DE3704047C2

DE3704047C2 -

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Publication number: DE3704047C2
Application number: DE3704047A
Authority: DE
Inventors: Geb. Golger Alla Jakovlevna Akimova; Valentin Michailovic Bujanov; Eduard Izrailevic Galperin; Anatolij Borisovic Davydov; Valerij Nikolaevic Egiev; Svetlana Michailovna Kremli; Nikolaj Fedorovic Kuzovlev; Geb. Tumanevic Natalja Anatolievna Lukjanova; Valeria Iosifovna Moskau/Moskva Su Timochina
Original assignee: MO MED INST PIROGOVA; VNI ISPYTATEL I MED TEKH
Current assignee: MO MED INST PIROGOVA; VNI ISPYTATEL I MED TEKH
Priority date: 1987-02-10
Filing date: 1987-02-10
Publication date: 1990-08-23
Also published as: US4847065A; GB2201685A; GB8704904D0; GB2201685B; DE3704047A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der Medizin und insbesondere Mittel zur Okklusion von Ausführungsgän gen und Höhlen im Organismus, beispielsweise zum Plombie ren von Ausführungsgängen der Bauchspeicheldrüse (ductus pancreatici), Gefäßen, Bronchien, Zysten, Abszessen und Zahnkanälen.

An Mittel, die zur Okklusion von Gängen und Höhlen im Organismus verwendbar sind, werden eine Reihe von Anforde rungen gestellt. Diese Mittel sollen

- biologisch verträglich sein,
- eine niedrige Ausgangsviskosität (bis 50 mPa·s) aufweisen,
- die Fließfähigkeit an der Luft mindestens 10 bis 15 min lang erhalten und in Gängen innerhalb von 1 bis 3 min fest werden,
- an den Wänden der Gänge haften,
- abbaufähig sein und aus dem Organismus innerhalb von 1 bis 3 Monaten ausgeschieden werden,
- als Röntgenkontrastmittel dienen,
- antiseptische Eigenschaften besitzen.

Bekannt sind Mittel zur Okklusion von Gängen und Höhlen im Organismus auf der Basis von Silikonen (D. F. Blagovidov u. a. Klinieskaja Chirurgÿa, 1982, Nr. 11, S. 10 bis 14). Diese Mittel sind biologisch verträglich, wirken nicht lo kalreizend, erhalten an der Luft ihre Fließfähigkeit eine lange Zeit und können als Röntgenkontrastmittel dienen. Die angegebenen Mittel weisen jedoch eine hohe Viskosität auf, was ihre Einführung in die Gänge schwierig macht. Die Mit tel auf der Basis von Silikonen haften außerdem nicht an den Wänden der Gänge und Höhlen, was die "Ausstoßung" der ent standenen Plombe, die Rekanalisation der Gänge, die Bildung eines Hohlraums zwischen der Plombe und den Wänden der Gän ge oder Höhlen bewirken kann, was dazu führt, daß diese Mit tel wirkungslos sind.

Eine lange Polymerisationsdauer (über 10 min) bei der Berührung mit Geweben erschwert auch die Arbeit mit Mitteln auf der Basis von Silikonen und kann zum Rückfluß des Mit tels während der Operation durch den Nebenausführungsgang der Bauchspeicheldrüse und zur unvollständigen Okklusion von Ausführungsgängen der Bauchspeicheldrüse führen. Die Mittel auf der Basis von Silikonen besitzen keine antisep tischen Eigenschaften und können biologisch nicht abgebaut werden, daß heißt, nachdem sie ihre funktionelle Aufgabe erfüllt haben, werden sie zu Fremdkörpern und möglicherweise zu einem Infektionsherd.

Es ist ein Mittel zur Okklusion von Gängen und Höhlen im Organismus auf der Basis einer alkoholischen Lösung von Aminosäuren, d. h. Prolamin (Ethibloc) bekannt. Dieses Mittel besitzt eine niedrige Ausgangsviskosität, erhält eine lange Zeit seine Fließfähigkeit an der Luft bei, dient als Röntgen kontrastmittel und hat antiseptische Eigenschaften (Ch. Gebhard, Stolte M. Lang. Arch. Chir., 1978, Bd. 346, Nr. 3, S. 149 bis 166). Gleichzeitig hat Ethibloc eine lange Här tungszeit (15 bis 20 min) bei der Berührung mit Geweben, was zum Rückfluß des Mittels und zum Ausbleiben eines Opera tionseffektes führen kann. Ethibloc haftet nicht an den Wän den der Gänge, was zur "Ausstoßung" der entstandenen Plombe, zur Bildung eines Hohlraums zwischen der Plombe und den Wänden der Gänge oder Höhlen und infolgedessen zur Rekanalisation von Gängen und zum Aus bleiben eines Operationseffektes führen kann. Durch einen schnellen Ab bau (innerhalb von 11 bis 14 Tagen) und die Ausführung des Mittels aus dem Organismus kommt es zur Rekanalisation des Systems von Gängen, so daß sich eine vollständige Atrophie entwickelt, was insbesondere bei der Okklusion der Ausführungs gänge der Bauchspeicheldrüse in manchen Fällen zur unvoll ständigen Atrophie des exokrinen Pankreasgewebes führt. Ethibloc kann außerdem höchstens drei Monate gelagert wer den, wodurch seine Verwendung ebenfalls erschwert wird.

