DE3689909T2 - Verwendung eines GHL-Cu enthaltenden Stoffes zur Herstellung eines Arzneimittels für Wunden. - Google Patents
Verwendung eines GHL-Cu enthaltenden Stoffes zur Herstellung eines Arzneimittels für Wunden.Info
- Publication number
- DE3689909T2 DE3689909T2 DE3689909T DE3689909T DE3689909T2 DE 3689909 T2 DE3689909 T2 DE 3689909T2 DE 3689909 T DE3689909 T DE 3689909T DE 3689909 T DE3689909 T DE 3689909T DE 3689909 T2 DE3689909 T2 DE 3689909T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- ghl
- wounds
- wound
- healing
- medicament
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 title claims description 68
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 title claims description 60
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 title 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 claims abstract description 13
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 claims abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 230000035876 healing Effects 0.000 claims description 23
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 claims description 11
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 claims description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 5
- 239000010949 copper Substances 0.000 abstract description 71
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 22
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 abstract description 12
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 abstract description 12
- 230000004044 response Effects 0.000 abstract description 6
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract description 5
- MVORZMQFXBLMHM-QWRGUYRKSA-N Gly-His-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CN=CN1 MVORZMQFXBLMHM-QWRGUYRKSA-N 0.000 abstract 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 abstract 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 26
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 14
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 12
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 11
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 7
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 7
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 7
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 7
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 5
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 5
- 108010070915 orgotein Proteins 0.000 description 5
- 229960004534 orgotein Drugs 0.000 description 5
- TUGDLVFMIQZYPA-UHFFFAOYSA-N tetracopper;tetrazinc Chemical compound [Cu+2].[Cu+2].[Cu+2].[Cu+2].[Zn+2].[Zn+2].[Zn+2].[Zn+2] TUGDLVFMIQZYPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 4
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 description 4
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 3
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000779819 Syncarpia glomulifera Species 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 239000001739 pinus spp. Substances 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 229940036248 turpentine Drugs 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 2
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 230000003370 grooming effect Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 description 1
- WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-bromopyrazol-1-yl)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C(Br)C=NN1CCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229910001369 Brass Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000010445 Chilblains Diseases 0.000 description 1
- 206010008528 Chillblains Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035859 Drug effect increased Diseases 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 208000035874 Excoriation Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010051124 Hyperfibrinogenaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010021519 Impaired healing Diseases 0.000 description 1
- 108010093008 Kinins Proteins 0.000 description 1
- 102000002397 Kinins Human genes 0.000 description 1
- 241001424392 Lucia limbaria Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical group N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 206010034719 Personality change Diseases 0.000 description 1
- 208000004210 Pressure Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 241001290864 Schoenoplectus Species 0.000 description 1
- 208000026137 Soft tissue injury Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000002390 adhesive tape Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000010951 brass Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CMRVDFLZXRTMTH-UHFFFAOYSA-L copper;2-carboxyphenolate Chemical compound [Cu+2].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O CMRVDFLZXRTMTH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- -1 diisopropyl salicylate-copper Chemical compound 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940012466 egg shell membrane Drugs 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 125000005313 fatty acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000003328 fibroblastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 108010025899 gelatin film Proteins 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 210000003780 hair follicle Anatomy 0.000 description 1
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 1
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 208000014617 hemorrhoid Diseases 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001365 lymphatic vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 238000001558 permutation test Methods 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 210000004003 subcutaneous fat Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000621 toxification Toxicity 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 230000003639 vasoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/06—Tripeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung einer Verbindung, die Gycyl-1-histidyl-1-lysin: Kupfer(II) enthält, zum Herstellen eines Medikamentes zum Heilen von Wunden
- Die Mechanismen der Wundheilung und Gewebereparatur in Menschen und anderen Säugetieren sind oft unzulänglich und unvollständig. Die Wundheilung ist bei älteren Patienten, bei Krebspatienten nach Chemotherapie oder Bestrahlungsbehandlung, bei Personen mit Diabetes und bei Individuen, die unter schweren Verbrennungen leiden, oft wesentlich verschlechtert. Die durch Autoimmunerkrankungen, z. B. Krohn's Erkrankung oder Osteoarthritis, verursachten Läsionen sind ebenfalls durch eine langsame und unzureichende Heilung charakterisiert. Im allgemeinen sind schlecht verheilte Wunden durch nekrotische Bereiche charakterisiert, die schnell infiziert werden, den Personen Schmerzen und Leiden verursachen und eine zusätzliche medikamentöse Behandlung erfordern. Selbst wenn solche Wunden schließlich heilen, kann das Wundgebiet oft nicht auf Berührungsstimuli reagieren und ist oft mit überschüssigen Collagenablagerungen gefüllt, die zu unreinen Vernarbungen führen. Die Wundheilung ist ein hochpräziser biologischer Prozeß, der ursprünglich durch eine Invasion von Zellen des immunologischen Systemes und Fibroblastenzellen veranschaulicht wird, die das Strukturprotein Collagen in den Wundbereich ausscheiden. Später bilden sich erneut Blut- und lymphatische Gefäße, und Nervenaxone infiltrieren den Wundbereich. Das derzeit unvollständige Verständnis der biologischen Prozesse, die den Heilungsprozeß regulieren, wird durch die relative Unzulänglichkeit der gegenwärtigen Behandlungsverfahren widergespiegelt.
- Die gegenwärtigen Verfahren zur Behandlung von Wunden umfassen die Verwendung eines Typs von Nervenwachstumsfaktor, um den Wundheilungsprozeß zu beschleunigen (U.S. Patent Nr. 4,287,184), eine Mischung von albuminfreiem Cap- Serum und vasodilatatorischen Peptiden (Kininen) (U.S. Patent Nr. 4,177,261) und die Verwendung von teilweise abgebautem Rinderkasein, Polyvinylpyrrolidin und Karrageen als Heilungshilfen (U.S. Patent Nr. 3,558,770). Andere Behandlungen umfassen die Verwendung von emulgierten wäßrigen Mischungen von Rindergelatine, Saccharose, Maissirup, Hafermehl und anderen Salzen, um eine schützende Bedeckung für die Wunden bereitzustellen, wie in dem U.S. Patent Nr. 3,767,784, und die Verwendung von Eierschalenmembranprodukten, wie im U.S. Patent Nr. 3,194,732.
