polialkoholokat, mint a glicin, szorbit, propilén-glikol és/vagy
-2197984 polietilén-glikolok, továbbá konzerváló szereket, illatosító anyagokat stb.
A kenőcsök víz az olajban (v/o) emulziók. Mint olajos fázist az előzőekben, a c) pont alatt nevezett komponenseket alkalmazzuk, különösen a híganfolyó paraffint, amelyhez a vízmegkötő képesség javítása céljából előnyösen zsíralkoholokat, vagy azokból képezett észtereket — pl. cetil-alkoholt vagy gyapi júzsír-alkoholokat, ill. gyapjúzsírt — adunk, i Emulgeátorokként alkalmasak lipofil anya< gok, mint a szorbitán-zsírsav-észterek (SpanR: Atlas), pl. a szorbitán-oleát és/vagy ; szorbitán-izosztearát. A vizes fázishoz adagolunk még többek között nedvességet tartó szert, mint polialkoholokat, pl. glicerint, propilén-glikolt, szorbitot és/vagy polietilén-glikolt, valamint konzerváló szert, illatosító anyagokat, stb,
A kenőcsök ezenkívül vízmentesek lehetnek és alapként az előbbiekben, a c) pontban említett komponenseket tartalmazhatják, különösen híganfolyó paraffint, továbbá az említett természetes, vagy parciálisán szintetikus zsírokat, pl. kókusz-zsírsav-trigliceridet, keményített olajokat, pl. hidrogénezett földimogyoró-, vagy ricinusolajat, a glicerin zsírsav-parciális-észtereit, pl. glicerin-mono- és -disztearátot, szilikonokat, pl. poli-dimetil-sziloxánokat, pl. hexametil-disziloxánt, vagy oktametil-trisziloxánt, valamint pl. — a víztartalmú kenőcsökkel kapcsolatban említett — vízfelvevő képességet növelő zsíralkoholokat, emulgeátorokat és/vagy más adalékokat.
Géleknél különbséget teszünk vizes, vízmentes vagy vízszegény gélek között, melyek duzzadóképes, gélképző anyagokból állnak. Elsősorban alkalmasak az átlátszó hidrogélek, melyek alapja anorganikus vagy s organikus makromolekula. Gélképző tulaj* donságú makromolekuláris anorganikus komponensek túlnyomóan víztartalmú, vagy vízfelvevő szilikátok, mint az alumínium-szilikátok, pl. bentonit, magnézium-alumínium-szilikátok, pl. Veegum -Vanderbilt Exp.Corp. vagy kolloid kovasav, pl. AerosilK-Degussa. Makromolekuláris szerves anyagokként például a természetes, fél szintetikus vagy szintetikus polimereket alkalmazzuk. A természetes és félszintetikus polimerek például különböző szénhidrát alkotórészekből álló poliszacharidokból származnak, amilyen a cellulóz, keményítő, tragant, gumiarábikum, agar-agar, zselatin, alginsav és sói, pl. nátrium-alginát és származékai rövidszénláncú alkil-cellulózok, pl. metil-, vagy etil-cellulóz, karboxi-cellulózok vagy hidroxi-(rövidszénláncú - alkil) -cél lulózok, pl. karboxi‘metil-cellulóz, vagy hidroxi-propil-cellulóz. A szintetikus, gélképző polimerek alkotórészei pl. telítetlen, szubsztituáit alifás vegyületek, mint a vinil-alkohol, vinil-pirrolidon, akril- vagy metakrilsav. Ilyen polimerekre példák a polivinií-alkohol származékok, mint a poliviol, polivinil-pirrolidin. mint a Kollir
R ’R dón -BASF vagy Polyplasdon -General Analine poliakrilát, ill. polimetakrilát, mint a Rohagit S -Rohm und Haas. A gélekhez szokásos adalékanyagokat, így konzerváló és illatosító anyagokat adhatunk.
A paszták olyan krémek vagy kenőcsök, melyek a fent nevezett alkotórészekből és váladékot abszorbeáló púder alkotórészekből állnak, amilyenek a fém-oxidok pl. a ti10 tán-oxid vagy cink-oxid, továbbá talkum és/vagy alumínium-szilikátok, melyeknek az a feladata, hogy a nedvességet vagy váladékot megkössék.