Bekannt sind Mittel zur Okklusion von Gängen und Höhlen im Organismus auf der Basis von schnell polymerisierbaren Monomeren, und zwar α-Cyanacrylaten, insbesondere von α-Cya nacrylsäureestern (I. M. Little, C. Laner Surgery 1977, Bd. 81, Nr. 3, S. 243-249). Diese Mittel sind niedrigviskose Flüssigkeiten, polymerisieren schnell in dünner Schicht bei der Berührung mit Geweben, sind biologisch verträglich und werden biologisch abgebaut. Bekannt ist die Verwendung von Mitteln auf der Basis von α-Cyanacrylaten zur Okklusion der Ausführungsgänge der Bauchspeicheldrüse, zur Embolisa tion der Gefäße. Es ist bekannt, daß Cyanacrylate bei der Berührung mit den Geweben sehr schnell polymerisieren (in nerhalb von einigen Sekunden), was zu einer unvollständi gen Okklusion der Ausführungsgänge oder Höhlen führen kann. Die Schnellpolymerisation von α-Cyanacrylaten und ihre Un fähigkeit, im Gang oder in der Höhle gleichmäßig zu polyme risieren, können das Entstehen einzelner Konglomerate des Polymerisats in Richtung der Gänge bewirken, was zum Aus bleiben eines Operationseffektes führt. Die Verwendung von Cyanacrylaten kann außerdem dazu führen, daß der Kathe ter, mit dessen Hilfe das Mittel eingeführt wurde, an der Wand des Ganges haften bleibt. Da Cyanacrylate keine anti septische Eigenschaften besitzt und nicht als Röntgenkon trastmittel dienen kann, ist das Arbeiten mit Cyanacryla ten auch schwierig.

Keines der zur Zeit anwendbaren Mittel entspricht also allen Anforderungen, die an Stoffe zur Okklusion von Gängen und Höhlen im Organismus gestellt werden.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, solch ein Mittel zur Okklusion von Gängen und Höhlen im Organismus zu schaffen, das biologisch verträglich ist und als Rönt genkontrastmittel dienen kann, eine niedrige Ausgangsvis kosität hat, eine lange Polymerisationsdauer an der Luft (mindestens 10 min) und optimale Polymerisationszeiten in Gängen und Höhlen des Organismus (1 bis 3 min) aufweist, sowie innerhalb von 1 bis 3 Monaten biologisch abgebaut wird, antiseptische Eigenschaften besitzt und an den Wän den der Gänge und Höhlen ausreichend haftet.

Diese gestellte Aufgabe wird wie aus den vorstehenden Ansprüchen ersichtlich gelöst, wobei ein α-Cyanacrylate enthaltendes Mittel zur Okklusion von Gängen und Höhlen im Organismus vorgeschlagen wird, welches erfindungsgemäß Dimethylsulfoxid, Dimethylketon und eine jodhaltige, als Röntgenkontrastmittel dienende, organische Säure oder Mi schungen derselben bei folgendem Mischungsverhältnis in Gew.-% enthält:

α-Cyanacrylat
25 - 42
Dimethylsulfoxid	12 - 25
Dimethylketon	20 - 24
jodhaltige, als Röntgenkontrastmittel dienende, organische Säure oder Mischungen derselben	9 - 43

Um die Zeit, während der die Plombe unversehrt bleibt, zu verlängern, kann man dem Mittel zur Okklusion der Gänge und Höhlen im Organismus zusätzlich Polyvinylace tat mit einer Molekularmasse von 15 000 bis 25 000 in einer Menge von 5 bis 11 Gew.-%, bezogen auf die α-Cyanacrylat menge, hinzufügen.

Dank der Verwendung der aufgezählten Bestandteile in den gewählten Mischungsverhältnissen wird ein Komplex der er forderlichen physikalisch-chemischen und medizinisch-bio logischen Daten des Mittels gewährleistet.

Als α-Cyanacrylate kann das erfindungsgemäße Mittel zum Beispiel Ethyl-α-cyanacrylat, Ethoxyethyl-α-cyanacrylat oder ein Gemisch derselben enthalten.

Als jodhaltige, als Röntgenkontrastmittel dienende, or ganische Säuren kann das Mittel zur Okklusion der Gänge und Höhlen im Organismus a-Phenyl-β-(3,5-dÿod-4-hydroxy phenyl)propionsäure, 3-Acetylaminomethyl-5-acetylamino- 2,4,6-trÿodbenzoesäure und α-(3-Amino-2,4,6-trÿodbenzyl)- buttersäure enthalten.

Bei einem unter 25 Gew.-% liegenden Gehalt an α-Cyanacry lat besitzt das Mittel keine Adhäsionseigenschaften, und sein biologischer Abbau dauert 15 bis 25 Tage lang. Bei ei nem 42 Gew.-% übersteigenden Gehalt an α-Cyanacrylat kommt es zu sehr schnellem Härten des Mittels bei der Berührung mit dem Gewebe des Organismus (die Härtungszeit beträgt we niger als 1 min).

Ein kleinerer Dimethylsulfoxidgehalt (unter 12 Gew.-%) bewirkt eine Verlängerung der Härtungszeit des Mittels bei der Berührung desselben mit den Geweben des Organismus auf 4 bis 6 min, was zum Rückfluß des Mittels führt. Wenn der Dimethylsulfoxidgehalt 25 Gew.-% übersteigt, verkürzt sich die Polymerisationszeit des Mittels an der Luft stark und beträgt weniger als 10 min, so daß die Handhabung des Mit tels bedeutende Schwierigkeiten bereitet. Sind unter 9 Gew.-% als Röntgenkontrastmittel dienende, jodhaltige, or ganische Säuren enthalten, so wird die Kontrastwirkung der Plombe nicht gewährleistet. Aus einem höheren Gehalt dieser Säuren, und zwar bei 44 Gew.-% und darüber, resultieren eine Verlangsamung der Härtungsgeschwindigkeit des Mittels bei der Berührung mit den Geweben des Organismus und ein ziemlich schneller Verlust an Unversehrtheit der entstehen den Plombe. Die Verwendung von Dimethylketon in den angege benen Mengen zusammen mit anderen Komponenten des Mittels gewährleistet die erforderlichen Polymerisationszeiten an der Luft bei Berührung mit den Geweben.