- Im Hinblick auf all die oben zitierten wundheilenden Formulierungen legen immunologische Betrachtungen nahe, daß die Fremdheit der Bestandteile in diesen Formulierungen höchstwahrscheinlich eine Antikörpererkennung und nachfolgende entzündliche Antwort in jedem Tier mit Ausnahme der Donorspezies hervorrufen würde. In hypersensitiven oder allergischen Tieren oder menschlichen Patienten können solche Antworten oft letal sein. Die heutzutage vielversprechendsten Zusammensetzungen, von denen sich gezeigt hat, daß sie die Heilung einer Vielzahl von Wunden und Gewebeverletzungen beschleunigen, sind eine Verbindungsklasse, die Superoxid- Dismutasen genannt wird, Verbindungen, die eine biochemische Fähigkeit zum Entgiften eines hochreaktiven gewebeschädigenden Sauerstoffradikals, das Superoxid-Anion genannt wird, besitzen. Die Heilung vieler Typen traumatischer Gewebeschäden und von mit Alterung zusammenhängenden degenerativen Zuständen wird durch die exzessive Erzeugung des Superoxid- Anions verzögert. Nach der Verwundung oder einer dramatischen Gewebeverletzung dringen Zellen des Immunsystems in den geschädigten Bereich ein und scheiden reichliche Mengen toxischer Sauerstoffradikale aus, um eindringende Bakterien abzutöten. Auf ähnliche Weise scheiden die immunologischen Zellen bei Autoimmunerkrankungen ebenfalls Sauerstoffradikale in den betroffenen Bereich aus, vorgeblich, um infektiöse Organismen zu töten, und induzieren so Gewebeschäden und lokalisierte Entzündungen.
- Im Fall einer beeinträchtigten Heilung schädigt die Produktion des Superoxid-Anions die Gewebe oft weiter und bringt einen neuen Zustrom immunologischer Zellen, wodurch ein Teufelskreis schädigender Ereignisse erzeugt wird, der den normalen Ablaufinnerhalb des Heilungsprozesses stark verzögern kann. Um eine richtige Heilung von geschädigtem Gewebe zu erhalten, ist es im allgemeinen notwendig, die Erzeugung des Superoxid-Anions im betroffenen Bereich zu beenden.
- Eine Anzahl biologischer und synthetischer Moleküle katalysieren den Abbau und die Toxifizierung des Superoxid-Anions, von denen von einigen gezeigt worden ist, daß sie klinisch nützliche Eigenschaften haben, die heilungsfördernd und entzündungsverringernd wirken. Jedoch haben alle diese Moleküle wesentliche Nachteile, die ihre klinische Wirksamkeit stark begrenzen.
- Ein Ansatz ist es gewesen, bestimmte Kupferchelate mit niedrigem Molekulargewicht zu verwenden, beispielsweise Salicylat-Kupfer oder Diisopropylsalicylat-Kupfer, die Superoxid-Dismutaseaktivität besitzen. Obwohl diese Komplexe ebenfalls anti-entzündliche und heilende Wirkungen haben, neigen sie dazu, nach Injektion zu dissoziieren, da die Bindungsaffinität des organischen Bestandteils zum Kupfer zu niedrig ist, um das Kupfer unter physiologischen Bedingungen zurückzuhalten. Zusätzlich neigen diese kleinen Kupferkomplexe dazu, unter wäßrigen Bedingungen schlecht löslich zu sein, und müssen mit Gewebe-irritierenden solubilisierenden Mitteln verabreicht werden. Ein weiteres dieser Kupferchelate, der Penicillamin-Kupferkomplex, erzeugt oft Hautrötungen und eine Persönlichkeitsveränderung, die als "Penicillamin-Psychose" bekannt ist.
- Eine weitere Verbindung, die Superoxid-Dismutaseaktivität aufweist, mit einem Molekulargewicht von ungefähr 33.000 ist das Kupfer- und Zinkchelat, das als Orgotein bekannt ist. Orgotein besitzt anti-entzündliche und anti-traumatische Eigenschaften und es wird angenommen, daß es die Heilung von Hämorrhoiden, Frostbeulen, Hautabschürfungen, Weichgewebeverletzungen und Gewebeschäden, die mit Autoimmunerkrankungen, wie Arthritis und Krohn's Erkrankung, verbunden sind, beschleunigt. Orgotein ist aus Rindergewebe isoliert worden, wie in den U.S. Patenten Nrn. 3,758,682 und 3,832,338 beschrieben ist, und verestertes Orgotein ist in dem U.S. Patent Nr. 4,022,888 beschrieben worden. Orgoteine rufen jedoch in Menschen eine antigene Antwort hervor, und wenn sie therapeutisch verabreicht werden, üben sie ihre Wirkung im extrazellulären Gewebekompartiment aus und dringen nicht in die Zellen selber ein.
- Dementsprechend besteht ein Bedarf in der Technik für ein wirksames, nicht-toxisches Verfahren zum Beschleunigen des Wundheilungsprozesses und Reduzieren von Entzündungen, das außerdem keine antigenen Antworten hervorruft.
- Kurz gesagt, offenbart die vorliegend Erfindung die Verwendung einer Verbindung, die Glycyl-1-histidyl-1-lysin: Kupfer(II) enthält, zur Herstellung eines Medikamentes zum Heilen von Wunden. Das Medikament kann durch intravenöse Injektion, topische Applikation oder Injektion in die Wunde oder den die Wunde umgebenden Bereich appliziert werden. Wahlweise kann die Zusammensetzung weiter eine wirksame Menge von Dimethylsulfoxid umfassen.
- Zusätzlich offenbart die Erfindung die Verwendung einer Verbindung, die Glycyl-1-histidyl-1-lysin: Kupfer(II) enthält, zum Herstellen eines Medikamentes zum Heilen von Wunden, wobei das Medikament die in Tieren nach größeren Gewebebeschädigungen auftretenden traumatischen Wirkungen reduziert.
- Weiterer Aspekte der Erfindung werden aus der folgenden detaillierten Beschreibung offensichtlich.