A habokat pl. nyomótartályból adagoljuk és aeroszol formában lévő folyékony olaj/ /víz emulziók, mimellett hatóanyagként halogénezett vagy nem-halogénezett szénhidrogének, amilyenek a klór-fluor-rövidszénláncú alkánok, pl. a diklór-difluor-metán vagy diklór-tetrafluor-etán, vagy alkánok pl. propán vagy bután alkalmazhatók. Olajíázisként zsíralkoholokat, pl. cetil-alkoholt, zsírsav-észtereket, pl. izopropil-mirisztátot és/vagy más viaszokat használunk. Emulgeátorként többek között főként hidrofil tulajdonságú emulgeátorok elegyét használjuk, mint a poliox^-etilén-szorbitán-zsírsav-észtert (Tween ) főként liofil tulajdonságú emulgeátorokkalg mint a szorbitán-zsírsav-észter
3Q (Span ). Ehhez jönnek a szokásos adalékok, mint konzerválóanyag stb.
Az ilyen perkután topikumokkal szemben előnyösek a transzdermális terápiás rendszerek (TTS), mivel ilyen rendszerekben a hatóanyag folytonos leadása a bőrön keresztül hosszabb időtartamon keresztül, kb. 24 órától egy hétig megy végbe a gélekkel vagy kenőcsökkel ellentétben, melyeket adott esetben egy nap alatt többször fel kell vinni.
Transzdermális terápiás rendszerek segítségével az időegységre vonatkoztatva azonos hatóanyag mennyiséget alkalmazhatunk és ezzel egyenletes szisztémiás hatást érünk el.
Transzdermális terápiás rendszerekként 45 felhasználhatók a 3 598 122, 3 598 1 23, 3 797 494 és 4 060 084 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban leírt, előnyösen a DE-A-26 04718 számú NSZK5θ beli szabadalmi leírásban, illetve a 4 031 894 és 4 262 003 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt, vagy H.Achse, Schweiz. Rundschau Med. (Praxis) 74, Nr.ll, 257—260 (1985) idézetben leírt 5g transzdermális terápiás rendszerek, pl. mátrix- vagy monolit rendszerek, vagy membrán-kontrollált rendszerek, mimellett ez az alkalmazás nem korlátozódik az ezen publikációkban leírt transzdermális terápiás rendszerekre. Az előnyös transzdermális terápiás rendszer a DE-A-26 04718 számú NSZK szabadalmi leírás szerint egy tapaszszerü feltét formában lévő rendszer, amely a hatóanyagot, pl. a Diclofenac-nátrium-sót, transzdermálisan mellékhatások kiküszöbölésével, θ5 közvetlenül kb. 10—200 pg/cm2 kezdeti ada3
-3197984 golási mennyiségben a bőrre leadja és ezt követően. 0,3—5 pg/h mennyiségben felszabadítja, úgy, hogy a plazmában lévő hatóanyag tartalom közelítően konstansan marad.
Membrán-kontrollált rendszerekben a feltét többrétegű lemezekből állhat, amelyek a felhasználási felület irányában nézve a következő rétegeket képezik:
a) egy védő hátsóoldal;
b) egy gélszerű ásványolaj-polimer szénhidrogénhatóanyag rezervoár a permeációt erősítő anyagnak, amely a konstans adagolás céljából a forrást jelenti;
c) egy membrán, amely a konstans leadási sebességet részben szabályozza; és
d) egy gélszerű ásványolaj-polimer szénhidrogén-hatóanyag-ragasztóréteg, amely a kezdeti lökésszerű dózis forrásaként szolgál, valamint további ragasztószerek, melyekkel a feltét, egy védőfólia eltávolítása után, a bőrön rögzítődik.
A nevezett transzdermális terápiás rendszerekben polimer szénhidrogéneket alkalmazunk, pl. alifás, cikloalifás-aliíás vagy alifás-aromás alapmolekulájú polimereket, pl. polipropilént, polibutilént, pol ibutil -éti lént, polipropi 1-etilént, vagy polisztirolt.