Das erfindungsgemäße Mittel zur Okklusion von Gängen und Höhlen im Organismus wurde im Tierversuch und in der klinischen Pra xis an Menschen geprüft. Die Wirksamkeit des Mittels im Falle der Okklusion von pankreatischen Ausführungsgängen wurde in Dauerversuchen an intakten Bauchspeicheldrüsen von geschlechtsreifen, nicht reinrassigen Hunden mit 6 bis 35 kg Körpergewicht geprüft. Unter intravenöser Hexenal narkose wurde von oben durch die Mitte des Körpers lapa rotomiert. Der kleine pankreatische Ausführungsgang wurde abgebunden. In den großen pankreatischen Ausführungsgang wurde extraduodenal ein PVC-Katheter 0,3 bis 0,5 cm tief eingeführt, wobei der Katheter mit einer Ligatur fixiert wurde. Mit Hilfe des Katheters führte man innerhalb von 30 bis 50 s das erfindungsgemäße Mittel zur Okklusion von Gängen und Höhlen im Organismus in einer Menge von 0,6 bis 2 ml ein, entfernte dann den Katheter und band den Ausführungsgang ab. Zur Kontrolle wurde die Okklusion von pankreatischen Ausführungsgängen mit Silikonelastomer und Ethyl-α-cyanacrylat nach dem gleichen Verfahren vorge nommen. Nach der Operation bestimmte man den Spiegel von Amylase, Trypsin, immunreaktionsfähigem Insulin, C-Peptid und Glukose. Im Laufe der makroskopischen und histologischen Untersuchungen ermittelte man die Atrophiegeschwindigkeit der Bauchspeicheldrüse, die Abbaugeschwindigkeit des ent stehenden Polymers und die Häufigkeit von positiven Ergeb nissen.

Die Häufigkeit der positiven Ergebnisse, erhalten bei Untersuchungen, wird wie folgt angegeben und nach der For mel

ermittelt, wobei n für die Häufigkeit der positiven Ergebnisse, A für die Zahl der Tiere, bei denen eine volle Atrophie des exokrinen Teils der Pankreas stattfindet und A₁ für die Ge samtzahl der Tiere stehen. Die Atrophiegeschwindigkeit wird nach der Formel V= ermittelt, wobei V die Atrophie geschwindigkeit und t die Zeit bedeutet, in der es zur vol len Atrophie des exokrinen Teils der Pankreas kommt und kei ne azinären Zellen bei den histologischen Untersuchungen vorhanden sind.

Als Abbaugeschwindigkeit des Polymers wird die Zeit be zeichnet, während der es zum vollen Abbau und zur Ausschei dung der entstandenen Plombe aus dem Organismus kommt. Die Abbaugeschwindigkeit wurde makroskopisch aufgrund des Fehlens des Polymers im Hauptstrom der Pankreas bei der Abduktion nachgewiesen.

Die gewonnenen Ergebnisse sind in den Tabellen 1 und 2 dargestellt.

Tabelle 1

Wirkung des erfindungsgemäßen Mittels auf die Dynamik des Amylasespiegels

Tabelle 2

Wirkung des erfindungsgemäßen Mittels auf die Atrophiegeschwindigkeit der Pankreas und Häufigkeit der positiven Ergebnisse

Bei der Untersuchung des Spiegels von Trypsin, immun reaktionsfähigem Insulin, C-Peptid und Glukose sind die zuverlässigen Differenzen zwischen den angegebenen Mitteln nicht nachgewiesen.

Bei der Studie der Abbaugeschwindigkeit füllte das Poly mer 15 Tage nach der Operation den Hauptausführungsgang der Pankreas und die Gänge der ersten und zweiten Ordnung vollständig. Nach 1 bis 1,5 Monaten liegt das Polymer im Hauptausführungsgang der Pankreas in Form von einzelnen Konglomeraten vor. Nach 2 bis 3 Monaten wird das Polymer im Hauptausführungsgang der Pankreas bei der Abduktion nicht mehr nachgewiesen.

In einer getrennten Versuchsreihe wurde die Möglich keit geprüft, die endoskopische Okklusion mit dem erfin dungsgemäßen Mittel durchzuführen. Zu diesem Zweck folgte der Laparotomie sofort die Duodenotomie. Man katheterisier te den Hauptausführungsgang transduodenal und führte durch einen Katheter das Mittel zur Okklusion der Gänge und Höh len im Organismus in einer Menge ein, die der Kapazität des Systems von Gängen gleich ist, wobei der Nebenausführungs gang der Pankreas nicht abgebunden wurde. Als Kontrolle diente eine ähnliche Operation unter Verwendung des Silikon elastomers als Mittel zur Okklusion. Von 7 Hunden, an denen die Okklusion mit dem erfindungsgemäßen Mittel durchgeführt wurde, kam es bei 6 Hunden zur völligen Atrophie der Pan kreas (Häufigkeit der positiven Ergebnisse beträgt 86%), und von 6 Hunden, an denen die Okklusion mit dem Silikon elastomer durchgeführt wurde, fand eine völlige Atrophie der Pankreas bei 2 Hunden statt (Häufigkeit der positiven Ergebnisse beträgt 33%).

Die Verwendung des erfindungsgemäßen Mittels zur Okklu sion der pankreatischen Gänge im Hundeversuch führt also in 100% der Fälle zur völligen Atrophie des exokrinen Teils der Pankreas unter Erhaltung der Inselfunktion, was im Ver gleich zu anderen Mitteln wesentlich höher ist. Die Atro phiegeschwindigkeit des exokrinen Teils der Pankreas steigt an, d. h. die Zeit, die zur völligen Atrophie des azinären Gewebes erforderlich ist, vermindert sich. Dies ist bei der klinischen Verwendung des Mittels sehr wichtig. Die Erschei nungen der akuten ödematösen Pankreatitis sind dabei nach der Okklusion der pankreatischen Gänge mit dem erfindungs gemäßen Mittel bedeutend geringer, was sich in einem geringe ren Anstieg des Amylasespiegels und einer kürzeren Hyper amylasemiedauer äußert. Das erfindungsgemäße Mittel zur Okklusion von Gängen und Höhlen im Organismus ist gegen über dem Silikonelastomer viel wirksamer bei der experi mentellen endoskopischen Okklusion von pankreatischen Gän gen, was in der Häufigkeit positiver Ergebnisse nach der Okklusion zum Ausdruck kommt.