- Wie oben festgestellt, legen immunologische Betrachtungen für die Mehrzahl der wundheilenden Formulierungen nahe, daß die in den Formulierungen verwendeten Bestandteile eine Antikörpererkennung und eine anschließende entzündliche Antwort in von der Donorspezies verschiedenen Tieren hervorrufen. Weiter neigen weitere Alternativen, die im allgemeinen als Superoxid-Dismutasen bekannt sind, dazu, entweder unter wäßrigen Bedingungen schlecht löslich zu sein oder eine antigene Antwort im Empfänger hervorzurufen.
- Die Wundheilung ist eine hochspezifische biologische Antwort, die viele eng koordinierte Ereignisse involviert, die für eine richtige Heilung im Gleichgewicht gehalten werden müssen. Immunologische Zellen müssen Bakterien und beschädigtes Gewebe aus der Wunde entfernen und dann anderen Prozessen gestatten, abzulaufen, so wie der Re-Epithelisierung der verlorenen Haut, der Ablagerung des Strukturproteins Collagen aus fibroblastischen Zellen, um eine vorübergehende Wundstabilität zur Verfügung zu stellen, das erneute Wachstum von Nerven, Blutgefäßen und lymphatischen Netzwerken, die Kontraktion des Wundbereiches und die Re-Etablierung von Haarfollikeln in der neugebildeten Haut. Wenn irgendein Prozeß falsch dominiert, ist die Heilung nur teilweise und unzureichend. Beispielsweise führt eine exzessive Collagenablagerung zu permanenten Narben, während exzessives Blutgefäßwachstum zu Hämangiomen führen kann. Es ist auch beobachtet worden, daß die kosmetische Chirurgie oft infolge einer schlechten Etablierung von Hauttransplantaten oder Hautlappen, die zum Abdecken von Operationswunden verwendet werden, unzureichende Ergebnisse ergibt.
- Infolge der komplexen Wechselwirkung verschiedener Prozesse bei einer richtigen Wundheilung sollte ein überlegenes Verfahren zum Beschleunigen des Wundheilungsprozesses die richtige Aufrechterhaltung jedes dieser Prozesse ohne Hervorrufen einer antigenen Antwort umfassen. Die vorliegende Erfindung gibt ein Beispiel für ein solches Verfahren und stellt weitere damit zusammenhängende Vorteile zur Verfügung.
- Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung wird der Ausdruck "Wunde" definiert, jeden der folgenden Typen zu umfassen: (1) Operative oder zufällige Einschnitte oder Entfernung von Gewebe; (2) akute oder chronische Läsionen (beispielsweise wundgelegene Stellen); (3) durch Verbrennung oder ionisierende Strahlung verursachte Gewebeschäden; oder (4) Bewegungen oder Transplantationen von Gewebe an verschiedene Stellen (beispielsweise Hauttransplantationen). Alle diese Wunden sind charakterisiert durch eine anfängliche entzündliche Phase, der die lokale Regeneration von neuem Gewebe zur Wiederherstellung eines normalen oder gesunden Zustandes folgt.
- Die vorliegende Erfindung verwendet eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung, die im wesentlichen aus Glycyl-1-histidyl-1-lysin: Kupfer(II) (im Folgenden als "GHL-Cu" bezeichnet) besteht, für die Herstellung eines Medikamentes zum Heilen von Wunden in Tieren. Dem Fachmann ist es offensichtlich, daß das Verhältnis von GHL zu Cu leicht verändert werden kann, während noch signifikante Wundheilungsaktivität erhalten bleibt. Beispielsweise kann ein Verhältnis von 2 : 1 GHL zu Cu für bestimmte Wundheilungsverwendungen besonders gut geeignet sein. Das erfindungsgemäß verwendete GHL-Cu kann aus kommerziell verfügbarem GHL (BACHEM, Torrence, Ca.) hergestellt werden. Kommerziell verfügbares GHL ist ungefähr 95% rein, enthält aber oft kleine Mengen von leicht neurotoxischen Materialien und sollte daher weiter gereinigt werden.
- GHL-Cu besitzt signifikante Superoxid-Dismutaseaktivität bei physiologischem pH und hat wie andere Superoxid-Dismutasen anti-entzündliche und Wundheilungseigenschaften. GHL-Cu inhibiert auch die Plättchenaggregation und die Produktion des vasokonstriktiven und Thrombose-induzierenden Hormones Thromboxan. GHL-Cu ist als im Kaninchen-Corneatest (Katoni, S. et al, J. Natl. Cancer Inst., 1982, 69 (5), 1183-1188) stark angiogen beschrieben worden.
- GHL-Cu hat im Vergleich zu anderen pharmakologisch aktiven Molekülen mit Superoxid-Dismutaseaktivität viele Vorteile. Insbesondere fehlt ihm die Antigenizität von Orgotein in Menschen, da es ein menschlicher Faktor und zu klein ist, um eine immunologische Erkennung selbst nach einer Langzeitverabreichung hervorzurufen. Weiter ist es leicht wasserlöslich und kann in physiologischen Puffern und in wäßrigen Puffern, die Dimethylsulfoxid enthalten, formuliert werden. GHL-Cu ist bemerkenswert untoxisch in Tieren und bei der Lagerung mindestens 4 Jahre stabil. Wenn es in Verbindung mit Dimethylsulfoxid verabreicht wird, ist GHL-Cu sogar noch wirksamer. GHL-Cu kann als eine Superoxid-Dismutase wirken, die gewebeschädigende Sauerstoffradikale entgiftet, und es ist, bezogen auf das Gewicht, zwanzigmal potenter als andere klinisch verwendete Superoxid-Dismutasen.
- Weiter hat GHL-Cu infolge seine hohen Affinität (pK = 16,4) für Cu(II) Vorteile im Vergleich zu Molekülen mit niedrigem Molekulargewicht mit Superoxid-Dismutaseaktivität. Diese Affinität ist der der Kupfer(II)-Transportstelle auf dem Blutprotein Albumin (pK 16,2) äquivalent (Lau und Sarkar, Bio-Chem. J. 199 : 649-656 (1981); Rainier und Rode, Inorg. Chim. Acta 92 : 1-7 (1984)). Diese Nähe der Bindungsaffinitäten stellt sicher, daß das Kupfer innerhalb von GHL-Cu letztendlich aus dem Körper ausgeschieden wird und nicht zu einer Toxizität durch Kupferüberladung führt.