A gélszerű, b) ásványoiaj-müanyag-hatónya^ rezervoárban a hatóanyag, pl. Vollaren részben fel van oldva, részben feloldatlanul homogénen diszpergálódik a gélszerű elegyben, amely 25°C-on 10—100 cP viszkozitású ásványolajból, egy polimer szénhidrogénből, pl. poliizobuténből és a permeációt javító anyagból, pl. 1-n-dodecil-azacikloheptán-2-on-ból áll. Az ásványolajból és polimer szénhidrogénből álló elegy tapadószerként hat és a ragasztószerü feltétet összetartja. Az ásványolajat azonkívül mint vivőanyagot (vehikulum) alkalmazzuk a hatóanyag számára, amely ásványolajban csak korlátozottan (kb. 2 mg/ml) oldódik. A maximális hatóanyag mennyiséget a rezervoár rétegben úgy választjuk meg, hogy az ásványolaj lényegében a ragasztószerű feltét teljes leadási idejében a hatóanyaggal telítve van.
A többrétegű laminátum következő rétege egy c) permeábilis réteg, pl. egy mikropórusos membrán, melynek pórusai a fent leírt vehikulummal vannak megtöltve és amely szabályozza azt a sebességet, mellyel a hatóanyag a bőrre adagolódik. A hatóanyag áthatolását a félig áteresztő membránon és a membrán rátét felületét úgy kell megválasztani, hogy a hatóanyag a rezervoár-rétegből lényégében konstans sebességgel kb. 0,3--5 pg/h határon belül adagolódjék a bőrre. A szemipermeábilis membránt polimer anyagból állítjuk elő, melyen keresztül a hatóanyag diffúzióval tud áthatolni. Azokat a polimereket, melyek ilyen membránok előállítására alkalmasak, az előbb felsorolt publikációkban írtuk le, ilyenek pl. a polipropilén, poliakrilátok, polivini 1 -klorid, poliésztert rek, szilikonozott poliészter-fóliák, cellulóz-acetát, cellulóz-nitrát, poliakril-nitrát, etilén kopolimerjei más monomerekkel, pl. vinil-aceláttal, vagy organo-polisziloxán-kaucsuk.
A laminátum tapadó rétegként megnevezett d) rétege lényegében azonos alkotórészekből tevődik össze, mint a már leírt b) réteg, hatóanyagként pl. a Dielofenac-Na-sót tartalmazza, amely a lökésszerű adagolást idézi elő az alkalmazás kezdeténél. Az erősen tapadó d) réteg segítségével pl. amely poliizobutén ragasztóanyagból áll, erősítjük a tapasz-szerű feltétet a bőrre, miután egy lehúzható védőréteget, pl. alumínium-fóliát, közvetlenül a használat előtt eltávolítottunk.
A találmány tárgya a Diclofenac [2-(2,6-diklór-anilinoj-fenil-ecetsav] nátrium-, kálium- vagy dietil-ammónium-sóját tartalmazó, megnövelt permeációképességű gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik, amelynél a permeációképességet növelő vegyületként 1-n-dodecil-aza-cikloheptan-2-ont alkalmazunk.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények, mint helyileg alkalmazható formák, különösen bőrön keresztüli (transzdermális) terápiás rendszerekként alkalmazhatók, fájdalmi állapotok, gyulladások és/vagy reumás megbetegedések kezelésére melegvérűek (emberek és állatok) esetében. Napi dózismennyiség (TTS) kb. 25—200 mg hatóanyag lehet.
A találmány szerinti készítményt úgy állítjuk elő, hogy a Diclofenacot, vagy gyógyszerészetileg alkalmazható sóját, az N,N-dimctil-lauroil-amidot vagy az 1-n-dodecil-aza-cikloheptan 2-ont és a topikus alkalmazásra megfelelő folyékony paraffinokat és adott esetben a további, perkutántopikumokhoz alkalmazható segédanyagokat a szülkséges arányban összekeverjük és a kapott keverékei topikus készítményekké — pl. krémekké, kenőcsökké, gélekké, pasztákká vagy habokká vagy különösen transzdermális terápiás rendszerekké — feldolgozzuk.
A Diclofenac és sói ismertek, lásd Merck Index 1983. No. 3066.