Im Tierversuch wurde die Wirksamkeit des erfindungsgemä ßen Mittels bei der Embolisation der Gefäße untersucht. Untersucht wurden 10 männliche Kaninchen mit 3 bis 3,5 kg Gewicht unter Äthervollnarkose. 5 bis 10 ml des Mittels wurden in die Schenkelarterie mit Hilfe eines 30 bis 50 cm langen Katheters von 1 mm Durchmesser eingeführt. Die durch geführten Versuche haben gezeigt, daß das Mittel in die Ge fäße durch den Katheter der angegebenen Länge und des ange gebenen Durchmessers leicht eingeführt werden kann; es er gibt sich die Möglichkeit, das Mittel in verschiedene Ge fäße sowohl mit mittlerem als auch mit kleinem Lumen ein zuführen. Die Tiere überstehen die Operation der Einführung des Mittels in die Schenkelarterie gut; es fehlen die Er scheinungen der allgemeintoxischen Wirkung. In 100% der Fälle wird ein deutlicher Embolisationseffekt erzielt.

Das erfindungsgemäße Mittel zur Okklusion von Gängen und Höhlen im Organismus wurde an 17 Patienten in 3 Klini ken untersucht. Die Patienten wurden je nach der Diagnose wie folgt verteilt:

posttraumatische pankreatische Außenfistel
4
chronische Pankreatitis	7
Pankreaskopftumor	4
hämorrhagische Totalpankreasnekrose	2

Die Patienten waren 28 bis 73 Jahre alt.

Man führte an Patienten eine klinische Allgemeinunter suchung, ERCP (endoskopische retrograde Pankreatocholan giographie), Sonographie von Leber, Gallenwegen und Pan kreas vor und nach der Operation durch. Es wurde eine Röntgenographie der Bauchhöhleneingeweide vorgenommen.

Bei einem von vier Patienten, an denen die Okklusion des Fistelganges mit einem Teil des pankreatischen Ganges durchgeführt wurde, kam es zur Rekanalisation des Gangsys tems nach der Operation, was eine neuerliche Okklusion er forderlich machte. Andere Komplikationen nach der Opera tion wurden nicht nachgewiesen. Die klinischen Allgemein untersuchungen zeigten deutlich, daß der Zustand der Pa tienten nach der Okklusion des Fistelganges sich nicht ge ändert hatte. Bei der Sonographie beobachtete man eine Ver dichtung und allmähliche Verkleinerung des mit der Fistel verbundenen Teils der Drüse. Bei der allgemeinen Röntgeno graphie behält das Mittel zur Okklusion von Gängen und Höh len im Organismus seine Kontrastwirkung bis zum 10. bis 15. Tag nach der Operation, was es ermöglichte, die Okklu sion des Fistelganges und der pankreatischen Gänge unter röntgenologischer Kontrolle durchzuführen und die Lage des Mittels zur Okklusion von Gängen und Höhlen im Organismus in der Periode nach der Operation zu überwachen. Die durch schnittliche Verweilzeit der Patienten in der Klinik nach der Operation betrug 5 bis 7 Tage.

Die nach 6 und 12 Monaten durchgeführten Glukose-Tole ranz-Tests (GTT) haben gezeigt, daß die Langerhans′schen Inseln normal funktionieren.

An 7 Patienten mit schwerer Form einer chronischen schmerzhaften Pankreatitis wurde die Okklusion mit dem erfindungsgemäßen Mittel, und zwar an fünf Patienten wäh rend der Operation und an zwei Patienten endoskopisch, durchgeführt. Während der Operation führte man die Laparo tomie, Duodenotomie, Papillosphinkterotomie, Katheterung des Hauptausführungsganges der Pankreas und Totalokklusion des Gangsystems der Pankreas mit dem erfindungsgemäßen Mittel zur Okklusion von Gängen und Höhlen im Organismus durch, legte dann die Schnürnaht an die Mündung des Haupt ausführungsganges der Pankreas an und band diesen nach der Entfernung des Katheters ab. Die endoskopische Okklu sion erfolgte nach der Pankreatographie, um die richtige Anordung des Katheters nachzuweisen. Bei allen Patienten war in der Periode nach der Operation eine mäßige Hyper amylasemie im Durchschnitt bis zu 4 Tagen nach der Opera tion zu verzeichnen. Andere Komplikationen nach der Opera tion traten nicht auf. Alle Patienten waren schmerzfrei. Bei der allgemeinen Röntgenographie der Bauchhöhleneinge weide blieb die Kontrastwirkung des erfindungsgemäßen Mittels bis zum 10. bis 15. Tag nach der Operation erhal ten. Die Sonographie zeigte keine Zystenbildung. Weiter wurde bei allen Patienten dann eine Kontrolluntersuchung der Funktion der Langerhans′schen Inseln (Glukose-Toleranz- Test) durchgeführt, die keinen Diabetes mellitus zeigte. Die Patienten, an denen die endoskopische Okklusion vor genommen worden ist, stehen schon mehr als ein Jahr unter Beobachtung; es wurde Rezidivfreiheit festgestellt.

Bei vier Patienten wurde die Okklusion des Pankreasstump fes nach der pankreatoduodenalen Resektion anläßlich des Pankreaskopftumores durchgeführt. In der Periode nach der Operation fanden sich keine Komplikationen seitens des Pankreasstumpfes. Es floß kein Pankreassaft durch die Drai nagekanäle aus der Bauchhöhle. Während der Operation zeig ten zwei Patienten eine feinfokale Fettpankreasnekrose, wel che nach der Okklusion der pankreatischen Gänge des Stump fes mit dem erfindungsgemäßen Mittel zur Okklusion von Gän gen und Höhlen im Organismus zum Stillstand gebracht wurde.

Bei zwei Patienten wurde die Okklusion der pankreatischen Gänge anläßlich der hämorrhagischen Totalpankreasnekrose vorgenommen. Man führte eine Laparotomie, Cholezystektomie, transduodenale Papillosphinkterotomie sowie eine Okklusion der pankreatischen Gänge durch.

Die Befunde der klinischen Allgemeinuntersuchungen und der Prüfung von Amylase und Trypsin haben gezeigt, daß es nach der Operation zum schnellen Abklingen des Entzündungs prozesses (innerhalb von 1 bis 2 Wochen) kommt.

Innerhalb von 2 bis 3 Tagen verschwanden die Intoxika tionserscheinungen.