- Darüber hinaus ist GHL-Cu in Mengen löslich, die über 25% des gesamten Gewichtes der Lösung darstellen, wobei die Löslichkeit durch das Anfügen von Fettsäuregruppen an das Molekül variabel ist.
- Ähnlich anderen Superoxid-Dismutasen reduziert GHL-Cu die traumatischen Wirkungen, die nach größeren Gewebebeschädigungen auftreten. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung ist der Ausdruck "Trauma" definiert als die nach einer Gewebeverletzung sekundär auftretenden Wirkung umfassend, z. B. Hyperfibrinogenämie, Thromboembolien, Schock und der Verlust des Wunsches nach Gehfähigkeit (ambulatory desire).
- Um die folgenden Beispiele zusammenzufassen: Beispiel I zeigt die topische Applikation einer GHL-Cu enthaltenden Lösung in phosphatgepufferter Salzlösung auf eine Wunde. Beispiel II beschreibt die Injektion von GHL-Cu in phosphatgepufferter Salzlösung in unter einer Wunde liegendes Gewebe. Beispiel III beschreibt die Injektion von GHL-Cu in phosphatgepufferter Salzlösung in die äußere Umgebung einer Wunde. Beispiel IV beschreibt die intravenöse Injektion von GHL-Cu. Beispiel V beschreibt die intraperitoneale Injektion von GHL-Cu, um das durch Gewebebeschädigung verursachte Trauma zu reduzieren. Beispiel VI beschreibt die Applikation von GHL-Cu zur Beschleunigung der Heilung von Verbrennungswunden. Beispiel VII beschreibt die Verwendung von GHL-Cu bei der Heilung von Wunden, die mit Hauttransplantaten bedeckt sind.
- Die folgenden Beispiele dienen nur zur Veranschaulichung und sollen die Erfindung nicht beschränken.
- GHL wurde durch Lösen in in Glas destilliertem Wasser (50 mg/ml) und anschließendes einstündiges Zentrifugieren bei 20.000 g und 3ºC gereinigt. Dies entfernt schlecht wasserlösliches Material, das vom Syntheseverfahren zurückgeblieben ist. Der Überstand wird lyophilisiert, dann durch eine Sephadex G-10 Säule bei 3ºC in 0,5% Essigsäure als Lösungsmittel gegeben. Der Hauptgipfel, der hinter der Lösungsmittelfront eluiert (verfolgt durch Absorption bei 254 Nanometern) wird bis zur Trockenheit lyophilisiert. GHL-Cu wurde durch Vereinigung von gereinigtem GHL mit equimolaren Mengen Kupferacetat und Natriumhydroxid hergestellt, dann unter Verwendung von Ethanolzusatz und niedriger Temperatur durch publizierte Verfahren (Perkins et al., Inorg. Chim. Acta 67: 93-99 (1984)) prezipitiert.
- Schnittwunden an den Flanken von Mäusen (sechs 1,5 cm Wunden pro Tier) wurden täglich mit entweder einer GHL-Cu (100 Mikrogramm pro ml) in phosphatgepufferter Salzlösung (PBS) bei physiologischem pH enthaltenden Lösung abgetupft, oder mit PBS allein (12 Tiere pro Gruppe). Nach 5 Tagen wurden die Wunden mit 1,0 für vollständigen Verschluß, 0,5 für Teilverschluß und 0,0 für Nichtverschluß bewertet (Tabelle 1). Tabelle 1 Wirkung von GHL-Cu auf die Heilung von Wunden in Mäusen Behandlungsverfahren Kontrolle Statistische Signifikanz Bewertung pro Wunde
- Aus dem oberen Rückenteil von Yorkshireschweinen (10-12 kg) wurde Haut und subkutanes Fett herausgeschnitten (2,5 cm Quadrate, drei Quadrate pro Seite). Auf einer Seite des Tieres wurde GHL-Cu (50 Mikrogramm) in PBS in das darunterliegende Gewebe injiziert, während in die kontralateralen Wunden nur PBS injiziert wurde. Der Wundbereich wurde entweder mit einem Collagenbelag, dehydrierter Schweinehaut oder Haut von einem lebenden Schwein (autologes Hauttransplantat) bedeckt. Die Wunden wurden dann mit Vaselingaze (Cheesborough Ponds, Greenwich, Ct.) zudeckt, dann mit trockener Gaze. Adhesive Bänder und "Vetrap" (3M, St. Paul, Mn.) hielten die Verbände an Ort und Stelle. Alle Tiere erhielten 100000 Einheiten Penicillin und 10 mg Streptomycin pro Kilogramm Körpergewicht.
- Die GHL-Cu behandelten Wunden heilten in allen 10 untersuchten Schweinen schneller als die kontralateralen Kontrollen. Nach 5 Tagen waren die behandelten Wunden meßbar kleiner als die Kontrollen. Dieser Effekt nahm nach der Verwundung 3 Wochen lang zu. Am Tag 21 hatte eine Behandlung mit GHL-Cu die Größe der verbleibenden Wunde in 14 Wunden von 8 über diesen Zeitraum beobachteten Schweinen um 64,9% (± 22,1) reduziert (p = 0,0023 für die gesammelten Daten). Diese Wundreduktion trat unabhängig vom Typ der Wundbedeckung auf
- (dehydrierte Schweinehaut (4 Wunden) = -77,3% (± 16,3),
- autologes Hauttransplantat (2 Wunden) = -82,0% (± 1,4),
- Gelatinefilmbeläge (6 Wunden) = -58,8% (± 16,4),
- keine Wundabdeckung (2 Wunden) = -41,5% (± 3,5)).