Az Ν,Ν-dimetil-lauroil-amid penetrációs szerként való alkalmazása szisztémiás hatás elérésére ismert, például a 4 031 894 sz. amerikai szabadalmi leírásból.
Az l-n-dodecil-aza-cikloheptan-2-on penetrációs szerként való felhasználását topikus alkalmazásra a 3 989 816 sz. amerikai szabadalmi leírásban ismertetik.
Az l-n-dodeciI-aza-cikloheptan-2-on topikusan alkalmazott hatóanyagok szisztémiás hatásának elérésére penetrációs szerként való alkalmazását a 4 405 616 sz. amerikai szabadalmi leírásban írják le.
Az itt leírt irodalmi helyeken szereplő útmutatások a hatóanyag transzdermális alkalmazhatóságát illetően semmiféle kítanítást nem tartalmaznak arra vonatkozóan, hogy
-4197984 a Diclofenac különösen jól alkalmazható. A következő példák szemléltetik a találmányt:
1. példa
Kísérleti leírás
1. Anyagok
1.1 Diclofenac-nátrium-(puriss)
1.2 l-n-dodecil-aza-cikloheptan-2-on
1.3 N,N-dimetil-lauroil-amid
1.4 ásványolaj (puriss)
2. Eljárás
Egy kb. 3x3 cm nagyságú sertés epidermisz darabot egy diffúziós cellába helyezünk T.J.Eranz, J.Invert Dermatol, 64. 190—195 (1875) megadott módszere szerint. Az alsó akceptor-szakaszba izotóniás, pH=7,4-es foszfát-puffer-oldatot teszünk és a felső donor szakaszba mindig a következő elegyet töltjük:
a) Diclofenac-Na túltelített oldatát, ill. szuszpenzióját (kb. 5%-os) ásványolajba (alaphordozó);
b) Diclofenac-Na túltelített oldatát, ill. szuszpenzióját az alapvehikuliímban a permeációt elősegítő 1-n-dodecil-aza-cikloheptan-2-onnal elegyítve;
c) Diclofenac-Na túltelített oldatát, ill. szuszpenzióját az alapvehikulumban a permeációt javító dimetil-lauroíl-amiddal elegyítve. Minden egyes próbánál mérjük a permeábilitást egy 24 órás időtartam alatt 3,6 és 24 óra múlva. A Diclofenac tartalmat a diffúziós cella akceptorszakaszában HPLC-vel határozzuk meg. A megállapított koncentrációkból kiszámítjuk a kísérlet megkezdése óta az epidermiszen keresztül áthatolt, Diclofe15 nac mennyiségét pro cm2 (kumulatív permeáció), valamint a Diclofenac átfolyását a viszszamaradó időtaramban cm2-re és órára vonatkoztatva. A következő értékeket találtuk:
Táblázat
| Permeáció javító koncentráció [tömegZ] | Kumulatív permeacio 0-24 h2 [pg/cm2j | Átfolyás [ jjg/cmz ,h ] | ||
| 0-3 h | > 24 h | |||
| a) Alap-venikulum | 36 | 2,5 | 1,4 | |
| + diclofenac-Na | — | |||
| b) 1-n-dodecil-aza- | 5 | 240 | 20 | 5 |
| -c ik1oh ep t an-2-on | ||||
| + alap-venikulum | ||||
| + diclofenac-Na | 20 | 1 1300 | 19 | 610 |
| c) dimetil-lauroil-amid | 5 | 2800 | 43 | 140 |
| + alap-venikulum | ||||
| + diclofenac-Na | 20 | 7100 | 27 | 360 |
2. példa
Transzdermális rendszer folyadékkal töltött porózus rezervoárral
Zsugorított polipropilénből készített köralakú fólia darabot, mely 1 mm vastagságú és 3,6 cm átmérőjű, közepes pórusbősége 5 pm és relatív pórustérfogata 20%, centrikusán felragasztunk egy Orvosi szilikon ragasztóval (Dow Corning) bevont poliészter fóliára (Mylar ), melynek vastagsága 20pm és átmérője 5,5 cm. Vákuumszekrényben a következő elegy 200 mg-ját visszük rá és szellőztetés mellett a porózus fóliába préseljük:
g Diclofenac-Na g l-n-dodecil-aza-cikloheptán-2-on g híganfolyó paraffinolaj
0,1 g TweenR 80
Az elegy előállítása céljából a Diclofenac-Na-sót egy üveggyöngy malomban (Dynomill ) 1 μπι-mál kisebb finomságúra meg50 őröljük.