Etwaige Komplikationen seitens der Pankreas in der Pe riode nach der Operation traten nicht auf. Es gab keine Eiterbildung in Nekroseherden der Pankreas; auch eine Pan kreassaftabsonderung durch die Drainagekanäle aus der Bauch höhle trat nicht auf. Bei der Kontrolldurchführung von Glu kose-Toleranz-Tests 6 und 12 Monate nach der Operation wur de eine leichte Form des Diabetes mellitus bei einem Pa tienten nachgewiesen.

Ein subakuter toxikologischer Versuch ergab keine nega tive Wirkung von Extrakten aus dem erfindungsgemäßen Mittel zur Okklusion von Gängen und Höhlen im Organismus auf die biologischen Testobjekte (isolierte Erythrozyten, isoliertes Froschherz, isolierte Geschlechtszellen des Stiers); die untersuchten Funktionen des Organismus der Versuchstiere unterscheiden sich nicht wesentlich von den Kontrollfunk tionen (Funktionen des Zentralnervensystems, der Leber und der Nieren).

Das erfindungsgemäße Mittel entspricht also allen Forde rungen, die an Mittel zur Okklusion von Gängen und Höhlen im Organismus gestellt werden. Das erfindungsgemäße Mittel ist biologisch verträglich, hat eine niedrige Ausgangsvis kosität, erhält seine Fließfähigkeit an der Luft 10 bis 15 Minuten lang aufrecht, polymerisiert in Gängen und Höhlen innerhalb von 1 bis 3 min, haftet gut an den Wänden der Gän ge und Höhlen, wird abgebaut und aus dem Organismus inner halb von 1 bis 3 Monaten ausgeschieden, weist gute antisep tische Eigenschaften auf und kann als Röntgenkontrastmittel dienen.

Die diesseits durchgeführten klinischen Prüfungen des erfindungsgemäßen Mittels zur Okklusion von Gängen und Höhlen im Organismus haben gezeigt, daß das Mittel leicht zu hand haben ist. Die Einführung des Mittels kann man mit Hilfe eines Röntgenschirmes überwachen. Die Kontrastwirkung des erfindungsgemäßen Mittels zur Okklusion von Gängen und Höh len im Organismus bleibt bis zum 10. bis 15. Tag nach der Operation erhalten, was es ermöglicht, die Lage des Mittels im Gangsystem zu verfolgen. Es gab keine Komplikationen nach der Operation. Bei der Durchführung von Glukose-To leranz-Tests zu beliebigen Zeitpunkten (bis 1 Jahr) nach der Operation war ein normales Funktionieren des Inselor gans zu verzeichnen. Innerhalb der langen Beobachtungszeit (etwa 1 Jahr) gab es keinen Fall von unvollständiger Okklu sion der Pankreasgänge, Rekanalisation des Gangsystems oder Zystenbildung. Dank einer niedrigen Viskosität und den gün stigen Polymerisationszeiten des erfindungsgemäßen Mittels bei der Berührung mit Geweben wird das Mittel endoskopisch leicht eingeführt, und es polymerisiert sofort nach der Einführung. Die Verwendung des Mittels zur Okklusion der pankreatischen Gänge bei der hämorrhagischen Totalpankreas nekrose führt zum Abklingen des Entzündungsprozesses und zur Atrophie des exokrinen Teils der Pankreas, ohne daß Abszesse oder Zysten entstehen.

Das Verfahren zur Herstellung des Mittels zur Okklusion von Gängen und Höhlen im Organismus ist technologisch leicht durchzuführen, und zwar wie folgt.

Man nimmt α-Cyanacrylat (getrennt oder in einer Mischung) und setzt Dimethylketon in einer Menge von 5 bis 10 Gew.-% zu. Man erhält den ersten Bestandteil des Mittels. Dann nimmt man eine jodhaltige, als Röntgenkontrastmittel die nende, organische Säure oder eine Säuremischung, fügt Di methylsulfoxid und den gebliebenen Teil von Dimethylketon in den oben angegebenen Anteilen zu. Man erhält den zweiten Bestandteil des Mittels. Beide Bestandteile des Mittels kön nen eine lange Zeit (über 1 Jahr) hermetisch verpackt bei einer zwischen 0 und ±5°C liegenden Temperatur aufbewahrt werden.

Um das Mittel zur Okklusion von Gängen und Höhlen im Organismus herzustellen, vermischt man beide Bestandteile unmittelbar vor Gebrauch.

Beispiel 1

Man erhält ein Mittel mit folgendem Mischungsverhältnis (in Gew.-%):

Ethyl-α-cyanacrylat
12,5
Ethoxyethyl-α-cyanacrylat	12,5
Dimethylsulfoxid	15
Dimethylketon	22
a-Phenyl-β-(3,5-dÿod-4-hydroxyphenyl)propionsäure	38

Der Mischung von 0,125 g Ethyl-α-cyanacrylat und 0,125 g Ethoxyethyl-α-cyanacrylat gibt man Dimethylketon in einer Menge von 0,1 g zu. Man erhält den ersten Bestandteil des Mittels. Zu 0,38 g α-Phenyl-β-(3,5-dÿod-4-hydroxyphenyl)propion säure fügt man 0,15 g Dimethylsulfoxid und 0,12 g Dimethylketon hinzu, mischt sorgfältig und erhält den zwei ten Bestandteil des Mittels. Die erhaltenen Bestandteile können in einer hermetischen Verpackung bei einer Tempera tur von 0 bis ±5°C lange (über 1 Jahr) aufbewahrt werden. Unmittelbar vor Gebrauch werden beide Bestandteile des er findungsgemäßen Mittels sorgfältig vermischt.

Die Polymerisation des erhaltenen Mittels an der Luft bei 25°C dauert 12 min. Die Polymerisationsgeschwindigkeit des Mittels bei der Berührung mit den Geweben des Organismus beträgt 1,5 min. Das Mittel wurde an einem 8 kg schweren, nicht reinrassigen Hund experimentell geprüft. Unter Hexe nalvollnarkose wurde von oben durch die Mitte des Körpers laparotomiert. Der kleine pankreatische Ausführungsgang wurde abgebunden. Der große pankreatische Ausführungsgang wurde extraduodenal mittels eines Katheters von 1 mm Durchmesser kathetisiert, wobei der Katheter mit einer Ligatur fixiert wurde.

