DE3724031A1 - Novel hetrazepines and process for their preparation - Google Patents

Novel hetrazepines and process for their preparation

Info

Publication number
DE3724031A1
DE3724031A1 DE19873724031 DE3724031A DE3724031A1 DE 3724031 A1 DE3724031 A1 DE 3724031A1 DE 19873724031 DE19873724031 DE 19873724031 DE 3724031 A DE3724031 A DE 3724031A DE 3724031 A1 DE3724031 A1 DE 3724031A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
carbon atoms
group
general formula
alkyl
branched
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
DE19873724031
Other languages
German (de)
Inventor
Karl-Heinz Dipl Chem Dr Weber
Albrecht Dipl Chem Dr Harreus
Werner Dipl Chem Dr Stransky
Gerhard Dipl Chem Dr Walther
Stenzel Jorge Dr Casals
Gojko Dr Muacevic
Hubert Dr Heuer
Wolf-Dietrich Dr Bechtel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim GmbH filed Critical Boehringer Ingelheim GmbH
Priority to DE19873724031 priority Critical patent/DE3724031A1/en
Publication of DE3724031A1 publication Critical patent/DE3724031A1/en
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/78—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

Abstract

The invention relates to novel hetrazepines of the general formula <IMAGE> in which A, Z, n, X, Y, R1, R2, R3 and R4 have the meaning mentioned in the description. The novel compounds are intended to be used for the treatment of pathological conditions and diseases in which PAF (platelet-activating factor) is involved.

Description

Die Erfindung betrifft neue Hetrazepine, ihre Herstellung nach bekannten Methoden und ihre Verwendung als Arzneistoffe und als Zwischenprodukte.The invention relates to new hetrazepines, their preparation according to known methods and their use as Drugs and as intermediates.

Die neuen Hetrazepine entsprechen der allgemeinen FormelThe new hetrazepines correspond to the general formula

worin:wherein:

Aein ankondensierter einfach ungesättigter 5-, 6- oder 7gliedriger Ring, wobei gegebenenfalls ein Kohlenstoffatom durch einen gegebenenfalls substituierten Stickstoff oder eine gegebenenfalls geschützte Carbonylgruppe ersetzt sein kann; Zeine verzweigte oder unverzweigte Alkyl- oder Alkenylgruppe mit n Kohlenstoffatomen; R₁Wasserstoff, niederes Alkyl, substituiertes niederes Alkyl, Cycloalkyl, niederes Alkoxy, substituiertes niederes Alkoxy, Halogen; R₂Hydroxy, Halogen, Cyano, Formyl, Carboxy, Alkyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Alkyl- bzw. Aryloxycarbonylalkyloxy, Alkylsulfonyloxy, Arylsulfonyloxy, Alkyl- bzw. Arylsulfonylamino, Amino, Aminocarbonyl, Aminocarbonylamino, Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, Aminocarbonyloxy, ein Amidin, einen Imidorest, einen gegebenenfalls substituierten über ein Kohlenstoff oder Stickstoff gebundenen 5-, 6- oder 7gliedrigen heterocyclischen Ring, Benzimidazolyl, Wasserstoff für n < 0 oder Wasserstoff n = 0, wenn A eine Carbonylfunktion oder Stickstoff als Ringglied enthält, einen Alkylether, einen Phenylether, einen Alkylthioether, einen über Sauerstoff oder Schwefel verknüpften heterocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Ring, R₃Phenyl, wobei der Phenylring, bevorzugt in 2-Stellung, ein- oder mehrfach durch Methyl, Halogen, bevorzugt Chlor oder Brom, Nitro und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, Pyridyl; R₄Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl; X, Yunabhängig voneinander C-R₁ oder N, aber nicht beide gleichzeitig C-R₁, oder Y die Gruppe C-COOR′, wobei R′ Alkyl oder Wasserstoff bedeutet und X Stickstoff bedeutet; und neine der Zahlen 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6Aa fused-on monounsaturated 5-, 6- or 7-membered ring, where a carbon atom can optionally be replaced by an optionally substituted nitrogen or an optionally protected carbonyl group; Zeine branched or unbranched alkyl or alkenyl group with n carbon atoms; R₁hydrogen, lower alkyl, substituted lower alkyl, cycloalkyl, lower alkoxy, substituted lower alkoxy, halogen; R₂Hydroxy, halogen, cyano, formyl, carboxy, alkyloxycarbonyl, aryloxycarbonyl, alkyl- or aryloxycarbonylalkyloxy, alkylsulfonyloxy, arylsulfonyloxy, alkyl- or arylsulfonylamino, amino, aminocarbonyl, aminocarbonylamino, alkoxycarbonylamino, amylocarbonylamino, a amineoxycarbonylamino, a amineoxycarbonylamino, a amine oxycarbonylamino, a amine, substituted 5-, 6- or 7-membered heterocyclic ring bonded via a carbon or nitrogen, benzimidazolyl, hydrogen for n <0 or hydrogen n = 0 if A contains a carbonyl function or nitrogen as ring member, an alkyl ether, a phenyl ether, an alkyl thioether, one Heterocyclic 5- or 6-membered ring linked via oxygen or sulfur, R₃phenyl, where the phenyl ring, preferably in the 2-position, can be substituted one or more times by methyl, halogen, preferably chlorine or bromine, nitro and / or trifluoromethyl, pyridyl ; R₄hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl; X, Y independently of one another are C-R₁ or N, but not both at the same time C-R₁, or Y is the group C-COOR ', where R' is alkyl or hydrogen and X is nitrogen; and n is one of the numbers 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6

bedeuten können, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische; sowie gegebenenfalls ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze. can mean, optionally in the form of their racemates, their enantiomers, their diastereomers and their mixtures; and, if appropriate, their physiologically harmless Acid addition salts.  

Soweit nichts anderes angegeben, bedeutet Halogen eines der Atome Fluor, Chlor, Brom oder Jod; Alkyl eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen; niederes Alkyl eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl; Cycloalkyl ein 3- bis 7gliedriger carbocyclischer Ring, wie z. B Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, der gegebenenfalls durch niederes Alkyl substituiert ist; Alkylgruppen können weitere Substituenten und funktionelle Gruppen enthalten und gegebenenfalls durch Heteroatome unterbrochen sein; unter Aryl werden gegebenenfalls substituierte aromatische Reste mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen im Ringsystem verstanden, wobei der Phenylring bevorzugt ist, wobei als Substituenten niederes Alkyl, Cycloalkyl, niederes Alkoxy, Hydroxy oder Halogen in Betracht kommen können. Eine Aminogruppe kann sowohl -NH₂, wie auch mono- oder disubstituierte Amine wie auch cyclische Amine bedeuten, die gegebenenfalls weitere Substituenten, wie auch weitere funktionelle Gruppen und Heteroatome enthalten können. Unless otherwise stated, halogen means one the atoms fluorine, chlorine, bromine or iodine; Alkyl one branched or unbranched alkyl group with 1 to 18 Carbon atoms; lower alkyl a branched or unbranched alkyl group with 1 to 4 carbon atoms such as e.g. B. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl; Cycloalkyl a 3- to 7-membered carbocyclic ring, such as. B cyclopropyl, Cyclopentyl or cyclohexyl, optionally by lower alkyl is substituted; Alkyl groups can contain further substituents and functional groups and optionally interrupted by heteroatoms; Aryl optionally substituted aromatic Residues with up to 10 carbon atoms in the ring system understood, with the phenyl ring being preferred, where as Substituents lower alkyl, cycloalkyl, lower alkoxy, Hydroxy or halogen can be considered. A Amino group can be both -NH₂ and mono- or mean disubstituted amines as well as cyclic amines, the optionally further substituents, as well as others may contain functional groups and heteroatoms.  

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel ICompounds of the general formula I are preferred

worinwherein

Aein ankondensierter einfach ungesättigter 5-, 6- oder 7gliedriger Ring, wobei im Fall von n = 0 und R₂=Wasserstoff ein Kohlenstoffatom durch C=O ersetzt werden kann,
oder A einen ankondensierten Ring der Formel bedeutet,
wobei R° eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 18, bevorzugt mit 1 bis 4, Kohlenstoffatomen, eine Alkylcarbonyl- oder Alkylthiocarbonylgruppe mit 1 bis 18, bevorzugt 1 bis 4, Kohlenstoffatomen in der Alkylkette oder eine Arylcarbonyl- oder Arylthiocarbonylgruppe eine
Alkoxycarbonylalkylgruppe mit bis zu 18, bevorzugt bis zu 8 Kohlenstoffatomen, eine
Alkylcarbonylalkylgruppe mit bis zu 18, bevorzugt bis zu 8 Kohlenstoffatomen, eine
Alkylcarbonylaminoalkylcarbonylgruppe mit bis zu 18, bevorzugt bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine
Aminocarbonylalkylgruppe mit bis zu 18, bevorzugt bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette oder Wasserstoff, mit der Maßgabe, daß wenn R° Wasserstoff R₁ nicht gleichzeitig Methyl, R₃ nicht o-Chlorphenyl und X und Y nicht beide Stickstoff bedeuten; Zeine verzweigte oder unverzweigte Alkyl- oder Alkenylgruppe mit n Kohlenstoffatomen; n0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6; X/Yunabhängig voneinander C-R₁, oder N, aber nicht beide C-R₁,
oder Y die Gruppe C-COOR′, wobei R′ Alkyl oder Wasserstoff bedeutet und X Stickstoff bedeutet; R₁Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, die gegebenenfalls durch Hydroxy oder Halogen substituiert sein kann, eine Cyclopropyl- oder Cyclopentylgruppe, eine verzweigte oder unverzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methoxy, Halogen, bevorzugt Chlor oder Brom; R₂Hydroxy, Amino, Formyl, Carboxy, Cyano, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyloxycarbonyl mit 1 bis 18, bevorzugt 8, Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylkette gegebenenfalls durch Hydroxy, Amino, Nitro oder Halogen substituiert sein kann, eine gegebenenfalls substituierte Aryloxycarbonylgruppe;
einen Rest der allgemeinen Formel worin R₅ und R₆, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Amino, substituiertes Amino, Alkoxy, bevorzugt Methoxy oder im Fall von R₆=Wasserstoff oder Alkyl, durch eine Esterfunktion oder durch ein Säureamid der allgemeinen Formel worin R′₅ und R′₆ dieselbe Bedeutung wie R₅ und R₆, jedoch mit Ausnahme eines Säureamids haben können, substituiert sein kann, Phenyl, substituiertes Phenyl, R₅ oder R₆ ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter, gesättigter oder ungesättigter über ein Kohlenstoff verknüpfter 5-, 6- oder 7gliedriger heterocyclischer Ring; oder
R₅ und R₆ zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten 5-, 6- oder 7-Ring, der als weitere Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann, wobei jedes weitere Stickstoffatom durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, substituiert sein kann; R₂einen Rest der allgemeinen Formel worin
B Sauerstoff, Schwefel, NH oder N-C₁-C₆-Alkyl,
D den Rest (CReRf) n , wobei n 0 bis 3 sein kann,
Ra Wasserstoff, gegebenenfalls durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, C₁ bis C₄ Alkoxycarbonyl, Dialkylaminocarbonyl,
Rb, Rc, Rd, Re, Rf Wasserstoff, gegebenenfalls durch eine Hydroxy oder Aminogruppe substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder Phenyl; R₂Wasserstoff, wenn A eine Carbonylfunktion oder Stickstoff als Ringglied enthält; R₇=Wasserstoff, R₈=Wasserstoff,
Alkylcarbonyl oder Alkoxycarbonyl mit 1 bis 18, bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl mit 1 bis 18 bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette; R₂Wasserstoff (für n < 0); R₂Halogen, wobei R₇ und R₈, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1-18 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy oder einen C-verknüpften Heterocyclus substituiert sein kann, wobei die Kohlenstoffkette durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann,
eine verzweigte oder unverzweigte Alkylcarbonylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy oder Halogen, bevorzugt Chlor, oder substituiert durch eine gegebenenfalls ein- oder zweifach durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe, wobei die Alkylgruppe durch Halogen oder Hydroxy substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls substituierte Arylcarbonylgruppe, bevorzugt Phenylcarbonyl, eine gegebenenfalls substituierte Arylsulfonylgruppe, bevorzugt Phenylsulfonyl oder Tolylsulfonyl, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder
R₇ und R₈ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten 5-, 6- oder 7-Ring, der als weitere Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann, wobei jedes weitere Stickstoffatom gegebenenfalls durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, substituiert sein kann; R₂eine Arylsulfonyloxygruppe, bevorzugt Tolylsulfonyloxy oder Phenylsulfonyloxy, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigte oder unverzweigte Alkyl- und/oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert; R₂eine verzweigte oder unverzweigte Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; R₂eine Arylcarbonyloxygruppe, bevorzugt Tolylcarbonyloxy oder Phenylcarbonyloxy, gegebenenfalls ein oder mehrfach durch verzweigte oder unverzweigte Alkyl- und/oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert; R₂eine verzweigte oder unverzweigte Alkylcarbonyloxygruppe mit 1 bis 18, bevorzugt 1 bis 8, Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylkette durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann; wobei R₉ Wasserstoff und R₁₀ eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch Halogen substituiert, eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigte oder unverzweigte Alkyl- und/oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Arylgruppe,
R₁₁ Wasserstoff oder eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; R₂einen Imidorest; einen Benzimidazolylrest; R₂einen verzweigten oder unverzweigten Alkyloxy- bzw. Alkylthiorest mit 1 bis 18, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten Phenyloxy- oder Phenylthiorest, einen über Sauerstoff oder Schwefel verknüpften, gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring; R₃Phenyl, wobei der Phenylring ein oder mehrfach, bevorzugt in 2-Stellung, durch Methyl, bevorzugt Halogen, bevorzugt Brom, besonders bevorzugt Chlor, Nitro und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, oder Pyridyl, und R₄Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkylcarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Acetyl, bedeuten können, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische sowie gegebenenfalls ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.Aa fused-on monounsaturated 5-, 6- or 7-membered ring, where in the case of n = 0 and R₂ = hydrogen a carbon atom can be replaced by C = O,
or A is a fused-on ring of the formula means
wherein R ° is a branched or unbranched alkyl group having 1 to 18, preferably having 1 to 4, carbon atoms, an alkylcarbonyl or alkylthiocarbonyl group having 1 to 18, preferably 1 to 4, carbon atoms in the alkyl chain or an arylcarbonyl or arylthiocarbonyl group
Alkoxycarbonylalkyl group with up to 18, preferably up to 8 carbon atoms, one
Alkylcarbonylalkyl group with up to 18, preferably up to 8 carbon atoms, one
Alkylcarbonylaminoalkylcarbonylgruppe with up to 18, preferably up to 10 carbon atoms or one
Aminocarbonylalkyl group with up to 18, preferably up to 4 carbon atoms in the alkyl chain or hydrogen, with the proviso that when R ° is hydrogen R₁ is not simultaneously methyl, R₃ is not o-chlorophenyl and X and Y are not both nitrogen; Zeine branched or unbranched alkyl or alkenyl group with n carbon atoms; n 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6; X / Y independently of one another C-R₁, or N, but not both C-R₁,
or Y is the group C-COOR ', where R' is alkyl or hydrogen and X is nitrogen; R₁hydrogen, a branched or unbranched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, preferably methyl, which may optionally be substituted by hydroxy or halogen, a cyclopropyl or cyclopentyl group, a branched or unbranched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, preferably methoxy, halogen, preferably chlorine or bromine; R₂Hydroxy, amino, formyl, carboxy, cyano, branched or unbranched alkyloxycarbonyl having 1 to 18, preferably 8, carbon atoms, where the alkyl chain can optionally be substituted by hydroxy, amino, nitro or halogen, an optionally substituted aryloxycarbonyl group;
a radical of the general formula wherein R₅ and R₆, which may be the same or different, are hydrogen, a branched or unbranched alkyl, alkenyl or alkynyl group having 1 to 18 carbon atoms, optionally substituted by halogen, hydroxy, nitro, amino, amino, alkoxy, preferably methoxy or in the case of R₆ = hydrogen or alkyl, by an ester function or by an acid amide of the general formula wherein R′₅ and R′₆ have the same meaning as R₅ and R₆, but with the exception of an acid amide, may be substituted, phenyl, substituted phenyl, R₅ or R₆ an optionally one or more by branched or unbranched alkyl having 1 to 4 Carbon atoms substituted, saturated or unsaturated via a carbon linked 5-, 6- or 7-membered heterocyclic ring; or
R₅ and R₆ together with the nitrogen atom represent a saturated or unsaturated 5-, 6- or 7-ring, optionally substituted one or more times by branched or unbranched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, which may contain nitrogen, oxygen or sulfur as further heteroatoms, where each further nitrogen atom can be substituted by a branched or unbranched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, preferably methyl; R₂ is a radical of the general formula wherein
B oxygen, sulfur, NH or N-C₁-C₆-alkyl,
D the remainder (CR e R f ) n , where n can be 0 to 3,
R a is hydrogen, optionally substituted by a hydroxy or amino group, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, C₁ to C₄ alkoxycarbonyl, dialkylaminocarbonyl,
R b , R c , R d , R e , R f are hydrogen, optionally substituted by a hydroxy or amino group, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, or phenyl; R₂hydrogen when A contains a carbonyl function or nitrogen as a ring member; R₇ = hydrogen, R₈ = hydrogen,
Alkylcarbonyl or alkoxycarbonyl having 1 to 18, preferably 1 to 6 carbon atoms, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl having 1 to 18, preferably 1 to 6 carbon atoms in the alkyl chain; R₂hydrogen (for n <0); R₂halogen, where R₇ and R₈, which may be the same or different, are hydrogen, a branched or unbranched alkyl, alkenyl or alkynyl group having 1-18 carbon atoms, which may optionally be substituted by halogen, hydroxy or a C-linked heterocycle, the carbon chain can be interrupted by nitrogen, oxygen or sulfur,
a branched or unbranched alkylcarbonyl group with 1-6 carbon atoms, optionally substituted by hydroxy or halogen, preferably chlorine, or substituted by an amino group optionally substituted once or twice by a branched or unbranched alkyl group with 1 to 6 carbon atoms, the alkyl group being substituted by halogen or Hydroxy may be substituted
an optionally substituted arylcarbonyl group, preferably phenylcarbonyl, an optionally substituted arylsulfonyl group, preferably phenylsulfonyl or tolylsulfonyl, an alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms, or
R₇ and R₈ together with the nitrogen atom form a saturated or unsaturated 5-, 6- or 7-ring, optionally substituted one or more times by branched or unbranched alkyl groups with 1 to 4 carbon atoms, which may contain nitrogen, oxygen or sulfur as further heteroatoms, where each further nitrogen atom can optionally be substituted by a branched or unbranched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, preferably methyl; R₂an arylsulfonyloxy group, preferably tolylsulfonyloxy or phenylsulfonyloxy, optionally substituted one or more times by branched or unbranched alkyl and / or alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms; R₂ is a branched or unbranched alkylsulfonyloxy group of 1 to 4 carbon atoms; R₂ is an arylcarbonyloxy group, preferably tolylcarbonyloxy or phenylcarbonyloxy, optionally substituted one or more times by branched or unbranched alkyl and / or alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms; R₂ is a branched or unbranched alkylcarbonyloxy group having 1 to 18, preferably 1 to 8, carbon atoms, where the alkyl chain can be interrupted by nitrogen, oxygen or sulfur; where R₉ is hydrogen and R₁₀ is an alkyl, alkenyl or alkynyl group having 1 to 4 carbon atoms, optionally substituted by halogen, an aryl group optionally substituted one or more times by branched or unbranched alkyl and / or alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms,
R₁₁ is hydrogen or a branched or unbranched alkyl group of 1 to 4 carbon atoms; R₂ an imidest; a benzimidazolyl group; R₂ is a branched or unbranched alkyloxy or alkylthio radical having 1 to 18, preferably 1 to 4 carbon atoms, an optionally substituted phenyloxy or phenylthio radical, a saturated or unsaturated 5- or 6-membered heterocyclic ring linked via oxygen or sulfur; R₃phenyl, where the phenyl ring can be substituted one or more times, preferably in the 2-position, by methyl, preferably halogen, preferably bromine, particularly preferably chlorine, nitro and / or trifluoromethyl, or pyridyl, and R₄hydrogen, branched or unbranched alkyl having 1 to 4 carbon atoms or alkylcarbonyl having 1 to 4 carbon atoms, preferably acetyl, can be, if appropriate in the form of their racemates, their enantiomers, their diastereomers and their mixtures and, if appropriate, their physiologically acceptable acid addition salts.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, worinCompounds of the general are particularly preferred Formula Ia, wherein

Aein ankondensierter einfach ungesättigter 5- oder 6gliedriger Ring, wobei im Fall von n = 0 und R₂=Wasserstoff in einem 6gliedrigen Ring ein Kohlenstoffatom durch CO, bevorzugt in 2-, 3- oder 4-Stellung des Hetrazepins, ersetzt werden kann, oder A einen ankondensierten Ring der Formel worin R°Acetylaminoacetyl, Acetyl, Thioacetyl, Ethoxycarbonylmethyl, Methoxycarbonylmethyl, Morpholincarbonylmethyl, Diethylaminocarbonylmethyl; Zeine unverzweigte Alkylgruppe mit n Kohlenstoffatomen n0, 1, 2, 3 oder 4; X/Yunabhängig voneinander C-R₁ oder N, bevorzugt beide N oder X C-R₁ und Y N, aber nicht beide C-R₁, oder
Y C-COOR′, wobei R′ Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet und X Stickstoff bedeutet; R₁Wasserstoff, Hydroxymethyl, Chlormethyl, Cyclopropyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Chlor oder Brom, bevorzugt Methyl; R₂Hydroxy, Amino, Carboxy, Cyano, Brom, Alkyloxycarbonyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, einen Rest der allgemeinen Formel worin R₅ und R₆, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe oder Alkenylgruppe mit 1 bis 6, 8 oder 16 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Methoxy, Nitro, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette, oder im Fall von R₆=Wasserstoff oder Alkyl durch Morpholinylcarbonyl oder Diethylaminocarbonyl substituiert sein kann,
im Fall von R₅=Wasserstoff oder Methyl, R₆ ein Thiazolin- oder Thiazolrest, der gegebenenfalls durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert sein kann, oder
R₅ und R₆ zusammen mit dem Stickstoffatomen einen Morpholino- oder Piperazinorest bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Methyl substituiert sein kann; R₂ein C-verknüpfter Δ²-Imidazolin-, -Thiazolin-, -Oxazolin-, oder Tetrahydropyrimidin-Rest, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann; R₂im Fall von n = 0 Wasserstoff, wenn A eine Carbonylfunktion oder Stickstoff als Ringglied enthält, A a fused-on monounsaturated 5- or 6-membered ring, where in the case of n = 0 and R₂ = hydrogen in a 6-membered ring a carbon atom can be replaced by CO, preferably in the 2-, 3- or 4-position of the hetrazepine, or A a condensed ring of the formula wherein R ° acetylaminoacetyl, acetyl, thioacetyl, ethoxycarbonylmethyl, methoxycarbonylmethyl, morpholine carbonylmethyl, diethylaminocarbonylmethyl; Zeine unbranched alkyl group with n carbon atoms n 0, 1, 2, 3 or 4; X / Y independently of one another C-R₁ or N, preferably both N or X C-R₁ and YN, but not both C-R₁, or
Y is C-COOR ', where R' is hydrogen or lower alkyl and X is nitrogen; R₁hydrogen, hydroxymethyl, chloromethyl, cyclopropyl, ethyl, methoxy, ethoxy, chlorine or bromine, preferably methyl; R₂Hydroxy, amino, carboxy, cyano, bromine, alkyloxycarbonyl having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 2 carbon atoms, a radical of the general formula wherein R₅ and R₆, which may be the same or different, are hydrogen, a branched or unbranched alkyl group or alkenyl group having 1 to 6, 8 or 16 carbon atoms, which may be replaced by halogen, hydroxy, methoxy, nitro, amino, alkylamino or dialkylamino with 1 to 4 carbon atoms in the alkyl chain, or in the case of R₆ = hydrogen or alkyl can be substituted by morpholinylcarbonyl or diethylaminocarbonyl,
in the case of R₅ = hydrogen or methyl, R₆ is a thiazoline or thiazole radical, which may optionally be substituted by a branched or unbranched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or
R₅ and R₆ together with the nitrogen atoms form a morpholino or piperazino radical which can optionally be substituted one or more times by methyl; R₂ is a C-linked Δ ²-imidazoline, thiazoline, oxazoline or tetrahydropyrimidine residue which may optionally be substituted one or more times by alkyl having 1 to 4 carbon atoms; R₂ in the case of n = 0 hydrogen, if A contains a carbonyl function or nitrogen as ring member,

R₈eine Alkyloxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;R₈ is an alkyloxycarbonyl group with 1 to 4 Carbon atoms;

im Fall von n < 0in the case of n <0

R₂eine Alkylcarbonyloxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; R₂eine Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen; wobei R₇ und R₈, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch Dialkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl oder Ethyl, Morpholino oder N-Alkylpiperazino oder ein Indolrest substituiert, eine Alkylcarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder
R₇ und R₈ zusammen mit dem Stickstoffatom einen Morpholino- oder Piperazinorest bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Methyl substituiert sein kann, ein Triazolrest, ein Imidazolorest, ein Pyrazolorest, Pyrrolorest, ein Imidorest, R₂eine verzweigte oder unverzweigte Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methylsulfonyloxy, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylcarbonyloxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; R₂Phenyloxy, 3,4-Methylendioxyphenoxy einen Pyridinyloxyrest, einen Alkyloxy- oder Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; R₃Phenyl oder o-Chlorphenyl bedeuten können, sowie gegebenenfalls ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze und ihre optisch aktiven Verbindungen.R₂ is an alkylcarbonyloxy group of 1 to 3 carbon atoms; R₂ is an alkylsulfonyloxy group having 1 to 2 carbon atoms; where R₇ and R₈, which may be the same or different, are hydrogen, a branched or unbranched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, optionally substituted by dialkylamino having 1 to 4 carbon atoms, preferably methyl or ethyl, morpholino or N-alkylpiperazino or an indole radical, one Alkylcarbonyl group having 1 to 4 carbon atoms, or
R₇ and R₈ together with the nitrogen atom form a morpholino or piperazino radical, which may optionally be substituted one or more times by methyl, a triazole radical, an imidazolo radical, a pyrazolo radical, pyrrolo radical, an imidor radical, R₂a branched or unbranched alkylsulfonyloxy group having 1 to 4 carbon atoms , preferably methylsulfonyloxy, a branched or unbranched alkylcarbonyloxy group having 1 to 8 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms; R₂phenyloxy, 3,4-methylenedioxyphenoxy is a pyridinyloxy radical, an alkyloxy or alkylthio radical having 1 to 4 carbon atoms; R₃ can represent phenyl or o-chlorophenyl, and, if appropriate, their physiologically acceptable acid addition salts and their optically active compounds.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, worinCompounds of the general are very particularly preferred Formula Ia, wherein

Aein ankondensierter, bevorzugt in 3- oder 4-Stellung des Hetrazepins substituierter, einfach ungesättigter 5- oder 6gliedriger Ring, Zeine unverzweigte Alkylgruppe mit n Kohlenstoffatomen n0, 1 oder 2; X/Ybeide N, oder X C-H oder C-CH₃ und Y N; R₁Wasserstoff, Cyclopropyl, Methoxy, Brom, bevorzugt Methyl; R₂Hydroxy, Amino, Carboxy, Cyano, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl,
einen Rest der allgemeinen Formel worin R₅ und R₆, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6, 8 oder 16 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Amino, Ethylamino oder Diethylamino, Methoxy, oder im Fall von R₆=Wasserstoff oder Alkyl durch Morpholinylcarbonyl oder Diethylaminocarbonyl substituiert sein kann, Propenyl, Phenyl, im Fall von R₅=Wasserstoff oder Methyl,
R₆ ein Thiazolin- oder Thiazolrest, der gegebenenfalls durch Methyl substituiert sein kann, oder
R₅ und R₆ zusammen mit dem Stickstoffatom einen Morpholino- oder Piperazinorest bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Methyl substituiert sein kann; R₂ein C-verknüpfter Δ²-Imidazolin-, -Thiazolin-, -Oxazolin-Rest, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Methyl, Ethyl und/oder iso-Propyl substituiert sein kann, ein
Tetrahydro-Pyrimidinring, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Methyl substituiert, ein
Benzimidazolrest, ein Indolrest, R₂im Fall von n = 0 Wasserstoff, wenn A eine Carbonylfunktion oder Stickstoff als Ringglied enthält, oder Methoxycarbonylamino;A a fused on, preferably substituted in the 3- or 4-position of the hetrazepine, monounsaturated 5- or 6-membered ring, Zeine unbranched alkyl group with n carbon atoms n 0, 1 or 2; X / Ybeide N, or X CH or C-CH₃ and YN; R₁hydrogen, cyclopropyl, methoxy, bromine, preferably methyl; R₂Hydroxy, amino, carboxy, cyano, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl,
a radical of the general formula wherein R₅ and R₆, which may be the same or different, are hydrogen, a branched or unbranched alkyl group having 1 to 6, 8 or 16 carbon atoms, optionally substituted by halogen, hydroxy, nitro, amino, ethylamino or diethylamino, methoxy, or in the case of R₆ = hydrogen or alkyl can be substituted by morpholinylcarbonyl or diethylaminocarbonyl, propenyl, phenyl, in the case of R₅ = hydrogen or methyl,
R₆ is a thiazoline or thiazole radical, which may optionally be substituted by methyl, or
R₅ and R₆ together with the nitrogen atom form a morpholino or piperazino radical which can optionally be substituted one or more times by methyl; R₂ is a C-linked Δ ²-imidazoline, -Thiazolin-, -Oxazolin residue, which may optionally be substituted one or more times by methyl, ethyl and / or iso-propyl
Tetrahydro-pyrimidine ring, optionally substituted one or more times by methyl
Benzimidazole residue, an indole residue, R₂ in the case of n = 0 hydrogen if A contains a carbonyl function or nitrogen as ring member, or methoxycarbonylamino;

im Fall von n < 0in the case of n <0

R₂eine Acetongruppe, ein Methansulfonyloxygruppe, wobei R₇ und R₈, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch Diethylamino oder Morpholino, substituiert sein kann, eine Acetylgruppe oder
R₇ und R₈ zusammen mit dem Stickstoffatom einen Morpholino- oder Piperazinorest bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Methyl substituiert sein kann, ein Triazolorest, ein Imidazolorest, ein Phthalimid, R₂eine verzweigte oder unverzweigte Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methylsulfonyloxy, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylcarbonyloxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; R₂ein Phenyloxyrest, ein Pyridyloxyrest, 3,4-Methylendioxyphenoxy, eine
1,2,4-Triazol-3-yl-thiogruppe, Methoxy, R₃Phenyl, bevorzugt o-Chlorphenyl, bedeuten können, sowie gegebenenfalls ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze, gegebenenfalls ihre optisch aktiven Verbindungen.R₂ is an acetone group, a methanesulfonyloxy group, wherein R₇ and R₈, which may be the same or different, is hydrogen, a branched or unbranched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, which may be substituted by diethylamino or morpholino, an acetyl group or
R₇ and R₈ together with the nitrogen atom form a morpholino or piperazino radical, which can optionally be substituted one or more times by methyl, a triazolo radical, an imidazolo radical, a phthalimide, R₂ is a branched or unbranched alkylsulfonyloxy group having 1 to 4 carbon atoms, preferably methylsulfonyloxy, one branched or unbranched alkylcarbonyloxy group having 1 to 8 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms; R₂ is a phenyloxy radical, a pyridyloxy radical, 3,4-methylenedioxyphenoxy, a
1,2,4-triazol-3-yl-thio group, methoxy, R₃phenyl, preferably o-chlorophenyl, can mean, and optionally their physiologically acceptable acid addition salts, optionally their optically active compounds.

Bevorzugte Imidoreste sind:Preferred imido residues are:

Als Alkylgruppen (auch soweit sie Bestandteile anderer Reste sind) werden bevorzugt, soweit nicht anderes angegeben ist, Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, n-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl und tert.-Butyl. Von den langkettigen Alkylresten sind n-Hexadecanyl und n-Octadecanyl bevorzugt.As alkyl groups (also insofar as they are components of others Leftovers are preferred unless otherwise is indicated, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-propyl, n-butyl, iso-butyl and tert-butyl. Of the long-chain alkyl radicals are n-hexadecanyl and n-Octadecanyl preferred.

Die Angabe der Zahl der Kohlenstoffatome bezieht sich, sofern nichts anderes angegeben, auf die Länge der Alkyl-, Alkenyl oder Alkinylkette ohne die Carbonylfunktion.The number of carbon atoms refers to unless otherwise stated, on the length of the alkyl, Alkenyl or alkynyl chain without the carbonyl function.

Besonders bevorzugt sind anellierte 6gliedrige Ringe A, worin die Seitenkette Z n -R₂ in der 3- oder 4-Position des Hetrazepins oder anellierte 5gliedrige Ringe A, worin die Seitenkette Z n -R₂ in der 3-Position des Hetrazepins substituiert ist.Particularly preferred are fused 6-membered rings A, in which the side chain Z n -R₂ in the 3- or 4-position of the hetrazepine or fused 5-membered rings A, in which the side chain Z n -R₂ is substituted in the 3-position of the hetrazepine.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel Ia können nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Thienodiazepinthionen der allgemeinen Formel II oder aber durch Variation funktioneller Gruppen der Seitenkette des bereits fertiggestellten Hetrazepingerüstes erhalten werden. The new compounds of the general formula Ia can by known methods from the corresponding thienodiazepinthions of the general formula II or by Variation of functional groups in the side chain of the Preserved hetrazepine framework will.  

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel Ib erhält man durch Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel Ia. Die Umsetzung erfolgt mit bekannten Reduktionsmitteln in organischen Lösungsmitteln, so z. B. mit Zink in einer Mischung aus Eisessig und einem inerten organischen Lösungsmitteln, wie z. B. halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie z. B. Dichlormethan, bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches oder z. B. mittels Lithiumaluminiumhydrid (soweit R₂ unter den angewandten Reaktionsbedingungen nicht reduziert wird).The new compounds of the general formula Ib is obtained one by reducing compounds of general Formula Ia. The implementation takes place with known ones Reducing agents in organic solvents, such as. B. with zinc in a mixture of glacial acetic acid and an inert organic solvents, such as. B. halogenated Hydrocarbons such as B. dichloromethane Temperatures between room temperature and the boiling point of the reaction mixture or z. B. means Lithium aluminum hydride (as far as R₂ among the applied Reaction conditions is not reduced).

Verbindungen der allgemeinen Formel Ib, in denen R₄ eine Alkyl- oder Acylgruppe bedeutet, lassen sich aus den zuvor genannten Verbindungen durch Alkylierung oder Acylierung nach bekannten Verfahren herstellen.Compounds of the general formula Ib, in which R₄ is a Alkyl or acyl group means can be from the previous mentioned compounds by alkylation or acylation produce by known methods.

Verbindungen der allgemeinen Formel ICompounds of the general formula I

worin R₂=-COOR′ eine Estergruppierung wie zuvor definiert, bevorzugt R′=niederes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt Methyl oder Ethyl bedeutet, sind pharmakologisch wirksam und zugleich wichtige Zwischenverbindungen zur Herstellung R₂-funktionalisierter Hetrazepine der allgemeinen Formel Ia bzw. Ib. wherein R₂ = -COOR 'an ester grouping as before defined, preferably R ′ = lower alkyl having 1 to 4 Carbon atoms, particularly preferably methyl or ethyl means are pharmacologically active and at the same time important interconnections for manufacturing R₂-functionalized hetrazepines of the general formula Ia or Ib.  

Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einem ankondensierten Triazolring können in üblicher Weise aus den entsprechenden Thieno-1,4-diazepin-thionen der allgemeinen FormelCompounds of general formula I with a fused triazole ring can in the usual way the corresponding thieno-1,4-diazepine thiones general formula

(bevorzugt R₂=-COOR′ (bevorzugt R′=niederes Alkyl oder Wasserstoff) oder R₂ Wasserstoff, Alkylcarbonyloxy, einen Ether- oder Thioether, ein Säureamid oder ein Amin) hergestellt werden.(preferably R₂ = -COOR '(preferably R' = lower alkyl or hydrogen) or R₂ is hydrogen, Alkylcarbonyloxy, an ether or thioether Acid amide or an amine) can be produced.

Hierzu kann eine Verbindung der Formel II entwederFor this purpose, a compound of formula II can either

  • a) mit einem Säurehydrazid der allgemeinen Formel R₁-CONHNH₂ (III)umgesetzt, oder abera) with an acid hydrazide of the general formula R₁-CONHNH₂ (III) implemented, or
  • b) mit Hydrazin in eine Verbindung der allgemeinen Formel b) with hydrazine in a compound of the general formula

überführt und anschließend mit einem reaktiven Säurederivat, insbesondere mit einem Säurehalogenid, bevorzugt einem Säurechlorid, der allgemeinen Formeltransferred and then with a reactive acid derivative, in particular with an acid halide, preferably one Acid chloride, the general formula

R₁-COHal (V)R₁-COHal (V)

oder mit einem Orthoester der allgemeinen Formelor with an orthoester of the general formula

worin R′ eine niedere Alkylgruppe, bevorzugt Methyl oder Ethyl bedeutet, umgesetzt werden.wherein R 'is a lower alkyl group, preferably methyl or Ethyl means be implemented.

Die Umsetzung des Thions II mit einem Säurehydrazid III nach dem Verfahren a) erfolgt in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Dioxan, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder einem geeigneten Kohlenwasserstoff, wie z. B. Benzol oder Toluol bei Temperaturen zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Die Isolierung der Endprodukte geschieht nach bekannten Methoden, wie z. B. durch Kristallisation oder Säulenchromatographie.The reaction of thion II with an acid hydrazide III Method a) is carried out in an inert organic Solvents such as B. dioxane, dimethylformamide, Tetrahydrofuran or a suitable hydrocarbon, such as B. benzene or toluene at temperatures between the Room temperature and the boiling point of the reaction mixture. The end products are isolated according to known methods Methods such as B. by crystallization or Column chromatography.

Die Umsetzung des Thions II mit Hydrazin nach dem Verfahren b) erfolgt in inerten organischen Lösungsmitteln, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie z. B. Methylenchlorid, geeigneten Kohlenwasserstoffen, bei Temperaturen zwischen Raumtemperaturen und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.The implementation of Thions II with hydrazine after Process b) is carried out in inert organic Solvents such as tetrahydrofuran, Dioxane, halogenated hydrocarbons, such as. B. Methylene chloride, suitable hydrocarbons Temperatures between room temperature and the boiling point of the reaction mixture.

Die dabei entstehenden Hydrazino-1,4-diazepine können nach herkömmlichen Verfahren isoliert oder aber auch direkt weiterverarbeitet werden. The resulting hydrazino-1,4-diazepines can after conventional processes isolated or also directly be processed further.  

Die weitere Umsetzung mit einem Säurehalogenid V oder einem Orthoester VI erfolgt in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. halogenierten Kohlenwasserstoffen, cyclischen oder aliphatischen Ethern, kann aber auch direkt in Substanz, zweckmäßigerweise mit einem Überschuß des Orthoester, erfolgen. Die Isolierung des Endprodukts I erfolgt nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Kristallisation.The further reaction with an acid halide V or an orthoester VI takes place in an inert organic Solvents such as B. halogenated hydrocarbons, cyclic or aliphatic ethers, can also directly in substance, expediently with an excess of the orthoester. The insulation of the final product I is carried out according to known methods, for example by crystallization.

Der Aufbau der Hetrazepine der allgemeinen Formel Ia, in der X eine CH-Gruppe und Y Stickstoff bedeutet, erfolgt in an sich bekannter Weise aus dem Thion der allgemeinen Formel II, durch Umsetzung mit einem Aminoalkin der allgemeinen Formel VII, worin R₁₁ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, bevorzugt Wasserstoff, bedeutet, wobei durch den Einsatz von Hydrochloriden für den Hetrazepinringschluß hydrolyseempfindliche R₂-Gruppen zugänglich werden.The structure of the hetrazepines of the general formula Ia, in the X is a CH group and Y is nitrogen, takes place in in a manner known per se from the Thion of the general Formula II, by reaction with an aminoalkyne general formula VII, wherein R₁₁ is hydrogen or a Alkyl group, preferably hydrogen, means, by the use of hydrochlorides for the Hetrazepine ring closure hydrolysis-sensitive R₂ groups become accessible.

Nach diesem Verfahren können Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden, worin R₁ eine Alkyl, bevorzugt die Methylgruppe, bedeutet.Compounds of the general Formula I are prepared in which R₁ is an alkyl, preferably the methyl group.

Ein weiteres Verfahren besteht in der Umsetzung des Thions der allgemeinen Formel II mit einem
α-Aminoaldehyd-alkylacetal oder
α-Aminoketon-alkylketal der allgemeinen Formel VIII nach folgendem Syntheseschema,Another method consists in reacting the thione of the general formula II with a
α -Aminoaldehyde alkyl acetal or
α -aminoketone alkyl ketal of the general formula VIII according to the following synthesis scheme,

wobei R₁ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R′ eine niedere Alkylgruppe bedeutet.wherein R₁ is hydrogen or an alkyl group with 1 to 4 Carbon atoms and R 'is a lower alkyl group means.

Analogieverfahren zur Synthese eines Acetals oder Ketals der allgemeinen Formel VIII sowie ein Analogieverfahren zum Ringschluß sind in der Schweizerischen Patentschrift Nr. 5 80 099 beschrieben.Analogy procedure for the synthesis of an acetal or ketal of the general formula VIII and an analogy process for the ring closure are in the Swiss patent No. 5 80 099.

Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, in denen X Stickstoff und Y CH bedeutet, können durch Decarboxylierung von Verbindungen der allgemeinen FormelCompounds of the general formula Ia, in which X Nitrogen and Y means CH, can by Decarboxylation of compounds of the general formula

R′=niederes Alkyl
erhalten werden. Analogieverfahren zur Herstellung geeigneter Verbindungen der allgemeinen Formel Ic sind beispielsweise in der niederländischen Patentanmeldung 78 03 585 beschrieben.R ′ = lower alkyl
be preserved. Analogous processes for the preparation of suitable compounds of the general formula Ic are described, for example, in the Dutch patent application 78 03 585.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, die einen [1,5-a] verknüpften Imidazolring enthalten, können beispielsweise auch in Analogieverfahren zu den in der DE-OS 25 40 522 beschriebenen hergestellt werden. Compounds of the general formula I which have a [1,5-a] linked imidazole ring, for example also in analogy to those in DE-OS 25 40 522 described.  

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R₁ Chlor oder Brom bedeuten, werden aus Verbindungen mit R₁=Wasserstoff durch Umsetzung mit Chlor oder Brom in Pyridin hergestellt.Compounds of the general formula I in which R₁ is chlorine or bromine, are compounds with R₁ = hydrogen by reaction with chlorine or bromine in pyridine produced.

Die entsprechenden Alkoxyverbindungen erhält man beispielsweise aus einer der zuvor erwähnten Chlor- bzw. Bromverbindung durch Umsetzung mit dem entsprechenden Alkoholat.The corresponding alkoxy compounds are obtained for example from one of the chlorine or Bromine compound by reaction with the corresponding one Alcoholate.