3. példa
Transzdermális rendszer folyékony töltött tokalakú rezervoárral
Poliészter/polietilén kombinált fóliából és 55 borító^óliaként porózus polipropilénből (Celanesej mint kontrollmembránból a kerület mentén történő termikus lezárással állítunk elő egy 10 cm2-es tokot. A szélén egy beszúráson keresztül egy injekcióstüvel 250 mg, θθ a 2. példa szerinti elegyet töltünk és a beszúrás helyét termikusán behegesztjük. A megtöltött rendszert orvosi tapasz segítségével a bőrön elhelyezzük.
4. példa
Transzdermális rendszer monolit-rezer65 voárral
-5197984 g Diclofenac-Na-ot 100 g 1-n-dodecil-aza-cikloheptan-2-on-ban szuszpendálunk és az üveggyöngy malomban 1 μπι-nál kisebb finomságára őröljük. Ezt a szuszpenziót egy felfűtött keverőben 80°C-on 100 g poliizobu- 5 tilénnel (móltömeg: 5 000 000) és 225 g poliizobutilénnel (móltömeg: 30 000) összekeverjük. A keveréket 1 mm vastagságú lapra préseljük és ezt befedjük egyik oldalon egy 20 μπι vastagságú, poliészterből álló fe- 10 dőfóliával és a másik oldalon egy, a használat előtt eltávolítandó, lehúzó fóliával, mely 20 μπι vastagságú, szilikonozott poliészterből áll. A befedett lapból 10 cm2 felületű transzdermális rendszert vágunk ki. 15
5. példa
Transzdermális rendszer rétegezett rezervoárral és kontroli-membránnal g Diclofenac-Na-t 100 g dimetil-lauroil-amidban szuszpendálunk és — mint a 4. pél- 20 dában — poliizobutilénnel plasztikus masszává dolgozunk. Ebből a masszából külön préselünk 1 mm és 0,1 mm vastagságú lapokat. Porózus polipropilén fóliát átitatunk dimetil-lauroil-amiddal és a következő rétegeket ré- 25 tegezzük össze:
pm-os poliészter fólia, mint borítófólia, mm-es lap, mint rezervoár, átitatott polipropilén fólia, mint kontroll membrán, 30
0,1 mm-es lap, mint kontakt ragasztó felület kezdeti dózissal és pm-os szilikonozott poliészter fólia mint lehúzó fólia.
Ebből a laminátumból 10—40 cm2 felületű 35 transzdermális rendszereket vágunk ki.
6. példa kísérleti személyre, mindegyikre 3—3 tömítőgyűrűvel ellátott 2,5 cm2 felületű lapos teflonkamrát ragasztunk a mellkas intakt bőrére (összesen 7,5 cm2). Mindegyik kamrát megtöltjük egy olyan formával, mely 10 mg Diclofenac-Na-ból, 10 mg 1-n-dodecil-aza-cikloheptán-2-on-ből és 30 mg paraffin olajból áll (összesen 30 mg Diclofenac-Na) és 24 órán át az alkalmazási helyen hagyjuk. Vizeletet gyűjtünk 0—5, 5—10, 10—24 és 24—48 órai időközökben és a kiváló hatóanyagra megvizsgáljuk.
A kiválasztásból 0,35 pg/cm2, 24 óra átlagos Diclofenac-Na-adagolás számítható ki.