Durch den Katheter führte man das genannte Mittel inner halb von 45 s ein, entfernte dann den Katheter und band den Ausführungsgang ab. Nach der Operation erhielt der Hund Standarddiät. Komplikationen seitens der Pankreas wurden nicht beobachtet. Die Sektion 45 Tage nach der Operation zeigte eine Atrophie der Pankreas und das Fehlen der Plombe im Hauptausführungsgang. Bei den histologischen Untersuchun gen war die völlige Atrophie des azinären Gewebes zu ver zeichnen; die Langerhans′schen Inseln blieben erhalten.

Beispiel 2

Man erhält ein Mittel mit folgendem Mischungsverhältnis in Gew.-%:

Ethyl-α-cyanacrylat
21
Ethoxyethyl-α-cyanacrylat	21
Dimethylsulfoxid	12
Dimethylketon	24
3-Acetylaminomethyl-5-acetylamino-2,4,6-trÿodbenzoesäure	22

Das Mittel wird nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhalten. Die Polymerisation des Mittels an der Luft bei einer Temperatur von 25°C dauert 11 min. Die Polymerisationsgeschwindigkeit des Mittels bei der Berührung mit den Geweben des Organismus beträgt 1 min.

Das Mittel wurde in einer Klinik an einem Patienten G., 60 Jahre alt, geprüft, der anläßlich einer hämorrhagischen Totalpankreasnekrose operiert wurde. Am Patienten wurde ei ne Choledochotomie, Papillosphinkterotomie und eine retro grade Okklusion der pankreatischen Gänge mit dem erfindungs gemäßen Mittel zur Okklusion von Gängen und Höhlen im Orga nismus durchgeführt, wobei die Menge desselben 7 ml betrug. In der Periode nach der Operation erfolgte eine intensive Infusionstherapie. Komplikationen seitens der Pankreas in der Periode nach der Operation traten nicht auf. Die Rönt genkontrastwirkung des Mittels, welche durch allgemeine Röntgenographie der Bauchhöhleneingeweide kontrolliert wurde, blieb bis zum 15. Tag nach der Operation erhalten, wodurch die Lage des Mittels überwacht werden konnte.

Beispiel 3

Man erhält ein Mittel mit folgendem Mischungsverhältnis in Gew.-%:

Ethyl-α-cyanacrylat
10
Ethoxyethyl-α-cyanacrylat	12
Polyvinylacetat mit einer Molekularmasse von 15 000	8
Dimethylsulfoxid	25
Dimethylketon	21
α-(3-Amino-2,4,6-trÿodbenzyl)buttersäure	24

Das Mittel wird nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhalten. Die Polymerisation an der Luft bei einer Temperatur von 25°C dauert 10 min, die Polymerisa tionszeit des Mittels bei der Berührung mit den Geweben des Organismus beträgt 2,5 min.

Das Mittel wurde in einer Klinik an einem Patienten P., 46 Jahre alt, geprüft, der anläßlich eines Pankreaskopf krebses operiert wurde. Man führte die pankreatoduodenale Resektion nach Whipple unter Okklusion des Gangsystems des Pankreasstumpfes durch Einführung von 3 ml des Mittels zur Okklusion von Gängen und Höhlen im Organismus durch. Es ist zu bemerken, daß die Operation eine feinfokale Fett nekrose des Pankreasschwanzes beim Patienten zeigte. Der postoperative Verlauf erfolgte ohne Komplikationen. Die Hyperamylasemie dauerte nach der Operation 5 Tage. Eine Pankreassaftabsonderung durch die Drainagekanäle war nach der Operation nicht zu bemerken. Der Patient wurde 17 Tage nach der Operation in befriedigendem Zustand aus dem Kran kenhaus entlassen.

Beispiel 4

Man erhält ein Mittel mit folgendem Mischungsverhältnis in Gew.-%:

Ethyl-α-cyanacrylat
15
Ethoxyethyl-α-cyanacrylat	10
Polyvinylacetat mit einer Molekularmasse von 25 000	11
Dimethylsulfoxid	18
Dimethylketon	20
3-Acetylaminomethyl-5-acetylamino-2,4,6-trÿodbenzoesäure	9
α-Phenyl-β-(3,5-dÿod-4-hydroxyphenyl)propionsäure	17

Das Mittel wird nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhalten. Die Polymerisation des erhaltenen Mittels an der Luft bei einer Temperatur von 25°C dauert 14 min. Die Polymerisationszeit des Mittels bei der Berührung mit den Geweben beträgt 1,5 min. Das Mittel wurde im Dauerver such an einem nicht reinrassigen, 20 kg schweren Hund ge prüft. Die Operationsmethode ist in Beispiel 1 beschrieben. Durch Sektion des Tieres 15 Tage nach der Operation stellte sich heraus, daß die polymere Plombe als einheitliche Schicht den Hauptausführungsgang und die Gänge der ersten und zwei ten Ordnung füllt. Es fand eine ausgesprochene Atrophie des azinären Pankreasgewebes und eine Wucherung von fibrösem Gewebe statt. Die Langerhans′schen Inseln blieben erhalten.

Beispiel 5

Man erhält ein Mittel mit folgendem Mischungsverhältnis in Gew.-%:

Ethyl-α-cyanacrylat
17
Ethoxyethyl-α-cyanacrylat	17
Dimethylsulfoxid	19
Dimethylketon	22
α-Phenyl-b-(3,5-dÿod-4-hydroxyphenyl)propionsäure	25

Man erhält das Mittel nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren. Die Polymerisation des Mittels an der Luft bei einer Temperatur von 25°C dauert 12 min; die Polymerisa tionszeit des Mittels bei der Berührung mit den Geweben beträgt 2 min. Das Mittel wurde in einer Klinik an einem Patienten B., 38 Jahre alt, geprüft, der an einer schweren Form von chronischer Schmerzpankreatitis litt. Nach der Durchführung von ERCP, die zeigte, daß der Katheter im Hauptausführungsgang der Pankreas steht, wurden dem Patien ten durch den Katheter innerhalb von 50 s 5 ml des erfin dungsgemäßen Mittels zur Okklusion von Gängen und Höhlen im angegebenen Mischungsverhältnis eingeführt. Sofort nach der Einführung des Mittels wurde der Katheter aus den Pankreas gängen entfernt. Es kam nicht zum Ausfließen des Mittels. Die Einführung erfolgte unter Kontrolle mittels Röntgen schirm. Die postoperative Periode verlief ohne Komplika tionen. Die Kontrollröntgenographie nach 10 Tagen zeigte das Polymer, das im Hauptausführungsgang der Pankreas vor lag. Der Patient war sofort nach der Operation schmerzfrei. Im Laufe des Jahres nach der Operation hatte der Patient keine Schmerzen. Der Patient hielt keine Diät und hatte 5 kg an Gewicht zugenommen.