- Das Experiment begann mit dem Ausschneiden eines kreisförmigen Fleckens aus der Rückenhaut von Ratten. In die äußere Umgebung der Wunde wurden entweder 50 Mikrogramm GHL-Cu in PBS (10 Ratten) oder PBS allein für die Kontrollen (6 Ratten) sofort nach der Verwundung injiziert, ein zweites Mal nach 24 Stunden und ein drittes Mal nach 48 Stunden. Die Wunden wurden am Tag 5, 10, 15 und 25 nach der Verwundung fotografiert. Die Daten wurden durch Messung des Wundumfanges mittels computerisierter Digitalisierung des Wundperimeters in der Fotografie gemessen, dann mit einem Skalenstrich korrigiert, um die Veränderungen bei der Vergrößerung der Fotografie zu kompensieren. Der Zeitpunkt und die Gruppeninformation wurden zum Zeitpunkt der Digitalisierung kodiert, um eine subjektive Auswertung zu eliminieren. (Tabelle 2). Tabelle 2 Wirkung der GHL-Cu-Behandlung auf den Umfang der Wunden Zeit in Tagen nach der Verwundung Umfang der Wunde GHL-Cu behandelt Kontrollen Signifikanz des Unterschiedes (p-Wert)
- In einer weiteren Blinduntersuchung dieser Wirkungen wurden die Fotografien der Wunden am Tag 25 von 4 Chirurgen als vollständig geheilt oder nicht vollständig geheilt beurteilt, dann die Beurteilung mit dem Fischer Exakt Test (Tabelle 3) statistisch analysiert.
- Vollständig geheilt 6 0
- nicht vollständig geheilt 4 6
- Signifikanz des Unterschiedes: p = 0,04
- In Ratten wurde durch lokale Injektion von 1,5 mg Karrageen ein entzündliches Pfotenödem induziert, der 30 Minuten später eine intravenöse Injektion von 0,5 mg GHL-Cu folgte. 3 Stunden nach Karrageen wurde der Pfotendurchmesser gemessen. Die Kontrollratten erhielten Injektionen von Salzlösungen in die Pfoten. In jeder Gruppe waren 10 Ratten (Tabelle 4).
- Kontrollratten 3,9 1 0,3
- Karrageen + Salzlösung 6,9 1 0,5
- Karrageen + GHL-Cu 5,0 1 0,3
- Statistischer Unterschied:
- (Karrageen und Salzlösung) versus (Karrageen + GHL-Cu):
- P < 0,001.
- GHL-Cu reduziert das durch eine Gewebebeschädigung induzierte Trauma. In Ratten wurde ein Gewebeschaden durch die Injektion von 0,25 ml sterilem Turpentin in die Muskelmasse jedes Hinterbeines induziert. Dieses Verfahren induzierte eine Gewebebeschädigung, weitverbreitete intravaskuläre Koagulation, eine Akutphasenerzeugung von streßassoziierten Proteinen und generalisierte Schockwirkungen.
- Diese traumatischen Wirkungen wurden weitgehend durch die intraperitoneale Injektion von 2 mg GHL-Cu 1 Stunde, 24 Stunden und 48 Stunden nach der Turpentininjektion minimiert. Nach der Gewebebeschädigung bewegen sich die Ratten 2 bis 3 Tage sehr wenig, drängen sich zusammen und putzen sich selbst nicht mehr (was durch sehr rauhes Fell bewiesen wird). Im Gegensatz dazu kehrten in den mit GHL-Cu behandelten Ratten eine beinahe normale Aktivität und Putzmuster 24 Stunden nach der Turpentininjektion wieder (Tabelle 5).
- Kontrollratten 0 von 10
- GHL-Cu-behandelte Ratten 8 von 10
- Kontrollratten 1 von 10
- GHL-Cu-behandelte Ratten 10 von 10
- Kontrollratten 4 von 10
- GHL-Cu-behandelte Ratten 10 von 10
- Kontrollratten 4 von 10
- GHL-Cu-behandelte Ratten 10 von 10.
- Zusätzlich ist in den GHL-Cu-behandelten Tieren die Zunahme des Blutproteins Fibrinogen nach der Verletzung reduziert (Tabelle 6). Die Akutphasenzunahme des Blutfibrinogens nach der Verletzung kompliziert oft die Erholung durch zunehmende Blutviskosität und Induzieren einer Verklumpung der roten Blutzellen und thromboembolische Episoden.
- Kontrollratten (6) 2,8 ± 0,3
- verletzte Ratten (6) 5 3 ± 0,5
- verletzte Ratten + GHL-Cu (6) 3,9 ± 0,4
- Statistische Signifikanz:
- (Verletzte Ratten versus verletzte Ratten + GHL-Cu), p < 0,001
- Die Applikation von GHL-Cu beschleunigt die Heilung von Verbrennungswunden bei Mäusen merklich. Die Verbrennungen wurden in Swiss-Webster-Mäusen durch Aufbringen eines Messingzylinders von 1,5 cm Durchmesser bei 100ºC für 5 Sekunden auf den rasierten Rücken der anästhesierten Tiere induziert. Nach der Verbrennung und 28 und 48 Stunden später wurde der Verbrennungsbereich mit 3 ug GHL-Cu (mit einem molaren Verhältnis von 2 Molekülen GHL pro Kupferatom) in 0,05 ml sterilem Wasser zur Injektion (Abbott Laboratories, das Wasser enthält 0,9% Benzylalkohol als Konservierungsmittel) infiltriert. Den Kontrolltieren wurde nur steriles Wasser injiziert. 10 Tage nach der Verbrennung nekrotisierte die ursprüngliche Haut und in nur einem von 8 Tieren gab es eine partielle Erholung der verbrannten Haut. Im Gegensatz dazu erholte sich in der GHL-Cu-behandelten Gruppe bei 13 von 15 Tieren die ursprüngliche Haut von dem Verbrennungstrauma mit normalem Aussehen und Haarwachstum.