Claims (2)
1. Eljárás Diclofenacot 2-(2,6-diklór-anilino) -fenil-ecetsavat] vagy gyógyszerészetileg alkalmazható sóját tartalmazó, megnövelt permeációképességű gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek topikus felhasználásra alkalmas, testhőmérsékleten folyékony paraffinokat és adott esetben további, perkutántopikumokhoz alkalmazható segédanyagokat tartalmaznak, azzal jellemezve, hogy permeációképességet növelő vegyületként N,N-dimetil-lauroil-amidot vagy 1-n-dodecil-aza-cikloheptán-2-ont alkalmazunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás Diclofenac [2- (2,6-diklór-anilino) - fenil-ecetsav]nátrium-, kálium- vagy dietil-ammónium-sóját tartalmazó, megnövelt permeációképességű gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy permeációképességet növelő vegyületként 1-n-dodecil-aza-cikloheptán-2-ont alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH2597/86A CH666621A5 (de) | 1986-06-27 | 1986-06-27 | Topisch applizierbare pharmazeutische zusammensetzungen mit systemischer wirkung. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT44180A HUT44180A (en) | 1988-02-29 |
| HU197984B true HU197984B (en) | 1989-07-28 |
Family
ID=4237351
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU872910A HU197984B (en) | 1986-06-27 | 1987-06-26 | Method for obtaining of novel-system-effect local applicable pharmaceutical prreparations containing dichlorenac or its salt agent |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4999379A (hu) |
| JP (1) | JPS638329A (hu) |
| KR (1) | KR880000093A (hu) |
| AT (1) | AT397199B (hu) |
| AU (1) | AU612323B2 (hu) |
| BE (1) | BE1000233A4 (hu) |
| CA (1) | CA1315692C (hu) |
| CH (1) | CH666621A5 (hu) |
| DD (1) | DD263448A5 (hu) |
| DE (1) | DE3720896A1 (hu) |
| DK (1) | DK326587A (hu) |
| ES (1) | ES2010224A6 (hu) |
| FI (1) | FI872808A (hu) |
| FR (1) | FR2601588B1 (hu) |
| GB (1) | GB2192539B (hu) |
| GR (1) | GR871002B (hu) |
| HU (1) | HU197984B (hu) |
| IT (1) | IT1216827B (hu) |
| LU (1) | LU86929A1 (hu) |
| MY (1) | MY101570A (hu) |
| NL (1) | NL8701508A (hu) |
| NO (1) | NO872685L (hu) |
| NZ (1) | NZ220861A (hu) |
| PH (1) | PH26781A (hu) |
| PT (1) | PT85158B (hu) |
| SE (1) | SE8702642L (hu) |
| ZA (1) | ZA874621B (hu) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4808414A (en) * | 1986-09-29 | 1989-02-28 | Nelson Research & Development Co. | Amide penetration enhancers for transdermal delivery of systemic agents |
| US4902676A (en) * | 1986-09-29 | 1990-02-20 | Nelson Research & Development Co. | Compositions comprising N,N-dialkylalkanamides |
| CA1334646C (en) * | 1988-04-08 | 1995-03-07 | James Vanolden Peck | Transdermal penetration enhancers |
| JPH04193826A (ja) * | 1990-11-27 | 1992-07-13 | Shirogane Seiyaku Kk | ジクロフェナクナトリウム含有の経皮吸収型消炎・鎮痛貼布剤 |
| DE9016291U1 (de) * | 1990-11-30 | 1991-03-28 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | Topisch applizierbare Diclofenac-Zubereitungen |
| EP0498011B1 (de) * | 1991-02-07 | 1995-04-26 | HEUMANN PHARMA GMBH & CO | Neue Salze der 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung für topisch anwendbare pharmazeutische Zubereitungen |
| EP0592569A1 (en) * | 1991-07-03 | 1994-04-20 | Sano Corporation | Composition and method for transdermal delivery of diclofenac |
| JP2523428B2 (ja) * | 1992-12-04 | 1996-08-07 | エスエス製薬株式会社 | 消炎鎮痛ゲル製剤 |
| EP0692975A4 (en) * | 1993-04-08 | 2000-11-29 | Univ Queensland | ADMINISTRATION OF A VASO ACTIVE AND A THERAPEUTIC ACTIVE |
| DE4313402A1 (de) * | 1993-04-23 | 1994-10-27 | Hexal Pharma Gmbh | Transdermale Wirkstoffzubereitung |
| US5474985A (en) * | 1993-12-22 | 1995-12-12 | The Regents Of The University Of California | Preventing and treating elevated intraocular pressure associated with administered or endogenous steroids using non-steroidal cyclooxygenase inhibitors |