Beispiel 6

Man erhält ein Mittel mit folgendem Mischungsverhältnis in Gew.-%:

Ethyl-α-cyanacrylat
12,5
Ethoxyethyl-α-cyanacrylat	12,5
Dimethylsulfoxid	12
Dimethylketon	20
3-Acetylaminomethyl-5-acetylamino-2,4,6-trÿodbenzoesäure	43

Das Mittel wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhalten. Die Polymerisation des erhaltenen Mit tels an der Luft bei einer Temperatur von 25°C dauert 10 min; die Polymerisationsgeschwindigkeit bei der Berührung mit den Geweben beträgt 3 min. Das Mittel wurde in einer Klinik an einem Patienten, 28 Jahre alt, geprüft, der an einer posttraumatischen pankreatischen Außenfistel litt, durch welche der Bereich des Pankreaskörpers und -schwanzes dräniert wurde. Dieser Teil der Pankreas stand nicht mit dem Zwölffingerdarm in Verbindung. Vor der Operation floß beim Patienten täg lich 500 bis 600 ml Pankreassaft ab.

Unter Kontrolle mittels Röntgenschirm wurde die Okklu sion des Fistelganges und der pankreatischen Gänge von Pankreaskörper und -schwanz durch Einführung von 12 ml des erfindungsgemäßen Mittels durchgeführt. Das Mittel führte man innerhalb von 30 s ein und entfernte dann den Kathe ter aus dem Fistelgang. Die Röntgenographie zeigte die völ lige Auffüllung des Gangsystems des Pankreasschwanzes und -körpers zusammen mit dem Fistelgang. Nach der Entfernung des Katheters ist das Mittel teilweise nach außen abgeflos sen. Der postoperative Verlauf war glatt; eine Pankreas saftabsonderung aus dem Fistelgang trat nicht auf. Der Pa tient wurde in befriedigendem Zustand 3 Tage nach der Opera tion entlassen. Nach einem Jahr wurde er untersucht. Es la gen keine Beschwerden vor. Am Ort der Fistel entstand eine Narbe. Die Durchführung des Glukose-Toleranz-Tests ergab keinen Diabetes mellitus. Bei der allgemeinen Röntgenogra phie war kein Kontrast in der Bauchhöhle zu verzeichnen.

Beispiel 7

Man erhält ein Mittel mit folgendem Mischungsverhältnis in Gew.-%:

Ethyl-α-cyanacrylat
30
Dimethylsulfoxid	15
Dimethylketon	21
α-Phenyl-β-(3,5-dÿod-4-hydroxyphenyl)propionsäure	34

Das Mittel wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhalten. Die Polymerisation des Mittels an der Luft bei einer Temperatur von 25°C dauert 14 min. Die Po lymerisationsgeschwindigkeit des Mittels bei der Berührung mit den Geweben beträgt 2 min. Das Mittel wurde im Experi ment an einem 10 kg schweren Hund geprüft. Die Operations methode ist der in Beispiel 1 beschriebenen ähnlich. In die Pankreasgänge wurden 1,2 ml des Mittels eingeführt. Nach der Operation traten keine Komplikationen seitens der Pankreas auf. Der Hund wurde 30 Tage nach der Okklusion aus dem Experiment herausgenommen. Die Sektion zeigte eine ausgesprochene Atrophie des Pankreasgewebes und das Vorlie gen des Polymers in Form einzelner Konglomerate im Haupt ausführungsgang. Bei den histologischen Untersuchungen wurde festgestellt, daß ein größerer Anteil von Azini durch Bindegewebe ersetzt worden war; man konnte einzelne verblie bene Azini sehen, die in Bindegewebsstränge eingemauert waren. Das Inselgewebe wurde etwas vermehrt.

Beispiel 8

Man erhält ein Mittel mit folgendem Mischungsverhältnis in Gew.-%:

Ethoxyethyl-α-cyanacrylat
38
Dimethylsulfoxid	18
Dimethylketon	20
α-Phenyl-β-(3,5-dÿod-4-hydroxyphenyl)propionsäure	24

Das Mittel wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Polymerisation des Mittels an der Luft bei einer Temperatur von 25°C dauert 13 min. Die Polymerisationsgeschwindigkeit des Mittels bei der Berührung mit den Geweben beträgt 1,5 min. Das Mittel wurde im Experiment an einem 12 kg schweren Hund geprüft. Man führte eine Laparotomie von oben durch die Mitte des Körpers und eine Duodenotomie durch. Der große Pankreasausführungsgang wurde extraduodenal mit Hilfe eines Katheters von 1 mm Durchmesser katheterisiert. Durch den Katheter führte man das angegebene Mittel in einer Menge von 1,4 ml innerhalb von 50 s ein. Der kleine Pankreasausführungsgang wurde nicht abgebunden. Die Wunde des Zwölffingerdarms wurde mit einer einreihigen Naht abgenäht. Der Hund erhielt nach der Operation Standarddiät und wurde 60 Tage nach der Operation aus dem Experiment genommen. Die Sektion zeigte, daß die Drüse stark vermindert worden war und die Lappung fehlte. Das Polymer war im Hauptausführungsgang als einzelne Kon glomerate vorhanden. Die histologischen Untersuchungen ergaben das Fehlen azinärer Zellen und eine starke Binde gewebswucherung, wobei das Bindegewebe die endokrinen Zel len als Inseln enthielt, deren Zahl etwas vergrößert war.

Nachstehend sind Beispiele für das Mittel vergleichs weise angeführt, in denen die Bestandteile außerhalb der angegebenen Grenzen genommen werden.

Beispiel 9

Man erhält ein Mittel mit folgendem Mischungsverhältnis in Gew.-%:

Ethyl-α-cyanacrylat
15
Ethoxyethyl-α-cyanacrylat	15
Dimethylsulfoxid	32
Dimethylketon	21
α-(3-Amino-2,4,6-trÿodbenzyl)buttersäure	17

Das Mittel wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Polymerisation des Mittels an der Luft bei einer Temperatur von 25°C dauert 7 min, die Polymerisationsdauer des Mittels bei der Berührung mit den Geweben beträgt 1,1 min. Das Mittel wurde im Akutversuch an einem nicht reinrassigen, 12 kg schweren Hund geprüft. Die Operationsmethode ist in Beispiel 1 beschrieben. Bei der Sektion des Tieres eine Stunde nach der Operation füll te das Mittel als dichtes einheitliches Polymer den Haupt ausführungsgang und die Gänge der ersten und zweiten Ord nung. Die Pankreas war etwas verdichtet; die Nekroseherde waren nicht zu bestimmen. Im Dauerexperiment wurde das Mit tel nicht geprüft, weil es nach seinen Charakteristiken den gestellten Anforderungen nicht entspricht.

Vergleichsbeispiel 1

Man erhält ein Mittel mit folgendem Mischungsverhältnis in Gew.-%:

Ethyl-α-cyanacrylat
10
Ethoxyethyl-α-cyanacrylat	12
Dimethylsulfoxid	20
Dimethylketon	21
3-Acetylaminomethyl-5-acetylamino-2,4,6-trÿodbenzoesäure	37

Man erhält das Mittel nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren. Die Polymerisation des Mittels an der Luft bei einer Temperatur von 25°C dauert 15 min, die Polymerisa tionszeit des Mittels bei der Berührung mit Geweben beträgt 3 min. Das Mittel wurde im Dauerexperiment an einem 26 kg schweren Hund geprüft. Unter intravenöser Hexenalnarkose wurde von oben durch die Mitte des Körpers laparotomiert. Nach der Duodenotomie wurde der große Pankreashauptaus führungsgang transduodenal katheterisiert. Durch den Ka theter führte man das angegebene Mittel innerhalb von 50 s ein. Das Mittel floß dabei teilweise durch den Pankreasne benausführungsgang in den Zwölffingerdarm aus. Die Wunde des Zwölffingerdarms wurde abgenäht. Der postoperative Verlauf war glatt. Der Hund wurde 15 Tage nach der Okklu sion aus dem Experiment genommen. Die Pankreas war bedeu tend verdichtet und etwas atrophiert. Im Pankreashauptaus führungsgang waren Plombenreste als einzelne Konglomerate vorhanden. Die Durchlässigkeit des Gangsystems war wieder hergestellt.

Vergleichsbeispiel 2

Man erhält ein Mittel mit folgendem Mischungsverhältnis in Gew.-%:

Ethyl-α-cyanacrylat
13
Ethoxyethyl-α-cyanacrylat	13
Dimethylsulfoxid	8
Dimethylketon	20
α-Phenyl-b-(3,5-dÿod-4-hydroxyphenyl)propionsäure	46

Man erhält das Mittel nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren. Die Polymerisation des erhaltenen Mittels an der Luft bei einer Temperatur von 25°C dauert 26 min. Die Polymerisation bei der Berührung mit den Geweben dauert 8 min. Das Mittel wurde im Dauerversuch nicht geprüft, weil es den gestellten Anforderungen nicht entspricht.

Vergleichsbeispiel 3

Man erhält ein Mittel mit folgendem Mischungsverhältnis in Gew.-%:

Ethyl-α-cyanacrylat
26
Ethoxyethyl-α-cyanacrylat	26
Dimethylsulfoxid	16
Dimethylketon	24
3-Acetylaminomethyl-5-acetylamino-2,4,6-trÿodbenzoesäure	8

Man erhält das Mittel nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren. Das erhaltene Mittel polymerisiert an der Luft bei einer Temperatur von 25°C innerhalb von 14 min. Die Polymerisationszeit bei der Berührung mit den Geweben beträgt 35 s. Das Mittel wurde im Akutversuch an einem 14 kg schweren Hund geprüft. Die Operationsmethode ähnelt der in Beispiel 1 beschriebenen. Die allgemeine Röntgeno graphie der Bauchhöhleneingeweide zeigte keinen Kontrast in der Darstellung der Pankreas. Bei der Sektion des Tieres eine Stunde nach der Operation wurden multiple Herde von hämorrhagischen Nekrosen, verbunden mit einer frühzeitigen Polymerisation des Mittels und dem Zerreißen von feinen Gängen zwischen Läppchen, festgestellt. In Dauerexperimenten wurde das Mittel nicht geprüft, weil es den gestellten An forderungen nicht entspricht.

Claims

1. α-Cyanacrylate enthaltendes Mittel zur Okklusion von Gängen und Höhlen im Organismus, dadurch gekenn zeichnet, daß es Dimethylsulfoxid, Dimethylketon und eine jodhaltige, als Röntgenkontrastmittel dienende, organische Säure oder Mischungen derselben mit folgendem Mischungsverhältnis der Ausgangskomponenten in Gew.-% ent hält: α-Cyanacrylat 25-42 Dimethylsulfoxid 12-25 Dimethylketon 20-24 jodhaltige, als Röntgenkontrastmittel dienende, organische Säure oder Mischungen derselben 9-43

2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich net, daß es α-Phenyl-β-(3,5-dÿod-4-hydroxyphenyl)propion säure, 3-Acetylaminomethyl-5-acetylamino-2,4,6-trÿodben zoesäure und α-(3-Amino-2,4,6-trÿodbenzyl)buttersäure als jodhaltige, als Röntgenkontrastmittel dienende, organische Säuren enthält.

3. Mittel nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekenn zeichnet, daß es zusätzlich Polyvinylacetat mit einer Molekularmasse von 15 000 bis 25 000 in einer Menge von 5 bis 11 Gew.-%, bezogen auf die Menge von α-Cyanacrylat, enthält.