Bevorzugt werden die Reste R₁ für Halogen und Alkoxy, jedoch erst nach dem Aufbau des vollständig funktionalisierten Hetrazepins der allgemeinen Formel Ia nach der beschriebenen Methode eingefügt.The radicals R 1 are preferred for halogen and alkoxy, however only after building the complete Functionalized hetrazepines of the general formula Ia inserted according to the described method.

Die oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. Ia erfolgen aus dem Thion der allgemeinen Formel II, bei denen der funtkionelle Rest R₂ unter den angewandten Reaktionsbedingungen nicht angegriffen wird oder aber durch entsprechende Schutzgruppen geschützt werden kann. Dies trifft insbesondere für R₂=Wasserstoff, eine geschützte Carbonylfunktion oder eine Esterfunktion zu.The above-described processes for producing Compounds of the general formula I or Ia are made from the thion of the general formula II, in which the Functional rest R₂ among the applied Reaction conditions is not attacked or can be protected by appropriate protective groups. This is particularly true for R₂ = hydrogen, one protected carbonyl function or an ester function.

So sind Diazepinthione der allgemeinen Formel II wie folgt herstellbar.Diazepinthione of general formula II are as follows producible.

In Analogie zu dem von Gewald et al. Chem. Ber. 98, 3571 (1965), ibid 99, 94 (1966) beschriebenen Verfahren, erhält man ausgehend von den entsprechend funktionalisierten Cyclohexanon-, Cyclopentanon- oder Cycloheptanonderivaten a durch Reaktion mit dem entsprechenden Cynanoacetophenon b die funktionalisierten Thiene c. Nach bekannten Verfahren werden diese durch Bromacetylierung und anschließende Umsetzung mit Ammoniak in die ringgeschlossenen 1,4-Diazepinone überführt, die anschließend mit Phosphorpentasulfid oder Lawesson Reagenz® in das Thion der allgemeinen Formel II überführt werden.In analogy to that of Gewald et al. Chem. Ber. 98, 3571 (1965), ibid 99, 94 (1966) one based on the appropriately functionalized Cyclohexanone, cyclopentanone or cycloheptanone derivatives a by reaction with the corresponding cynanoacetophenone b the functionalized thienes c. According to known procedures these are by bromoacetylation and subsequent Reaction with ammonia in the ring-closed  1,4-Diazepinone transferred, which subsequently with Phosphorus pentasulfide or Lawesson Reagenz® in the thion of the general formula II are transferred.

Syntheseschema aSynthesis scheme a

Bevorzugt hat R₂ die Bedeutung eines Carbonsäureesters, wie z. B. eines Carbonsäuremethyl- oder ethylesters oder Wasserstoff.R₂ preferably has the meaning of a carboxylic acid ester, such as B. a carboxylic acid methyl or ethyl ester or Hydrogen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel c (Syntheseschema a) sind neu und werden als Zwischenprodukte beansprucht. Verbindungen dieser Struktur sind wertvolle Synthesebausteine zum Aufbau der Hetrazepine der allgemeinen Formel Ia und Ib.The compounds of the general formula c (synthesis scheme a) are new and are claimed as intermediates. Connections of this structure are valuable Synthetic building blocks for the construction of the hetrazepines of general formulas Ia and Ib.

Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, in denen A ein unsubstituiertes, an das Thienodiazepin ankondensiertes Cyclopentanon, Cyclohexanon oder Cycloheptanon ist, können beispielsweise aus den eine Carbonylfunktion enthaltenen 2-Amino-3-benzoyl-thienoderivaten nach einer der zuvor beschriebenen Methode hergestellt werden. Hierzu ist es jedoch notwendig, die Carbonylfunktion des carboxcyclischen Ringes mit einer Schutzgruppe zu versehen. Das Reaktionsschema b verdeutlicht das Prinzip der Reaktion am Beispiel des Cyclohexanonderivates. Compounds of the general formula Ia, in which A is a unsubstituted, fused to the thienodiazepine Cyclopentanone, cyclohexanone or cycloheptanone can for example from those containing a carbonyl function 2-Amino-3-benzoyl-thienoderivatives according to one of the preceding described method can be produced. This is it however, the carbonyl function of the carboxcyclic ring with a protective group Mistake. Reaction scheme b illustrates the principle the reaction using the example of the cyclohexanone derivative.  

Reaktionsschema b:Reaction scheme b:

Analog dem Reaktionsschema b lassen sich die entsprechenden Cyclopentanon-, Cyclohexanon- oder Cycloheptanonderivate herstellen. Entsprechend geschützte bifunktionalisierte Cycloalkanone, wie z. B. das 1.4-Dioxaspiro[4,5]decan-8-on, zur Herstellung der Thiophenderivate des Typs b, nach der von Gewald beschriebenen Methode, sind literaturbekannt. Die Einführung und Abspaltung der Schutzgruppen erfolgt ebenfalls nach literaturbekannten Verfahren.Analogous to reaction scheme b, the corresponding cyclopentanone, cyclohexanone or Prepare cycloheptanone derivatives. Appropriately protected bifunctionalized cycloalkanones, such as. B. that 1.4-Dioxaspiro [4,5] decan-8-one, for the production of Type b thiophene derivatives, according to that of Gewald described method are known from the literature. The Protection groups are introduced and split off also according to methods known from the literature.

Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, worin A ein ankondensierter Tetrahydropyridorest ist, können ausgehend von N-Acetylpiperidon-4 in Analogie zu der zuvor beschriebenen Methode nach Gewald in N-Acetyl- hetrazepine der allgemeinen Formel Ia umgesetzt werden. Die weitere Funktionalisierung der N-Acetylgruppe erfolgt nach bekannten Methoden. Verbindungen mit R°=Wasserstoff erhält man aus den entsprechenden N-Thioacetylderivaten durch Verseifen. Aus diesen lassen sich nach Analogieverfahren Verbindungenn der allgemeinen Formel Ia mit den genannten Resten R° herstellen. Compounds of the general formula Ia, in which A is a condensed tetrahydropyridone residue, can start of N-acetylpiperidone-4 in analogy to that previously method described by Gewald in N-acetyl-hetrazepine of the general formula Ia are implemented. The further one The N-acetyl group is functionalized after known methods. Compounds with R ° = hydrogen is obtained from the corresponding N-thioacetyl derivatives by saponification. These can be Analogy method Compounds of the general formula Ia with the mentioned residues R °.  

Verbindungen der allgemeinen FormelCompounds of the general formula

worin A, Z, n, R₃ und R₂ wie zuvor definiert, R₂ bevorzugt eine Esterfunktion aufweist, sind wertvolle Ausgangsverbindungen zur Synthese pharmakologisch wirksamer Verbindungen und werden als Zwischenverbindungen beansprucht.wherein A, Z, n , R₃ and R₂ as previously defined, R₂ preferably has an ester function, are valuable starting compounds for the synthesis of pharmacologically active compounds and are claimed as intermediates.

Die Carbonsäureester der allgemeinen Formel Ia sind wertvolle Ausgangsverbindungen zur Einführung weiterer funnktioneller Gruppen.The carboxylic acid esters of the general formula Ia are valuable starting compounds for the introduction of further functional groups.

Ausgehend von den Estern können die entsprechenden Carbonsäuren der allgemeinen Formel Ia durch Verseifen, z. B. mit KOH in Ethanol, erhalten werden.Starting from the esters, the corresponding Carboxylic acids of the general formula Ia by saponification, e.g. B. with KOH in ethanol.

Carbonsäure der allgemeinen Formel Ia können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, wie z. B. aus dem entsprechenden Carbonsäuren oder deren Carbonsäureäquivalenten durch Umsetzung mit einem primären oder sekundären Amin oder Ammoniak der allgemeinen FormelCarboxylic acid of the general formula Ia can according to known methods are prepared, such as. B. from the corresponding carboxylic acids or their Carboxylic acid equivalents by reaction with a primary or secondary amine or ammonia of the general formula

Bevorzugt ist die Überführung in ein Carbonsäurechlorid oder Säurehydrid oder die Umsetzung der Säure in Gegenwart von Carbonyldiimidazol, Sulfonyldiimidazol, Cyclohexylcarbodiimid.The conversion into a carboxylic acid chloride is preferred or acid hydride or the conversion of the acid into Presence of carbonyldiimidazole, sulfonyldiimidazole, Cyclohexylcarbodiimide.

Die Umsetzung der freien Säure mit dem Amin erfolgt in Gegenwart eines Carbodiimids, beispielsweise von Cyclohexylcarbodiimid, Carbonyldiimidazols oder Sulfonyldiimidazols in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan oder halogenierten Kohlenwasserstoff bei Temperaturen zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.The free acid is reacted with the amine in Presence of a carbodiimide, for example of Cyclohexylcarbodiimide, carbonyldiimidazole or Sulfonyldiimidazole in an inert solvent such as Dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane or halogenated hydrocarbon at temperatures between 0 ° C and the boiling point of the reaction mixture.

Bei der Reaktion des Amins mit einem Säurehalogenid oder Säurehydrid wird das Amin in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan oder einem geeigneten Kohlenwasserstoff wie Toluol bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches mit dem Säurehalogenid oder dem Säureanhydrid umgesetzt, wobei gegebenenfalls ein säurebindendes Mittel wie Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat oder eine tertiäre organische Base, beispielsweise Pyridin oder Trieethylamin, zugegeben wird.In the reaction of the amine with an acid halide or Acid hydride turns the amine into an inert Solvents, for example dimethylformamide, Tetrahydrofuran, dioxane or a suitable Hydrocarbon such as toluene at temperatures between Room temperature and the boiling point of the reaction mixture reacted with the acid halide or the acid anhydride, where appropriate an acid-binding agent such as Sodium carbonate, sodium bicarbonate or a tertiary organic base, for example pyridine or trieethylamine, is added.

Falls es sich bei dem Amin um eine Flüssigkeit handelt, kann die Umsetzung auch in einem Überschuß des Amins ohne zusätzliches Lösungsmittel erfolgen.If the amine is a liquid, can also be implemented in an excess of the amine without additional solvent.

Das Säurehalogenid bzw. Säureanhydrid erhält man aus der freien Säure in üblicher Weise, z. B. durch Reaktion der Säure mit einem Thionylhalogenid bzw. durch Umsetzung eines Alkalisalzes der Säure mit Acetylchlorid oder Chlorameisensäurechlorid. The acid halide or acid anhydride is obtained from the free acid in the usual way, e.g. B. by reaction of Acid with a thionyl halide or by reaction an alkali salt of the acid with acetyl chloride or Chloroformic acid chloride.  

Anstelle der Reaktion mit einem Amin kann auch mit einem Aminosäurederivat umgesetzt werden.Instead of reacting with an amine, one can also use a Amino acid derivative are implemented.

Ester der allgemeinen Formel Ia, insbesondere die Methyl- oder Ethylester, können durch selektive Reduktion der Esterfunktion in den ensprechenden Alkohol überführt werden. Die Reaktion wird unter inverser Zugabe des Reduktionsmittels, wie z. B. Lithiumalanat oder Natriumborhydrid (inverse Aktivierung), unter allgemein üblichen Reaktionsbedingungen durchgeführt, wie z. B. in inerten organischen Lösungsmitteln, z. B. Ethern, Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.Esters of the general formula Ia, in particular the methyl or ethyl ester, can be obtained by selective reduction of the Ester function converted into the corresponding alcohol will. The reaction is carried out with the inverse addition of Reducing agent, such as. B. lithium alanate or Sodium borohydride (inverse activation), under general usual reaction conditions, such as. B. in inert organic solvents, e.g. B. ethers, Tetrahydrofuran at temperatures between room temperature and the boiling point of the reaction mixture.

Carbamate oder Harnstoffe der allgemeinen Formel Ia mit R₂=R₁₀NHCOO - oder R₁₀NHCONR₁₁ - erhält man aus der Reaktion der entsprechenden Alkohole oder Amine mit dem gewünschten Isocyanat in organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt, bevorzugt bei erhöhten Temperaturen, des Reaktionsgemisches unter Zusatz von Base, bevorzugt DABCO (1,4-Diazabicyclo(2,2,2)octan). Verbindungen, in denen R₂ Alkyl- oder Arylcarbonyloxy ist, werden aus den entsprechenden Alkoholen der allgemeinen Formel Ia durch Umsetzung mit einem Säureäquivalent abgeleitet von einer Carbonsäure der allgemeinen FormelCarbamates or ureas of the general formula Ia R₂ = R₁₀NHCOO - or R₁₀NHCONR₁₁ - is obtained from the reaction of the corresponding alcohols or amines the desired isocyanate in organic solvents, such as B. tetrahydrofuran, methylene chloride, at Temperatures between room temperature and the boiling point, preferably at elevated temperatures, des Reaction mixture with the addition of base, preferably DABCO (1,4-diazabicyclo (2,2,2) octane). Connections in which R₂ is alkyl or arylcarbonyloxy, are from the corresponding alcohols of the general formula Ia Reaction with an acid equivalent derived from one Carboxylic acid of the general formula

worin R ein Arylrest oder bevorzugt ein verzweigter oder unverzweigter Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wobei die Kohlenstoffkette durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann, hergestellt. Hierbei können die gleichen Reaktionsbedingungen wie bei der Herstellung der Säureamide angewandt werden.wherein R is an aryl radical or preferably a branched or unbranched alkyl radical with 1 to 8 carbon atoms,  where the carbon chain through nitrogen, oxygen or sulfur may be interrupted. Here can the same reaction conditions as in the Production of the acid amides can be applied.

Aus den Carbonsäuren der allgemeinen Formel Ia mit R₂=COOH lassen sich nach bekannten Methoden die Carboxylazide herstellen, diese können dann in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Dioxan, durch die Curtiusumlagerung in die Isocyanate überführt werden. Diese Isocyanate lassen sich nach allgemein bekannten Verfahren wie zuvor beschrieben, in Urethane und Harnstoffe oder durch Hydrolyse in die primären Amine umwandeln.From the carboxylic acids of general formula Ia with R₂ = COOH the carboxy azides can be prepared by known methods produce, these can then in an inert organic Solvents such as B. dioxane, by the Curtius rearrangement are converted into the isocyanates. These isocyanates can be made according to generally known Procedure as previously described, in urethanes and Ureas or by hydrolysis into the primary amines convert.

Ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, ein denen R₂=OH ist, erhält man durch Reaktion mit Alkyl- bzw. Arylsulfonsäurehalogenide Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, worin R₂ eine Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppe darstellt. Die Umsetzung erfolgt in inerten organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Methylenchlorid, mit Sulfonsäurehalogeniden unter Zusatz von Säurebindern, wie z. B. Triethylamin. Die so erhaltenen Mesylate enthalten den Mesylrest als gute Abgangsgruppe, der nucleophil ausgetauscht werden kann. Entsprechend funktionalisierte Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, z. B. R₂=CH₃SO₃-, können mit primären oder sekundären Aminen der FormelStarting from compounds of general formula Ia where R₂ = OH, is obtained by reaction with alkyl or arylsulfonic acid halide compounds of general formula Ia, wherein R₂ is an alkyl or Represents arylsulfonyloxy group. The implementation takes place in inert organic solvents, such as. B. Methylene chloride, with sulfonic acid halides with addition of acid binders, such as. B. triethylamine. The mesylates thus obtained contain the mesyl residue as good leaving group, the nucleophilic exchange can. Correspondingly functionalized compounds of general formula Ia, e.g. B. R₂ = CH₃SO₃-, can with primary or secondary amines of the formula

oder einen Imidorest, z. B. Phthalimid umgesetzt werden. Man erhält Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R₂ die Gruppe NR₇R₈ oder einen Imidorest aufweist. or an imidor residue, e.g. B. phthalimide can be implemented. Compounds of the general formula I are obtained in which R₂ has the group NR₇R₈ or an imido residue.  

Die Umsetzung erfolgt in inerten organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, bevorzugt bei erhöhten Temperaturen.The reaction takes place in inert organic Solvents such as B. tetrahydrofuran, dioxane, Dimethylformamide, between room temperature and the Boiling point of the reaction mixture, preferably at elevated Temperatures.

Ausgehend von den Mesylaten der allgemeinen Formel I erhält man durch Umsetzung der Mesylate mit den entsprechenden Alkoholen oder Mercaptanen als Solvens oder bevorzugt in Form ihrer Alkalimetallsalze in Dioxan oder Dimethylformamid bei einer Reaktionstemperatur zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, bevorzugt bei 60-80°C, die entsprechenden Ether- bzw. Thioether der allgemeinen Formel I.Starting from the mesylates of the general formula I is obtained by reacting the mesylates with the corresponding alcohols or mercaptans as solvents or preferably in the form of their alkali metal salts in dioxane or Dimethylformamide at a reaction temperature between the room temperature and the boiling point of the Reaction mixture, preferably at 60-80 ° C, the corresponding ether or thioethers of the general Formula I.

Verbindungen der allgemeinen Formel Ia mit R₂=NH₂ erhält man auch in Analogie nach bekannten Verfahren durch Spaltung des entsprechenden Phthalimids.Compounds of the general formula Ia with R₂ = NH₂ can also be obtained by analogy using known processes Cleavage of the corresponding phthalimide.

Die so erhaltenen primären oder sekundären Amine können nach bekannten Verfahren mit Carbonsäureäquivalenten abgeleitet von Carbonsäuren der allgemeinen FormelThe primary or secondary amines thus obtained can according to known methods with carboxylic acid equivalents derived from carboxylic acids of the general formula

worin R die Bedeutung von R′₅ hat, zu Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, worin R₇ oder R₈ eine Alkyl- oder Arylcarbonylgruppe bedeutet, umgesetzt werden. wherein R has the meaning of R'₅, to compounds of general formula Ia, in which R₇ or R₈ is an alkyl or arylcarbonyl group.  

Die Oxidation der Alkohole ergibt die um ein Kettenglied verkürzten Aldehyde.The oxidation of the alcohols results in one chain link shortened aldehydes.

Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, in denen R₂ ein Heterocyclus, wie z. B. ein Oxazolin, Thiazolin ein Tetrahydropyrimidin oder ein Imidazolin bedeutet, erhält man beispielsweise aus den entsprechenden Carbonsäuren der allgemeinen Formel Ia durch Reaktion mit einem bisfunktionalisierten Amin, wie z. B. einem Aminoalkohol, einem Aminomercaptan oder einem Diamin, in Gegenwart von Triphenylphosphin, Tetrachlorkohlenstoff und einer tertiären organische Base in Acetonitril. In Analogie hierzu lassen sich auch die entsprechenden 6- und 7gliedrigen Heterocyclen herstellen. Die Reaktion erfolgt in einem Temperaturbereich zwischen 0°C und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung, bevorzugt zwischen 0°C und Raumtemparatur. Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, worin R₂ ein Oxazolinrest bedeutet, erhält man auch aus den enstprechend hydrofunktionalisierten Carbonsäureamiden durch Ringschlußreaktion mit Thionylchlorid in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid. Diese lassen sich gewünschtenfalls durch Schwefelung, z. B. mit Phosphorpentasulfid oder Lawesson Reagenz® in das entsprechende Thiazolin überführen.Compounds of the general formula Ia, in which R₂ is a Heterocycle, e.g. B. an oxazoline, thiazoline Tetrahydropyrimidine or an imidazoline means one, for example, from the corresponding carboxylic acids general formula Ia by reaction with a bisfunctionalized amine, such as. B. an amino alcohol, an aminomercaptan or a diamine, in the presence of Triphenylphosphine, carbon tetrachloride and one tertiary organic base in acetonitrile. By analogy the corresponding 6- and Produce 7-membered heterocycles. The reaction takes place in a temperature range between 0 ° C and the boiling point the reaction mixture, preferably between 0 ° C and Room temperature. Compounds of the general formula Ia, where R₂ is an oxazoline residue, is also obtained from the correspondingly hydrofunctionalized Carboxamides by ring closure reaction with Thionyl chloride in an inert organic solvent, such as B. methylene chloride. If desired, these can be obtained by sulfurization, e.g. B. with phosphorus pentasulfide or Lawesson Reagenz® in it transfer appropriate thiazoline.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₂ ein Amidin der StrukturCompounds of the general formula I in which R₂ is a Amidine of the structure

erhält man analog wie oben beschrieben aus der entsprechenden Carbonsäure und einem primären Amin. is obtained analogously to that described above from the corresponding carboxylic acid and a primary amine.  

Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, in denen R₂ eine Cyanogruppe ist, erhält man aus den entsprechenden primären Carbonsäureamiden durch Reaktion mit Phosphoroxychlorid in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Dichlorethan, unter Rückflußbedingungen oder durch Umsetzung des entsprechenden Bromids mit z. B. Triethylammoniumcyanid bevorzugt bei RT (Raumtemperatur).Compounds of the general formula Ia, in which R₂ is a cyano group, are obtained from the corresponding primary carboxamides by reaction with phosphorus oxychloride in an inert organic solvent, for. B. dichloroethane, under reflux conditions or by reacting the corresponding bromide with z. B. Triethylammoniumcyanid preferably at RT (room temperature).

Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, worin R₂ ein gegebenenfalls durch verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen substituiertes Imidazolin ist, können ausgehend von Verbindungen Ia mit R₂=CN über das Imidoethylesterhydrochlorid durch Reaktion mit einem Diamin erhalten werden (Pinner-Reaktion). Die Bildung des Imidoethylesterhydrochlorids erfolgt durch Behandlung des Nitrits mit einem Überschuß an ethanolischer Salzsäure. Das enstandene kristalline Rohprodukt wird in Ethanol mit dem Diamin (z. B. Ethylendiamin) zuerst unter Eiskühlung, dann unter Rückflußbedingungen umgesetzt. Man erhält so Verbindungen der Formel Ia, in der R₂ ein Imidazolin-2-rest ist. Dessen Aminofunktion kann im Fall von N-H nach bekannten Methoden alkyliert werden.Compounds of the general formula Ia, in which R₂ is a if necessary by branched or unbranched Imidazoline is substituted by alkyl groups starting from compounds Ia with R₂ = CN via the Imidoethyl ester hydrochloride by reaction with a Diamine can be obtained (Pinner reaction). The formation of the Imidoethyl ester hydrochloride is made by treating the Nitrites with an excess of ethanolic hydrochloric acid. The resulting crystalline crude product is in ethanol the diamine (e.g. ethylenediamine) first with ice cooling, then reacted under reflux conditions. You get like this Compounds of formula Ia, in which R₂ Imidazolin-2-rest is. Its amino function can in the case be alkylated by N-H according to known methods.

Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, worin R₂ ein Halogenatom, z. B. Jod, erhält man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia, worin R₂ Toluolsulfonsäurerest ist durch Reaktion mit einem entsprechenden Halogenierungsmittel, z. B. NaJ, in wasserfreien Lösungsmitteln, wie z. B. Aceton. Compounds of the general formula Ia, in which R₂ is a Halogen atom, e.g. B. iodine, is obtained from a compound of general formula Ia, wherein R₂ toluenesulfonic acid residue is by reacting with a corresponding one Halogenating agents, e.g. B. NaJ, in anhydrous Solvents such as B. acetone.  

Verbindungen der allgemeinen Formel Ia mit A gleichCompounds of the general formula Ia with A.

und R° gleich Alkyl, substituiertes Methyl, Alkylcarbonyl, substituiertes Alkylcarbonyl oder Arylcarbonyl erhält man durch Alkylierung bzw. Acylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel I mit R°=Wasserstoff, die entsprechenden Thiocarbonylverbindungen durch Umsetzung der Carbonylverbindung mit einem Schwefelreagenz, z. B. Phosphorpentasulfid oder Lawesson Reagenz®.and R ° is alkyl, substituted methyl, Alkylcarbonyl, substituted alkylcarbonyl or Arylcarbonyl is obtained by alkylation or Acylation of compounds of the general formula I with R ° = hydrogen, the corresponding thiocarbonyl compounds Implementation of the carbonyl compound with a Sulfur reagent, e.g. B. phosphorus pentasulfide or Lawesson Reagenz®.

Soweit die erfindungsgemäßen Verbindungen ein asymmetrisch substituiertes Kohlenstoffatom aufweisen, können sie nach bekannten Methoden in ihre optisch aktiven Antipoden aufgetrennt werden, so z. B. durch Chromatographie an optisch aktivem Säulenmaterial. As far as the compounds of the invention are asymmetrical have substituted carbon atom, they can according to known methods in their optically active antipodes be separated, e.g. B. by chromatography optically active column material.  

Nach bekannten Analogieverfahren oder in Analogie zu den beschriebenen Methoden werden beispielsweise die folgenden Verbindungen hergestellt.According to known analogy methods or in analogy to the The methods described are, for example, the following Connections established.

4-(Morpholin-4-yl-carbonyl)-6-(2-chlorphenyl)-11-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-8H-[1]benzothieno[3,2-f][1,2,4)- triazolo[4,3-a][1,4]diazepin
3-(Morpholin-4-yl-carbonyl)-6-(2-chlorphenyl)-11-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-8H-[1]benzothieno[3,2-f][1,2,4)- triazolo[4,3-a][1,4]diazepin
3-(N,N-Diethylaminocarbonyl)-6-(2-chlorphenyl)-11-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-8H-[1]benzothieno[3,2-f][1,2,4)- triazolo[4,3-a][1,4]diazepin
4-(N,N-Diethylaminocarbonyl)-6-(2-chlorphenyl)-11-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-8H-[1]benzothieno[3,2-f][1,2,4)- triazolo[4,3-a][1,4]diazepin
4-(4-Methylpiperazinylcarbonyl)-6-(2-chlorphenyl)-11-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-8H-[1]benzothieno[3,2-f][1,2,4)- triazolo[4,3-a][1,4]diazepin
4-(N-Methyl-N-2-hydroxyethylaminocarbonyl)-6-(2-chlorphenyl)-11-meth-yl- 2,3,4,5-tetrahydro-8H-[1]benzothieno[3,2-f][1,2,4)- triazolo[4,3-a][1,4]diazepin
4-(N,N-Dimethylaminocarbonyl)-5-(2-chlorphenyl)-10-methyl- 3,4-dihydro-2H,7H-cyclopenta[4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]- triazolo[4,3-a][1,4]diazepin
3-(N,N-Diethylaminocarbonyl)-5-(2-chlorphenyl)-10-methyl- 3,4-dihydro-2H,7H-cyclopenta[4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]- triazolo[4,3-a][1,4]diazepin
3-(N,N-Diethylaminocarbonyl)-5-(2-chlorphenyl)-10-brom- 3,4-dihydro-2H,7H-cyclopenta[4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]- triazolo[4,3-a][1,4]diazepin
4-(Morpholin-4-yl-carbonylmethylaminocarbonyl)-5-(2-chlorphenyl)-10--brom- 3,4-dihydro-2H,7H-cyclopenta[4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]- triazolo[4,3-a][1,4]diazepin
4-(Morpholin-4-yl-carbonyl)-6-(2-chlorphenyl)-11-methyl-2,3,4,5- tetrahydro-8H-[1]benzothieno[3,2-f]imidazo- [1,2-a][1,4]diazepin
4-(N,N-Diethylamino)-6-(2-chlorphenyl)-11-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-8H-[1]benzothieno[3,2-f]imidazo- [1,2-a][1,4]diazepin
3-(N-Morpholinomethyl)-5-(2-chlorphenyl)-10-methyl-3,4- dihydro-2H,7H-cyclopenta[4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]- triazolo[4,3-a][1,4]diazepin
3-(Acetoxymethyl)-5-(2-chlorphenyl)-10-methyl- 3,4-dihydro-2H,7H-cyclopenta[4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]- triazolo[4,3-a][1,4]diazepin
3-(1,2,4-Triazol-1-yl-methyl)-5-(2-chlorphenyl)-10-methyl 3,4-dihydro-2H,7H-cyclopenta[4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]- triazolo[4,3-a][1,4]diazepin
3-(N-2,6-Dimethylmorpholino-methyl)-5-(2-chlorphenyl)-10- methyl-3,4-dihydro-2H,7H-cyclopenta[4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]- triazolo[4,3-a][1,4]diazepin
3-Acetoxymethyl-5-(2-chlorphenyl)-3,4-dihydro-2H,7H- cyclopenta[4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]- triazolo[4,3-a][1,4]diazepin
4-Acetoxymethyl-6-(2-chlorphenyl)-11-methyl-2,3,4,5- tetrahydro-8H-[1]benzothieno[3,2-f]imidazo- [1,2-a][1,4]diazepin
3-Acetoxymethyl-5-(2-chlorphenyl)-10-methyl-3,4-dihydro- 2H,7H-cyclopenta[4,5]thieno[3,2-f]imidazo[1,2-a][1,4]- diazepin
3-Diethylaminomethyl-5-(2-chlorphenyl)-10-methyl-3,4- dihydro-2H,7H-cyclopenta[4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]- triazolo[4,3-a][1,4]diazepin
4-Hydroxymethyl-6-(2-chlorphenyl)-11-methyl-2,3,4,5- tetrahydro-8H-[1]benzothieno[3,2-f][1,2,4]triazolo [4,3-a][1,4]diazepin
4-(N-Morpholinomethyl)-6-(2-chlorphenyl)-11-methyl-2,3,4,5- tetrahydro-8H-[1]benzothieno[3,2-f][1,2,4]triazolo [4,3-a][1,4]diazepin
4-(Pyrazol-1-yl-methyl)-6-(2-chlorphenyl)-2,3,4,5- tetrahydro-8H-[1]benzothieno[3,2-f][1,2,4]triazolo [4,3-a][1,4]diazepin
4-[4,4-Dimethyl-2-oxazolin-2-yl]-6-(2-chlorphenyl)-11-methyl-2,3,4,5-- tetrahydro-8H-[1]benzothieno[3,2-f][1,2,4]triazolo [4,3-a][1,4]diazepin
4-[4,4-Dimethyl-2-imidazolin-2-yl]-6-(2-chlorphenyl)-11-methyl-2,3,4--,5- tetrahydro-8H-[1]benzothieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin
4-[1,4,4-Trimethyl-2-imidazolin-2-yl]-6-(2-chlorphenyl)-11-methyl-2,-3,4,5- tetrahydro-8H-[1]benzothieno[3,2-f][1,2,4]triazolo [4,3-a][1,4]diazepin
4-Aminocarbonyl-6-(2-chlorphenyl)-11-methyl-2,3,4,5- tetrahydro-8H-[1]benzothieno[3,2-f][1,2,4]triazolo [4,3-a][1,4]diazepin
4-[Morpholin-4-yl-carbonyl]-6-(2-chlorphenyl)-2,3,4,5- tetrahydro-8H-[1]benzothieno[3,2-f]imidazo [1,5-a][1,4]diazepin
4-[4,4-Dimethyl-2-thiazolin-2-yl]-6-(2-chlorphenyl)-11-methyl-2,3,4,-5- tetrahydro-8H-[1]benzothieno[3,2-f][1,2,4]triazolo [4,3-a][1,4]diazepin
4-Amino-6-(2-chlorphenyl)-11-methyl-2,3,4,5- tetrahydro-8H-[1]benzothieno[3,2-f][1,2,4]triazolo [4,3-a][1,4]diazepin
3-(N-Morpholinyl-methyl)-5-(2-chlorphenyl)-10-methyl- 3,4-dihydro-2H,7H-cyclopenta[4,5]thieno[3,2-f]imidazo [1,2-a][1,4]diazepin
4-(1,2,4-Triazol-1-yl-methyl)-6-(2-chlorphenyl)-11-methyl-2,3,4,5- tetrahydro-8H-[1]benzothieno[3,2-f][1,2,4]triazolo [4,3-a][1,4]diazepin
4-(1,2,4-Triazol-1-yl-methyl)-6-(2-chlorphenyl)-11-methyl-2,3,4,5- tetrahydro-8H-[1]benzothieno[3,2-f][1,2,4]imidazo [1,2-a][1,4]diazepin. 4- (morpholin-4-yl-carbonyl) -6- (2-chlorophenyl) -11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H- [1] benzothieno [3,2-f] [1, 2,4) - triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine
3- (morpholin-4-yl-carbonyl) -6- (2-chlorophenyl) -11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H- [1] benzothieno [3,2-f] [1, 2,4) - triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine
3- (N, N-Diethylaminocarbonyl) -6- (2-chlorophenyl) -11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H- [1] benzothieno [3,2-f] [1,2, 4) - triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine
4- (N, N-diethylaminocarbonyl) -6- (2-chlorophenyl) -11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H- [1] benzothieno [3,2-f] [1,2, 4) - triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine
4- (4-methylpiperazinylcarbonyl) -6- (2-chlorophenyl) -11-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-8H- [1] benzothieno [3,2-f] [1,2,4) triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine
4- (N-methyl-N-2-hydroxyethylaminocarbonyl) -6- (2-chlorophenyl) -11-meth-yl-2,3,4,5-tetrahydro-8H- [1] benzothieno [3,2-f ] [1,2,4) - triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine
4- (N, N-Dimethylaminocarbonyl) -5- (2-chlorophenyl) -10-methyl-3,4-dihydro-2H, 7H-cyclopenta [4,5] thieno [3,2-f] [1,2 , 4] - triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine
3- (N, N-Diethylaminocarbonyl) -5- (2-chlorophenyl) -10-methyl-3,4-dihydro-2H, 7H-cyclopenta [4,5] thieno [3,2-f] [1,2 , 4] - triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine
3- (N, N-Diethylaminocarbonyl) -5- (2-chlorophenyl) -10-bromo-3,4-dihydro-2H, 7H-cyclopenta [4,5] thieno [3,2-f] [1,2 , 4] - triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine
4- (morpholin-4-yl-carbonylmethylaminocarbonyl) -5- (2-chlorophenyl) -10 - bromo-3,4-dihydro-2H, 7H-cyclopenta [4,5] thieno [3,2-f] [ 1,2,4] - triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine
4- (morpholin-4-yl-carbonyl) -6- (2-chlorophenyl) -11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H- [1] benzothieno [3,2-f] imidazo- [ 1,2-a] [1,4] diazepine
4- (N, N-diethylamino) -6- (2-chlorophenyl) -11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H- [1] benzothieno [3,2-f] imidazo- [1, 2-a] [1,4] diazepine
3- (N-Morpholinomethyl) -5- (2-chlorophenyl) -10-methyl-3,4-dihydro-2H, 7H-cyclopenta [4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4 ] - triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine
3- (acetoxymethyl) -5- (2-chlorophenyl) -10-methyl-3,4-dihydro-2H, 7H-cyclopenta [4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] - triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine
3- (1,2,4-triazol-1-yl-methyl) -5- (2-chlorophenyl) -10-methyl 3,4-dihydro-2H, 7H-cyclopenta [4,5] thieno [3,2 -f] [1,2,4] - triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine
3- (N-2,6-Dimethylmorpholino-methyl) -5- (2-chlorophenyl) -10- methyl-3,4-dihydro-2H, 7H-cyclopenta [4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] - triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine
3-acetoxymethyl-5- (2-chlorophenyl) -3,4-dihydro-2H, 7H-cyclopenta [4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] -triazolo [4,3- a] [1,4] diazepine
4-acetoxymethyl-6- (2-chlorophenyl) -11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H- [1] benzothieno [3,2-f] imidazo- [1,2-a] [1 , 4] diazepine
3-acetoxymethyl-5- (2-chlorophenyl) -10-methyl-3,4-dihydro-2H, 7H-cyclopenta [4,5] thieno [3,2-f] imidazo [1,2-a] [1 , 4] - diazepine
3-diethylaminomethyl-5- (2-chlorophenyl) -10-methyl-3,4-dihydro-2H, 7H-cyclopenta [4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] - triazolo [ 4,3-a] [1,4] diazepine
4-hydroxymethyl-6- (2-chlorophenyl) -11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H- [1] benzothieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4, 3-a] [1,4] diazepine
4- (N-morpholinomethyl) -6- (2-chlorophenyl) -11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H- [1] benzothieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine
4- (pyrazol-1-yl-methyl) -6- (2-chlorophenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-8H- [1] benzothieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine
4- [4,4-Dimethyl-2-oxazolin-2-yl] -6- (2-chlorophenyl) -11-methyl-2,3,4,5-- tetrahydro-8H- [1] benzothieno [3, 2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine
4- [4,4-Dimethyl-2-imidazolin-2-yl] -6- (2-chlorophenyl) -11-methyl-2,3,4 -, 5-tetrahydro-8H- [1] benzothieno [3 , 2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine
4- [1,4,4-trimethyl-2-imidazolin-2-yl] -6- (2-chlorophenyl) -11-methyl-2, -3,4,5-tetrahydro-8H- [1] benzothieno [ 3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine
4-aminocarbonyl-6- (2-chlorophenyl) -11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H- [1] benzothieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4, 3-a] [1,4] diazepine
4- [morpholin-4-yl-carbonyl] -6- (2-chlorophenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-8H- [1] benzothieno [3,2-f] imidazo [1,5-a ] [1,4] diazepine
4- [4,4-dimethyl-2-thiazolin-2-yl] -6- (2-chlorophenyl) -11-methyl-2,3,4, -5-tetrahydro-8H- [1] benzothieno [3, 2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine
4-amino-6- (2-chlorophenyl) -11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H- [1] benzothieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4, 3-a] [1,4] diazepine
3- (N-morpholinyl-methyl) -5- (2-chlorophenyl) -10-methyl-3,4-dihydro-2H, 7H-cyclopenta [4,5] thieno [3,2-f] imidazo [1, 2-a] [1,4] diazepine
4- (1,2,4-Triazol-1-yl-methyl) -6- (2-chlorophenyl) -11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H- [1] benzothieno [3.2 -f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine
4- (1,2,4-Triazol-1-yl-methyl) -6- (2-chlorophenyl) -11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H- [1] benzothieno [3.2 -f] [1,2,4] imidazo [1,2-a] [1,4] diazepine.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen PAF-antagonistische Wirkung. Bekanntlich handelt es sich bei PAF (Plättchen Aktivierender Faktor) um das Phospholipid Acetyl-glyceryl-ether-phosphoryl-cholin [AGEPC), das als potenter Lipidmediator bekannt ist, der von tierischen und menschlichen proinflammatorischen Zellen freigesetzt wird. Unter solchen Zellen finden sich hauptsächlich basophile und neutrophile Granulozyten, Makrophagen (aus Blut und Gewebe) sowie Thrombozyten, die an Entzündungsreaktionen beteiligt sind.The compounds of the invention have PAF antagonistic effect. It is known that PAF (platelets Activating factor) around the phospholipid Acetyl-glyceryl-ether-phosphoryl-choline [AGEPC), which as potent lipid mediator known from animal and human pro-inflammatory cells is released. Basophils are mainly found among such cells and neutrophils, macrophages (from blood and Tissue) as well as platelets involved in inflammatory reactions involved.

PAF zeigt im pharmakologischen Experiment Bronchokonstriktion, Blutdrucksenkung, Auslösung einer Thrombozytenaggregation sowie eine proinflammatorische Wirkung.PAF shows in pharmacological experiment Bronchoconstriction, lowering blood pressure, triggering one Platelet aggregation as well as pro-inflammatory Effect.

Diese experimentell nachweisbaren Wirkungen des PAF weisen direkt oder indirekt auf mögliche Funktionen dieses Mediators in der Anaphylaxie, in der Pathophysiologie des Asthma bronchiale und allgemein in der Entzündung hin.These experimentally demonstrable effects of PAF demonstrate directly or indirectly on possible functions of this Mediators in anaphylaxis, in the pathophysiology of the Bronchial asthma and general inflammation.

PAF-Antagonisten werden benötigt, um einerseits weitere pathophysiologische Funktionen dieses Mediators an Tier und Mensch aufzuklären und andererseits pathologische Zustände und Krankheiten, an denen PAF beteiligt ist, zu behandeln. Beispiele für die Indikationen eines PAF-Antagonisten sind Entzündungsprozesse des Tracheobronchialbaumes (akute und chronische Bronchitis, Asthma bronchiale) oder der Niere (Glomerulonephritis), der Gelenke (rheumatische Erkrankungen), anaphylaktische Zustände, Allergien und Entzündungen im Bereich der Schleimhäute und der Haut (z. B. Psoriasis) sowie durch Sepsis, Endotoxine oder Verbrennungen bedingte Schockzustände. Weitere wichtige Indikationen für einen PAF-Antagonisten sind Läsionen und Entzündungen im Bereich der Magen-und Darmschleimhaut, wie z. B. Gastritis, im allgemeinen Ulcus pepticum, jedoch insbesondere Ulcus ventriculi und Ulcus duodeni.PAF antagonists are needed for more on the one hand pathophysiological functions of this mediator in animals and educate people and on the other hand pathological Conditions and diseases in which PAF is involved to treat. Examples of the indications of a PAF antagonists are inflammatory processes of the Tracheobronchial tree (acute and chronic bronchitis, Bronchial asthma) or the kidney (glomerulonephritis), of the joints (rheumatic diseases), anaphylactic Conditions, allergies and inflammation in the area of Mucous membranes and the skin (e.g. psoriasis) as well as through Sepsis, endotoxins or burns related Shock conditions. Other important indications for one PAF antagonists are lesions and inflammation in the area the gastric and intestinal mucosa, such as B. gastritis, in  general peptic ulcer, but especially ulcer ventriculi and duodenal ulcer.

Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung bei den folgenden Indikationsstellungen:
Obstruktive Lungenerkrankungen, wie z. B. bronchiale Hyperreaktivität, entzündliche Lungenwegserkrankungen, wie z. B. chronische Bronchitis;
Herz- Kreislauferkrankungen, wie z. B. Polytrauma, Anaphylaxe, Arteriosklerose, entzündliche Darmerkrankungen, EPH-Gestose (ederma-proteinuria Hypertension), Erkrankungen des extrakorporalen Kreislauf, ischämische Erkrankungen, entzündliche und immunologische Erkrankungen, Immunmodulation bei Transplantationen von Fremdgeweben, Immunmodulation bei Leukämie.
Metastasenausbreitung z. B. bei bronchialer Neoplasie, Erkrankungen des ZNS, wie z. B. Migräne, Agarophobie (panic disorder), weiterhin erweisen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen als Cyto- und Organoprotektiv, z. B. zur Neuroprotektion, z. B. bei Leberzirrhose, DIC (disiminierte intravasale Gerinnung);
Nebenwirkungen einer Arzneimitteltherapie, z. B. anaphylaktoide Kreislaufreaktionen, Kontrastmittelzwischenfälle, Nebenwirkungen bei der Tumortherapie;
Unverträglichkeiten bei Bluttransfusionen; fulminantes Leberversagen (CCl₄-Intoxikation) Amanitaphalloides-Intoxikation (Knollenblätterpilzvergiftung);
Symptome von parasitären Erkrankungen (z. B. Wurmerkrankungen).The compounds according to the invention are furthermore suitable for treatment in the following indications:
Obstructive pulmonary diseases, such as B. bronchial hyperreactivity, inflammatory lung diseases, such as. B. chronic bronchitis;
Cardiovascular diseases, such as B. polytrauma, anaphylaxis, arteriosclerosis, inflammatory bowel diseases, EPH gestosis (ederma-proteinuria hypertension), diseases of the extracorporeal circulation, ischemic diseases, inflammatory and immunological diseases, immunomodulation during transplantation of foreign tissues, immunomodulation against leukemia.
Metastatic spread z. B. in bronchial neoplasia, diseases of the CNS, such as. As migraines, agarophobia (panic disorder), furthermore, the compounds according to the invention prove to be cytoprotective and organoprotective, e.g. B. for neuroprotection, e.g. B. in cirrhosis of the liver, DIC (disintegrated intravascular coagulation);
Side effects of drug therapy, e.g. B. anaphylactoid circulatory reactions, contrast medium incidents, side effects in tumor therapy;
Intolerance to blood transfusions; fulminant liver failure (CCl₄ intoxication) amanitaphalloides intoxication (tuberous leaf poisoning);
Symptoms of parasitic diseases (e.g. worm diseases).