| US5795916A (en) * | 1994-08-09 | 1998-08-18 | Tsumura & Co. | Composition of external preparation |
| US5665378A (en) * | 1994-09-30 | 1997-09-09 | Davis; Roosevelt | Transdermal therapeutic formulation |
| WO1996011003A1 (en) * | 1994-10-10 | 1996-04-18 | Novartis Ag | Ophthalmic and aural compositions containing diclofenac potassium |
| US5674888A (en) * | 1995-06-07 | 1997-10-07 | University Of California | Method for the treatment of a trabecular meshwork whose cells are subject to inhibition of cell division |
| US5599535A (en) * | 1995-06-07 | 1997-02-04 | Regents Of The University Of California | Methods for the cyto-protection of the trabecular meshwork |
| US5897880A (en) * | 1995-09-29 | 1999-04-27 | Lam Pharmaceuticals, Llc. | Topical drug preparations |
| US6054484A (en) * | 1996-02-07 | 2000-04-25 | Tsumura & Co. | Transparent aqueous solution of diclofenac sodium and medicinal compositions with the use of the same |
| KR19990026792A (ko) * | 1997-09-26 | 1999-04-15 | 김윤 | 디클로페낙 디에틸암모늄염을 함유한 매트릭스형 패취제제 |
| US6586000B2 (en) * | 1999-12-16 | 2003-07-01 | Dermatrends, Inc. | Hydroxide-releasing agents as skin permeation enhancers |
| US20030149383A1 (en) * | 2000-04-18 | 2003-08-07 | Yasuhiro Ikeura | Patch containing anti-inflammatory agent |
| JP4865958B2 (ja) * | 2001-05-23 | 2012-02-01 | 株式会社トクホン | 鎮痛抗炎症局所作用型の貼付剤 |
| DE102007038413A1 (de) * | 2007-08-09 | 2009-02-12 | Beiersdorf Ag | Kosmetische Emulgatorkombination |
| ITMI20111355A1 (it) | 2011-07-20 | 2013-01-21 | Epifarma Srl | Cerotto transdermico contenente diclofenac e tiocolchicoside |
| WO2014068600A1 (en) | 2012-11-02 | 2014-05-08 | Zydus Technologies Limited | Stable transdermal pharmaceutical drug delivery system comprising diclofenac |
| US9012402B1 (en) | 2014-06-11 | 2015-04-21 | James Blanchard | Gel for topical delivery of NSAIDs to provide relief of musculoskeletal pain and methods for its preparation |
| US10821075B1 (en) | 2017-07-12 | 2020-11-03 | James Blanchard | Compositions for topical application of a medicaments onto a mammalian body surface |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3558690A (en) * | 1965-04-08 | 1971-01-26 | Gelgy Chemical Corp | Substituted derivatives of 2-anilinophenylacetic acids and a process of preparation |
| US3989816A (en) * | 1975-06-19 | 1976-11-02 | Nelson Research & Development Company | Vehicle composition containing 1-substituted azacycloheptan-2-ones |
| US4405616A (en) * | 1975-06-19 | 1983-09-20 | Nelson Research & Development Company | Penetration enhancers for transdermal drug delivery of systemic agents |
| US4316893A (en) * | 1975-06-19 | 1982-02-23 | Nelson Research & Development Co. | Vehicle composition containing 1-substituted azacycloalkan-2-ones |
| US4444762A (en) * | 1980-04-04 | 1984-04-24 | Nelson Research & Development Company | Vehicle composition containing 1-substituted azacyclopentan-2-ones |
| CH655656B (hu) * | 1982-10-07 | 1986-05-15 | ||
| CA1225594A (en) * | 1983-05-20 | 1987-08-18 | Jourge Heller | Method for percutaneously administering physiologically active agents |
| EP0139127A1 (en) * | 1983-08-22 | 1985-05-02 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Transdermal drug delivery device and its preparation |
| DE3344691A1 (de) * | 1983-12-10 | 1985-06-20 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Wirkstoffabgasesysteme |
| JPS60156080A (ja) * | 1984-01-25 | 1985-08-16 | Konishiroku Photo Ind Co Ltd | 温度制御手段を備えた複写装置 |
| EP0156080B2 (en) * | 1984-03-05 | 1993-10-20 | Nitto Denko Corporation | Percutaneous absorption type adhesive pharmaceutical preparation |