- Kontrollen 1 von 8
- GHL-Cu-behandelt 13 von 15
- p-Wertdifferenz < 0,001
- GHL-Cu verbessert die Heilung von mit Hauttransplantaten bedeckten Wunden und bei der Etablierung von Hauttransplantaten. Bei Yorkshireschweinen wurde die Haut und das darunterliegende Fett auf einer Fläche von 1,5 cm zum Quadrat entfernt, um eine Wunde zu erzeugen. Ein Hauttransplantat und gespaltener Dicke (split thickness) wurde von einem anderen Teil des Tieres hergestellt und über den Wundbereich genäht. GHL-Cu wurde mittels Standardverfahren unter Verwendung eines Verhältnisses von 0,625 in Liposomenvesikeln formuliert. Das GHL-Cu-enthaltende Liposom (0,1 ml Liposomen enthalten 50 ug GHL-Cu) wurde in das unter dem Transplantat liegende Gewebe infiltriert, während Kontrolltransplantate nur Liposomen ohne GHL-Cu erhielten. 15 Tage nach der Transplantation hatten die Hauttransplantate der mit GHL-Cu enthaltenden Vesikeln behandelten Gruppen den Wundbereich glatt abgedeckt und gingen glatt in die benachbarte Haut über. Im Gegensatz dazu war ohne GHL-Cu nur das Zentrum der angefügten Hauttransplantate etabliert und die Ecken des Wundrandes waren immer noch mit Narbengewebe bedeckt. Der Durchschnittsbereich der neuetablierten Haut betrug 1,2 (± 0,3) cm² in den Kontrolltieren im Vergleich zu 4,3 (± 0,7) in den GHL-Cu-behandelten Tieren (p-Wert der Differenz < 0,001).
- Aus dem Vorstehenden ist ersichtlich, daß, obwohl besondere Ausführungsformen der Erfindung zum Zwecke der Veranschaulichung hier beschrieben worden sind, ohne vom Geist und Umfang der Erfindung abzuweichen, verschiedene Veränderungen vorgenommen werden können. Dementsprechend ist die Erfindung nur durch die angefügten Ansprüche beschränkt.
Claims (5)
1. Verwendung einer Verbindung, enthaltend Glycyl-1-
histidyl-1-lysin: Kupfer(II) für die Herstellung
eines Medikamentes zum Heilen von Wunden.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Medikament die
traumatischen Wirkungen nach einer größeren
Gewebebeschädigung reduziert.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Medikament
eine wirksame Menge Dimethylsulfoxid umfaßt.
4. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Medikament
ein pharmazeutisch akzeptables Vehikel enthält.
5. Verwendung nach Anspruch 4, wobei das pharmazeutisch
akzeptable Vehikel eine phosphatgepufferte Salzlösung mit
einem physiologischen pH ist.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/694,430 US4760051A (en) | 1985-01-24 | 1985-01-24 | Use of GHL-Cu as a wound-healing and anti-inflammatory agent |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3689909D1 DE3689909D1 (de) | 1994-07-21 |
DE3689909T2 true DE3689909T2 (de) | 1994-09-22 |
Family
ID=24788792
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE3689909T Expired - Lifetime DE3689909T2 (de) | 1985-01-24 | 1986-01-22 | Verwendung eines GHL-Cu enthaltenden Stoffes zur Herstellung eines Arzneimittels für Wunden. |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4760051A (de) |
EP (2) | EP0189182B1 (de) |
JP (1) | JPH0674208B2 (de) |
AT (1) | ATE107310T1 (de) |
CA (1) | CA1286988C (de) |
DE (1) | DE3689909T2 (de) |
Families Citing this family (74)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5110795A (en) * | 1984-08-09 | 1992-05-05 | Immunetech Pharmaceuticals | Methods and compositions for the treatment of inflammatory bowel diseases and conditions |
US4937230A (en) * | 1985-01-24 | 1990-06-26 | Procyte Corporation | Method of healing wounds in horses |
US5550183A (en) * | 1985-02-08 | 1996-08-27 | Procyte Corporation | Metal-peptide compositions and methods for stimulating hair growth |
US4810693A (en) * | 1985-02-08 | 1989-03-07 | Procyte Corporation | Method for inducing biological coverings in wounds |
US5120831A (en) * | 1985-02-08 | 1992-06-09 | Procyte Corporation | Metal-peptide compositions |
US5470876A (en) * | 1985-07-18 | 1995-11-28 | Proctor; Peter H. | Topical sod for treating hair loss |
EP0314755B1 (de) * | 1987-05-11 | 1994-08-24 | Procyte Corporation | Gebrauch von GHL-Cu Derivaten für die Herstellung eines Medikaments zur Stimulierung des Haarwachstums |
WO1989012441A1 (en) * | 1988-06-16 | 1989-12-28 | Procyte Corporation | Cosmetic and skin treatment compositions |
US5145838A (en) * | 1989-08-30 | 1992-09-08 | Procyte Corporation | Methods and compositions for healing ulcers |
US5023237A (en) * | 1989-08-30 | 1991-06-11 | Procyte Corporation | Methods and compositions for healing ulcers |
US5059588A (en) * | 1989-10-13 | 1991-10-22 | Procyte Corporation, Incorporated | Methods and compositions for healing bone using gly his lys: copper |
US5118665A (en) * | 1990-02-09 | 1992-06-02 | Procyte Corporation | Anti-oxidative and anti-inflammatory metal:peptide complexes and uses thereof |
US5164367A (en) * | 1990-03-26 | 1992-11-17 | Procyte Corporation | Method of using copper(ii) containing compounds to accelerate wound healing |
DE4038563A1 (de) * | 1990-12-04 | 1992-06-11 | Gruenenthal Gmbh | Verwendung von superoxiddismutasen zur prophylaxe und/oder behandlung von organversagen bei risikopatienten mit polytrauma |
US5252559A (en) * | 1991-08-20 | 1993-10-12 | The Procter & Gamble Company | His-Gly-Gly peptide and derivatives thereof for hair growth |
US5811447A (en) | 1993-01-28 | 1998-09-22 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
US6515009B1 (en) | 1991-09-27 | 2003-02-04 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
US5382431A (en) * | 1992-09-29 | 1995-01-17 | Skin Biology, Inc. | Tissue protective and regenerative compositions |
US6491938B2 (en) | 1993-05-13 | 2002-12-10 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
TW239077B (de) * | 1993-06-02 | 1995-01-21 | Procyte Corp | |
US5425954A (en) * | 1993-09-30 | 1995-06-20 | Curafas Incorporated | Topical amino acid - vitamin complex compositions for pharmaceutical and cosmetic use |
WO1995026192A1 (en) * | 1994-03-28 | 1995-10-05 | Skin Biology, Inc. | Starch-metal complexes for skin and hair |
JPH07316192A (ja) * | 1994-05-27 | 1995-12-05 | Hoechst Japan Ltd | L−リシル−グリシル−l−ヒスチジンおよびこれを含有する創傷治療剤 |
US5538945A (en) * | 1994-06-17 | 1996-07-23 | Procyte Corporation | Stimulation of hair growth by peptide copper complexes |
ATE306903T1 (de) | 1995-03-24 | 2005-11-15 | Genzyme Corp | Verminderung von adhäsionen durch gesteuerte verabreichung von aktivsauerstoffinhibitoren |
US5733884A (en) * | 1995-11-07 | 1998-03-31 | Nestec Ltd. | Enteral formulation designed for optimized wound healing |
US5698184A (en) * | 1996-08-23 | 1997-12-16 | Skin Biology, Inc. | Compositions and methods for skin tanning and protection |
US5888522A (en) * | 1996-08-23 | 1999-03-30 | Skin Biology, Inc. | Tissue protective and regenerative compositions |
WO1998046588A2 (en) | 1997-04-11 | 1998-10-22 | Neorx Corporation | Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathologies |
CA2385551A1 (en) | 1999-10-01 | 2001-04-12 | Dmi Biosciences, Inc. | Metal-binding compounds and uses therefor |
US7632803B2 (en) * | 1999-10-01 | 2009-12-15 | Dmi Life Sciences, Inc. | Metal-binding compounds and uses therefor |
US20030130185A1 (en) * | 2000-09-29 | 2003-07-10 | David Bar-Or | Metal-binding compounds and uses therefor |
US7592304B2 (en) * | 1999-10-01 | 2009-09-22 | Dmi Life Sciences, Inc. | Metal-binding compounds and uses therefor |
US20030158111A1 (en) * | 1999-10-01 | 2003-08-21 | David Bar-Or | Methods and products for oral care |
US20130338098A1 (en) * | 2000-09-19 | 2013-12-19 | Dermal Therapy (Barbados) Inc. | Topical Analgesic Compositions Containing Aliphatic Polyamines and Methods of Using Same |
US6613083B2 (en) | 2001-05-02 | 2003-09-02 | Eckhard Alt | Stent device and method |
US20030129186A1 (en) | 2001-07-25 | 2003-07-10 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport |
WO2003047543A1 (en) * | 2001-10-05 | 2003-06-12 | Procyte Corporation | Methods for the treatment of hyperpigmentation of skin |
US20030148927A1 (en) * | 2001-10-05 | 2003-08-07 | Procyte Corporation | Stable solutions of peptide copper complexes and cosmetic and pharmaceutical formulations produced therefrom |
WO2004004671A1 (en) * | 2002-07-02 | 2004-01-15 | Procyte Corporation | Compositions containing peptide copper complexes and soft tissue fillers |
CA2494156A1 (en) * | 2002-07-31 | 2004-02-19 | Procyte Corporation | Compositions containing peptide copper complexes and phytochemical compounds, and methods related thereto |
US20040142853A1 (en) * | 2002-11-07 | 2004-07-22 | Procyte Corporation | Stimulation of hair growth by compositions containing peptide copper complexes and minoxidil |
US20040138103A1 (en) * | 2002-11-07 | 2004-07-15 | Procyte Corporation | Compositions containing peptide copper complexes and metalloproteinase inhibitors and methods related thereto |
US7128923B2 (en) * | 2003-03-31 | 2006-10-31 | Procyte Corporation | Preserved and stable compositions containing peptide copper complexes and method related thereto |
US6927205B2 (en) * | 2003-04-28 | 2005-08-09 | Procyte Corporation | Compositions and methods for treatment of psoriasis |
US6927206B2 (en) * | 2003-06-06 | 2005-08-09 | Procyte Corporation | Compositions and methods for treatment of rosacea |
US8734421B2 (en) | 2003-06-30 | 2014-05-27 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Methods of treating pores on the skin with electricity |
WO2005097061A1 (en) * | 2004-04-01 | 2005-10-20 | Procyte Corporation | Encapsulated peptide copper complexes and compositions and methods related thereto |
WO2005115379A2 (en) * | 2004-05-24 | 2005-12-08 | New York University | Method of treating or preventing pathologic effects of acute increases in hyperglycemia and/or acute increases of free fatty acid flux |
US20060052287A1 (en) * | 2004-08-18 | 2006-03-09 | Procyte Corporation | Polyethylene glycol - peptide copper complexes and compositions and methods related thereto |
EP1643094B1 (de) * | 2004-10-01 | 2009-06-17 | J. Eberspächer GmbH & Co. KG | Abgasanlage für eine Brennkraftmaschine und zugehöriges Betriebsverfahren |
WO2006050213A2 (en) * | 2004-10-29 | 2006-05-11 | Michalow Alexander E | Methods of promoting healing of cartilage defects and method of causing stem cells to differentiate by the articular chondrocyte pathway |
US20060216258A1 (en) | 2005-03-24 | 2006-09-28 | Singleton Laura C | Water-in-silicone emulsion compositions |
SI1889198T1 (sl) | 2005-04-28 | 2015-02-27 | Proteus Digital Health, Inc. | Farma-informacijski sistem |
EP1898943B1 (de) * | 2005-05-25 | 2012-10-10 | Hadasit Medical Research Services & Development Ltd. | Cxcr4-antagonisten für wundheilung und reepithelialisierung |
DE102005026069A1 (de) * | 2005-06-07 | 2006-12-14 | Goldschmidt Gmbh | Topische kosmetische Formulierungen zur Regulierung und Verbesserung des Feuchtigkeitsgehalts der Haut |
US7897800B2 (en) | 2006-02-03 | 2011-03-01 | Jr Chem, Llc | Chemical compositions and methods of making them |
US7687650B2 (en) | 2006-02-03 | 2010-03-30 | Jr Chem, Llc | Chemical compositions and methods of making them |
WO2007089267A1 (en) | 2006-02-03 | 2007-08-09 | Jr Chem, Llc | Anti-aging treatment using copper and zinc compositions |
EP2063905B1 (de) | 2006-09-18 | 2014-07-30 | Raptor Pharmaceutical Inc | Behandlungen von lebererkrankungen durch verabreichung von konjugaten aus rezeptor-assoziierten proteinen |
US7867522B2 (en) | 2006-09-28 | 2011-01-11 | Jr Chem, Llc | Method of wound/burn healing using copper-zinc compositions |
ES2421262T3 (es) * | 2007-11-30 | 2013-08-30 | Evonik Goldschmidt Gmbh | Composición para el cuidado personal y cosmética que contiene tetrapéptidos con las unidades CX1X2G, PX1X2P o PX1X2K |
US8273791B2 (en) | 2008-01-04 | 2012-09-25 | Jr Chem, Llc | Compositions, kits and regimens for the treatment of skin, especially décolletage |
US10098857B2 (en) | 2008-10-10 | 2018-10-16 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Topical and transdermal delivery of HIF-1 modulators to prevent and treat chronic wounds |
EP2350252A4 (de) * | 2008-10-30 | 2013-09-25 | Ohso Clean Inc | Antimikrobielle schäumbare seifen |
CA2750636C (en) | 2009-01-23 | 2017-07-25 | Jr Chem, Llc | Rosacea treatments and kits for performing them |
DK2398500T3 (da) | 2009-02-20 | 2019-05-13 | 2 Bbb Medicines B V | Glutathion-baseret lægemiddelafgivelsessystem |
US20120089232A1 (en) | 2009-03-27 | 2012-04-12 | Jennifer Hagyoung Kang Choi | Medical devices with galvanic particulates |
ES2942923T3 (es) | 2009-05-06 | 2023-06-07 | Laboratory Skin Care Inc | Composiciones de administración dérmica que comprenden complejos de agente activo-partículas de fosfato de calcio y métodos de uso de las mismas |
CN102781406B (zh) | 2010-03-01 | 2015-07-08 | 强生消费者公司 | 具有理想的整体颜色的护肤组合物 |
US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
US8952057B2 (en) | 2011-01-11 | 2015-02-10 | Jr Chem, Llc | Compositions for anorectal use and methods for treating anorectal disorders |
ITRM20130199A1 (it) | 2013-04-03 | 2014-10-04 | Irbm Science Park S P A | Peptidi per uso dermatologico e/o cosmetico |
WO2019055490A1 (en) | 2017-09-14 | 2019-03-21 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | PACKAGING OF IRRADIED FABRIC FOR FAT GREETING RETENTION |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3551554A (en) * | 1968-08-16 | 1970-12-29 | Crown Zellerbach Corp | Enhancing tissue penetration of physiologically active agents with dmso |
US4440788A (en) * | 1980-05-13 | 1984-04-03 | Mitsubishi Chemical Industries, Limited | Cysteine derivatives |
US4591648A (en) * | 1981-04-01 | 1986-05-27 | National Research Development Corp. | Histidine protection |
-
1985
- 1985-01-24 US US06/694,430 patent/US4760051A/en not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-01-21 CA CA000499974A patent/CA1286988C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-01-22 AT AT86100797T patent/ATE107310T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-01-22 EP EP86100797A patent/EP0189182B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-01-22 DE DE3689909T patent/DE3689909T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-01-22 EP EP19930112423 patent/EP0577151A1/de not_active Withdrawn
- 1986-01-24 JP JP61013599A patent/JPH0674208B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0577151A1 (de) | 1994-01-05 |
EP0189182B1 (de) | 1994-06-15 |
CA1286988C (en) | 1991-07-30 |
JPS61204132A (ja) | 1986-09-10 |
JPH0674208B2 (ja) | 1994-09-21 |
EP0189182A2 (de) | 1986-07-30 |
ATE107310T1 (de) | 1994-07-15 |
DE3689909D1 (de) | 1994-07-21 |
EP0189182A3 (en) | 1988-10-19 |
US4760051A (en) | 1988-07-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE3689909T2 (de) | Verwendung eines GHL-Cu enthaltenden Stoffes zur Herstellung eines Arzneimittels für Wunden. | |
DE69327544T2 (de) | Mischungen zum schutz und regenierung von geweben | |
DE69909794T2 (de) | Verwendung eines dipeptids für wiederherstellungsprozesse | |
DE69229729T2 (de) | Wundheilung | |
DE69221686T2 (de) | Therapeutische und kosmetische zusammensetzungen zur hautbehandlung | |
DE69002795T2 (de) | Stabilisierte, den epidermalen Wachstumsfaktor enthaltende Mittel. | |
EP0789584B1 (de) | Applikation von sod in liposomen | |
DE69830582T2 (de) | Verwendung von lactoferrin in der behandlung von beschwerden, die von allergenen verursacht sind | |
DE2836631A1 (de) | Vaginalpraeparat | |
CH673774A5 (de) | ||
EP2156843A2 (de) | Verwendung von niedrig dosiertem Erythropoietin zur Behandlung von akuter oder chronischer Niereninsuffizienz und zur Behandlung von Wunden | |
DE60112431T2 (de) | Verwendung von biguanidederivaten zur herstellung eines vernarbungsfördernden medikaments | |
DE68913739T2 (de) | Kosmetische und hautbehandlungs-zusammensetzungen. | |
DE69009748T2 (de) | Fgf enthaltende stabilisierte zubereitungen. | |
EP0346501B1 (de) | Arzneimittelzubereitung zur behandlung des immunmangels | |
DE69328228T2 (de) | Wundheilmittel | |
DE69024053T2 (de) | Behandlung zur ermässigung von ödem und muskelschäden. | |
DE1804801C3 (de) | Mittel zur Aknebehandlung | |
EP1443944A1 (de) | Pharmazeutische anwendungen von hyaluronsäure-präparaten | |
DE68910973T2 (de) | Arzneimittelzusammensetzung, enthaltend deoxyribonukleoside für heilung von wunden. | |
DE3421789C2 (de) | ||
EP0493662A1 (de) | Verwendung von Superoxiddismutasen für die Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Organversagen bei Risikopatienten mit Polytrauma als Unfallfolge | |
JPH07508010A (ja) | DNAウイルス感染の治療のための薬物の製造のための膜翅類昆虫(hymenoptera)毒の使用 | |
DE3144236C2 (de) | Verwendung von "aktivem" Chondroitinsulfat A und C zur Verbesserung der Aufnahme von Transplantaten, Implantaten oder chirurgischen Instrumenten durch den menschlichen Körper | |
DE69626691T2 (de) | Komponente b als wundheilendes mittel |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8364 | No opposition during term of opposition |