Neue zusätzliche Indikation:
Immunfunktion bei Aids, Diabetes, juvenile Diabetes, diabetische Retinopathie, polytraumatischer Schock, hämorrhagischer Schock, CNS:
Ishämie, Multiple Sklerose.New additional indication:
Immune function in AIDS, diabetes, juvenile diabetes, diabetic retinopathy, polytraumatic shock, hemorrhagic shock, CNS:
Isemia, multiple sclerosis.

PAF assoziierte Interaktion mit Gewebshormon (autocoid hormones), Lymphokine und anderen Mediatoren.PAF-associated interaction with tissue hormone (autocoid hormones), lymphokines and other mediators.

Die PAF-antagonistische Wirkung einzelner Benzodiazepine ist bekannt, vgl. E. Kornecki et al. Science 226, 1454-1456 (1984). Für Alprazolam wurde nach der unten beschriebenen Methode ein IK₅₀ (Konzentration bei einer 50%igen Aggragationshemmung) von 14 µM, für Triazolam ein IK₅₀ von 9 µM gemessen. Diese, als Tranquilizer beziehungsweise Hypnotika ausgewiesenen und im Handel befindlichen Verbindungen sind jedoch wegen ihrer ausgeprägten sedierenden Wirkung trotz ihrer relativ guten PAF-antagonistischen Wirkung zum Einsatz als PAF-Antagonisten in der Therapie in vielen Fällen ungeeignet.The PAF-antagonistic effects of individual benzodiazepines is known, cf. E. Kornecki et al. Science 226, 1454-1456 (1984). For alprazolam was after the below described an IK₅₀ (concentration at a 50% inhibition of aggression) of 14 µM, for triazolam measured an IK₅₀ of 9 µM. This, as a tranquilizer or hypnotics shown and in stores located connections are, however, because of their pronounced sedative effect despite its relatively good PAF antagonistic effect for use as PAF antagonists in therapy in many cases not suitable.

Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen hingegen fehlt die sedierende Wirksamkeit, während die PAF-antagonistische Wirkung im Vergleich zu der der bekannten Benzodiazepine zumindest gleichwertig ist.In contrast, the compounds according to the invention are absent sedative effectiveness, while the PAF-antagonistic Effect compared to that of the known benzodiazepines is at least equivalent.

Die PAF-antagonistische Wirksamkeit einiger Verbindungen der Formeln Ia und Ib wurde anhand der Hemmung der Blutplättchen-Aggregation in vitro geprüft.The PAF-antagonistic activity of some compounds of the formulas Ia and Ib was based on the inhibition of Platelet aggregation tested in vitro.

In vitro Untersuchungen: Hemmung der Blutplättchen-AggregationIn vitro investigations: inhibition of Platelet aggregation

Zur Bestimmung der PAF-antagonistischen Wirkung von Substanzen wurde die durch PAF induzierte Aggregation von Humanthrombozyten in vitro verwendet. Zur Gewinnung von thrombozytenreichem Plasma (TRP) erfolgt die Blutentnahme aus einer nicht gestauten Vene mit Hilfe einer Plastikspritze, in der sich 3,8%ige Natriumcitratlösung befindet. Das Verhältnis zwischen Natriumcitratlösung und Blut beträgt 1: 9. Nach vorsichtiger Durchmischung wird das Citratblut bei 150 × g (1200 U/min) 20 Minuten lang zentrifugiert. Die Messung der Thrombozytenaggregation erfolgt nach dem von Born und Cross ausgearbeiteten Verfahren (G. V. R. Born und M. J. Cross, J. Physiol. 168, 178 (1963)), wobei dem TRP unter ständigem Rühren PAF als Auslöser der Aggregation zugesetzt wird.The PAF-induced aggregation of human platelets in vitro was used to determine the PAF-antagonistic effect of substances. To obtain platelet-rich plasma (TRP), blood is drawn from an undamaged vein using a plastic syringe containing 3.8% sodium citrate solution. The ratio between sodium citrate solution and blood is 1: 9. After thorough mixing, the citrate blood is centrifuged at 150 × g (1200 rpm) for 20 minutes. Platelet aggregation is measured using the method developed by Born and Cross (GVR Born and MJ Cross, J. Physiol. 168, 178 (1963)), PAF being added to the TRP with constant stirring as the trigger for the aggregation.

Die Prüfsubstanz wird jeweils 2-3 Minuten vor Auslösung der Aggregation in einem Volumen von 10 µl zugesetzt. Als Lösungsmittel dienen entweder Aqua. dest., Ethanol und/oder Dimethylsulfoxyd. Kontrollansätze erhalten entsprechende Volumina dieser Lösungsmittel. Nach Registrierung der Ausgangsabsorption (2-3 Minuten) wird die Aggregation mit PAF (5 × 10-8M) induziert.The test substance is added in a volume of 10 µl 2-3 minutes before the aggregation is triggered. Either aqua is used as solvent. dist., ethanol and / or dimethyl sulfoxide. Control batches are given corresponding volumes of these solvents. After registration of the initial absorption (2-3 minutes) the aggregation is induced with PAF (5 × 10 -8 M).

Zur Beurteilung von Substanzeffekten wird das Maximum der ersten Aggregationswelle verwendet. Die durch PAF induzierte maximale Absorptionsrate (=maximale Aggregation × 100%) wird jeweils gleichzeitig in einem Parallelansatz (=Kontrollansatz in einem der Kanäle des 2 Kanal-Aggregometers) zu jedem Testansatz (zweiter Kanal) mitgeprüft und als 100%-Wert verwendet. Der unter dem Einfluß der Testsubstanz erreichte Aggregationswert wird als 100% angegeben.The maximum is used to assess substance effects the first wave of aggregation. The through PAF induced maximum absorption rate (= maximum Aggregation × 100%) is done simultaneously in one Parallel approach (= control approach in one of the channels of the 2-channel aggregometer) for each test batch (second Channel) also checked and used as 100% value. The reached under the influence of the test substance The aggregation value is given as 100%.

Jede Prüfsubstanz wird bei Konzentrationen von 10-3 bis 10-8M mit einem Stichprobenumfang von jeweils n = 4 hinsichtlich einer hemmenden Wirkung auf die durch PAF induzierte Thrombozytenaggregation untersucht. Danach wird eine Konzentrations-Wirkungskurve anhand von 3 Konzentrationen erstellt und die IK₅₀ (Konzentration bei einer 50%igen Aggregationshemmung) ermittelt. Bei einigen Verbindungen werden lediglich orientierte Versuche durchgeführt. Each test substance is examined at concentrations of 10 -3 to 10 -8 M with a sample size of n = 4 in each case with regard to an inhibitory effect on the platelet aggregation induced by PAF. Then a concentration-effect curve is created based on 3 concentrations and the IK ermittelt (concentration with a 50% inhibition of aggregation) is determined. For some connections, only oriented tests are carried out.

Aus der europäischen Patentanmeldung Nr. 176 927 ist die PAF-antagonistische Wirkung von 6-(2-Chlorphenyl)-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-[1]benzo- thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin (A) und von 6-(2-Chlorphenyl)-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro- 8-H-pyrido[4′,3′: 4,5]thieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo- [4,3-a][1,4]diazepin (B) bekannt.From European patent application No. 176 927 is the PAF antagonistic effect of 6- (2-chlorophenyl) -11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H- [1] benzo thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine (A) and of 6- (2-chlorophenyl) -11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro- 8-H-pyrido [4 ′, 3 ′: 4,5] thieno- [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine (B) known.

Für diese Verbindungen werden IK₅₀-Werte (die Konzentration, bei der eine 50%ige Aggregationshemmung bestimmt wurde) von < 2,5 (A) bzw. < 10 (B) angegeben.For these connections, IK₅₀ values (the Concentration at which a 50% inhibition of aggregation was determined) of <2.5 (A) or <10 (B).

Beide Verbindungen zeigen im Benzodiazepin-Rezeptor- Bindungstest mit [³H] Flunitrazepam als Radioligand (Bechtel et al. in Arzneimittelforschung 3a, 1986, 534) Werte von 21 (A) bzw. 35 (B) (10-9 Mol), was auf eine zentrale Wirkung dieser Verbindungen hindeutet. Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß einige der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel Ia im Flunitrazepam-Bindungstest wesentlich größere Werte aufweisen und nicht mehr ZNS-aktiv sind. In der nachfolgenden Tabelle sind die "PAF-Werte" sowie Werte für den Flunitrazepam-Bindungstest einiger bekannter wie auch einiger erfindungsgemäßer Verbindungen aufgeführt: Both compounds show values of 21 (A) or 35 (B) (10 -9 mol) in the benzodiazepine receptor binding test with [3 H] flunitrazepam as radioligand (Bechtel et al. In Arzneimittelforschung 3a, 1986, 534), which indicates indicates a central effect of these compounds. Surprisingly, it has now been found that some of the compounds of the general formula Ia according to the invention have significantly higher values in the flunitrazepam binding test and are no longer CNS-active. The table below shows the "PAF values" and values for the flunitrazepam binding test of some known and some compounds according to the invention:

Tabelle A Table A

2. In vivo Untersuchungen2. In vivo studies 2.1. Antagonisierung der durch PAF bewirkten Bronchokonstriktion an narkotisierten Meerschweinchen2.1. Antagonization of the bronchoconstriction caused by PAF on anesthetized guinea pigs

Spontan atmende männliche, 300-450 g schwere Meerschweinchen werden 1 Stunde von einer i. v. Infusion von PAF (30 ng/(kg × min) mit der Testsubstanz oder einem Kontrollvehikel oral vorbehandelt. Die Versuchstiere werden dann mit 2 mg/kg Urethan intraperitoneal anästhesiert, worauf die Vena jugularis, die Arteria carotis und die Trachea kanüliert werden. Die PAF-Infusion induziert bei den Kontrolltieren eine starke, anhaltende Bronchokonstriktion, die anhand des Atemzugvolumens, der Compliance und der Resistance gemessen wird und ebenso eine Senkung des Blutdruckes. Nach ca. 7-10 Minuten tritt der Tod ein. Mit den beschriebenen PAF-Antagonisten können diese Effekte auf Atmung und Blutdruck sowie der Eintritt des Todes verhindert werden.Spontaneously breathing male, 300-450 g heavy Guinea pigs are 1 hour from an i. v. Infusion of PAF (30 ng / (kg × min) with the Test substance or a control vehicle orally pretreated. The experimental animals are then with 2 mg / kg urethane anesthetized intraperitoneally, whereupon the jugular vein, the carotid artery and the trachea can be cannulated. The PAF infusion induced in the control animals a strong, persistent bronchoconstriction that based on tidal volume, compliance and the resistance is measured and also one Lowering blood pressure. After about 7-10 minutes death occurs. With the described PAF antagonists can have these effects on breathing and blood pressure as well as the onset of death be prevented.

2.2. Antagonisierung der durch PAF bewirkten Blutdrucksenkung an der narkotisierten Ratte2.2. Antagonizing those caused by PAF Lowering blood pressure in the anesthetized rat

Normotone, männliche, 200-250 g schwere Wistar-Ratten werden mit 2 mg/kg Urethan intraperitoneal anästhesiert. Die Arteria carotis und Vena jugularis werden kanüliert. Eine intravenöse PAF-Infusion (30 ng/(kg × min)) induziert bei den Kontrolltieren eine starke, anhaltende Blutdrucksenkung. Diese kann dosisabhängig durch intravenöse Injektionen (kumulative Verabreichung) der beschriebenen Verbindungen aufgehoben werden. Auch eine orale oder intravenöse Verabreichung der Verbindung vor Beginn der PAF-Infusion kann die blutdrucksenkende Wirkung der oben genannten PAF-Infusion dosisabhängig verhindern.Normotone, male, 200-250 g Wistar rats are treated with 2 mg / kg urethane Anesthetized intraperitoneally. The artery The carotid and jugular veins are cannulated. An intravenous infusion of PAF (30 ng / (kg × min)) induces a strong, persistent drop in blood pressure. This can dose-dependent through intravenous injections (cumulative administration) of the described Connections are canceled. Oral too  or intravenous administration of the compound before starting the PAF infusion hypotensive effect of the above Prevent PAF infusion in a dose-dependent manner.

2.3. Antagonisierung der durch PAF induzierten Hautquaddel an der Ratte (Modifiziert nach P. P. Koelzer und K. H. Wehr, Arzneim.-Forsch. 8, 181 (1958).2.3. Antagonizing those induced by PAF Quaternium on the rat (Modified from P. P. Koelzer and K. H. Wehr, drug research. 8th, 181 (1958).

Eine intrakutane Injektion von PAF induziert eine Hautquaddel, die Ausdruck einer durch PAF bedingten Erhöhung der Gefäßpermeabilität ist.An intracutaneous injection of PAF induced a cuticle that expresses one through PAF conditional increase in vascular permeability.

Männlichen Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 250 ± 20 g wird die Bauchdecke (kurz) geschoren. Danach werden 1 ml/kg einer 1%igen Trypanblau-Lösung durch eine Schwanzvene den Tieren injiziert. Symmetrisch zur Mittellinie (linea alba) werden an drei Stellen in Abständen von ca. 1,5 cm intrakutane Injektionen von physiologischer Kochsalzlösung oder PAF-Lösung (12,5 bis 15,0 ng/Stelle in 0,1 ml) verabreicht. Während an der Injektionsstelle der Kochsalzlösung keine Reaktion auftrat, bewirkte PAF eine Hautreaktion (Quaddel), die durch eine Blaufärbung unterschiedlicher Intensität - abhängig von der PAF-Dosis - sichtbar wurde. Durch gleichzeitige intrakutante Verabreichung der beschriebenen Verbindungen oder durch eine intravenöse Vorbehandlung konnte diese durch PAF induzierte Hautreaktion verhindert werden. Male Wistar rats with a body weight the abdominal wall (short) of 250 ± 20 g sheared. Then 1 ml / kg of a 1% Trypan blue solution through a tail vein Animals injected. Symmetrical to the center line (linea alba) are in three places at intervals of about 1.5 cm intracutaneous injections of physiological saline or PAF solution (12.5 to 15.0 ng / site in 0.1 ml). While at the injection site Saline no reaction occurred PAF is a skin reaction (wheal) caused by a Blue color of different intensity - depending on the PAF dose - became visible. By simultaneous intracutaneous administration of the compounds described or by a intravenous pretreatment could be done by PAF induced skin reaction can be prevented.  

3. Wirkungen auf das zentrale Nervensystem3. Effects on the central nervous system

Es ist allgemein bekannt, daß Substanzen dieses Strukturtyps zentralnervöse Effekte verursachen, die für eine Verbindung mit PAF-antagonistischer Wirkung nicht erwünscht sind. Daher wurden die beschriebenen Verbindungen hinsichtlich ihrer hypnogenen und antikonvulsiven Wirkung sowie ihres Einflusses auf die Lokomotion geprüft. Eine mögliche hypnotische Wirkung wurde an 400 bis 450 g schweren Meerschweinchen untersucht. Dosen bis zu 200 mg/kg p. o. dieser Substanzen waren nicht in der Lage, eine hypnotische oder sedative Wirkung an diesen Tieren zu erzeugen. Zur Prüfung einer antikonvulsiven Wirkung kann der Pentetrazol-Antagonismus bei Mäusen (20 bis 25 g Körpergewicht) verwendet werden (M. I. Gluckmann, Current Therapeutic Research, 7 : 721, 1965). Dosen bis zu 100 mg/kg p. o. dieser Verbindungen (1 Stunde vor Pentetrazol) zeigten in diesem Test keinen Einfluß auf die durch Pentetrazol (125 mg/kg i. p., LD 100) hervorgerufene Mortalität. Die Wirkung auf die Nachmotilität (Lokomotion) von Mäusen (20-25 g Körpergewicht) kann in einem Lichtschrankenkäfig untersucht werden. Dabei wird die Anzahl der Lichtschrankenunterbrechungen gemessen. Dosen bis zu 300 mg/kg p. o. der oben genannten Verbindungen zeigten keine Aktivität.It is well known that substances of this Structure types cause central nervous effects that for a compound with PAF-antagonistic effect are not wanted. Therefore, the described Connections regarding their hypnogenic and anticonvulsant effect and its influence on the Lokomotion checked. A possible hypnotic effect was in guinea pigs weighing 400 to 450 g examined. Doses up to 200 mg / kg p. o. this Substances were unable to be hypnotic or to produce sedative effects on these animals. To test an anticonvulsant effect, the Pentetrazole antagonism in mice (20 to 25 g Body weight) can be used (M. I. Gluckmann, Current Therapeutic Research, 7: 721, 1965). Cans up at 100 mg / kg p. o. of these connections (1 hour before Pentetrazole) showed no influence in this test by pentetrazole (125 mg / kg i.p., LD 100) induced mortality. The effect on the aftermotility (locomotion) of Mice (20-25 g body weight) can be in one Photo cell cage to be examined. The Number of light barrier interruptions measured. Cans up to 300 mg / kg p. o. of the above connections showed no activity.

In der Tabelle A sind die in vitro Untersuchungen bezüglich der Hemmung der Blutplättchen aufgeführt, wie sie unten beschrieben sind. Table A shows the in vitro tests regarding platelet inhibition listed as they are described below.  

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia oder Ib können topisch, oral, transdermal, parenteral oder durch Inhalation verabreicht werden. Die Verbindungen liegen hierbei als aktive Bestandteile in üblichen Darreichungsformen vor, z. B. in Zusammensetzungen, die im wesentlichen aus einem inerten pharmazeutischen Träger und einer effektiven Dosis des Wirkstoffes bestehen, wie z. B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Oblaten, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Inhalationsaerosole, Salben, Emulsionen, Sirupe, Suppositorien usw. Eine wirksame Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt bei oraler Anwendung zwischen 1 und 50, vorzugsweise zwischen 3 und 20 mg/Dosis, bei intravenöser oder intramuskulärer Anwendung zwischen 0,001 und 50, vorzugsweise zwischen 0,1 ud 10 mg/Dosis. Für die Inhalation sollen Lösungen, die 0,01 bis 1,0, vorzugsweise 0,1 bis 0,5% Wirkstoff enthalten, eingesetzt werden.The new compounds of the general formulas Ia or Ib can be topical, oral, transdermal, parenteral or through Inhalation can be administered. The connections are here as active ingredients in usual Dosage forms before, for. B. in compositions in essentially from an inert pharmaceutical carrier and an effective dose of the active ingredient, such as. B. Tablets, dragees, capsules, wafers, powders, solutions, Suspensions, inhalation aerosols, ointments, emulsions, Syrups, suppositories, etc. An effective dose of Compounds according to the invention is for oral use between 1 and 50, preferably between 3 and 20 mg / dose, for intravenous or intramuscular Use between 0.001 and 50, preferably between 0.1 ud 10 mg / dose. For inhalation solutions that 0.01 to 1.0, preferably 0.1 to 0.5% active ingredient included, used.

Beispiel 1example 1 4-(Morpholin-4-yl-carbonyl)-6-(2-chlorphenyl)-11-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-8H-[1]benzothieno[3,2-f][1,2,4]- triazolo[4,3-a][1,4]diazepin4- (morpholin-4-yl-carbonyl) -6- (2-chlorophenyl) -11-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-8H- [1] benzothieno [3,2-f] [1,2,4] - triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

10 g (0,024 Mol) 4-Carboxy-6-(2-chlorphenyl)- 11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-[1]benzothieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a]diazepin werden in 60 ml Methylenchlorid mit 4,2 g (0,026 Mol) Carbonyldiimidazol versetzt und 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zusatz von 2,2 g (0,025 Mol) Morpholin wird das Rühren 4 Stunden fortgesetzt. Anschließend wäscht man das Reaktionsgemisch mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser, trocknet die organische Phase mit Natriumsulfat, dampft das Lösungsmittel ab und bringt den Rückstand mit Ether zur Kristallisation. Man erhält 9,6 g (83%) farblose Kristalle, die sich aus Isopropanol umkristallisieren lassen.
Fp. 242-243°C.
C₂₄H₂₄ClN₅O₂S(482,0)10 g (0.024 mol) of 4-carboxy-6- (2-chlorophenyl) - 11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H- [1] benzothieno [3,2-f] [1,2, 4] triazolo [4,3-a] diazepine in 60 ml of methylene chloride are mixed with 4.2 g (0.026 mol) of carbonyldiimidazole and stirred for 45 minutes at room temperature. After adding 2.2 g (0.025 mol) of morpholine, stirring is continued for 4 hours. The reaction mixture is then washed with saturated sodium bicarbonate solution and with water, the organic phase is dried with sodium sulfate, the solvent is evaporated off and the residue is crystallized with ether. 9.6 g (83%) of colorless crystals are obtained, which can be recrystallized from isopropanol.
Mp 242-243 ° C.
C₂₄H₂₄ClN₅O₂S (482.0)

Ber.C = 59,80, H 5,02, N 14,53 Gef.C = 59,63, H 4,95, N 14,73Calc.C = 59.80, H 5.02, N 14.53 Found C = 59.63, H 4.95, N 14.73

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten:The starting material is obtained as follows:

a) 50 g (0,29 Mol) 3-Hydroxycyclohexancarbonsäureethylester, Kp.₁₈: 135-140°C (hergestellt durch Hydrierung von 3-Hydroxybenzoesäureester) werden in 600 ml Aceton bei 25-30°C mit 92,5 ml Chromschwefelsäure (133 g Chromtrioxid, 115 ml konzentrierter Schwefelsäure, mit Wasser auf 500 ml verdünnt) versetzt und 30 Minuten bei 35°C gerührt. a) 50 g (0.29 mol) of 3-hydroxycyclohexane carboxylic acid ethyl ester, Kp.₁₈: 135-140 ° C (manufactured by Hydrogenation of 3-hydroxybenzoic acid ester) are in 600 ml acetone at 25-30 ° C with 92.5 ml Chromosulfuric acid (133 g chromium trioxide, 115 ml concentrated sulfuric acid, with water to 500 ml diluted) and stirred at 35 ° C for 30 minutes.  

Man dekantiert die Lösung von dem dunkelgrünen Öl ab und extrahiert das Öl nochmals mit Aceton. Die Auszüge werden im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 50 g 3-Cyclohexanoncarbonsäureethylester als hellgelbes Öl.The solution is decanted from the dark green oil and extracted the oil again Acetone. The extracts are in a vacuum evaporated, the residue with methylene chloride ingested, the solution washed with water, dried and evaporated. 50 g are obtained 3-Cyclohexanone carboxylic acid ethyl ester as a light yellow oil.

b) 50 g (0,29 Mol) der oben genannten Verbindung, 51 g (0,29 Mol) o-Chlorcyanoacetophenon, 9,3 g Schwefel und 130 ml Dimethylformamid werden gerührt und die Mischung bei 30-35°C mit 25,9 ml Triethylamin versetzt. Man rührt 30 Minuten nach, destilliert das Dimethylformamid ab, nimmt den Rückstand in Essigester auf und wäscht mit Wasser. Nach dem Trocknen wird eingedampft und über SiO₂ chromatographiert, wobei ein Gemisch aus Methylenchlorid-Methanol (95:5) zum Eluieren benutzt wird. Aus dem Eluat erhält man als Hauptfraktion 35-40 g gelbe Kristalle des 2-Amino-5-ethoxycarbonyl-3-(2-chlorbenzoyl)-4,5,6,7- tetrahydro-benzo[b]thiopens.
Fp. 136-137°C.b) 50 g (0.29 mol) of the abovementioned compound, 51 g (0.29 mol) of o-chlorocanoacetophenone, 9.3 g of sulfur and 130 ml of dimethylformamide are stirred and the mixture at 30-35 ° C. at 25 9 ml of triethylamine are added. The mixture is stirred for 30 minutes, the dimethylformamide is distilled off, the residue is taken up in ethyl acetate and washed with water. After drying, the mixture is evaporated and chromatographed over SiO₂, a mixture of methylene chloride-methanol (95: 5) being used for the elution. The main fraction obtained from the eluate is 35-40 g of yellow crystals of 2-amino-5-ethoxycarbonyl-3- (2-chlorobenzoyl) -4,5,6,7-tetrahydro-benzo [b] thiophene.
Mp 136-137 ° C.

c) 34 g (0,02 Mol) des Aminoketons, hergestellt nach Beispiel b), ergeben mit 8,5 ml Bromacetylbromid in 300 ml Dioxan in Gegenwart von 7,5 ml Pyridin 38 g der N-Bromacetylverbindung vom Fp. 105-107°C; die in 650 ml wasserfreiem Essigester gelöst werden. Bei Raumtemperatur leitet man unter Rühren 2 Stunden Ammoniak ein, läßt über Nacht stehen. Man fügt 100 ml Eiswasser hinzu, trennt die organische Phase ab, trocknet und engt ein. Es hinterbleiben 30-32 g eines rötlichen Öls, das man zum Diazepinringschluß in 600-700 ml aufnimmt. Man fügt 150 g SiO₂ hinzu und rührt das Gemisch 2 Stunden bei Rückflußtemperatur unter Verwendung eines Wasserabscheiders. Das Lösungsmittel wird abdekantiert und der Rückstand mehrmals mit Methanol in der Hitze extrahiert. Die methanolischen Auszüge werden eingedampft und der Rückstand aus Essigester umkristallisiert. Ausbeute: 23-25 g 7-Carbethoxy-5-(o-chlorphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H,3H- [1]benzothieno-[2,3-e]diazepin-2-on vom Fp.: 209-211°C.c) 34 g (0.02 mol) of the aminoketone, prepared according to Example b), with 8.5 ml of bromoacetyl bromide in 300 ml of dioxane in the presence of 7.5 ml of pyridine 38 g of N-bromoacetyl compound, mp 105-107 ° C; in the 650 ml of anhydrous ethyl acetate are dissolved. At Room temperature is passed for 2 hours with stirring Ammonia, leave overnight. Add 100 ml Adding ice water, separates the organic phase, dries and constricts. 30-32 g of one remain reddish oil that is used to close the diazepine ring Absorbs 600-700 ml. 150 g of SiO₂ are added and stir in the mixture for 2 hours Reflux temperature using a  Water separator. The solvent is decanted off and the residue several times with methanol in the heat extracted. The methanolic extracts are evaporated and the residue from ethyl acetate recrystallized. Yield: 23-25 g 7-carbethoxy-5- (o-chlorophenyl) -6,7,8,9-tetrahydro-1H, 3H- [1] benzothieno- [2,3-e] diazepin-2-one, mp: 209-211 ° C.

d) 36,2 g (0,97 Mol) des oben beschriebenen Diazepinons werden in 350 ml Diglyme aufgenommen, 15 g Natriumhydrogencarbonat und 30 g Phosphorpentasulfid hinzugefügt und 4-5 Stunden bei 75-80°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur fügt man allmählich 350 ml Wasser hinzu, wobei das Diazepinthion auskristallisiert. Die Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen, in Methylenchlorid gelöst, die Lösung getrocknet und eingedampft. Das Thion kristallisiert nach Etherzusatz. Ausbeute 30-32 g gelbe Kristalle von Fp. 197-198°C.d) 36.2 g (0.97 mol) of the diazepinone described above are taken up in 350 ml diglyme, 15 g sodium bicarbonate and 30 g of phosphorus pentasulfide added and stirred for 4-5 hours at 75-80 ° C. After cooling to room temperature, add gradually add 350 ml of water, the Diazepinthion crystallized. The crystals are suction filtered, washed with water, in methylene chloride dissolved, the solution dried and evaporated. The Thion crystallizes after addition of ether. Yield 30-32 g yellow crystals of mp 197-198 ° C.

e) 14 g (0,03 Mol) des zuvor genannten Diazepinthions werden in 170 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 2,7 g Hydrazinhydrat versetzt. Man rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur, destilliert das Lösungsmittel ab und vermischt den Rückstand mit Ether. Ausbeute: 13 g Kristalle vom Fp. 199-200°C; sie werden in 100 ml Ethanol aufgenommen und nach Zusatz von 50 ml Orthoessigsäuretriethylester 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Man destilliert das Lösungsmittel ab und chromatographiert den Rückstand über SiO₂ (Laufmittel: Methylenchlorid/Methynol 98:2). Der Rückstand der Hauptfraktion wird aus Essigester umkristallisiert.
Ausbeute: 11,8 g, (81% d. Th.) farblose Kristalle des 4-(Ethoxycarbonyl)-6-(2-chlorphenyl)-11-methyl-2,3,4,5- tetrahydro-8H-[1]benzothieno[3,2-f][1,2,4]triazolo [4,3-a][1,4]-diazepin vom Fp.: 183-184°C. e) 14 g (0.03 mol) of the aforementioned diazepinthione are dissolved in 170 ml of tetrahydrofuran and mixed with 2.7 g of hydrazine hydrate. The mixture is stirred at room temperature for 30 minutes, the solvent is distilled off and the residue is mixed with ether. Yield: 13 g crystals of mp 199-200 ° C; they are taken up in 100 ml of ethanol and, after adding 50 ml of triethyl orthoacetate, boiled under reflux for 1 hour. The solvent is distilled off and the residue is chromatographed on SiO₂ (eluent: methylene chloride / methynol 98: 2). The residue of the main fraction is recrystallized from ethyl acetate.
Yield: 11.8 g, (81% of theory) colorless crystals of 4- (ethoxycarbonyl) -6- (2-chlorophenyl) -11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H- [1 ] benzothieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] -diazepine, mp: 183-184 ° C.

f) 15 g (0,036 Mol) des oben beschriebenen Esters w 78060 00070 552 001000280000000200012000285917794900040 0002003724031 00004 77941erden mit 150 ml 2 n ethanolischer Kalilauge 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird anschließend im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen und unter Eiskühlung mit 2 n Salzsäure auf pH 5-6 eingestellt. Die Carbonsäure wird mit Methylenchlorid extrahiert. Man erhält nach der Aufarbeitung Kristalle vom Fp. 312-315°C.f) 15 g (0.036 mol) of the above-described ester w 78060 00070 552 001000280000000200012000285917794900040 0002003724031 00004 77941 with 150 ml of 2 N ethanolic potassium hydroxide solution for 30 minutes Room temperature stirred. The solution is then evaporated in vacuo, the residue in water taken up and with ice cooling with 2N hydrochloric acid pH 5-6 adjusted. The carboxylic acid is with Extracted methylene chloride. You get after the Working up crystals of mp. 312-315 ° C.

Beispiel 2Example 2 3-(Morpholin-4-yl-carbonyl)-6-(2-chlorphenyl)-11-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-8H-[1]benzothieno [3,2-f][1,2,4]- triazolo[4,3-a]diazepin3- (morpholin-4-yl-carbonyl) -6- (2-chlorophenyl) -11-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-8H- [1] benzothieno [3,2-f] [1,2,4] - triazolo [4,3-a] diazepine

16 g (0,04 Mol) 3-Carboxy-6-(2-chlorphenyl)-11-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-8H-[1]benzothieno[3,2-f][1,2,4)- triazolo[4,3-a][1,4]diazepin und 5,3 g N-Hydroxybenztriazol werden in 150 ml Dimethylformamid suspendiert bzw. gelöst und mit 3,4 g (0,04 Mol) Morpholin versetzt. Unter Rühren und Eiskühlung fügt man 9,7 g (0,04 g Mol) Dicyclohexylcarbodiimid hinzu und rührt 20-24 Stunden bei 0-5°C weiter. Der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff wird abgesaugt und das Filtrat i. Vakuum eingedampft. Man löst den Rückstand in 100 ml 0,5 n Salzsäure und saugt die ungelösten Bestandteile ab. Das Filtrat wird neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Rückstand der Methylenchloridphase wird aus Essigester-Ether umkristallisiert und ergibt 15-16 g der Titelverbindung vom Fp. 253-255°C.
C₂₄H₂₄ClN₅O₂ (482,0)16 g (0.04 mol) of 3-carboxy-6- (2-chlorophenyl) -11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H- [1] benzothieno [3,2-f] [1, 2,4) - triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine and 5.3 g of N-hydroxybenztriazole are suspended or dissolved in 150 ml of dimethylformamide and mixed with 3.4 g (0.04 mol) of morpholine . With stirring and ice cooling, 9.7 g (0.04 g mol) of dicyclohexylcarbodiimide are added and stirring is continued at 0-5 ° C. for 20-24 hours. The precipitated dicyclohexylurea is filtered off and the filtrate i. Evaporated vacuum. The residue is dissolved in 100 ml of 0.5N hydrochloric acid and the undissolved constituents are filtered off with suction. The filtrate is neutralized and extracted with methylene chloride. The residue of the methylene chloride phase is recrystallized from ethyl acetate and gives 15-16 g of the title compound, mp. 253-255 ° C.
C₂₄H₂₄ClN₅O₂ (482.0)

Ber.C 59,80, H 5,02, N 14,53 C 59,61, H 5,17, N 14,07Ber.C 59.80, H 5.02, N 14.53 C 59.61, H 5.17, N 14.07

Ausgehend von 4-Hydroxy-cyclohexancarbonsäureethylester (Kp.₁₈: 142-145°C) erhält man die als Ausgangsverbindung eingesetzte Carbonsäure nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Herstellungsverfahren über die folgenden Zwischenprodukte:Starting from ethyl 4-hydroxy-cyclohexanecarboxylate (Kp.₁₈: 142-145 ° C) is obtained as the starting compound Carboxylic acid used according to that in Example 1 described manufacturing process on the following Intermediate products:

2-Amino-3-(2-chlorbenzoyl)-6-ethoxycarbonyl-
4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]-thiopenFp.: 167-168°C BromacetylderivatFp.: 133-135°C AminoacetylderivatFp.: 145-146°C Diazepin-2-onFp.: 223-225°C 8-Carbethoxy-5-(2-chlorphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-
3H-[1]benzothieno[2,3-e]diazepin-2-thionFp.: 212-214°C2-amino-3- (2-chlorobenzoyl) -6-ethoxycarbonyl-
4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] -thiopene mp: 167-168 ° C bromoacetyl derivative mp: 133-135 ° C aminoacetyl derivative mp: 145-146 ° C diazepin-2-one mp: 223-225 ° C 8 -Carbethoxy-5- (2-chlorophenyl) -6,7,8,9-tetrahydro-
3H- [1] benzothieno [2,3-e] diazepine-2-thione mp: 212-214 ° C

Beispiel 3Example 3 4-(Morpholin-4-yl-carbonyl)-11-cyclopropyl-6- (2-chlorphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-8H-[1]benzothieno- [3,2f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin4- (morpholin-4-yl-carbonyl) -11-cyclopropyl-6- (2-chlorophenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-8H- [1] benzothieno- [3,2f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

Ausgehend von 15 g (0,037 Mol) 4-Carboxy-11-cyclopropyl- 6-(2-chlorphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-8H-[1]benzo- thieno(3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin erhält man durch Umsetzung mit 32 g Morpholin in Dimethylformamid nach der in Beispiel 2 beschriebenen Methode 13,7 g der Titelverbindung als hellgelbes Pulver, das bei 175°C zu sintern beginnt.
C₂₆H₂₆ClN₅O₂S (508.1)Starting from 15 g (0.037 mol) of 4-carboxy-11-cyclopropyl-6- (2-chlorophenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-8H- [1] benzothieno (3,2-f] [ 1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine is obtained by reaction with 32 g of morpholine in dimethylformamide according to the method described in Example 2, 13.7 g of the title compound as a light yellow powder, which at 175 ° C begins to sinter.
C₂₆H₂₆ClN₅O₂S (508.1)

Ber.C 61,47, N 5,53 N 13,78 Gef.C 61,17, N 5,18 N 13,65Calc. C 61.47, N 5.53 N 13.78 Found: C 61.17, N 5.18, N 13.65

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt:The starting material is produced as follows:

9,14 g (0,022 Mol) 7-Carbethoxy-5-(2-chlorphenyl)- 6,7,8,9-1H,3H-[1]benzothieno[2,3-e]diazepin-2-thion werden in 100 ml Dioxan gelöst oder suspendiert und nach Zugabe von 2,14 g Cyclopropancarbonsäurehydrazid 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Abdampfen des Lösungsmittels chromatographiert man den Rückstand über eine mit SiO₂ gefüllte Säule und eluiert mit Methylenchlorid-Methanol (98:2). Man erhält 8,6 g eines zähen rötlichen Öls, das ohne weitere Reinigung mit 85 ml 2 n ethanolischer Kalilauge zur Säure verseift wird.9.14 g (0.022 mol) of 7-carbethoxy-5- (2-chlorophenyl) - 6,7,8,9-1H, 3H- [1] benzothieno [2,3-e] diazepin-2-thione dissolved or suspended in 100 ml of dioxane and after addition of 2.14 g of cyclopropanecarboxylic acid hydrazide under 3 hours Reflux cooked. After evaporation of the solvent the residue is chromatographed on with SiO₂ filled column and eluted with methylene chloride-methanol (98: 2). 8.6 g of a viscous reddish oil are obtained, the without further cleaning with 85 ml 2 n ethanolic Potash lye is saponified to acid.

Beispiel 3aExample 3a 4-tert.-Butylaminocarbonyl-6-(2-chlorphenyl)-11-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-8H-[1]benzothieno[3,2-f][1,2,4]- triazolo[4,3-a][1,4]diazepin4-tert-butylaminocarbonyl-6- (2-chlorophenyl) -11-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-8H- [1] benzothieno [3,2-f] [1,2,4] - triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

2,9 g (7 mmol) der Carbonsäure aus Beispiel 1 f) werden in 40 ml wasserfreiem Dichlormethan mit 1,3 ml (18 mmol) Thionylchlorid versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wird eingeengt und nach Zugabe von 25 ml (240 mmol) tert.-Butylamin 3 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend dampft man zur Trockne ein, nimmt mit Dichlormethan auf, extrahiert mit Wasser. Der Rückstand der organischen Phase wird an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol (95:5) chromatographiert und anschließend aus Ethanol/Ether umkristallisiert. Ausbeute 1,2 g der Titelverbindung vom Fp.: 273°C.2.9 g (7 mmol) of the carboxylic acid from Example 1 f) are in 40 ml anhydrous dichloromethane with 1.3 ml (18 mmol) Thionyl chloride added and 30 minutes at room temperature touched. The suspension is concentrated and after adding 25 ml (240 mmol) tert-butylamine under reflux for 3 h heated. Then evaporated to dryness, takes with dichloromethane, extracted with water. The The residue of the organic phase is on silica gel Dichloromethane / methanol (95: 5) and chromatographed then recrystallized from ethanol / ether. Yield 1.2 g of the title compound of mp: 273 ° C.

Ber.:C 61,59 H 5,60 N 14,96 Cl 7,58 S 6,85 Gef.:C 61,49 H 5,83 N 14,74 Cl 7,49 S 6,74 Calc: C 61.59 H 5.60 N 14.96 Cl 7.58 S 6.85 Found: C 61.49 H 5.83 N 14.74 Cl 7.49 S 6.74  

Beispiel 4Example 4 3-(Morpholin-4-yl-carbonyl)-6-(2-chlorphenyl)-2,3,4,5- tetrahydro-8H-[1]benzothieno[3,2-f][1,2,4]triazolo- [4,3-a][1,4]diazepin3- (morpholin-4-yl-carbonyl) -6- (2-chlorophenyl) -2,3,4,5- tetrahydro-8H- [1] benzothieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo- [4,3-a] [1,4] diazepine

Bei der Umsetzung von 8-Carbethoxy-5-(2-chlorphenyl)- 6,7,8,9-tetrahydro-1H,3H-[1]benzothieno[2,3-e]diazepin-2-thion mit Hydrazinhydrat und anschließend mit Orthoameisensäure-triethylester erhält man den entsprechenden ringgeschlossenen Ester (worin R₁=Wasserstoff ist) und hieraus durch Verseifung die Carbonsäure und hieraus die Titelverbindung vom Fp.: 254-256°C.When converting 8-carbethoxy-5- (2-chlorophenyl) - 6,7,8,9-tetrahydro-1H, 3H- [1] benzothieno [2,3-e] diazepin-2-thione with hydrazine hydrate and then with Triethyl orthoformate is obtained corresponding ring-closed esters (wherein R₁ = hydrogen is) and from this by saponification Carboxylic acid and the title compound from Mp .: 254-256 ° C.

Beispiel 5Example 5 11-Brom-3-(morpholin-4-yl-carbonyl)-6-(2-chlorphenyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-8H-[1]benzothieno[3,2-f][1,2,4]- triazolo[4,3-a][1,4]diazepin11-bromo-3- (morpholin-4-yl-carbonyl) -6- (2-chlorophenyl) - 2,3,4,5-tetrahydro-8H- [1] benzothieno [3,2-f] [1,2,4] - triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

6,1 kg (0,013 Mol) des Morpholids, hergestellt nach Beispiel 4, werden in 50 ml Chloroform gelöst bzw. suspendiert und mit 2,5 ml Pyridin versetzt. Man läßt 0,9 ml Brom, gelöst in 10 ml Chloroform, zutropfen und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingeengt und über SiO₂ chromatographiert. Aus dem Rückstand des Eluats erhält man die gewünschte Bromverbindung vom Fp. 253°C. 6.1 kg (0.013 mol) of the morpholide, manufactured according to Example 4, are dissolved in 50 ml of chloroform or suspended and mixed with 2.5 ml of pyridine. You leave Drop 0.9 ml of bromine, dissolved in 10 ml of chloroform, and stir overnight at room temperature. The reaction solution is washed with water, dried, concentrated and over Chromatographed SiO₂. From the residue of the eluate the desired bromine compound of mp 253 ° C. is obtained.  

Beispiel 6Example 6 11-Methoxy-3-(morpholin-4-yl-carbonyl)-6-(2-chlorphenyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-8H-[1]benzothieno[3,2-f][1,2,4]- triazolo[4,3-a][1,4]diazepin11-methoxy-3- (morpholin-4-yl-carbonyl) -6- (2-chlorophenyl) - 2,3,4,5-tetrahydro-8H- [1] benzothieno [3,2-f] [1,2,4] - triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

2,4 g Bromverbindung, hergestellt nach Beispiel 5, werden mit 2,5 g Ätzkali (KOH) in 250 ml Methanol gelöst und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Methanol wird abdestilliert, der Rückstand mit Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung mit Wasser gewaschen. Man trocknet, dampft ein und verreibt den Rückstand mit Ether.
Ausbeute: 1,4-1,6 g, Fp. 207°C
C₂₄H₂₄ClN₅O₃S (498,0)2.4 g of bromine compound, prepared according to Example 5, are dissolved in 250 ml of methanol with 2.5 g of caustic potash (KOH) and heated under reflux for 1 hour. The methanol is distilled off, the residue is taken up in methylene chloride and the solution is washed with water. It is dried, evaporated and the residue is triturated with ether.
Yield: 1.4-1.6 g, mp 207 ° C
C₂₄H₂₄ClN₅O₃S (498.0)

Ber.C 57,88, H 4,86, N 14,06 Gef.C 57,92, H 4,81, N 14,01Calc. C 57.88, H 4.86, N 14.06 Found C 57.92, H 4.81, N 14.01

Beispiel 7Example 7 3-(Morpholin-4-yl-carbonyl)-5-(2-chlorphenyl)-10-methyl- 3,4-dihydro-2H,7H-cyclopenta[4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]- triazolo[4,3-a][1,4]diazepin3- (morpholin-4-yl-carbonyl) -5- (2-chlorophenyl) -10-methyl- 3,4-dihydro-2H, 7H-cyclopenta [4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] - triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

15 g (0,038 Mol) 3-Carboxy-5-(2-chlorphenyl)-10- methyl-3,4-dihydro-2H,7H-cyclopenta[4,5]thieno- [3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin wurden mit 3,5 g Morpholin mittels Dicyclohexylcarbodiimid gemäß Beispiel 2 in das Amid überführt. Man erhält 15-16 g eines Pulvers vom Fp. 150°C. Aus Ethanol umkristallisiert schmilzt die Verbindung bei 167-168°C. Die Verbindung enthält 1-2% Kristallalkohol.15 g (0.038 mol) of 3-carboxy-5- (2-chlorophenyl) -10- methyl-3,4-dihydro-2H, 7H-cyclopenta [4,5] thieno- [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine were identified with 3.5 g of morpholine using dicyclohexylcarbodiimide according to Example 2 converted into the amide. 15-16 g of one is obtained Powder of mp 150 ° C. Recrystallized from ethanol the compound melts at 167-168 ° C. The connection contains 1-2% crystal alcohol.

¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,22-7,59 (m, 4H, Aryl-H); 4,94 (s, breit, 2H, CH₂-7-Ring); 2,06-4,00 (m, 13H, Cycloopentenyl-H, Morpholin-H); 2,67 (s, 3H, CH₃-Triazol-Ring). 1 H NMR (CDCl₃): δ 7.22-7.59 (m, 4H, aryl-H); 4.94 (s, broad, 2H, CH₂-7 ring); 2.06-4.00 (m, 13H, cycloopentenyl-H, morpholine-H); 2.67 (s, 3H, CH₃-triazole ring).

Die eingesetzte Säure wird wie folgt hergestellt:The acid used is produced as follows:

  • a) 41,6 g (0,27 Mol) Cyclopentanon-3-carbonsäureethylester (H. Stetzer und H. Kuhlmann, Liebigs Ann. Chem. 1979, 944; Kp. 70-74°C), 47,8 g o-Chlorcyanoacetophenon und 9 g Schwefel werden in 120 ml Dimethylformamid suspendiert bzw. gelöst und mit 26,5 ml Triethylaminin 120 ml Ethanol versetzt, man erhitzt 30-45 Min. auf 30-60°C und arbeitet analog Beispiel 1b auf. Nach dem Chromatographieren erhält man 29-30 g 2-Amino-3-(2-chlorbenzoyl)-5- ethoxycarbonyl-5,6-dihydro-4H-cyclopenta[b]thiopen in Form gelber Kristalle vom Fp.: 121-122°C.a) 41.6 g (0.27 mol) of ethyl cyclopentanone-3-carboxylate (H. Stetzer and H. Kuhlmann, Liebigs Ann. Chem. 1979, 944; Bp 70-74 ° C), 47.8 g o-Chlorcyanoacetophenon and 9 g of sulfur are in 120 ml of dimethylformamide suspended or dissolved and mixed with 26.5 ml of triethylamine in 120 ml of ethanol, the mixture is heated to 30-60 ° C. for 30-45 minutes and worked analogous to Example 1b. After chromatography 29-30 g of 2-amino-3- (2-chlorobenzoyl) -5- are obtained. ethoxycarbonyl-5,6-dihydro-4H-cyclopenta [b] thiophene in Form of yellow crystals of mp: 121-122 ° C.
  • b) Bromacetylierung, Umsetzung mit Ammoniak und Cyclisierung in Toluol in Gegenwart von SiO₂ gemäß Beispiel 1c ergeben das 7-Carbethoxy-5-(2-chlor- phenyl)-7,8-dihydro-3H,6H-cyclopenta[4,5]thieno[2,3-e]- diazepin-2-on als farblose Kristalle vom Fp. 158-160°C.b) bromoacetylation, reaction with ammonia and Cyclization in toluene in the presence of SiO₂ according to Example 1c gives the 7-carbethoxy-5- (2-chloro phenyl) -7,8-dihydro-3H, 6H-cyclopenta [4,5] thieno [2,3-e] - diazepin-2-one as colorless crystals, mp. 158-160 ° C.

Das Diazepinon wird analog Beispiel 1d weiter umgesetzt. Man erhält den Ester der Triazoloverbindung vom FP.: 175-176°C und hieraus die entsprechende Carbonsäure durch Verseifung.The diazepinone is further analogous to Example 1d implemented. The ester of the triazolo compound is obtained from the FP .: 175-176 ° C and the corresponding one Carboxylic acid by saponification.

IsomerentrennungIsomer separation

Das obige Racemat (Beispiel 7, Fp. 167-168°C) wird auf einer chiralen L-Polyamid-Kieselgel-(HPLC) Säule in seine Enantiomeren getrennt (Fließmittel: Dioxan/n-Hexan 7 : 3).The above racemate (Example 7, mp. 167-168 ° C) is on a chiral L-polyamide silica gel (HPLC) column in his Separated enantiomers (eluent: dioxane / n-hexane 7: 3).

Man erhält das (-)-Enantiomere (c = 8,85, Dioxan) und das entsprechende (+)-Enantiomere (c = 11,4 Dioxan) The (-) - enantiomer (c = 8.85, dioxane) and the corresponding (+) - enantiomer (c = 11.4 dioxane) are obtained.

Beispiel 7aExample 7a 3-(n-Hexadexylamino-carbonyl)-5-(2-chlorphenyl)-10-methyl- 3,4-dihydro-2H,7H-cyclopenta[4,5]thieno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin3- (n-hexadexylamino-carbonyl) -5- (2-chlorophenyl) -10-methyl- 3,4-dihydro-2H, 7H-cyclopenta [4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

6 g (15 mmol) der entsprechenden Carbonsäure (s. Bsp. 7) werden mit 4,5 g (18 mmol) Hexadecylamin, 4,4 g Dicyclohexylcarbodiimid und 2,4 g Hydroxybenztriazol nach der in Beispiel 2 beschriebenen Methode umgesetzt.6 g (15 mmol) of the corresponding carboxylic acid (see Example 7) with 4.5 g (18 mmol) of hexadecylamine, 4.4 g of dicyclohexylcarbodiimide and 2.4 g of hydroxybenzotriazole after the in Example 2 method implemented.

Man erhält 7 g eines hellgelben Öls (75% d. Th.)7 g of a light yellow oil (75% of theory) are obtained

¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,26-7,53 (4H, m, Aryl-H); 5,86 (¹H, t, J=7Hz, NH); 4,86 (2H, s, breit, CH₂-7-Ring); 2,71 (3H, s, CH₃ C=N); 1,39-3,43 (7H, m, Cyclopentenyl-H, NCH₂); 1,26 (28H, s, Hexadecanyl); 0,88 (3H, t, J=6Hz, 3H, CH₃-Hexadecanyl).1 H NMR (CDCl₃) δ 7.26-7.53 (4H, m, aryl-H); 5.86 (1 H, t, J = 7 Hz, NH); 4.86 (2H, s, broad, CH₂-7 ring); 2.71 (3H, s, CH₃C = N); 1.39-3.43 (7H, m, cyclopentenyl-H, NCH₂); 1.26 (28H, s, hexadecanyl); 0.88 (3H, t, J = 6Hz, 3H, CH₃-hexadecanyl).

Beispiel 7bExample 7b 3-(Dioctylamino-carbonyl)-5-(2-chlorphenyl)-10-methyl- 3,4-dihydro-2H,7H-cyclopenta[4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]- triazolo[4,3-a][1,4]diazepin3- (dioctylamino-carbonyl) -5- (2-chlorophenyl) -10-methyl- 3,4-dihydro-2H, 7H-cyclopenta [4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] - triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

2 g (5 mmol) obige Carbonsäure (Beispiel 7) ergeben mit 1,5 g (6 mmol) Dioctylamin nach obiger Methode die Titelverbindung.
2 g (65 d. Th.) zähes Öl,2 g (5 mmol) of the above carboxylic acid (Example 7) with 1.5 g (6 mmol) of dioctylamine according to the above method give the title compound.
2 g (65 d. Th.) Viscous oil,

¹H-NMR (CDCl₃); δ 7,33-7,55 (m, 4H, Aryl-H); 4,92 (s, breit, 2H, CH₂-7-Ring); 2,74 (s, 3H, CH₃C=N); 1,04-3,81 (m, 33H, Cyclopentyl H, Octylamino CH₂); 0,89 (t, J=6 Hz, CH₃ Octylamin). 1 H-NMR (CDCl₃); δ 7.33-7.55 (m, 4H, aryl-H); 4.92 (s, broad, 2H, CH₂-7 ring); 2.74 (s, 3H, CH₃C = N); 1.04-3.81 (m, 33H, cyclopentyl H, octylamino CH₂); 0.89 (t, J = 6 Hz, CH₃ octylamine).

Beispiel 7cExample 7c 3-(Dipropylaminocarbonyl)-5-(2-chlorphenyl)-10-methyl-3,4- dihydro-2H,7H-cyclopenta[4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo- [4,3a][1,4]diazepin3- (Dipropylaminocarbonyl) -5- (2-chlorophenyl) -10-methyl-3,4- dihydro-2H, 7H-cyclopenta [4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo- [4,3a] [1,4] diazepine

4,8 g (10 mmol) des Diallylamids (Beispiel 138) werden in 250 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 1 g Palladium-Kohle (5%) unter leichtem Überdruck hydriert. Die Wasserstoffaufnahme ist quantitativ. Nach Filtrieren und Entfernung des Lösungsmittels hinterbleibt die Titelverbindung als weißer Schaum.4.8 g (10 mmol) of the diallylamide (Example 138) are in 250 ml of methanol dissolved and after adding 1 g Palladium-carbon (5%) hydrogenated under slightly positive pressure. The hydrogen uptake is quantitative. After filtering and removal of the solvent remains Title compound as a white foam.

¹H NMR (CDCl₃): δ 7,22-7.58 (m, 4H, Aryl-H); 4,94 (s, breit, 2H, CH₂-7-Ring; 2,69 (s, 3H, CH₃-C=N); 1,23-3,41 (m, 13H, cyclopentenyl-H, N-CH₂CH₂-CH₃; 0,82 (t, J=7 Hz, 6H, N-CH₂-CH₂-CH₃).1 H NMR (CDCl₃): δ 7.22-7.58 (m, 4H, aryl-H); 4.94 (s, broad, 2H, CH₂-7-ring; 2.69 (s, 3H, CH₃-C = N); 1.23-3.41 (m, 13H, cyclopentenyl-H, N-CH₂CH₂ -CH₃; 0.82 (t, J = 7 Hz, 6H, N-CH₂-CH₂-CH₃).

Beispiel 8Example 8 4-(Morpholin-4-yl-carbonyl)-5-(2-chlorphenyl)-10-methyl- 7H-cyclopenta[4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo-[4,3-a][1,4]- diazepin4- (morpholin-4-yl-carbonyl) -5- (2-chlorophenyl) -10-methyl- 7H-cyclopenta [4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo- [4,3-a] [1,4] - diazepine

20 g (0,05 Mol) 4-Carboxy-5-(2-chlorphenyl)-10-methyl- 3,4-dihydro-2H,7H-cyclopenta[4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]- triazolo[4,3-a][1,4]diazepin vom Fp. 285-286°C werden mit 4,6 g Morpholin nach der Dicylohexylcarbodiimid- Methode zum entsprechenden Amid umgesetzt. Man erhält nach der Aufarbeitung 13 g (55% d. Th.) der kristallinen Titelverbindung vom Fp.: 298-300°C.
(Methylenchlorid/Ether)
C₂₃H₂₂ClN₅O₂ (467,9)20 g (0.05 mol) of 4-carboxy-5- (2-chlorophenyl) -10-methyl-3,4-dihydro-2H, 7H-cyclopenta [4,5] thieno [3,2-f] [1 , 2,4] - triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine, mp. 285-286 ° C., are reacted with 4.6 g of morpholine according to the dicylohexylcarbodiimide method to give the corresponding amide. After working up, 13 g (55% of theory) of the crystalline title compound of mp: 298-300 ° C. are obtained.
(Methylene chloride / ether)
C₂₃H₂₂ClN₅O₂ (467.9)

Ber.C 59,03, H 4,74, N 14,97
C 58,84, H 4,73, N 14,69Calc. C 59.03, H 4.74, N 14.97
C 58.84, H 4.73, N 14.69

Die als Ausgangsverbindung benutzte Carbonsäure wird analog Beispiel 7 aus dem käuflichen Cyclopentanon-2-carbonsäureethylester aufgebaut.The carboxylic acid used as the starting compound becomes analogous to example 7 from the commercial Cyclopentanone-2-carboxylic acid ethyl ester built.

2-Amino-4-carbethoxy-3-(2-chlorbenzoyl)-
5,6-dihydro-4H-cyclopenta[b]thiopen, Fp.:122-124°C Bromacetylverbindung148-150°C Aminoacetylverbindung198-200°C Diazepinon178-179°C Ethyl-Ester des Triazolodiazepins285-286°C2-amino-4-carbethoxy-3- (2-chlorobenzoyl) -
5,6-dihydro-4H-cyclopenta [b] thiophene, mp: 122-124 ° C bromoacetyl compound 148-150 ° C aminoacetyl compound 198-200 ° C diazepinone 178-179 ° C ethyl ester of triazolodiazepine 285-286 ° C

Beispiel 9Example 9 5-(Morpholin-4-yl-carbonyl)-7-(2-chlorphenyl)-12-methyl- 3,4,5,6-tetrahydro-2H,9H-cyclohepta[4,5]thieno[3,2-f]- [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin5- (morpholin-4-yl-carbonyl) -7- (2-chlorophenyl) -12-methyl- 3,4,5,6-tetrahydro-2H, 9H-cyclohepta [4,5] thieno [3,2-f] - [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

0,75 g der entsprechenden Carbonsäure ergeben nach der im Beispiel 2 beschriebenen Dicyclohexylcarbodiimid-Methode mit 0,18 g Morpholin das gewünschte Amid vom Schmp. 290-291°C,
C₂₅H₂₆ClN₅O₂ (496,0)According to the dicyclohexylcarbodiimide method described in Example 2, 0.75 g of the corresponding carboxylic acid with 0.18 g of morpholine gives the desired amide, mp. 290-291 ° C.,
C₂₅H₂₆ClN₅O₂ (496.0)

Ber.C 60,53,H 5,28, N 14,12
C 60,12, H 5,36, N 14,93Calc. C 60.53, H 5.28, N 14.12
C 60.12, H 5.36, N 14.93

Die Carbonsäure kann ausgehend von 3-Ethoxycarbonylcycloheptanon (A. Mondau und G. Humman, Chem. Ber. 105, 1459 (1972)) analog der zuvor beschriebenen Methode in einer mehrstufigen Synthese hergestellt werden.The carboxylic acid can start from 3-ethoxycarbonylcycloheptanone (A. Mondau and G. Humman, Chem. Ber. 105, 1459 (1972)) analogous to the previously described method in a multi-stage synthesis.

Fp.: des 5-Carboethoxy-cyclohepta-thieno-triazolo-diazepins 187-188°C Mp .: of 5-carboethoxy-cyclohepta-thieno-triazolo-diazepine 187-188 ° C  

Beispiel 10Example 10 4-Morpholin-4-yl-carbonyl)-6-(2-chlorphenyl)-11-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-8H-[1]benzothieno[3,2-f]imidazo- [1,2-a][1,4]diazepin4-morpholin-4-yl-carbonyl) -6- (2-chlorophenyl) -11-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-8H- [1] benzothieno [3,2-f] imidazo- [1,2-a] [1,4] diazepine

5 g (0,012 Mol) der entsprechenden Carbonsäure wurden, wie zuvor beschrieben, mit 1,2 g Morpholin nach der Dicyclohexylcarbodiimid-Methode umgesetzt und ergeben nach der Aufarbeitung 4,0 g des Mopholids vom Fp: 248-250°C.
C₂₅H₂₅ClN₄O₂S (481,0)5 g (0.012 mol) of the corresponding carboxylic acid were, as described above, reacted with 1.2 g of morpholine by the dicyclohexylcarbodiimide method and, after working up, gave 4.0 g of the mopholide, mp: 248-250 ° C.
C₂₅H₂₅ClN₄O₂S (481.0)

C 62,42, H 5,24, N 11,65 C 62,31, H 5,36, N 10,99       C 62.42, H 5.24, N 11.65       C 62.31, H 5.36, N 10.99     

Die Säure erhält man nach folgendem Verfahren:The acid is obtained by the following procedure:

25 g (0,06 Mol) des Diazepinthions (hergestellt nach Beispiel i. d.), Fp. 197-198°C, wurden in 300 ml Dioxan bei Raumtemperatur mit 10 g Propargylamin versetzt und 2-3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man dampft ein, nimmt den Rückstand mit Methylenchlorid auf, schüttelt mit Wasser; trocknet die organische Phase und erhält nach Eindampfen und Verreiben mit Ether 18,7 g Kristalle vom Fp.: 179-181°C.25 g (0.06 mol) of the diazepinthion (manufactured according to Example i. d.), mp. 197-198 ° C, were in 300 ml of dioxane 10 g of propargylamine are added at room temperature and 2-3 Cooked under reflux for hours. You evaporate, you take the residue with methylene chloride, shake with Water; dries the organic phase and maintains Evaporation and trituration with ether 18.7 g of crystals of Mp .: 179-181 ° C.

8 g (0,018 Mol) des oben hergestellten Aminoalkins werden zusammen mit 35 ml konz. Schwefelsäure 15 Minuten bei 100°C gerührt. Man gießt auf Eis, stellt mit NaOH auf pH 5 und extrahiert die entstandene Carbonsäure mit Methylenchlorid/Methanol (95:5). Aus der organischen Phase werden nach üblicher Aufarbeitung 5-6 g Carbonsäure erhalten, Fp.: 275-278°C. 8 g (0.018 mol) of the aminoalkyne prepared above together with 35 ml conc. Sulfuric acid for 15 minutes 100 ° C stirred. It is poured onto ice and adjusted to pH 5 with NaOH and extracted the resulting carboxylic acid with Methylene chloride / methanol (95: 5). From the organic Phase are 5-6 g after the usual work-up Carboxylic acid obtained, m.p .: 275-278 ° C.  

Beispiel 10aExample 10a 3-Carboxy-5-(2-chlorphenyl)-10-methyl-3,4-dihydro-2H,7H- cyclopenta[4,5]thieno[3,2-f]imidazo[1,2-a][1,4]diazepin3-carboxy-5- (2-chlorophenyl) -10-methyl-3,4-dihydro-2H, 7H- cyclopenta [4,5] thieno [3,2-f] imidazo [1,2-a] [1,4] diazepine

0,4 g (0,84 mmol) 7-Carboxymethoxy-5-(2-chlorphenyl)-2- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl-methylamino)-7,8-dihydro-3H,6H- cylopenta[4,5-thieno[3,2-f][1,4]diazepin werden in 4 ml konzentrierter Schwefelsäure 5 Minuten bei 50°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Verdünnen mit Wasser unter Eiskühlung mit konzentrierter Natronlauge neutralisiert, die Lösung mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Phase nach dem Waschen und Trocknen eingedampft. Man erhält als Rückstand 0,22 g (65 % Ausbeute) Säure.0.4 g (0.84 mmol) 7-carboxymethoxy-5- (2-chlorophenyl) -2- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl-methylamino) -7,8-dihydro-3H, 6H- cylopenta [4,5-thieno [3,2-f] [1,4] diazepine are dissolved in 4 ml concentrated sulfuric acid heated at 50 ° C for 5 minutes. The reaction mixture is diluted with water under ice cooling with concentrated sodium hydroxide solution neutralized, the solution extracted with methylene chloride and the organic phase after washing and drying evaporated. 0.22 g (65% Yield) acid.

¹H NMR (CD₃OD): δ 7,40-7,61 (m, 4H, Aryl-H); 6,93 (qu, J < 1 Hz, 1H, CH=); 4,22 (s, breit, 2H, CH₂-7-Ring); 3,18-3,67 (m, 5H, CH₂, CH, 5-Ring); 2,48 (d, J < 1Hz, 3H, CH₃).1 H NMR (CD₃OD): δ 7.40-7.61 (m, 4H, aryl-H); 6.93 (qu, J <1 Hz, 1H, CH =); 4.22 (s, broad, 2H, CH₂-7 ring); 3.18-3.67 (m, 5H, CH₂, CH, 5-ring); 2.48 (d, J <1Hz, 3H, CH₃).

Synthese der zum Teil bekannten VorstufenSynthesis of the partially known precursors

Aus Chloraceton und Phthalimidkalium erhält man in 93% Ausbeute N-Acetonylphthalimid vom Fp. 103-105°, das mit Ethylenglycol und konzentrierter Schwefelsäure in Toluol unter Verwendung eines Wasserabscheiders in 69%iger Ausbeute zum N-Acetonylphthalimid-ethylenketal vom Fp. 91 -93°C ketalisiert wird. Die Phthalimidspaltung muß mit Hydrazinhydrat im molaren Verhältnis in Ethanol durchgeführt werden, wobei das erhaltene 2-Aminomethyl-2-methyl-dioxolan in ethanolischer Lösung anfällt und nach dem Abziehen des Solvens ohne weitere Reinigung mit dem 7-Carbomethoxy-5-(2-chlorphenyl)- 7,8-dihydro-3H,6H-cyclopenta[4,5]-thieno[2,3-e]- [1,4]diazepin-2-thion, hergestellt analog Beispiel 7b und 1d), in Dioxan mit 45% Ausbeute zum 7-Carbmethoxy-5-(2-chlorphenyl)-2-(2-methyl- 1,3-dioxolan-2-yl-methylamino)-7,8-dihydro-3H,6H-cyclopenta- [4,5]thieno[3,2-f][1,4]diazepin vom Fp. 166-168°C umgesetzt wird.Chloracetone and phthalimide potassium give 93% Yield N-acetonylphthalimide of mp. 103-105 °, with Ethylene glycol and concentrated sulfuric acid in toluene using a water separator in 69% Yield to N-acetonylphthalimide-ethylene ketal of mp. 91 -93 ° C is ketalized. The phthalimide cleavage must also Hydrazine hydrate in molar ratio in ethanol be carried out, the obtained 2-aminomethyl-2-methyl-dioxolane in ethanolic solution is obtained and after removing the solvent without further Cleaning with the 7-carbomethoxy-5- (2-chlorophenyl) - 7,8-dihydro-3H, 6H-cyclopenta [4,5] thieno [2,3-e] - [1,4] diazepin-2-thione, prepared analogously to Example 7b and 1d), in dioxane in 45% yield to  7-carbmethoxy-5- (2-chlorophenyl) -2- (2-methyl- 1,3-dioxolan-2-yl-methylamino) -7,8-dihydro-3H, 6H-cyclopenta- [4,5] thieno [3,2-f] [1,4] diazepine, mp 166-168 ° C is implemented.

Beispiel 10bExample 10b 3-(n-Hexadecylamino-carbonyl)-5-(2-chlorphenyl)-10-methyl- 3,4-dihydro-2H,7H-cyclopenta[4,5]thieno[3,2-f]imidazo- [1,2-a][1,4]diazepin3- (n-hexadecylamino-carbonyl) -5- (2-chlorophenyl) -10-methyl- 3,4-dihydro-2H, 7H-cyclopenta [4,5] thieno [3,2-f] imidazo- [1,2-a] [1,4] diazepine

1,9 g (4,8 mmol) der entsprechenden Carbonsäure (Fp: 175°C) (erhalten aus dem Diazepin-2-on, Beispiel 7, analog dem im Beispiel 10 beschriebenen Weg oder wie in Beispiel 10a angegeben), ergeben mit 1,5 g (6 mmol) n-Hexadecylamin 2 g (69% d. Th.) der Titelverbindung als zähes Öl.1.9 g (4.8 mmol) of the corresponding carboxylic acid (mp: 175 ° C.) (obtained from the diazepin-2-one, Example 7, analogous to that in the Example 10 way described or as in Example 10a indicated), with 1.5 g (6 mmol) of n-hexadecylamine give 2 g (69% of theory) of the title compound as a viscous oil.

¹H NMR (CDCl₃): δ 7,25-7,49 (m, 4H, Aryl-H); 6,89 (qu, J < 1 Hz, 1H, CH=); 5,69(t; J = 6 Hz, 1 H, NH); 4.17 (s. breit, 2H, CH₂-7-Ring). 3,05-3,37 (m, 7H, CH₂, Ch, 5-Ring; NCH₂); 2,44 (d, J < 1 Hz, 3H, CH₃-C=); 0,99-1,53 (m, 28H, N-CH₂-(CH₂)₁₄); 0,88 (t, J=8 Hz, 3H, CH₃-(CH₂) n ). 1 H NMR (CDCl₃): δ 7.25-7.49 (m, 4H, aryl-H); 6.89 (qu, J <1 Hz, 1H, CH =); 5.69 (t; J = 6 Hz, 1H, NH); 4.17 (see broad, 2H, CH₂-7 ring). 3.05-3.37 (m, 7H, CH₂, Ch, 5-ring; NCH₂); 2.44 (d, J <1 Hz, 3H, CH₃-C =); 0.99-1.53 (m, 28H, N-CH₂- (CH₂) ₁₄); 0.88 (t, J = 8 Hz, 3H, CH₃- (CH₂) n ).

Beispiel 11Example 11 4-(Diethylaminocarbonyl)-6-(2-chlorphenyl)-11-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-8H-[1]benzothieno][3,2-f]imidazo- [1,2-a][1,4]diazepin4- (diethylaminocarbonyl) -6- (2-chlorophenyl) -11-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-8H- [1] benzothieno] [3,2-f] imidazo- [1,2-a] [1,4] diazepine

Aus der entsprechenden Säure (Beispiel 10) erhält man analog durch Umsetzung mit Diethylamin das Amid vom Fp. 201-203°C.
C₂₅H₂₇ClN₄OS(467,2)From the corresponding acid (Example 10), the amide of mp. 201-203 ° C. is obtained analogously by reaction with diethylamine.
C₂₅H₂₇ClN₄OS (467.2)

C 64,29, H 5,83, N 12,00 C 64,08, H 5,90, N 11,87       C 64.29, H 5.83, N 12.00       C 64.08, H 5.90, N 11.87     

Beispiel 12Example 12 4-(Diethylaminocarbonyl)-6-(2-chlorphenyl)-10-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-8H-[1]benzothieno[3,2-f]imidazo- [1,2-a][1,4]diazepin4- (diethylaminocarbonyl) -6- (2-chlorophenyl) -10-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-8H- [1] benzothieno [3,2-f] imidazo- [1,2-a] [1,4] diazepine

4,2 g (0,009 Mol) Diazepinthion (siehe Beispiel 1d) werden mit 3 g 2-Aminopropionaldehyddiethylacetal und 0,75 g p-Toluolsulfonsäure in 80 ml Dioxan 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man engt das Reaktionsgemisch ein, nimmt mit Methylenchlorid auf, wäscht mit Wasser, trocknet, engt erneut ein und gibt Isopropyläther hinzu, wobei die Zwischenverbindung kristallisiert. Ausbeute 2,7 g.4.2 g (0.009 mol) of diazepinthion (see Example 1d) with 3 g of 2-aminopropionaldehyde diethylacetal and 0.75 g p-Toluenesulfonic acid in 80 ml of dioxane for 3 hours Reflux cooked. The reaction mixture is concentrated, and the mixture is taken with methylene chloride, washed with water, dried, concentrated again and adds isopropyl ether, the Intermediate compound crystallized. Yield 2.7 g.

Dieses Derivat ergibt bei 15-minütigem Erhitzen in konzentrierter Schwefelsäure (100°C) nach der Aufarbeitung die Carbonsäure. Hieraus wird, wie zuvor beschrieben, das Amid hergestellt. This derivative gives in at 15 minutes of heating concentrated sulfuric acid (100 ° C) after working up the carboxylic acid. From this, as described previously, the Made amide.  

Beispiel 12aExample 12a 3-(Morpholin-4-yl-carbonyl)-5-(2-chlorphenyl)-9-methyl-10- brom-3,4-dihydro-2H,7H-cyclopenta[4,5]thieno[3,2-f]- imidazo[1,2-a][1,4]diazepin3- (morpholin-4-yl-carbonyl) -5- (2-chlorophenyl) -9-methyl-10- bromo-3,4-dihydro-2H, 7H-cyclopenta [4,5] thieno [3,2-f] - imidazo [1,2-a] [1,4] diazepine

1 g (2,1 mmol) 3-(Morpholin-4-yl-carbonyl)-5- (2-chlorphenyl)-9-methyl-3,4-dihydro-2H,7H-cyclopenta- [4,5]thieno[3,2-f]imidazo[1,2-a][1,4]diazepin werden in 30 ml wasserfreiem Triichlormethan und 0,22 g Pyridin vorgelegt und bei Raumtemperatur 0,4 g (2,5 mmol) Brom zugetropft. Nach 16 h wird zweimal mit Wasser gewaschen, die organische Phase mit Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt, der Rückstand über eine mit Kieselgel gefüllte Säule filtriert (CH₂Cl₂ mit ca. 4% CH₃OH). Aus dem eingeengten Eluat erhält man durch Verreiben mit Ether 0,5 g Titelverbindung, die ab 135°C sintert.1 g (2.1 mmol) 3- (morpholin-4-yl-carbonyl) -5- (2-chlorophenyl) -9-methyl-3,4-dihydro-2H, 7H-cyclopenta- [4,5] thieno [3,2-f] imidazo [1,2-a] [1,4] diazepine are in 30 ml of anhydrous triichloromethane and 0.22 g Submitted pyridine and at room temperature 0.4 g (2.5 mmol) Dropped bromine. After 16 h, twice with water washed, the organic phase dried with Na₂SO₄ and concentrated, the residue over a silica gel filled column filtered (CH₂Cl₂ with about 4% CH₃OH). The concentrated eluate is obtained by trituration with Ether 0.5 g of the title compound, which sinters at 135 ° C.

Beispiel 12bExample 12b 3-Carboxy-5-(2-chlorphenyl)-9-methyl-3,4-dihydro-2H,7H- cyclopenta[4,5]thieno[3,2-f]imidazo[1,2-a][1,4]diazepin3-carboxy-5- (2-chlorophenyl) -9-methyl-3,4-dihydro-2H, 7H- cyclopenta [4,5] thieno [3,2-f] imidazo [1,2-a] [1,4] diazepine

7,3 g (14,5 mmol) 2-(1,1-diethoxy-prop-2-yl-amino)-5- (2-chlorphenyl)-7-methoxycarbonyl-7,8-dihydro-3H,6H- cyclopenta[4,5]thieno[2,3-e]diazepin werden in 35 ml konz. Schwefelsäure suspendiert und 15 Min. bei 100°C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegeben und mit Ammoniumhydroxid alkalisch gestellt (pH 9) und dann mit 2N HCl auf ph 6 eingestellt. Es wird mit Dichlormethan (3 × 150 ml) extrahiert, die getrocknete organische Phase über Kieselgur/Kohle filtriert, dann eingeengt und der Rückstand mit wenig Ether verrieben. Man erhält 4,3 g der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 160-162°C. 7.3 g (14.5 mmol) 2- (1,1-diethoxy-prop-2-yl-amino) -5- (2-chlorophenyl) -7-methoxycarbonyl-7,8-dihydro-3H, 6H- cyclopenta [4,5] thieno [2,3-e] diazepine are concentrated in 35 ml. Suspended sulfuric acid and stirred at 100 ° C for 15 min. The reaction mixture is then poured onto ice and made alkaline with ammonium hydroxide (pH 9) and then adjusted to pH 6 with 2N HCl. It is made with dichloromethane (3 × 150 ml), the dried organic phase Filtered over diatomaceous earth / coal, then concentrated and the Rub the residue with a little ether. 4.3 g of are obtained Title compound of melting point 160-162 ° C.  

Herstellung der AusgangsverbindungPreparation of the starting compound

10 g (25,6 mmol) des entsprechenden Diazepin-2-thions und 9,5 g (65 mmol) 2-Amino-propionaldehyd-diethylacetal werden in 100 ml Dioxan auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach zweistündiger Reaktion wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit Dichlormethan/Wasser versetzt. Die abgetrennte, getrocknete Phase wird dann über Kieselgel/Kohle filtriert, eingeengt und der Rückstand über eine mit Kieselgel gefüllte Säule filtriert (Dichlormethan mit ca. 2% CH₃OH). Das eingeengte Eluat wird mit Diisopropylether verrieben. Man erhält 7,4 g 2-(1,1-Diethoxy-prop-2-yl-amino)-5-(2-chlorphenyl)-7- methoxycarbonyl-7,8-dihydro-3H,6H-cyclopenta[4,5]thieno­ [2,3-e]diazepin als grau-braune Kristalle vom Schmp. 137-140°C.10 g (25.6 mmol) of the corresponding diazepin-2-thione and 9.5 g (65 mmol) of 2-aminopropionaldehyde diethylacetal are heated to reflux temperature in 100 ml of dioxane. After two hours of reaction, the solvent distilled off, the residue with dichloromethane / water transferred. The separated, dried phase is then filtered over silica gel / coal, concentrated and the Filter the residue through a column filled with silica gel (Dichloromethane with about 2% CH₃OH). The restricted eluate is triturated with diisopropyl ether. 7.4 g are obtained 2- (1,1-diethoxy-prop-2-yl-amino) -5- (2-chlorophenyl) -7- methoxycarbonyl-7,8-dihydro-3H, 6H-cyclopenta [4,5] thieno [2,3-e] diazepine as gray-brown crystals of mp. 137-140 ° C.

Beispiel 12cExample 12c 3-Carboxy-5-(2-chlorphenyl)-3,4-dihydro-2H,7H-cyclopenta­ [4,5]thieno[3,2-f]imidazo[1,2-a][1,4]diazepin3-carboxy-5- (2-chlorophenyl) -3,4-dihydro-2H, 7H-cyclopenta [4,5] thieno [3,2-f] imidazo [1,2-a] [1,4] diazepine

Ausgehend von 9,8 g (0,02 Mol) 2-(1,1-Diethoxy- ethylamino)-5-(2-chlorphenyl)-7-methoxycarbonyl- 7,8-dihydro-3H,6H-cyclopenta[4,5]thieno[2,3-e]diazepin erhält man in Analogie zu vorgeschriebenem Beispiel 7,5 g der Titelverbindung als graue Kristalle vom Schmelzpunkt <315°C.Starting from 9.8 g (0.02 mol) of 2- (1,1-diethoxy- ethylamino) -5- (2-chlorophenyl) -7-methoxycarbonyl- 7,8-dihydro-3H, 6H-cyclopenta [4,5] thieno [2,3-e] diazepine 7.5 g are obtained in analogy to the prescribed example the title compound as gray crystals of melting point <315 ° C.

Herstellung der AusgangsverbindungPreparation of the starting compound

In Analogie zu Beispiel 12 aus 10 g (25,6 mmol) des entsprechenden Diazepinthions und 8,7 g (65 mmol) Aminoacetaldehyd-diethylacetal erhält man 9,8 g des erforderlichen Acetals als braune Kristalle vom Schmelzpunkt 124 bis 125°C.In analogy to Example 12 from 10 g (25.6 mmol) of corresponding diazepinthions and 8.7 g (65 mmol) Aminoacetaldehyde diethylacetal gives 9.8 g of the required acetals as brown crystals from Melting point 124 to 125 ° C.

Beispiel 13Example 13 6-(2-Chlorphenyl)-11-methyl-4,5-dihydro-3H,8H-[1]benzo­ thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-on6- (2-chlorophenyl) -11-methyl-4,5-dihydro-3H, 8H- [1] benzo thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-one

Eine Suspension von 8,5 g (0,018 Mol) Spiro[6-(2-chlor­ phenyl)-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-[1]benzothieno­ [3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin- 2,2′(1,3)dithian], 9,77 g (0,036 Mol) Quecksilber(II)chlorid und 3,98 g (0,018 Mol) Quecksilber(II)oxid in 270 ml 90%igem wäßrigem Methanol wird zwei Stunden unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die Reaktionsmischung abfiltriert und der Rückstand mehrmals mit Chloroform gewaschen. Die Filtrate werden vereinigt und im Vakuum eingedampft. Man löst den Rückstand in Chloroform und schüttelt die erhaltene Lösung mehrmals mit verdünnter wäßriger Ammoniumchloridlösung aus. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wird die organische Phase eingeengt. Der Rückstand wird durch chromatographische Aufarbeitung an Kieselgel mit Aceton als Eluierungsmittel gereinigt. Man erhält 4,5 g (65,4% d. Th.) kristallines Keton vom Schmelzpunkt 212-218°C, das sich aus Acetonitril umkristallisieren läßt.
Fp. 219-222°C
C₁₉H₁₅ClN₄OS (382.88)A suspension of 8.5 g (0.018 mol) of spiro [6- (2-chlorophenyl) -11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H- [1] benzothieno [3,2-f] [ 1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine-2,2 ′ (1,3) dithiane], 9.77 g (0.036 mol) of mercury (II) chloride and 3.98 g (0.018 mol) of mercury (II) oxide in 270 ml of 90% aqueous methanol is heated to reflux with stirring for two hours. The reaction mixture is then filtered off and the residue is washed several times with chloroform. The filtrates are combined and evaporated in vacuo. The residue is dissolved in chloroform and the solution obtained is shaken out several times with dilute aqueous ammonium chloride solution. After drying over anhydrous sodium sulfate, the organic phase is concentrated. The residue is purified by chromatography on silica gel with acetone as the eluent. 4.5 g (65.4% of theory) of crystalline ketone with a melting point of 212-218 ° C. are obtained, which can be recrystallized from acetonitrile.
Mp 219-222 ° C
C₁₉H₁₅ClN₄OS (382.88)

Ber.:C 59,60 H 3,95 N 14,63 Cl 9,26 S 8,37 Gef.:C 59,47 H 3,97 N 14,66 Cl 9,20 S 8,23Calc .: C 59.60 H 3.95 N 14.63 Cl 9.26 S 8.37 Found: C 59.47 H 3.97 N 14.66 Cl 9.20 S 8.23

Darstellung des AusgangsmaterialsPresentation of the starting material

  • a) 2-Acetylamino-3-(2-chlorbenzoyl)-5,6-dihydro-4H-benzo­ [b]thiophen-7-on In eine Suspension von 13,35 g (0,04 Mol) 2-Acetylamino-3-(2-chlorbenzoyl)-5,6-dihydro-7H- benzo[b]thiophen (Fp. 173-176°C) [hergestellt durch Umsetzung von (2-Amino-3-(2-chlorbenzoyl)-4,5,6,7- tetrahydro-benzo[b]-thiophen¹) mit Essigsäureanhydrid] tropft man unter Rühren in ca. 30 Minuten bei 20-30° (Eiskühlung) eine Lösung von 20 g (0,2 Mol) Chrom(VI)oxid in 60 ml Wasser. Die Reaktionsmischung wird noch 2 Stunden gerührt, mit 500 ml Wasser verdünnt und anschließend mehrmals mit Essigester ausgeschüttelt. Die vereinigten Essigesterphasen werden nacheinander mit verdünnter wäßriger Ammoniak-Lösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Ether suspendiert und abgesaugt. Man erhält 3,8 g (27,8% d. Th.) Kristalle (Fp. 198-202°C), die aus Methanol umkristallisiert werden können.
    Fp. 203°-206°C.
    C₁₇H₁₄ClNO₃S (347,83)Ber.:C 58,70 H 4,06 N 4,03 S 9,22 Gef.:C 58,71 H 4,13 N 4,12 S 9,131) F. J. Tinney et al., J. Med. Chem. 17/6, 624 ff. (1974)    a) 2-Acetylamino-3- (2-chlorobenzoyl) -5,6-dihydro-4H-benzo [b] thiophene-7-one Prepared in a suspension of 13.35 g (0.04 mol) of 2-acetylamino-3- (2-chlorobenzoyl) -5,6-dihydro-7H-benzo [b] thiophene (mp. 173-176 ° C) by reaction of (2-amino-3- (2-chlorobenzoyl) -4,5,6,7-tetrahydro-benzo [b] -thiophene¹) with acetic anhydride] is added dropwise with stirring in about 30 minutes at 20-30 ° (Ice cooling) a solution of 20 g (0.2 mol) of chromium (VI) oxide in 60 ml of water. The reaction mixture is stirred for a further 2 hours, diluted with 500 ml of water and then shaken out several times with ethyl acetate. The combined ethyl acetate phases are washed successively with dilute aqueous ammonia solution and water, dried over sodium sulfate and concentrated. The residue is suspended in ether and suction filtered. 3.8 g (27.8% of theory) of crystals (mp. 198-202 ° C.) are obtained, which can be recrystallized from methanol.
    Mp 203 ° -206 ° C.
    C₁₇H₁₄ClNO₃S (347.83) Ber.:C 58.70 H 4.06 N 4.03 S 9.22 Found: C 58.71 H 4.13 N 4.12 S 9.131) FJ Tinney et al., J Med. Chem. 17/6, 624 ff. (1974)
  • b) 2-Amino-3-(2-chlorbenzoyl)-5,6-dihydro-4H-benzo[b]­ thiophen-7-on
    26,5 g (0,076 Mol) 2-Acetylamino-3-(2-chlorbenzoyl)- 5,6-dihydro-4H-benzo[b]thiophen-7-on werden unter Rühren in eine Lösung von 5,6 g (0,1 Mol) Kaliumhydroxyd in 150 ml Methanol eingetragen. Es entsteht hierbei eine Lösung, aus der nach kurzer Zeit das Aminoketon ausfällt. Nach zwei Stunden werden die Kristalle abgesaugt, mit Methanol gewaschen und getrocknet.
    Ausbeute: 18,6 (79,8% d. Th.); Fp. 224-226°C     b) 2-Amino-3- (2-chlorobenzoyl) -5,6-dihydro-4H-benzo [b] thiophen-7-one
    26.5 g (0.076 mol) of 2-acetylamino-3- (2-chlorobenzoyl) - 5,6-dihydro-4H-benzo [b] thiophen-7-one are stirred into a solution of 5.6 g (0 , 1 mol) of potassium hydroxide in 150 ml of methanol. This creates a solution from which the amino ketone precipitates after a short time. After two hours, the crystals are filtered off, washed with methanol and dried.
    Yield: 18.6 (79.8% of theory); Mp 224-226 ° C
  • c) Spiro[2-amino-3-(2-chlorbenzoyl)-4,5,6,7-tetrahydro- benzo[b]thiophen-7,2′(1,3)dithian] In eine Suspension von 18,5 g (0,06 Mol) des nach b erhaltenen Aminoketons und 6,55 g (0,06 Mol) 1,3-Propandithiol in 200 ml Chloroform wird sieben Stunden unter Eiskühlung Chlorwasserstoff eingeleitet. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Durch Zusatz von Methanol erhält man eine klare Lösung, die im Vakuum bis zur Trockne eingedampft wird. Der Rückstand wird mit Acetonitril suspendiert. Die anfallenden Kristalle werden säulenchromatographisch über Kieselgel mit Chloroform als Eluens gereinigt.
    Ausbeute: 12,6 g (52,6% d. Th.); Fp. 211-212°C.
    (Acetonitril).    c) Spiro [2-amino-3- (2-chlorobenzoyl) -4,5,6,7-tetrahydro-benzo [b] thiophene-7,2 ′ (1,3) dithiane] Hydrogen chloride is introduced into a suspension of 18.5 g (0.06 mol) of the amino ketone obtained in b and 6.55 g (0.06 mol) of 1,3-propanedithiol in 200 ml of chloroform with ice cooling. The reaction mixture is stirred at room temperature overnight. By adding methanol, a clear solution is obtained which is evaporated to dryness in vacuo. The residue is suspended with acetonitrile. The crystals obtained are purified by column chromatography on silica gel using chloroform as the eluent.
    Yield: 12.6 g (52.6% of theory); Mp 211-212 ° C.
    (Acetonitrile).
  • d) Spiro[2-bromacetylamino-3-(2-chlorbenzoyl)-4,5,6,7- tetrahydro-benzo[b]thiophen-7,2′(1,3)dithian] erhält man analog Beispiel 14b).
    Fp. 162-164°C (Zersetzung).     d) Spiro [2-bromoacetylamino-3- (2-chlorobenzoyl) -4,5,6,7-tetrahydro-benzo [b] thiophene-7,2 ′ (1,3) dithiane] is obtained analogously to Example 14b).
    Mp 162-164 ° C (decomposed).
  • e) Spiro[5-(2-chlorphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H,3H-[1H]­ benzothieno[2,3-e]-[1,4]diazepin-2-on-9,2′(1,3)dithian] 43,8 g (0,085 Mol) der nach d hergestellten N-Bromacetyl-Verbindung wurde analog Beispiel 14 umgesetzt. Man erhält 34,8 g (95,4% d. Th.) des Diazepinons [Fp. 263-265°C (Zersetzung)].e) Spiro [5- (2-chlorophenyl) -6,7,8,9-tetrahydro-1H, 3H- [1H] benzothieno [2,3-e] - [1,4] diazepin-2-one-9 , 2 ′ (1.3) dithian] 43.8 g (0.085 mol) of the N-bromoacetyl compound prepared according to d was reacted analogously to Example 14. 34.8 g (95.4% of theory) of the diazepinone [mp. 263-265 ° C (decomposition)].
  • f) Spiro[6-(2-chlorphenyl)-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H­ [1]benzothieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]- diazepin-2,2′(1,3)-dithian] Fp. 267-270°C. Die Verbindung wird ausgehend von dem unter e) beschriebenen Diazepinon analog Beispiel 14d und 14e erhalten.f) Spiro [6- (2-chlorophenyl) -11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H [1] benzothieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3 -a] [1,4] - diazepine-2,2 ′ (1,3) -dithian] Mp 267-270 ° C. The compound is obtained starting from the diazepinone described under e) analogously to Examples 14d and 14e.
Beispiel 14Example 14 6-(2-Chlorphenyl)-11-methyl-4,5-dihydro-2H,8H-[1]benzo­ thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-3-on6- (2-chlorophenyl) -11-methyl-4,5-dihydro-2H, 8H- [1] benzo thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-3-one

Man trägt 8,5 g (0,02 Mol) Spiro[6-(2-chlorphenyl)-11- methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-[1]benzothieno[3,2-f]­ [1,2,4]triazolo-[4,3-a][1,4]diazepin-3,2′(1,3)dioxolan] in 85 ml 4normale Salzsäure ein und rührt die Reaktionsmischung 30 Minuten bei Raumtemperatur. Anschließend wird die Reaktionslösung mit Chloroform ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird mit konzentrierter Ammoniaklösung alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird zur Reinigung an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Elutionsmittel: Chloroform/Methanol 95 : 5). Man erhält 4,4 g (57,7%) d. Th.) des Ketons vom Schmelzpunkt 200-204°C. 8.5 g (0.02 mol) of spiro [6- (2-chlorophenyl) -11- methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H- [1] benzothieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo- [4,3-a] [1,4] diazepine-3,2 ′ (1,3) dioxolane] in 85 ml of 4 normal hydrochloric acid and stir the Reaction mixture for 30 minutes at room temperature. Then the reaction solution with chloroform shaken out. The aqueous phase is concentrated Ammonia solution made alkaline and with chloroform extracted. The chloroform solution is washed with water washed, dried over sodium sulfate and in vacuo constricted. The residue is cleaned on a Chromatographed silica gel column (eluent: Chloroform / methanol 95: 5). 4.4 g (57.7%) are obtained. d. Th.) Of the ketone with a melting point of 200-204 ° C.  

Die analysenreine Titelverbindung hat einen Schmelzpunkt von 202°C-204°C (DMF/Ether).
C₁₉H₁₅ClN₄OS (382,82)The analytically pure title compound has a melting point of 202 ° C-204 ° C (DMF / ether).
C₁₉H₁₅ClN₄OS (382.82)

Ber.:C 59,60 H 3,95 N 14,63 Cl 9,26 S 8,37 Gef.:C 59,34 H 3,71 N 14,46 Cl 9,11 S 8,05Calc .: C 59.60 H 3.95 N 14.63 Cl 9.26 S 8.37 Found: C 59.34 H 3.71 N 14.46 Cl 9.11 S 8.05

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:The starting material can be obtained as follows:

  • a) Spiro[2-Amino-3-(2-chlorbenzoyl)-4,5,6,7-tetrahydro- benzo[b]thiophen-6,2′(1,3)dioxolan]
    Eine Lösung von 81,7 g (0,52 Mol) 1,4-Dioxaspiro[4,5]­ decan-8-on und 93,5 g (0,52 Mol) o-Chlor-2-cyano-acetophenon in 240 ml Dimethylformamid wird unter Rühren nacheinander mit 16,7 g Schwefel und 48 ml Triethylamin versetzt. Bei leicht exothermer Reaktion entsteht allmählich eine klare Lösung. Man rührt 30 Minuten nach, fügt 270 ml Alkohol zu und erhitzt die Reaktionslösung vier Stunden auf 60°. Anschließend werden die Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Das so erhaltene Rohprodukt wird mit Essigester und verdünnter Kochsalzlösung verrührt. Die hierbei anfallenden Kristalle werden abgesaugt, mit Ether gewaschen und getrocknet.
    Ausbeute 108 g (59% d. Th.); Fp. 176-178°C.
    Das analysenreine Aminoketon hat einen Schmelzpunkt von 179-182°C (Essigester).
    C₁₇H₁₆ClNO₃S (349,85) Ber.:C 58,36 H 4,61 N 4,00 Cl 10,14 S 9,17 Gef.:C 58,27 H 4,58 N 3,92 Cl 10,03 S 9,15    a) Spiro [2-amino-3- (2-chlorobenzoyl) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophene-6,2 ′ (1,3) dioxolane]
    A solution of 81.7 g (0.52 mol) of 1,4-dioxaspiro [4,5] decan-8-one and 93.5 g (0.52 mol) of o-chloro-2-cyano-acetophenone in 240 16.7 g of sulfur and 48 ml of triethylamine are added in succession to ml of dimethylformamide with stirring. With a slightly exothermic reaction, a clear solution gradually emerges. The mixture is stirred for 30 minutes, 270 ml of alcohol are added and the reaction solution is heated to 60 ° for four hours. The solvents are then distilled off in vacuo. The crude product thus obtained is stirred with ethyl acetate and dilute sodium chloride solution. The resulting crystals are filtered off, washed with ether and dried.
    Yield 108 g (59% of theory); Mp 176-178 ° C.
    The analytically pure amino ketone has a melting point of 179-182 ° C (ethyl acetate).
    C₁₇H₁₆ClNO₃S (349.85) Ber.:C 58.36 H 4.61 N 4.00 Cl 10.14 S 9.17 Found: C 58.27 H 4.58 N 3.92 Cl 10.03 S 9 , 15th
  • b) Spiro[2-(bromacetylamino)-3-(2-chlorbenzoyl)-4,5,6,7- tetrahydro-benzo[b]thiophen-6,2′(1,3)dioxolan]
    171 g (0,49 Mol) des nach a erhaltenen Aminoketons werden in Dioxan unter Zusatz von 44 g Pyridin mit 110,4 g Bromacetylbromid umgesetzt. Man erhält 215,8 g (94% d. Th.) der Bromacetyl-Verbindung vom Schmelzpunkt 155-157°C.    b) Spiro [2- (bromoacetylamino) -3- (2-chlorobenzoyl) -4,5,6,7-tetrahydro-benzo [b] thiophene-6,2 ′ (1,3) dioxolane]
    171 g (0.49 mol) of the aminoketone obtained in a are reacted in dioxane with the addition of 44 g of pyridine with 110.4 g of bromoacetyl bromide. 215.8 g (94% of theory) of the bromoacetyl compound with a melting point of 155-157 ° C. are obtained.
  • c) Spiro[5-(2-chlorphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H,3H- [1]benzothieno[2,3-e][1,4]diazepin-2-on- 8,2′(1,3)dioxolan]
    Bei Raumtemperatur werden unter Rühren 70 g (0,15 Mol) der nach b erhaltenen N-Bromacetyl-Verbindung in 1200 ml mit Ammoniakgas gesättigtem Essigester eingetragen. Nach beendeter Zugabe leitet man noch zwei Stunden Ammoniakgas ein und läßt zwölf Stunden unter Rühren nachreagieren. Der anorganische Niederschlag wird abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Zum Ringschluß nimmt man die rohe Aminoacetylverbindung mit 800 ml Toluol auf, fügt 240 g Kieselgel zu und erhitzt das Gemisch unter gutem Rühren vier Stunden am Wasserabscheider unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird das Kieselgel abfiltriert und das entstandene Diazepinon mit heißem Methanol extrahiert. Der beim Einengen der vereinigten Auszüge erhaltene Rückstand wird in Essigester suspendiert, abgesaugt und gut mit Ether gewaschen.
    Man erhält 45,8 g (79,2% d. Th.) des Diazepinons [Fp. 262-263°C (Zersetzung)].     c) Spiro [5- (2-chlorophenyl) -6,7,8,9-tetrahydro-1H, 3H- [1] benzothieno [2,3-e] [1,4] diazepin-2-one-8, 2 ′ (1,3) dioxolane]
    At room temperature, 70 g (0.15 mol) of the N-bromoacetyl compound obtained according to b are introduced into 1200 ml of ethyl acetate saturated with ammonia gas while stirring. After the addition has ended, ammonia gas is passed in for a further two hours and the mixture is left to react for twelve hours with stirring. The inorganic precipitate is filtered off and the filtrate is concentrated in vacuo. To close the ring, the crude aminoacetyl compound is taken up in 800 ml of toluene, 240 g of silica gel are added and the mixture is refluxed for four hours with good stirring on a water separator. After cooling, the silica gel is filtered off and the diazepinone formed is extracted with hot methanol. The residue obtained on concentrating the combined extracts is suspended in ethyl acetate, suction filtered and washed well with ether.
    45.8 g (79.2% of theory) of the diazepinone [mp. 262-263 ° C (decomposed)].
  • d) Spiro[5-(2-chlorphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H,3H- [1]benzothieno[2,3-e][1,4]diazepin-2-thion-8,2′- (1,3)dioxolan]
    Eine Suspension von 40,5 g (0,1 Mol) des nach c erhaltenen Diazepin-2-ons und 40,45 g (0,1 Mol) Lawesson-Reagens (Aldrich)® in 750 ml Tetrahydrofuran wird zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man destilliert das Lösungsmittel ab und reinigt das zurückbleibende, dunkle Öl säulenchromatographisch über neutrales Aluminiumoxid/Aktivitätsstufe III, wobei zunächst Chloroform und dann ein Gemisch von Chloroform/Methanol (95 : 5) zum Eluieren benutzt wird. Das beim Einengen der Hauptfraktionen kristallin anfallende Diazepin-2-thion wird mit Ether suspendiert und abgesaugt.
    Ausbeute: 28,5 g (68,4% d. Th.); Fp. 203-210°C Zers. Die reine Titelverbindung schmilzt bei 213-214°C. Zers. (aus Toluol).    d) spiro [5- (2-chlorophenyl) -6,7,8,9-tetrahydro-1H, 3H- [1] benzothieno [2,3-e] [1,4] diazepine-2-thione-8, 2′- (1,3) dioxolane]
    A suspension of 40.5 g (0.1 mol) of the diazepin-2-one obtained according to c and 40.45 g (0.1 mol) of Lawesson's reagent (Aldrich) ® in 750 ml of tetrahydrofuran is heated under reflux for two hours . The solvent is distilled off and the dark oil which remains is purified by column chromatography over neutral aluminum oxide / activity level III, using first chloroform and then a mixture of chloroform / methanol (95: 5) for the elution. The diazepine-2-thione which crystallizes when the main fractions are concentrated is suspended with ether and suction filtered.
    Yield: 28.5 g (68.4% of theory); Mp 203-210 ° C dec. The pure title compound melts at 213-214 ° C. Decay (from toluene).
  • e) Spiro[6-(2-chlorphenyl)-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H- [1]benzothieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a]­ [1,4]diazepin-3,2′(1,3)dioxolan]
    Eine Lösung von 11,8 g (0,029 Mol) des nach d erhaltenen Diazepin-2-thions in 120 ml Tetrahydrofuran wird mit 5,45 g (0,11 Mol) Hydrazinhydrat versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert. Der zurückbleibende braune Sirup wird mit Chloroform aufgenommen, die Lösung mehrmals mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt.
    Der Rückstand (10,2 g rohe Hydrazino-Verbindung) wird in 100 ml Ethanol suspendiert und nach Zusatz von 18 ml Orthoessigsäuretriäthylester 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird im Vakuum eingedampft. Der kristalline Rückstand wird mit wenig Essigester suspendiert und abgesaugt.
    Ausbeute: 7,6 g (61% d. Th.); Fp. 218-220°C. Die analysenreine Titelverbindung hat nach dem Umkristallisieren aus Essigester einen Schmelzpunkt von 224-225°C.
    C₂₁H₁₉ClN₄O₂S (426,94) Ber.:C 59,08 H 4,49 N 13,12 Cl 8,31 S 7,51 Gef.:C 59,26 H 4,45 N 12,96 Cl 8,23 S 7,44    e) Spiro [6- (2-chlorophenyl) -11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H- [1] benzothieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4, 3-a] [1,4] diazepine-3,2 ′ (1,3) dioxolane]
    A solution of 11.8 g (0.029 mol) of the diazepin-2-thione obtained in d in 120 ml of tetrahydrofuran is mixed with 5.45 g (0.11 mol) of hydrazine hydrate and stirred for one hour at room temperature. The solvent is distilled off in vacuo. The remaining brown syrup is taken up in chloroform, the solution is washed several times with water, dried and concentrated.
    The residue (10.2 g of crude hydrazino compound) is suspended in 100 ml of ethanol and, after the addition of 18 ml of triethyl orthoacetate, heated under reflux for 45 minutes. The reaction solution is evaporated in vacuo. The crystalline residue is suspended with a little ethyl acetate and suction filtered.
    Yield: 7.6 g (61% of theory); Mp 218-220 ° C. After recrystallization from ethyl acetate, the analytically pure title compound has a melting point of 224-225 ° C.
    C₂₁H₁₉ClN₄O₂S (426.94) Ber.:C 59.08 H 4.49 N 13.12 Cl 8.31 S 7.51 Found: C 59.26 H 4.45 N 12.96 Cl 8.23 S 7 , 44
Beispiel 15Example 15 Spiro[2-amino-3-(2-chlorbenzoyl)-4,5,6,7-tetrahydro-benzo­ [b]thiophen-5,2′(1,3)dioxolan]Spiro [2-amino-3- (2-chlorobenzoyl) -4,5,6,7-tetrahydro-benzo [b] thiophene-5,2 ′ (1,3) dioxolane]

Ausgehend von 20,7 g (0,133 Mol) 1,4-Dioxaspiro[4,5]- decan-7-on [M. W. Cronyn et al. J. A. C. S. 74, 3331-3333 (1952)], 23,69 g (0,133 Mol) o-Chlor-2-cyano-acetophenon, 4,29 g Schwefel und 12,2 ml Triethylamin erhält man analog Beispiel (14a) 34,2 g Rohprodukt, aus dem säulenchromatographisch (SiO₂/Chloroform) 2,8 g der Titelverbindung isoliert werden.
Fp. 216-218°C (Toluol).
C₁₇H₁₆ClNO₃S (349,85)Starting from 20.7 g (0.133 mol) of 1,4-dioxaspiro [4,5] - decan-7-one [MW Cronyn et al. JACS 74, 3331-3333 (1952)], 23.69 g (0.133 mol) of o-chloro-2-cyano-acetophenone, 4.29 g of sulfur and 12.2 ml of triethylamine are obtained analogously to Example (14a) 34.2 g of crude product, 2.8 g of the title compound are isolated from the column chromatography (SiO₂ / chloroform).
Mp 216-218 ° C (toluene).
C₁₇H₁₆ClNO₃S (349.85)

Ber.:C 58,36 H 4,61 N 4,00 Cl 10,14 S 9,17 Gef.:C 58,66 H 4,60 N 3,86 Cl 9,96 S 9,20 Calc: C 58.36 H 4.61 N 4.00 Cl 10.14 S 9.17 Found: C 58.66 H 4.60 N 3.86 Cl 9.96 S 9.20  

Beispiel 16Example 16 2-Hydroxy-6-(2-chlorphenyl)-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H- [1]benzothieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin2-hydroxy-6- (2-chlorophenyl) -11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H- [1] benzothieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

Eine Suspension von 0,38 g (0,001 Mol) 6-(2-Chlorphenyl)-11-methyl-4,5-dihydro-3H,8H-[1]benzo­ thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-on in 3,8 ml Methanol wird unter Rühren mit 0,038 g (0,001 Mol) Natriumborhydrid versetzt. Die Reaktionslösung wird anschließend noch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, mit wenig Wasser versetzt und im Vakuum eingeengt. Man nimmt den Rückstand mit Chloroform/Wasser auf und extrahiert die Chloroformlösung mehrmals mit Wasser. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Das zurückbleibende trübe Harz wird in Aceton gelöst und über eine kleine Kieselgelsäule filtriert. Der beim Einengen des Eluates erhaltene Rückstand wird mit Essigester zur Kristallisation gebracht.
Ausbeute: 170 mg (44,3% d. Th.); Fp. 217-219°C.
C₁₉H₁₇ClN₄OS (384,9)A suspension of 0.38 g (0.001 mol) of 6- (2-chlorophenyl) -11-methyl-4,5-dihydro-3H, 8H- [1] benzothieno [3,2-f] [1,2, 4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-one in 3.8 ml of methanol is added with stirring with 0.038 g (0.001 mol) of sodium borohydride. The reaction solution is then stirred for a further hour at room temperature, a little water is added and the mixture is concentrated in vacuo. The residue is taken up in chloroform / water and the chloroform solution is extracted several times with water. The organic phase is dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent is distilled off. The remaining cloudy resin is dissolved in acetone and filtered through a small column of silica gel. The residue obtained on concentrating the eluate is brought to crystallization with ethyl acetate.
Yield: 170 mg (44.3% of theory); Mp 217-219 ° C.
C₁₉H₁₇ClN₄OS (384.9)

Ber.:C 59,29 H 4,45 N 14,56 Gef.:C 59,03 H 4,42 N 14,39 Calc: C 59.29 H 4.45 N 14.56 Found: C 59.03 H 4.42 N 14.39  

Beispiel 17Example 17 4-(Hydroxymethyl)-6-(2-chlorphenyl)-11-methyl-2,3,4,5- tetrahydro-8H-[1]benzothieno[3,2-f][1,2]­ triazolo[4,3-a][1,4]diazepin4- (hydroxymethyl) -6- (2-chlorophenyl) -11-methyl-2,3,4,5- tetrahydro-8H- [1] benzothieno [3,2-f] [1,2] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

10 g (0,0227 Mol) des Ethylesters aus Beispiel 1e werden in 100 ml wasserfreiem THF vorgelegt, portionsweise mit 0,52 g (0,0136 Mol) Lithiumaluminiumhydrid) versetzt und 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Man zersetzt das Reaktionsgemisch mit 0,5 ml Wasser, 0,5 ml 15%iger Natronlauge und 1,5 ml Wasser, saugt den Niederschlag ab, engt das Filtrat ein, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf, wäscht die Lösung mit Wasser, trocknet und zieht das Solvens ab. Das Reaktionsgemisch wird an Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol 9 : 1 als Eluens chromatographiert und durch Verreiben mit Essigester oder Aceton zur Kristallisation gebracht. Man erhält 6,6 g (Ausbeute 73%) der gewünschten Verbindung vom Fp. 168-172°C.10 g (0.0227 mol) of the ethyl ester from Example 1e presented in 100 ml of anhydrous THF, in portions with 0.52 g (0.0136 mol) of lithium aluminum hydride) and Heated to reflux for 1 hour. You break it down Reaction mixture with 0.5 ml water, 0.5 ml 15% Sodium hydroxide solution and 1.5 ml of water, sucks off the precipitate, concentrates the filtrate, takes up the residue Methylene chloride, wash the solution with water, dries and removes the solvent. The reaction mixture is on silica gel with methylene chloride / methanol 9: 1 as Chromatograph eluents and triturate with Bring ethyl acetate or acetone to crystallize. Man receives 6.6 g (yield 73%) of the desired compound m.p. 168-172 ° C.

Beispiel 18Example 18 3-(Hydroxymethyl)-5-(2-chlorphenyl)-3,4-dihydro-2H,7H- cyclopenta[4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo­ [4,3-a][1,4]diazepin3- (hydroxymethyl) -5- (2-chlorophenyl) -3,4-dihydro-2H, 7H- cyclopenta [4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

Analog Beispiel 1 wird Cyclopentan-3-on-carbonsäuremethylester mit Kp₉ = 95-98°C in 61% Ausbeute umgesetzt zu 2-Amino-3-(2-chlorbenzoyl)- 5-carbomethoxy-5,6-dihydro-4H-cyclopenta[b]thiophen vom Fp. 120-125°C.Analogously to Example 1, cyclopentan-3-one carboxylic acid methyl ester with Kp₉ = 95-98 ° C in 61% yield converted to 2-amino-3- (2-chlorobenzoyl) - 5-carbomethoxy-5,6-dihydro-4H-cyclopenta [b] thiophene dated Mp 120-125 ° C.

Bromacetylierung und anschließende Umsetzung mit Ammoniak ergeben Öle in jeweils quantitativer Ausbeute. Bromoacetylation and subsequent reaction with ammonia give oils in quantitative yields.  

Der Ringschluß zu 7-Carbomethoxy-5-(2-chlorphenyl)-6,7- dihydro-1H,3H,8H-cyclopenta[4,5]thieno[2,3-e]­ [1,4]diazepin-2-on vom Fp. 200-205°C gelingt mit 78% Ausbeute.Ring closure to 7-carbomethoxy-5- (2-chlorophenyl) -6.7- dihydro-1H, 3H, 8H-cyclopenta [4,5] thieno [2,3-e] [1,4] diazepin-2-one with a melting point of 200-205 ° C succeeds with 78% Yield.

Das daraus auf üblichem Weg in 51% Ausbeute erhältliche 3-Carbomethoxy-5-(2-chlorphenyl)3,4-dihydro-2H,7H- cyclopenta[4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo­ [4,3-a][1,4]diazepin vom Fp. 178-181°C wird wie folgt reduziert.The one available in the usual way in 51% yield 3-carbomethoxy-5- (2-chlorophenyl) 3,4-dihydro-2H, 7H- cyclopenta [4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine, mp 178-181 ° C, is as follows reduced.

4,5 g (0,011 Mol) des Methylesters und 1 g (0,0275 Mol) Natriumborhydrid werden in 40 ml tert.-Butanol zum Rückfluß erhitzt und 10 ml wasserfreies Methanol zugetropft. Nach 60 Min. wird die Lösung eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid/Wasser verteilt, die organische Phase getrocknet und nach dem Abziehen des Solvens der Rückstand an Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol 98 : 2 bis 96 : 4 als Eluens chromatographiert. Durch Verreiben mit Ether erhält man in 76% Ausbeute 2,6 g Kristalle vom Fp. 182-184°C.4.5 g (0.011 mol) of the methyl ester and 1 g (0.0275 mol) Sodium borohydride in 40 ml of tert-butanol Heated to reflux and 10 ml of anhydrous methanol dripped. After 60 minutes, the solution is evaporated Residue distributed in methylene chloride / water, the dried organic phase and after removing the Solvent the residue on silica gel Methylene chloride / methanol 98: 2 to 96: 4 as eluent chromatographed. Trituration with ether gives in 76% yield 2.6 g crystals of mp. 182-184 ° C.

Beispiel 19Example 19 3-Acetoxymethyl-5-(2-chlorphenyl)-10-methyl-3,4-dihydro- 2H,7H-cyclopenta[4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]­ triazolo[4,3-a][1,4]diazepin3-acetoxymethyl-5- (2-chlorophenyl) -10-methyl-3,4-dihydro- 2H, 7H-cyclopenta [4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

Zu 1,2 g (0,003 Mol) der Verbindung des Beispiels 18 und 0,42 ml (0,003 Mol) Triethylamin in 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid tropft man bei Raumtemperatur 0,21 ml (0,003 Mol) Acetylenchlorid zu, läßt 24 Stunden rühren, schüttelt mit Wasser aus, und zieht nach dem Trocknen das Solvens ab. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Aceton/Methanol 9 : 1 als Eluens chromatographiert und ergibt 0,55 g eines gelben Öls (Ausbeute 42%). To 1.2 g (0.003 mol) of the compound of Example 18 and 0.42 ml (0.003 mol) of triethylamine in 20 ml of anhydrous Methylene chloride is added dropwise at room temperature to 0.21 ml (0.003 mol) of acetylene chloride, allowed to stir for 24 hours, shakes out with water and pulls that out after drying Solvent. The residue is on silica gel Acetone / methanol 9: 1 as eluent and chromatographed gives 0.55 g of a yellow oil (yield 42%).  

Beispiel 20Example 20 4-Methansulfonyloxymethyl-6-(2-chlorphenyl)-11-methyl-2,3,4, 5-tetrahydro-8H-[1]benzothieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a]­ [1,4]-diazepin4-methanesulfonyloxymethyl-6- (2-chlorophenyl) -11-methyl-2,3,4, 5-tetrahydro-8H- [1] benzothieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

Zu 6,6 g (0,0165 Mol) der Verbindung des Beispiels 18 und 1,55 ml (0,02 Mol) Methansulfonsäurechlorid in 60 ml wasserfreiem Methylenchlorid werden bei 10°C 2,8 ml (0,02 Mol) Triethylamin zugetropft; das Reaktionsgemisch wird noch 2 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt und die organische Phase anschließend mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Abziehen des Solvens wird der ölige Rückstand mit Essigester oder Ether verrieben und ergibt 7 g gelbliche Kristalle vom Fp. 250°C (Ausbeute 89%).To 6.6 g (0.0165 mol) of the compound of Example 18 and 1.55 ml (0.02 mol) of methanesulfonic acid chloride in 60 ml anhydrous methylene chloride are 2.8 ml at 10 ° C. (0.02 mol) triethylamine added dropwise; the reaction mixture is stirred for a further 2 hours at room temperature and the organic phase is then washed with water and dried. After removing the solvent, the oily The residue is triturated with ethyl acetate or ether and gives 7 g of yellowish crystals of mp 250 ° C (yield 89%).

Beispiel 21Example 21 4-(N-Morpholinomethyl)-6-(2-chlorphenyl)-11-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-8H-[1]benzothieno[3,2-f][1,2,4]­ triazolo[4,3-a][1,4]-diazepin4- (N-morpholinomethyl) -6- (2-chlorophenyl) -11-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-8H- [1] benzothieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

3,5 g (0,007 Mol) der Verbindung des Beispiels 20 werden in 50 ml Dioxan suspendiert, mit 3 g (0,35 Mol) Morpholin versetzt und 8 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Von der entstandenen klaren Lösung wird das Solvens abgezogen und der Rückstand zwischen 2 N Salzsäure und Methylenchlorid verteilt. Die wäßrige Phase schüttelt man mit Methylenchlorid aus und stellt dann alkalisch. Die ausfallende Base wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Abziehen des Solvens chromatographiert man den Rückstand an Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol 9 : 1 als Eluens, kristallisiert den erhaltenen Feststoff aus Essigester und erhält 1,9 g weiße Kristalle vom Fp. 189-190°C. 3.5 g (0.007 mol) of the compound of Example 20 suspended in 50 ml of dioxane, with 3 g (0.35 mol) of morpholine added and heated to reflux for 8 hours. Of the The resulting clear solution is removed and the solvent the residue between 2N hydrochloric acid and methylene chloride distributed. The aqueous phase is shaken with Methylene chloride and then makes alkaline. The precipitating base is extracted with methylene chloride, which organic phase washed with water and dried. To the stripping of the solvent is chromatographed Residue on silica gel with methylene chloride / methanol 9: 1 as eluent, the solid obtained crystallizes out Ethyl acetate and receives 1.9 g of white crystals of Mp 189-190 ° C.  

Beispiel 21aExample 21a 3-Morpholin-4-yl-methyl)-5-(2-chlorphenyl)-10-methyl-3,4- dihydro-2H,7H-cyclopenta[4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo­ [4,3-a][1,4]3-morpholin-4-yl-methyl) -5- (2-chlorophenyl) -10-methyl-3,4- dihydro-2H, 7H-cyclopenta [4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4]

Ausgehend von der in Beispiel 7b) beschriebenen Verbindung 3-(Ethoxycarbonyl)-5-(2-chlorphenyl-10-methyl-3,4-dihydro- 2H,7H-cyclopenta[4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a]­ [1,4]diazepin wird mit Natriumborhydrid in tert.-Butanol mit Methanolaktivierung analog Beispiel 18 die 3-Hydroxymethylverbindung des Beispiels 65 mit Fp. 178-180°C (aus Isopropylether/Essigester) in 81% Ausbeute erhalten. Sie wird analog Beispiel 20 in quantitativer Ausbeute in die als Öl vorliegende 3-Methansulfonyloxymethylverbindung des Beispiels 67 umgewandelt. Analog Beispiel 21 läßt sich anschließend die 3-(Morpholin-4-yl-methyl)-Verbindung des Beispiels 66 in 79% Ausbeute und mit einem Fp. von 179-181°C (Acetonitril) erhalten. Diese Verbindung kann vollständig frei von organischen Solentien durch Lösen in Wasser bei pH 4,5-5, kurzes Abdestillieren der wäßrigen Lösung in Wasserstrahlvakuum am Rotavapor und anschließendem Ausfällen durch pH-Verschiebung auf pH 6,5-7 mit gesättigter Bicarbonatlösung erhalten werden.
Fp. 136-138°C (Wasser).Starting from the compound 3- (ethoxycarbonyl) -5- (2-chlorophenyl-10-methyl-3,4-dihydro-2H, 7H-cyclopenta [4,5] thieno [3,2-f] described in Example 7b) [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine is with sodium borohydride in tert-butanol with methanol activation analogously to Example 18, the 3-hydroxymethyl compound of Example 65 with mp. 178-180 ° C ( from isopropyl ether / ethyl acetate) in 81% yield, and is converted in quantitative yield into the 3-methanesulfonyloxymethyl compound of Example 67, which is present as an oil, in analogy to Example 20. Analogously to Example 21, 3- (morpholin-4-yl-methyl) Compound of Example 66 obtained in 79% yield and with an mp of 179-181 ° C. (acetonitrile) This compound can be completely free of organic solvents by dissolving in water at pH 4.5-5, briefly distilling off the aqueous solution obtained in a water jet vacuum on a Rotavapor and subsequent precipitation by shifting the pH to pH 6.5-7 with saturated bicarbonate solution will.
Mp 136-138 ° C (water).

Beispiel 22Example 22 3-(N-Phthalimidomethyl)-5-(2-chlorphenyl)-10-methyl-3,4- dihydro-2H,7H-cyclopenta[4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]­ triazolo[4,3-a][1,4]diazepin3- (N-phthalimidomethyl) -5- (2-chlorophenyl) -10-methyl-3,4- dihydro-2H, 7H-cyclopenta [4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

6 g (0,013 Mol) 3-Methansulfonyloxymethyl-5-(2-chlor­ phenyl)-10-methyl-3,4-dihydro-2H,7H-cyclopenta[4,5]­ thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]-diazepin hergestellt analog Beispiel 20) und 2,4 g (0,013 Mol) Phthalimid-Kalium werden in 60 ml wasserfreiem DMF (Dimethylformamid) 8 Stunden bei 80° gerührt und nach dem Abkühlen in 250 ml Wasser eingerührt. Nach extraktiver Aufarbeitung mit Methylenchlorid kann der Rückstand an Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol 9 : 1 als Eluens chromatographiert werden.6 g (0.013 mol) of 3-methanesulfonyloxymethyl-5- (2-chloro phenyl) -10-methyl-3,4-dihydro-2H, 7H-cyclopenta [4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine  prepared analogously to Example 20) and 2.4 g (0.013 mol) Phthalimide potassium are dissolved in 60 ml of anhydrous DMF (Dimethylformamide) stirred at 80 ° for 8 hours and after Cool in stirred in 250 ml of water. After extractive The residue can be worked up with methylene chloride Silica gel with methylene chloride / methanol 9: 1 as the eluent be chromatographed.

Beispiel 23Example 23 3-Aminomethyl-5-(2-chlorphenyl)-10-methyl-3,4-dihydro-2H,7H- cyclopenta[4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]- diazepin3-aminomethyl-5- (2-chlorophenyl) -10-methyl-3,4-dihydro-2H, 7H- cyclopenta [4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] - diazepine

Eine Mischung aus 6,5 g (0,012 Mol) der Verbindung des Beispiels 22, 2,9 ml (0,06 Mol) Hydrazinhydrat und 100 ml Ethanol wird 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei eine Suspension entsteht. Man saugt ab, dampft das Filtrat ein, nimmt den Rückstand in 2 N Salzsäure auf und extrahiert mit Methylenchlorid. Die wäßrige Phase wird anschließend alkalisch gestellt und die Base mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase getrocknet und das Solvens abgezogen. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak 85 : 15 : 1 als Eluens chromatographiert und ergibt 1,2 g (24% Ausbeute) der Titelverbindung als amorphe Substanz. A mixture of 6.5 g (0.012 mol) of the compound of Example 22, 2.9 ml (0.06 mol) of hydrazine hydrate and 100 ml Ethanol is stirred for 6 hours at room temperature, with a suspension arises. It is suctioned off, the filtrate is evaporated takes up the residue in 2N hydrochloric acid and extracted with methylene chloride. The aqueous phase is then made alkaline and the base with Extracted methylene chloride, the organic phase dried and the solvent removed. The backlog will on silica gel with methylene chloride / methanol / ammonia 85: 15: 1 chromatographed as eluent and gives 1.2 g (24% yield) of the title compound as an amorphous substance.  

Beispiel 23aExample 23a 4-(Aminomethyl)-6-(2-chlorphenyl)-11-methyl-2,3,4,5-tetra­ hydro-8H-[1]benzothieno[3,2-f][1,24]triazolo[4,3-a] [1,4]diazynin4- (aminomethyl) -6- (2-chlorophenyl) -11-methyl-2,3,4,5-tetra hydro-8H- [1] benzothieno [3,2-f] [1,24] triazolo [4,3-a] [1,4] diazynine

4,3 g (9 mmol) Mesylat (Beispiel 20, Fp. 250°C) werden in 40 g Dimethylformamid nach Zugabe von 1 g Natriumazid 6 Stunden bei 80-100°C gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Die Zugabe von Ether ergibt 3,4 g Kristalle des entsprechenden Azids vom Fp.: 175-176°C. 3,2 g dieser Verbindungen werden in Gegenwart von Raney-Nickel in 60 ml Methanol hydriert. Man erhält 2,1 g farblose Kristalle vom Fp: 115-118°C Zers.4.3 g (9 mmol) of mesylate (Example 20, mp. 250 ° C) are in 40 g dimethylformamide after adding 1 g sodium azide 6 Stirred at 80-100 ° C for hours. The solvent is in Vacuum distilled off, the residue in methylene chloride taken up, washed with water, dried and evaporated. The addition of ether gives 3.4 g of crystals of the corresponding azide, mp: 175-176 ° C. 3.2 g of this Compounds are in the presence of Raney nickel in 60 ml Hydrogenated methanol. 2.1 g of colorless crystals of Mp: 115-118 ° C dec.

Beispiel 24Example 24 3-Acetylaminomethyl-5-(2-chlorphenyl)-10-methyl-4,3-dihydro- 2H,7H-cyclopenta[4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]- triazolo[4,3-a][1,4]diazepin3-acetylaminomethyl-5- (2-chlorophenyl) -10-methyl-4,3-dihydro- 2H, 7H-cyclopenta [4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] - triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

0,2 g (0,0005 Mol) der Verbindung des Beispiels 23 und 0,07 ml 0,0005 Mol Triethylamin werden in 10 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst, mit 0,04 ml Acetylchlorid versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, getrocknet, das Solvens abgezogen und der Rückstand an Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol 9:1 als Fließmittel chromatographiert. Man erhält 0,1 g der Acetylaminoverbindung als amorphe Substanz in 45%iger Ausbeute. 0.2 g (0.0005 mol) of the compound of Example 23 and 0.07 ml of 0.0005 mol of triethylamine are dissolved in 10 ml anhydrous methylene chloride dissolved with 0.04 ml Acetyl chloride added and 1 hour at room temperature touched. Then the reaction mixture with water washed, dried, the solvent removed and the Residue on silica gel with methylene chloride / methanol 9: 1 chromatographed as eluent. 0.1 g of is obtained Acetylamino compound as an amorphous substance in 45% Yield.  

Beispiel 25Example 25 3-Thioacetyl-6-(2-chlorphenyl)-11-methyl-2,3,4,5,- tetrahydro-8H-pyrido-[4′,3′:4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]- triazolo[4,3-a][1,4]diazepin3-thioacetyl-6- (2-chlorophenyl) -11-methyl-2,3,4,5, - tetrahydro-8H-pyrido- [4 ′, 3 ′: 4.5] thieno [3,2-f] [1,2,4] - triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

Ausgehend von Acetylpiperidon-4 erhält man analog Beispiel 1 in 62% Ausbeute 2-Amino-3-(2-chlorbenzoyl)-6-acetyl- 4,5,6,7-tetrahydro-thieno[2,3-c]pyridin und daraus in jeweils quantitativer Ausbeute die 2-Bromacetylamino- und 2-Aminoacetylaminoverbindung. Der Ringschluß zum 5-(2-Chlorphenyl)-8-acetyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H,3H-pyrido- [4′,3′:4,5]thieno[2,3-e][1,4]diazepin-2-on vom Fp. 248-250°C gelingt mit 53% Ausbeute.Starting from acetylpiperidone-4, an analogous example is obtained 1 in 62% yield 2-amino-3- (2-chlorobenzoyl) -6-acetyl- 4,5,6,7-tetrahydro-thieno [2,3-c] pyridine and therefrom in each quantitative yield the 2-bromoacetylamino and 2-aminoacetylamino compound. The ring closure to 5- (2-chlorophenyl) -8-acetyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H, 3H-pyrido- [4 ′, 3 ′: 4.5] thieno [2,3-e] [1,4] diazepin-2-one, mp 248-250 ° C succeeds with 53% yield.

Die Umsetzung mit Phosphorpentasulfid ergibt in 53% Ausbeute 5-(2-Chlorphenyl)-8-thioacetyl- 6,7,8,9-tetrahydro-1H,3H-pyrido[4′,3′:4,5]thieno[2,3-e]- [1,4]diazepin-2-thion (Massenspektrum m/e = 405/407), woraus nach der Hydrazinhydrat-Orthoessigsäure- triethylester-Methode in 30% Ausbeute die gewünschte Verbindung mit einem Fp. 250°C (Massenspektrum m/e = 427/429) erhalten wird.The reaction with phosphorus pentasulfide yields 5- (2-chlorophenyl) -8-thioacetyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H, 3H-pyrido [4 ′, 3 ′: 4,5] thieno [2 , 3-e] - [1,4] diazepin-2-thione (mass spectrum m / e = 405/407), from which, according to the hydrazine hydrate orthoacetic acid triethyl ester method, the desired compound with a melting point of 250 ° in 30% yield C (mass spectrum m / e = 427/429) is obtained.

Beispiel 26Example 26 6-(2-Chlorphenyl)-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-H-pyrido- [4′,3′:4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]- diazepin6- (2-chlorophenyl) -11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-H-pyrido [4 ′, 3 ′: 4.5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] - diazepine

4,8 g (0,011 Mol) der Verbindung des Beispiels 25 und 100 ml 2 N methanolische Kalilauge werden 1 Stunde bei 60°C gerührt, wobei eine klare Lösung entsteht. Nach dem Abziehen des Solvens wird der Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt und die Methylenchlorid-Phase mit 2 N Salzsäure extrahiert. Anschließend wird die Salzsäure-Phase alkalisch gestellt und die ausgefallene Base mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Solvens abgezogen. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol 9:1 als Eluens chromatographiert. Man erhält 2,6 g (63% Ausbeute) des Diazepins vom Fp. 84-86°C.4.8 g (0.011 mol) of the compound of Example 25 and 100 ml of 2 N methanolic potassium hydroxide solution are stirred at 60 ° C for 1 hour stirred, resulting in a clear solution. After this Removing the solvent, the residue is between  Distributed methylene chloride and water and the Methylene chloride phase extracted with 2 N hydrochloric acid. The hydrochloric acid phase is then made alkaline and the precipitated base is extracted with methylene chloride, the organic phase washed with water, dried and stripped the solvent. The residue is on silica gel Methylene chloride / methanol 9: 1 as eluent chromatographed. 2.6 g (63% yield) of Diazepines, mp 84-86 ° C.

Beispiel 27Example 27 3-(Carboethoxymethyl)-6-(2-chlorphenyl)-11-methyl-2,3,4,5- tetrahydro-8-H-pyrido[4′,3′:4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]- triazolo[4,3-a][1,4]-diazepin3- (carboethoxymethyl) -6- (2-chlorophenyl) -11-methyl-2,3,4,5- tetrahydro-8-H-pyrido [4 ′, 3 ′: 4.5] thieno [3,2-f] [1,2,4] - triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

Zu 2,1 g (0,0057 Mol) der Verbindung des Beispiels 26 und 1 ml (0,007 Mol) Triethylamin in 20 ml wasserfreiem THF werden 1,15 g (0,007 Mol) Bromessigsäureethylester in 10 ml wasserfreiem THF bei Raumtemperatur zugetropft und 48 Stunden gerührt. Nach dem Filtrieren wird das Filtrat eingeengt und der verbleibende Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Solvens abgezogen. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol 9 : 1 als Eluens chromatographiert und ergibt 1,6 g (62% Ausbeute) der gewünschten Verbindung als Öl. To 2.1 g (0.0057 mol) of the compound of Example 26 and 1 ml (0.007 mol) of triethylamine in 20 ml of anhydrous THF 1.15 g (0.007 mol) of ethyl bromoacetate are added 10 ml of anhydrous THF are added dropwise at room temperature and Stirred for 48 hours. After filtering, the filtrate concentrated and the remaining residue between Distributed methylene chloride and water. The organic phase is washed with water, dried and the solvent deducted. The residue is on silica gel Methylene chloride / methanol 9: 1 as eluent chromatographed and gives 1.6 g (62% yield) of desired compound as an oil.  

Beispiel 28Example 28 4-Carboethoxy-6-(2-chlorphenyl)-11-methyl-2,3,4,5- tetrahydro-8H-[1]benzothieno[3,2-f]imidazo[1,2-a]- [1,4]diazepin4-carboethoxy-6- (2-chlorophenyl) -11-methyl-2,3,4,5- tetrahydro-8H- [1] benzothieno [3,2-f] imidazo [1,2-a] - [1,4] diazepine

Aus 2-Propargylamino-5-(2-chlorphenyl)-7-carboethoxy- 6,7,8,9-tetrahydro-1H,3H-[1]benzothieno[2,3-e][1,4]- diazepin, der Zwischenverbindung von Beispiel 10, bereitet man sich durch Lösen in Acetonitril und Zugabe von etherischer Salzsäure das Hydrochlorid (gelbe Kristalle mit Fp 240°C).From 2-propargylamino-5- (2-chlorophenyl) -7-carboethoxy- 6,7,8,9-tetrahydro-1H, 3H- [1] benzothieno [2,3-e] [1,4] - diazepine, the intermediate of Example 10 one by dissolving in acetonitrile and adding ethereal hydrochloric acid the hydrochloride (yellow crystals with mp 240 ° C).

13,7 g (0,029 Mol) dieses Hydrochlorids werden 1 Stunde bei 200°C gerührt, abgekühlt und in Methylenchlorid aufgenommen, mit verdünntem Ammoniak und Wasser gewaschen und nach dem Trocknen das Solvens abgezogen. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol als Eluens chromatographiert und ergibt 3,6 g (29% Ausbeute) des Imidazodiazepins als amorphes Pulver.13.7 g (0.029 mol) of this hydrochloride are used for 1 hour stirred at 200 ° C, cooled and in methylene chloride taken up, washed with dilute ammonia and water and stripped of the solvent after drying. The residue is on silica gel with methylene chloride / methanol as the eluent chromatographed and gives 3.6 g (29% yield) of Imidazodiazepine as an amorphous powder.

Beispiel 28aExample 28a 3-Carbomethoxy-5-(2-chlorphenyl)-10-methyl-3,4-dihydro- 2H,7H-cyclopenta[4,5]thieno[3,2-f]imidazo[1,2-a][1,4]- diazepin3-carbomethoxy-5- (2-chlorophenyl) -10-methyl-3,4-dihydro- 2H, 7H-cyclopenta [4,5] thieno [3,2-f] imidazo [1,2-a] [1,4] - diazepine

0,25 g (0,5 mmol) 7-Carbomethoxy-5-(2-chlorphenyl)-2- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl-amino)-7,8-dihydro-1H,3H,6H- cyclopenta[4,5]thieno[2,3-e][1,4]diazepin, dessen Herstellung in Beispiel 10a beschrieben ist, werden analog Beispiel 10a zur Imidazoverbindung cyclisiert. Bei Einsatz von konzentriertem Ammoniak anstelle von konzentrierter Natronlauge bei der Neutralisation läßt sich die Carbomethoxyfunktion in 7 Position erhalten und man isoliert in 70% Ausbeute 0,15 g der Titelverbindung.0.25 g (0.5 mmol) 7-carbomethoxy-5- (2-chlorophenyl) -2- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl-amino) -7,8-dihydro-1H, 3H, 6H- cyclopenta [4,5] thieno [2,3-e] [1,4] diazepine, whose Production described in Example 10a, are analogous Example 10a cyclized to the imidazo compound. When in use of concentrated ammonia instead of concentrated Sodium hydroxide solution during neutralization  Obtained carbomethoxy function in 7 position and one isolated in 70% yield 0.15 g of the title compound.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,31-7,51 (m, 4H, Aryl-H); 6,93 (qu, J < 1 Hz, 1H, CH=); 4,15 (s, breit, 2H,CH₂-7-Ring); 3,69 (s, 3H, OCH₃); 3,08-3,61 (m, 5H, CH₂, CH, 5-Ring; 2,44 (d, J < 1 Hz, 3H, CH₃-C=):1 H NMR (CDCl₃) δ 7.31-7.51 (m, 4H, aryl-H); 6.93 (qu, J <1 Hz, 1H, CH =); 4.15 (s, broad, 2H, CH₂-7 ring); 3.69 (s, 3H, OCH₃); 3.08-3.61 (m, 5H, CH₂, CH, 5-ring; 2.44 (d, J <1 Hz, 3H, CH₃-C =):

Beispiel 28bExample 28b

Die Verbindung 3-Carbomethoxy-5-(2-chlorphenyl)-10-methyl- 3,4-dihydro-2H,7H-cyclopenta[4,5]thieno[3,2-f]imidazo[1,2-a] [1-4]diazepin, erhalten gemäß Beispiel 28a oder alternativ analog Beispiel 28, wird analog Beispiel 21a in 90% Ausbeute zur als helles Öl anfallenden 3-Hydroxymethylverbindung des Beispiels 158 reduziert und anschließend in 87% Ausbeute zur als gelbes Öl anfallenden 3-Methansulfonyloxymethylverbindung des Beispiels 159 umgewandelt. Die weitere Umsetzung mit Morpholin ergibt die amorphe Verbindung des Beispiels 113 in 51% Ausbeute.The compound 3-carbomethoxy-5- (2-chlorophenyl) -10-methyl- 3,4-dihydro-2H, 7H-cyclopenta [4,5] thieno [3,2-f] imidazo [1,2-a] [1-4] diazepine, obtained according to Example 28a or alternatively analogous to example 28, 90% analogous to example 21a Yield to that obtained as a light oil 3-hydroxymethyl compound of Example 158 reduced and then in 87% yield as a yellow oil resulting 3-methanesulfonyloxymethyl compound of Example 159 converted. The further implementation with Morpholine gives the amorphous compound of Example 113 in 51% yield.

Beispiel 29Example 29 N-{6-(2-Chlorphenyl)2,3,4,5-tetrahydro-8H-[1]benzothieno- [3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4(R,S)-yl]- carbonyl}-S-leucinmorpholidN- {6- (2-chlorophenyl) 2,3,4,5-tetrahydro-8H- [1] benzothieno- [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-4 (R, S) -yl] - carbonyl} -S-leucine morpholide

3 g (7,25 mmol) der in Beispiel 1 beschriebenen racemischen Cyclohexancarbonsäure werden in einer Mischung aus 55 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Dimethylformamid mit 1,2 g (7,4 mmol) Carbonyldiimidazol 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend fügt man 1,8 g (7,6 mmol) S-Leucinmorpholid-Hydrochlorid und 0,77 g (7,6 mmol) Triethylamin zu. Man rührt die Reaktionsmischung 3 Tage, engt im Vakkuum ein, nimmt den Rückstand mit Dichlormethan auf und extrahiert mehrfach mit Wasser. Die organische Phase wird nach Trocknen eingedampft und der verbliebene Rückstand an Kieselgel RP 18 mit dem Laufmittelsystem Acetonitril: 0,01 molare Ammoniumcarbonatlösung: Diethylamin (35 : 65 : 0,1) chromatographisch in die beiden Diastereomeren aufgetrennt.3 g (7.25 mmol) of those described in Example 1 Racemic cyclohexane carboxylic acid are mixed from 55 ml of tetrahydrofuran and 20 ml of dimethylformamide 1.2 g (7.4 mmol) carbonyldiimidazole for 1 h at room temperature  touched. Then add 1.8 g (7.6 mmol) S-leucine morpholide hydrochloride and 0.77 g (7.6 mmol) Triethylamine too. The reaction mixture is stirred for 3 days, concentrated in vacuo, takes the residue with dichloromethane and extracted several times with water. The organic Phase is evaporated after drying and the remaining one Residue on silica gel RP 18 with the eluent system Acetonitrile: 0.01 molar ammonium carbonate solution: Diethylamine (35: 65: 0.1) chromatographically in the separated two diastereomers.

Die erste Fraktion wird nach Verdampfen der Lösungsmittel mit Ether kristallisiert.
Ausbeute 90 mg (2%) vom Fp. 158-160°C
C₃₀H₅₅ClN₆O₃S × H₂O (613.18)After evaporation of the solvents, the first fraction is crystallized with ether.
Yield 90 mg (2%) of mp 158-160 ° C
C₃₀H₅₅ClN₆O₃S × H₂O (613.18)

Ber.C 58,76 H 6,08 N 13,71 Gef.C 58,27 H 5,82 N 13,46Calc. C 58.76 H 6.08 N 13.71 Found C 58.27 H 5.82 N 13.46

Die zweite Fraktion wird ebenfalls aus Ether kristallisiert.
Ausbeute: 80 mg (2%) vom Fp. 162-165°C.
C₃₀H₃₅ClN₆O₃ × 0,5 H₂O (604,17)The second fraction is also crystallized from ether.
Yield: 80 mg (2%) of mp 162-165 ° C.
C₃₀H₃₅ClN₆O₃ × 0.5 H₂O (604.17)

Ber.C 59,64 H 6,01 N 13,91 Cl 5,87 S 5,31 Gef.C 59,65 H 6,04 N 13,80 Cl 5,73 S 5,36 Calc. C 59.64 H 6.01 N 13.91 Cl 5.87 S 5.31 Found C 59.65 H 6.04 N 13.80 Cl 5.73 S 5.36  

Beispiel 30Example 30 4-[4,4-Dimethyl-2-oxazolin-2-yl]-2,3,4,5-tetrahydro-8H- [1]benzothieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin4- [4,4-dimethyl-2-oxazolin-2-yl] -2,3,4,5-tetrahydro-8H- [1] benzothieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

2,05 g (5 mmol) der Cyclohexancarbonsäure aus Beispiel 1 werden zusammen mit 0,45 g (5 mmol) 2-Amino-2-methyl-1-propanol, 1,52 g (15 mmol) Triethylamin und 3,1 g Tetrachlorkohlenstoff in einer Mischung aus 10 ml Pyridin : Acetonitril (1 : 1) vorgelegt. Innerhalb von 3 Stunden tropft man 3,9 g (15 mmol) Triphenylphosphin gelöst in 10 ml Pyridin/Acetonitril (1 : 1) bei Raumtemperatur zu. Zur Nachreaktion rührt man noch 12 Stunden. Die Suspension wird eingeengt. Der Rückstand wird zunächst mit Ether, dann mit Essigester suspendiert und jeweils abfiltriert. Die Filtrate werden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol (95/5) chromatographisch gereinigt. Die sauberen Fraktionen werden nach dem Einengen aus Ether kristallisiert.
Ausbeute: 0,9 g (39%), Fp. 239°C
C₂₄H₂₄ClN₅OS (466,01)2.05 g (5 mmol) of the cyclohexane carboxylic acid from Example 1 together with 0.45 g (5 mmol) of 2-amino-2-methyl-1-propanol, 1.52 g (15 mmol) of triethylamine and 3.1 g Carbon tetrachloride in a mixture of 10 ml of pyridine: acetonitrile (1: 1). 3.9 g (15 mmol) of triphenylphosphine dissolved in 10 ml of pyridine / acetonitrile (1: 1) are added dropwise at room temperature in the course of 3 hours. The reaction is stirred for a further 12 hours. The suspension is concentrated. The residue is suspended first with ether, then with ethyl acetate and filtered off in each case. The filtrates are combined and evaporated to dryness. The residue is purified by chromatography on silica gel with dichloromethane / methanol (95/5). After concentration, the clean fractions are crystallized from ether.
Yield: 0.9 g (39%), mp. 239 ° C
C₂₄H₂₄ClN₅OS (466.01)

Ber.C 61,85 H 5,19 N 15,03 Cl 7,61 S 6,88 Gef.C 61,76 H 5,31 N 14,75 Cl 7,60 S 6,86Calc. C 61.85 H 5.19 N 15.03 Cl 7.61 S 6.88 Found C 61.76 H 5.31 N 14.75 Cl 7.60 S 6.86

Die im Titel genannte Verbindung ist auch auf folgendem Wege zugänglich.The connection mentioned in the title is also on the following Paths accessible.

1 g (2,1 mmol) des Carbonsäureamids 42 aus Tabelle 1, werden in 50 ml Dichlormethan mit 1 ml Thionylchlorid unter Eiskühlung versetzt. Nach 5 Stunden bei Raumtemperatur engt man die Suspension ein, versetzt den Rückstand mit Eiswasser, stellt alkalisch und extrahiert mit Dichlormethan. Aus der organischen Phase gewinnt man wie oben beschrieben 0,41 g (43%) der Titelverbindung vom Fp. 239°C.1 g (2.1 mmol) of the carboxamide 42 from Table 1, are in 50 ml of dichloromethane with 1 ml of thionyl chloride placed under ice cooling. After 5 hours at The suspension is concentrated at room temperature and the suspension is added  Residue with ice water, makes alkaline and extracted with dichloromethane. You win from the organic phase 0.41 g (43%) of the title compound of Mp 239 ° C.

Beispiel 31Example 31 4-[4,4-Dimethyl-2-oxazolin-2-yl]-2,3,4,5,6,7-hexahydro-8H- [1]benzothieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin4- [4,4-dimethyl-2-oxazolin-2-yl] -2,3,4,5,6,7-hexahydro-8H- [1] benzothieno- [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

2 g (4,1 mmol) des primären Carbonsäureamids 42 aus Tabelle 1 werden in einer Mischung aus 12 ml Eisessig und 12 ml Dichlormethan durch Zugabe von 1 g Zinkstaub reduziert. Nach 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird abfiltriert, mit Dichlormethan gewaschen und die vereinigten Filtrate mit Ammoniaklösung alkalisch gestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol (95/5)). Die analysenreine Substanz wird aus Ether kristallin erhalten: 0,4 g vom Fp. 190°C.2 g (4.1 mmol) of the primary carboxamide 42 Table 1 are in a mixture of 12 ml of glacial acetic acid and 12 ml dichloromethane by adding 1 g zinc dust reduced. After 3 hours of stirring at room temperature filtered off, washed with dichloromethane and the combined filtrates with ammonia solution alkaline posed. The organic phase is separated off and dried and constricted. The residue is on silica gel chromatographically cleaned (solvent: dichloromethane / Methanol (95/5)). The pure analytical substance is made from ether obtained in crystalline form: 0.4 g of mp 190 ° C.

Das so dargestellte Amid wird durch die in Beispiel 30 beschriebene Ringschlußreaktion mit Thionylchlorid in das im Titel genannte Oxazolin überführt.The amide thus represented is represented by the example 30 described ring closure reaction with thionyl chloride in the transferred in the title oxazoline.

Man erhält 70 mg vom Fp. 179°C. 70 mg of mp 179 ° C. are obtained.  

Beispiel 32Example 32 4-Cyano-6-(2-chorphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-8H-[1]benzo- thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin4-cyano-6- (2-chorphenyl) -2,3,4,5-tetrahydro-8H- [1] benzo thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

10,3 g (25 mmol) des primären Carbonsäureamids 44 aus Tabelle 1 suspendiert man in 150 ml Dichlorethan und 9 ml Phosphoroxychlorid und erhitzt 5 Stunden unter Rückfluß. Die Reaktionsmischung wird nach dem Abkühlen auf Eis gegossen, alkalisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Aus der organischen Phase gewinnt man nach chromatographischer Reingigung an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol (95/5) und Umkristallisieren aus Essigester/Ether 7,6 g (78%) des Cyanids vom Fp. 212°C.
C₂₀H₁₆ClN₅S (393,89)10.3 g (25 mmol) of the primary carboxamide 44 from Table 1 are suspended in 150 ml of dichloroethane and 9 ml of phosphorus oxychloride and heated under reflux for 5 hours. After cooling, the reaction mixture is poured onto ice, made alkaline and extracted with dichloromethane. After chromatographic purification on silica gel with dichloromethane / methanol (95/5) and recrystallization from ethyl acetate / ether, 7.6 g (78%) of the cyanide, mp 212 ° C., are obtained from the organic phase.
C₂₀H₁₆ClN₅S (393.89)

Ber.C 60,98 H 4,09 N 17,78 Cl 9,00 Gef.C 60,93 H 4,07 N 17,71 Cl 9,16 Calc. C 60.98 H 4.09 N 17.78 Cl 9.00 Found C 60.93 H 4.07 N 17.71 Cl 9.16

Beispiel 33Example 33 4-[2-Imidazolin-2-yl]-6-(2-chlorphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro- 8H-[1]benzothieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin4- [2-imidazolin-2-yl] -6- (2-chlorophenyl) -2,3,4,5-tetrahydro- 8H- [1] benzothieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

3,4 g (8,6 mmol) des in Beispiel 32 genannten Cyanids werden mit 8 ml einer 30%igen ethanolischen Salzsäure versetzt und 10 Tage im Kühlschrank stehen gelassen. Man filtriert das ausgefallene Imidoesterhydrochlorid ab. Das Rohprodukt wird sofort weiter umgesetzt. Man tropft unter Eiskühlung 10 ml Ethylendiamin zu und erhitzt 20 Stunden bei 80°C. Nach Abdampfen des überschüssigen Amins nimmt man mit Eiswasser auf, bringt auf pH 3, wäscht mit Dichlormethan und verwirft die organische Phase. Dann wird die wäßrige Phase starkt alkalisch eingestellt und erneut mit Dichlormethan extrahiert. Letztere organische Phase wird zur Trockne gebracht und der Rückstand an basischem Aluminiumoxid mit Dichlormethan/Methanol (97/3) chromatographiert. Als erste Fraktion isoliert man die Titelverbindung. Durch Umkristallisieren aus Essigester/Ether erhält man 1,2 g (34%) des Imidazolins vom Fp. 230°C.3.4 g (8.6 mmol) of the cyanide mentioned in Example 32 with 8 ml of a 30% ethanolic hydrochloric acid transferred and left in the refrigerator for 10 days. Man the precipitated imidoester hydrochloride is filtered off. The Raw product is immediately implemented further. You drip in Ice cooling to 10 ml of ethylenediamine and heated for 20 hours at 80 ° C. After evaporation of the excess amine takes you bring up with ice water, bring to pH 3, wash with Dichloromethane and discards the organic phase. Then it will be  the aqueous phase is strongly alkaline and again extracted with dichloromethane. The latter organic phase is brought to dryness and the residue of basic Alumina with dichloromethane / methanol (97/3) chromatographed. The first fraction is isolated Title link. By recrystallizing Ethyl ester / ether gives 1.2 g (34%) of the imidazoline mp 230 ° C.

C₂₂H₂₁ClN₆ (436,96)C₂₂H₂₁ClN₆ (436.96)

Ber.C 60,47 H 4,84 N 19,23 Cl 8,11 S 7,34 Gef.C 60,52 H 4,80 N 19,23 Cl 8,09 S 7,24Calc. C 60.47 H 4.84 N 19.23 Cl 8.11 S 7.34 Found C 60.52 H 4.80 N 19.23 Cl 8.09 S 7.24

Als zweite Fraktion fällt das Säureamid 43 aus Tabelle 1 in einer Ausbeute von 1,1 g an.Acid amide 43 falls from Table 1 as the second fraction in a yield of 1.1 g.

Beispiel 33aExample 33a 4-[4,4-Dimethylimidazolin-2-yl]-6-(2-chlorphenyl)-2,3,4,5- tetrahydro-8H-[1]benzothieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a]- [1,4]diazepin4- [4,4-dimethylimidazolin-2-yl] -6- (2-chlorophenyl) -2,3,4,5- tetrahydro-8H- [1] benzothieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] - [1,4] diazepine

17,6 g (44,7 mmol) des Nitrils aus Beispiel 32 löst man in einer Mischung aus 100 ml Ether und 100 ml Ethanol, leitet durch diese Lösung 2 Stunden bei 0°C getrocknetes Salzsäuregas und läßt dann 2 Tage gut verschlossen stehen. Man engt das Lösungsmittel ein und gibt zum Imidoester-Rohprodukt 20 g 1,2-Diamino-2-methylpropan und 30 ml Ethanol. Nach 3-stündigem Erhitzen bei 80°C arbeitet man wie in Beispiel 33 angegeben auf.17.6 g (44.7 mmol) of the nitrile from Example 32 are dissolved in a mixture of 100 ml ether and 100 ml ethanol dried by this solution for 2 hours at 0 ° C Hydrochloric acid gas and then leaves well closed for 2 days. The solvent is concentrated and added to Imidoester crude product 20 g 1,2-diamino-2-methylpropane and 30 ml of ethanol. After heating for 3 hours at 80 ° C, work as indicated in Example 33.

Man gewinnt so 13,3 g (64% d. Th.) der Titelverbindung vom Fp. 272°C (Ethanol Ether).13.3 g (64% of theory) of the title compound of Mp 272 ° C (ethanol ether).

Ber.C 61,99 H 5,42 N 18,07 Cl 7,62 S 6,90 Gef.C 61,66 H 5,46 N 18,00 Cl 7,56 S 6,55 Ber.C 61.99 H 5.42 N 18.07 Cl 7.62 S 6.90 Found C 61.66 H 5.46 N 18.00 Cl 7.56 S 6.55  

Beispiel 34Example 34 4-[1-Methyl-2-imidazolin-2-yl]-6-(2-chlorphenyl)-2,3,4,5- tetrahydro-8H-[1]benzothieno[3,2f][1,2,4]triazolo[4,3-a]- [1,4]diazepin4- [1-methyl-2-imidazolin-2-yl] -6- (2-chlorophenyl) -2,3,4,5- tetrahydro-8H- [1] benzothieno [3,2f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] - [1,4] diazepine

0,65 g (1,5mmol) des im Beispiel 33 gewonnenen Imidazolins löst man in 40 ml Tetrahydrofuran unter Zusatz von 5 ml Dimethylformamid. Man gibt 0,08 g Natriumhydrid (80%ige Dispersion in Öl) zu und rührt 30 Min. bei Raumtemperatur. Sodann tropft man 0,1 ml (1,6 mmol) Methyljodid gelöst in 10 ml Tetrahydrofuran zu. Nach 24 Stunden wird eingeengt und der Rückstand wie oben beschrieben an basischem Aluminiumoxid chromatographiert.0.65 g (1.5 mmol) of that obtained in Example 33 Imidazolins are dissolved in 40 ml of tetrahydrofuran with the addition of 5 ml of dimethylformamide. 0.08 g of sodium hydride are added (80% dispersion in oil) and stir in for 30 minutes Room temperature. Then 0.1 ml (1.6 mmol) is added dropwise Methyl iodide dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran. After 24 Hours are concentrated and the residue as above described chromatographed on basic aluminum oxide.

Man gewinnt so 0,2 g (29%) der N-Methyl-imidazolinverbindung vom Fp.: 195-197°C als Halbhydrat.
C₂₃H₂₃ClN₆S × 1/2H₂O (460)In this way, 0.2 g (29%) of the N-methylimidazoline compound, mp: 195-197 ° C., is obtained as the hemihydrate.
C₂₃H₂₃ClN₆S × 1 / 2H₂O (460)

Ber.C 60,05 H 5,26 N 18,27 Cl 7,71 S 6,97 Gef.C 60,30 H 5,11 N 18,25 Cl 7,78 S 7,08Calc. C 60.05 H 5.26 N 18.27 Cl 7.71 S 6.97 Found C 60.30 H 5.11 N 18.25 Cl 7.78 S 7.08

Beispiel 34aExample 34a 4-Amino-6-(2-chlorphenyl)-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H- [1]benzothieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin4-amino-6- (2-chlorophenyl) -11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H- [1] benzothieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

10,3 g (25 mmol) der Cyclohexancarbonsäure aus Beispiel 1 werden in 50 ml Aceton vorgelegt, bei 0°C tropft man nacheinander 4,2 ml Triethylamin und 3,6 g Chlorameisensäureethylester zu. Man rührt 45 Minuten bei dieser Temperatur und fügt 1,75 g (27 mmol) Natriumazid, gelöst in 10 ml Wasser, tropfenweise zu. Anschließend läßt man 2 Stunden bei 10°C reagieren, zieht das Aceton zum großen Teil ab, versetzt mit Wasser und extrahiert mit Dichlormethan. Nach Trocknen der organischen Phase und Einengen im Vakuum erhält man 11,8 g Carbonsäurezid als amorphes Pulver.10.3 g (25 mmol) of the cyclohexane carboxylic acid from Example 1 are placed in 50 ml of acetone, dropwise at 0 ° C successively 4.2 ml of triethylamine and 3.6 g Chloroformic acid ethyl ester too. Stir for 45 minutes this temperature and adds 1.75 g (27 mmol) of sodium azide,  dissolved in 10 ml of water, added dropwise. Then leaves react for 2 hours at 10 ° C, the acetone draws in large part, mixed with water and extracted with Dichloromethane. After drying the organic phase and Concentration in vacuo gives 11.8 g of carboxylic acid as amorphous powder.

1 g dieses Rohprodukts erhitzt man in 15 ml wasserfreiem Dioxan 3 Stunden unter Rückflußbedingungen, dann fügt man 50 ml 0,1 n HCl zu, erhitzt nochmals 3 Stunden, engt ein, bringt auf pH=12 mit Natronlauge und läßt 2 Stunden stehen.1 g of this crude product is heated in 15 ml of anhydrous Dioxane under reflux conditions for 3 hours, then one adds 50 ml 0.1 N HCl, heated again for 3 hours, concentrated, brings to pH = 12 with sodium hydroxide solution and leaves for 2 hours stand.

Dann extrahiert man das Amin mit Dichlormethan und chromatographiert nach Eindampfen der organischen Phase an basischem Aluminiumoxid mit Fließmittel: Dichlormethan/Methanol (97 : 3).Then the amine is extracted with dichloromethane and chromatographed on after evaporating the organic phase basic aluminum oxide with superplasticizer: Dichloromethane / methanol (97: 3).

Man isoliert 0,1 g des Amins als amorphe Substanz vom Fp. 180-185°C.0.1 g of the amine is isolated as an amorphous substance of mp. 180-185 ° C.

¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,10-7,68 (4H, m, Aryl-H); 5,57 und 4,20 (2H, AB-System, JAB=13 Hz, CH₂-7-Ring); 2,67 (3H, s, CH₃-Triazolring); 1,29-3,29 (9H, m, Cyclohexanring, NH₂).1 H NMR (CDCl₃): δ 7.10-7.68 (4H, m, aryl-H); 5.57 and 4.20 (2H, AB system, J AB = 13 Hz, CH₂-7 ring); 2.67 (3H, s, CH₃-triazole ring); 1.29-3.29 (9H, m, cyclohexane ring, NH₂).

Beispiel 34bExample 34b 4-Methoxycarbonylamino-6-(2-chlorphenyl)-11-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-8H-[1]benzothieno[3,2-f][1,2,4]- triazolo[4,3-a][1,4]diazepin4-methoxycarbonylamino-6- (2-chlorophenyl) -11-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-8H- [1] benzothieno [3,2-f] [1,2,4] - triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine

1,1 g (2,7 mmol) des im obigen Beispiel gewonnenen Isocyanats werden zusammen mit 20 ml (0,5 Mol) Methanol und 20 ml Dichlormethan sowie 0,2 g (1,8 mmol) DABCO (1,4-Diazabicyclo(2,2,2)octan) 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Man engt bis zur Trockne ein und reinigt chromatographisch an Kieselgel mit dem Laufmittelsystem Dichlormethan/Methanol 95 : 5. Die sauberen Fraktionen werden aus Ether umkristallisiert.
Ausbeute: 0,3 g (40%) vom Fp. 166-168°C.1.1 g (2.7 mmol) of the isocyanate obtained in the above example are combined with 20 ml (0.5 mol) of methanol and 20 ml of dichloromethane and 0.2 g (1.8 mmol) of DABCO (1,4-diazabicyclo (2,2,2) octane) stirred for 3 days at room temperature. The mixture is evaporated to dryness and purified by chromatography on silica gel using the mobile solvent system dichloromethane / methanol 95: 5. The clean fractions are recrystallized from ether.
Yield: 0.3 g (40%) of mp 166-168 ° C.

¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,3 (4H, m, Aryl-H); 5,57 und 4,2 (2H, AB-System, JAB=13 Hz, CH₂-7-Ring); 3,6 (5,3 H, CH₃O-), 2,77 (m, 2H) und 1,77-2,22 (m, 5H, Cyclohexan-H), 2,66 (3H, s, CH₃-Triazol). m/e = 441/443 (M⁺), 409/411 (M⁺-32(OCH₃)), 366/368 (M⁺-75 (NH₂COOCH₃)).1 H-NMR (CDCl₃): δ 7.3 (4H, m, aryl-H); 5.57 and 4.2 (2H, AB system, J AB = 13 Hz, CH₂-7 ring); 3.6 (5.3 H, CH₃O-), 2.77 (m, 2H) and 1.77-2.22 (m, 5H, cyclohexane-H), 2.66 (3H, s, CH₃-triazole ). m / e = 441/443 (M⁺), 409/411 (M⁺-32 (OCH₃)), 366/368 (M⁺-75 (NH₂COOCH₃)).

In den nachfolgenden Tabellen werden zusätzliche Abkürzungen verwendet:
Me=Methyl, Et=Ethyl, i-Pr=iso-Propyl, t-Bu=tert.-Butyl. Additional abbreviations are used in the following tables:
Me = methyl, Et = ethyl, i-Pr = iso-propyl, t-Bu = tert-butyl.

Bei der in den Beispielen angegebenen Numerierung wurden die folgenden Strukturen zugrunde gelegt:In the numbering given in the examples based on the following structures:

Nach den vorstehend beschriebenen Verfahren werden die folgenden Verbindungen zugänglich:According to the methods described above, the following connections available:

soweit nichts anderes angegeben, bedeuten X und Y beide Stickstoff und R₃=o-Chlorphenyl. unless otherwise stated, X and Y are both nitrogen and R₃ = o-chlorophenyl.

Tabelle II Table II

Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel Intermediate compounds of the general formula

In der nachfolgenden Tabelle sind die ¹H-NMR-Spektren einiger Verbindungen aufgelistet.In the table below are the 1 H-NMR spectra some connections listed.

Tabelle III: ¹H-NMR-SpektrenTable III: 1 H NMR spectra

Beispiel 19Example 19

¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,17-7,56 (m, 4H-Aryl); 4,94 (s, breit, CH₂-7-Ring); 3,98/d, J=6Hz, 2H, OCH₂); 1,93-3,33 (m, 5H, 5-Ring); 2,70 (s, 3H, CH₃-Triazol); 2,02 (s, 3H, CH₃C=O).1 H-NMR (CDCl₃): δ 7.17-7.56 (m, 4H-aryl); 4.94 (s, broad, CH₂-7 ring); 3.98 / d, J = 6Hz, 2H, OCH₂); 1.93-3.33 (m, 5H, 5-ring); 2.70 (s, 3H, CH₃-triazole); 2.02 (s, 3H, CH₃C = O).

Beispiel 20Example 20

¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,18-7,62 (m, 4H, Aryl-H); 5,59, 4,22 (AB-System, JAB=13Hz, 2H, CH₂-7-Ring); 3,98 (d, J=5Hz, 2H, CH₂); 2,92 (S, 3H, CH₃-SO₂); 2,69 (s, 3H, CH₃-Triazol); 1,31-3,00 (m, 7H, CH₂, CH, 6-Ring).1 H-NMR (CDCl₃): δ 7.18-7.62 (m, 4H, aryl-H); 5.59, 4.22 (AB system, J AB = 13Hz, 2H, CH₂-7 ring); 3.98 (d, J = 5Hz, 2H, CH₂); 2.92 (S, 3H, CH₃-SO₂); 2.69 (s, 3H, CH₃-triazole); 1.31-3.00 (m, 7H, CH₂, CH, 6-ring).

Beispiel 22Example 22

¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,62-7,91 (m, 4H, Aryl-phthalimid); 7,18-7,56 (m, 4H, Aryl-H); 4,92 (breit, 2H, CH₂-7-Ring); 4,13 (d, J=6Hz, 2H, NCH₂); 2,69 (s, 3H, CH₃-Triazolring); 1,60-3,33 (m, 5H, CH₂, CH, 5-Ring).1 H NMR (CDCl₃): δ 7.62-7.91 (m, 4H, aryl phthalimide); 7.18-7.56 (m, 4H, aryl-H); 4.92 (broad, 2H, CH₂-7 ring); 4.13 (d, J = 6Hz, 2H, NCH₂); 2.69 (s, 3H, CH₃-triazole ring); 1.60-3.33 (m, 5H, CH₂, CH, 5-ring).

Beispiel 23Example 23

¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,20-7,58 (m, 4H, Aryl-H); 4,92 (s, breit, 2H, CH₂-7-Ring); 2,69 (s, 3H, CH₃-Triazol-Ring); 1,71 (s, 2H, NH₂); 1,56-3,20 (m, 7H, CH₂, CH-5-Ring, N-CH₂). 1 H-NMR (CDCl₃): δ 7.20-7.58 (m, 4H, aryl-H); 4.92 (s, broad, 2H, CH₂-7 ring); 2.69 (s, 3H, CH₃-triazole ring); 1.71 (s, 2H, NH₂); 1.56-3.20 (m, 7H, CH₂, CH-5 ring, N-CH₂).

Beispiel 24Example 24

¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,22-7,56 (m, 4H, Aryl); 5,73 (t, J=6Hz, 1H, NH); 4,91 (s, breit, 2H, CH₂-7-Ring); 3,22 (m, 2H, N-CH₂); 2,68 (s, 3H, CH₃-Triazol-Ring); 1,94 (s, 3H, CH₃(=O); 1,89-3,09 (m, 5H, CH₂, CH, 5-Ring).1 H NMR (CDCl₃): δ 7.22-7.56 (m, 4H, aryl); 5.73 (t, J = 6Hz, 1H, NH); 4.91 (s, broad, 2H, CH₂-7 ring); 3.22 (m, 2H, N-CH₂); 2.68 (s, 3H, CH₃-triazole ring); 1.94 (s, 3H, CH₃ (= O); 1.89-3.09 (m, 5H, CH₂, CH, 5-ring).

Beispiel 27Example 27

¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,18-7,55 (m, 4H, Aryl-H); 5,54/4,22 (2s, breit, 2H, CH₂-7-Ring); 4,22 (qu, J=7Hz, 2H, OCH₂); 3,91 (s, 2H, N-CH₂C=C); 3,43 (s, 2H, N-CH₂C=O); 2,78 (m, 2H, NCH₂CH₂); 2,70 (s, 3H, CH₃ Triazol); 1,98 (m, 2H, N-CH₂CH₂); 1,30 (t, J=7Hz, CH₃CH₂-).1 H NMR (CDCl₃): δ 7.18-7.55 (m, 4H, aryl-H); 5.54 / 4.22 (2s, broad, 2H, CH₂-7 ring); 4.22 (qu, J = 7Hz, 2H, OCH₂); 3.91 (s, 2H, N-CH₂C = C); 3.43 (s, 2H, N-CH₂C = O); 2.78 (m, 2H, NCH₂CH₂); 2.70 (s, 3H, CH₃ triazole); 1.98 (m, 2H, N-CH₂CH₂); 1.30 (t, J = 7Hz, CH₃CH₂-).

Beispiel 28Example 28

¹H-NMR (CDCl₃): w 7,04-7,67 (m, 4H, Aryl); 6,87 (qu, J=<1Hz, 1H, CH=); 5,38 und 4,07 (AB-System, JAB =13Hz, 2H, CH₂-7-Ring); 4,06 (qu, J=8Hz, 2H, OCH₂); 2,41 (d, J=<1Hz, 3H, CH₃-C=); 1,48-3,07 (m, 7H, CH₂, CH-6-Ring); 1,17 (t, J=8Hz, CH₂CH₃).1 H NMR (CDCl₃): w 7.04-7.67 (m, 4H, aryl); 6.87 (qu, J = <1Hz, 1H, CH =); 5.38 and 4.07 (AB system, J AB = 13Hz, 2H, CH₂-7 ring); 4.06 (qu, J = 8Hz, 2H, OCH₂); 2.41 (d, J = <1Hz, 3H, CH₃-C =); 1.48-3.07 (m, 7H, CH₂, CH-6 ring); 1.17 (t, J = 8Hz, CH₂CH₃).

Beispiel 64Example 64

¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,17-7,64 (m, 4H, Aryl-H); 6,87 (qu, J < 1Hz, 1H, HC=); 5,37/4,09 (AB-System, JAB=12Hz, 2H, CH₂-7-Ring); 3,37 (d, J=6Hz, 2H, CH₂); 2,41 (d, J=<1Hz, 3H, CH₃Imidazolring); 1,04-2,86 (m, 7H, CH₂, CH, 6-Ring). 1 H NMR (CDCl₃): δ 7.17-7.64 (m, 4H, aryl-H); 6.87 (qu, J <1Hz, 1H, HC =); 5.37 / 4.09 (AB system, J AB = 12Hz, 2H, CH₂-7 ring); 3.37 (d, J = 6Hz, 2H, CH₂); 2.41 (d, J = <1Hz, 3H, CH₃imidazole ring); 1.04-2.86 (m, 7H, CH₂, CH, 6-ring).

Beispiel 67Example 67

¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,22-7,63 (m, 4H, Aryl-H); 4,97 (s, breit, 2H, CH₂-7-Ring); 4,12 (d, J=6Hz, 2H, OCH₂); 2,98 (s, 3H, CH₃-SO₂-); 2,76 (s, 3H, CH₃-Triazol-Ring); 1,58-3,37 (m, 5H, CH₂, CH-5-Ring).1 H NMR (CDCl₃): δ 7.22-7.63 (m, 4H, aryl-H); 4.97 (s, broad, 2H, CH₂-7 ring); 4.12 (d, J = 6Hz, 2H, OCH₂); 2.98 (s, 3H, CH₃-SO₂-); 2.76 (s, 3H, CH₃-triazole ring); 1.58-3.37 (m, 5H, CH₂, CH-5 ring).

Beispiel 74Example 74

¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,25-7,48 (4H m, Aryl-H); 4,85 (2H, AB-System JAB=12Hz, CH₂-7-Ring); 4,28 (3H, s, OCH₃); 3,64 (4H, m, OCH₂ Morpholinyl); 2,35 (4H, m, NCH₂ Morpholinyl); 1,43-3,28 (7H, m, Cyclopentenyl-H, N-CH₂).1 H-NMR (CDCl₃): δ 7.25-7.48 (4H m, aryl-H); 4.85 (2H, AB system J AB = 12Hz, CH₂-7 ring); 4.28 (3H, s, OCH₃); 3.64 (4H, m, OCH₂ morpholinyl); 2.35 (4H, m, NCH₂ morpholinyl); 1.43-3.28 (7H, m, cyclopentenyl-H, N-CH₂).

Beispiel 77Example 77

¹H-NMR (CDCl₃): w 7,19-7,60 (m, 4H, Aryl-H); 4,92 (s, breit, 2H, CH₂-7-Ring); 2,70 (s, 3H, CH₃Triazol); 2,47 (qu, J=7Hz, 4H, N-(CH₂)₂), 1,47-3,18 (m, 7H, CH₂, CH-5-Ring, NCH₂); 0,93 (t, J-7Hz, 6H (CH₃-CH₂)₂-N).1 H-NMR (CDCl₃): w 7.19-7.60 (m, 4H, aryl-H); 4.92 (s, broad, 2H, CH₂-7 ring); 2.70 (s, 3H, CH₃ triazole); 2.47 (qu, J = 7Hz, 4H, N- (CH₂) ₂), 1.47-3.18 (m, 7H, CH₂, CH-5 ring, NCH₂); 0.93 (t, J-7Hz, 6H (CH₃-CH₂) ₂-N).

Beispiel 78Example 78

¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,20-7,54 (4H m, Aryl-H); 4,92 (2H, s, breit, CH₂-7-Ring); 2,68 (3H, s, CH₃C=N); 2,15 (3H, s, CH₃N); 1,46-3,24 (8H, m, H-Cyclopentenyl, N-CH); 0,92 (6H, 2d, J=7Hz, CH₃-Isopropyl). 1 H-NMR (CDCl₃): δ 7.20-7.54 (4H m, aryl-H); 4.92 (2H, s, broad, CH₂-7 ring); 2.68 (3H, s, CH₃C = N); 2.15 (3H, s, CH₃N); 1.46-3.24 (8H, m, H-cyclopentenyl, N-CH); 0.92 (6H, 2d, J = 7Hz, CH₃-isopropyl).

Beispiel 86Example 86

¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,23-7,62 (m, 4H, Aryl-H); 6,56 (t, J=4Hz, ¹H, NH); 5,62/4,31 (AB-System , breit, 2H, CH₂-7-Ring); 4,67 (s, 2H, NCH₂-Thiophen); 4,07 (d, J=4Hz, 2H, CH₂NH); 3,51 (s, breit, 4H, CH₂ 6-Ring); 2,70 (s, 3H, CH₃ Triazol); 2,06 (s, 3H, CH₃C=O).1 H-NMR (CDCl₃): δ 7.23-7.62 (m, 4H, aryl-H); 6.56 (t, J = 4Hz, 1 H, NH); 5.62 / 4.31 (AB system, broad, 2H, CH₂-7 ring); 4.67 (s, 2H, NCH₂ thiophene); 4.07 (d, J = 4Hz, 2H, CH₂NH); 3.51 (s, broad, 4H, CH₂ 6-ring); 2.70 (s, 3H, CH₃ triazole); 2.06 (s, 3H, CH₃C = O).

Beispiel 105Example 105

¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,18-7,59 (4H, m, Aryl-H); 4,93 (2H, s, breit, CH₂-7-Ring); 2,69 (3H, s, CH₃-C=N); 2,61 (2H, qu, J=7Hz, CH₃CH₂-N); 1,44-3,29 (8H, m, H-Cyclopentenyl, NH); 1,05 (3H, t, J=7Hz, CH₃CH₂-N).1 H NMR (CDCl₃): δ 7.18-7.59 (4H, m, aryl-H); 4.93 (2H, s, broad, CH₂-7 ring); 2.69 (3H, s, CH₃-C = N); 2.61 (2H, qu, J = 7Hz, CH₃CH₂-N); 1.44-3.29 (8H, m, H-cyclopentenyl, NH); 1.05 (3H, t, J = 7Hz, CH₃CH₂-N).

Beispiel 106Example 106

¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,22-7,56 (4H, m, Aryl-H); 4,93 (2H, s, breit, CH₂-7-Ring); 2,68 (3H, s, CH₃C=N); 2,06 (3H, s, CH₃C=O); 1,47-3,76 (9H, m, H-Cyclopentenyl, NCH₂); 1,13 (3H, t, J=7Hz, CH₃CH₂).1 H NMR (CDCl₃): δ 7.22-7.56 (4H, m, aryl-H); 4.93 (2H, s, broad, CH₂-7 ring); 2.68 (3H, s, CH₃C = N); 2.06 (3H, s, CH₃C = O); 1.47-3.76 (9H, m, H-cyclopentenyl, NCH₂); 1.13 (3H, t, J = 7Hz, CH₃CH₂).

Beispiel 107Example 107

¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,05-7,61 (4H, m, Aryl-H); 4,92 (2H, s, breit, CH₂-7-Ring); 2,69 (3H, s, CH₃-C=N); 2,22 (6H, s, (CH₃)₂N); 1,53-3,35 (12H, m, Cyclopentenyl-H, CH₂-CH₂; NH). 1 H NMR (CDCl₃): δ 7.05-7.61 (4H, m, aryl-H); 4.92 (2H, s, broad, CH₂-7 ring); 2.69 (3H, s, CH₃-C = N); 2.22 (6H, s, (CH₃) ₂N); 1.53-3.35 (12H, m, cyclopentenyl-H, CH₂-CH₂; NH).

Beispiel 108Example 108

¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,22-7,58 (4H, m, Aryl-H); 4,93 (2H, s, breit, CH₂-7-Ring); 3,67 (4H, m, CH₂O-morpholinyl); 2,67 (3H, s, CH₃C=N); 2,41 (4H, m, N-CH₂ morpholinyl); 1,51-3,30 (12H, m, NCH₂CH₂N, Cyclopentenyl-H, NH).1 H-NMR (CDCl₃): δ 7.22-7.58 (4H, m, aryl-H); 4.93 (2H, s, broad, CH₂-7 ring); 3.67 (4H, m, CH₂O morpholinyl); 2.67 (3H, s, CH₃C = N); 2.41 (4H, m, N-CH₂ morpholinyl); 1.51-3.30 (12H, m, NCH₂CH₂N, cyclopentenyl-H, NH).

Beispiel 109Example 109

¹H-NMR (CDCl₃): w 7,18-7,60 (4H, m, Aryl-H); 4,94 (2H, s, breit, CH₂-7-Ring); 2,70 (3H, s, CH₃C=N); 2,25 (6H, s (CH₃)₂-N); 2,12 (3H, s, CH₃C=O); 1,16-3,79 (11H, m, H-Cyclopentenyl, NCH₂CH₂N).1 H NMR (CDCl₃): w 7.18-7.60 (4H, m, aryl-H); 4.94 (2H, s, broad, CH₂-7 ring); 2.70 (3H, s, CH₃C = N); 2.25 (6H, s (CH₃) ₂-N); 2.12 (3H, s, CH₃C = O); 1.16-3.79 (11H, m, H-cyclopentenyl, NCH₂CH₂N).

Beispiel 110Example 110

¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,17-7,61 (4H, m, Aryl-H); 4,95 (2H, s, breit, CH₂-7-Ring); 3,71 (4H, m, OCH₂ morphinyl-H); 2,69 (3H, s, CH₃C=N); 2,45 (4H, m, NCH₂-morpholinyl); 2,10 (3H, s, CH₃C=O); 1,47- 3,56 (11H, m, cyclopentenyl-H, NCH₂CH₂N).1 H-NMR (CDCl₃): δ 7.17-7.61 (4H, m, aryl-H); 4.95 (2H, s, broad, CH₂-7 ring); 3.71 (4H, m, OCH₂ morphinyl-H); 2.69 (3H, s, CH₃C = N); 2.45 (4H, m, NCH₂ morpholinyl); 2.10 (3H, s, CH₃C = O); 1.47-3.56 (11H, m, cyclopentenyl-H, NCH₂CH₂N).

Beispiel 111Example 111

¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,17-7,60 (4H, m, Aryl-H); 4,94 (2H, s, breit, CH₂-7-Ring); 2,69 (3H, s, CH₃C=N); 1,46-3,25 (16H, m, CH₂-Cyclopentenyl, CH₂-piperidine, NH). 1 H-NMR (CDCl₃): δ 7.17-7.60 (4H, m, aryl-H); 4.94 (2H, s, broad, CH₂-7 ring); 2.69 (3H, s, CH₃C = N); 1.46-3.25 (16H, m, CH₂-cyclopentenyl, CH₂-piperidine, NH).

Beispiel 112Example 112

¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,10-7,59 (4H, m, Aryl-H); 6,89 (1H, qu, J=<2Hz, CH=); 4,90 (2H, s, breit, CH₂-7-Ring), 3,98 (2H, d, J=6Hz, OCH₂); 2,45 (3H, d, J=<2Hz, CH₃-C=C); 2,03 (3H, s, CH₃-C=O); 1,59-3,35 (5H, m, Cyclopenetenyl-H).1 H-NMR (CDCl₃): δ 7.10-7.59 (4H, m, aryl-H); 6.89 (1H, qu, J = <2Hz, CH =); 4.90 (2H, s, broad, CH₂-7 ring), 3.98 (2H, d, J = 6Hz, OCH₂); 2.45 (3H, d, J = <2Hz, CH₃-C = C); 2.03 (3H, s, CH₃-C = O); 1.59-3.35 (5H, m, cyclopenetenyl-H).

Beispiel 113Example 113

¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,23-7,61 (4H, m, Aryl-H); 6,90 (1H, qu, J=<2Hz, CH=); 4,82 (2H, s, breit, 7-Ring-CH₂); 3,66 (4H, m, OCH₂-morpholinyl); 2,44 (3H, d, J=<2Hz, CH₃-C=C); 2,37 (4H, m, NCH₂-morpholinyl); 1,46-3,26 (7H, m, Cyclopentenyl-H).1 H-NMR (CDCl₃): δ 7.23-7.61 (4H, m, aryl-H); 6.90 (1H, qu, J = <2Hz, CH =); 4.82 (2H, s, broad, 7-ring CH₂); 3.66 (4H, m, OCH₂-morpholinyl); 2.44 (3H, d, J = <2Hz, CH₃-C = C); 2.37 (4H, m, NCH₂ morpholinyl); 1.46-3.26 (7H, m, cyclopentenyl-H).

Beispiel 114Example 114

¹H-NMR (CDCl₃): w 7,20-7,59 (4H, m, Aryl-H); 6,88 (¹H, qu, J=<2Hz, CH=); 4,78 (2H, s, breit, 7-Ring-CH₂); 2,47 (4H, 2qu, J=7Hz, N-(CH₂CH₃)₂); 2,45 (3H, d, J=<2Hz, CH₃C=C); 1,55-3,15 (7H, m, H-cyclopentenyl); 0,93 (6H, t, J=7Hz, N-(CH₂CH₃)₂).1 H NMR (CDCl₃): w 7.20-7.59 (4H, m, aryl-H); 6.88 (1 H, qu, J = <2Hz, CH =); 4.78 (2H, s, broad, 7-ring CH₂); 2.47 (4H, 2qu, J = 7Hz, N- (CH₂CH₃) ₂); 2.45 (3H, d, J = <2Hz, CH₃C = C); 1.55-3.15 (7H, m, H -cyclopentenyl); 0.93 (6H, t, J = 7Hz, N- (CH₂CH₃) ₂).

Beispiel 115Example 115

¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,23 (¹H, s, NH-Indol); 6,97-7,75 (9H, m, Aryl; Indolyl-H); 4,90 (2H, s, breit, 7-Ring CH₂); 2,93 (4H, s, NCH₂CH₂N); 2,68 (3H, s, CH₃C=N); 1,49-3,10 (8H, m, Cyclopentenyl-H, NH). 1 H-NMR (CDCl₃): δ 8.23 (1 H, s, NH-indole); 6.97-7.75 (9H, m, aryl; indolyl-H); 4.90 (2H, s, broad, 7-ring CH₂); 2.93 (4H, s, NCH₂CH₂N); 2.68 (3H, s, CH₃C = N); 1.49-3.10 (8H, m, cyclopentenyl-H, NH).

Beispiel 116Example 116

¹H-NMR (CDCl₃): w 7,23-7,60 (4H, m, Aryl-H); 4,96 (2H, s, breit, CH₂-7-Ring); 3,31 (3H, s, OCH₃); 3,30 (2H, d, J=6Hz, OCH₂); 2,70 (3H, s, CH₃C=N); 1,56-3,39 (5H, m, Cyclopentenyl-H).1 H NMR (CDCl₃): w 7.23-7.60 (4H, m, aryl-H); 4.96 (2H, s, broad, CH₂-7 ring); 3.31 (3H, s, OCH₃); 3.30 (2H, d, J = 6Hz, OCH₂); 2.70 (3H, s, CH₃C = N); 1.56-3.39 (5H, m, cyclopentenyl-H).

Beispiel 117Example 117

¹H-NMR (CDCl₃): δ 6,71-7,61 (9H, m, Aryl-H); 4,95 (2H, s, breit, CH₂-7-Ring); 3,90 (2H, d, J=6Hz, OCH₂); 2,72 (3H, s, CH₃C=N); 1,58-3,40 (5H, m, Cyclopentenyl-H).1 H-NMR (CDCl₃): δ 6.71-7.61 (9H, m, aryl-H); 4.95 (2H, s, broad, CH₂-7 ring); 3.90 (2H, d, J = 6Hz, OCH₂); 2.72 (3H, s, CH₃C = N); 1.58-3.40 (5H, m, cyclopentenyl-H).

Beispiel 125Example 125

¹H-NMR DMSO-d6 δ 8,48 (1H, s, breit, CH=); 7,41-7,62 (4H, m, Aryl-H); 5,00 (2H, s, breit, CH₂-7-Ring); 3,16-3,26 (2H, m, CH₂-S); 2,63 (3H, s, CH₃-C=N), 1,40-3,16 (5H, m, H-Cyclopentenyl); NH nicht gezeigt.1 H NMR DMSO-d6 δ 8.48 (1H, s, broad, CH =); 7.41-7.62 (4H, m, aryl-H); 5.00 (2H, s, broad, CH₂-7 ring); 3.16-3.26 (2H, m, CH₂-S); 2.63 (3H, s, CH₃-C = N), 1.40-3.16 (5H, m, H-cyclopentenyl); NH not shown.

Beispiel 126Example 126

¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,22-7,62 (4H, m, Aryl-H); 4,93 (2H, s, breit, CH-7-Ring); 3,42 (2H, d, J=10Hz, CH₂Br); 2,70 (3H, s, CH₃-C=N); 1,64-3,33 (5H, m, H-Cyclopentenyl). 1 H-NMR (CDCl₃): δ 7.22-7.62 (4H, m, aryl-H); 4.93 (2H, s, broad, CH-7 ring); 3.42 (2H, d, J = 10Hz, CH₂Br); 2.70 (3H, s, CH₃-C = N); 1.64-3.33 (5H, m, H-cyclopentenyl).

Beispiel 127Example 127

¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,34-7,63 (4H, m, Aryl-H); 4,92 (2H, s, breit, CH₂-7-Ring); 2,74 (3H, s, CH₃C=N); 2,47 (2H, d, J=8Hz, CH₂C=N); 1,61-3,32 (5H, m, H-Cyclopentenyl).1 H-NMR (CDCl₃): δ 7.34-7.63 (4H, m, aryl-H); 4.92 (2H, s, broad, CH₂-7 ring); 2.74 (3H, s, CH₃C = N); 2.47 (2H, d, J = 8Hz, CH₂C = N); 1.61-3.32 (5H, m, H-cyclopentenyl).

Beispiel 130Example 130

¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,10-7,61 (m, 4H-Aryl); 5,56/4,24 (AB-System, JAB=12Hz, 2H, CH₂-7-Ring); 3,52-3,93 (m, 4H, -OCH₂ Morpholin); 2,68 (s, 3H, CH₃-Triazol-Ring); 2,25-2,55 (m, 4H, N-CH₂-Morpholin); 1,07-3,20 (m, 9H, CH₂, CH, 6-Ring, N-CH₂).1 H-NMR (CDCl₃): δ 7.10-7.61 (m, 4H-aryl); 5.56 / 4.24 (AB system, J AB = 12Hz, 2H, CH₂-7 ring); 3.52-3.93 (m, 4H, -OCH₂ morpholine); 2.68 (s, 3H, CH₃-triazole ring); 2.25-2.55 (m, 4H, N-CH₂ morpholine); 1.07-3.20 (m, 9H, CH₂, CH, 6-ring, N-CH₂).

Beispiel 131Example 131

¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,15-7,62 (m, 4H-Aryl); 5,56/4,17 (AB-System, JAB=12Hz, 2H, CH₂-7-Ring); 3,59 (d, 2H, J=6Hz, CH₂O); 2,66 (s, 3H, CH₃-Triazol-Ring); 1,06-3,12 (m, 8H, CH₂, CH-6-Ring, N-CH₂).1 H-NMR (CDCl₃): δ 7.15-7.62 (m, 4H-aryl); 5.56 / 4.17 (AB system, J AB = 12Hz, 2H, CH₂-7 ring); 3.59 (d, 2H, J = 6Hz, CH₂O); 2.66 (s, 3H, CH₃-triazole ring); 1.06-3.12 (m, 8H, CH₂, CH-6 ring, N-CH₂).

Beispiel 133Example 133

¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,18-7,72 (4H, m, Aryl-H); 6,89 (1H, qu, J=<2Hz, CH=); 4,80-6,00 (6H, m, CH₂=CH-); 5,39/4,10 (2H, AB-Syst. JAB=12Hz, CH₂-7-Ring); 3,73-4,01 (4H, m, NCH₂); 3,50-3,73 (1H, m, Cyclohexenyl-H); 2,41 (3H,d, J=<2/Hz, CH₃C=C); 1,58-200 (6H, m, CH₂-Cyclohexenyl). 1 H NMR (CDCl₃): δ 7.18-7.72 (4H, m, aryl-H); 6.89 (1H, qu, J = <2Hz, CH =); 4.80-6.00 (6H, m, CH₂ = CH-); 5.39 / 4.10 (2H, AB system, J AB = 12Hz, CH₂-7 ring); 3.73-4.01 (4H, m, NCH₂); 3.50-3.73 (1H, m, cyclohexenyl-H); 2.41 (3H, d, J = <2 / Hz, CH₃C = C); 1.58-200 (6H, m, CH₂-cyclohexenyl).

Beispiel 134Example 134

¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,11-7,64 (4H, m, Aryl-H); 6,90 (1H, qu, J=<2Hz, CH=); 5,42/4,12 (2H, AB-Syst., JAB=12Hz, CH₂-7-Ring); 2,42 (3H, d, J=<2Hz, CH₃-C=C); 1,08-3,48 (15H, m, Cyclohexenyl-H, N-(CH₂CH₂-)₂); 0,83 (6H, 2t, J=7Hz, (CH₂CH₂CH₃)₂.1 H NMR (CDCl₃): δ 7.11-7.64 (4H, m, aryl-H); 6.90 (1H, qu, J = <2Hz, CH =); 5.42 / 4.12 (2H, AB system, J AB = 12Hz, CH₂-7 ring); 2.42 (3H, d, J = <2Hz, CH₃-C = C); 1.08-3.48 (15H, m, cyclohexenyl-H, N- (CH₂CH₂-) ₂); 0.83 (6H, 2t, J = 7Hz, (CH₂CH₂CH₃) ₂.

Beispiel 135Example 135

¹H-NMR (CDl₃): δ 7,20-7,60 (4H, m, Aryl-H); 4,80-5,97 (6H, m, CH₂=CH-); 4,21/5,17 (2H, AB-Syst. JAB=12Hz, CH₂-7-Ring); 3,54-4,01 (5H, m, CH₂N; CH-Cyclohexenyl); 2,67 (3HC=N); 1,56-3,04 (6H, m, CH₂-Cyclohexenyl).1 H NMR (CDl₃): δ 7.20-7.60 (4H, m, aryl-H); 4.80-5.97 (6H, m, CH₂ = CH-); 4.21 / 5.17 (2H, AB system, J AB = 12Hz, CH₂-7 ring); 3.54-4.01 (5H, m, CH₂N; CH-cyclohexenyl); 2.67 (3HC = N); 1.56-3.04 (6H, m, CH₂-cyclohexenyl).

Beispiel 138Example 138

¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,21-7,56 (4H, m, Aryl-H); 4,67-6,09 (6H, m, CH₂=CH); 4,89 (2H, s, breit, CH₂-7-Ring); 1,89-4,13 (9H, m, NCH₂; Cyclopentenyl-H); 2,68 (3H, s, CH₃-C=N).1 H NMR (CDCl₃): δ 7.21-7.56 (4H, m, aryl-H); 4.67-6.09 (6H, m, CH₂ = CH); 4.89 (2H, s, broad, CH₂-7 ring); 1.89-4.13 (9H, m, NCH₂; cyclopentenyl-H); 2.68 (3H, s, CH₃-C = N).

Beispiel 139Example 139

¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,33-7,55 (4H, m, Aryl-H); 4,92 (2H, s, breit, CH₂-7-Ring); 2,74 (3H, s, CH₃C=N); 1,04-3,81 (33H, m, Octylamin-CH₂, Cyclopentenyl-H); 0,89 (6H, 2t, J=6Hz, CH₃-Cyclooctyl). 1 H-NMR (CDCl₃): δ 7.33-7.55 (4H, m, aryl-H); 4.92 (2H, s, broad, CH₂-7 ring); 2.74 (3H, s, CH₃C = N); 1.04-3.81 (33H, m, octylamine-CH₂, cyclopentenyl-H); 0.89 (6H, 2t, J = 6Hz, CH₃-cyclooctyl).

Beispiel 140Example 140

¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,22-7,58 (4H, m, Aryl-H); 4,94 (2H, s, breit, CH₂-7-Ring); 2,69 (3H, s, CH₃C=N); 1,23-3,41 (13H, m, N-CH₂CH₂-CH₃); 0,82 (6H, t, J=7Hz, N-CH₂CH₂CH₃).1 H-NMR (CDCl₃): δ 7.22-7.58 (4H, m, aryl-H); 4.94 (2H, s, broad, CH₂-7 ring); 2.69 (3H, s, CH₃C = N); 1.23-3.41 (13H, m, N-CH₂CH₂-CH₃); 0.82 (6H, t, J = 7Hz, N-CH₂CH₂CH₃).

Beispiel 141Example 141

¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,22-7,56 (4H, m, Aryl-H); 6,91 (1H, qu, J=<2Hz, CH=); 4,80 (2H, s, braod, CH₂-Ring); 1,22-3,93 (13H, m, N-CH₂CH₂-CH₃, Cyclopentenyl-H); 2,43 (3H, d, J=<2Hz, CH₃C=C); 0,84 (6H, t, J=7Hz, N-CH₂CH₂CH₃).1 H NMR (CDCl₃): δ 7.22-7.56 (4H, m, aryl-H); 6.91 (1H, qu, J = <2Hz, CH =); 4.80 (2H, s, braod, CH₂ ring); 1.22-3.93 (13H, m, N-CH₂CH₂-CH₃, cyclopentenyl-H); 2.43 (3H, d, J = <2Hz, CH₃C = C); 0.84 (6H, t, J = 7Hz, N-CH₂CH₂CH₃).

Beispiel 142Example 142

¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,19-7,51 (4H, m, Aryl-H); 6,88 (1H, qu, J=<2Hz, CH=); 4,90-5,99 (6H, m, CH₂=CH); 4,70 (2H, s, breit, CH₂-7-Ring); 1,81- 4,06 (9H, m, NCH₂, Cyclopentenyl-H); 2,42 (3H, d, J=<2Hz, CH₃-C=C).1 H-NMR (CDCl₃): δ 7.19-7.51 (4H, m, aryl-H); 6.88 (1H, qu, J = <2Hz, CH =); 4.90-5.99 (6H, m, CH₂ = CH); 4.70 (2H, s, broad, CH₂-7 ring); 1.81 - 4.06 (9H, m, NCH₂, cyclopentenyl-H); 2.42 (3H, d, J = <2Hz, CH₃-C = C).

Beispiel 143Example 143

¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,28-7,54 (4H, m, Aryl-H); 7,28; 7,20 (2H, 2d, J=<2Hz, CH=CH); 4,98; 4,82 (2H, AB System, JAB=15Hz, CH₂-7-Ring); 1,93-3,93 (13H, m, Cyclopentenyl-H, Morpholin-H). 1 H-NMR (CDCl₃): δ 7.28-7.54 (4H, m, aryl-H); 7.28; 7.20 (2H, 2d, J = <2Hz, CH = CH); 4.98; 4.82 (2H, AB system, J AB = 15Hz, CH₂-7 ring); 1.93-3.93 (13H, m, cyclopentenyl-H, morpholine-H).

Beispiel 144Example 144

¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,20-7,53 (4H, m, Aryl-H); 5,22 (2H, s, breit, CH₂-7-Ring); 2,25 (3H, s, CH₃-C=C); 1,86-3,87 (13H, m, Cyclopentenyl-H, morpholin-H).1 H NMR (CDCl₃): δ 7.20-7.53 (4H, m, aryl-H); 5.22 (2H, s, broad, CH₂-7 ring); 2.25 (3H, s, CH₃-C = C); 1.86-3.87 (13H, m, cyclopentenyl-H, morpholine-H).

Beispiel 145Example 145

¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,18-7,53 (4H, m, Aryl-H); 7,00 (¹H, qu, J=<2Hz, CH=); 4,83 (2H, s, breit, CH₂-7-Ring); 1,91-3,87 (13H, m, Cyclopentenyl-H, Morpholin-H); 2,26 (3H, d, J=<2Hz, CH₃-C=C).1 H-NMR (CDCl₃): δ 7.18-7.53 (4H, m, aryl-H); 7.00 (1 H, qu, J = <2 Hz, CH =); 4.83 (2H, s, broad, CH₂-7 ring); 1.91-3.87 (13H, m, cyclopentenyl-H, morpholine-H); 2.26 (3H, d, J = <2Hz, CH₃-C = C).

Beispiel 147Example 147

¹H-NMR (CDCl₃): δ 7,26-7,53 (4H, m, Aryl-H); 5,96 (¹H, t, J=7Hz, NH); 4,86 (2H, s, breit, CH₂-7-Ring); 2,71 (3H, s, CH₃C=N); 1,39-3,43 (7H, m, Cyclopentenyl-H, NCH₂); 1,26 (28H, s, Hexadecanyl); 0,88 (3H, t, J=6Hz, 3H, CH₃-Hexadecanyl).1 H NMR (CDCl₃): δ 7.26-7.53 (4H, m, aryl-H); 5.96 (1 H, t, J = 7 Hz, NH); 4.86 (2H, s, broad, CH₂-7 ring); 2.71 (3H, s, CH₃C = N); 1.39-3.43 (7H, m, cyclopentenyl-H, NCH₂); 1.26 (28H, s, hexadecanyl); 0.88 (3H, t, J = 6Hz, 3H, CH₃-hexadecanyl).

Nachfolgend werden Beispiele für einige pharmazeutische Zusammensetzungen unter Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I oder II als aktiver Bestandteil angegeben. Falls nicht ausdrücklich anders bezeichnet, handelt es sich bei den Teilen um Gewichtsteile. The following are examples of some pharmaceutical Compositions using compounds of the general formula I or II as an active ingredient specified. Unless expressly stated otherwise, the parts are parts by weight.  

TablettenTablets

  • 1. Die Tablette enthält folgende Bestandteile: Wirkstoff gemäß Formel Ia/Ib0,020 Teile Stearinsäure0,010 Teile Dextrose1,890 Teile gesamt1,920 TeileHerstellung:
    Die Stoffe werden in bekannter Weise zusammengemischt und die Mischung zu Tabletten verpreßt, von denen jede 1,92 g wiegt und 20 mg Wirkstoff enthält.    1. The tablet contains the following constituents: active ingredient according to formula Ia / Ib 0.020 parts stearic acid 0.010 parts dextrose 1.890 parts total 1.920 parts
    The substances are mixed together in a known manner and the mixture is compressed into tablets, each weighing 1.92 g and containing 20 mg of active ingredient.
  • 2. Salbe Die Salbe setzt sich aus folgenden Bestandteilen zusammen:
    Wirkstoff gemäß Formel Ia/Ib50 mg Neribas Salbe (Handelsware Scherax) ad10 gHerstellung:
    Der Wirkstoff wird mit 0,5 g Salbengrundlage verrieben und die restliche Grundlage in Teilmengen zu 1,0 g nach und nach innig zu einer Salbe vermischt. Man erhält eine 0,5%ige Salbe. Die Verteilung des Wirkstoffes in der Grundlage wird optisch unter dem Mikroskop kontrolliert.    2. Ointment The ointment consists of the following components:
    Active ingredient according to formula Ia / Ib50 mg Neribas ointment (commercial product Scherax) ad10 g
    The active ingredient is triturated with 0.5 g of ointment base and the remaining base is gradually mixed in portions of 1.0 g to form an ointment. A 0.5% ointment is obtained. The distribution of the active ingredient in the base is checked optically under the microscope.
  • 3. Creme Zusammensetzung:
    Wirkstoff gemäß Formel Ia/Ib50 mg Neribas Salbe (Handelsware Scherax) ad10 gHerstellung
    Der Wirkstoff wird mit 0,5 g Cremegrundlage verrieben und die restliche Grundlage in Teilmengen zu 1,0 g nach und nach mit Pistill eingearbeitet. Man erhält eine 0,5%ige Creme. Die Verteilung des Wirkstoffes in der Grundlage wird optisch unter dem Mikroskop kontrolliert.    3. Cream composition:
    Active ingredient according to formula Ia / Ib50 mg Neribas ointment (commercial product Scherax) ad10 g
    The active ingredient is triturated with 0.5 g of cream base and the rest of the base is gradually incorporated in portions of 1.0 g with a pestle. A 0.5% cream is obtained. The distribution of the active ingredient in the base is checked optically under the microscope.
  • 4. Ampullenlösung Zusammensetzung:
    Wirkstoff gemäß Formel Ia/Ib1,0 mg Natriumchlorid45,0 mg Aqua pro inj. ad5,0 mlHerstellung:
    Der Wirkstoff wird bei Eigen-pH oder gegebenenfalls bei pH 5,5 bis 6,5 in Wasser gelöst und Natriumchlorid als Isotonanz zugegeben. Die erhaltene Lösung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt, die anschließend sterilisiert und zugeschmolzen werden. Die Ampullen enthalten 1 mg, 5 mg und 10 mg Wirkstoff.    4. Ampoule solution composition:
    Active ingredient according to formula Ia / Ib 1.0 mg sodium chloride 45.0 mg aqua per inj. ad5.0 ml
    The active ingredient is dissolved in water at its own pH or, if appropriate, at pH 5.5 to 6.5, and sodium chloride is added as an isotonance. The solution obtained is filtered pyrogen-free and the filtrate is filled into ampoules under aseptic conditions, which are then sterilized and sealed. The ampoules contain 1 mg, 5 mg and 10 mg of active ingredient.
  • 5. Suppositorien Jedes Zäpfchen enthält:
    Wirkstoff gemäß Formel Ia/Ib1,0 Teile Kakaobutter (Fp. 36-37°C)1200,0 Teile Carnaubawachs5,0 TeileHerstellung
    Kakaobutter und Carnaubawachs werden zusammengeschmolzen. Bei 45°C gibt man den Wirkstoff hinzu und rührt, bis eine komplette Dispersion entstanden ist. Die Mischung wird in Formen entsprechender Größe gegossen und die Zäpfchen zweckmäßig verpackt.    5. Suppositories Each suppository contains:
    Active ingredient according to formula Ia / Ib 1.0 part cocoa butter (mp 36-37 ° C) 1200.0 parts carnauba wax 5.0 parts manufacture
    Cocoa butter and carnauba wax are melted together. The active ingredient is added at 45 ° C. and the mixture is stirred until a complete dispersion has formed. The mixture is poured into molds of the appropriate size and the suppositories are appropriately packaged.
  • 6. Inhalationslösungen Zusammensetzung:
    a) Wirkstoff gemäß Formel Ia/Ib500 mg Na-EDTA50 mg Benzalkoniumchlorid25 mg Natriumchlorid880 mg destilliertes Wasser ad100 mlHerstellung:
    96% der Wassermenge werden vorgelegt, darin nacheinander Na-EDTA, Benzalkoniumchlorid, Natriumchlorid und Wirkstoff klar gelöst und mit dem restlichen Wasser aufgefüllt. Die Lösung wird in 20-ml-Tropfflaschen abgefüllt. Eine Dosis (20 Tropfen, 1 ml) enthält 5 mg Wirkstoff.b) Wirkstoff gemäß Formel Ia/Ib500 mg Natriumchlorid820 mg destilliertes Wasser ad100 mlHerstellung:
    96% der Wassermenge werden vorgelegt, darin nacheinander der Wirkstoff und Natriumchlorid gelöst, mit dem restlichen Wasser aufgefüllt und die Lösung in Eindosenbehälter (4 ml) abgefüllt. Die Lösung enthält 20 mg Wirkstoff.    6. Inhalation solution composition:
    a) Active ingredient according to formula Ia / Ib 500 mg Na-EDTA 50 mg benzalkonium chloride 25 mg sodium chloride 880 mg distilled water ad100 ml Manufacture:
    96% of the amount of water are introduced, in which Na-EDTA, benzalkonium chloride, sodium chloride and active ingredient are dissolved in succession and made up with the remaining water. The solution is filled into 20 ml dropper bottles. One dose (20 drops, 1 ml) contains 5 mg of active ingredient. B) Active ingredient according to formula Ia / Ib 500 mg sodium chloride, 820 mg distilled water ad100 ml
    96% of the amount of water are introduced, the active ingredient and sodium chloride are dissolved in succession, the rest of the water is added and the solution is poured into a can (4 ml). The solution contains 20 mg of active ingredient.

Claims (11)

1. Neue Hetrazepine der allgemeinen Formel worin:Aein ankondensierter einfach ungesättigter 5-, 6- oder 7gliedriger Ring, wobei gegebenenfalls ein Kohlenstoffatom durch einen gegebenenfalls substituierten Stickstoff oder eine gegebenenfalls geschützte Carbonylgruppe ersetzt sein kann; Zeine verzweigte oder unverzweigte Alkyl- oder Alkenylgruppe mit n Kohlenstoffatomen; R₁Wasserstoff, niederes Alkyl, substituiertes niederes Alkyl, Cycloalkyl, niederes Alkoxy, substituiertes niederes Alkoxy, Halogen; R₂Hydroxy, Halogen, Cyano, Formyl, Carboxy, Alkyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Alkyl- bzw. Aryloxycarbonylalkyloxy, Alkylsulfonyloxy, Arylsulfonyloxy, Alkyl- bzw. Arylsulfonylamino, Amino, Aminocarbonyl, Aminocarbonylamino, Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, Aminocarbonyloxy, ein Amidin, einen Imidorest, einen gegebenenfalls substituierten über ein Kohlenstoff oder Stickstoff gebundenen 5-, 6- oder 7gliedrigen heterocyclischen Ring, Benzimidazolyl, Wasserstoff für n < 0 oder Wasserstoff n=0 wenn A eine Carbonylfunktion oder Stickstoff als Ringglied enthält, einen Alkylether, einen Phenylether, einen Alkylthioether, einen über Sauerstoff oder Schwefel verknüpften hetercyclischen 5- oder 6gliedrigen Ring, R₃Phenyl, wobei der Phenylring, bevorzugt in 2-Stellung, ein- oder mehrfach durch Methyl, Halogen, bevorzugt Chlor oder Brom, Nitro und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, Pyridyl; R₄Wasserstoff, Alkyl, Alkylcarbonyl; X, Yunabhängig voneinander C-R₁ oder N, aber nicht beide gleichzeitig C-R₁,
oder Y die Gruppe C-COOR′, wobei R′ Alkyl oder Wasserstoff bedeutet und X Stickstoff bedeutet; und neine der Zahlen 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6bedeuten können, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische; sowie gegebenenfalls ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze. 1. New hetrazepines of the general formula wherein: A is a fused-on mono-unsaturated 5-, 6- or 7-membered ring, it being possible for a carbon atom to be replaced by an optionally substituted nitrogen or an optionally protected carbonyl group; Zeine branched or unbranched alkyl or alkenyl group with n carbon atoms; R₁hydrogen, lower alkyl, substituted lower alkyl, cycloalkyl, lower alkoxy, substituted lower alkoxy, halogen; R₂Hydroxy, halogen, cyano, formyl, carboxy, alkyloxycarbonyl, aryloxycarbonyl, alkyl- or aryloxycarbonylalkyloxy, alkylsulfonyloxy, arylsulfonyloxy, alkyl- or arylsulfonylamino, amino, aminocarbonyl, aminocarbonylamino, alkoxycarbonylamino, amylocarbonylamino, a amineoxycarbonylamino, a amineoxycarbonylamino, a amine oxycarbonylamino, a amine, substituted 5-, 6- or 7-membered heterocyclic ring bonded via a carbon or nitrogen, benzimidazolyl, hydrogen for n <0 or hydrogen n = 0 if A contains a carbonyl function or nitrogen as ring member, an alkyl ether, a phenyl ether, an alkylthioether, a via Oxygen or sulfur-linked hetercyclic 5- or 6-membered ring, R₃phenyl, where the phenyl ring, preferably in the 2-position, can be substituted one or more times by methyl, halogen, preferably chlorine or bromine, nitro and / or trifluoromethyl, pyridyl; R₄hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl; X, Y independently of one another C-R₁ or N, but not both simultaneously C-R₁,
or Y is the group C-COOR ', where R' is alkyl or hydrogen and X is nitrogen; and n can mean one of the numbers 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6, optionally in the form of their racemates, their enantiomers, their diastereomers and their mixtures; and, if appropriate, their physiologically acceptable acid addition salts. 2. Verbindungen der allgemeinen Formel I worinAein ankondensierter einfach ungesättigter 5-, 6- oder 7gliedriger Ring, wobei im Fall von n = 0 und R₂=Wasserstoff ein Kohlenstoffatom durch C=O ersetzt werden kann;
oder A einen ankondensierten Ring der Formel bedeutet
wobei R° eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 18, bevorzugt mit 1 bis 4, Kohlenstoffatomen, eine Alkylcarbonyl- oder Alkylthiocarbonylgruppe mit 1 bis 18, bevorzugt 1 bis 4, Kohlenstoffatomen in der Alkylkette oder eine Arylcarbonyl- oder Arylthiocarbonylgruppe eine
Alkoxycarbonylalkylgruppe mit bis zu 18, bevorzugt bis zu 8 Kohlenstoffatomen, eine
Alkylcarbonylalkylgruppe mit bis zu 18, bevorzugt bis zu 8 Kohlenstoffatomen, eine
Alkylcarbonylaminoalkylcarbonylgruppe mit bis zu 18, bevorzugt bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine
Aminocarbonylalkylgruppe mit bis zu 18, bevorzugt bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette oder Wasserstoff, mit der Maßgabe, daß wenn R° Wasserstoff R₁ nicht gleichzeitig Methyl, R₃ nicht o-Chlorphenyl und X und Y nicht beide Stickstoff bedeuten; Zeine verzweigte oder unverzweigte Alkyl- oder Alkenylgruppe mit n Kohlenstoffatomen; n0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6; X/Yunabhängig voneinander C-R₁, oder N, aber nicht beide C-R₁,
oder Y die Gruppe C-COOR′, wobei R′ Alkyl oder Wasserstoff bedeutet und X Stickstoff bedeutet; R₁Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, die gegebenenfalls durch Hydroxy oder Halogen substituiert sein kann, eine Cyclopropyl- oder Cyclopentylgruppe, eine verzweigte oder unverzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methoxy, Halogen, bevorzugt Chlor oder Brom; R₂Hydroxy, Amino, Formyl, Carboxy, Cyano, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyloxycarbonyl mit 1 bis 18, bevorzugt 8, Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylkette gegebenenfalls durch Hydroxy, Amino, Nitro oder Halogen substituiert sein kann, eine gegebenenfalls substituierte Aryloxycarbonylgruppe;
einen Rest der allgemeinen Formel worin R₅ und R₆, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Amino, substituiertes Amino, Alkoxy, bevorzugt Methoxy oder im Fall von R₆=Wasserstoff oder Alkyl, durch eine Esterfunktion oder durch ein Säureamid der allgemeinen Formel worin R′₅ und R′₆, dieselbe Bedeutung wie R₅ und R₆, jedoch mit Ausnahme eines Säureamids haben können, substituiert sein kann, Phenyl, substituiertes Phenyl,
R₅ oder R₆ ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter, gesättigter oder ungesättigter über ein Kohlenstoff verknüpfter 5-, 6- oder 7gliedriger heterocyclischer Ring; oder
R₅ und R₆ zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten 5-, 6- oder 7-Ring, der als weitere Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann, wobei jedes weitere Stickstoffatom durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, substituiert sein kann; R₂einen Rest der allgemeinen Formel worin
B Sauerstoff, Schwefel, NH oder N-C₁-C₆-Alkyl,
D den Rest (CReRf) n , wobei n 0 bis 3 sein kann,
Ra Wasserstoff, gegebenenfalls durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, C₁ bis C₄ Alkoxycarbonyl, Dialkylaminocarbonyl,
Rb, Rc, Rd, Re, Rf Wasserstoff, gegebenenfalls durch eine Hydroxy oder Aminogruppe substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder Phenyl; R₂Wasserstoff, wenn A eine Carbonylfunktion oder Stickstoff als Ringglied enthält; R₇=Wasserstoff, R₈=Wasserstoff,
Aklylcarbonyl oder Alkoxycarbonyl mit 1 bis 18, bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl mit 1 bis 18 bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette; R₂Wassserstoff (für n < 0); R₂Halogen, wobei R₇ und R₈, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1-18 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy oder einen C-verknüpften Heterocyclus substituiert sein kann, wobei die Kohlenstoffkette durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann,
eine verzweigte oder unverzweigte Alkylcarbonylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy oder Halogen, bevorzugt Chlor, oder substituiert durch eine gegebenenfalls ein- oder zweifach durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe, wobei die Alkylgruppe durch Halogen oder Hydroxy substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls substituierte Arylcarbonylgruppe, bevorzugt Phenylcarbonyl, eine gegebenenfalls substituierte Arylsulfonylgruppe, bevorzugt Phenylsulfonyl oder Tolylsulfonyl, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder
R₇ und R₈ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten 5-, 6- oder 7-Ring, der als weitere Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann, wobei jedes weitere Stickstoffatom gegebenenfalls durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, substituiert sein kann; R₂eine Arylsulfonyloxygruppe, bevorzugt Tolylsulfonyloxy oder Phenylsulfonyloxy, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigte oder unverzweigte Alkyl- und/oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert; R₂eine verzweigte oder unverzweigte Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; R₂eine Arylcarbonyloxygruppe, bevorzugt Tolylcarbonyloxy oder Phenylcarbonyloxy, gegebenenfalls ein oder mehrfach durch verzweigte oder unverzweigte Alkyl- und/oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert; R₂eine verzweigte oder unverzweigte Alkylcarbonyloxygruppe mit 1 bis 18, bevorzugt 1 bis 8, Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylkette durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann; wobei R₉ Wasserstoff und R₁₀ eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch Halogen substituiert, eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigte oder unverzweigte Alkyl- und/oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Arylgruppe,
R₁₁ Wasserstoff oder eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; R₂einen Imidorest; einen Benzimidazolylrest; R₂einen verzweigten oder unverzweigten Alkyloxy- bzw. Alkylthiorest mit 1 bis 18, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten Phenyloxy- oder Phenylthiorest, einen über Sauerstoff oder Schwefel verknüpften, gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring R₃Phenyl, wobei der Phenylring ein oder mehrfach, bevorzugt in 2-Stellung, durch Methyl, bevorzugt Halogen, bevorzugt Brom, besonders bevorzugt Chlor, Nitro und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, oder Pyridyl, und R₄Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkylcarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Acetyl, bedeuten können, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische sowie gegebenenfalls ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.2. Compounds of the general formula I whereinA is a fused-on monounsaturated 5-, 6- or 7-membered ring, where in the case of n = 0 and R₂ = hydrogen a carbon atom can be replaced by C = O;
or A is a fused-on ring of the formula means
wherein R ° is a branched or unbranched alkyl group having 1 to 18, preferably having 1 to 4, carbon atoms, an alkylcarbonyl or alkylthiocarbonyl group having 1 to 18, preferably 1 to 4, carbon atoms in the alkyl chain or an arylcarbonyl or arylthiocarbonyl group
Alkoxycarbonylalkyl group with up to 18, preferably up to 8 carbon atoms, one
Alkylcarbonylalkyl group with up to 18, preferably up to 8 carbon atoms, one
Alkylcarbonylaminoalkylcarbonylgruppe with up to 18, preferably up to 10 carbon atoms or one
Aminocarbonylalkyl group with up to 18, preferably up to 4 carbon atoms in the alkyl chain or hydrogen, with the proviso that when R ° is hydrogen R₁ is not simultaneously methyl, R₃ is not o-chlorophenyl and X and Y are not both nitrogen; Zeine branched or unbranched alkyl or alkenyl group with n carbon atoms; n 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6; X / Y independently of one another C-R₁, or N, but not both C-R₁,
or Y is the group C-COOR ', where R' is alkyl or hydrogen and X is nitrogen; R₁hydrogen, a branched or unbranched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, preferably methyl, which may optionally be substituted by hydroxy or halogen, a cyclopropyl or cyclopentyl group, a branched or unbranched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, preferably methoxy, halogen, preferably chlorine or bromine; R₂Hydroxy, amino, formyl, carboxy, cyano, branched or unbranched alkyloxycarbonyl having 1 to 18, preferably 8, carbon atoms, where the alkyl chain can optionally be substituted by hydroxy, amino, nitro or halogen, an optionally substituted aryloxycarbonyl group;
a radical of the general formula wherein R₅ and R₆, which may be the same or different, are hydrogen, a branched or unbranched alkyl, alkenyl or alkynyl group having 1 to 18 carbon atoms, optionally substituted by halogen, hydroxy, nitro, amino, amino, alkoxy, preferably methoxy or in the case of R₆ = hydrogen or alkyl, by an ester function or by an acid amide of the general formula in which R′₅ and R′₆, the same meaning as R₅ and R₆, but with the exception of an acid amide, may be substituted, phenyl, substituted phenyl,
R₅ or R₆ is a saturated or unsaturated, 5- or 6- or 7-membered heterocyclic ring which is optionally mono- or polysubstituted or branched by branched or unbranched alkyl having 1 to 4 carbon atoms; or
R₅ and R₆ together with the nitrogen atom represent a saturated or unsaturated 5-, 6- or 7-ring, optionally substituted one or more times by branched or unbranched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, which can contain nitrogen, oxygen or sulfur as further heteroatoms, where each further nitrogen atom can be substituted by a branched or unbranched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, preferably methyl; R₂ is a radical of the general formula wherein
B oxygen, sulfur, NH or N-C₁-C₆-alkyl,
D the remainder (CR e R f ) n , where n can be 0 to 3,
R a is hydrogen, optionally substituted by a hydroxyl or amino group, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, C₁ to C₄ alkoxycarbonyl, dialkylaminocarbonyl,
R b , R c , R d , R e , R f are hydrogen, optionally substituted by a hydroxy or amino group, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, or phenyl; R₂hydrogen when A contains a carbonyl function or nitrogen as a ring member; R₇ = hydrogen, R₈ = hydrogen,
Aklylcarbonyl or alkoxycarbonyl with 1 to 18, preferably 1 to 6 carbon atoms, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl with 1 to 18, preferably 1 to 6 carbon atoms in the alkyl chain; R₂hydrogen (for n <0); R₂halogen, where R₇ and R₈, which may be the same or different, are hydrogen, a branched or unbranched alkyl, alkenyl or alkynyl group having 1-18 carbon atoms, which may optionally be substituted by halogen, hydroxy or a C-linked heterocycle, the carbon chain can be interrupted by nitrogen, oxygen or sulfur,
a branched or unbranched alkylcarbonyl group with 1-6 carbon atoms, optionally substituted by hydroxy or halogen, preferably chlorine, or substituted by an amino group optionally substituted once or twice by a branched or unbranched alkyl group with 1 to 6 carbon atoms, the alkyl group being substituted by halogen or Hydroxy may be substituted
an optionally substituted arylcarbonyl group, preferably phenylcarbonyl, an optionally substituted arylsulfonyl group, preferably phenylsulfonyl or tolylsulfonyl, an alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms, or
R₇ and R₈ together with the nitrogen atom form a saturated or unsaturated 5-, 6- or 7-ring, optionally substituted one or more times by branched or unbranched alkyl groups with 1 to 4 carbon atoms, which may contain nitrogen, oxygen or sulfur as further heteroatoms, each further nitrogen atom may optionally be substituted by a branched or unbranched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, preferably methyl; R₂an arylsulfonyloxy group, preferably tolylsulfonyloxy or phenylsulfonyloxy, optionally substituted one or more times by branched or unbranched alkyl and / or alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms; R₂ is a branched or unbranched alkylsulfonyloxy group of 1 to 4 carbon atoms; R₂ is an arylcarbonyloxy group, preferably tolylcarbonyloxy or phenylcarbonyloxy, optionally substituted one or more times by branched or unbranched alkyl and / or alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms; R₂ is a branched or unbranched alkylcarbonyloxy group having 1 to 18, preferably 1 to 8, carbon atoms, where the alkyl chain can be interrupted by nitrogen, oxygen or sulfur; where R₉ is hydrogen and R₁₀ is an alkyl, alkenyl or alkynyl group having 1 to 4 carbon atoms, optionally substituted by halogen, an aryl group optionally substituted one or more times by branched or unbranched alkyl and / or alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms,
R₁₁ is hydrogen or a branched or unbranched alkyl group of 1 to 4 carbon atoms; R₂ an imidest; a benzimidazolyl group; R₂ is a branched or unbranched alkyloxy or alkylthio radical having 1 to 18, preferably 1 to 4 carbon atoms, an optionally substituted phenyloxy or phenylthio radical, a saturated or unsaturated 5- or 6-membered heterocyclic ring R₃phenyl linked via oxygen or sulfur, the phenyl ring being a or can be substituted several times, preferably in the 2-position, by methyl, preferably halogen, preferably bromine, particularly preferably chlorine, nitro and / or trifluoromethyl, or pyridyl, and hydrogen, branched or unbranched alkyl having 1 to 4 carbon atoms or alkylcarbonyl having 1 can mean up to 4 carbon atoms, preferably acetyl, optionally in the form of their racemates, their enantiomers, their diastereomers and their mixtures and, if appropriate, their physiologically acceptable acid addition salts. 3. 3-(Morpholin-4-yl-carbonyl)-5-(2-chlorphenyl)-10- methyl-3,4-dihydro-2H,7H-cyclopenta[4,5]thieno[3,2-f]- [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin3. 3- (morpholin-4-yl-carbonyl) -5- (2-chlorophenyl) -10- methyl-3,4-dihydro-2H, 7H-cyclopenta [4,5] thieno [3,2-f] - [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine 4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ia nach Anspruch 1 oder 2,
worin R₁, R₃, A, Z und n wie zuvor definiert, R₂ Wasserstoff oder -COOR′, mit R′=Alkyl oder Wasserstoff, oder R₂ Alkylcarbonyloxy, einen Ether- oder Thioetherrest, ein Säureamid oder ein Amin,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel worin R₂, R₃, A, Z und n die zuvor genannte Bedeutung haben
  • A) für den Fall, daß X und Y Stickstoff bedeutet
    • a) mit einem Säurehydrazid der allgemeinen Formel R₁-CONHNH₂umsetzt,
    • b) oder aber mit Hydrazin in eine Verbindung der allgemeinen Formel überführt und anschließend mit einem Säurehalogenid der allgemeinen FormelR₁-CO-Haloder mit einem Orthoester der allgemeinen FormelR₁-C(OR)₃worin R′ eine niedere Alkylgruppe bedeutet, umsetzt, oder
  • B) für den Fall, daß X C-H und Y Stickstoff
    • a) mit einem Aminoalkin der allgemeinen Formel R₁₁-C≡C-CH₂-NH₂worin R₁₁ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet oder aber
    • b) mit einem α-Aminoaldehyd-alkylacetal oder α-Aminoketon-alkylketal der allgemeinen Formel H₂NCH₂-CR₁(OR′)₂worin R₁ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R′ eine niedere Alkylgruppe bedeutet, umsetzt
  • C) für den Fall, daß X Stickstoff und Y C-H man eine Verbindung der allgemeinen Formel R′=niederes Alkyl
    decarboxyliert.
4. A process for the preparation of compounds of general formula Ia according to claim 1 or 2,
wherein R₁, R₃, A, Z and n are as previously defined, R₂ is hydrogen or -COOR ′, with R ′ = alkyl or hydrogen, or R₂ alkylcarbonyloxy, an ether or thioether radical, an acid amide or an amine,
characterized in that a corresponding compound of the general formula wherein R₂, R₃, A, Z and n have the meaning given above
  • A) in the event that X and Y are nitrogen
    • a) reacted with an acid hydrazide of the general formula R₁-CONHNH₂,
    • b) or with hydrazine in a compound of the general formula transferred and then with an acid halide of the general formula R₁-CO-Haloder with an orthoester of the general formula R₁-C (OR) ₃worin R 'represents a lower alkyl group, or
  • B) in the event that X CH and Y nitrogen
    • a) with an aminoalkyne of the general formula R₁₁-C≡C-CH₂-NH₂worin R₁₁ is hydrogen or a lower alkyl group or else
    • b) with an α -aminoaldehyde alkyl acetal or α -amino ketone alkyl ketal of the general formula H₂NCH₂-CR₁ (OR ′) ₂worin R₁ is hydrogen or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and R ′ is a lower alkyl group
  • C) in the event that X is nitrogen and Y CH is a compound of the general formula R ′ = lower alkyl
    decarboxylated.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I worinAein ankondensierter einfach ungesättigter 5-, 6- oder 7gliedriger Ring, wobei im Fall von n = 0 und R₂=Wasserstoff ein Kohlenstoffatom durch C=O ersetzt werden kann;
oder A einen ankondensierten Ring der Formel bedeutet,
wobei R° eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 18, bevorzugt mit 1 bis 4, Kohlenstoffatomen, eine Alkylcarbonyl- oder Alkylcarbonylgruppe mit 1 bis 18, bevorzugt 1 bis 4, Kohlenstoffatomen in der Alkylkette oder eine Arylcarbonyl- oder Arylthiocarbonylgruppe eine
Alkoxycarbonylalkylgruppe mit bis zu 18, bevorzugt bis zu 8 Kohlenstoffatomen, eine
Alkylcarbonylalkylgruppe mit bis zu 18, bevorzugt bis zu 8 Kohlenstoffatomen, eine
Alkylcarbonylamioalkylcarbonylgruppe mit bis zu 18, bevorzugt bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Aminocarbonylalkylgruppe mit bis zu 18, bevorzugt bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette oder Wasserstoff, mit der Maßgabe, daß wenn R° Wasserstoff R₁ nicht gleichzeitig Methyl, R₃ nicht o-Chlorphenyl und X und Y nicht beide Stickstoff bedeuten; Zeine verzweigte oder unverzweigte Alkyl- oder Alkenylgruppe mit n Kohlenstoffatomen; n0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6; X/Yunabhängig voneinander C-R₁, oder N, aber nicht beide C-R₁,
oder Y die Gruppe C-COOR′, wobei R′ Alkyl oder Wasserstoff bedeutet und X Stickstoff bedeutet; R₁Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, die gegebenenfalls durch Hydroxy oder Halogen substituiert sein kann, eine Cyclopropyl- oder Cyclopentylgruppe, eine verzweigte oder unverzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methoxy, Halogen, bevorzugt Chlor oder Brom; R₂Hydroxy, Amino, Formyl, Carboxy, Cyano, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyloxycarbonyl mit 1 bis 18, bevorzugt 8, Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylkette gegebenenfalls durch Hydroxy, Amino, Nitro oder Halogen substituiert sein kann, eine gegebenenfalls substituierte Aryloxycarbonylgruppe;
einen Rest der allgemeinen Formel worin R₅ und R₆, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Amino, substituiertes Amino, Alkoxy, bevorzugt Methoxy oder im Fall von R₆=Wasserstoff oder Alkyl, durch eine Esterfunktion oder durch ein Säureamid der allgemeinen Formel worin R′₅ und R′₆ dieselbe Bedeutung wie R₅ und R₆, jedoch mit Ausnahme eines Säureamids, haben können, substituiert sein kann, Phenyl, substituiertes Phenyl, R₅ oder R₆ ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter, gesättigter oder ungesättigter über ein Kohlenstoff verknüpfter 5-, 6- oder 7gliedriger heterocyclischer Ring; oder
R₅ und R₆ zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten 5-, 6- oder 7-Ring, der als weitere Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann, wobei jedes weitere Stickstoffatom durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, substituiert sein kann; R₂einen Rest der allgemeinen Formel worin
B Sauerstoff, Schwefel, NH oder N-C₁-C₆-Alkyl
D den Rest (CReRf) n , wobei n 0 bis 3 sein kann,
Ra Wasserstoff, gegebenenfalls durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, C₁ bis C₄ Alkoxycarbonyl, Dialkylaminocarbonyl,
Rb, Rc, Rd, Re, Rf Wasserstoff, gegebenenfalls durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder Phenyl; R₂Wasserstoff, wenn A eine Carbonylfunktion oder Stickstoff als Ringglied enthält; R₇=Wasserstoff, R₈=Wasserstoff,
Alkylcarbonyl oder Alkoxycarbonyl mit 1 bis 18, bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl mit 1 bis 18, bevorzugt 1 bis 6, Kohlenstoffatomen in der Alkylkette; R₂Wasserstoff (für n < 0); R₂Halogen, wobei R₇ und R₈, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1-18 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy oder einen C-verknüpften Heterocyclus substituiert sein kann, wobei die Kohlenstoffkette durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann,
eine verzweigte oder unverzweigte Alkylcarbonylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy oder Halogen, bevorzugt Chlor, oder substituiert durch eine gegebenenfalls ein- oder zweifach durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe, wobei die Alkylgruppe durch Halogen oder Hydroxy substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls substituierte Arylcarbonylgruppe, bevorzugt Phenylcarbonyl, eine gegebenenfalls substituierte Arylsulfonylgruppe, bevorzugt Phenylsulfonyl oder Tolylsulfonyl, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder
R₇ und R₈ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten 5-, 6- oder 7-Ring, der als weitere Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann, wobei jedes weitere Stickstoffatom gegebenenfalls durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, substituiert sein kann; R₂eine Arylsulfonyloxygruppe, bevorzugt Tolylsulfonyloxy oder Phenylsulfonyloxy, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigte oder unverzweigte Alkyl- und/oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert; R₂eine verzweigte oder unverzweigte Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; R₂eine Arylcarbonyloxygruppe, bevorzugt Tolylcarbonyloxy oder Phenylcarbonyloxy, gegebenenfalls ein oder mehrfach durch verzweigte oder unverzweigte Alkyl- und/oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert; R₂eine verzweigte oder unverzweigte Alkylcarbonyloxygruppe mit 1 bis 18, bevorzugt 1 bis 8, Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylkette durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann; wobei R₉ Wasserstoff und R₁₀ eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch Halogen substituiert, eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigte oder unverzweigte Alkyl- und/oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Arylgruppe,
R₁₁ Wasserstoff oder eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; R₂einen Imidorest; einen Benzimidazolylrest; R₂einen verzweigten oder unverzweigten Alkyloxy- bzw. Alkylthiorest mit 1 bis 18, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten Phenyloxy- oder Phenylthiorest, einen über Sauerstoff oder Schwefel verknüpften, gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring R₃Phenyl, wobei der Phenylring ein oder mehrfach, bevorzugt in 2-Stellung, durch Methyl, bevorzugt Halogen, bevorzugt Brom, besonders bevorzugt Chlor, Nitro und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, oder Pyridyl, und R₄Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkylcarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Acetyl, bedeuten können,dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel I worin R₁=Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, A, Z, n, X, Y und R₃ wie zuvor definiert und R eine niedere Akylgruppe ist,
wie folgt umsetzt:
  • 1) Verbindungen der allgemeinen Formel Ia mit R₂=COOHerhält man durch Verseifen von Verbindungen der Formel I;
  • 2) Verbindungen der allgemeinen Formel Ia mit R₂=R₅R₆ NCO-erhält man durch Umsetzung von Ia mitR₂=COOHmit einem Amin der FormelHNR₅R₆gegebenenfalls in Gegenwart von Sulfonyldimidazol, Carbonyldiimidazol oder Dicyclohexylcarbodiimid;
  • 3) Verbindungen der allgemeinen Formel Ia mit R₂=OHerhält man durch selektive Reduktion von I, z. B. mit Lithiumalanat oder Natriumborhydrid, bzw. für n = 0 durch Reduktion der entsprechenden Carbonylverbindung;
  • 4) Verbindungen der allgemeinen Formel Ia mit R₂=R₁₀NH-COO-, R₁₀-CO-NR₁₁-erhält man durch Reaktion des Alkohols oder Amins, z. B. hergestellt nach 3), mit einem Isocyanat der allgemeinen FormelR₁₀N=C=O;
  • 5) Verbindungen der allgemeinen Formel Ia mit R₂=Alkyl- bzw. Arylcarbonyloxyerhält man durch Reaktion des Alkohols, z. B. hergestellt nach 3), mit einem Säureäquivalent, z. B. einem Säurehalogenid, einer Carbonsäure der FormelR-COOH,worin R ein Arylrest oder ein verzweigter oder ein unverzweigter Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wobei die Kohlenstoffkette durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann; bedeutet;
  • 6) Verbindungen der allgemeinen Formel Ia mit R₂=-Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxyerhält man durch Reaktion des Alkohols z. B. hergestellt nach 3), mit einem Alkyl- oder Arylsulfonylhalogenid unter Zusatz eines säurebindenden Mittels;
  • 7) Verbindungen der allgemeinen Formel Ia mit R₂=NR₇R₈oder ein Imidorest erhält man durch die Reaktion des Mesylats, z. B. hergestellt nach 6), mit einem Amin der FormelHNR₇R₈oder einem Imid, gegebenenfalls in Form ihrer Alkalimetallsalze;
  • 8) Verbindungen der allgemeinen Formel Ia mit R₂=NH₂erhält man beispielsweise durch Spaltung des Phtalimids oder durch Curtius Abbau des entsprechenden Säureazids, bzw. durch Hydrolyse der entsprechenden Isocyanate, oder durch Reduktion des entsprechenden Azids;
  • 9) Verbindungen der allgemeinen Formel Ia mit R₂=NR₇R₈mit R₇ oder R₈ Alkyl- oder Arylcarbonyl erhält man durch Reaktion des Amins, z. B. hergestellt nach 8), mit einem Carbonsäureäquivalent abgeleitet von einer Carbonsäure der Formel
  • 10) Verbindungen der allgemeinen Formel Ia mit R₂=Formylerhält man durch Oxidation des Alkohols, z. B. hergestellt nach 3), unter Verkürzung der Kette von n auf n-1;
  • 11) Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, worin
    R₂ ein Rest der allgemeinen Formel bedeutet,
    erhält man durch Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia mitR₂=COOHmit einem bisfunktionalisiertem Amin der allgemeinen Formel worin Ra, Rb, Rc, Rd, D und B die zuvor genannte Bedeutung aufweist,
    in Gegenwart von Triphenylphospin, CCl₄ und einer Base;
  • 11a) Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, worin R₂ ein gegebenenfalls substituierter Thiazolinrest ist, erhält man aus den entsprechenden Oxazolinen, z. B. hergestellt nach 11) durch Schwefelung, z. B. mit Phosphorpentasulfid oder Lawesson-Reagenz®.
  • 12) Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, worin R₂ ein Amidin der allgemeinen Formel bedeutet,
    erhält man analog 11) durch Umsetzung mit einem primären Amin der Formel H₂NRa;
  • 13) Verbindungen der allgemeinen Formel Ia mit R₂=CNerhält man durch Reaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, worinR₂=CONH₂bedeutet, mit Phosphoroxychlorid;
  • 14) Verbindungen der allgemeinen Formel Ia,
    worin R₂=ein gegebenenfalls durch verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen substituiertes 2-Imidazolin ist,
    erhält man durch Reaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel Ia mit R₂=CN
    • a) mit ethanolischer HCl,
    • b) Umsetzen des entstandenen Imidoethylesters mit einem gegebenenfalls durch verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen substituiertem Ethylendiamin,
    • c) gegebenenfalls erfolgt die Alkylierung der freien N-H-Funktion mit bekannten Alkylierungsmitteln;
  • 15) Verbindungen der allgemeinen Formel Ia,
    worin R₂=Alkyl- oder Aryloxycarbonyl bedeutet, erhält man durch Umsetzung von einem Säureäquivalent von I (R₂=COOH) mit den entsprechenden Alkoholen;
  • 16) Verbindungen der allgemeinen Formel Ia mit mit R₂=Halogen,erhält man durch Reaktion des Tosylats, z. B. hergestellt nach 6), mit einem Halogenierungsmittel;
  • 17) Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R₂ einen Ether, bzw. Thioether, bedeutet, erhält man aus den entsprechenden Mesylaten, z. B. hergestellt nach 6) (R₂=CH₃SO₃), durch Umsetzung mit den entsprechenden Alkoholen oder Mercaptanen als Solvens oder ihrer Alkalimetallsalze in einem inerten organischen Lösungsmittel;
  • 18) Verbindungen der allgemeinen Formel Ia mit A gleich und R° gleich Alkyl, substituiertes Alkyl, Alkylcarbonyl, substituiertes Alkylcarbonyl oder Arylcarbonyl erhält man durch Alkylierung bzw. Acylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel I mit R°=Wasserstoff, die entsprechenden Thiocarbonylverbindungen durch Umsetzung der Carbonylverbindung mit einem Schwefelreagenz, z. B. Phosphorpentasulfid;
    anschließend gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen Ia mit R₁=Wasserstoff in Gegenwart einer Base mit Chlor oder Brom zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia mit R₁=Chlor oder Brom umsetzt;
    anschließend gewünschtenfalls die Halogenverbindung in eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia mit R₁=Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen durch Reaktion mit dem entsprechenden Alkoholat überführt;
    anschließend gewünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia selektiv reduziert und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung Ib worin R₄ Wasserstoff bedeutet alkyliert oder acyliert und gegebenenfalls in ihre pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze überführt und
    anschließend gegebenenfalls in ihre optisch aktiven Verbindungen trennt.
5. Process for the preparation of compounds of general formula I. whereinA is a fused-on monounsaturated 5-, 6- or 7-membered ring, where in the case of n = 0 and R₂ = hydrogen a carbon atom can be replaced by C = O;
or A is a fused-on ring of the formula means
wherein R ° is a branched or unbranched alkyl group with 1 to 18, preferably with 1 to 4, carbon atoms, an alkylcarbonyl or alkylcarbonyl group with 1 to 18, preferably 1 to 4, carbon atoms in the alkyl chain or an arylcarbonyl or arylthiocarbonyl group
Alkoxycarbonylalkyl group with up to 18, preferably up to 8 carbon atoms, one
Alkylcarbonylalkyl group with up to 18, preferably up to 8 carbon atoms, one
Alkylcarbonylamioalkylcarbonylgruppe with up to 18, preferably up to 10 carbon atoms or an aminocarbonylalkyl group with up to 18, preferably up to 4 carbon atoms in the alkyl chain or hydrogen, with the proviso that when R ° hydrogen R₁ not simultaneously methyl, R₃ not o-chlorophenyl and X and Y is not both nitrogen; Zeine branched or unbranched alkyl or alkenyl group with n carbon atoms; n 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6; X / Y independently of one another C-R₁, or N, but not both C-R₁,
or Y is the group C-COOR ', where R' is alkyl or hydrogen and X is nitrogen; R₁hydrogen, a branched or unbranched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, preferably methyl, which may optionally be substituted by hydroxy or halogen, a cyclopropyl or cyclopentyl group, a branched or unbranched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, preferably methoxy, halogen, preferably chlorine or bromine; R₂Hydroxy, amino, formyl, carboxy, cyano, branched or unbranched alkyloxycarbonyl having 1 to 18, preferably 8, carbon atoms, where the alkyl chain can optionally be substituted by hydroxy, amino, nitro or halogen, an optionally substituted aryloxycarbonyl group;
a radical of the general formula wherein R₅ and R₆, which may be the same or different, are hydrogen, a branched or unbranched alkyl, alkenyl or alkynyl group having 1 to 18 carbon atoms, optionally substituted by halogen, hydroxy, nitro, amino, amino, alkoxy, preferably methoxy or in the case of R₆ = hydrogen or alkyl, by an ester function or by an acid amide of the general formula wherein R′₅ and R′₆ have the same meaning as R₅ and R₆, but with the exception of an acid amide, may be substituted, phenyl, substituted phenyl, R₅ or R₆ an optionally one or more times by branched or unbranched alkyl with 1 to 4 carbon atoms of substituted, saturated or unsaturated carbon-linked 5-, 6- or 7-membered heterocyclic ring; or
R₅ and R₆ together with the nitrogen atom represent a saturated or unsaturated 5-, 6- or 7-ring, optionally substituted one or more times by branched or unbranched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, which may contain nitrogen, oxygen or sulfur as further heteroatoms, where each further nitrogen atom can be substituted by a branched or unbranched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, preferably methyl; R₂ is a radical of the general formula wherein
B oxygen, sulfur, NH or N-C₁-C₆ alkyl
D the remainder (CR e R f ) n , where n can be 0 to 3,
R a is hydrogen, optionally substituted by a hydroxy or amino group, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, C₁ to C₄ alkoxycarbonyl, dialkylaminocarbonyl,
R b , R c , R d , R e , R f are hydrogen, alkyl with 1 to 6 carbon atoms optionally substituted by a hydroxyl or amino group, or phenyl; R₂hydrogen when A contains a carbonyl function or nitrogen as a ring member; R₇ = hydrogen, R₈ = hydrogen,
Alkylcarbonyl or alkoxycarbonyl with 1 to 18, preferably 1 to 6 carbon atoms, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl with 1 to 18, preferably 1 to 6, carbon atoms in the alkyl chain; R₂hydrogen (for n <0); R₂halogen, where R₇ and R₈, which may be the same or different, are hydrogen, a branched or unbranched alkyl, alkenyl or alkynyl group having 1-18 carbon atoms, which may optionally be substituted by halogen, hydroxy or a C-linked heterocycle, the carbon chain can be interrupted by nitrogen, oxygen or sulfur,
a branched or unbranched alkylcarbonyl group with 1-6 carbon atoms, optionally substituted by hydroxy or halogen, preferably chlorine, or substituted by an amino group optionally substituted once or twice by a branched or unbranched alkyl group with 1 to 6 carbon atoms, the alkyl group being substituted by halogen or Hydroxy may be substituted
an optionally substituted arylcarbonyl group, preferably phenylcarbonyl, an optionally substituted arylsulfonyl group, preferably phenylsulfonyl or tolylsulfonyl, an alkylsulfonyl group having 1 to 4 carbon atoms, or
R₇ and R₈ together with the nitrogen atom form a saturated or unsaturated 5-, 6- or 7-ring, optionally substituted one or more times by branched or unbranched alkyl groups with 1 to 4 carbon atoms, which may contain nitrogen, oxygen or sulfur as further heteroatoms, where each further nitrogen atom can optionally be substituted by a branched or unbranched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, preferably methyl; R₂an arylsulfonyloxy group, preferably tolylsulfonyloxy or phenylsulfonyloxy, optionally substituted one or more times by branched or unbranched alkyl and / or alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms; R₂ is a branched or unbranched alkylsulfonyloxy group of 1 to 4 carbon atoms; R₂ is an arylcarbonyloxy group, preferably tolylcarbonyloxy or phenylcarbonyloxy, optionally substituted one or more times by branched or unbranched alkyl and / or alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms; R₂ is a branched or unbranched alkylcarbonyloxy group having 1 to 18, preferably 1 to 8, carbon atoms, where the alkyl chain can be interrupted by nitrogen, oxygen or sulfur; where R₉ is hydrogen and R₁₀ is an alkyl, alkenyl or alkynyl group having 1 to 4 carbon atoms, optionally substituted by halogen, an aryl group optionally substituted one or more times by branched or unbranched alkyl and / or alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms,
R₁₁ is hydrogen or a branched or unbranched alkyl group of 1 to 4 carbon atoms; R₂ an imidest; a benzimidazolyl group; R₂ is a branched or unbranched alkyloxy or alkylthio radical having 1 to 18, preferably 1 to 4 carbon atoms, an optionally substituted phenyloxy or phenylthio radical, a saturated or unsaturated 5- or 6-membered heterocyclic ring R₃phenyl linked via oxygen or sulfur, the phenyl ring being a or can be substituted several times, preferably in the 2-position, by methyl, preferably halogen, preferably bromine, particularly preferably chlorine, nitro and / or trifluoromethyl, or pyridyl, and hydrogen, branched or unbranched alkyl having 1 to 4 carbon atoms or alkylcarbonyl having 1 can mean up to 4 carbon atoms, preferably acetyl, characterized in that compounds of the general formula I wherein R₁ = hydrogen, alkyl, cycloalkyl, A, Z, n , X, Y and R₃ as previously defined and R is a lower alkyl group,
implemented as follows:
  • 1) Compounds of the general formula Ia with R₂ = COOH are obtained by saponification of compounds of the formula I;
  • 2) Compounds of the general formula Ia with R₂ = R₅R₆ NCO are obtained by reacting Ia withR₂ = COOH with an amine of the formula HNR₅R₆, if appropriate in the presence of sulfonyldimidazole, carbonyldiimidazole or dicyclohexylcarbodiimide;
  • 3) Compounds of the general formula Ia with R₂ = OH are obtained by selective reduction of I, z. B. with lithium alanate or sodium borohydride, or for n = 0 by reduction of the corresponding carbonyl compound;
  • 4) Compounds of the general formula Ia with R₂ = R₁₀NH-COO-, R₁₀-CO-NR₁₁-obtained by reaction of the alcohol or amine, for. B. prepared according to 3), with an isocyanate of the general formula R₁₀N = C = O;
  • 5) Compounds of general formula Ia with R₂ = alkyl or arylcarbonyloxy are obtained by reaction of the alcohol, e.g. B. prepared according to 3), with an acid equivalent, e.g. B. an acid halide, a carboxylic acid of the formula R-COOH, wherein R is an aryl radical or a branched or unbranched alkyl radical having 1 to 8 carbon atoms, where the carbon chain can be interrupted by nitrogen, oxygen or sulfur; means;
  • 6) Compounds of general formula Ia with R₂ = alkylsulfonyloxy or arylsulfonyloxy are obtained by reaction of the alcohol, for. B. prepared according to 3), with an alkyl or arylsulfonyl halide with the addition of an acid-binding agent;
  • 7) Compounds of the general formula Ia with R₂ = NR₇R₈or an imidorest are obtained by the reaction of the mesylate, for. B. prepared according to 6), with an amine of the formula HNR₇R₈ or an imide, optionally in the form of their alkali metal salts;
  • 8) Compounds of the general formula Ia with R₂ = NH₂ are obtained, for example, by cleaving the phthalimide or by Curtius degradation of the corresponding acid azide, or by hydrolysis of the corresponding isocyanates, or by reducing the corresponding azide;
  • 9) Compounds of the general formula Ia with R₂ = NR₇R₈mit R₇ or R₈ alkyl or arylcarbonyl are obtained by reaction of the amine, for. B. prepared according to 8), with a carboxylic acid equivalent derived from a carboxylic acid of the formula
  • 10) Compounds of the general formula Ia with R₂ = formyl are obtained by oxidation of the alcohol, for. B. produced according to 3), shortening the chain from n to n -1;
  • 11) Compounds of the general formula Ia, in which
    R₂ is a radical of the general formula means
    is obtained by reacting a compound of the general formula Ia with R₂ = COOH with a bisfunctionalized amine of the general formula where R a , R b , R c , R d , D and B has the meaning given above,
    in the presence of triphenylphosphine, CCl₄ and a base;
  • 11a) Compounds of the general formula Ia, in which R₂ is an optionally substituted thiazoline radical, is obtained from the corresponding oxazolines, for. B. prepared according to 11) by sulfurization, for. B. with phosphorus pentasulfide or Lawesson-Reagenz®.
  • 12) Compounds of the general formula Ia, wherein R₂ is an amidine of the general formula means
    is obtained analogously 11) by reaction with a primary amine of the formula H₂NRa;
  • 13) Compounds of the general formula Ia with R₂ = CN are obtained by reacting compounds of the general formula Ia, in which R₂ = CONH₂, with phosphorus oxychloride;
  • 14) compounds of the general formula Ia,
    where R₂ = a 2-imidazoline which is optionally substituted by branched or unbranched alkyl groups,
    is obtained by reacting compounds of the general formula Ia with R₂ = CN
    • a) with ethanolic HCl,
    • b) reacting the resulting imidoethyl ester with an ethylenediamine optionally substituted by branched or unbranched alkyl groups,
    • c) optionally the alkylation of the free NH function is carried out using known alkylating agents;
  • 15) compounds of the general formula Ia,
    wherein R₂ = alkyl or aryloxycarbonyl, is obtained by reacting an acid equivalent of I (R₂ = COOH) with the corresponding alcohols;
  • 16) Compounds of the general formula Ia with R₂ = halogen, obtained by reaction of the tosylate, for. B. prepared according to 6), with a halogenating agent;
  • 17) Compounds of general formula I, wherein R₂ is an ether or thioether, is obtained from the corresponding mesylates, for. B. prepared according to 6) (R₂ = CH₃SO₃), by reaction with the corresponding alcohols or mercaptans as solvents or their alkali metal salts in an inert organic solvent;
  • 18) Compounds of the general formula Ia with A. and R ° is alkyl, substituted alkyl, alkylcarbonyl, substituted alkylcarbonyl or arylcarbonyl is obtained by alkylation or acylation of compounds of the general formula I with R ° = hydrogen, the corresponding thiocarbonyl compounds by reacting the carbonyl compound with a sulfur reagent, e.g. B. phosphorus pentasulfide;
    if desired, the compounds Ia obtained with R₁ = hydrogen are then reacted in the presence of a base with chlorine or bromine to give a compound of the general formula Ia with R₁ = chlorine or bromine;
    if desired, the halogen compound is then converted into a compound of the general formula Ia with R₁ = alkoxy having 1 to 4 carbon atoms by reaction with the corresponding alcoholate;
    then, if desired, selectively reducing a compound of the general formula Ia and, if desired, the compound Ib obtained in which R₄ is hydrogen, alkylated or acylated and optionally converted into its pharmacologically acceptable acid addition salts and
    then optionally separates into their optically active compounds.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel worinAein ankondensierter einfach ungesättigter 5-, 6- oder 7gliedriger Ring, wobei gegebenenfalls ein Kohlenstoffatom durch Stickstoff oder eine Carbonylfunktion ersetzt sein kann; Zeine verzweigte oder unverzweigte Alkyl- oder Alkenylgruppe; n0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6; R₂ein Säureamid oder COOR′, wobei R′ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, R₂Wasserstoff, Hydroxy, Alkylcarbonyloxy, einen Ether- oder Thioetherrest, ein Amin, Alkyl- Arylsulfonyloxy; und R₃Phenyl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert durch Halogen, Methyl, Nitro und/oder Trifluormethyl bedeuten können.6. Compounds of the general formula whereinA is a fused-on monounsaturated 5-, 6- or 7-membered ring, where a carbon atom can optionally be replaced by nitrogen or a carbonyl function; Zeine branched or unbranched alkyl or alkenyl group; n 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6; R₂ is an acid amide or COOR ', where R' is hydrogen or a lower alkyl group, R₂hydrogen, hydroxy, alkylcarbonyloxy, an ether or thioether radical, an amine, alkyl arylsulfonyloxy; and R₃ can represent phenyl, optionally mono- or polysubstituted by halogen, methyl, nitro and / or trifluoromethyl. 7. Verbindungen der allgemeinen Formel worin A, Z, n und R₃ wie in einem der vorhergehenden Ansprüche definiert undR₂COOR*, mit R*=Wasserstoff oder Niederalkyl, oderR₂ oder
R₂Wasserstoff, Hydroxy, Alkylcarbonyloxy, einen Ether oder Thioetherrest, ein Amin, Alkyl- oder Arylsulfonyloxy
wie in einem der vorhergehenden Ansprüche definiert sind.7. Compounds of the general formula wherein A, Z, n and R₃ are as defined in any one of the preceding claims and R₂COOR *, with R * = hydrogen or lower alkyl, orR₂ or
R₂hydrogen, hydroxy, alkylcarbonyloxy, an ether or thioether radical, an amine, alkyl or arylsulfonyloxy
as defined in any one of the preceding claims. 8. Pharmazeutische Präparate, enthaltend als Wirkstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel Ia oder Ib in Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen. 8. Pharmaceutical preparations containing as active ingredients Compounds of the general formula Ia or Ib in Combination with usual auxiliaries and / or carriers.   9. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel Ia oder Ib mit üblichen galenischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen zu üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen verarbeitet.9. Process for the manufacture of pharmaceutical Preparations according to claim 7, characterized in that compounds of the general formula Ia or Ib with conventional pharmaceutical auxiliaries and / or carriers to common pharmaceutical forms of use processed. 10. Verbindungen der allgemeinen Formel Ia oder Ib gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Verwendung für die Herstellung von Arzneimitteln mit PAF-antagonistischer Wirkung.10. Compounds of the general formula Ia or Ib according to Claim 1 or 2 for use in the manufacture of Drugs with PAF-antagonistic effects. 11. Methode zur Behandlung pathologischer Zustände und Krankheiten, an denen PAF (Plättchen Aktivierender Faktor) beteiligt ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia oder Ib verwendet.11. Method for the treatment of pathological conditions and Diseases where PAF (platelet activating factor) is involved, characterized in that one Compound of the general formula Ia or Ib used.
DE19873724031 1986-07-22 1987-07-21 Novel hetrazepines and process for their preparation Ceased DE3724031A1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19873724031 DE3724031A1 (en) 1986-07-22 1987-07-21 Novel hetrazepines and process for their preparation

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3624647 1986-07-22
DE19873724031 DE3724031A1 (en) 1986-07-22 1987-07-21 Novel hetrazepines and process for their preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE3724031A1 true DE3724031A1 (en) 1988-01-28

Family

ID=25845771

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19873724031 Ceased DE3724031A1 (en) 1986-07-22 1987-07-21 Novel hetrazepines and process for their preparation

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE3724031A1 (en)

Cited By (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0367110A1 (en) 1988-10-31 1990-05-09 Eisai Co., Ltd. 1,4-diazepine derivative and its pharmaceutical use
EP0368175A1 (en) * 1988-11-06 1990-05-16 Boehringer Ingelheim Kg 3S,7S-3-(Morpholinocarbonyl)-5-(2-chlorphenyl)-7,10-dimethyl-3,4-dihydro-2H,7H-cyclopenta[4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine.
EP0388789A1 (en) * 1989-03-18 1990-09-26 Boehringer Ingelheim Kg Process for the production of enantiomers of hetrazepines
EP0407955A1 (en) * 1989-07-12 1991-01-16 Boehringer Ingelheim Kg New hetrazepines acting as PAF antagonists, process for their production and their use as drugs
EP0495473A1 (en) * 1991-01-16 1992-07-22 Boehringer Ingelheim Kg New diazepines substituted in position 6, process for their production and their use as drugs
EP0551860A1 (en) * 1992-01-13 1993-07-21 Boehringer Ingelheim Kg PAF-antagonists as medicaments for the treatment of dysmenorrhea
US5358938A (en) * 1992-07-13 1994-10-25 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
US5434151A (en) * 1992-08-24 1995-07-18 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
US5530141A (en) * 1992-03-04 1996-06-25 Center For Innovative Technology 2,4-diaryl-1,3-dithiolanes; 2,4-diaryl-1,3-dioxolanes; 2,4-diaryl-1,3-oxathiolanes; and 2,5-diaryl-1,3-oxathiolanes for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
US5639782A (en) * 1992-03-04 1997-06-17 Center For Innovative Technology Neolignan derivatives as platelet activating factor receptor antagonists and 5-lipoxygenase inhibitors
US5648486A (en) * 1992-07-13 1997-07-15 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of inflammatory and immune disorders
US5681966A (en) * 1994-06-27 1997-10-28 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5703093A (en) * 1995-05-31 1997-12-30 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5741809A (en) * 1992-08-24 1998-04-21 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular inflammatory and immune disorders
US5750565A (en) * 1995-05-25 1998-05-12 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
RU2117670C1 (en) * 1988-10-31 1998-08-20 Эйсай Ко., Лтд. Derivatives of triazolo[1,4]diazepine and methods of their synthesis
US6294574B1 (en) 1992-07-13 2001-09-25 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of inflammatory and immune disorders
US6323214B1 (en) 1997-10-29 2001-11-27 Medco Research, Inc Allosteric adenosine receptor modulators
DE4010361C2 (en) * 1989-03-31 2003-05-15 Sod Conseils Rech Applic Sulfonyl derivatives of thieno-triazolo-diazepines, processes for their preparation and therapeutic compositions containing them
DE4015137C2 (en) * 1989-05-13 2003-06-12 Sod Conseils Rech Applic Thieno-triazolo-diazepine derivatives, processes for their preparation and therapeutic compositions containing them
DE4010315C2 (en) * 1990-03-29 2003-08-28 Sod Conseils Rech Applic Process for the preparation of new thieno-triazolo-diazepine
US7112607B2 (en) 1997-10-29 2006-09-26 King Pharmaceuticals Research & Development, Inc. Allosteric adenosine receptor modulators
WO2023012130A1 (en) 2021-08-02 2023-02-09 F. Hoffmann-La Roche Ag New cyclopenta-thieno-diazepine derivatives as gaba a gamma1 pam

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0176927A2 (en) * 1984-10-01 1986-04-09 Boehringer Ingelheim Kg Diazepine-containing pharmaceutical compositions having a platelet activating factor (PAF)-antagonist action

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0176927A2 (en) * 1984-10-01 1986-04-09 Boehringer Ingelheim Kg Diazepine-containing pharmaceutical compositions having a platelet activating factor (PAF)-antagonist action

Cited By (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0677524A1 (en) * 1988-10-31 1995-10-18 Eisai Co., Ltd. Thieno[3,2-F][1,2,4]triazolo[4,3-A][1,4]diazepine derivatives as PAF antagonists
EP0367110A1 (en) 1988-10-31 1990-05-09 Eisai Co., Ltd. 1,4-diazepine derivative and its pharmaceutical use
CN1036520C (en) * 1988-10-31 1997-11-26 卫材株式会社 1,4-diazepine derivative and its pharmaceutical use
EP0606103A1 (en) * 1988-10-31 1994-07-13 Eisai Co., Ltd. Thieno 3.2-f 1,2,4 triazolo 4,3-a 1,4 -diazepine derivatives as PAF antagonists
RU2117670C1 (en) * 1988-10-31 1998-08-20 Эйсай Ко., Лтд. Derivatives of triazolo[1,4]diazepine and methods of their synthesis
EP0368175A1 (en) * 1988-11-06 1990-05-16 Boehringer Ingelheim Kg 3S,7S-3-(Morpholinocarbonyl)-5-(2-chlorphenyl)-7,10-dimethyl-3,4-dihydro-2H,7H-cyclopenta[4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine.
EP0388789A1 (en) * 1989-03-18 1990-09-26 Boehringer Ingelheim Kg Process for the production of enantiomers of hetrazepines
DE4010361C2 (en) * 1989-03-31 2003-05-15 Sod Conseils Rech Applic Sulfonyl derivatives of thieno-triazolo-diazepines, processes for their preparation and therapeutic compositions containing them
DE4015137C2 (en) * 1989-05-13 2003-06-12 Sod Conseils Rech Applic Thieno-triazolo-diazepine derivatives, processes for their preparation and therapeutic compositions containing them
EP0407955A1 (en) * 1989-07-12 1991-01-16 Boehringer Ingelheim Kg New hetrazepines acting as PAF antagonists, process for their production and their use as drugs
DE4010315C2 (en) * 1990-03-29 2003-08-28 Sod Conseils Rech Applic Process for the preparation of new thieno-triazolo-diazepine
EP0495473A1 (en) * 1991-01-16 1992-07-22 Boehringer Ingelheim Kg New diazepines substituted in position 6, process for their production and their use as drugs
EP0551860A1 (en) * 1992-01-13 1993-07-21 Boehringer Ingelheim Kg PAF-antagonists as medicaments for the treatment of dysmenorrhea
US5639782A (en) * 1992-03-04 1997-06-17 Center For Innovative Technology Neolignan derivatives as platelet activating factor receptor antagonists and 5-lipoxygenase inhibitors
US5530141A (en) * 1992-03-04 1996-06-25 Center For Innovative Technology 2,4-diaryl-1,3-dithiolanes; 2,4-diaryl-1,3-dioxolanes; 2,4-diaryl-1,3-oxathiolanes; and 2,5-diaryl-1,3-oxathiolanes for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
US5358938A (en) * 1992-07-13 1994-10-25 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
US6294574B1 (en) 1992-07-13 2001-09-25 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of inflammatory and immune disorders
US5648486A (en) * 1992-07-13 1997-07-15 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of inflammatory and immune disorders
US5856323A (en) * 1992-07-13 1999-01-05 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
US5434151A (en) * 1992-08-24 1995-07-18 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
US5741809A (en) * 1992-08-24 1998-04-21 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular inflammatory and immune disorders
US6420392B1 (en) 1994-01-06 2002-07-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5792776A (en) * 1994-06-27 1998-08-11 Cytomed, Inc., Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5681966A (en) * 1994-06-27 1997-10-28 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5780503A (en) * 1994-06-27 1998-07-14 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US6569895B1 (en) 1995-05-25 2003-05-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5750565A (en) * 1995-05-25 1998-05-12 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5703093A (en) * 1995-05-31 1997-12-30 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US6323214B1 (en) 1997-10-29 2001-11-27 Medco Research, Inc Allosteric adenosine receptor modulators
US7112607B2 (en) 1997-10-29 2006-09-26 King Pharmaceuticals Research & Development, Inc. Allosteric adenosine receptor modulators
WO2023012130A1 (en) 2021-08-02 2023-02-09 F. Hoffmann-La Roche Ag New cyclopenta-thieno-diazepine derivatives as gaba a gamma1 pam

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0254245B1 (en) Hetrazepins and processes for their preparation
DE3724031A1 (en) Novel hetrazepines and process for their preparation
EP0230942B1 (en) Thieno-1,4-diazepines
EP0194416B1 (en) Thieno-triazolo-1,4-diazepino-2-carboxamides, process for their preparation and pharmaceutical compositions
EP0059391B1 (en) Imidazodiazepines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0150040B1 (en) Imidazodiazepine derivatives
EP0027214B1 (en) Imidazodiazepine derivatives, process and intermediates for their preparation, medicaments containing them and their therapeutic application
EP0801651B1 (en) Hydroxymethylimidazodiazepines and their esters
DE3724164A1 (en) Novel 1,4-benzodiazepines, their preparation and use
US4960770A (en) 2-alkyl thieno(triazolo)diazepine compounds and pharmaceutical uses thereof
EP0368175A1 (en) 3S,7S-3-(Morpholinocarbonyl)-5-(2-chlorphenyl)-7,10-dimethyl-3,4-dihydro-2H,7H-cyclopenta[4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine.
EP0240899B1 (en) 1,4-diazepine
EP0407955A1 (en) New hetrazepines acting as PAF antagonists, process for their production and their use as drugs
DE3701344A1 (en) Novel thieno-1,4-diazepines
DE3936828A1 (en) New poly:cyclic thieno-diazepine derivs. - useful as platelet-activating factor inhibitors
EP0255028A2 (en) 1,4-Benzodiazepines, their preparation and use as PAF antagonists
DE3004381A1 (en) BENZAZEPINE DERIVATIVES
EP0888356B1 (en) Condensed 2,3-benzodiazepine derivatives and their use as ampa-receptor inhibitors
EP0072029B1 (en) Triazolobenzazepines, process and intermediates for their preparation and medicines containing them
DD265405A5 (en) NEW THIENO-1,4-DIAZEPINE
DE3624779C2 (en) Process for the preparation of thieno-triazolo-1,4-diazepino-2-carboxylic acid amides
JPH0555510B2 (en)
JPH02256681A (en) Thienotriazolodiazepine compound and drug use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
8131 Rejection