| JPH06104624B2 (ja) * | 1986-05-07 | 1994-12-21 | 太郎 小木曽 | 経皮吸収剤 |
-
1986
- 1986-06-27 CH CH2597/86A patent/CH666621A5/de not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-06-22 MY MYPI87000861A patent/MY101570A/en unknown
- 1987-06-22 PH PH35441A patent/PH26781A/en unknown
- 1987-06-23 GB GB8714625A patent/GB2192539B/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-24 IT IT8748097A patent/IT1216827B/it active
- 1987-06-24 BE BE8700692A patent/BE1000233A4/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-06-24 FI FI872808A patent/FI872808A/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-06-24 PT PT85158A patent/PT85158B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-06-24 DE DE19873720896 patent/DE3720896A1/de not_active Withdrawn
- 1987-06-24 LU LU86929A patent/LU86929A1/de unknown
- 1987-06-25 SE SE8702642A patent/SE8702642L/xx not_active Application Discontinuation
- 1987-06-25 DD DD87304164A patent/DD263448A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-06-25 CA CA000540502A patent/CA1315692C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-06-25 GR GR871002A patent/GR871002B/el unknown
- 1987-06-25 FR FR8708961A patent/FR2601588B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-25 AT AT0160487A patent/AT397199B/de not_active IP Right Cessation
- 1987-06-26 HU HU872910A patent/HU197984B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-06-26 DK DK326587A patent/DK326587A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-06-26 KR KR1019870006498A patent/KR880000093A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-06-26 NZ NZ220861A patent/NZ220861A/xx unknown
- 1987-06-26 NL NL8701508A patent/NL8701508A/nl not_active Application Discontinuation
- 1987-06-26 ES ES8701870A patent/ES2010224A6/es not_active Expired
- 1987-06-26 NO NO872685A patent/NO872685L/no unknown
- 1987-06-26 AU AU74762/87A patent/AU612323B2/en not_active Ceased
- 1987-06-26 ZA ZA874621A patent/ZA874621B/xx unknown
- 1987-06-26 JP JP62157951A patent/JPS638329A/ja active Pending
-
1989
- 1989-05-05 US US07/348,325 patent/US4999379A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU197984B (en) | Method for obtaining of novel-system-effect local applicable pharmaceutical prreparations containing dichlorenac or its salt agent | |
| AU646606B2 (en) | Transdermal administration of buprenorphine | |
| AU2015258459B2 (en) | Use of semi-fluorinated alkanes in transdermal therapeutic systems | |
| US5601839A (en) | Triacetin as a penetration enhancer for transdermal delivery of a basic drug | |
| US4031894A (en) | Bandage for transdermally administering scopolamine to prevent nausea | |
| US4262003A (en) | Method and therapeutic system for administering scopolamine transdermally | |
| JP2000509734A (ja) | 非極性粘着剤系および酸性可溶化剤を用いる塩基性薬剤の経皮送達 | |
| US7816394B2 (en) | Methods of transdermally administering an indole serotonin receptor agonist and transdermal compositions for use in the same | |
| KR100267442B1 (ko) | 아세틸살리실산을 함유하는 혈전증 치료용 및 암 예방용 경피적 투여시스템 | |
| AU5240998A (en) | Fatty acid esters of glycolic acid and its salts as permeation enhancers | |
| JPH08501529A (ja) | 皮膚透過薬剤投与緩和のグリセリン使用 | |
| JP2000517343A (ja) | 医薬の塩を経皮送達するための感圧接着剤マトリックスパッチ | |
| LT3753B (en) | Device for administering dexmedetomidine transdermally | |
| US4968539A (en) | Liquid crystal membrane | |
| JPS6049601B2 (ja) | 治療デバイス | |
| WO1998007400A1 (en) | Transdermal propentofylline compositions for the treatment of alzheimer's disease | |
| CA2020563A1 (en) | Topical formulations | |
| JP3980634B2 (ja) | 活性物質モルフィン−６−グルクロニドを含む全身的経皮投与用医薬組成物 | |
| MXPA98010421A (en) | Transdermal propentofylline compositions for the treatment of alzheimer's disease |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |